CN113461653A - 一种制备氟雷拉纳中间体的方法以及其制备中间体和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备氟雷拉纳的方法，该制备方法包括1‑(3,5‑二氯苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮的亲核加成反应、酸解、与格式试剂反应、氧化、氧化成环反应、与羟基(甲苯磺酰氧基)碘化苯反应、与三甲氧基磷溶液反应最终生成氟雷拉纳。本发明制备过程无需使用催化剂和二甲氧基锌，也无需‑78℃的超低温反应条件，操作简便，同时替换了臭氧和二甲硫醚等对环境危害大的试剂，更环保。本发明还提供了一种氟雷拉纳制备的中间体。

Description

一种制备氟雷拉纳中间体的方法以及其制备中间体和应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种制备氟雷拉纳中间体的方法以及其制备的中间体和应用。
背景技术
2004年，日本的日产化学工业株式会社研制了新型异噁啉类兽用杀虫剂氟雷拉纳(Fluralaner，Merck Co.)，并于2005年取得了国际专利的授权，该化合物专利到期时间为2025年。以氟雷拉纳为主要活性物质的新兽药Bravecto(咀嚼片)，于2014年2月获欧盟批准上市，5 月获FDA批准上市，主要用于宠物的皮肤寄生虫疾病治疗；2017年又获批用于鸡的红螨治疗；2019年4月，氟雷拉纳咀嚼片获准在国内上市(商品名贝卫多)，该咀嚼片是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品。Bravecto主要在欧洲和北美市场进行销售。其同类产品有Lotilaner(礼来)，Sarolaner(硕腾)，Afoxolaner (梅里亚)，其中Afoxolaner(咀嚼片)2017年在国内获批上市，目标靶动物为犬。
目前已报道的氟雷拉纳的合成路线有：
路线一：
以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯为起始原料，首先在NCS作用得到肟氯化合物后，再与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行进行 1,3-偶极加成环合，最后在碱性条件下与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生酰胺化反应得到目标产物。该路线的关键步骤1,3-偶极加成环合反应的收率极低，几乎难以得到产物。2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯与 1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯均需单独合成，无法购买。目前已查到的CN101768129A、CN102149695A、CN1930136B、CN102532048A中皆使用此方法。
Figure BDA0002432044850000021
路线二：
以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸甲酯为起始原料，和1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮在氢氧化钙作用下共沸除水后，再与硫酸羟胺反应，生成异噁唑环，最后在碱性条件下与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生酰胺化反应得到目标产物。但该路线中2-甲基-4-乙酰基苯甲酸甲酯合成困难。目前已查到的CN101990530A、US2014/0350261A1、 WO2013/021949A1中皆使用该合成路线。
Figure BDA0002432044850000022
路线三：
该路线以1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮为起始原料，使用催化剂和二甲氧基锌实现酮羰基与烯丙基硼酸频哪醇酯的亲核加成，经氧化和与格氏试剂反应等步骤最终生成目标产物氟雷拉纳。目前仅检索到一篇相关文献报道该合成路线(NatChem.2016August；8(8):768–777.)：
以1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮为起始原料，使用催化剂和二甲氧基锌实现酮羰基与烯丙基硼酸频哪醇酯的亲核加成，最终得到ee值＞98％的中间体2；中间体2在-78℃的超低温条件下，利用臭氧和二甲硫醚氧化得到中间体3；中间体3与格氏试剂反应并用戴斯-马丁氧化剂氧化生成中间体4；中间体4先与盐酸羟胺反应后生成肟，再经N-O 偶联和脱氧生成异噁唑环得到关键中间体5；中间体5酰胺化合成目标产物氟雷拉纳。
Figure BDA0002432044850000031
1.然而在该合成路线中，存在如下问题：第一步起始原料与丙烯基硼酸频哪醇酯的亲核加成中，使用了一个催化剂(其结构如下所示) 确保其构型，该催化剂为该文献的发表实验室独自研发，购买困难，合成困难，但已上市的氟雷拉纳为R和S构型的混合物，无需进行构型拆分；
Figure BDA0002432044850000041
2.该路线中用到的二甲氧基锌难以购买，价格昂贵；
3.该路线中用到了臭氧和二甲硫醚等危害大、不适合工业生产的合成条件；
4.该路线中用到了-78℃的超低温等操作困难，成本高，不适合工业生产的合成条件。
因此，亟需提供一种合成路线简单、原料容易获得、原料环保、制备条件温和的制备方法。
发明内容
为解决现有技术中的不足，本发明提供了一种制备氟雷拉纳合成中间体的方法，其中，所述制备方法包括：1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮与 (1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁发生亲核加成反应，生成式6的中间体
Figure BDA0002432044850000042
本发明提供了一种新的氟雷拉纳关键中间体制备方法，为氟雷拉纳的合成工艺研究提供更多可能性；本发明提供的氟雷拉纳关键中间体制备方法原料更为廉价易得、无需二甲氧基锌、操作简便、更易于实现工业生产。
作为本发明的一种实施方式，所述氟雷拉纳合成中间体6的制备方法包括：1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮和(1,3-二氧戊环-2-基甲基) 溴化镁为原料，投料比为摩尔比1:1.20～1:3，反应溶剂为极性非质子溶剂，反应温度25～80℃，反应时间根据TLC结果确证。
作为本发明的一种优选实施方式，所述氟雷拉纳合成中间体6的制备方法中所述反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚，所述反应温度60℃，所述反应时间为5h，所述步骤(1)反应后还包括反应产物的纯化工序。
作为本发明的一种更优选实施方式，所述氟雷拉纳合成中间体6的制备方法中反应溶剂为(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁0.5M的四氢呋喃溶液。
本发明还提供了一种氟雷拉纳制备的中间体，其具有式6的结构
Figure BDA0002432044850000051
本发明通过使用其他的反应物，制备的中间体6，并进一步制备氟雷拉纳，无需二甲氧基锌催化剂，降低成本。
本发明还提供了一种制备氟雷拉纳的方法，其中，所述制备方法包括：
步骤(1)1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮与(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁发生亲核加成反应，生成式6的中间体
Figure BDA0002432044850000052
步骤(2)所述中间体6在酸的条件下水解，生成式3*的中间体
Figure BDA0002432044850000053
步骤(3)所述中间体3*与格式试剂反应，并经戴斯-马丁氧化剂氧化生成式4*的中间体
Figure BDA0002432044850000061
步骤(4)所述中间体4*与盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙基胺发生氧成环反应，然后与羟基(甲苯磺酰氧基)碘化苯反应，再与三甲氧基磷溶液反应
生成式5*的中间体
Figure BDA0002432044850000062
以及
步骤(5)所述中间体5*与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应，生成氟雷拉纳。
本发明以下述合成路线
Figure BDA0002432044850000063
即以(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁替代丙烯基硼酸频哪醇酯后，无需使用催化剂和二甲氧基锌，成本降低；更无需-78℃的超低温反应条件，操作更简便；同时替换了臭氧和二甲硫醚等对环境危害大的试剂，反应更环保；两步反应所用的试剂结价格低，易购买，且反应时间缩短，反应条件简化，生产成本极大降低。
Figure BDA0002432044850000071
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(1)包括：1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮和(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁为原料，投料比为摩尔比1:1.20～1:3，反应溶剂为极性非质子溶剂，反应温度25～80℃，反应时间根据TLC结果确证。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(1)反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚，所述反应温度60℃，所述反应时间为5 h，所述步骤(1)反应后还包括反应产物的纯化工序。
作为本发明的一种更优选实施方式，所述步骤(1)反应溶剂为(1,3- 二氧戊环-2-基甲基)溴化镁0.5M的四氢呋喃溶液。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(2)包括：所述中间体6 的酸解中的酸为无机酸，或有机酸，所述反应温度25～65℃，所述反应时间根据TLC结果确证。
作为本发明的一种优选实施方式，所述中间体6的酸解中的所述无机酸为盐酸、硫酸，所述有机酸为对甲基苯磺酸；所述反应温度为60℃；所述反应时间为1h；所述步骤(2)反应后还包括反应产物的纯化工序。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(3)包括：所述中间体3*与格式试剂反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度-30℃，反应时间根据TLC结果确证，得到反应产物a，所述反应产物a经戴斯-马丁氧化剂氧化后得到所述中间体4*，反应温度为常温，反应时间根据TLC结果确证。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(3)每次反应后还包括反应产物的纯化工序。
作为本发明的一种实施方式，所述步骤(4)包括：所述中间体4*与盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙基胺发生氧成环反应的反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为50℃，反应时间根据TLC结果确证，得到反应产物 b，所述反应产物b与羟基(甲苯磺酰氧基)碘化苯反应，反应溶剂为甲醇，反应温度为常温，反应时间根据TLC结果确证，得到所述反应产物c，所述反应产物c与三甲氧基磷溶液反应，反应温度为75℃，反应时间根据TLC结果确证。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(4)每次反应后还包括反应产物b、c的纯化工序。
作为本发明的一种实施方式，所步骤(5)包括：所述中间体5*与 2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺溶液反应，反应条件为无氧条件，反应温度为50℃，反应时间根据TLC结果确证。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤(5)反应后还包括反应产物的纯化工序。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明实施例中所用到的化学试剂均为分析纯，购自国药集团。本发明所述的实验方法，若无特殊说明，均为常规方法；所述的生物材料，若无特殊说明，均可从商业途径获得。
根据以下的合成路线说明本发明的技术方案所采取的具体实施方式：
Figure BDA0002432044850000091
实施例1：步骤(1)中间体6的合成
将1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(50g，206.65mmol)的四氢呋喃(206.65mL)置于带有温度计的反应容器中，滴加(1,3-二氧戊环-2- 基甲基)溴化镁的四氢呋喃溶液(0.5M)(1.03L，516.63mmol)，滴加完毕，反应体系升温至60℃搅拌直至TLC监测反应完成。冰水浴至0℃后，加饱和氯化铵水溶液(800mL)淬灭，加乙酸乙酯(800mL) 萃取，有机层用水(150mL*2次)、饱和氯化钠水溶液(150mL*2次) 洗涤后用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化，得到白色固体中间体6(51.10g，75.0％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d) δ7.58(s,1H),7.34(s,2H),5.52(s,1H),5.46–5.40(m,1H),4.05–3.82 (m,4H),2.02–1.98(d,2H).LC-MS(m/z):332.12[M+H]+.
实施例2：步骤(2)中间体3*的合成
将中间体6(51.10g，154.33mmol)的四氢呋喃(1.03L)置于带有温度计的反应容器中，滴加盐酸水溶液(6N)(514.3mL，3.09mol)，滴加完毕，反应体系升温至60℃搅拌直至TLC监测反应完成，得到中间体3*。反应液中加入0℃的饱和碳酸钠水溶液(800mL)淬灭，加乙酸乙酯(800mL)萃取，有机层用水(150mL*2次)、饱和氯化钠水溶液(150mL*2次)洗涤后用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干后残余物3*直接投下一步。
实施例3：步骤(3)中间体4*的合成
将格氏试剂(46.54g，185.20mmol)的四氢呋喃溶液(771.50mL) 置于带有温度计的反应容器中，利用低温反应槽将反应液降温-30℃，滴加上一步的残余物(154.33mmol)的四氢呋喃溶液(771.50mL)，滴加完毕，于-30℃保温搅拌直至TLC监测反应完成。-30℃的反应液中加饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭，加乙酸乙酯(700mL)萃取，有机层用水(150mL*2次)、饱和氯化钠水溶液(150mL*2次)洗涤后用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干后残余物DCM(2.50L)溶解后，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(78.55g，185.20mmol)搅拌直至TLC监测反应完成。反应液中加入1N的氢氧化钠水溶液(300mL)淬灭，加乙酸乙酯(800mL)萃取，有机层用水(150mL*2次)、饱和氯化钠水溶液(150mL*2次)洗涤后用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干后残余物用硅胶柱层析纯化，得到微黄色固体中间体4*(40.50g，60.31％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.04–8.02(d,1H),7.96–7.90(d, 1H),7.88–7.82(d,1H),7.58(s,1H),7.34(s,2H),5.58–5.46(m,1H), 3.92(s,3H),3.15–2.80(m,2H),2.46(s,3H).LC-MS(m/z):436.23[M+H]+.
实施例4：步骤(4)中间体5*的合成
将中间体4*(40.50g，93.01mmol)的乙酸乙酯溶液(744.50mL) 置于带有温度计的反应容器中，分别加入盐酸羟胺(9.70g，139.52 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(24.04g，186.02mmol)，升温至50℃并保温搅拌直至TLC监测反应完成。反应液放置至室温后，加水(200 mL)，加乙酸乙酯(700mL)萃取，有机层用水(100mL*2次)、饱和氯化钠水溶液(100mL*2次)洗涤后用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干。将残余物(93.01mmol)的甲醇溶液(930mL)置于带有温度计的反应容器中，室温下分批(每批间隔5分钟)小量的加入羟基(甲苯磺酰氧基)碘化苯(40.13g，102.33mmol)，加毕在室温下搅拌直至TLC监测反应完成。然后加入水(930mL)，固体产物沉淀在反应容器底部中，直接抽滤并用60％的甲醇水溶液(100mL)洗涤。滤饼干燥(35.43g，85％)后直接投下一步。
将滤饼(79.06mmol)置于带有温度计的反应容器中，加入三甲氧基磷溶液(18.61mL，158.12mmol)，升温至75℃并保温搅拌直至TLC 监测反应完成。反应液放置至室温后，加水(200mL)，加乙酸乙酯(700 mL)萃取，有机层用水(100mL*2次)、饱和氯化钠水溶液(100mL*2 次)洗涤后用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干并用硅胶柱层析纯化，得到白色固体中间体5*(31.78g，93.00％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.14–8.11(d,1H),7.87–7.81(m, 2H),7.58(s,1H),7.34(s,2H),3.90(s,3H),3.20–3.02(m,2H),2.48(s, 3H).LC-MS(m/z):433.23[M+H]+.
实施例5：步骤(5)氟雷拉纳的合成
将中间体5*(31.78g，73.53mmol)置于带有温度计的反应容器中，加入氢氧化钠(8.82g,220.59mmol)和水(290mL)，氮气保护下，50℃搅拌反应10min后，利用恒压滴液漏斗将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基) 乙酰胺(22.96g，147.06mmol)的甲苯溶液(75mL)缓慢滴加到上述反应液中，滴加完以后，保温搅拌反应直至TLC监测反应完成。反应液放置至室温后，用乙酸乙酯萃取(500mL*3)，合并有机相，用水 (100mL*2次)、饱和氯化钠溶液洗涤(150mL*2)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液旋干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂对粗产品重结晶得到白色固体氟雷拉纳(31.82g，产率77.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.16–8.10(m,2H),8.05–8.02(m, 1H),7.94–7.90(m,2H),7.58(s,1H),7.34(s,2H),4.11–4.07(m,2H), 3.76–3.70(m,2H),3.29–3.01(m,2H),2.48(s,3H).LC-MS(m/z):557.30[M+H]+.
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种制备氟雷拉纳合成中间体的方法，其中，所述制备方法包括：
1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮与(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁发生亲核加成反应，生成式6的中间体
Figure FDA0002432044840000011
优选地，所述制备方法包括：1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮和(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁为原料，投料比为摩尔比1:1.20～1:3，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚，更优选为(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁0.5M的四氢呋喃溶液，反应温度25～80℃，优选反应温度为60℃，反应时间根据TLC结果确证，优选为5h；优选地，所述步骤(1)反应后还包括反应产物的纯化工序。
2.根据权利要求1制备的氟雷拉纳制备的中间体，其具有式6的结构：
Figure FDA0002432044840000012
3.一种制备氟雷拉纳的方法，其中，所述制备方法包括：
步骤(1)1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮与(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁发生亲核加成反应，生成式6的中间体
Figure FDA0002432044840000013
步骤(2)所述中间体6在酸的条件下水解，生成式3*的中间体
Figure FDA0002432044840000021
步骤(3)所述中间体3*与格式试剂反应，并经戴斯-马丁氧化剂氧化生成式4*的中间体
Figure FDA0002432044840000022
步骤(4)所述中间体4*与盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙基胺发生氧成环反应，然后与羟基(甲苯磺酰氧基)碘化苯反应，再与三甲氧基磷溶液反应
生成式5*的中间体
Figure FDA0002432044840000023
步骤(5)所述中间体5*与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应，生成氟雷拉纳。
4.根据权利要求3所述的氟雷拉纳中间体的制备方法，其中，所述步骤(1)包括：1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮和(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁为原料，投料比为摩尔比1:1.20～1:3，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚，更优选为(1,3-二氧戊环-2-基甲基)溴化镁0.5M的四氢呋喃溶液，反应温度25～80℃，优选反应温度为60℃，反应时间根据TLC结果确证，优选为5h；优选地，所述步骤(1)反应后还包括反应产物的纯化工序。
5.根据权利要求3所述的氟雷拉纳中间体的制备方法，其中，所述步骤(2)包括：所述中间体6的酸解中的酸为无机酸，或有机酸，优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸，所述有机酸为对甲基苯磺酸，反应温度25～65℃，优选反应温度为60℃，反应时间根据TLC结果确证；优选反应时间为1h；优选地，所述步骤(2)反应后还包括反应产物的纯化工序。
6.根据权利要求3所述的氟雷拉纳中间体的制备方法，其中，所述步骤(3)包括：所述中间体3*与格式试剂反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度-30℃，反应时间根据TLC结果确证，得到反应产物a，所述反应产物a经戴斯-马丁氧化剂氧化后得到所述中间体4*，反应温度为常温，反应时间根据TLC结果确证；优选地，所述步骤(3)每次反应后还包括反应产物的纯化工序。
7.根据权利要求3所述的氟雷拉纳中间体的制备方法，其中，所述步骤(4)包括：所述中间体4*与盐酸羟胺和N,N-二异丙基乙基胺发生氧成环反应的反应溶剂为乙酸乙酯，反应温度为50℃，反应时间根据TLC结果确证，得到反应产物b，所述反应产物b与羟基(甲苯磺酰氧基)碘化苯反应，反应溶剂为甲醇，反应温度为常温，反应时间根据TLC结果确证，得到所述反应产物c，所述反应产物c与三甲氧基磷溶液反应，反应温度为75℃，反应时间根据TLC结果确证；优选地，所述步骤(4)每次反应后还包括反应产物b、c的纯化工序。
8.根据权利要求3所述的氟雷拉纳中间体的制备方法，其中，所述步骤(5)包括：所述中间体5*与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺溶液反应，反应条件为无氧条件，反应温度为50℃，反应时间根据TLC结果确证；优选地，所述步骤(5)反应后还包括反应产物的纯化工序。
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