CN109776559B - 一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法。本发明通过使用三羟基苯乙酮，对甲氧基苯甲酰氯，异戊烯基溴等为原料，先将异戊烯基通过邻位重排连接到8位碳，随后再进行黄酮骨架的形成系列反应，得到脱水淫羊藿素。本发明改善了传统方法引入异戊烯基的产率低，催化剂昂贵，副产物多的缺点，成本低廉、操作简单、收率良好，宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成，具体涉及一种全合成脱水淫羊藿素的方法。
背景技术
脱水淫羊藿素如下式：
黄酮醇类化合物普遍存在于植物中,因其具有广泛而有效的生物活性而倍受人们关注。作为其中重要的一员,淫羊藿素具有抗肿瘤、抗癌细胞增殖、抗骨质疏松、调节雌激素、调节神经系统等生物活性。虽然可以通过水解淫羊藿苷来获取淫羊藿素,但淫羊藿苷在自然界含量较低,且分离纯化较为复杂。所以以合成的方式得到淫羊藿素是药物研究和工业生产的首选策略，其中黄酮醇骨架的构建和异戊烯基的引入至为关键。实现前者主要有三种方法:(1)经典的查尔酮Algar-Flynn-Oyamada(AFO)关环法；(2)利用分子内羟醛缩和反应；(3)首先合成黄酮,然后再转化成黄酮醇。
而异戊烯基的引入则主要通过碱催化的苯酚与异戊烯基溴的反应、芳香有机锂试剂与异戊烯基溴的反应、路易斯酸催化下的苯酚与异戊烯醇的反应、芳香硼酸化合物(或芳香三氟化硼钾盐)与异戊烯基溴的Suzuki偶联反应、铱催化下的连续二烯与芳香底物的反应、苯酚的Mitsunobu反应-Claisen重排-烯烃复分解三步反应等方法来完成。
现有技术关于全合成淫羊藿素的相关报道较少，CN102093450A公开了一种脱水淫羊藿糖苷化合成淫羊藿单甙的方法，但该方法与本发明专利的合成工艺路线不同。CN200610165354公开了一种全合成的合成脱水淫羊藿素的方法，但是其关键的异戊烯基的重排反应需要用到微波，产量低，副产物多，难以应用大批量生产。牟关敏等(有机化学杂志，2013年,33卷,1298～1303页)报道了一种先合成黄酮骨架，再引入异戊烯基的路线，但是其重排反应需要用到昂贵的铕催化剂，不利于大规模工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中引入异戊烯基的产率低，工艺复杂，催化剂昂贵，副化合物多的的缺点，通过在形成黄酮骨架之前，将异戊烯基通过邻位重排连接到8位，然后才进行黄酮骨架的形成系列反应，产率得到提高，避免了微波的使用，提供一种方法简便，工艺稳定，并宜于工业化生产的制备脱水淫羊藿素的方法。
技术方案：本发明提供了一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，脱水淫羊藿素如下式
本发明包括下列步骤：
(1)羟基保护：以三羟基苯乙酮为原料，与硫酸二甲酯反应得到产物I；
(2)引入B环：以产物I为原料，与对甲氧基苯甲酰氯进行酯化反应，引入B环，得到产物II；
(3)甲基溴化：将产物II进行溴代反应，得二溴化物产物III；
(4)甲基选择性去溴：将产物III与亚磷酸乙二酯和三乙胺反应，得溴化物产物IV；
(5)引入OBz基团：将产物IV与苯甲酸钾反应得到产物V；
(6)OBz基团重排：将产物V与氢化钠反应，OBz基团重排得到产物VI；
(7)引入异戊烯基：将产物VI与异戊烯基溴反应得产物VII；
(8)异戊烯基邻位重排：产物VII与三氟甲烷磺酸铋反应得产物VIII；
(9)C环环合：以产物VIII为原料，在混酸的催化下进行C环环合反应，得到目标产物VX；
(10)脱OBz保护基：以产物VX为原料，在碱的催化下脱OBz保护基得产物X；
(11)脱甲氧基保护基：将产物X与盐酸吡啶反应得产物XI；
(12)异戊烯基环合：以产物XI为原料，与混酸反应得产物XII；
(13)乙酰基保护：将产物XII与乙酸酐反应，得产物XIII
(14)脱乙酰基，4’位置甲基化：将产物XIII与硫酸二甲酯进行反应得产物XIV，即脱水淫羊藿素。
本路线方法合理，反应温和，易于实现，起始原料易于获得。在形成黄酮骨架之前先将异戊烯基通过邻位重排连接到8位，然后再进行黄酮骨架的合成，克服了原来引入异戊烯基产率低，需要微波辅助或者需要昂贵的铕化物做催化剂，副化合物多等不利条件，提供一种方法简便，工艺稳定，并宜于工业化生产的制备脱水淫羊藿素的方法。
其合成反应如下：
作为优选的技术方案，步骤(1)中，反应的催化剂是原料三羟基苯乙酮1-3倍摩尔量的碳酸钾，反应温度为50℃-60℃。反应条件温和，原料廉价易于获取，催化剂效率高，成本低。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，反应的溶剂为无水四氢呋喃，反应的催化剂是产物I1-2倍摩尔量的氢化钠，反应起始温度为0℃，逐步升温至室温；步骤(3)中，反应的溶剂为无水四氢呋喃，反应的溴化剂为产物II 1-3倍摩尔量的苯基三甲基三溴化铵，反应温度为室温。反应温和，溶剂性能优良，溴化剂易获取。。
作为优选的技术方案，步骤(4)中反应的溶剂为无水四氢呋喃，亚磷酸乙二酯和三乙胺的用量都为初始原料三羟基苯乙酮的0.9倍摩尔量，反应温度为-10℃-10℃；步骤(5)中，反应的溶剂为乙腈，苯甲酸钾的用量为产物IV 1-3倍摩尔量，反应温度为室温。反应温和，苯甲酸钾来源广泛，应用成本低。
作为优选的技术方案，步骤(6)中，反应的溶剂为无水四氢呋喃，氢化钠的用量为产物V的1-3倍摩尔量，反应温度为70℃-80℃；步骤(7)中，反应溶剂为丙酮，异戊烯基溴的用量为产物VI的1-1.5倍摩尔量，反应的催化剂是产物VI 1-2倍摩尔量的无水碳酸钾，反应温度为室温。原料来源广，无水碳酸钾降低反应活化能，使反应易于实现。
作为优选的技术方案，步骤(8)中，反应溶剂为乙腈，三氟甲烷磺酸铋的用量为产物VII的0.01-0.1倍摩尔量；步骤(9)中，所述混酸由冰醋酸和:浓硫酸＝100:1(V:V)组成，反应温度为55℃-65℃。溶剂来源广，反应条件易于达成，应用成本低。
作为优选的技术方案，步骤(10)中，反应溶剂为乙醇，所述的碱为氢氧化钠，反应温度为50℃-70℃。反应温和，溶剂廉价，应用成本低，易于实现。
作为优选的技术方案，步骤(11)中，盐酸吡啶的用量为产物X摩尔量的20-40倍，反应温度为200℃-250℃；步骤(12)中，反应温度为80℃-100℃，所述混酸为80％冰醋酸：5mol/L浓盐酸＝10:3(V:V)。反应体系产率较高。
作为优选的技术方案，步骤(13)中，反应的溶剂为吡啶，所加入乙酸酐的量与溶剂相比为1：1(V:V)，反应温度为室温。反应温和，原料易得，成本低。
作为优选的技术方案，步骤(14)中，反应溶剂为丙酮，反应的催化剂为产物VIII1-5倍摩尔量的无水碳酸钾，硫酸二甲酯的用量为产物VIII摩尔量的1-1.5倍，反应温度为50℃-70℃。反应较温和，溶剂廉价，催化剂来源广，应用成本低，易于实现。
本发明中的室温指15℃-25℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)起始原料三羟基苯乙酮和硫酸二甲酯简单易得，成本低。
(2)使用商业上易得，成本低廉的催化剂，改善了现有技术中引入异戊烯基的产率低，需要微波辅助或者昂贵的铕化物催化，副化合物多的的缺点。
(3)反应条件大部分比较温和，对反应设备要求低，操作简单、收率良好。
附图说明
图1-2为本发明所述的脱水淫羊藿素的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
以下多个全合成制备脱水淫羊藿素的实施例，都包括如图1所示的通用步骤：
(1)羟基保护：以三羟基苯乙酮为原料，与硫酸二甲酯反应得到产物I；
(2)引入B环：以产物I为原料，与对甲氧基苯甲酰氯进行酯化反应，引入B环，得到产物II；
(3)甲基溴化：将产物II进行溴代反应，得二溴化物产物III；
(4)甲基选择性去溴：将产物III与亚磷酸乙二酯和三乙胺反应，得溴化物产物IV；
(5)引入OBz基团：将产物IV与苯甲酸钾反应得到产物V；
(6)OBz基团重排：将产物V与氢化钠反应，OBz基团重排得到产物VI；
(7)引入异戊烯基：将产物VI与异戊烯基溴反应得产物VII；
(8)异戊烯基邻位重排：产物VII与三氟甲烷磺酸铋反应得产物VIII；
(9)C环环合：以产物VIII为原料，在混酸的催化下进行C环环合反应，得到目标产物VX；
(10)脱OBz保护基：以产物VX为原料，在碱的催化下脱OBz保护基得产物X；
(11)脱甲氧基保护基：将产物X与盐酸吡啶反应得产物XI；
(12)异戊烯基环合：以产物XI为原料，与混酸反应得产物XII；
(13)乙酰基保护：将产物XII与乙酸酐反应，得产物XIII
(14)脱乙酰基，4’位置甲基化：将产物XIII与硫酸二甲酯进行反应得产物XIV，即脱水淫羊藿素；
进一步的，所述步骤中的部分催化剂，溶剂，反应条件优选于下：
(1)催化剂为原料三羟基苯乙酮1-3倍摩尔量的无水碳酸钾，反应温度50-60℃。
(2)催化剂为产物I1-2倍摩尔量的氢化钠，溶剂为无水四氢呋喃。
(3)溶剂为无水四氢呋喃，反应的溴化剂为原料II 1-3倍摩尔量的苯基三甲基三溴化铵，反应温度为室温。
(4)溶剂为四氢呋喃，亚磷酸乙二酯和三乙胺的用量都为初始原料三羟基苯乙酮的0.9倍摩尔量，反应温度为-10℃-10℃。
(5)溶剂为乙腈，苯甲酸钾的用量为产物IV 1-3倍摩尔量，反应温度为室温。
(6)溶剂为无水四氢呋喃，氢化钠的用量为产物V1-3倍摩尔量，反应温度为70℃-80℃
(7)溶剂为丙酮，异戊烯基溴的用量为产物VI的1-1.5倍摩尔量，反应的催化剂是原料1-2倍摩尔量的无水碳酸钾，反应温度为室温。
(8)溶剂为乙腈，三氟甲烷磺酸铋的用量为产物VII的0.01-0.1倍摩尔量。
(9)混酸由冰醋酸和浓硫酸组成，反应温度为55℃-65℃。
(10)溶剂为乙醇，所述的碱为氢氧化钠，反应温度为50℃-70℃。
(11)盐酸吡啶的用量为产物X摩尔量的20-40倍，反应温度为200℃-250℃。
(12)反应温度为80℃-100℃，所述混酸为80％冰醋酸：5mol/浓盐酸＝10:3(V:V)
(13)剂为吡啶，所加入乙酸酐的量与溶剂相比为1：1(V:V)，反应温度为室温。
(14)反应溶剂为丙酮，反应的催化剂为产物XIII 1-5倍摩尔量的无水碳酸钾，硫酸二甲酯的用量为产物XIII摩尔量的1-1.5倍，反应温度为50℃-60℃。
本发明中的室温指15℃-25℃。
实施例1
一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，如图2所示合成路线，包括以下步骤：
1.羟基保护
将三羟基苯乙酮(16.8g,0.1mol)溶于丙酮(500ml)中，加入无水碳酸钾(13.8g,0.1mol)，升温至50℃回流；取硫酸二甲酯(25.2g,0.2mol)，每隔3h向反应液中加入三分之一，置于50℃回流反应9h后将反应液过滤，将滤液蒸干，得黄色固体，将其用水洗涤三次后低温干燥，得类白色固体产物I(14.8g),产率76％
2.引入B环
将产物I(19.6g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中，降至0℃后加入1倍量NaH(2.4g,0.1mol)，搅拌5min后加入1.2倍量对甲氧基苯甲酰氯(20.5g,0.12mol)，将反应液缓慢升温至室温，反应5h后将反应液倒入冰水(2L)中，乙酸乙酯萃取三次(1L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)以得到产物II(19.8g),产率60％。
3.甲基溴化
将产物II(33g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(1000ml)中，加入1倍量苯基三甲基三溴化铵(37.6g,0.1mol)，室温下反应5h,反应结束后，将反应液倒入冰水(4L)中，二氯甲烷萃取三次(2L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得二溴化物产物III(41.4g),产率85％。
4.甲基选择性去溴
将初始原料三羟基苯乙酮0.9倍摩尔量的亚磷酸二乙酯(11.8g,0.09mol)和三乙胺(9.1g,0.09mol)混合于无水四氢呋喃(500ml)中，制成溶液①；将产物III(48.8g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中，降至-10℃后向其中缓慢滴加溶液①，加毕，置于-10℃反应5h，反应结束后将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次(1L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得一溴化产物IV(31.5g)，产率78％。
5.引入OBz基团
将产物IV(40.9g,0.1mol)溶于乙腈(1000ml)中，加入1倍量苯甲酸钾(14.1g,0.1mol)，回流反应10h，反应结束后将反应液冷却至室温，用水(2L)稀释，乙酸乙酯萃取三次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其水洗三次后再用饱和食盐水洗，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到产物V(32.7g)，产率73％。
6.OBz基团重排
将1倍摩尔量NaH(2.4g,0.1mol)分散于无水四氢呋喃(500ml)中，加入产物V(45g,0.1mol)，70℃回流反应3h,反应结束后将反应液冷却至室温后倒入冰水(2L)中，减压浓缩后乙酸乙酯萃取三次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)以得到产物VI(30.6g),产率68％。
7.引入异戊烯基
将产物VI(17.8g,0.1mol)溶于丙酮(500ml)中，加入1倍摩尔量无水碳酸钾(13.8g,0.1mol)，搅拌30min，加入1倍量异戊烯基溴(14.9g,0.1mol)，于室温下继续反应5h,反应结束后将反应液倒入冰水(1L)中，二氯甲烷萃取3次(1L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)即得产物VII(44.1g)，产率85％。
8.异戊烯基邻位重排
将产物VII(51.8g,0.1mol)溶于乙腈(1000ml)，加热回流5h后向其中加入0.01倍量的三氟甲烷磺酸铋(0.66g,0.001mol),继续反应5h后，将反应液减压浓缩，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/1)以得到产物VIII(33.65g)，产率64％。
9.C环环合
将产物VIII(51.8g,0.1mol)溶于冰醋酸(284mL)中，向其中加入浓硫酸(2.8mL)，升温至55℃反应5h,反应结束后，将反应液倒入冰水(1L)中，减压浓缩后乙酸乙酯萃取3次(1L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)以得到产物VX(44.3g)，产率89％。
10.脱OBz保护基
将产物VX(50.1g,0.1mol)溶于乙醇(500mlml)中，向其中缓慢滴加5％NaOH水溶液(1000ml)，将其升温至50℃反应5h后，将反应液用1MHCl溶液(1000ml)酸化，乙酸乙酯萃取3次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/1)以得到产物X(36.0g),产率91％。
11.脱甲氧基保护基
将产物X(39.6g,0.1mol)与20倍摩尔量盐酸吡啶(132.0g,2mol)置于密闭反应管中，升温至200℃反应3h，反应结束后，将反应液用1MHCl(1000ml)酸化，乙酸乙酯萃取三次(1L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/1)以得到产物XI(26.8g)，产率76％。
12.异戊烯基环合
将产物XI(35.4g,0.1mol)与混酸(80％冰醋酸：5mol/L浓硫酸＝10:3,1000ml)混合后升温至80℃回流反应6h，反应结束后将反应液冷却至室温后倒入冰水(2L)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，抽滤，滤饼用水洗三次后低温干燥，得产物XII(30.7g)，产率87％。
13.乙酰基保护
将产物XII(35.4g,0.1mol)溶于吡啶(1000ml)中，加入溶剂量乙酸酐(1000ml)后置于室温下反应5h，反应结束后将反应液倒入水(2L)中，抽滤，滤饼用水洗涤三次后用甲醇洗涤，低温干燥，即得产物XIII(44.5g),产率93％。
14.脱乙酰基，4’位置甲基化
将产物XIII(48g,0.1mol)溶于丙酮(1000ml)中，加入1倍摩尔量无水碳酸钾(13.8g,0.1mol)，1倍摩尔量硫酸二甲酯(12.6g,0.1mol)，将反应液升温至50℃回流2h后加入溶剂量甲醇(1000ml)，继续回流反应10h。反应结束后将反应液减压蒸干，边搅拌边向其中加入冰水(2L)，用0.5M盐酸调至pH＝6左右。用二氯甲烷萃取三次(2L×3)，将二氯层合并，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得产物XIV(即脱水淫羊藿素30.5g)，产率83％。1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ12.96(s,1H),8.59(d,2H),7.22(d,2H),6.53(s,1H),3.77(s,3H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),1.77(t,J＝6.7Hz,2H),1.31(s,6H).13C NMR(100MHz,Pyridine-d5)δ177.26,160.97,159.79,159.43,153.71,146.34,138.40,129.77(2C),124.90,114.24(2C),104.79,99.67,99.26,75.93,55.14,31.61,26.33,16.14.Exact mass:368.13.
实施例2
一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，如图2所示合成路线，包括以下步骤：
1.羟基保护
将三羟基苯乙酮(16.8g,0.1mol)溶于500ml丙酮中，加入无水碳酸钾(41.4g,0.3mol)，升温至60℃回流；取硫酸二甲酯(25.2g,0.2mol)，每隔3h向反应液中加入三分之一，置于50℃回流反应9h后将反应液过滤，将滤液蒸干，得黄色固体，将其用水洗涤三次后低温干燥，得类白色固体产物I(15.3g),产率79％。
2.引入B环
将产物I(19.6g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中，降至0℃后加入2倍量NaH(4.8g,0.2mol)，搅拌5min后加入1.2倍量对甲氧基苯甲酰氯(20.5g,0.12mol)，将反应液缓慢升温至室温，反应结束后将反应液倒入冰水(2L)中，乙酸乙酯萃取三次((1L×3))，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到产物II(21.4g)，产率65％。
3.甲基溴化
将产物II(33g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(1000ml)中，加入3倍量苯基三甲基三溴化铵(112.8g,0.3mol)，室温下反应5h,反应结束后，将反应液倒入冰水(2L)中，二氯甲烷萃取三次(2L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得二溴化物产物III(42.5g)，产率87％。
4.甲基选择性去溴
将初始原料三羟基苯乙酮0.9倍摩尔量的亚磷酸二乙酯(11.8g,0.09mol)和三乙胺(9.1g,0.09mol)混合于无水四氢呋喃(500ml)中，制成溶液①；将产物III(48.8g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中，降至10℃后向其中缓慢滴加溶液①，加毕，置于10℃反应5h,反应结束后将反应液倒入冰水(1L)中，二氯萃取三次(1L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得溴化产物IV(29.9g)，产率73％。
5.引入OBz基团
将产物IV(40.9g,0.1mol)溶于乙腈(1000ml)中，加入3倍摩尔量苯甲酸钾(42.3g,0.3mol)，回流反应10h。反应结束后将反应液冷却至室温，用水(2L)稀释，乙酸乙酯萃取三次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其水洗三次后再用饱和食盐水洗，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)以得到产物V(33.2g)，产率74％。
6.OBz基团重排
将3倍摩尔量NaH(7.2g,0.3mol)分散于无水四氢呋喃(500ml)中，加入产物V(45g,0.1mol)，80℃回流反应3h,反应结束后将反应液冷却至室温后倒入冰水(2L)中，减压浓缩后乙酸乙酯萃取三次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)以得到产物VI(31.9g)，产率71％。
7.引入异戊烯基
将产物VI(17.8g,0.1mol)溶于丙酮(500ml)中，加入2倍摩尔量无水碳酸钾(17.2g,0.2mol)，搅拌30min，加入1.5倍量异戊烯基溴(22.35g,0.15mol)，于室温下继续反应5h,反应结束后将反应液倒入冰水(1L)中，二氯甲烷萃取三次(1L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)即得产物VII(45g)，产率87％。
8.异戊烯基邻位重排
将产物VII(51.8g,0.1mol)溶于乙腈(1000ml)，加热回流5h后向其中加入0.1倍量的三氟甲烷磺酸铋(6.6g,0.01mol),继续反应5h后，将反应液减压浓缩，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/1)以得到产物VIII(34.7g)，产率67％。
9.C环环合
将产物VIII(51.8g,0.1mol)溶于冰醋酸(284mL)中，向其中加入浓硫酸(2.8mL)，升温至65℃反应5h,反应结束后，将反应液倒入冰水(1L)中，减压浓缩后乙酸乙酯萃取3次(1L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)以得到产物VX(46.1g)，产率92％。
10.脱OBz保护基
将产物VX(50.1g,0.1mol)溶于乙醇(500ml)中，向其中缓慢滴加5％NaOH水溶液(1000ml)，将其升温至70℃反应。反应5h后，将反应液用1MHCl溶液(1000ml)酸化，乙酸乙酯萃取3次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝35/1))以得到产物X(37.2g)，产率94％。
11.脱甲氧基保护基
将产物X(39.6g,0.1mol)与40倍摩尔量盐酸吡啶(264g,4mol)置于密闭反应管中，升温至250℃反应，反应结束后，将反应液用1MHCl(1000ml)酸化，乙酸乙酯萃取三次((1L×3))，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/1)得到产物XI(28.0g)，产率79％。
12.异戊烯基环合
将产物XI(35.4g,0.1mol)与混酸(80％冰醋酸：5mol/L浓硫酸＝10:3，1000ml)混合后升温至100℃回流反应6h，反应结束后将反应液冷却至室温后倒入冰水(2L)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，抽滤，滤饼用水洗三次后低温干燥，即得产物XII(30.4g)，产率86％。
13.乙酰基保护
将产物XII(35.4)溶于吡啶(1000ml)，加入溶剂量乙酸酐(1000ml)后置于室温下反应5h，反应结束后将反应液倒入水中，抽滤，滤饼用水洗涤三次后用甲醇洗涤，低温干燥，即得产物XIII(43.7g)，产率91％。
14.脱乙酰基，4’位置甲基化
将产物XIII(48g,0.1mol)溶于丙酮(1000ml)中，加入5倍量无水碳酸钾(69.0g,0.5mol)，1.5倍量硫酸二甲酯(18.9g,0.15mol)，将反应液升温至70℃回流2h后加入溶剂量甲醇(1000ml)，继续回流反应10h。反应结束后将反应液减压蒸干，边搅拌边向其中加入冰水(2L)，用0.5M盐酸调至pH＝6左右。用二氯甲烷萃取三次((2L×3))，将二氯层合并，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得XIV(即脱水淫羊藿素31.3g)，产率85％。1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ12.96(s,1H),8.59(d,2H),7.22(d,2H),6.53(s,1H),3.77(s,3H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),1.77(t,J＝6.7Hz,2H),1.31(s,6H).13CNMR(100MHz,Pyridine-d5)δ177.26,160.97,159.79,159.43,153.71,146.34,138.40,129.77(2C),124.90,114.24(2C),104.79,99.67,99.26,75.93,55.14,31.61,26.33,16.14.Exact mass:368.13.
实施例3
一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，如图2所示合成路线，包括以下步骤：
1.羟基保护
将三羟基苯乙酮(16.8g,0.1mol)溶于500ml丙酮中，加入无水碳酸钾(27.6g,0.2mol)，升温至56℃回流；取硫酸二甲酯(25.2g,0.2mol)，每隔3h向反应液中加入三分之一，置于56℃回流反应9h后将反应液过滤，将滤液蒸干，得黄色固体，将其用水洗涤三次后低温干燥，得类白色固体产物I(16.3g),产率83％。
2.引入B环
将产物I(19.6g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中，降至0℃后加入1.5倍量NaH(3.6g,0.15mol)，搅拌5min后加入1.2倍量对甲氧基苯甲酰氯(20.5g,0.12mol)，将反应液缓慢升温至室温，反应5h后将反应液倒入冰水(2L)中，乙酸乙酯萃取三次((1L×3))，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝30/1))以得到产物II(22.8g)，产率69％。
3.甲基溴化
将产物II(33g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(1000ml)中，加入2倍量苯基三甲基三溴化铵(75.2g,0.2mol)，室温下反应5h,反应结束后，将反应液倒入冰水(2L)中，二氯甲烷萃取三次((2L×3))，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干，得二溴化物产物III(43.4g)，产率89％。
4.甲基选择性去溴
将初始原料三羟基苯乙酮0.9倍摩尔量的亚磷酸二乙酯(11.8g,0.09mol)和三乙胺(9.1g,0.09mol)混合于四氢呋喃(500ml)中，制成溶液①；将产物III(48.8g,0.1mol)溶于无水四氢呋喃(500ml)中，降至0℃后向其中缓慢滴加溶液①，加毕，置于0℃反应5h，反应结束后将反应液倒入冰水中，二氯萃取三次(1L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得溴化产物IV(33.1g)，产率81％。
5.引入OBz基团
将产物IV(40.9g,0.1mol)溶于乙腈中，加入2倍量苯甲酸钾(28.2g,0.2mol)，回流反应10h,反应结束后将反应液冷却至室温，用水(2L)稀释，乙酸乙酯萃取三次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其水洗三次后再用饱和食盐水洗，减压蒸干，过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝20/1))得到产物V(34.7g)，产率74％。
6.OBz基团重排
将1.5倍摩尔量NaH(3.6g,0.15mol)分散于无水四氢呋喃(500ml)中，加入产物V(45g,0.1mol)，75℃回流反应3h,反应结束后，将反应液冷却至室温后倒入冰水(2L)中，减压浓缩后乙酸乙酯萃取三次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到产物VI(33.3g)，产率74％。
7.引入异戊烯基
将产物VI(17.8g,0.1mol)溶于丙酮(500ml)中，加入1.5倍摩尔量无水碳酸钾(20.7g,0.15mol)，搅拌30min，加入1.2倍量异戊烯基溴(17.9g,0.12mol)，于室温下继续反应5h。反应结束后将反应液倒入冰水(1L)中，二氯甲烷萃取三次(1L×3)，合并二氯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)即得产物VII(45.6g)，产率88％。
8.异戊烯基邻位重排
将产物VII(51.8g,0.1mol)溶于乙腈(1000ml)，加热回流5h后向其中加入0.05倍量的三氟甲烷磺酸铋(3.3g,0.005mol),继续反应5h后，将反应液减压浓缩，过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝35/1))得到产物VIII(35.2g)，产率68％。
9.C环环合
将产物VIII(51.8g,0.1mol)溶于冰醋酸(284mL)中，向其中加入浓硫酸(2.8mL)，升温至60℃反应5h,反应结束后，将反应液倒入冰水(1L)中，减压浓缩后乙酸乙酯萃取3次(1L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)以得到产物VX(47.1g)，产率94％。
10.脱OBz保护基
将产物VX(50.1g,0.1mol)溶于乙醇(500ml)中，向其中缓慢滴加5％NaOH水溶液(1000ml)，将其升温至60℃反应5h后，将反应液用1MHCl溶液(1000ml)酸化，乙酸乙酯萃取3次(2L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝35/1))以得到产物X(37.6g)，产率95％。
11.脱甲氧基保护基
将产物X(39.6g,0.1mol)与32倍摩尔量盐酸吡啶(371.2g,3.2mol)置于密闭反应管中，升温至220℃反应3h，反应结束后，将反应液用1MHCl(1000ml)酸化，乙酸乙酯萃取三次(1L×3)，合并乙酸乙酯层，将其用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝35/1))得到产物XI(28.3g)，产率80％。
12.异戊烯基环合
将产物XI(35.4g,0.1mol)与混酸(80％冰醋酸：5mol/L浓硫酸＝10:3，1000ml)混合后升温至90℃回流反应6h，反应结束后将反应液冷却至室温后倒入冰水(2L)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，抽滤，滤饼用水洗三次后低温干燥，即得产物XII(32.2g)，产率91％。
13.乙酰基保护
将产物XII(35.4)溶于吡啶(1000ml)，加入溶剂量乙酸酐(1000ml)后置于室温下反应5h，反应结束后将反应液倒入水(2L)中，抽滤，滤饼用水洗涤三次后用甲醇洗涤，低温干燥，即得产物XIII(45.1g)，产率94％。
14.脱乙酰基，4’位置甲基化
将产物XIII(48g,0.1mol)溶于丙酮(1000ml)中，加入3倍量无水碳酸钾(41.4g,0.3mol)，1.2倍量硫酸二甲酯(15.1g,0.12mol)，将反应液升温至60℃回流2h后加入溶剂量甲醇(1000ml)，继续回流反应10h。反应结束后将反应液减压蒸干，边搅拌边向其中加入冰水，用0.5M盐酸调至pH＝6左右。用二氯甲烷萃取三次(2L×3)，将二氯层合并，无水硫酸钠干燥、减压蒸干后过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1))得产物XIV(脱水淫羊藿素32.0g)，产率87％。1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ12.96(s,1H),8.59(d,2H),7.22(d,2H),6.53(s,1H),3.77(s,3H),2.76(t,J＝6.7Hz,2H),1.77(t,J＝6.7Hz,2H),1.31(s,6H).13C NMR(100MHz,Pyridine-d5)δ177.26,160.97,159.79,159.43,153.71,146.34,138.40,129.77(2C),124.90,114.24(2C),104.79,99.67,99.26,75.93,55.14,31.61,26.33,16.14.Exactmass:368.13.
Claims (10)
1.一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，所制得的脱水淫羊藿素如下式：
其特征在于：该方法包括以下步骤；
(1)羟基保护：以三羟基苯乙酮为原料，与硫酸二甲酯反应得到产物I；
(2)引入B环：以产物I为原料，与对甲氧基苯甲酰氯进行酯化反应，引入B环，得到产物II；
(3)甲基溴化：将产物II进行溴代反应，得二溴化物产物III；
(4)甲基选择性去溴：将产物III与亚磷酸乙二酯和三乙胺反应，得溴化物产物IV；
(5)引入OBz基团：将产物IV与苯甲酸钾反应得到产物V；
(6)OBz基团重排：将产物V与氢化钠反应，OBz基团重排得到产物VI；
(7)引入异戊烯基：将产物VI与异戊烯基溴反应得产物VII；
(8)异戊烯基邻位重排：产物VII与三氟甲烷磺酸铋反应得产物VIII；
(9)C环环合：以产物VIII为原料，在混酸的催化下进行C环环合反应，得到目标产物VX；
(10)脱OBz保护基：以产物VX为原料，在碱的催化下脱OBz保护基得产物X；
(11)脱甲氧基保护基：将产物X与盐酸吡啶反应得产物XI；
(12)异戊烯基环合：以产物XI为原料，与混酸反应得产物XII；
(13)乙酰基保护：将产物XII与乙酸酐反应，得产物XIII ；
(14)脱乙酰基，4’位置甲基化：将产物XIII与硫酸二甲酯进行反应得产物XIV，即脱水淫羊藿素；
合成反应式如下：
2.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(1)中，反应的催化剂是原料三羟基苯乙酮1-3倍摩尔量的无水碳酸钾，反应温度为50℃-60℃。
3.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(2)中，反应的溶剂为无水四氢呋喃，反应的催化剂是产物I 1-2倍摩尔量的氢化钠，反应起始温度为0℃，升温至室温；步骤(3)中，反应的溶剂为无水四氢呋喃，反应的溴化剂为原料产物II1-3倍摩尔量的苯基三甲基三溴化铵，反应温度为室温。
4.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(4)中反应的溶剂为无水四氢呋喃，亚磷酸乙二酯和三乙胺的用量都为原料三羟基苯乙酮的0.9倍摩尔量，反应温度为-10℃-10℃；步骤(5)中，反应的溶剂为乙腈，苯甲酸钾的用量为产物IV 1-3倍摩尔量，反应温度为室温。
5.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(6)中，反应的溶剂为无水四氢呋喃，氢化钠的用量为产物V1-3倍摩尔量，反应温度为70℃-80℃；步骤(7)中，反应溶剂为丙酮，异戊烯基溴的用量为产物VI 1-1.5倍摩尔量，反应的催化剂是产物VI 1-2倍摩尔量的无水碳酸钾，反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(8)中，反应溶剂为乙腈，三氟甲烷磺酸铋的用量为产物VII 的0.01-0.1倍摩尔量；步骤(9)中，所述混酸由冰醋酸:浓硫酸按照体积比100:1组成，反应温度为55℃-65℃。
7.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(10)中，反应溶剂为乙醇，所述的碱为氢氧化钠，反应温度为50℃-70℃。
8.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(11)中，盐酸吡啶的用量为产物X摩尔量的20-40倍，反应温度为200℃-250℃；步骤(12)中，反应温度为80℃-100℃，所述混酸为80％冰醋酸：5mol/L浓硫酸按照体积比10:3组成。
9.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(13)中，反应的溶剂为吡啶，所加入乙酸酐的量与吡啶相比为体积比1：1，反应温度为室温。
10.根据权利要求1所述一种全合成制备脱水淫羊藿素的方法，其特征在于：步骤(14)中，反应溶剂为丙酮，反应的催化剂为产物XIII 1-5倍摩尔量的无水碳酸钾，硫酸二甲酯的用量为产物XIII摩尔量的1-1.5倍，反应温度为50℃-70℃。
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