CN114409600A - 一种恩康唑的合成方法 - Google Patents

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刘祥
韩畅
李硕
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种恩康唑的合成方法，所述恩康唑的合成方法包括如下步骤：S1、以2‑(溴甲基)咪唑、镁和2，4‑二氯苯甲醛为原料进行格氏反应，得到2‑(2，4‑二氯苯基)‑1H‑咪唑‑1‑乙醇；S2、以所述2‑(2，4‑二氯苯基)‑1H‑咪唑‑1‑乙醇和烯丙基氯为原料，进行亲核取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经重结晶后得到恩康唑成品；本发明的合成方法操作简单、副反应少、收率较高(收率达到80％以上，纯度达到98％以上)、操作安全系数高，并且物料廉价易购，能进行大规模工业生产应用。

Description

一种恩康唑的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成制备技术领域，具体涉及一种恩康唑的合成方法。
背景技术
恩康唑(Enilconazole,C14H14Cl2N2O)又名抑霉唑(Imazalil)，化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-烯丙氧基)乙基]-1H-咪唑，其是由Janssen Pharmaceutica N.V.(比利时)研制的一种咪唑类杀菌剂，对牛、马、犬的皮肤真菌感染及水果、蔬菜等植物的真菌病害都有防治功效，因其具有高效、广谱以及低毒的特点，因此，被广泛使用。恩康唑分子量为297.2，其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003478203640000011
目前报道的恩康唑的合成方法主要有以下几种：
1)世界专利WO2000038521文献中，公开了以2,4-二氯苯乙酮为原料，依次经过溴代、胺化、还原和醚化反应路线制得恩康唑，其反应路线如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003478203640000012
但该工艺路线较长，且用到溴素、硼氢化钠、氢化钠等试剂，危险性较高。
2)世界专利WO2021034627、WO2008130616等文献中，公开了以2,4-二氯苯甲醛为原料，将醛羰基转化为环醚、再经过两次亲核取代反应得到目标产物，其反应路线如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0003478203640000021
3)中国专利CN108191765A、CN102399192A、CN105439956A、CN111039880A等文献中，公开了以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙酮为原料，经过还原、咪唑和烯丙基氯取代得到产品，其反应路线如式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0003478203640000022
4)中国专利CN104876873A文献中，公开了以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙-1-醇直接和咪唑及烯丙基氯取代得到恩康唑粗品。
5)中国专利CN110437154A文献中，公开了直接以2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯取代得到恩康唑粗品。
上述反应中存在反应路线较长、收率不高等问题。
有鉴于此，有必要提供一种新的恩康唑的合成工艺来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种恩康唑的合成方法。解决现有技术中制备恩康唑的反应路线较长，收率不高等问题。
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明是通过如下的技术方案来实现的：
一种恩康唑的合成方法，包括如下步骤：
S1、以2-(溴甲基)咪唑、镁和2，4-二氯苯甲醛为原料进行格氏反应，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇；
S2、以所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯为原料，进行亲核取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经重结晶后得到恩康唑成品。
进一步地，步骤S1中，所述2，4-二氯苯甲醛、所述2-(溴甲基)咪唑和所述镁的摩尔比为1：(1～1.2)：(1.1～1.2)。
进一步地，步骤S1中，具体包括如下步骤：
S11、在氮气的保护下，将2-(溴甲基)咪唑、镁和溶剂混合，并进行升温反应，得到((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁；
S12、在氮气的保护下，将2，4-二氯苯甲醛与溶剂混合，得到混合液；然后向所述混合液中滴加所述((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁进行反应，得到产物，所述产物经淬灭、萃取、洗涤、减压浓缩后，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品；
S13、所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经纯化后，即可得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。
更进一步地，步骤S11中，所述升温反应的温度为60～70℃，反应时间为2～3h。
更进一步地，步骤S12中，所述滴加的温度为-10～0℃，所述反应的温度为0～10℃，反应的时间为8～12h。
更进一步地，步骤S13中，所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经无水乙醇纯化。
进一步地，步骤S2中，具体的操作如下：将所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和缚酸剂混合，然后缓慢滴加烯丙基氯进行取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经乙醇纯化、过滤、重结晶后，得到恩康唑成品。
更进一步地，所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和所述烯丙基氯的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
更进一步地，所述缚酸剂选自三乙胺、DIPEA和N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
更进一步地，所述重结晶的温度为15～30℃，时间为2～3h。
本发明以2-(溴甲基)咪唑及2、4-二氯苯甲醛为起始物料进行格氏反应得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，再经过烯丙基氯取代得到恩康唑粗品，粗品经重结晶得到纯品，得到的纯品的收率和纯度均较高；并且格氏反应条件温和，易于工业化大规模生产，具体的反应路线如式(Ⅴ)所示：
Figure BDA0003478203640000041
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供了一种恩康唑的新合成工艺，以2-(溴甲基)咪唑、镁和2，4-二氯苯甲醛为原料进行格氏反应，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，然后以所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯为原料，进行亲核取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经重结晶后得到恩康唑成品；该方法操作简单、副反应少、收率较高(收率达到80％以上，纯度达到98％以上)、操作安全系数高，并且物料廉价易购，能进行大规模工业生产应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的恩康唑的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1提供的恩康唑的气相色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的常规试剂和设备，如无特殊说明，均可市售获得。
实施例1
一种恩康唑的合成方法，包括如下步骤：
S1、在搅拌的条件下，向10L干燥反应设备中依次加入干燥四氢呋喃11kg、0.53kg(22mol)镁条、3.22kg(20mol)2-(溴甲基)咪唑和10g碘，在氮气保护下，升温至60℃引发反应，反应2小时后，待镁条基本反应完全，得到((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁；在搅拌的条件下，向另一干燥20L反应设备中加入干燥四氢呋喃10.50kg和3.5kg(20mol)2，4-二氯苯甲醛，在氮气保护下，降温至-10～0℃，缓慢滴加上述((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁溶液，滴加过程中保持体系温度为-10～0℃，滴加完毕，在0～10℃的温度下，反应8小时；反应完毕，常温下加入约5.00kg水淬灭反应，以2M稀盐酸调pH至6.0～7.0；体系以约7.00kg二氯甲烷萃取3次(7kg×3)，合并有机相，以10.00kg水洗涤两次(10kg×2)，以约1.00kg无水硫酸钠干燥约4小时，过滤、减压浓缩后，得到4.12kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品；
所述4.12kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经8.20kg无水乙醇纯化后得到3.90kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，收率约76％；
S2、在搅拌的条件下，向50L干燥反应釜中依次加入11.6kg三乙胺，3.86kg(15mol)2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，然后缓慢滴加1.38kg(18mol)烯丙基氯，升温至60℃，反应4小时；反应完成后，降温至10～20℃，搅拌2～3小时，然后过滤得到恩康唑粗品；
向上述恩康唑粗品中加入5.8kg丙酮，升温回流约1h，自然降温至常温，再降温至10～20℃，搅拌2～3小时，过滤；在温度为15～30℃的条件下，重结晶2～3h，即可得到恩康唑3.59kg，收率约80％，GC纯度≥99％，熔点51.0～52.1℃。
将制得的恩康唑成品进行1HNMR表征，其氢谱图如图1所示：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.72～3.94(m，2H，＝CH2)；3.95～4.21(m，2H，CH2)；4.92～5.14(m，2H，OCH2)；5.15～5.19(m，1H，CHO)；5.70～5.80(m，1H，＝CH)；6.93(s，1H，Het)；7.01(s，1H,Het)；7.24～7.30(m，2H，Ar)；7.30～7.44(m，2H，Ar+Het)。
将制得的恩康唑成品进行气相色谱表征，结果如图2和表1所示：
表1实施例1制得的恩康唑的气相色谱表征结果
Figure BDA0003478203640000061
Figure BDA0003478203640000071
从表中的结果可以看出，恩康唑的纯度为99.76％。
实施例2
一种恩康唑的合成方法，包括如下步骤：
S1、在搅拌的条件下，向10L干燥反应设备中依次加入干燥四氢呋喃11kg、0.53kg(23mol)镁条、3.22kg(22mol)2-(溴甲基)咪唑和10g碘，在氮气保护下，升温至70℃引发反应，反应3小时后，待镁条基本反应完全，得到((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁；在搅拌的条件下，向另一干燥20L反应设备中加入干燥四氢呋喃10.50kg和3.5kg(20mol)2，4-二氯苯甲醛，在氮气保护下，降温至-10～0℃，缓慢滴加上述((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁溶液，滴加过程中保持体系温度为-10～0℃，滴加完毕，在0～10℃的温度下，反应10小时；反应完毕，常温下加入约5.00kg水淬灭反应，以2M稀盐酸调pH至6.0～7.0；体系以约7.00kg二氯甲烷萃取3次(7kg×3)，合并有机相，以10.00kg水洗涤两次(10kg×2)，以约1.00kg无水硫酸钠干燥约4小时，过滤、减压浓缩后，得到4.22kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品；
所述4.22kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经9.50kg无水乙醇纯化后得到4.10kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，收率约80％；
S2、在搅拌的条件下，向50L干燥反应釜中依次加入11.6kg DIPEA，3.86kg(15mol)2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，然后缓慢滴加1.38kg(18mol)烯丙基氯，升温至70℃，反应5小时；反应完成后，降温至10～20℃，搅拌2～3小时，然后过滤得到恩康唑粗品；
向上述恩康唑粗品中加入5.8kg乙醇，升温回流约1h，自然降温至常温，再降温至10～20℃，搅拌2～3小时，过滤；在温度为15～30℃的条件下，重结晶2～3h，即可得到恩康唑3.68kg，收率约82％，GC纯度≥99％，熔点51.0～52.1℃。
实施例3
一种恩康唑的合成方法，包括如下步骤：
S1、在搅拌的条件下，向10L干燥反应设备中依次加入干燥四氢呋喃11kg、0.53kg(24mol)镁条、3.22kg(24mol)2-(溴甲基)咪唑和10g碘，在氮气保护下，升温至70℃引发反应，反应3小时后，待镁条基本反应完全，得到((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁；在搅拌的条件下，向另一干燥20L反应设备中加入干燥四氢呋喃10.50kg和3.5kg(20mol)2，4-二氯苯甲醛，在氮气保护下，降温至-10～0℃，缓慢滴加上述((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁溶液，滴加过程中保持体系温度为-10～0℃，滴加完毕，在0～10℃的温度下，反应12小时；反应完毕，常温下加入约5.00kg水淬灭反应，以2M稀盐酸调pH至6.0～7.0；体系以约7.00kg二氯甲烷萃取3次(7kg×3)，合并有机相，以10.00kg水洗涤两次(10kg×2)，以约1.00kg无水硫酸钠干燥约4小时，过滤、减压浓缩后，得到4.34kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品；
所述4.34kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经10.1kg无水乙醇纯化后得到4.20kg 2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，收率约82％；
S2、在搅拌的条件下，向50L干燥反应釜中依次加入11.6kg N，N-二甲基乙酰胺，3.86kg(15mol)2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，然后缓慢滴加1.38kg(18mol)烯丙基氯，升温至80℃，反应6小时；反应完成后，降温至10～20℃，搅拌2～3小时，然后过滤得到恩康唑粗品；
向上述恩康唑粗品中加入5.8kg丙酮，升温回流约1h，自然降温至常温，再降温至10～20℃，搅拌2～3小时，过滤；在温度为15～30℃的条件下，重结晶2～3h，即可得到恩康唑3.64kg，收率约81％，GC纯度≥98％，熔点51.0～52.1℃。
对比例1
恩康唑的合成方法按照中国专利文献CN 108191765 A中的方法进行，结果发现，该方法制得的产品收率达到60％以上，纯度达到98％以上。
本发明所述方法制得的产品收率达到80％以上，纯度达到98％以上；相对于现有技术，收率有了显著的提升；另外本发明中的合成方法操作简单、副反应少、收率较高、操作安全系数高，并且物料廉价易购，因此，能进行大规模化的工业生产应用。
以上实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种恩康唑的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、以2-(溴甲基)咪唑、镁和2，4-二氯苯甲醛为原料进行格氏反应，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇；
S2、以所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯为原料，进行亲核取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经重结晶后得到恩康唑成品。
2.如权利要求1所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述2，4-二氯苯甲醛、所述2-(溴甲基)咪唑和所述镁的摩尔比为1：(1～1.2)：(1.1～1.2)。
3.如权利要求1或2所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，步骤S1中，具体包括如下步骤：
S11、在氮气的保护下，将2-(溴甲基)咪唑、镁和溶剂混合，并进行升温反应，得到((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁；
S12、在氮气的保护下，将2，4-二氯苯甲醛与溶剂混合，得到混合液；然后向所述混合液中滴加所述((1H-咪唑-1-基)甲基)溴化镁进行反应，得到产物，所述产物经淬灭、萃取、洗涤、减压浓缩后，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品；
S13、所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经纯化后，即可得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。
4.如权利要求3所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，步骤S11中，所述升温反应的温度为60～70℃，反应时间为2～3h。
5.如权利要求3所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，步骤S12中，所述滴加的温度为-10～0℃，所述反应的温度为0～10℃，反应的时间为8～12h。
6.如权利要求3所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，步骤S13中，所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇粗品经无水乙醇纯化。
7.如权利要求1所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，步骤S2中，具体的操作如下：将所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和缚酸剂混合，然后缓慢滴加烯丙基氯进行取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经乙醇纯化、过滤、重结晶后，得到恩康唑成品。
8.如权利要求7所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和所述烯丙基氯的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
9.如权利要求7所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、DIPEA和N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
10.如权利要求7所述的恩康唑的合成方法，其特征在于，所述重结晶的温度为15～30℃，时间为2～3h。
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