TWI699362B - 光學活性異唑啉化合物之製備方法 - Google Patents

光學活性異唑啉化合物之製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及用於製備具有式I之化合物之方法
Figure 104125921-A0305-02-0001-1
 其中A1和A2係C-H，或A1和A2中之一係C-H並且另一個係N；R1係C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6環烷基；每個R2獨立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3係氫；R4係氫、鹵素、甲基、鹵甲基或氰基；或R3和R4一起形成橋接1,3-丁二烯基團；R5係氯二氟-甲基或三氟甲基；n係2或3；藉由以下來製備：使具有式II之化合物
Figure 104125921-A0305-02-0002-2
 其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n係如在上述式I之下所定義的，與羥胺、鹼和手性催化劑反應，其特徵在於該手性催化劑係具有式III之二聚手性催化劑
Figure 104125921-A0305-02-0002-3
 其中R6、R7、R8、R9、R10和X係如在申請專利範圍第1項中所定義的。

Description

光學活性異唑啉化合物之製備方法
本發明涉及用於製備具有環絲胺酸取代基的光學活性異
Figure 104125921-A0202-12-0001-39
唑啉化合物(其可用作殺有害生物劑)的方法，並且涉及用於在所述過程中使用的催化劑。
例如在WO2013/069731中描述了使用手性催化劑來製備光學活性異
Figure 104125921-A0202-12-0001-40
唑啉化合物之方法。具有環絲胺酸取代基的光學活性異
Figure 104125921-A0202-12-0001-41
唑啉化合物顯示出了兩種立構中心，立構中心組態對於化合物的生物活性十分重要。根據WO 2013/069731的單體的催化劑係基於金雞納生物鹼並且針對異
Figure 104125921-A0202-12-0001-42
唑啉的形成顯示出了高度的鏡像異構選擇性。然而，可以觀察到環絲胺酸立構中心的顯著的外消旋作用，該外消旋作用減少了反應的選擇性並且因此減少了所希望的光學活性產物產量。尤其針對大規模生產這係顯著缺點。
因此，本發明之目的係提供用於製備具有環絲胺酸取代基的光學活性異
Figure 104125921-A0202-12-0001-43
唑啉化合物之方法，該方法藉由使用新型催化劑來改善所希望產物的鏡像異構選擇性。
因此，根據本發明，提供了用於製備具有式I之化合物之方 法
Figure 104125921-A0202-12-0002-7
 其中A1和A2係C-H，或A1和A2中之一係C-H並且另一個係N；R1係C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6環烷基；每個R2獨立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3係氫；R4係氫、鹵素、甲基、鹵甲基或氰基；或R3和R4一起形成橋接1,3-丁二烯基團；R5係氯二氟-甲基或三氟甲基；n係2或3；藉由以下來製備：使具有式II之化合物
Figure 104125921-A0202-12-0002-8
 其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n係如在上述式I之下所定義的， 與羥胺、鹼和手性催化劑反應，其特徵在於該手性催化劑係具有式III之二聚手性催化劑
Figure 104125921-A0305-02-0007-7
 其中每個R6係乙基或乙烯基；R7、R8、R9和R10係鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基磺醯基或C1-C6鹵烷基磺醯基；並且X係鹵素陰離子、BF4-、PF6 -、HSO4-或C1-C3烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲基-苯磺酸鹽。
取代基的定義中出現的烷基基團可以是直連或支鏈並且例如是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基磺醯基和鹵烷基磺醯基基團係衍生自所提及的烷基基團。
鹵素通常是氟、氯、溴或碘，較佳的是氟、溴或氯。相應地，這也應用於與其他含義相結合的鹵素，例如鹵烷基或鹵烷氧基。
鹵烷基基團較佳的是具有從1至4個碳原子的鏈長。鹵烷基係，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基和2,2,2-三氯乙基；較佳的是三氯-甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、以及二氯氟甲基。
烷氧基係，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基；較佳的是甲氧基和乙氧基。鹵烷氧基係，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟-乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基，較佳的是二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基係，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁-硫基、二級丁硫基或三級丁硫基，較佳的是甲-硫基和乙硫基。
在本發明方法中，具有式III之化合物係較佳的，其中X係鹵代胺基、BF4 -或HSO4 -。
較佳的C1-C3烷基磺酸鹽和甲基-苯磺酸鹽係甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、苯磺酸鹽和4-甲基-苯磺酸鹽。
如果n係2，具有式I之化合物較佳的是由具有式Ia之化合物表示的
Figure 104125921-A0305-02-0009-8
根據本發明之方法尤其適用於製備具有式I之化合物，其中A1和A2係C-H；R1係C1-C4烷基；每個R2獨立地是氯、氟或少三氟甲基；較佳的是氯或氟；R3係氫；R4係氫、鹵素、甲基、鹵甲基或氰基；較佳的是甲基；R5係三氟甲基；並且n係2或3。
具有式III之二聚手性催化劑
Figure 104125921-A0305-02-0009-9
 其中每個R6係乙基或乙烯基； R7、R8、R9和R10係鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基磺醯基或C1-C6鹵烷基磺醯基；並且X係鹵代胺基、BF4 -或PF6 -；係新穎的並且是尤其被開發用於根據本發明之方法。因此，具有式III之二聚手性催化劑代表了本發明之另外目的。
較佳的具有式III之催化劑係以下那些，其中每個R6係乙烯基；取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義並且代表鹵素，並且X係氯化物、溴化物或BF4-，特別是氯化物或溴化物。
尤其較佳的具有式III的催化劑係以下那些，其中每個R6係乙烯基；取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義並且代表氟或氯，尤是氟；並且X係氯化物或溴化物。
具有式III之催化劑可以藉由以下來製備
使具有式IV之化合物
Figure 104125921-A0305-02-0010-10
其中R6係乙基或乙烯基； 與具有式V之化合物發生反應
Figure 104125921-A0202-12-0007-14
其中R6、R7、R8、R9、R10和X係如針對以上具有式III之化合物所定義的。該方法較佳的是在有機溶劑中進行，例如甲苯或乙腈或甲醇。例如在WO 2013/069731中，描述了單體手性催化劑的製備方法。根據本發明，所述方法可類似地用來製備具有式III之催化劑。具有式IV之化合物係已知的，並且係可商購的或可以根據已知方法來製備。
例如，具有式V之化合物可以藉由使具有式(VI)之化合物
Figure 104125921-A0202-12-0007-13
 與適合的鹵化試劑(例如SOCl2、POCl3、SOBr2、POBr3、PBr3、PCl3、HBr或HCl)發生反應來製備。
另外，具有式V之化合物可以例如藉由使具有式(VII)之化合物
Figure 104125921-A0202-12-0008-15
(其中R7、R8、R9和R10係如在上述式V之下所定義的)與適合的鹵化試劑(例如Cl2、Br2、NCS或NBS)發生反應來製備。
另外，具有式V之化合物可以例如藉由使具有式(VIII)之化合物
Figure 104125921-A0202-12-0008-16
 (其中R7、R8、R9和R10係如在上述式V之下所定義的)與適合的鹵甲基化試劑(例如CH2O/HCl、CH2O/HCl/ZnCl2、CH2O/HBr)發生反應來製備。
例如可以根據WO 2011/067272，具體是在18、19頁上方案3中顯示的來製備具有式II之化合物。
根據本發明之方法較佳的是在適合的有機試劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氯仿、甲基三級丁基醚、異丙醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、丙腈、2-甲基丙腈、丁腈，較佳的是1,2-二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷)中，在-78℃至60℃之間的溫度(較佳的是在-20℃和+20℃之間)下，並且以例如0.1M至1M之間的稀釋度進行的。該反應時間通常是在30分鐘和48小時之間，較佳的是在1小時和4小時之間。催化劑的量通常是從0.01至0.4莫耳當量，較佳的是從 0.02至0.2莫耳當量。羥胺的量係從1至10當量，較佳的是從1.0至1.2當量。此類反應通常是在鹼的存在下進行。適合的鹼包括鹼性氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳的是氫氧化鈉，以在0.05和2當量之間的常用量。較佳的是，使用的鹼的量係從0.05至1.0當量。該反應可以在水的存在下進行。
製備實施例：
以下縮寫用於本節：s=單峰；bs=寬單峰；d=二重峰；dd=雙二重峰；dt=雙三重峰；t=三重峰；tt=三三重峰；q=四重峰；sept=七重峰；m=多重峰；Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu=丁基；M.p.=熔點；RT=保留時間；M=分子質量。
以下的LC-MS方法用來表徵該等化合物：
方法A
光譜記錄在來自沃特斯公司的質譜儀(SQD或ZQ單四極杆質譜儀)上，其裝備有電灑源(極性：正離子或負離子，毛細管：3.00kV，錐孔範圍：30-60V，萃取器：2.00V，源溫度：150℃，去溶劑化溫度：350℃，錐孔氣體流量：0L/Hr，去溶劑化氣體流量：650L/Hr，質量範圍：100至900Da)和來自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵，加熱柱室以及二極體陣列檢測器。溶劑脫氣裝置，二元泵，加熱柱室以及二極體陣列檢測器。柱：沃 特斯UPLC HSS T3，1.8μm，30 x 2.1mm，溫度：60℃，DAD波長範圍(nm)：210至500，溶劑梯度：A=水+5% MeOH+0.05% HCOOH，B=乙腈+0.05% HCOOH：梯度：梯度：0min 0% B，100% A；1.2-1.5min 100% B；流量(ml/min)0.85。
方法B
光譜記錄在來自沃特斯公司的質譜儀(SQD或ZQ單四極杆質譜儀)上，其裝備有電灑源(極性：正離子或負離子，毛細管：3.00kV，錐孔範圍：30-60V，萃取器：2.00V，源溫度：150℃，去溶劑化溫度：350℃，錐孔氣體流量：0L/Hr，去溶劑化氣體流量：650L/Hr，質量範圍：100至900Da)和來自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵，加熱柱室以及二極體陣列檢測器。溶劑脫氣裝置，二元泵，加熱柱室以及二極體陣列檢測器。柱：沃特斯UPLC HSS T3，1.8μm，30 x 2.1mm，溫度：60℃，DAD波長範圍(nm)：210至500，溶劑梯度：A=水+5% MeOH+0.05% HCOOH，B=乙腈+0.05% HCOOH：梯度：梯度：0min 0% B，100% A；2.7-3.0min 100% B；流量(ml/min)0.85。
手性HPLC係在沃特斯UPLC-Hclass，DAD檢測器Waters UPLC上進行，採用柱Daicel CHIRALPAK® ID，5μI，0.46cm x 25cm，流動相：Hept/EtOAc 70/30，流速：1.0mL/min，檢測：265nm，樣品濃度：1mg/mL在DCM/iPrOH 50/50中，注入：2μl。自由基代表甲基基團。
Figure 104125921-A0202-12-0011-19
根據WO 2013/069731來製備(XI)。
Figure 104125921-A0202-12-0011-17
將[2,3,5,6-四氟-4-(羥甲基)苯基]甲醇XV(5.0g)與在乙酸中的HBr(5.7mol/L，41ml)混合。將該合成的深橙色溶液在環境溫度下攪拌16小時。添加10mL的乙酸並且攪拌再繼續20小時。處理(work up)：將橙色懸浮液用乙酸乙酯進行稀釋-->橙色溶液。將該溶液轉移至另外的漏斗中並且將其滴加至冷的飽和Na2CO3溶液中(氣體釋放)。在添加結束時，將該反應化合物再攪拌20分鐘。然後將水層(懸浮液)用乙酸乙酯萃取兩次。將該有機層用飽和的Na2CO3溶液洗滌兩次並且用鹽水洗滌一次。然後將其經Na2SO4乾燥、過濾並且蒸發以給出呈淡黃色固體的7.5g的產物XVI。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.52(s,4H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ=142.36。
Figure 104125921-A0202-12-0012-20
將無水乙腈(200ml)添加至奎寧(6.5g，西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))和1,4-雙(溴甲基)-2,3,5,6-四氟-苯(12.5g)的混合物中並且將其在40℃下，在氬氣下攪拌過夜。將固體過濾，並且用乙腈洗滌兩次並用二乙醚洗滌一次。將其在減壓下乾燥以給出呈米色固體的18.0g的產物XVII。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.83(d,2H,J=4.4),8.02(d,2H,J=8.3),7.80-7.79(m,2H),7.51(d,2H,J=4.9),7.44(br.s,2H),6.81(br.s,2H),6.58(br.s,2H),5.82-5.76(m,2H),5.62(d,2H,J=12.8),5.13-5.03(m,4H),4.83(d,2H,J=12.8),4.20(br.s,6H),4.03(s,6H),3.86(br.s,2H),3.68(br.s,2H),2.87(br.s,2H),2.24(br.s,2H),2.17(br.s,2H),2.05(d,2H),1.89(br.s,2H),1.44(t,2H)。
LC-MS(ES+)：m/z=413(M-569)RT=0.76(方法A)
Figure 104125921-A0202-12-0012-22
將1,2,4,5-四氯-3,6-雙(氯甲基)苯(482mg)和奎寧(1.0g， 西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))與無水乙腈(15ml)進行混合。將該反應混合物在室溫下攪拌一晚並且在65℃下攪拌5天。然後將其進行過濾並且將固體用冷的乙腈洗滌兩次以給出呈米色固體的959mg的產物XIX。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.83(d,2H,J=4.4),8.02(d,2H,J=9.2),7.80(d,2H,J=4.4),7.50(d,2H),7.40(m,2H),6.99(d,2H),6.60(br.s,2H),5.89-5.74(m,4H),5.08-5.00(m,6H),4.51-4.45(m,3H),4.26-4.24(m,2H),4.07-4.00(m,7H),3.77(br.s,2H),2.78(d,2H),2.17(br.s,2H),2.07(m,4H),1.98(br.s,2H),1.84(br.s,2H),1.41-1.38(m,2H)。LC-MS(ES-)：m/z=445(M-513)RT=0.83(方法A)
Figure 104125921-A0202-12-0013-23
將1,4-雙(氯甲基)-2,3,5,6-四甲基-苯(428mg)和奎寧(1.2g，西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich))與無水乙腈(18.5mL)在氬氣下進行混合。將其在室溫下攪拌過夜並且在55℃下攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫並且緩慢倒入二乙醚中。將懸浮液過濾以給出呈淺棕色固體的1.07g的XXI。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.85-8.83(m,2H),8.02(d,3H,J=9.2),7.82(t,2H,J=2x5.4),7.52-7.49(m,4H),7.04(d,1H,J=3.7),6.98(d,1H,J=3.7),6.78(d,2H,J=12.1),5.81-5.72(m,4H),5.09-5.00(m,5H),4.86(d,2H, J=14.3),4.23(br.s,4H),4.04(d,6H,J=12.1),3.55(d,4H,J=9.9),3.37-1.37(m,24H)。LC-MS(ES-)：m/z=484(M-394)RT=0.72(方法A)
Figure 104125921-A0202-12-0014-24
向在乙腈(4ml)中的XVII的懸浮液(500mg，0.508mmol)中添加KBF4(0.320g，2.54mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2.5天。將乙醚添加至反應混合物中。將生成的沈澱物濾出並且用水洗滌。將該沈澱物溶解於甲醇和二氯甲烷的混合物中，並且在減壓下蒸發以提供呈米色固體的XXXII(474mg)。
IR(薄膜)1621、1496、1292、1241、1025cm-1
Figure 104125921-A0202-12-0014-25
向在乙腈(4ml)中的催化劑XVII的懸浮液(500mg，0.508mmol)中添加KBF6(0.467g，2.54mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌2.5天。將乙醚添加至反應混合物中。將生成的沈澱物濾出並且用水洗滌。將該沈澱物溶解於甲醇和二氯甲烷的混合物中，並且在減壓下蒸發以提供呈
棕色固體的XXXIII(433mg)。
IR(薄膜)1621、1497、1293、1241、1026、928、826cm-1
將根據本發明催化劑之選擇性與根據先前技術的結構上接近的催化劑進行比較。結果在下表1中給出(自由基代表甲基基團)：
Figure 104125921-A0202-12-0015-26
通用程序(基於WO 2013/069731)：
將0.32mmol的XXIV(E/Z>99：1，R/S=99：1)溶解於4mL的二氯甲烷中。添加0.06mmol或0.03mmol的催化劑(如下所示)。將反應混合物冷卻至-20℃，順序地添加0.7mmol的10M氫氧化鈉溶液、0.054ml的水和0.64mmol的50%的水性羥胺。將反應混合物在-20℃下大力攪拌20h並且藉由手性HPLC(非鏡像異構物的比例)和1H NMR(轉化)進行分析。
Figure 104125921-A0202-12-0016-27
(*)起始材料的86%的轉化。對於所有其他運行，觀察到了起始材料的高於>95%的轉化。
Figure 104125921-A0202-12-0016-28
根據WO 2011/104089和WO 2011/067272之化合物XXX
Figure 104125921-A0202-12-0016-29
根據WO 2002/05953之化合物XXXI
表2：在不同的反應條件下根據本發明催化劑之實例
Figure 104125921-A0202-12-0017-30
通用程序：
將0.32mmol的XXIV(E/Z>99：1，R/S=99：1)溶解於4mL的二氯甲烷中。添加催化劑0.06mmol。將反應混合物冷卻至-20℃，順序地添加0.7mmol的10M氫氧化鈉溶液、0.054ml的水和0.64mmol的50%的水性羥胺。將反應混合物在-20℃下大力攪拌20h並且藉由手性HPLC(非鏡像異構物的比例)和1H NMR(轉化)進行分析。
Figure 104125921-A0202-12-0017-31
對於所有運行，觀察到了起始材料的高於>95%的轉化。
Figure 104125921-A0202-12-0017-32
通用程序：
將XXVI(E/Z>99：1，R/S>99：1)和催化劑XVII在給定 溶劑中在反應溫度下進行攪拌。順序地添加鹼的水性5-10M溶液和50%的水性羥胺。將該反應混合物在給定溫度下大力攪拌。對其藉由手性HPLC(非鏡像異構物的比例)和1H NMR使用1,3,5-三甲氧基苯作為標準品(產量確定)進行分析。
Figure 104125921-A0202-12-0018-33

Claims (8)

  1. 一種用於製備具有式I之化合物之方法
    Figure 104125921-A0305-02-0023-11
     其中A1和A2係C-H，或A1和A2中之一係C-H並且另一個係N；R1係C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或C3-C6環烷基；每個R2獨立地是溴、氯、氟或三氟甲基；R3係氫；R4係氫、鹵素、甲基、鹵甲基或氰基；或R3和R4一起形成橋接1,3-丁二烯基團；R5係氯二氟甲基或三氟甲基；n係2或3；藉由以下來製備：使具有式II之化合物
    Figure 104125921-A0305-02-0023-12
     其中 A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和n係如在上述式I之下所定義的，與羥胺、鹼和手性催化劑反應，其特徵在於該手性催化劑係具有式III之二聚手性催化劑
    Figure 104125921-A0305-02-0024-13
     其中每個R6係乙烯基；取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義並且代表鹵素，並且X係氯化物或溴化物或BF4-或PF6 -。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中在具有式III之催化劑中取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義並且代表氟或氯；並且X係氯化物或溴化物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中羥胺的量係從1至10當量。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中鹼的量係從0.05至2當量。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中催化劑的量係從0.01至0.4當量。
  6. 一種具有式III之化合物
    Figure 104125921-A0305-02-0025-14
     其中每個R6係乙烯基；取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義並且代表鹵素，並且X係氯化物或溴化物或BF4-或PF6 -。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之具有式III之化合物，其中X係氯化物、溴化物或BF4-。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之具有式III之化合物，其中取代基R7、R8、R9和R10中的每一個具有相同的含義並且代表氟或氯；並且X係氯化物或溴化物。
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