CN107602566B - 双氟磺草胺中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双氟磺草胺中间体的合成方法，具有以下步骤：①以4‑氨基‑5‑氟‑2‑甲氧基嘧啶为起始原料，先与异硫氰基甲酸甲酯进行加成反应，再与盐酸羟胺进行环合反应，得到5‑甲氧基‑8‑氟‑[1,2,4]‑三唑并[1,5‑c]嘧啶‑2‑胺；②将步骤①得到的5‑甲氧基‑8‑氟‑[1,2,4]‑三唑并[1,5‑c]嘧啶‑2‑胺，先与亚硝酸钠进行重氮化反应，再与亚硫酸氢钠进行磺酰氯化反应，得到双氟磺草胺中间体5‑甲氧基‑8‑氟‑[1,2,4]‑三唑并[1,5‑c]嘧啶‑2‑磺酰氯。本发明的方法操作简便，对设备要求低，尤其是收率较高，从而适合工业化生产。

Description

双氟磺草胺中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种双氟磺草胺中间体5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-磺酰氯的合成方法。
背景技术
双氟磺草胺是由美国陶氏农业科学（Dow Agroscience）公司开发的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，是典型的乙酰乳酸合成酶抑制剂，为苗后茎叶处理防除阔叶杂草的广谱除草剂。
5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-磺酰氯则是合成双氟磺草胺的重要中间体。
现有技术公开的5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-磺酰氯的合成方法主要是以5-氟-4-肼基-2-甲氧基嘧啶为起始原料，经环合、异构化以及氯氧化三步反应得到（参见文献US5461153A和US5480991A），这类方法操作繁琐，对设备要求较高，尤其是氯氧化反应收率较低，从而导致总收率较低，不适合工业化生产。
为了提高氯氧化反应收率，上述两篇文献通过在氯氧化之前增加一步偶联反应，然而，偶联反应的收率也不高，从而还是无法解决总收率较低的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种操作简便、对设备要求低、收率较高、适合工业化生产的双氟磺草胺中间体的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种双氟磺草胺中间体的合成方法，具有以下步骤：
①以4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶为起始原料，先与异硫氰基甲酸甲酯进行加成反应，再与盐酸羟胺进行环合反应，得到5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺；
②将步骤①得到的5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，先与亚硝酸钠进行重氮化反应，再与亚硫酸氢钠进行磺酰氯化反应，得到双氟磺草胺中间体5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-磺酰氯。
具体合成路线如下：
。
上述步骤①中，所述异硫氰基甲酸甲酯与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶1～2∶1，优选为1.5∶1。
上述步骤①中，所述盐酸羟胺与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶1～3∶1，优选为2∶1。
上述步骤①是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或者二甲基亚砜（DMSO），优选为乙酸乙酯。
所述有机溶剂与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的重量比为5∶1～10∶1。
上述步骤①的反应温度为回流温度。
上述步骤①中的环合反应是在无机碱的存在下进行的；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
所述无机碱与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶1～3∶1，优选为2∶1。
上述步骤②中，所述亚硝酸钠与所述5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的摩尔比为1∶1～5∶1，优选为2.5∶1。
上述步骤②中，所述亚硫酸氢钠与所述5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的摩尔比为2∶1～5∶1，优选为3∶1。
上述步骤②中的重氮化反应是在冰醋酸和盐酸中进行的。
上述步骤②中的重氮化反应温度为-10～5℃，优选为-5～0℃。
上述步骤②中的磺酰氯化反应是在冰醋酸中进行的。
上述步骤②中的磺酰氯化反应温度为0～25℃，优选为15℃。
上述步骤②中的磺酰氯化反应是在催化剂存在下进行的；所述催化剂为氯化铜或者氯化亚铜，优选为氯化亚铜。
所述催化剂与所述5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的重量尔比为1∶2～1∶5。
本发明具有的积极效果：本发明的方法操作简便，对设备要求低，尤其是收率较高，从而适合工业化生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的双氟磺草胺中间体的合成方法具有以下步骤：
①向反应装置中加入14.3g的4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶（0.10mol）、17.55g的异硫氰基甲酸甲酯（0.15mol）以及100g的乙酸乙酯，搅拌升温至回流，反应18h，得到未经分离的[(2-甲氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸甲酯。
向反应后的物料中加入盐酸羟胺的氢氧化钠水溶液【含13.9g盐酸羟胺（0.20mol）、8g氢氧化钠（0.20mol）以及70g水】，加完后继续回流反应6h。
反应结束后，降至室温（15～25℃，下同），搅拌、冷却、抽滤、水洗、干燥，得16.8g淡黄色固体5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，收率为91.8%。
②向反应装置中加入20mL冰醋酸和100mL浓盐酸，搅拌均匀后缓慢加入步骤①得到的16.8g的5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，然后冷却至-5～0℃，滴加30mL的亚硝酸钠水溶液【含15.84g亚硝酸钠】，滴加过程温度始终控制在-5～0℃，滴完继续在-5～0℃反应1h左右，然后加入少量尿素，搅拌均匀后得到重氮盐溶液。
向另一反应装置中加入150mL冰醋酸和80mL水，搅拌下加入5g氯化亚铜，降温至15℃，加入28.64g的亚硫酸氢钠，搅拌均匀后保持温度在15℃，滴加上述重氮化溶液，滴完继续在15℃反应3h。
反应结束后，用二氯甲烷萃取（250mL×2），有机层水洗两次，干燥，脱溶，得到22.1g的双氟磺草胺中间体，以5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺计收率为90.3%，以步骤①的4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶计收率为82.9%。
（实施例2）
本实施例的双氟磺草胺中间体的合成方法具有以下步骤：
①向反应装置中加入28.6g的4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶（0.20mol）、35.1g的异硫氰基甲酸甲酯（0.30mol）以及200g的乙酸乙酯，搅拌升温至回流，反应18h，得到未经分离的[(2-甲氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]硫代羰基氨基甲酸甲酯。
向反应后的物料中加入盐酸羟胺的氢氧化钠水溶液【含27.8g盐酸羟胺（0.40mol）、16g氢氧化钠（0.40mol）以及140g水】，加完后继续回流反应6h。
反应结束后，降至室温，搅拌、冷却、抽滤、水洗、干燥，得33.5g淡黄色固体5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，收率为91.5%。
②向反应装置中加入40mL冰醋酸和200mL浓盐酸，搅拌均匀后缓慢加入步骤①得到的33.5g的5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，然后冷却至-5～0℃，滴加60mL的亚硝酸钠水溶液【含31.58g亚硝酸钠】，滴加过程温度始终控制在-5～0℃，滴完继续在-5～0℃反应1h左右，然后加入少量尿素，搅拌均匀后得到重氮盐溶液。
向另一反应装置中加入300mL冰醋酸和160mL水，搅拌下加入10g氯化亚铜，降温至15℃，加入57.11g的亚硫酸氢钠，搅拌均匀后保持温度在15℃，滴加上述重氮化溶液，滴完继续在15℃反应3h。
反应结束后，用二氯甲烷萃取（500mL×2），有机层水洗两次，干燥，脱溶，得到44.0g的双氟磺草胺中间体，以5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺计收率为90.2%，以步骤①的4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶计收率为82.6%。

Claims (9)

1.一种双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于具有以下步骤：
①以4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶为起始原料，先与异硫氰基甲酸甲酯进行加成反应，再与盐酸羟胺进行环合反应，得到5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺；
②将步骤①得到的5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺，先与亚硝酸钠进行重氮化反应，再与亚硫酸氢钠进行磺酰氯化反应，得到双氟磺草胺中间体5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤①中，所述异硫氰基甲酸甲酯与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶1～2∶1；所述盐酸羟胺与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶1～3∶1。
3.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤①是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜；所述有机溶剂与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的重量比为5∶1～10∶1。
4.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤①的反应温度为回流温度。
5.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤①中的环合反应是在无机碱的存在下进行的；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾；所述无机碱与所述4-氨基-5-氟-2-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶1～3∶1。
6.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤②中，所述亚硝酸钠与所述5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的摩尔比为1∶1～5∶1；所述亚硫酸氢钠与所述5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的摩尔比为2∶1～5∶1。
7.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤②中的重氮化反应是在冰醋酸和盐酸中进行的；上述步骤②中的重氮化反应温度为-10～5℃。
8.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤②中的磺酰氯化反应是在冰醋酸中进行的；上述步骤②中的磺酰氯化反应温度为0～25℃。
9.根据权利要求1所述的双氟磺草胺中间体的合成方法，其特征在于：上述步骤②中的磺酰氯化反应是在催化剂存在下进行的；所述催化剂为氯化铜或者氯化亚铜；所述催化剂与所述5-甲氧基-8-氟-[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺的重量尔比为1∶2～1∶5。
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