CN105384725B - 一种四唑嘧磺隆关键中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
一种四唑嘧磺隆关键中间体的制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种1‑甲基‑4‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)‑1H‑吡唑‑5‑磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：以原甲酸三甲酯和丙二腈为起始原料，经过三步反应得到1‑甲基‑5‑氨基‑4‑(四氮唑‑5‑基)吡唑；然后在缚酸剂存在下，与硫酸二甲酯反应，得到2‑甲基‑5‑(1‑甲基‑5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑2H‑四氮唑；在酸性条件下，经亚硝酸钠重氮化，再与亚硫酸钠‑氯化铜‑乙酸混合物反应；最后经氨水解，得到目标产物。本发明还提供一种包括所述1‑甲基‑4‑(2‑甲基‑2H‑四氮唑‑5‑基)‑1H‑吡唑‑5‑磺酰胺的制备的四唑嘧磺隆的制备方法。本发明的制备方法反应路线短、反应原料环保、产率高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体是涉及一种稻田除草剂四唑嘧磺隆的关键中间体，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的新的制备方法，以及该方法在制备四唑嘧磺隆中的应用。
背景技术
四唑嘧磺隆为杜邦公司开发的水田除草剂，化学名称为1-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-(1-甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡唑)-5-基磺脲，纯品为类白色结晶，熔点170-173℃，结构式如1所示。
四唑嘧磺隆是乙酰乳酸合成酶抑制剂，尤其对具支链的氨基酸的生化合成具有很好的抑制括性。通过此机理，四唑嘧磺隆干扰杂草的细胞分裂和生长，从而能有效地防除水田多种阔叶杂草及莎草科杂草，如稗草、异型莎草、紫水苋菜、眼子菜、欧泽泻、蔺草等各种杂草。
1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺，结构式如2所示，是合成四唑嘧磺隆的关键中间体。
现有技术中，有关1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成路线的报道有:
路线一：公开号GB2503522的英国发明专利公开了如下的合成路线，
该方法以丙二睛和原甲酸甲酯为原料，经过8步反应才得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺：第一步，丙二腈和原甲酸甲酯反应生成2-甲氧基甲烯基丙二腈；第二步，甲氧基甲烯基丙二腈与甲基肼闭环得到1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑；第三步，1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑经重氮化得到1-甲基-4-氰基-5-氯吡唑；第四步，1-甲基-4-氰基-5-氯吡唑与叠氮化钠环化得到5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑；第五步，5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑用碘甲烷甲基化得到5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2H-四氮唑；第六步，5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2H-四唑与苄硫醇反应，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-卞硫醚；第七步，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-卞硫醚被氯气氧化，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯；第八步，氨水解，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺。该路线存在以下缺点：路线长；甲基化用到昂贵的碘甲烷，且甲基化收率只有50％；整条路线的总收率约为17.0％；使用的苄硫醇具有刺激性气味，氯气腐蚀性强，对环境造成不利影响。
路线二、在同一篇专利文献中，还公开了另一条合成路线：
与路线一比较，该路线虽然以1-甲基吡唑为原料，但是仍然需要经过七步反应才能得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺，且同样使用了昂贵的碘甲烷，以及易污染环境的苄硫醇、氯气和三氯氧磷。因此，该路线也存在与路线一同样的问题；且总收率仅为15.9％。
公开号CN102250068A和CN1095549A的中国发明专利申请公开了一种1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯的制备方法，即5-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2H-四唑在亚硝酸钠作用下进行重氮化，然后在氯化亚铜或氯化铜的催化下，通入SO2，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯。该化合物经过氨水解即可得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺。上述方法的总收率为70％。但是上述两篇专利文献公开的方法，需要通入大量的SO2气体，对环境造成污染，且操作不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种新的1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备方法，同时提供该制备方法在制备四唑嘧磺隆中的应用。相较现有技术，本发明提供的制备方法减少了反应步骤，缩短了工艺反应时间，革除了三氯氧磷、苄硫醇和氯气等污染大、不利于环保的原料，提高了收率，降低了成本，而且有利于安全生产。
为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
一种1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备方法，包括有以下步骤：
步骤1，2-甲氧基甲烯基丙二腈的合成
以原甲酸三甲酯和丙二腈为起始原料，在乙酸酐存在下，反应得到2-甲氧基甲烯基丙二腈；
步骤2，1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成
步骤1得到的2-甲氧基甲烯基丙二腈和甲基肼反应，得到1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑；
步骤3，1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑的合成
步骤2制备得到的1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑与叠氮钠反应，得到1-甲基-5-氨基-4-(四氮唑-5-基)吡唑；
步骤4，2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑
步骤3制备得到的1-甲基-5-氨基-4-(四氮唑-5-基)吡唑，在缚酸剂存在下，与硫酸二甲酯反应，得到2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑；
步骤5，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯
步骤4制备得到的2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑，在酸性条件下，经亚硝酸钠重氮化，再与亚硫酸钠-氯化铜-乙酸混合物反应，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯；
步骤6，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成
步骤5制备得到的1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯经氨水解，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺。
优选的，所述步骤4中，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种；更优选的，所述缚酸剂为氢氧化钾或碳酸钾。
优选的，所述步骤4中，1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑、硫酸二甲酯和缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5:1～3；更优选的，所述摩尔比为1:1.2:2。
还优选的，所述步骤4，溶剂选自四氢呋喃、乙腈和二氯乙烷中的一种或多种。
还优选的，所述步骤4，反应温度为0～50℃；更优选的，所述反应温度为5～10℃；最优选的，所述反应温度为5℃。
还优选的，所述步骤4，反应时间为1-15h；更优选的，所述反应时间为8～10h。
优选的，所述步骤5，2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑、亚硝酸钠和亚硫酸钠的摩尔比为1:1～1.2:1～5；更优选的，所述摩尔比为1:1.1:4。
优选的，所述步骤5，所述酸性条件是指2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑溶于乙酸和浓盐酸中，其中乙酸质量是2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑质量的3～5倍，优选4倍，盐酸与2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的摩尔比为2.5～3.5:1，优选2:1。
优选的，所述步骤5，亚硫酸钠-氯化铜-醋酸混合物中，亚硫酸钠与氯化亚铜的摩尔比为5:0.2，醋酸质量是2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的3～5倍，优选4倍。
还优选的，所述步骤5，反应温度为-10～0℃；更优选为-5℃。
还优选的，所述步骤5，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯粗品还经过甲醇重结晶。
优选的，所述步骤5的具体操作为：
2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑溶于乙酸和浓盐酸溶剂中，加入亚硝酸钠重氮化，反应温度为-10～0℃，时间为1-3h；反应产物不经分离，直接加入亚硫酸钠-氯化铜-醋酸组成的混合物在5～10℃下，搅拌1-5h；反应结束后，将反应混合物倾入冰水中，过滤，滤饼干燥，经甲醇重结晶，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯；其中，2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑、亚硝酸钠和亚硫酸钠的摩尔配比为1:1～1.2:1～3，优选1:1.1:1.2；乙酸的质量是2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的3～5倍，优选4倍；盐酸和2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的摩尔比为2.5`3.5:1，优选为2:1；醋酸质量为2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的3～5倍，更优选为4倍。
优选的，所述步骤1的具体操作为：
将原甲酸三甲酯、丙二腈和乙酸酐，加热回流4～10h，蒸馏出低沸点的乙酸酐和副产物乙酸甲酯，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇、甲醇或异丙醇溶解，活性碳脱色后，趁热过滤，冷却析出固体，过滤，滤饼干燥，得到2-甲氧基甲烯基丙二腈；其中原甲酸三甲酯、丙二腈和乙酸酐的摩尔比为1:1:5。
优选的，所述步骤2的具体操作为：步骤1制备得到的2-甲氧基亚甲基丙二腈和硫酸甲肼溶于选自乙醇、甲醇和乙腈中的一种的溶剂中，在选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种存在的情况下，加热回流1～8h，冷却至室温，过滤，滤饼用与反应相同的溶剂洗涤，得到1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑。
优选的，所述步骤3的具体操作为：1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑溶于选自苯、甲苯和二甲苯中的一种的溶剂中，加入叠氮化钠，于70～150℃的条件下反应至TLC检测反应完全；冷却至0～15℃，加入质量浓度10％盐酸甲醇溶液，搅拌1～5h；过滤，弃去滤渣，母液浓缩，加入异丙醚结晶，得到1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑；其中，5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈和叠氮钠的摩尔比为1:2，氯化氢和1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑和的摩尔比为2:1。
优选的，所述步骤6的具体操作为：1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯溶于选自二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种的溶剂中，加入质量浓度25％的氨水，0～50℃下，反应1～6h；反应完成后，蒸除溶剂，残留物倾入水中，冷却至0-5℃，结晶，得到1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺。
本发明的另一个目的在于提供一种四唑嘧磺隆的制备方法，包括上述1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备方法。
优选的，所述四唑嘧磺隆的制备方法还包括如下步骤：
1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺和(4,6-二甲氧基嘧啶-2-)氨基甲酸苯酯溶于选自乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种溶剂中，在吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠作用下，于0～50℃反应1～6h。反应完全后蒸除溶剂，残留物倾入水中，用盐酸调节pH为1～3，冷却结晶，得到四唑嘧磺隆。
优选的，所述1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺和(4,6-二甲氧基嘧啶-2-)氨基甲酸苯酯的摩尔比为1:1～1.5。
本发明所涉及的反应方程式如下：
本说明书中如果没有特殊说明，所述盐酸是指质量百分浓度超过37％的浓盐酸；所述乙醇为无水乙醇，所述甲醇为无水甲醇。
本发明的有益效果在于：通过改变合成工艺，提高反应效率，使1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成由八步反应缩短为六步反应；革除了重氮氯化或溴化，苄硫醇取代、卞硫醚通入氯气氧化等对环境污染大、不利于安全生产的反应步骤；除了第一步，每一步反应的收率都接近或超过80％，尤其是在合成2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的过程中，采用价廉的硫酸二甲酯替代昂贵的碘甲烷作甲基化试剂，使反应收率从文献的50％提高到了89％。此外，本发明的各步反应，条件更温和、更安全，更适于工业化生产。
与公开号CN102250068和CN1095549的中国发明专利申请公开的1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯的制备方法比较，本发明在合成1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯的过程中，采用亚硫酸钠替代有毒气体二氧化硫作磺化试剂，操作更方便，减少了环境污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但是此说明不会构成对本发明的限制。
下述实施例所用的试剂和原料，都可以通过公开的商业渠道购买得到。
实施例1 1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备
步骤1，2-甲氧基甲烯基丙二腈的合成
在装有冷凝回流管和温度计的500mL反应瓶中，加人53g(0.5mol)原甲酸三甲酯、33g(0.5mol)丙二腈、200mL乙酸酐，在电动搅拌下，加热回流6h，然后蒸馏出低沸点的溶剂，如醋酸酐和副产物乙酸甲酯。冷却至室温(此时有固体析出)，加适量甲醇，待固体完全溶解，加活性碳进行脱色，趁热过滤，滤液置冰箱冷冻1-3h，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物41.04g(白色固体)，收率67.4％。
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步骤2，1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成
反应瓶中投入按照步骤1所述方法制备的54.0g(0.5mol)2-甲氧基甲烯基丙二腈、84.6g(0.6mol)硫酸甲肼和63.6g(0.6mol)碳酸钠，再加入200ml无水乙醇，加热回流，HLPC检测至反应完全，蒸出过量的硫酸甲肼和乙醇，然后加入100ml水，加热溶解，冷却析出的固体，抽滤得标题化合(灰白色固体)99.5g，收率81.6％，熔点为221～222℃。
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步骤3,1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑的合成
反应瓶中投入步骤2制备得到的1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑61g(0.5mol)和150ml甲苯，使1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑溶解，再加入65g(1mol)的叠氮化钠，缓慢升温至回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，缓慢滴加10％(质量浓度)的氯化氢甲醇溶液(相当于1mol的HCl)搅拌2～4h，至不再有固体析出后，过滤，滤渣弃去，母液浓缩至近干，加入50ml异丙醚，搅拌，冷却至0-5℃结晶，得到标题化合物71.0g，收率86％。
m/z:165.0[M+1]+.
步骤4，2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的合成
反应瓶中投入按照步骤3所述方法制备的1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑82.5g(0.5mol)，150ml乙腈，搅拌使溶解，冷却至5℃，加入56g(1.0mol)的氢氧化钾，搅拌使其溶解，在此温度下，滴加75.6g(0.6mol)硫酸二甲酯，滴加完后，5℃下继续反应10h。反应结束后回收溶剂至干，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，每次100ml，合并二氯甲烷萃取液，回收二氯甲烷，得到标题化合物79.6g，收率89％。
m/z:179[M+]
步骤5，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯的合成
在装有滴液漏斗的和电动搅拌器的500ml四口反应瓶中加入浓盐酸50ml和醋酸150ml，冷却至-8℃，加入步骤4制备的44.7g(0.25mol)的2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑，在-5℃以下，缓慢滴加25ml含18g(0.26mol)亚硝酸钠的水溶液，滴加时间1-2h，保持温度继续搅拌1h；然后加入氯化铜1.25g、150ml含126g(1mol)亚硫酸钠的水溶液，搅拌1h；升至室温继续搅拌1h。待没有沉淀析出后，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物(白色固体)54.3g，收率83％。
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步骤6，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成
反应瓶中投入步骤5制备的1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯54.3.g(0.20mol)和125ml二氯乙烷，滴加28％(质量浓度)的氨水60ml(含NH31mol)，在20-30℃之间搅拌5h。减压回收大部分溶剂，加入100ml水，冷却至0-5℃，结晶得黄褐色固体，用甲醇重结晶，得到黄褐色标题化合物47.6g，收率98％。HPLC检测纯度98.8％，熔点138-139℃。
m/z：243[M+].
实施例2 1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备
步骤1，2-甲氧基甲烯基丙二腈的合成
在装有冷凝回流管和温度计的500mL反应瓶中，加人53g(0.5mol)原甲酸三甲酯、33g(0.5mol)丙二腈、200mL乙酸酐，在电动搅拌下，加热回流10h，然后蒸馏出低沸点的溶剂，如醋酸酐和副产物乙酸甲酯。冷却至室温(此时有固体析出)，加适量甲醇，待固体完全溶解，加活性碳进行脱色，趁热过滤，滤液置冰箱冷冻1-3h，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物42g(白色固体)，收率69％
m/z:108[M+1]+.
步骤2，1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成
反应瓶中投入按照步骤1所述方法制备的54.0g(0.5mol)2-甲氧基甲烯基丙二腈、84.6g(0.6mol)硫酸甲肼和63.6g(0.6mol)碳酸钠，再加入200ml乙腈，加热回流6h，HLPC检测至反应完全，蒸出过量的硫酸甲肼和乙醇，然后加入100ml水，加热溶解，冷却析出的固体，抽滤得标题化合(灰白色固体)98.7g，收率81.3％，熔点为221～222℃。
m/z:122.0[M+1]+.
步骤3,1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑的合成
反应瓶中投入步骤2制备得到的1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑61g(0.5mol)和150ml二甲苯，使1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑溶解，再加入65g(1mol)的叠氮化钠，缓慢升温至回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，缓慢滴加10％(质量浓度)的氯化氢甲醇溶液(相当于1mol的HCl)搅拌3h，至不再有固体析出后，过滤，滤渣弃去，母液浓缩至近干，加入50ml异丙醚，搅拌，冷却至0-5℃结晶，得到标题化合物71.0g，收率84.9％。
m/z:165.0[M+1]+.
步骤4，2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑的合成
反应瓶中投入按照步骤3所述方法制备的1-甲基-5-氨基-4-(四唑-5-基)吡唑82.5g(0.5mol)，150ml四氢呋喃，搅拌使溶解，冷却至5℃，加入159g(1.5mol)的碳酸钠，搅拌使其溶解，在此温度下，滴加94.5g(0.75mol)硫酸二甲酯，滴加完后，10℃下继续反应8h。反应结束后回收溶剂至干，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，每次100ml，合并二氯甲烷萃取液，回收二氯甲烷，得到标题化合物79.2g，收率88.6％。
m/z:179[M+]
步骤5，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯的合成
在装有滴液漏斗的和电动搅拌器的500ml四口反应瓶中加入浓盐酸75ml和醋酸120ml，冷却至0℃，加入步骤4制备的44.7g(0.25mol)的2-甲基-5-(1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2H-四氮唑，在0℃下，缓慢滴加25ml含18g(0.26mol)亚硝酸钠的水溶液，滴加时间1-2h，保持温度继续搅拌1h；然后加入氯化铜1.25g、150ml含63g(0.5mol)亚硫酸钠的水溶液，搅拌1h；升至室温继续搅拌1h。待没有沉淀析出后，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物(白色固体)54.3g，收率81.3％。
m/z:262[M+].
步骤6，1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成
反应瓶中投入步骤5制备的1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰氯54.3.g(0.20mol)和125ml三氯甲烷，滴加28％(质量浓度)的氨水60ml(含NH31mol)，在40～50℃之间搅拌3h。减压回收大部分溶剂，加入100ml水，冷却至0～5℃，结晶得黄褐色固体，用甲醇重结晶，得到黄褐色标题化合物47.6g，收率95.5％。HPLC检测纯度98.8％，熔点138-139℃。
m/z：243[M+].
实施例3四唑嘧磺隆的合成
将按照实施例2所述方法制备得到的1-甲基-4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1H-吡唑-5-磺酰胺60.5g(0.25mol)、(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸苯酯68.7g(0.25mol)、碳酸钾55.2g(0.4mol)和200ml二氧六环投入反应瓶中，搅拌使溶解，然后在40-50℃之间搅拌5h。减压蒸除大部分溶剂，加入200ml水，用盐酸中和至pH中性，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到标题化合物99.4g，收率93.3％。熔点：173-176，HPLC纯度98.6％。
m/z：421.
1H-NMR(CDCl3):δ2.50(s，CH3)，2.51(s，CH3),3.81(s，2CH3O)，4.67(s，CH),5.80(s，CH-Pyrimidin)。
Claims (4)
1. 一种1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备方法，具体操作为：
步骤1，2-甲氧基甲烯基丙二腈的合成
在装有冷凝回流管和温度计的500mL反应瓶中，加人53g原甲酸三甲酯、33g丙二腈、200mL乙酸酐，在电动搅拌下，加热回流6 h，然后蒸馏出低沸点的醋酸酐和副产物乙酸甲酯；冷却至室温，此时有固体析出，加适量甲醇，待固体完全溶解，加活性碳进行脱色，趁热过滤，滤液置冰箱冷冻1-3h，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物41.04g白色固体，收率67.4%；
步骤2，1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成
反应瓶中投入按照步骤1所述方法制备的54.0g2-甲氧基甲烯基丙二腈、84.6g，硫酸甲肼和63.6g碳酸钠，再加入200ml无水乙醇，加热回流，HLPC检测至反应完全，蒸出过量的硫酸甲肼和乙醇，然后加入100ml水，加热溶解，冷却析出的固体，抽滤得标题化合99.5 g灰白色固体，收率81.6% ，熔点为221～222℃；
步骤3, 1-甲基-5-氨基-4-（四唑-5-基）吡唑的合成
反应瓶中投入步骤2制备得到的1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑61g和150ml甲苯，使1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑溶解，再加入65g叠氮化钠，缓慢升温至回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，缓慢滴加质量浓度10%的氯化氢甲醇溶液，相当于1mol的HCl，搅拌2~4h，至不再有固体析出后，过滤，滤渣弃去，母液浓缩至近干，加入50ml异丙醚，搅拌，冷却至0-5℃结晶，得到标题化合物71.0g，收率86%；
步骤4，2-甲基-5-（1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基）-2H-四氮唑的合成
反应瓶中投入按照步骤3所述方法制备的1-甲基-5-氨基-4-（四唑-5-基）吡唑82.5g，150ml乙腈，搅拌使溶解，冷却至5℃，加入56g氢氧化钾，搅拌使其溶解，在此温度下，滴加75.6g硫酸二甲酯，滴加完后，5℃下继续反应10h。反应结束后回收溶剂至干，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，每次100ml，合并二氯甲烷萃取液，回收二氯甲烷，得到标题化合物79.6g，收率89%；
步骤5，1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰氯的合成
在装有滴液漏斗的和电动搅拌器的500ml四口反应瓶中加入浓盐酸50ml和醋酸150ml，冷却至-8℃，加入步骤4制备的44.7g 2-甲基-5-（1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基）-2H-四氮唑，在-5℃以下，缓慢滴加25ml含18g亚硝酸钠的水溶液，滴加时间1-2h，保持温度继续搅拌1h；然后加入氯化铜1.25g、150ml含126g亚硫酸钠的水溶液，搅拌1h；升至室温继续搅拌1h；待没有沉淀析出后，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物54.3g白色固体，收率83%；
步骤6，1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成
反应瓶中投入步骤5制备的1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰氯54.3.g和125ml二氯乙烷，滴加质量浓度28%的氨水60ml，在20-30℃之间搅拌5h；减压回收大部分溶剂，加入100ml水，冷却至0-5℃，结晶得黄褐色固体，用甲醇重结晶，得到黄褐色标题化合物47.6g，收率98%；HPLC检测纯度98.8%，熔点138-139℃。
2.一种1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备方法，具体操作为；
步骤1，2-甲氧基甲烯基丙二腈的合成
在装有冷凝回流管和温度计的500mL反应瓶中，加人53g原甲酸三甲酯、33g丙二腈、200mL乙酸酐，在电动搅拌下，加热回流10 h，然后蒸馏出低沸点的醋酸酐和副产物乙酸甲酯；冷却至室温，此时有固体析出，加适量甲醇，待固体完全溶解，加活性碳进行脱色，趁热过滤，滤液置冰箱冷冻1-3h，析出固体，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物42g白色固体，收率69%；
步骤2，1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑的合成
反应瓶中投入按照步骤1所述方法制备的54.0g 2-甲氧基甲烯基丙二腈、84.6g硫酸甲肼和63.6g碳酸钠，再加入200ml乙腈，加热回流6h，HLPC检测至反应完全，蒸出过量的硫酸甲肼和乙醇，然后加入100ml水，加热溶解，冷却析出的固体，抽滤得标题化合98.7 g灰白色固体，收率81.3% ，熔点为221～222℃；
步骤3, 1-甲基-5-氨基-4-（四唑-5-基）吡唑的合成
反应瓶中投入步骤2制备得到的1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑61g和150ml二甲苯，使1-甲基-4-氰基-5-氨基吡唑溶解，再加入65g叠氮化钠，缓慢升温至回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，缓慢滴加质量浓度10%的氯化氢甲醇溶液，相当于1mol的HCl，搅拌3h，至不再有固体析出后，过滤，滤渣弃去，母液浓缩至近干，加入50ml异丙醚，搅拌，冷却至0-5℃结晶，得到标题化合物71.0g，收率84.9%；
步骤4，2-甲基-5-（1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基）-2H-四氮唑的合成
反应瓶中投入按照步骤3所述方法制备的1-甲基-5-氨基-4-（四唑-5-基）吡唑82.5g，150ml四氢呋喃，搅拌使溶解，冷却至5℃，加入159g碳酸钠，搅拌使其溶解，在此温度下，滴加94.5g硫酸二甲酯，滴加完后，10℃下继续反应8h；反应结束后回收溶剂至干，加入适量的水，用二氯甲烷萃取三次，每次100ml，合并二氯甲烷萃取液，回收二氯甲烷，得到标题化合物79.2g，收率88.6%；
步骤5，1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰氯的合成
在装有滴液漏斗的和电动搅拌器的500ml四口反应瓶中加入浓盐酸75ml和醋酸120ml，冷却至0℃，加入步骤4制备的44.7g2-甲基-5-（1-甲基-5-氨基-1H-吡唑-4-基）-2H-四氮唑，在0℃下，缓慢滴加25ml含18gl亚硝酸钠的水溶液，滴加时间1-2h，保持温度继续搅拌1h；然后加入氯化铜1.25g、150ml含63g亚硫酸钠的水溶液，搅拌1h；升至室温继续搅拌1h；待没有沉淀析出后，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物54.3g，白色固体收率81.3%；
步骤6，1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺的合成
反应瓶中投入步骤5制备的1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰氯54.3.g和125ml三氯甲烷，滴加质量浓度28%的氨水60ml，在40~50℃之间搅拌3h；减压回收大部分溶剂，加入100ml水，冷却至0~5℃，结晶得黄褐色固体，用甲醇重结晶，得到黄褐色标题化合物47.6g，收率95.5%；HPLC检测纯度98.8%，熔点138-139℃。
3.一种四唑嘧磺隆的制备方法，包括权利要求1或2所述的1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺的制备方法。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述四唑嘧磺隆的制备方法还包括如下步骤：
1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺和(4,6-二甲氧基嘧啶-2-）氨基甲酸苯酯溶于选自乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种溶剂中，在吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠作用下，于0~50℃反应1~6h；反应完全后蒸除溶剂，残留物倾入水中，用盐酸调节pH为1~3，冷却结晶，得到四唑嘧磺隆；
所述1-甲基-4-（2-甲基-2H-四氮唑-5-基）-1H-吡唑-5-磺酰胺和(4,6-二甲氧基嘧啶-2-）氨基甲酸苯酯的摩尔比为1:1~1.5。
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