WO2013069731A1 - 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物 - Google Patents
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- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
Definitions
- the present invention relates to a method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compounds useful for the production of functional materials such as medical pesticides or electronic materials.
- Patent Document 1 or Non-Patent Document 1 is known as a method for producing a 5-position optically active substance of a (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) aryl compound.
- a method for producing the 5-position optically active substance of 4- (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) benzoic acid compound a production method by a diastereomeric salt method is known (for example, (See Patent Document 2).
- Patent Document 3 discloses a method for producing a 5-position optically active substance of 4- (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -N-thietan-3-yl-benzamide compound and its peripheral compounds. Are known.
- Patent Document 1 (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) aryl is obtained by catalytic asymmetric cyclization using a ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound and hydroxylamine as raw materials and using a chiral phase transfer catalyst.
- a method for producing a 5-position optically active compound is provided, the enantiomeric excess in the examples is 78% ee at the maximum, and there is room for improvement in enantioselectivity.
- Patent Document 1 the enantioselectivity was as high as 94% ee at the maximum, but in the synthesis example of the S-enantiomer in the substituent pattern having strong physiological activity, the enantioselectivity decreased to 81% ee, and the substrate application range However, there was room for improvement.
- Patent Document 2 provides a production method by a diastereomeric salt method as a method for producing the 5-position optically active substance of 4- (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) benzoic acid compound. In the optical resolution method such as diastereomeric salt method, even if the yield is 100% in the synthesis stage, the final yield does not exceed 50%. Left room for improvement.
- Patent Document 3 the enantioselectivity was 90% ee at the maximum, but only one example of a combination of a substrate and a chiral phase transfer catalyst with a result exceeding 90% ee was disclosed, and the substrate application range was narrow. Left room for improvement. In addition, optical resolution using a column carrying an optically active carrier is not as productive as the diastereomeric salt method, and the final yield does not exceed 50% as in the diastereomeric salt method. There was room for improvement from the perspective of green and sustainable chemistry.
- the 5-position optically active substance of (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) aryl compound has a wide substrate application range using a catalytic amount of asymmetric source, There is no highly general method for producing high yield and high enantioselectivity, leaving room for improvement.
- the present inventors have determined that the ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound and hydroxylamine as raw materials in an asymmetric cyclization reaction using a chiral phase transfer catalyst, By appropriately selecting the combination of the ⁇ -unsaturated carbonyl compound and the catalyst's chiral phase transfer catalyst, and appropriately selecting the reaction conditions, the (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) aryl compound.
- the (4,5-dihydroisoxazol-3-yl) aryl compound The inventors discovered that a 5-position optically active compound of a wide group of compounds having an amide moiety or a methyleneamino moiety in the side chain can be produced with high yield and high enantioselectivity using a catalytic amount of an asymmetric source. .
- R 1a represents C 1 -C 6 haloalkyl or C 3 -C 8 halocycloalkyl
- a 1a , A 2a , A 3a and A 4a each independently represent N or CY a
- a 5a , A 6a and A 7a each independently represent N or CX a
- X a is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, —SF 5 , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, hydroxy (C 1 -C 6 ) haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 to C 6 ) haloalkyl, C 1 to C 6 haloalkoxy (C 1 to C 6 ) haloalkyl, C 3 to C 8 halocycloalkyl, —OR 2a ,
- Y a is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkylsulfonyl, —NH 2 or —N (R 4a ) R 3a
- each Y a may be the same as each other Or they may be different from each other,
- a 6-membered ring may be formed, A 8a , A 9a , A 10a and A 11a each independently represent N or CY 1a , Y 1a is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkylsulfonyl, —NH 2 or —N (R 4a ) R 3a , each Y 1a may be the same as each other Or they may be different from each other, R 3a is C 1 -C 6 alkyl, —CHO, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 1 -C 6 haloal
- R 1a represents -CF 3
- a 3a represents CH
- a 4a represents CH or C-CH 3
- R 6a is, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl optionally substituted by R 9a, good C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl be condensed by a benzene ring, C 3 ⁇ C 6 alkenyl , C 3 ⁇ C 6 haloalkenyl, C 3 ⁇ C 6 alkynyl, -N
- a 1b and A 2b represent CY b
- a 7b , A 8b , A 9b and A 10b each independently represents N or CY 1b.
- R 6a represents C 1 alkyl, E-17 or E-18, optionally substituted by R 9a
- R 9a represents E-17 or E-18
- a 1b and A 2b represent CY b
- a 7b , A 8b , A 9b and A 10b each independently represent N or CY 1b .
- R 1b represents ethyl, ethenyl or 4,5-dihydroisoxazol-5-yl optionally substituted at the 3 position by Y b
- R 2b represents hydroxy
- R 4b represents a hydrogen atom
- X 1b- represents any one of the above [1] to [6], which represents a sulfonate ion optionally substituted with a halogen ion, hydroxide ion, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, acetate, triflate, phenoxide or polystyrene.
- a method for catalytic asymmetric synthesis of the optically active isoxazoline compound according to any one of the above.
- R 1a represents -CF 3
- a 3a represents CH
- R 2b represents hydroxy
- R 3b represents a hydrogen atom or methoxy
- R 4b represents a hydrogen atom
- Q b is a nitrogen atom
- a nitrogen oxide - represents, (N + -O)
- Y b is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkylsulfonyl, —NH 2 or —N (R 4c ) R 3c
- each Y b may be the same as each other Or the chiral phase transfer catalyst of the said [10] description which may mutually differ.
- the present invention provides a novel optical activity of a compound having excellent insecticidal / miticidal activity against agricultural pests, particularly agricultural pests, spider mites, mammals or birds inside or ectoparasites described in WO05 / 085216.
- a production intermediate or final product and a production method thereof can be provided.
- the compound represented by the formula (1) described in the present specification has E-form and Z-form geometric isomers, and the present invention relates to these E-form, Z-form, E-form and Z-form. -Includes mixtures containing the body in any proportion.
- the compound represented by the formula (4) described in this specification includes an optically active substance resulting from the presence of one or more asymmetric carbon atoms. The compound includes all optically active substances or racemates.
- hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like.
- Salt of inorganic acid such as salt, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, perchloric acid, salt of sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid
- Salt of carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid, citric acid or the like
- a salt of inorganic acid such as salt, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, chlor
- those that can be converted into metal salts according to conventional methods include, for example, alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium, and alkaline earth metals such as calcium, barium, and magnesium. It can be a salt or a salt of aluminum.
- n- represents normal
- i- represents iso
- s- represents secondary
- t- represents tertiary
- Ph represents phenyl
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- the notation “halo” also represents these halogen atoms.
- C a -C b alkyl in the present specification represents a linear or branched hydrocarbon group having a carbon number of a to b, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, Specific examples include 1,3-dimethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group
- aryl examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and the like.
- heteroaryl group is represented by 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyranyl group, 3-pyranyl group, 4-pyranyl group, 2-benzofuranyl group.
- C a -C b haloalkyl in this specification is a linear or branched chain consisting of a to b carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom.
- fluoromethyl group chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, chlorofluoromethyl group, dichloromethyl group, bromofluoromethyl group, trifluoromethyl group, chlorodifluoromethyl group, dichlorofluoromethyl group, trichloromethyl Group, bromodifluoromethyl group, bromochlorofluoromethyl group, dibromofluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2-chloro-2-fluoroethyl Group, 2,2-dichloroethyl group, 2-bromo-2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-chloro-2,2-difluoroethyl group, 2,2-dichloro-2 -Fl group, 2-chloro-2,2-
- C a -C b cycloalkyl represents a cyclic hydrocarbon group having a to b carbon atoms, and forms a monocyclic or complex ring structure having 3 to 6 members. I can do it. Each ring may be optionally substituted with an alkyl group within the range of the specified number of carbon atoms.
- cyclopropyl group 1-methylcyclopropyl group, 2-methylcyclopropyl group, 2,2-dimethylcyclopropyl group, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, 2- Specific examples include methylcyclopentyl group, 3-methylcyclopentyl group, cyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 3-methylcyclohexyl group, 4-methylcyclohexyl group, bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group and the like. , Each selected range of carbon atoms.
- C a -C b halocycloalkyl represents a cyclic hydrocarbon group having a carbon number of a to b in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom. And can form monocyclic or complex ring structures from 3 to 6-membered rings.
- Each ring may be optionally substituted with an alkyl group within the range of the specified number of carbon atoms, and the substitution with a halogen atom may be a ring structure part, a side chain part, They may be both, and when they are substituted by two or more halogen atoms, the halogen atoms may be the same as or different from each other.
- 2,2-difluorocyclopropyl group, 2,2-dichlorocyclopropyl group, 2,2-dibromocyclopropyl group, 2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl group, 2,2-dichloro-1-methyl Cyclopropyl group, 2,2-dibromo-1-methylcyclopropyl group, 2,2,3,3-tetrafluorocyclobutyl group, 2- (trifluoromethyl) cyclohexyl group, 3- (trifluoromethyl) cyclohexyl group , 4- (trifluoromethyl) cyclohexyl group and the like are listed as specific examples, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C a -C b alkenyl is a linear or branched chain composed of a to b carbon atoms and has one or more double bonds in the molecule.
- Represents a saturated hydrocarbon group for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methylethenyl group, 2-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2 -Pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-ethyl-2-propenyl group, 1,1-dimethyl-2-propenyl group, 2-hexenyl group, 2-methyl Specific examples include 2-pentenyl group, 2,4-dimethyl-2,6-heptadienyl group, 3,7-dimethyl-2,6-octadienyl group, etc. Is done.
- C a -C b haloalkenyl is a linear or branched chain having a carbon number of a to b in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom. And an unsaturated hydrocarbon group having one or more double bonds in the molecule.
- the halogen atoms may be the same as or different from each other.
- C a -C b alkynyl represents a linear or branched chain having a carbon number of a to b and an unsaturated group having one or more triple bonds in the molecule.
- Specific examples include a 1-dimethyl-2-propynyl group, a 2-hexynyl group, and the like, and each is selected within the specified number of carbon atoms.
- C a -C b alkoxy in the present specification represents an alkyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, Specific examples include i-propyloxy group, n-butyloxy group, i-butyloxy group, s-butyloxy group, t-butyloxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, etc. It is selected in the range of the number of atoms.
- C a -C b haloalkoxy represents a haloalkyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a chlorodifluoro Methoxy group, bromodifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2, -tetrafluoroethoxy group, 2-chloro-1 , 1,2-trifluoroethoxy group, 2-bromo-1,1,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 2,2-dichloro-1,1,2-trifluoroethoxy group, 2,2 , 2-trichloro-1,1-difluoroethoxy group, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroeth
- C a -C b alkylthio in the present specification represents an alkyl-S-group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i Specific examples include -propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, n-hexylthio group, etc. Selected.
- C a -C b haloalkylthio in the present specification represents a haloalkyl-S-group having the above-mentioned meaning comprising a to b carbon atoms, for example, difluoromethylthio group, trifluoromethylthio group, chlorodifluoro Methylthio group, bromodifluoromethylthio group, 2,2,2-trifluoroethylthio group, 1,1,2,2-tetrafluoroethylthio group, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethylthio group, Pentafluoroethylthio group, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethylthio group, 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropylthio group, heptafluoropropylthio group, 1, Specific examples include 2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethy
- C a -C b alkylsulfinyl in the present specification represents an alkyl-S (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, Specific examples include n-propylsulfinyl group, i-propylsulfinyl group, n-butylsulfinyl group, i-butylsulfinyl group, s-butylsulfinyl group, t-butylsulfinyl group and the like. The range is selected.
- C a -C b haloalkylsulfinyl represents a haloalkyl-S (O) -group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, difluoromethylsulfinyl group, trifluoromethyl Sulfinyl group, chlorodifluoromethylsulfinyl group, bromodifluoromethylsulfinyl group, 2,2,2-trifluoroethylsulfinyl group, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfinyl group, 1,2,2 Specific examples include 2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethylsulfinyl group, nonafluorobutylsulfinyl group, and the like, each selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C a -C b alkylsulfonyl in the present specification represents an alkyl-SO 2 — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n- Specific examples include propylsulfonyl group, i-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, i-butylsulfonyl group, s-butylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group and the like. Each of which is selected for each specified number of carbon atoms.
- C a -C b haloalkylsulfonyl in the present specification represents a haloalkyl-SO 2 — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, such as a difluoromethylsulfonyl group, a trifluoromethylsulfonyl group.
- Chlorodifluoromethylsulfonyl group bromodifluoromethylsulfonyl group, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl group, 2-chloro-1,1,2-trimethyl
- Specific examples include a fluoroethylsulfonyl group, a 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl group, and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C a -C b alkylcarbonyl in the present specification represents an alkyl-C (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group. Specific examples thereof include isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, 2-methylbutanoyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group and the like.
- C a -C b haloalkylcarbonyl in the present specification represents a haloalkyl-C (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, such as a fluoroacetyl group, a chloroacetyl group, Difluoroacetyl group, dichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, chlorodifluoroacetyl group, bromodifluoroacetyl group, trichloroacetyl group, pentafluoropropionyl group, heptafluorobutanoyl group, 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl group Etc. are given as specific examples, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C a -C b alkoxycarbonyl in the present specification represents an alkyl-OC (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Specific examples include n-propyloxycarbonyl group, i-propyloxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, etc., selected within the range of each designated number of carbon atoms Is done.
- C a -C b alkylthiocarbonyl represents an alkyl-SC (O) -group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methylthio-C (O) -group , Ethylthio-C (O)-group, n-propylthio-C (O)-group, i-propylthio-C (O)-group, n-butylthio-C (O)-group, i-butylthio-C (O ) -Group, t-butylthio-C (O) -group and the like are listed as specific examples, and each group is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C a -C b alkoxythiocarbonyl represents an alkyl-OC (S) — group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methoxy-C (S) —
- S alkyl-OC
- Specific examples include groups, ethoxy-C (S) -groups, n-propyloxy-C (S) -groups, i-propyloxy-C (S) -groups, etc. Selected by range.
- C a -C b alkyldithiocarbonyl represents an alkyl-SC (S) -group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms, for example, methylthio-C (S) — Group, ethylthio-C (S) -group, n-propylthio-C (S) -group, i-propylthio-C (S) -group, etc. Selected.
- C a -C b alkylaminosulfonyl in the present specification represents a sulfamoyl group in which one of the hydrogen atoms is substituted with an alkyl group having the above-mentioned meaning consisting of a to b carbon atoms.
- Famoyl group ethylsulfamoyl group, n-propylsulfamoyl group, i-propylsulfamoyl group, n-butylsulfamoyl group, i-butylsulfamoyl group, s-butylsulfamoyl group, Specific examples include a t-butylsulfamoyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- di (C a -C b alkyl) aminosulfonyl means in the above meaning that the number of carbon atoms which may be the same or different from each other is a to b.
- Specific examples include -n-propylsulfamoyl group, N, N-di-n-butylsulfamoyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted by any C a -C b cycloalkyl group, C a -C b alkoxy group or C a -C b alkylthio group each having the above-mentioned meaning. It represents a linear or branched hydrocarbon group having from d to e carbon atoms, and is selected within the range of each designated number of carbon atoms.
- ethyl optionally substituted by Y b in this specification represents an ethyl group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted by any Y b , and the substituent Y on each ethyl group When two or more b are present, each Y b may be the same as or different from each other.
- ethenyl optionally substituted by Y b in this specification represents an ethenyl group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted by any Y b , and the substituent Y on each ethenyl group.
- each Y b may be the same as or different from each other.
- the notation of oxirane-2-yl optionally substituted by Y b in this specification represents an oxirane-2-yl group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted by any Y b , When two or more substituents Y b on the oxirane-2-yl group are present, each Y b may be the same as or different from each other.
- the notation of 4,5-dihydroisoxazol-5-yl optionally substituted at the 3-position by Y b is an arbitrary substitution of the hydrogen atom bonded to the 3-position by any Y b
- aryl optionally substituted with a halogen atom represents an aromatic hydrocarbon group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom, and the halogen atom on each aryl group When two or more are present, each halogen atom may be the same as or different from each other.
- sulfonate ion optionally substituted with polystyrene in this specification is sulfonic acid substituted with linear or branched polystyrene or substituted with an alkyl group or an aryl group instead of polystyrene.
- Specific examples of such ions include, for example, sulfonate-type polystyrene resin ions, methanesulfonate ions, paratoluenesulfonate ions disclosed in Journal of Synthetic Organic Chemistry, 67 (10), 1025-1032, 2009. Or a trifluoromethanesulfonic acid ion is mentioned.
- R 9a herein notation (C a ⁇ C b) alkyl
- any of the R 9a, carbon atoms bonded to hydrogen atoms are optionally replaced by a carbon atom a ⁇ b
- It represents a linear or branched hydrocarbon group consisting of a plurality of carbon atoms, and is selected within the range of each designated number of carbon atoms.
- each R 9a may be the same as or different from each other.
- the notation of phenyl substituted by (Z) p1 represents a phenyl group in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted by an arbitrary Z.
- each Z may be the same as or different from each other.
- R 19a herein notation (C a ⁇ C b) alkyl
- any of the R 19a, carbon atoms bonded to hydrogen atoms are optionally replaced by a carbon atom a ⁇ b
- It represents a linear or branched hydrocarbon group consisting of a plurality of carbon atoms, and is selected within the range of each designated number of carbon atoms.
- each R 19a may be the same as or different from each other.
- C a -C b cycloalkyl optionally condensed by a benzene ring is represented by the number of carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to two adjacent carbon atoms is optionally substituted by a benzene ring.
- 1-indane group, 2-indane group, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalene group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalene group and the like can be mentioned as specific examples. Selected within the specified number of carbon atoms.
- the solvent that can be used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- a halogen atom such as benzene, toluene, xylene, fluorobenzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, or mesitylene.
- halogen such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, cyclopentane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or methylcyclohexane
- Aliphatic hydrocarbons which may be substituted with atoms, or diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, t-butyl methyl ether, t-butyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, di And ether solvents such as xane or tetrahydropyran, etc., preferably toluene, xylene, fluorobenzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, n-hexane, n-hept
- the amount of such a solvent is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.5 to 50 parts by weight, particularly preferably 1 to 1 part by weight of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound. ⁇ 15 parts by mass.
- the hydroxylamine that can be used in the reaction of the present invention may be used in the form of an acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, oxalate, nitrate or acetate, or free hydroxyl.
- An aqueous solution of an amine or an aqueous solution of such a salt may be used.
- the amount of such hydroxylamine to be used is usually 0.5 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, particularly preferably 1 to 2 times mol, per 1 mol of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound. .
- Examples of the chiral phase transfer catalyst that can be used in the reaction of the present invention include compounds shown in Table 1. However, the compounds in Table 1 are for illustrative purposes, and the present invention is not limited thereto.
- the object of claim 10 is that in formulas (2) to (5), X 1b- represents a negatively charged ion, R 1b represents ethenyl, and R 2b represents hydroxy.
- R 3b represents a hydrogen atom or methoxy
- R 4b represents a hydrogen atom
- Q b represents a nitrogen atom
- a 1b and A 2b each independently represent CY b
- a 3b , A 4b , A 5b and A 6b each independently represent CY b
- Y b represents a hydrogen atom (ie, A represents A-1).
- the substituent described as Me represents a methyl group
- the substituent described as Ph represents a phenyl group
- the substituent described as OAc represents an acetoxy group
- OTf represents a trifluoromethanesulfonyloxy group
- a substituent described as OPh represents a phenoxy group
- a substituent described as PS-SO 3 represents a sulfonic acid group substituted with polystyrene
- the aromatic heterocycles represented by A-1 to A-8 each represent the following structure,
- the notation A-1 represents an acridine-9-yl group.
- R 1b -1 represents the following structure
- the notation R 1b -1 represents a 3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydroisoxazol-5-yl group.
- phase transfer catalyst is usually 0.0001 to 10 times mol, preferably 0.0005 to 1 times mol, particularly preferably 0.001 to 0.5 times mol for 1 mol of ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound. Is a mole.
- Examples of the base that can be used in the reaction of the present invention include sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, potassium phosphate, sodium phosphate, sodium acetate, sodium methoxide, potassium t-butoxide, Examples include pyridine, piperidine, triethylamine, and the like, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
- the reaction can be performed without adding water.
- an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compound represented by the formula (1), a chiral phase transfer catalyst, and a solvent typified by methylene chloride are placed in a reactor.
- a solution prepared by mixing a base, water and hydroxylamine is added dropwise at a fixed amount, with stirring, usually at ⁇ 70 to 100 ° C., preferably ⁇ 40 to 50 ° C., usually 10 minutes to 120 hours, preferably 1 to 48 hours. What is necessary is just to make it react to the extent.
- Some of the compounds represented by the formula (1) used here are known compounds, for example, synthesized according to the methods described in WO2009 / 063910 and the general methods described in the literature relating to known compounds. Can do.
- the compounds represented by the formulas (2) to (5) are described in publicly known methods such as European Journal of Organic Chemistry 2002, Vol. 13, page 2087. It can be synthesized according to the method.
- the method for synthesizing the compound represented by formula (2) will be described in detail below as an example. That is, the formula (14) [wherein R 1b , R 2b , R 3b and R 4b represent the same meaning as described above.
- the compound represented by the formula (2-1) is ion-exchanged to obtain the formula (2) [wherein R 1b , R 2b , R 3b , R 4b , A 1b , A 2b , A 3b , A 4b , A 5b , A 6b , Q b and X 1b represent the same meaning as described above.
- the compound represented by this can be obtained.
- the ion exchange reaction can be carried out, for example, by allowing silver salt AgX 1b to act on the compound represented by the formula (2-1).
- R 1b is a method of converting terminal olefins, forming isoxazoline rings by 1,3-dipolar cycloaddition reactions, or epoxidation
- an epoxide is formed by a reaction, or an aromatic ring is introduced into an olefin by a Mizorogi-Heck reaction.
- R 2b esterification, amidation, etherification and the like can be mentioned.
- R 3b conversion of a methoxy group into another alkoxy group can be mentioned.
- R 4b conversion that introduces an aromatic ring can be mentioned.
- Synthesis example 2 Known formula (15) [wherein A 1b , A 2b , A 3b , A 4b , A 5b , A 6b , and Q b represent the same meaning as described above. ] Is reacted with a brominating agent such as N-bromosuccinimide or a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide to give a compound represented by formula (16) [wherein A 1b , A 2b , A 3b , A 4b, a 5b, a 6b and Q b are as defined above, X 2b represents a bromine atom or a chlorine atom. The compound represented by this can be obtained.
- a brominating agent such as N-bromosuccinimide
- a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide
- Charge the reaction solution after confirming the conversion rate to a solid-phase extraction column, Megabond Elut SI 2g / 12mL (manufactured by Varian), and flush with 30mL of hexane / ethyl acetate 1/1 (v / v).
- the area percentage of 4- (5- (3,5-dichlorophenyl) -5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -2-methylbenzamide in high performance liquid chromatography after 20 hours was 96.0. %Met. Charge the reaction solution after confirming the conversion rate to a solid-phase extraction column, Megabond Elut SI 2g / 12mL (manufactured by Varian), and flush with 30mL of hexane / ethyl acetate 1/1 (v / v).
- Charge the reaction solution after confirming the conversion rate to a solid-phase extraction column, Megabond Elut SI 2g / 12mL (manufactured by Varian), and flush with 30mL of hexane / ethyl acetate 1/1 (v / v).
- Example 37 Step B described in WO2011 / 067272 is given as Comparative Example 3.
- the area percentage of 4- (5- (3,5-dichlorophenyl) -5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -2-methylbenzamide in high performance liquid chromatography after 20 hours was 94.1 %Met. After confirming the conversion rate, charge the reaction solution to a solid-phase extraction column, Megabond Elut SI 2g / 12mL (manufactured by Varian), and flow in 30mL of hexane / ethyl acetate 1/1 (v / v).
- the area percentage of 4- (5- (3,5-dichlorophenyl) -5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -2-methylbenzamide in high performance liquid chromatography after 3 hours was 100 %Met.
- Charge the reaction solution after confirming the conversion rate to a solid-phase extraction column, Megabond Elut SI 2g / 12mL (manufactured by Varian), and flush with 30mL of hexane / ethyl acetate 1/1 (v / v).
- Process 3 4- (Bromomethyl) -2-methoxyquinoline obtained in Step 2 was dissolved in 7 mL of acetonitrile, 0.5 g (1.54 mmol) of quinine was added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 2 hours. After completion of the stirring, the mixture was brought to room temperature, 20 mL of diisopropyl ether was added, and the solid precipitated in the reaction solution was filtered off under reduced pressure. The obtained residual solid was washed with a mixed solvent of 5 mL of chloroform and 15 mL of diisopropyl ether. After washing and drying under reduced pressure, 0.82 g of 2-methoxy-4-methylquinoline quininium bromide which was the target product was obtained. The melting point was 181-191 ° C. (decomposition). LC + confirmed M + 496.
- Example reaction Using 2-methoxy-4-methylquinoline quininium bromide instead of N- (acridin-9-ylmethyl) quinium bromide, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, with an enantiomeric excess of 79.5% ee (S) -4- (5- (3,5-dichlorophenyl) -5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -2-methylbenzamide was obtained.
- Example 8 Preparation of PTC: 2-Chloro-4-methylquinolinequininium bromide 2-Chloro-4-methylquinoline was used as a starting material, and the reaction was carried out in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 7 to obtain 2-chloro-4-methyl. Quinolin quininium bromide was obtained. The melting point was 181-191 ° C. (decomposition). LC + confirmed M + 500.
- Example reaction 2-Chloro-4-methylquinoline quininium bromide was used in place of N- (acridin-9-ylmethyl) quininium bromide to carry out the reaction in the same manner as in Example 1, and the enantiomeric excess was 74.0% ee (S) -4- (5- (3,5-dichlorophenyl) -5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -2-methylbenzamide was obtained.
- the production method of the present invention is useful as a method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compounds, which are compounds useful as production intermediates or final products of agricultural chemicals, medicines and functional materials.
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Abstract
Description
また、4-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)安息香酸化合物の5位光学活性体を製造する方法としては、ジアステレオマー塩法による製造方法が知られている(例えば、特許文献2参照。)。
また、4-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)-N-チエタン-3-イル-ベンズアミド化合物及びその周辺化合物の5位光学活性体を製造する方法としては、特許文献3が知られている。
また、一般的な方法として、ラセミ体の(4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)アリール化合物を光学活性な担体を担持したカラムによる光学分割により光学活性体とする方法が知られている。
非特許文献1では、エナンチオ選択性は最高で94%eeと高かったが、強い生理活性を持つ置換基パターンにおけるS体エナンチオマーの合成例ではエナンチオ選択性は81%eeと低下し、基質適用範囲が狭く、改善の余地があった。
特許文献2では、4-(4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)安息香酸化合物の5位光学活性体を製造する方法として、ジアステレオマー塩法による製造方法を提供しているが、ジアステレオマー塩法のような光学分割法では、例え合成段階において収率が100%であっても、最終的な収率が50%を超えることはなく、経済的観点かつグリーン・サステイナブルケミストリーの観点から改善の余地を残していた。
特許文献3では、エナンチオ選択性は最高で90%eeであったが、90%eeを超える結果の基質とキラル相間移動触媒の組合せが1例のみしか開示されておらず、基質適用範囲が狭く、改善の余地を残していた。
また、光学活性な担体を担持したカラムによる光学分割では、ジアステレオマー塩法より生産性が悪いうえに、ジアステレオマー塩法同様に最終的な収率が50%を超えることはなく、経済的観点かつグリーン・サステイナブルケミストリーの観点から改善の余地を残していた。
このように、既存の方法には、(4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)アリール化合物の5位光学活性体を、触媒量の不斉源を用いて、基質適用範囲が広く、高収率且つ高エナンチオ選択的に製造する一般性の高い方法が無く、改善の余地を残している。
〔1〕
式(1):
[式中、R1aは、C1~C6ハロアルキル又はC3~C8ハロシクロアルキルを表し、
A1a、A2a、A3a及びA4aは、各々独立してN又はC-Yaを表し、
A5a、A6a及びA7aは、各々独立してN又はC-Xaを表し、
Xaは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1~C6)ハロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ(C1~C6)ハロアルキル、C3~C8ハロシクロアルキル、-OR2a、-OSO2R2a又は-S(O)rR2aを表し、各々のXa は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2aは、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、C1~C6ハロアルキル又はC1~C3ハロアルコキシ(C1~C3)ハロアルキルを表し、
Yaは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4a)R3aを表し、各々のYa は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに2つのYaが隣接する場合には、隣接する2つのYaは-A8a=A9a-A10a=A11a-を形成することにより、2つのYaのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、
A8a、A9a、A10a及びA11aは、各々独立してN又はC-Y1aを表し、
Y1aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4a)R3aを表し、各々のY1aは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3aは、C1~C6アルキル、-CHO、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルチオカルボニル、C1~C6アルコキシチオカルボニル、C1~C6アルキルジチオカルボニル、C1~C6アルキルスルホニル又はC1~C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R4aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R5aは、-C(O)NH2、-C(O)NHR6a、-C(S)NHR6a又は-L-NHR6aを表し、
R6aは、C1~C6アルキル、R9aによって任意に置換されたC1~C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-N(R11a)R10a、-C(O)OR12a、-C(O)NH2、-C(O)NHR12a、-C(R14a)=NOR13a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4、E-7 、E-9~E-20又はE-21を表し、
R9aは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、-C(O)NH2、-C(O)N(R16a)R15a、-C(S)NH2、-C(S)N(R16a)R15a、-C(R18a)=NOR17a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-1~D-50又はE-1~E-21を表し、
D-1~D-50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
Zは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、C1~C6アルキル、R19aによって任意に置換された(C1~C6)アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、C1~C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)N(R21a)R20a、-C(S)N(R21a)R20a、C1~C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1~C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1, p2, p3又はp4が2以上の整数を表すとき、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
E-1~E-21は、それぞれ下記の構造式で表される複素環を表し、
Z1は、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、R19aによって任意に置換された(C1~C6)アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、(Z)p1によって置換されたフェニルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)N(R21a)R20a、-C(S)N(R21a)R20a、C1~C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~C6アルキル)アミノスルホニル、E-17又はE-18を表し、
Z2は、水素原子又はC1~C6ハロアルキルカルボニルを表し、
R10aは、C1~C6ハロアルキル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-18、D-42、D-45、D-46、D-48又はD-49を表し、
R11aは、水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6アルキニルを表し、
R12aは、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C4)アルキル、C1~C6アルキルチオ(C1~C4)アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C6アルケニル又はC3~C6アルキニルを表し、
R13aは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、C3~C6ハロアルキニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-42、D-45~D-49、E-1~E-4又はE-7を表し、
R14aは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルキルチオ(C1~C6)アルキル、C3~C6シクロアルキル又はフェニルを表し、
R15aは、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル(C1~C4)アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル、フェニル、R24aによって置換されたフェニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルケニル又はC3~C6アルキニルを表し、
R24aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、C1~C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、C1~C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1~C6アルキル)アミノスルホニルを表し、
R16aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R19aは、ヒドロキシ、C1~C4アルコキシ又はC1~C4アルキルチオを表し、
R20aは、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-C(R17a)=NOR18a、-C(O)OR18a、-C(O)NH2、-C(O)N(R17a)R18a、-C(O)NHC(O)R18a、-C(O)N(R17a)C(O)OR18a、-N(R26a)R25a又はフェニルを表し、
R17aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R18aは、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又はC2~C6アルケニルを表し、
R21aは、水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6アルキニルを表し、
R22aは、C1~C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23aは、C1~C4アルキルを表し、q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR23aは互いに同一であっても、又は互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR23aが同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR23aは一緒になってオキソを形成してもよく、
R25aは、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシカルボニル、フェニル、R27aによって置換されたフェニル、D-42~D-46又はD-47を表し、
R27aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6アルキルスルホニルを表し、
R26aは、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル又はC3~C6アルキニルを表し、
p1は、1~5の整数を表し、
p2は、0~4の整数を表し、
p3は、0~3の整数を表し、
p4は、0~2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0~5の整数を表し、
q3は、0~7の整数を表し、
q4は、0~9の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表し、
Lは、-C(R7a)(R8a)-、-C(R7a)(R8a)CH2-又は-CH2C(R7a)(R8a)-を表し、
R7aは、水素原子、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2又は-C(S)NH2を表し、
R8aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表すか、或いは、R7aとR8aとが一緒になってC2~C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3~6員環を形成してもよく、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1~3個含んでもよく、
rは、0~2の整数を表す。] で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物と、ヒドロキシルアミンを、溶媒中、塩基及び式(2)、(3)、(4)又は(5):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表し、
R1bは、Ybによって任意に置換されたエチル、Ybによって任意に置換されたエテニル、Ybによって任意に置換されたオキシラン-2-イル又は3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルを表し、
R2bは、ヒドロキシ、アミノ、C1~C6アルコキシ又はC1~C6アルキルによって任意に置換されたアミノを表し、
R3bは、水素原子又はC1~C6アルコキシを表し、
R4bは、水素原子又はハロゲン原子によって任意に置換されたアリールを表し、
Qbは、窒素原子、リン原子、ヒ素原子、アンチモン原子、ビスマス原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
A1b、A2b、A3b、A4b、A5b及びA6bは、各々独立してN又はC-Ybを表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYb は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、隣接する2つのYbは-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、各々独立してN又はC-Y1bを表し、
Y1bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のY1bは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3cは、C1~C6アルキル、-CHO、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルチオカルボニル、C1~C6アルコキシチオカルボニル、C1~C6アルキルジチオカルボニル、C1~C6アルキルスルホニル又はC1~C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R4cは、水素原子又はC1~C6アルキルを表す。]で表されるキラル相間移動触媒の存在下で反応させることによる、式(6):
[式中、R1a、R5a、Xa、A1a、A2a、A3a、A4a、A5a、A6a及びA7aは、前記と同じ意味を表す。]で表される光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(1)において、
R6aは、C1~C6アルキル、R9aによって任意に置換されたC1~C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-N(R11a)R10a、-C(O)OR12a、-C(O)NH2、-C(O)NHR12a、-C(R14a)=NOR13a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4、E-7 、E-9~E-16、E-19、E-20又はE-21を表し、
R9aは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、-C(O)NH2、-C(O)N(R16a)R15a、-C(S)NH2、-C(S)N(R16a)R15a、-C(R18a)=NOR17a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-1~D-50、E-1~E-16、E-19、E-20又はE-21を表す、上記〔1〕記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(1)において、
R1aは、-CF3を表し、
A1a及びA2aは、C-Yaを表し、
Yaは、水素原子を表すか、又は隣接する2つのYaが-CH=CH-CH=CH-を形成することにより、2つのYaのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A3aは、CHを表し、
A4aは、CH又はC-CH3を表し、
R6aは、C1~C6アルキル、R9aによって任意に置換されたC1~C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-N(R11a)R10a、-C(O)OR12a、-C(O)NH2、-C(O)NHR12a、-C(R14a)=NOR13a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4、E-7 、E-9~E-16、E-19、E-20又はE-21を表し、
R9aは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、-C(O)NH2、-C(O)N(R16a)R15a、-C(S)NH2、-C(S)N(R16a)R15a、-C(R18a)=NOR17a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-1~D-50 、E-1~E-16、E-19、E-20又はE-21を表す、上記〔1〕記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
A1b及びA2bは、C-Ybを表し、かつ隣接する2つのYbが-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、各々独立してN又はC-Y1bを表す、上記〔1〕~〔3〕のいずれか1つに記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(1)において、
R6aは、R9aによって任意に置換されたC1アルキル、E-17又はE-18を表し、
R9aは、E-17又はE-18を表し、
式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
A1b及びA2bは、C-Ybを表し、かつ隣接する2つのYbが-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、各々独立してN又はC-Y1bを表す、上記〔1〕記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
R1bはエチル、エテニル又は3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルを表し、
R2bはヒドロキシを表し、
R4bは水素原子を表し、
Qbは窒素原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表す、上記〔1〕~〔5〕のいずれか1つに記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
X1b-はハロゲンイオン、水酸化物イオン、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、アセテート、トリフラート、フェノキシド又はポリスチレンで置換されていてもよいスルホン酸イオンを表す、上記〔1〕~〔6〕のいずれか1つに記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。
式(6):
[式中、R1a、Xa、A1a、A2a、A3a、A4a、A5a、A6a及びA7aは、〔1〕に記載の定義と同じ意味を表し、
R5aは、-C(O)NH2を表す。]で表される光学活性イソキサゾリン化合物。
式(6)において、
R1aは、-CF3を表し、
A1a及びA2aは、C-Yaを表し、
Yaは、水素原子を表すか、又は隣接する2つのYaが-CH=CH-CH=CH-を形成することにより、2つのYaのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A3aはCHを表し、
A4aはCH又はC-CH3を表す、上記〔8〕記載の光学活性イソキサゾリン化合物。
式(2)、(3)、(4)又は(5):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表し、
R1bはYbによって任意に置換されたエチル、Ybによって任意に置換されたエテニル、Ybによって任意に置換されたオキシラン-2-イル又は3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルを表し、
R2bはヒドロキシ、アミノ、C1~C6アルコキシ又はC1~C6アルキルによって任意に置換されたアミノを表し、
R3bは水素原子又はC1~C6アルコキシを表し、
R4bは水素原子又はハロゲン原子によって任意に置換されたアリールを表し、
Qbは窒素原子、リン原子、ヒ素原子、アンチモン原子、ビスマス原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
A1b、A2b、A3b、A4b、A5b及びA6bは、各々独立してN又はC-Ybを表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYbは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、隣接する2つのYbは-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、それぞれ独立してN又はC-Y1bを表し、
Y1bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のY1bは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3cは、C1~C6アルキル、-CHO、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルチオカルボニル、C1~C6アルコキシチオカルボニル、C1~C6アルキルジチオカルボニル、C1~C6アルキルスルホニル又はC1~C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R4cは、水素原子又はC1~C6アルキルを表す。]で表されるキラル相間移動触媒
{ただし、式(7)乃至(10):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表す。]で表されるキラル相関移動触媒は除外する。}。
R2bはヒドロキシを表し、
R3bは水素原子又はメトキシを表し、
R4bは水素原子を表し、
Qbは窒素原子、又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYbは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよい、上記〔10〕記載のキラル相間移動触媒。
式(11)又は(12):
R3bは水素原子又はメトキシを表し、
R4bは水素原子を表し、
Qbは窒素原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
A3b、A4b、A5b及びA6bは、C-Ybを表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYb は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、C-Y1bを表す。]で表される、上記〔10〕記載のキラル相間移動触媒
{ただし、以下の式(7)乃至(10):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表す、]によって表されるキラル相関移動触媒は除外する。}。
或いは、本明細書に記載の化合物のうちで、常法に従って金属塩にすることができるものは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩又はアルミニウムの塩とすることができる。
本明細書におけるYbによって任意に置換されたエテニルの表記は、任意のYbによって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換されたエテニル基を表し、それぞれのエテニル基上の置換基Ybが2個以上存在するとき、それぞれのYbは互いに同一でも、または互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるYbによって任意に置換されたオキシラン-2-イルの表記は、任意のYbによって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換されたオキシラン-2-イル基を表し、それぞれのオキシラン-2-イル基上の置換基Ybが2個以上存在するとき、それぞれのYbは互いに同一でも、または互いに相異なっていてもよい。
本明細書における3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルの表記は、任意のYbによって、3位に結合した水素原子が任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル基を表し、それぞれの4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル基上の置換基Ybが2個以上存在するとき、それぞれのYbは互いに同一でも、または互いに相異なっていてもよい。
斯かるヒドロキシルアミンの使用量は、α,β-不飽和カルボニル化合物1モルに対して、通常0.5~100倍モル、好ましくは1~10倍モル、特に好ましくは1~2倍モルである。
表中、A-1~A-8で表される芳香族複素環は、それぞれ下記の構造を表し、
ここで用いられる式(1)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、例えばWO2009/063910等に記載の方法及び公知の化合物に関する文献記載の一般的な方法に準じて合成することができる。
つまり、式(14)[式中、R1b, R2b, R3b及びR4bは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物と、式(16)[式中、A1b, A2b, A3b, A4b, A5b, A6b及びQbは前記と同じ意味を表し、X2bは臭素原子又は塩素原子を表す。]で表されるハライド化合物を、塩基存在下で反応させることにより、式(2-1)[式中、R1b, R2b, R3b, R4b,A1b, A2b, A3b, A4b, A5b, A6b,及びQbは前記と同じ意味を表し、X2bは臭素原子又は塩素原子を表す。]で表される化合物を得ることができる。
公知のシンコナアルカロイド化合物類(13)、例えばシンコニン、シンコニジン、キニン、キニジン、ヒドロシンコニン、ヒドロシンコニジン、ヒドロキニン、ヒドロキニジン、(8α,9S)-6′-メトキシシンコナン-9-アミン、キニン-9-エピアミン、ジヒドロキニン-9-エピアミンなどを出発原料として、R1bに関しては末端オレフィンの変換法である、1,3-双極子環化付加反応によりイソキサゾリン環を形成する、あるいはエポキシ化反応によりエポキシドを形成する、あるいは溝呂木-ヘック反応によりオレフィンに芳香環を導入するなどが挙げられる。例えばR2bに関してはエステル化、アミド化、エーテル化などが挙げられる。例えばR3bに関してはメトキシ基を他のアルコキシ基に変換することが挙げられる。例えばR4bに関しては芳香環を導入する変換が挙げられる。(例えば、参考文献 シンコナ・アルカロイド・イン・シンセシス・アンド・キャタリシス:リガンド・インモービライゼーション・アンド。オルガノキャタリシス[Cinchona Alkaloids in Synthesis and Catalysis: Ligands, Immobilization and Organocatalysis], 2009年,Wiley-VCH 、又は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー[Journal of the American Chemical Society], 2010年,132巻,13194頁)
公知の式(15)[式中、A1b, A2b, A3b, A4b, A5b, A6b,及びQbは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物をN-ブロモスクシンイミドなどのブロモ化剤あるいはN-クロロスクシンイミドなどのクロロ化剤と反応させることにより、式(16)[式中、A1b, A2b, A3b, A4b, A5b, A6b及びQbは前記と同じ意味を表し、X2bは臭素原子又は塩素原子を表す。]で表される化合物を得ることができる。
公知の式(17)[式中、A3b, A4b, A5b, 及びA6bは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物と式(18)[式中、A7b, A8b, A9b及びA10bは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物を、適切なPd触媒存在下で反応させることにより、式(19)[式中、A3b, A4b, A5b, A6b, A7b, A8b, A9b及びA10bは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物を合成し、次いで、別の適切なPd触媒を選択することにより式(15-1)[式中、A3b, A4b, A5b, A6b, A7b, A8b, A9b及びA10bは前記と同じ意味を表す。]で表される化合物を合成し、それをN-ブロモスクシンイミドなどのブロモ化剤あるいはN-クロロスクシンイミドなどのクロロ化剤と反応させることにより、式(16-1)[式中、A3b, A4b, A5b, A6b, A7b, A8b, A9b及びA10bは前記と同じ意味を表し、X2bは臭素原子又は塩素原子を表す。]で表される化合物を合成することができ、それらから上記の方法に準じて置換アクリジンをもつキラル相間移動触媒を合成することができる。(例えば、参考文献 ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー[Journal of the American Chemical Society], 2010年、132巻、14048頁)
(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチルベンズアミド(E体/Z体=99.9/0.1)101mg(0.25mmol)を塩化メチレン3mLに溶解させ、N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド30mg(0.05mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.055mL(0.55mmol)、精製水0.0425mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.0275mL(0.50mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドの面積百分率は96.9%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間5.70分/7.06分=96.8/3.2であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチルベンズアミド(E体/Z体=99.9/0.1)101mg(0.25mmol)を塩化メチレン3mLに溶解させ、N-(アントラセニルメチル)キニニウム ブロマイド27.5mg(0.05mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.055mL(0.55mmol)、精製水0.0425mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.0275mL(0.50mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドの面積百分率は96.0%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間5.70分/7.06分=77.7/22.3であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル)ベンズアミド
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル)ベンズアミド100mg(0.18mmol)を塩化メチレン2.2mLに溶解させ、N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド22mg(0.037mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.041mL(0.41mmol)、精製水0.031mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.021mL(0.37mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル)ベンズアミドの面積百分率は94.3%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間8.85分/23.65分=96.3/3.7であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル)ベンズアミド133mg(0.25mmol)を1,2-ジクロロエタン3.1mLに溶解させ、N-(アントラセニルメチル)シンコニジニウム クロライド39.1mg(0.075mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.055mL(0.55mmol)、精製水0.060mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.0275mL(0.50mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)エチル)ベンズアミドの面積百分率は92.1%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間8.85分/23.65分=56.5/43.5であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-N-(2-エチル-3-オキソ-イソキサゾリジン-4-イル)ベンズアミド
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-N-(2-エチル-3-オキソ-イソキサゾリジン-4-イル)-2-メチルベンズアミド83mg(0.16mmol)を塩化メチレン2mLに溶解させ、N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド19mg(0.03mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.035mL(0.35mmol)、精製水0.027mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.018mL(0.32mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドの面積百分率は93.4%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、各ジアステレオマーが保持時間17.98分/26.38分/32.25分/49.70分=6.41/89.61/0.34/3.64であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
WO2011/067272に記載の、実施例37工程Bを比較例3として挙げる。
(S)-N-(4-(5-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-クロロベンジル)ブチルアミド
N-(4-(3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-クロロベンジル)ブチルアミド112mg(0.20mmol)を塩化メチレン2.4mLに溶解させ、N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド24mg(0.04mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.044mL(0.44mmol)、精製水0.034mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.022mL(0.40mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおけるN-(4-(5-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-クロロベンジル)ブチルアミドの面積百分率は100%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間2.44分/4.63分=84.0/16.0であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
N-(4-(3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-クロロベンジル)ブチルアミド112mg(0.20mmol)を塩化メチレン2.4mLに溶解させ、N-(アントラセニルメチル)キニニウム ブロマイド22mg(0.04mmol)を添加し、-20℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.044mL(0.44mmol)、精製水0.034mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.022mL(0.40mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおけるN-(4-(5-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-クロロベンジル)ブチルアミドの面積百分率は90.7%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間2.44分/4.63分=68.9/31.1であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
A:N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド
B-1:N-(アントラセニルメチル)キニニウム ブロマイド
B-2:N-(アントラセニルメチル)シンコニジニウム クロライド
(注釈2)
絶対配置の決定方法について以下に説明する。
実施例1~3については、(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチル安息香酸の絶対配置がX線結晶構造解析により決定されたことが日本公開特許2011-051977号公報に記載されており、それから各々の化合物IIへ誘導し、絶対配置を確定した。
実施例4については、化合物II自体の単結晶X線構造解析により、その絶対配置を決定した。
反応容器内に、塩化メチレン12mL、N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド119mg(0.2mmol)、10N水酸化ナトリウム水溶液0.22mL(2.2mmol)、精製水0.17mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.11mL(2.0mmol)を混合し、-20℃にて撹拌した。そこに、4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチルベンズアミド(E体/Z体=99.9/0.1)402mg(1.0mmol)を5時間かけて分割投入(20~30mg/1回)した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。20時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドの面積百分率は94.1%であった。
転化率確認後の反応液を、固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間5.70分/7.06分=97.3/2.7であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
この固体に、ジイソプロピルエーテル2mL及びヘキサン4mLを加え、撹拌した後に、ろ過により溶媒を除き、減圧乾燥することで、304mgの固体を得た。これを上記のキラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、R体のピークは無く、S体のエナンチオマー過剰率は99%ee以上であった。得られた固体は1H-NMRから(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドとジイソプロピルエーテルとの2:1溶媒和物と推測された。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300 MHz) δ7.45-7.60 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 6.02 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 4.09 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.55-3.75 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
融点 148-151 ℃
4-(3-(3,5-ジクロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロ-2-ブテノイル)-2-メチルベンズアミド(E体/Z体=99.9/0.1)101mg(0.25mmol)を塩化メチレン3mLに溶解させ、N-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイド30mg(0.05mmol)を加え、0℃にて撹拌した。そこに、別途、10N水酸化ナトリウム水溶液0.055mL(0.55mmol)、精製水0.0425mL及び50%ヒドロキシルアミン水溶液0.0275mL(0.50mmol)を混合して調製した溶液を滴下した。
精製水0.5mLに反応液を数滴とり、アセトニトリルで1.5mLに希釈し、高速液体クロマトグラフィーにて分析した(分析条件は、カラム:Zorbax eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm、溶離液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液=3/1、流速:1.0mL/分、オーブン温度:45℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。3時間後の高速液体クロマトグラフィーにおける4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドの面積百分率は100%であった。
転化率確認後の反応液を固相抽出カラム メガボンドエルートSI 2g/12mL(バリアン社製)にチャージし、ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)30mLで流し、抽出物から溶媒留去して、これを、キラルHPLCカラムを付けた高速液体クロマトグラフィーで分析し、両エナンチオマーが保持時間5.70分/7.06分=95.2/4.8であることを確認した(分析条件は、キラルHPLCカラム:Chiralpak AD-3、3μm、2.1×250mm、溶離液:ヘキサン/エタノール=9/1、流速:0.6mL/分、オーブン温度:30℃、検出:254nmの波長によるUV検出器)。
PTCの調製:2-メトキシ-4-メチルキノリンキニニウム ブロマイド
工程1
2-クロロ-4-メチルキノリン 1.0g (5.63mmol)及びナトリウムメトキサイド 1.77g (32.7mmol)をメタノール 12mLに溶解させ、加熱還流下16時間反応させた。常温にした後に、水 30mLを添加し、酢酸エチル(40mL×1回)にて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、目的物である2-メトキシ-4-メチルキノリン 0.95gを無色油状物として得た。
工程2
2-メトキシ-4-メチルキノリン 0.95g (5.48mmol)を1,2-ジクロロエタン 10mLに溶解し、N-ブロモスクシンイミド1.17g (6.58mmol)及び2,2´-アゾビスイソブチロニトリル44mg (0.27mmol)を添加し、90℃で2時間加熱撹拌した。撹拌終了後、常温にした後に、減圧下にて溶媒を留去し、4-(ブロモメチル)-2-メトキシキノリンを得た。特に単離精製せずに次工程に使用した。
工程3
工程2で得られた4-(ブロモメチル)-2-メトキシキノリンをアセトニトリル7mLに溶解させ、キニン 0.5g (1.54mmol)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。撹拌終了後、室温にした後に、ジイソプロピルエーテル20mLを添加し、反応液中に析出した固体を減圧下にてろ別した。得られた残留固体物をクロロホルム5mL及びジイソプロピルエーテル 15mLの混合溶媒で洗浄した。洗浄後、減圧下にて乾燥後、目的物である2-メトキシ-4-メチルキノリンキニニウム ブロマイド 0.82gが得られた。融点は181-191℃(分解)だった。LCMSにてM+496を確認した。
2-メトキシ-4-メチルキノリンキニニウム ブロマイドをN-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイドの代わりに用いて、実施例1と同様に反応を実施し、エナンチオマー過剰率79.5%eeで(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドを得た。
PTCの調製:2-クロロ-4-メチルキノリンキニニウム ブロマイド
2-クロロ-4-メチルキノリンを出発原料として実施例7の工程2,3と同様に反応を実施し、2-クロロ-4-メチルキノリンキニニウム ブロマイドを得た。融点は181-191℃(分解)だった。LCMSにてM+ 500を確認した。
2-クロロ-4-メチルキノリンキニニウム ブロマイドをN-(アクリジン-9-イルメチル)キニニウム ブロマイドの代わりに用いて、実施例1と同様に反応を実施し、エナンチオマー過剰率74.0%eeで(S)-4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミドを得た。
Claims (12)
- 式(1):
[式中、R1aは、C1~C6ハロアルキル又はC3~C8ハロシクロアルキルを表し、
A1a、A2a、A3a及びA4aは、各々独立してN又はC-Yaを表し、
A5a、A6a及びA7aは、各々独立してN又はC-Xaを表し、
Xaは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、-SF5、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ヒドロキシ(C1~C6)ハロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ(C1~C6)ハロアルキル、C3~C8ハロシクロアルキル、-OR2a、-OSO2R2a又は-S(O)rR2aを表し、各々のXa は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2aは、C1~C6アルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、C1~C6ハロアルキル又はC1~C3ハロアルコキシ(C1~C3)ハロアルキルを表し、
Yaは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4a)R3aを表し、各々のYa は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに2つのYaが隣接する場合には、隣接する2つのYaは-A8a=A9a-A10a=A11a-を形成することにより、2つのYaのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、
A8a、A9a、A10a及びA11aは、各々独立してN又はC-Y1aを表し、
Y1aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4a)R3aを表し、各々のY1aは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3aは、C1~C6アルキル、-CHO、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルチオカルボニル、C1~C6アルコキシチオカルボニル、C1~C6アルキルジチオカルボニル、C1~C6アルキルスルホニル又はC1~C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R4aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R5aは、-C(O)NH2、-C(O)NHR6a、-C(S)NHR6a又は-L-NHR6aを表し、
R6aは、C1~C6アルキル、R9aによって任意に置換されたC1~C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-N(R11a)R10a、-C(O)OR12a、-C(O)NH2、-C(O)NHR12a、-C(R14a)=NOR13a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4、E-7 、E-9~E-20又はE-21を表し、
R9aは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、-C(O)NH2、-C(O)N(R16a)R15a、-C(S)NH2、-C(S)N(R16a)R15a、-C(R18a)=NOR17a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-1~D-50又はE-1~E-21を表し、
D-1~D-50は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
Zは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、C1~C6アルキル、R19aによって任意に置換された(C1~C6)アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、C1~C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)N(R21a)R20a、-C(S)N(R21a)R20a、C1~C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1~C6アルキル)アミノスルホニルを表し、p1, p2, p3又はp4が2以上の整数を表すとき、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
E-1~E-21は、それぞれ下記の構造式で表される複素環を表し、
Z1は、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、R19aによって任意に置換された(C1~C6)アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、(Z)p1によって置換されたフェニルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)N(R21a)R20a、-C(S)N(R21a)R20a、C1~C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~C6アルキル)アミノスルホニル、E-17又はE-18を表し、
Z2は、水素原子又はC1~C6ハロアルキルカルボニルを表し、
R10aは、C1~C6ハロアルキル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-3、D-4、D-18、D-42、D-45、D-46、D-48又はD-49を表し、
R11aは、水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6アルキニルを表し、
R12aは、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C4)アルキル、C1~C6アルキルチオ(C1~C4)アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C6アルケニル又はC3~C6アルキニルを表し、
R13aは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、C3~C6ハロアルキニル、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-42、D-45~D-49、E-1~E-4又はE-7を表し、
R14aは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルキルチオ(C1~C6)アルキル、C3~C6シクロアルキル又はフェニルを表し、
R15aは、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル(C1~C4)アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル、フェニル、R24aによって置換されたフェニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルケニル又はC3~C6アルキニルを表し、
R24aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、C1~C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、C1~C6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1~C6アルキル)アミノスルホニルを表し、
R16aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R19aは、ヒドロキシ、C1~C4アルコキシ又はC1~C4アルキルチオを表し、
R20aは、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-C(R17a)=NOR18a、-C(O)OR18a、-C(O)NH2、-C(O)N(R17a)R18a、-C(O)NHC(O)R18a、-C(O)N(R17a)C(O)OR18a、-N(R26a)R25a又はフェニルを表し、
R17aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R18aは、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又はC2~C6アルケニルを表し、
R21aは、水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6アルキニルを表し、
R22aは、C1~C6アルキル、フェニル又は(Z)p1によって置換されたフェニルを表し、
R23aは、C1~C4アルキルを表し、q2, q3又はq4が2以上の整数を表すとき、各々のR23aは互いに同一であっても、又は互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR23aが同一の炭素原子上に置換している場合、2つのR23aは一緒になってオキソを形成してもよく、
R25aは、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシカルボニル、フェニル、R27aによって置換されたフェニル、D-42~D-46又はD-47を表し、
R27aは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6アルキルスルホニルを表し、
R26aは、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル又はC3~C6アルキニルを表し、
p1は、1~5の整数を表し、
p2は、0~4の整数を表し、
p3は、0~3の整数を表し、
p4は、0~2の整数を表し、
p5は、0又は1の整数を表し、
q2は、0~5の整数を表し、
q3は、0~7の整数を表し、
q4は、0~9の整数を表し、
tは、0又は1の整数を表し、
Lは、-C(R7a)(R8a)-、-C(R7a)(R8a)CH2-又は-CH2C(R7a)(R8a)-を表し、
R7aは、水素原子、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2又は-C(S)NH2を表し、
R8aは、水素原子又はC1~C6アルキルを表すか、或いは、R7aとR8aとが一緒になってC2~C5アルキレン鎖を形成することにより、結合する炭素原子と共に3~6員環を形成してもよく、このときこのアルキレン鎖は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を1~3個含んでもよく、
rは、0~2の整数を表す。] で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物と、ヒドロキシルアミンを、溶媒中、塩基及び式(2)、(3)、(4)又は(5):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表し、
R1bは、Ybによって任意に置換されたエチル、Ybによって任意に置換されたエテニル、Ybによって任意に置換されたオキシラン-2-イル又は3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルを表し、
R2bは、ヒドロキシ、アミノ、C1~C6アルコキシ又はC1~C6アルキルによって任意に置換されたアミノを表し、
R3bは、水素原子又はC1~C6アルコキシを表し、
R4bは、水素原子又はハロゲン原子によって任意に置換されたアリールを表し、
Qbは、窒素原子、リン原子、ヒ素原子、アンチモン原子、ビスマス原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
A1b、A2b、A3b、A4b、A5b及びA6bは、各々独立してN又はC-Ybを表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYb は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、隣接する2つのYbは-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、各々独立してN又はC-Y1bを表し、
Y1bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のY1bは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3cは、C1~C6アルキル、-CHO、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルチオカルボニル、C1~C6アルコキシチオカルボニル、C1~C6アルキルジチオカルボニル、C1~C6アルキルスルホニル又はC1~C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R4cは、水素原子又はC1~C6アルキルを表す。]で表されるキラル相間移動触媒の存在下で反応させることによる、式(6):
[式中、R1a、R5a、Xa、A1a、A2a、A3a、A4a、A5a、A6a及びA7aは、前記と同じ意味を表す。]で表される光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(1)において、
R6aは、C1~C6アルキル、R9aによって任意に置換されたC1~C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-N(R11a)R10a、-C(O)OR12a、-C(O)NH2、-C(O)NHR12a、-C(R14a)=NOR13a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4、E-7 、E-9~E-16、E-19、E-20又はE-21を表し、
R9aは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、-C(O)NH2、-C(O)N(R16a)R15a、-C(S)NH2、-C(S)N(R16a)R15a、-C(R18a)=NOR17a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-1~D-50、E-1~E-16、E-19、E-20又はE-21を表す、請求項1記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(1)において、
R1aは、-CF3を表し、
A1a及びA2aは、C-Yaを表し、
Yaは、水素原子を表すか、又は隣接する2つのYaが-CH=CH-CH=CH-を形成することにより、2つのYaのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A3aは、CHを表し、
A4aは、CH又はC-CH3を表し、
R6aは、C1~C6アルキル、R9aによって任意に置換されたC1~C6アルキル、ベンゼン環によって縮環されていてもよいC3~C6シクロアルキル、C3~C6アルケニル、C3~C6ハロアルケニル、C3~C6アルキニル、-N(R11a)R10a、-C(O)OR12a、-C(O)NH2、-C(O)NHR12a、-C(R14a)=NOR13a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-5、D-7、D-10、D-11、D-12、D-14、D-15、D-18、D-31、D-32、D-42、D-43、D-45、D-46、D-48、E-1、E-2、E-3、E-4、E-7 、E-9~E-16、E-19、E-20又はE-21を表し、
R9aは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルフィニル、C1~C6ハロアルキルスルフィニル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-C(O)R15a、-C(O)OR15a、-C(O)NH2、-C(O)N(R16a)R15a、-C(S)NH2、-C(S)N(R16a)R15a、-C(R18a)=NOR17a、フェニル、(Z)p1によって置換されたフェニル、D-1~D-50 、E-1~E-16、E-19、E-20又はE-21を表す、請求項1記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
A1b及びA2bは、C-Ybを表し、かつ隣接する2つのYbが-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、各々独立してN又はC-Y1bを表す、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(1)において、
R6aは、R9aによって任意に置換されたC1アルキル、E-17又はE-18を表し、
R9aは、E-17又はE-18を表し、
式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
A1b及びA2bは、C-Ybを表し、かつ隣接する2つのYbが-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、各々独立してN又はC-Y1bを表す、請求項1記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
R1bはエチル、エテニル又は3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルを表し、
R2bはヒドロキシを表し、
R4bは水素原子を表し、
Qbは窒素原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表す、請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(2)、(3)、(4)及び(5)において、
X1b-はハロゲンイオン、水酸化物イオン、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、アセテート、トリフラート、フェノキシド又はポリスチレンで置換されていてもよいスルホン酸イオンを表す、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法。 - 式(6)において、
R1aは、-CF3を表し、
A1a及びA2aは、C-Yaを表し、
Yaは、水素原子を表すか、又は隣接する2つのYaが-CH=CH-CH=CH-を形成することにより、2つのYaのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成し、
A3aはCHを表し、
A4aはCH又はC-CH3を表す、請求項8記載の光学活性イソキサゾリン化合物。 - 式(2)、(3)、(4)又は(5):
R1bはYbによって任意に置換されたエチル、Ybによって任意に置換されたエテニル、Ybによって任意に置換されたオキシラン-2-イル又は3位がYbによって任意に置換された4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イルを表し、
R2bはヒドロキシ、アミノ、C1~C6アルコキシ又はC1~C6アルキルによって任意に置換されたアミノを表し、
R3bは水素原子又はC1~C6アルコキシを表し、
R4bは水素原子又はハロゲン原子によって任意に置換されたアリールを表し、
Qbは窒素原子、リン原子、ヒ素原子、アンチモン原子、ビスマス原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
A1b、A2b、A3b、A4b、A5b及びA6bは、各々独立してN又はC-Ybを表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYbは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、隣接する2つのYbは-A7b=A8b-A9b=A10b-を形成することにより、2つのYbのそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、それぞれ独立してN又はC-Y1bを表し、
Y1bは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のY1bは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3cは、C1~C6アルキル、-CHO、C1~C6アルキルカルボニル、C1~C6ハロアルキルカルボニル、C1~C6アルコキシカルボニル、C1~C6アルキルチオカルボニル、C1~C6アルコキシチオカルボニル、C1~C6アルキルジチオカルボニル、C1~C6アルキルスルホニル又はC1~C6ハロアルキルスルホニルを表し、
R4cは、水素原子又はC1~C6アルキルを表す。]で表されるキラル相間移動触媒
{ただし、式(7)乃至(10):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表す。]で表されるキラル相関移動触媒は除外する。}。 - R2bはヒドロキシを表し、
R3bは水素原子又はメトキシを表し、
R4bは水素原子を表し、
Qbは窒素原子、又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYbは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよい、請求項10記載のキラル相間移動触媒。 - 式(11)又は(12):
[式中、R2bはヒドロキシを表し、
R3bは水素原子又はメトキシを表し、
R4bは水素原子を表し、
Qbは窒素原子又は窒素オキサイド(N+-O-)を表し、
A3b、A4b、A5b及びA6bは、C-Ybを表し、
Ybは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルコキシ、C1~C6アルキルチオ、C1~C6ハロアルキルチオ、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキルスルホニル、-NH2又は-N(R4c)R3cを表し、各々のYb は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
A7b、A8b、A9b及びA10bは、C-Y1bを表す。]で表される、請求項10記載のキラル相間移動触媒
{ただし、以下の式(7)乃至式(10):
[式中、X1b-は負の電荷を持つイオンを表す。]によって表されるキラル相関移動触媒は除外する。}。
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