CN112442004B - 淫羊藿素类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式Ⅰ或Ⅱ所示的淫羊藿素类似物或其药学上可接受的盐。本发明首次公开了上述淫羊藿素类似物，并且通过实验证明该类化合物对乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病具有治疗效果，可应用于相应的药物制备。

Description

淫羊藿素类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药用化合物开发和应用技术，特别是涉及一种淫羊藿素类似物及其制备方法和应用。
背景技术
多发性骨髓瘤（MM）的特征是恶性浆细胞的克隆扩增，是一种恶性疾病。全世界每年诊断出MM的病例超过100000例，占所有恶性肿瘤的1~2％和血液学肿瘤的10％。多发性骨髓瘤（MM）的特征在于细胞增殖不受控制，导致整个骨髓中积累了突变的浆细胞（PC）。过多的异常PC产生会导致骨髓过度拥挤，并阻碍其他正常和健康血细胞的完全形成。另外，多发性骨髓瘤的特征是染色体异质性和一系列基因中的大量突变，这两种突变均难以靶向该疾病。MM在许多地区的发病率和患病率正在上升，并且已经经历了复发过程，这使其成为一项重大且不断增长的医学挑战。多发性骨髓瘤的治疗通常包括皮质类固醇，蛋白酶体抑制剂（例如来那度胺，沙利度胺），免疫调节或单克隆抗体的组合。尽管新的治疗方法和药物改善了结局，但大多数患者最终还是复发了并且具有多重耐药性。因此，扩展现有的治疗应用并设计其他有效的疗法是迫切且未得到满足的需求。
从植物中发现生物活性化合物一直是研究人员关注的焦点，许多重要的化合物都是从植物、微生物代谢产物和海洋生物中开发出来的。天然产物在药物开发中起着关键作用，特别是在抗肿瘤药的研究中，超过60％的抗肿瘤药与天然产物密切相关。黄酮是一大类天然产物，具有广泛的生物活性。这些化合物大多数具有差的溶解度，低的生物利用度和弱的生物活性，这限制了它们的药物开发。淫羊藿素是淫羊藿中主要活性成分淫羊藿苷的水解产物，是异戊烯基取代的黄酮醇，具有多种生物活性，例如抗肿瘤、调节骨代谢、神经保护作用、抗炎和抗氧化作用。淫羊藿素已被用作临床候选天然小分子药物来治疗肿瘤。但是，由于淫羊藿素的抗肿瘤效果一般，限制了其在临床的应用。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种淫羊藿素类似物，其以淫羊藿素为先导化合物进行结构优化得到，提升了药理活性；本发明还提供了该类化合物的制备方法以及其在制备治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病的药物中的应用。
技术方案：本发明公开了一种淫羊藿素类似物或其药学上可接受的盐，其结构如式Ⅰ或Ⅱ所示：
Figure 157049DEST_PATH_IMAGE001
其中，X为C或N；
R1选自以下结构：
Figure 262539DEST_PATH_IMAGE002
以及其他ArNH-和氨基酸；
R2、R3、R4分别独立选自氢、氘、羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；
R5选自以下结构：
Figure 713112DEST_PATH_IMAGE003
。
作为一种优选技术方案，R1选自以下结构：
Figure 672978DEST_PATH_IMAGE004
；
R2、R4选自-OCH3；
R3选自-H；
R5选自以下结构：
Figure 527801DEST_PATH_IMAGE005
。
作为一种优选技术方案，R1选自以下结构：
Figure 415860DEST_PATH_IMAGE006
；
R2、R3选自-Cl；
R4选自-H；
R5选自以下结构：
Figure 279911DEST_PATH_IMAGE007
。
作为一种优选技术方案，R1选自以下结构：
Figure 94284DEST_PATH_IMAGE008
；
R2选自-H；
R3、R4选自-Cl；
R5选自以下结构：
Figure 510221DEST_PATH_IMAGE009
。
作为一种优选技术方案，X为N；
R1选自以下结构：
Figure 246096DEST_PATH_IMAGE010
；
R2、R3选自-H；
R5选自以下结构：
Figure 523625DEST_PATH_IMAGE011
。
进一步的，所述淫羊藿素类似物优选自以下化合物Ⅰ-1至Ⅰ-14或者Ⅱ-1至Ⅱ-7：
Figure 458083DEST_PATH_IMAGE012
Figure 920288DEST_PATH_IMAGE013
Figure 2514DEST_PATH_IMAGE014
Figure 270684DEST_PATH_IMAGE015
本发明还公开了所述淫羊藿素类似物的制备方法，包括以下反应步骤：
Figure 997332DEST_PATH_IMAGE016
本发明还公开了一种药用组合物，其包含上述淫羊藿素类似物。
进一步的，所述药物组合物由上述淫羊藿素类似物添加药学上可接受的辅料制备成制剂。所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
本发明还公开了上述淫羊藿素类似物、药物组合物在制备治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、肺癌、肝癌、骨肉瘤、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、神经胶质瘤、前列腺癌、肾癌的药物中的应用。
有益效果：本发明首次公开并制备得到上述淫羊藿素类似物，并且通过实验证明该类化合物可用于制备治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、肺癌、肝癌、骨肉瘤、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、神经胶质瘤、前列腺癌、肾癌的药物，具有开发应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
下述实施例中提及的市售试剂购自南京巨优科学器材有限公司、活性测试部分所用细胞购自中国科学院细胞库。
中间反应物的合成
反应物A和反应物B可直接购买或自主制备。
Figure 4340DEST_PATH_IMAGE017
将2,4-二羟基苯乙酮（A ，152 mg，1.00 mmol）和NEtPri2（261μL，1.50mmol）在CH2Cl2（5 mL）中的溶液冷却至0°C。加入MOM-溴化物（119μL，1.30mmol），并将混合物加热至环境温度并搅拌12h。加入饱和NH4Cl水溶液（5mL）和乙酸乙酯（10mL）。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取两次（每次10mL）。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用极性增加的己烷/乙酸乙酯混合物，得到B（133mg，0.68mmol，92％）：黄色油状液体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 1H), 7.87 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.27 (s, 3H), 3.38(s, 4H), 2.57 (s, 4H).
Figure 511544DEST_PATH_IMAGE018
向B（25mmol）的乙醇（50mL）溶液中加入C1（5.5g，33mmol），将混合物在回流下搅拌8小时。1N HCl水溶液用于酸化混合物至pH 1~2。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，干燥并从乙醇中重结晶以产生D1（6g，17.4mmol，72%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.52(s, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s,3H), 3.41 (s, 3H).
Figure 521089DEST_PATH_IMAGE019
向查尔酮（D1，1.16mmol）在EtOH（5mL）中的悬浮液中，加入8％NaOH水溶液（2.1mL，4.64mmol）以得到溶液。在0℃下向混合物中滴加30％H2O2（1.65mL，16.26mmol），然后在室温下搅拌2h。将混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 1~2。通过过滤收集沉淀的固体，用EtOH洗涤，干燥并从乙醇中重结晶以产生E1（348mg，0.97mmol，83.7%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
Figure 226876DEST_PATH_IMAGE020
在环境温度下，向E1（358.34mg，1.00mmol）的甲醇（20mL）溶液中缓慢加入HCl水溶液（3M，0.10mL）。将混合物加热至65℃保持8小时，冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇洗涤并从乙醇中重结晶以产生F1（306.4mg，0.97mmol，97.5%）。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz,1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),3.78 (s, 3H).
Figure 296464DEST_PATH_IMAGE021
参照化合物D1合成方法，产率为75%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.39 (s, 3H).
Figure 25385DEST_PATH_IMAGE022
参照化合物E1的合成方法，产率为46%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m,1H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H).
Figure 713987DEST_PATH_IMAGE023
参照化合物F1的合成方法，产率为85%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87(s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz,1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz,1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).
Figure 415226DEST_PATH_IMAGE024
参照化合物D1的合成方法，产率为85%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ13.13 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.5Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
Figure 514769DEST_PATH_IMAGE025
参照化合物E1的合成方法，产率为51%。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ13.13 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.5Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
Figure 996566DEST_PATH_IMAGE026
参照化合物F1的合成方法，产率为92%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87(s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz,1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz,1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H).
Figure 82334DEST_PATH_IMAGE027
参照化合物D1的合成方法，产率为70%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84(s, 1H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.37 (dd, J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H),6.68 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.41(s, 3H).
Figure 277561DEST_PATH_IMAGE028
参照化合物E1的合成方法，产率为40%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.21(s, 1H), 8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),7.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
Figure 220109DEST_PATH_IMAGE029
参照化合物F1的合成方法，产率为98%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).
实施例1
8-（（二乙氨基）甲基）-2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-4H-色满-4-酮(Ⅰ-1)的合成：
Figure 126885DEST_PATH_IMAGE030
向2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-4H-色满-4-酮（150mg，0.48mmol）的EtOH（5mL）溶液中加入福尔马林（37％，1.3eq）和二乙胺（65μL，0.63mmol）。将反应混合物在80℃下搅拌约8小时。然后将溶液冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇洗涤并从乙醇中重结晶以产生黄色固体产率为80%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H),3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz,6H).
实施例2
2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-8-（吡咯烷-1-基甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-2）的合成：
Figure 140978DEST_PATH_IMAGE031
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为70%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 1.90 (m, J = 3.5 Hz, 4H).
实施例3
2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-8-（吗啉代甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-3）的合成：
Figure 816810DEST_PATH_IMAGE032
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为85%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.02 (s,2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 2.65 (s, 4H).
实施例4
2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-8-（（（（（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）氨基）甲基）甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-4）的合成：
Figure 195838DEST_PATH_IMAGE033
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为80%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (t, J= 6, 6 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H),2.50 (t, J = 4, 4 Hz, 2H), 1.71 (ddt, J = 11.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.64-1.52(m, 2H), 1.23-1.05 (m, 2H).
实施例5
2-（2,4-二甲氧基苯基）-8-（（（（3-氟苄基）氨基）甲基）-3,7-二羟基--4H-色满-4-酮（Ⅰ-5）的合成：
Figure 199698DEST_PATH_IMAGE034
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为80%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.0, 6.0 Hz,1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.07 (ddt, J = 9.0, 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.03(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
实施例6
2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-8-（（（吡啶-4-基甲基）氨基）甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-6）的合成：
Figure 892847DEST_PATH_IMAGE035
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为66%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70-6.63(m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
实施例7
8-（（苄氨基）甲基）-2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-4H-色满-4-酮（Ⅰ-7）的合成：
Figure 485502DEST_PATH_IMAGE036
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为76%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
实施例8
（（2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-4-氧代-4H-色满-8-基）甲基）甘氨酸（Ⅰ-8）的合成：
Figure 363329DEST_PATH_IMAGE037
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为80%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.28 (s, 2H).
实施例9
（（2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-4-氧代-4H-色满-8-基）甲基）苯丙氨酸（Ⅰ-9）的合成：
Figure 713538DEST_PATH_IMAGE038
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为76%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 5H), 6.86 (s,1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m,2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 7.5, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 60.0, 13.8, 6.7 Hz, 2H).
实施例10
2-（2,3-二氯苯基）-8-（（（二乙氨基）甲基）-3,7-二羟基-4H-色满-4-酮（Ⅰ-10）的合成：
Figure 7117DEST_PATH_IMAGE039
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为83%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 9.8, 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz,4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
实施例11
2-（2,3-二氯苯基）-3,7-二羟基-8-（吡咯烷-1-基甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-11）的合成：
Figure 37301DEST_PATH_IMAGE040
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为79%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.76 (s, 4H), 1.98-1.83 (m,4H).
实施例12
2-（2,3-二氯苯基）-3,7-二羟基-8-（吗啉代甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-12）的合成：
Figure 695816DEST_PATH_IMAGE041
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为84%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 9.8, 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz,4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
实施例13
（（2-（2,3-二氯苯基）-3,7-二羟基-4-氧代-4H-色满-8-基）甲基）-L-脯氨酸（Ⅰ-13）的合成：
Figure 189114DEST_PATH_IMAGE042
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为82%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.6Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H),3.51 (dd, J = 9.4, 6.0 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 10.0, 7.2, 3.0 Hz, 1H), 2.19(dq, J = 12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.68 (dt, J = 12.3, 8.3 Hz,1H).
实施例14
2-（3,4-二氯苯基）-3,7-二羟基-8-（吗啉代甲基）-4H-色满-4-酮（Ⅰ-14）的合成：
Figure 20804DEST_PATH_IMAGE043
参考化合物（I-1）的合成方法，产率为89%。 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H),3.83 (s, 4H), 2.73 (s, 4H).
实施例15
2-（2,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-9-（1-甲基哌啶-4-基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪 -4-一酮（Ⅱ-1）的合成：
Figure 525735DEST_PATH_IMAGE044
向2-（2,4-二甲氧基苯基）-3,7-二羟基-4H-色满-4-酮（150mg，0.48mmol）的EtOH（5mL）溶液中加入福尔马林（37％，2.3eq）和4-氨基-1-甲基哌啶（80μL，0.63mmol）。将反应混合物在80℃下搅拌约8小时。然后将溶液冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇洗涤并从乙醇中重结晶以产生黄色固体，产率为81%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ8.71 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H),2.69-2.55 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 4H), 1.46 (qd, J = 12.1, 3.7Hz, 2H).
实施例16
9-（3,4-二氯苄基）-2-（2,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪-4酮（Ⅱ-2）的合成：
Figure 230517DEST_PATH_IMAGE045
参考化合物（Ⅱ-1）的合成方法，产率为84%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (s, 2H),3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
实施例17
2-（2,3-二氯苯基）-3-羟基-9-（1-甲基哌啶-4-基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪 -4-酮（Ⅱ-3）的合成：
Figure 617636DEST_PATH_IMAGE046
参考化合物（Ⅱ-1）的合成方法，产率为85%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42(s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz,1H), 5.12 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.11 (s, 3H),1.83 (s, 2H), 1.25 (s, 4H).
实施例18
2-（3,4-二氯苯基）-3-羟基-9-（（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [ 1,3]噁嗪-4-酮（Ⅱ-4）的合成：
Figure 456279DEST_PATH_IMAGE047
参考化合物（Ⅱ-1）的合成方法，产率为86%。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.00 (s, 1H), 8.45-8.33 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =8.8, 3.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.94-3.75 (m, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.33-1.08(m, 5H).
实施例19
2-（3,4-二氯苯基）-9-（3-氟苄基）-3-羟基-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪-4-酮（Ⅱ-5）的合成：
Figure 940350DEST_PATH_IMAGE048
参考化合物（Ⅱ-1）的合成方法，产率为84%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.02 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m,2H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.29 (s, 2H),3.95 (s, 2H).
实施例20
2-（3,4-二氯苯基）-3-羟基-9-（吡啶-4-基甲基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e][1,3]噁嗪-4 -酮（Ⅱ-6）的合成：
Figure 206246DEST_PATH_IMAGE049
参考化合物（Ⅱ-1）的合成方法，产率为80%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.02 (s, 1H), 8.58-8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz,1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H),6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (s, 2H).
实施例21
9-（3,4-二氯苄基）-3-羟基-2-（吡啶-4-基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪-4 -酮（Ⅱ-7）的合成：
Figure 80661DEST_PATH_IMAGE050
参考化合物（Ⅱ-1）的合成方法，产率为81%。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.18 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H),3.94 (s, 2H).
实施例22 生物学评价实验
（1）对多种癌细胞增殖抑制作用测定
实施例1-21制备所得化合物均进行人乳腺癌（MCF-7）细胞系、多发性骨髓瘤（RPMI8226）细胞系、肺癌（A-549）细胞系细胞增殖抑制作用实验。
实施例19制备所得的化合物Ⅱ-5进行人乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）细胞系、多发性骨髓瘤（RPMI 8226、U266）细胞系、肺癌（A-549、NCI-H460）细胞系、肝癌（HepG2）细胞系、骨肉瘤（U-2-OS）细胞系、结直肠癌（DLD1）细胞系、胃癌（MGC-803）细胞系、人急性早幼粒细胞白血病（HL-60）细胞系、人急性淋巴母细胞性白血病（MOLT-4）细胞系、人宫颈癌（SiHa）细胞系、人神经胶质瘤（U251）细胞系、人前列腺癌（DU-145）细胞系和人胚肾HEK293细胞系增殖抑制作用实验，具体通过下述实验步骤进行测试。
实验步骤：
按照CCK8法进行测定化合物对多种癌细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1）将细胞在37％的5.0％二氧化碳气氛中孵育，细胞以8×103 cells/孔的密度接种在96孔板中，并在含有8％胎牛血清的100μl培养基中培养12小时。将目标化合物和阳性对照溶于100μl培养基中，加入不同浓度的目标化合物，在37℃孵育72小时，加入10μl CCK8试剂。培养后，可以通过Synergy H1（BioTek）测定吸光度。由对照百分比和浓度的对数曲线确定IC50值。所有样品和对照均进行三次重复测试。
2）将对数生长期细胞以8×103 cells/孔接种于96孔板，置于37 ℃，5% CO2条件下培养，直至细胞90%融合后，用无血清的DMEM培养基或RPMI-1640培养基或L-15培养基或F12K培养基或MEM培养基或F-12培养基或IMDM培养基孵育2 h使细胞同步化。
3）向培养板加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液100 μL，将培养板在37 °C，5% CO2培养箱条件下孵育72小时。
4）孵育结束前4 h，每孔加入10 μL CCK8溶液。孵育结束后，用酶标仪测定OD450，抑制率=（对照组OD值－实验组OD值）/对照组OD值×100%。
5）得出数据后，GraphPad Prism 8拟合得出IC50。
本发明中的化合物对多种癌症细胞增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1.淫羊藿素和部分化合物的IC50值
Figure 565738DEST_PATH_IMAGE051
根据上表可见，本申请化合物对人乳腺癌（MCF-7）细胞系、多发性骨髓瘤（RPMI8226、U266）细胞系、白血病（HL-60、MOLT-4）细胞系具有增殖抑制作用。其中，Ⅱ-5对RPMI8226、U266多发性骨髓瘤细胞增殖抑制的IC50值可达到1.37μM和1.58μM；对白血病HL-60、MOLT-4细胞增殖抑制的IC50值可达到7.23μM和6.14μM；I-14、Ⅱ-4、Ⅱ-6对RPMI 8226多发性骨髓瘤细胞增殖抑制的IC50值可达到4.91μM、4.33μM、4.17μM。

Claims (6)

1.如式Ⅱ所示的淫羊藿素类似物，或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，X为C或N；R2、R3、R4分别独立选自氢、氘、羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；
R5选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求1所述的淫羊藿素类似物，其特征在于，选自以下化合物Ⅱ-1至Ⅱ-7：
Ⅱ-1：2-（2,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-9-（1-甲基哌啶-4-基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪 -4-一酮；
Ⅱ-2：9-（3,4-二氯苄基）-2-（2,4-二甲氧基苯基）-3-羟基-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪-4酮；
Ⅱ-3：2-（2,3-二氯苯基）-3-羟基-9-（1-甲基哌啶-4-基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪 -4-酮；
Ⅱ-4：2-（3,4-二氯苯基）-3-羟基-9-（（四氢-2H-吡喃-4-基）甲基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [ 1,3]噁嗪-4-酮；
Ⅱ-5：2-（3,4-二氯苯基）-9-（3-氟苄基）-3-羟基-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪-4-酮；
Ⅱ-6：2-（3,4-二氯苯基）-3-羟基-9-（吡啶-4-基甲基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e] [1,3]噁嗪-4 -酮；
Ⅱ-7：9-（3,4-二氯苄基）-3-羟基-2-（吡啶-4-基）-9,10-二氢-4H，8H-色满[8,7-e][1,3]噁嗪-4 -酮。
3.权利要求1所述淫羊藿素类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
4.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的淫羊藿素类似物，以及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。
6.权利要求1所述淫羊藿素类似物、权利要求4或5所述药物制剂在制备治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、肺癌、肝癌、骨肉瘤、结直肠癌、胃癌、宫颈癌、神经胶质瘤、前列腺癌、肾癌的药物中的应用。
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