CN114805331B - N连接的杂芳环类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一系列N连接的杂芳环类化合物，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及一系列N连接的杂芳环类化合物，具体涉及式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
免疫调节剂药物(Immunomodulatory Drugs，IMiDs)包括沙利度胺(Thalidomide)，来那度胺(Lenalidomide)，和泊马度胺(Pomalidomide)利用戊二酰亚胺环结构插入CRBN(Cereblon)泛素连接酶的口袋区域，招募B细胞发育与生存所依赖的转录因子Ikaros(IKZF1)/Aiolos(IKZF3)并促进其泛素化降解，进而产生针对B细胞来源肿瘤细胞的细胞毒作用。除了介导IKZF1/3的泛素化降解，来那度胺还可以通过CRBN介导CK1α(Casein kinase 1α)的降解从而治疗5q缺失的骨髓增生异常综合症。另外，CC–90009可以通过CRBN介导GSPT1(G1 to S Phase Transition 1)的降解从而治疗急性髓性白血病。
CRBN作为细胞泛素化体系重要的E3连接酶之一，其调节分子(IMiDs)已被证实在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液性恶性肿瘤、麻风结节性红斑等皮肤病、和系统性红斑狼疮等自免疫性疾病具有明确的疗效。近期研究已经证实以沙利度胺为代表的IMiDs通过CRBN可不同程度影响C2H2锌指蛋白家族600多个蛋白的泛素化，但目前仅有IKZF1/3几个蛋白作为主靶得以高效降解，且这些药物都有较多的副作用。当前迫切需要开发新型CRBN调节剂药物，充分挖掘乃至拓宽其降解主靶，用于多种疾病的潜在治疗。
RAS蛋白参与多个细胞过程，调节细胞的增殖、存活、迁移等。RAS突变带来的异常激活是最主要的促癌因素之一，与肿瘤的发生发展密切相关。KRAS作为RAS广泛表达的亚型，也是RAS中最常见突变的亚型，其在胰腺导管癌、结直肠癌和肺癌中分别占90％、45％和30％。因此，针对KRAS基因突变一直以来都是药物研究的焦点。然而，直接靶向KRAS的小分子药物开发存在巨大困难，目前也无KRAS抑制剂上市。RAS发挥效应取决于其膜定位，而RAS的酰基化修饰则影响了膜定位。PDEδ通过法尼基化高变区与酰基化RAS相互作用，而促进RAS蛋白在细胞膜上扩散、正确定位并参与信号传导。PDEδ下调会导致RAS的胞膜分布随机化，RAS蛋白信号传导能力下降。尽管已有一些PDEδ抑制剂被报道，但是目前这些抑制剂的体内活性较差，效应持久性受到负反馈调控，限制了其后续开发。因此，开发靶向PDEδ蛋白的降解剂，可以高效、持久地抑制PDEδ功能，从而潜在地发挥更好的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐
其中，
环A选自苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基，所述苯基、5-6元杂芳基和9-10元杂芳基任选被1、2或3个R5取代；
T1选自N和CH；
R1选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R2选自H、CH3、NH2、-NH-C(＝O)-Rd、-NH-S(＝O)2-Rd、-N＝CH-Rd和
R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、、C1-3烷氧基、CONH2、COOH、NHCOCH3、5-6元含N杂环烷基、5元杂芳基、苯基和吲哚基；
n选自0、1、2和3；
Rd选自C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基、四氢吡喃基和所述C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基、四氢吡喃基和任选被1、2或3个R取代；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、CF3和OCH3。
在本发明的一些方案中，式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(I)所示结构，
其中，
环A选自5元杂芳基；
T1选自N和CH；
T2选自NH、N、O和S；
T3选自NH、N、O、S和CR3；
T4选自NH、N、O、S和CR4；
R1选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R2选自H、CH3、NH2、-NH-C(＝O)-Rd、-NH-S(＝O)2-Rd、-N＝CH-Rd和
R3选自H；
R4选自H；
R5选自H、F、Cl、Br、I、CH3和苯基，所述CH3和苯基仍选被1、2或3个Ra取代；
或者，R5和R3相连成环使结构单元形成所述任选被1、2或3个Rb取代；
或者，R5和R4相连成环使结构单元形成所述任选被1、2或3个Rc取代；
T5选自CH和N；
n选自0、1、2和3；
Ra选自H、F、Cl、Br和I；
Rb选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3和OCH3，所述CH3、CH2CH3和OCH3任选被1、2或3个R取代；
Rc选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3和OCH3，所述CH3、CH2CH3和OCH3任选被1、2或3个R取代；
Rd选自C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基、四氢吡喃基和所述C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基、四氢吡喃基和任选被1、2或3个R取代；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH和CF3。
在本发明的一些方案中，式(II)和式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(II-2)所示结构，
其中，
其中，
环A选自5元杂芳基；
T1选自N和CH；
T2选自NH、N、O和S；
T3选自NH、N、O、S和CR3；
T4选自NH、N、O、S和CR4；
R2选自H、CH3、NH2、-NH-C(＝O)-Rd、-NH-S(＝O)2-Rd、-N＝CH-Rd和
R3选自H；
R4选自H；
R5选自H、F、Cl、Br、I、CH3和苯基，所述CH3和苯基仍选被1、2或3个Ra取代；
或者，R5和R3相连成环使结构单元形成所述任选被1、2或3个Rb取代；
或者，R5和R4相连成环使结构单元形成所述任选被1、2或3个Rc取代；
T5选自CH和N；
Ra选自H、F、Cl、Br和I；
Rb选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3和OCH3，所述CH3、CH2CH3和OCH3任选被1、2或3个R取代；
Rc选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3和OCH3，所述CH3、CH2CH3和OCH3任选被1、2或3个R取代；
Rd选自C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基、四氢吡喃基和所述C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基、四氢吡喃基和任选被1、2或3个R取代；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH和CF3。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CONH2、COOH、NHCOCH3、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、苯基和吲哚基，所述OH、NH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、CONH2、COOH、NHCOCH3、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、苯基和吲哚基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、F、Cl、OH、CH3、CH2CH3、CH2OH、OCH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、CH3、CH2CH3、F、Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R5选自H、CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，环A选自5元杂芳基，其中所述5元杂芳基含有1-2个杂原子，杂原子独立地选自O、N或S，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基和吡啶并异恶唑基，所述噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基和吡啶并异恶唑基任选被1、2或3个R5取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自 所述 任选被1、2或3个R5取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自任选被1、2或3个R5取代的其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述环A选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自H、CH3、NH2、-NH-C(＝O)-C1-3烷基、-NH-C(＝O)-苯基、-NH-S(＝O)2-C1-3烷基、-NH-S(＝O)2-噻吩基、-NH-S(＝O)2-吡啶基、-NH-S(＝O)2-苯基、-N＝CH-苯基、-N＝CH-四氢吡喃基、所述C1-3烷基、噻吩基、吡啶基、苯基和四氢吡喃基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自H、CH3、NH2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R2选自H、CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述T1选自CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自 所述任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自所述任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，环A、T1、R2和R5如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
T6选自N和O；
T7选自NH、O和S；
p选自0、1、2和3；
q选自0、1、2和3；
T1、T3、T5、R2、R5、Rb和Rc如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(II-2-3)
其中，Rb、p如上述所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
本发明还提供(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗治疗与PDEδ相关疾病的药物中的应用，优选地，所述的细胞异常增殖性疾病为癌症。
在本发明的一些方案中，上述的应用，其中癌症包括胆管、骨、膀胱、中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的等实体肿瘤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。术语“5-6元含N杂环烷基”至少1个环原子为N原子。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基等。
除非另有规定，本发明术语“5元杂芳环”和“5元杂芳基”可以互换使用，术语“5元杂芳基”表示由5个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。
除非另有规定，本发明术语“9-10元杂芳环”和“9-10元杂芳基”可以互换使用，术语“9-10元杂芳基”是表示由9至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。9-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述9-10元杂芳基包括9元和10元杂芳基等。所述9-10元杂芳基的实例包括但不限于苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1.人非小细胞肺癌细胞H358的PDEδ蛋白水平及Erk蛋白磷酸化水平的体外测试。
图2.受试化合物在人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠模型的体内药效学研究图。
图3.受试化合物与AMG510联用在人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠模型的体内药效学研究图。
图4.人非小细胞肺癌细胞H358的PDEδ蛋白水平。
技术效果
本发明化合物证明了对H358细胞内PDEδ蛋白水平明显下调作用；在人非小细胞肺癌细胞H358中展现出良好的细胞增殖抑制作用，在人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠模型中展现出良好的细胞增殖抑制作用；且具有良好的药代动力学性质。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1
合成路线：
步骤1：中间体BB-1-2的合成
室温和氮气保护下，将BB-1-1(3.5g,12.36mmol)和氨基甲酸叔丁基酯(2.17g,18.54mmol)溶于二氧六环(50mL)中，随后加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.07g,1.85mmol)、碳酸铯(10.07g,30.90mmol)和醋酸钯(416.24mg,1.85mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体BB-1-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.32(s,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,2H),1.48(s,9H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：中间体BB-1-3的合成
20℃和氮气保护下，将中间体BB-1-2(1.1g,3.44mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(30mL)中，冷却至0℃，随后依次加入丙烯酰胺(244.83mg,3.44mmol)和叔丁醇钾(386.51mg,3.44mmol)，反应混合物升温至20℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100mL)，用2–甲基四氢呋喃萃取(50mL×3)。合并有机相，有机相用半饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体BB-1-3。
步骤3：中间体BB-1的合成
室温下，将中间体BB-1-3(400mg,1.16mmol)溶于盐酸/1,4–二氧六环溶液(4M,60.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体BB-1。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),10.24(s,2H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.19(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.84–2.72(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.37–2.21(m,1H),2.19–2.08(m,1H)。
参考例2
合成路线：
0℃和氮气保护下，将中间体BB-1-1(4.97g,17.55mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(50mL)中，随后加入叔丁醇钾(1.97g,17.55mmol)和丙烯酰胺(1.25g,17.55mmol)，反应混合物在0℃和氮气保护下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，反应液恢复到室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物中加入甲醇(50mL)，20℃下搅拌1小时，反应液过滤，收集滤饼减压除去溶剂，得到中间体BB-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.77–2.67(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.41–2.31(m,1H),2.13–2.05(m,1H)。
参考例3
合成路线：
20℃和氮气保护下，将化合物BB-1-1(7.80g,27.55mmol)溶在四氢呋喃(80mL)和甲醇(160mL)混合溶剂中，随后依次加入四羟基二硼(12.35g,137.75mmol)、乙酸钾(5.95g,60.61mmol)和二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(1.95g,2.76mmol,1.95mL)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应5小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，收集滤液，滤液加水(1000mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到中间体BB-3。MS–ESI m/z:249.1[M+H]+。
参考例4
合成路线：
室温下，将BB-4-1(10g,35.20mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(2.50g,35.20mmol,2.43mL)和叔丁醇钾(4.34g,38.72mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/3–1/4，体积比)，得到中间体BB-4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.08(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.81–2.70(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.22–2.12(m,1H)。
参考例5
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1–2(6g,18.79mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯溶液(4M,60.00mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，反应液过滤后得到滤饼，滤饼加入到水(500mL)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7左右，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体BB–5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.69(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.86(s,2H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
参考例6
合成路线：
步骤1：中间体BB–6–2的合成
0℃和氮气保护下，将浓硫酸(883.20g,7.20mol,480.00mL,纯度:80％)缓慢滴加到化合物BB–6–1(30g,173.40mmol)和4–氯乙酰乙酸乙酯(39.96g,242.76mmol,32.75mL)混合物中，滴加完毕后升温至室温并搅拌反应12小时。三个相同规模的平行反应，反应完毕后，合并三批反应液，慢慢加入到冰水(6000mL)中，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，收集滤饼，减压真空干燥。所得固体加入到乙醇(80mL)中，在室温下搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗涤，再次收集滤饼，减压真空干燥，得到中间体BB–6–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.83–7.76(m,2H),7.64(dd,J＝1.8Hz,8.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.03(s,2H)。
步骤2：中间体BB–6–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–6–2(40g,146.25mmol)加入到氢氧化钠水溶液(2M,875.29mL)中，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。三个相同规模的平行反应，反应完毕后，冷却至室温，合并三批反应液，用6M稀盐酸水溶液调节pH至1，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(50mL×2)洗涤，收集滤饼，减压真空干燥，得到中间体BB–6–3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.91(s,1H),7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),3.70(s,2H)。
步骤3：中间体BB–6–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–6–3(30g,117.62mmol)溶于乙醇(600mL)中，将浓硫酸(28.84g,294.04mmol,15.67mL,纯度:98％)缓慢滴加入反应液中，反应混合物加热至50℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(2000mL)，用乙酸乙酯(2L×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体BB–6–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.94(s,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：中间体BB–6–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–6–4(15g,52.98mmol)加入到甲苯(150mL)和水(30mL)混合溶剂中，随后依次加入氨基甲酸叔丁酯(18.62g,158.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(3.40g,3.71mmol)、2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(3.15g,7.42mmol)和磷酸钾(44.98g,211.93mmol)，反应液加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应体系中加入水(200mL)和乙酸乙酯(800mL)稀释，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体BB–6–5。
步骤5：中间体BB–6–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–6–5(7g,21.92mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(1.56g,21.92mmol)和叔丁醇钾(2.95g,26.30mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应溶液缓慢倒入到冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体BB–6–6。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.88(s,1H),9.47(s,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.79–2.66(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.36–2.22(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.49(s,9H)。
步骤6：中间体BB–6的盐酸盐的合成
室温下，将中间体BB–6–6(4g,11.62mmol)加入到盐酸的乙酸乙酯溶液(4M,50mL)中，反应液在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体BB–6的盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),10.08(br s,3H),7.97(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.40–2.26(m,1H),2.16–2.06(m,1H)。
参考例7
合成路线：
步骤1：中间体BB–7–2的合成
0℃和氮气保护下，将BB–7–1(1.57g,4.85mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中，随后依次加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,7.28mL,7.28mmol)和丙烯酰胺(379.55mg,5.34mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–2/1，体积比)，得到中间体BB–7–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(brs,1H),7.92(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.32(dd,J＝5.0,9.0Hz,1H),3.03–2.93(m,1H),2.79–2.69(m,1H),2.68–2.57(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.53(s,9H)。
步骤2：中间体BB–7的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–7–2(560mg,1.44mmol)加入到乙酸乙酯(2mL)中，再加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M,18mL,72.00mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应14小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体BB–7。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),10.14(br s,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.68(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.69–2.61(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.30–2.21(m,1H)。
实施例1
合成路线：
25℃和氮气保护下，将中间体BB-2(0.1g,324.54μmol)溶于叔丁醇(10mL)中，随后依次加入WX001-1(69.02mg,811.35μmol)、磷酸钾(206.67mg,973.62μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(31.46mg,64.91μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg,32.45μmol)。反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，真空浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX001。MS–ESI m/z:313.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.96(s,1H),10.93(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),4.19(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.83–2.72(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.36–2.24(m,1H),2.20–2.10(m,1H)。
实施例2
合成路线：
25℃和氮气保护下，将中间体BB-2(0.2g,649.08μmol)溶于叔丁醇(20mL)中，随后依次加入WX002-1(164.10mg,1.62mmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(62.92mg,129.82μmol,)、三(二亚苄基丙酮)二钯(59.44mg,64.91μmol)和磷酸钾(413.34mg,1.95mmol)。反应液加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，真空浓缩除去溶剂，所得残余物加入N,N–二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌5分钟后过滤。滤液经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX002。MS–ESI m/z:329.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),10.72(s,1H),8.87(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.85–2.73(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.36–2.23(m,1H),2.20–2.09(m,1H)。
实施例3
合成路线：
步骤1：中间体WX003-2的合成
室温下，将中间体BB-1(280mg,1.15mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入WX003-1(426.93mg,1.38mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX003-2。
步骤2：中间体WX003-3的盐酸盐的合成
20℃下，将中间体WX003-2(0.55g,1.13mmol)溶于盐酸/乙酸乙酯溶液(4M,18.33mL)中，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。再次补加盐酸/乙酸乙酯溶液(4M,20mL)，反应混合物在20℃下继续搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX003-3的盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),9.75(s,1H),7.99(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,4H),7.19(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.80–2.69(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.37–2.26(m,1H),2.15–2.07(m,1H)。
步骤3：化合物WX003的盐酸盐的合成
20℃和氮气保护下，将中间体WX003-3(100mg,309.84μmol)溶于乙腈(1mL)中，随后加入N,N-二异丙基乙胺(200.22mg,1.55mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应0.5小时后，再向反应液中滴加2-溴苯乙酮(61.67mg,309.84μmol)的乙腈(0.5mL)溶液，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，所得滤液经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX003的盐酸盐。MS–ESI m/z:387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.39(s,1H),10.93(s,1H),8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(s,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),4.20(dd,J＝3.8,12.2Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),2.69–2.54(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.18–2.06(m,1H)。
实施例4
合成路线：
步骤1：中间体WX004–2的合成
室温下，将WX004–1(10g,82.57mmol,8.77mL)溶于N,N–二甲基甲酰胺(100mL)中，依次加入乙酰氧肟酸(9.30g,123.85mmol)和碳酸钾(17.12g,123.85mmol)，反应混合物升温至80℃并搅拌反应40小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应体系加入半饱和食盐水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX004–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(td,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(td,J＝0.8,7.6Hz,1H),6.39(s,2H)。
步骤2：中间体WX004–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–3(378.55mg,2.82mmol)，中间体WX004–2(700mg,2.82mmol)和醋酸铜(512.58mg,2.82mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入吡啶(446.46mg,5.64mmol,455.57μL)，反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)，再加入乙酸乙酯(30mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX004–3。
步骤3：化合物WX004的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX004–3(210mg,624.37μmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，0℃下依次加入丙烯酰胺(44.38mg,624.37μmol)和叔丁醇钾(70.06mg,624.37μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时，补加叔丁醇钾(35mg)，反应混合物在室温下继续搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20mL)中，加入2–甲基四氢呋喃(20mL)稀释，分液收集有机相，水相用2–甲基四氢呋喃(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过2次制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX004。MS–ESI m/z:362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(s,1H),9.54(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,2H),7.66(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝0.8,6.8Hz,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.88–2.76(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.23–2.13(m,1H)。
实施例5
合成路线：
步骤1：中间体WX005-2的合成
20℃和氮气保护下，将乙酰氧肟酸(2.08g,27.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后加入叔丁醇钾(3.11g,27.75mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应0.5小时后，再加入WX005-1(3g,18.50mmol)，反应混合物在20℃下继续搅拌反应4.5小时。反应完毕后，将反应液倒入半饱和食盐水(200mL×3)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX005-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,2H),2.41(s,3H)。
步骤2：中间体WX005-3的合成
20℃和氧气保护下，将中间体WX005-2(500mg,3.37mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，随后依次加入中间体BB-3(837.05mg,3.37mmol)、吡啶(533.88mg,6.75mmol,544.77μL)和醋酸铜(612.94mg,3.37mmol)，反应混合物在20℃和氧气保护(15psi)下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，用硅藻土过滤，收集滤液，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–17/3，体积比)，得到中间体WX005-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,2H),2.51(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX005的合成
20℃和氮气保护下，将中间体WX005-3(200mg,570.83μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(40.57mg,570.83μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,856.24μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离，得到目标化合物WX005。MS–ESI m/z:376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),9.49(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.88–2.77(m,1H),2.70–2.58(m,1H),2.48(s,3H),2.39–2.25(m,1H),2.23–2.13(m,1H)。
实施例6
合成路线：
步骤1：中间体WX006-2的合成
室温和氮气保护下，将乙酰氧肟酸(3.16g,42.10mmol)溶在N,N–二甲基甲酰胺(50mL)中，然后加入叔丁醇钾(4.72g,42.10mmol)，反应混合物在20℃下搅拌0.5小时后，再加入WX006-1(5g,28.07mmol)。反应混合物在20℃下继续搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液加半饱和食盐水(300mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX006-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.27(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤2：中间体WX006-3的合成
室温下，将中间体BB-3(755.48mg,3.05mmol)溶在二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入0.5g分子筛、中间体WX006-2(500mg,3.05mmol)、无水乙酸铜(553.21mg,3.05mmol)和吡啶(481.84mg,6.09mmol,491.68μL)，氧气置换三次后，反应混合物在氧气保护(15psi)和室温下搅拌反应30小时。反应完毕后，反应液经过硅藻土过滤，收集滤液，滤液加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX006-3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.44(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.56(s,2H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.77(s,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX006的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX006-3(190mg,518.61μmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后依次加入0.1g分子筛、丙烯酰胺(36.86mg,518.61μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,777.91μL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；盐酸体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX006。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.98(s,1H),9.46(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.90–2.76(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.40–2.26(m,1H),2.23–2.14(m,1H)。
实施例7
合成路线：
步骤1：中间体WX007-2的合成
室温和氮气保护下，将乙酰氧肟酸(4.05g,53.92mmol)溶在N,N–二甲基甲酰胺(50mL)中，随后加入叔丁醇钾(6.05g,53.92mmol)，反应混合物在室温下搅拌0.5小时后，再加入WX007-1(5g,35.94mmol)，反应混合物在室温下继续搅拌反应4.5小时。反应完毕后，反应液加半饱和食盐水(300mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX007-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.84(dd,J＝5.4,8.6Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),6.47(s,2H)。
步骤2：中间体WX007-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB-3(815.24mg,3.29mmol)溶在二氯甲烷(10mL)中，随后依次加入0.2g分子筛、中间体WX007-2(500mg,3.29mmol)、吡啶(519.96mg,6.57mmol,530.58μL)和无水乙酸铜(596.97mg,3.29mmol)，氧气置换三次后，反应混合物在室温和氧气保护(15psi)下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液经过过滤，收集滤液，滤液加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/1，体积比)，得到中间体WX007-3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.62(s,1H),8.18(dd,J＝5.4,8.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.61–7.52(m,3H),7.32–7.23(m,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX007的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX007-3(320mg,903.11μmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，随后加入0.1g分子筛，冷却至0℃，再依次加入丙烯酰胺(64.19mg,903.11μmol)、叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,1.35mL)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；盐酸体系：0.04％HCl)，再经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX007。MS–ESI m/z:380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),9.60(s,1H),8.17(dd,J＝5.6,8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.53(m,3H),7.32–7.24(m,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.87–2.75(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.38–2.24(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实施例8
合成路线：
步骤1：中间体WX008-2的合成
室温下，将化合物WX008-1(400mg,2.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，随后依次加入中间体BB-3(652.20mg,2.63mmol)、吡啶(415.97mg,5.26mmol,424.46μL)和醋酸铜(477.58mg,2.63mmol)，氧气置换三次后，反应混合物在室温和氧气保护(15psi)下搅拌反应24小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，再次经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到中间体WX008-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.14(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.49(br s,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(d,J＝0.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX008的合成
20℃和氮气保护下，将中间体WX008-2(200mg,564.44μmol)溶于N,N-二甲甲酰胺(5mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(40.12mg,564.44μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,846.67μL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX008。MS–ESI m/z:380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),9.51(s,1H),7.95(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.67–7.57(m,3H),7.52(td,J＝2.6,9.0Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.87–2.75(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。
实施例9
合成路线：
步骤1：中间体WX009-2的合成
20℃和氮气保护下，将乙酰氧肟酸(3.62g,48.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，随后加入叔丁醇钾(5.41g,48.21mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应0.5小时后，再加入化合物WX009-1(5g,32.14mmol)，反应混合物在20℃下继续搅拌反应4.5小时。反应完毕后，将反应液倒入半饱和食盐水(300mL×3)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX009-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.94(dd,J＝0.4,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,2H)。
步骤2：中间体WX009-3的合成
20℃下，将中间体WX009-2(300mg,1.78mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，随后依次加入中间体BB-3(441.40mg,1.78mmol)、吡啶(281.53mg,3.56mmol,287.27μL)和醋酸铜(323.22mg,1.78mmol)，氧气置换三次后，反应混合物在20℃和氧气保护(15psi)下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，再次经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到中间体WX009-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.52–7.47(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.31(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(d,J＝0.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物WX009的合成
20℃和氮气保护下，将中间体WX009-3(140mg,377.58μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(26.84mg,377.58μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,566.36μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，再经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX009。MS–ESI m/z:396.1[M+H]+,398.1[M+2+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),9.56(s,1H),8.27(s,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.69–7.62(m,2H),7.61–7.57(m,2H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.87–2.75(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.37–2.25(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。
实施例10
合成路线：
20℃和氮气保护下，向中间体BB-2(200mg,649.08μmol)和WX010-1(107.24mg,713.99μmol)的叔丁醇(30mL)溶液中，依次加入磷酸钾(206.67mg,973.62μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(31.46mg,64.91μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg,32.45μmol)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX010。MS–ESI m/z:378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.99(s,1H),10.63(br s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.61–7.54(m,2H),7.36–7.30(m,1H),7.18–7.12(m,1H),4.15(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.85–2.75(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实施例11
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB-2(100mg,324.54μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入WX011-1(43.53mg,324.54μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.86mg,16.23μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(15.73mg,32.45μmol)和磷酸钾(103.34mg,486.81μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX011。MS–ESI m/z:362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.97(s,1H),10.68(s,1H),7.94–7.89(m,2H),7.72(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.15–7.09(m,1H),4.15(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.87–2.74(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。
实施例12
合成路线：
步骤1：中间体WX012-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX012-1(650mg,4.67mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后加入二(1H-咪唑-1-基)亚胺(1.13g,7.00mmol)，反应混合物加热至75℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1–1/1，体积比)，得到中间体WX012-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),5.26(br s,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：化合物WX012的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB-2(100mg,324.54μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入中间体WX012-2(53.28mg,324.54μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.86mg,16.23μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(15.73mg,32.45μmol)和磷酸钾(103.34mg,486.81μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离，得到目标化合物WX012。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),10.50(br s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.69(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.86–2.74(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.37–2.23(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。
实施例13
合成路线：
步骤1：中间体WX013-2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX013-1(500mg,4.54mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，随后加入二(1H-咪唑-1-基)亚胺(1.10g,6.81mmol)，反应混合物加热至75℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1–1/1，体积比)，得到中间体WX013-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(dd,J＝0.8,4.8Hz,1H),7.61(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.17(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),5.60(br s,2H)。
步骤2：化合物WX013的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB-2(100mg,324.54μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入中间体WX013-2(43.85mg,324.54μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.86mg,16.23μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(15.73mg,32.45μmol)和磷酸钾(103.34mg,486.81μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离，得到目标化合物WX013。MS–ESI m/z:363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),10.84(s,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.28(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.87–2.75(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.22–2.13(m,1H)。
实施例14
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB-4(500mg,1.62mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，随后依次加入化合物WX001-1(137.59mg,1.62mmol、三(二亚苄基丙酮)二钯(148.12mg,161.75μmol)、磷酸钾(515.03mg,2.43mmol)和二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(156.80mg,323.50μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX014。MS–ESI m/z:314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),10.82(s,1H),8.77(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),4.63(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.88–2.77(m,1H),2.71–2.61(m,1H),2.48–2.36(m,1H),2.32–2.21(m,1H)。
实施例15
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB-4(500mg,1.62mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，随后依次加入WX002-1(163.58mg,1.62mmol、三(二亚苄基丙酮)二钯(148.12mg,161.75μmol)、磷酸钾(515.03mg,2.43mmol)和二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(156.80mg,323.50μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX015。MS–ESI m/z:330.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),10.85(s,1H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.79–7.70(m,2H),4.63(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.89–2.75(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.48–2.37(m,1H),2.32–2.22(m,1H)。
实施例16
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB-4(500mg,1.62mmol)溶于叔丁醇(8mL)中，随后依次加入WX010-1(267.25mg,1.78mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(74.06mg,80.88μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(78.40mg,161.75μmol)和磷酸钾(515.02mg,2.43mmol)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，分离馏分经稀盐酸(1M)调节pH至5–6，减压浓缩除去乙腈后将残余水相真空冻干，然后再次经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX016。MS–ESI m/z:379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.20(s,1H),10.71(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.20–7.14(m,1H),4.62(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),2.89–2.78(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.34–2.24(m,1H)。
实施例17
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB-2(180mg,584.17μmol)溶于叔丁醇(2.7mL)中，随后依次加入WX017-1(85.56mg,642.59μmol)、磷酸钾(186.00mg,876.26μmol)、二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(28.31mg,58.42μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(26.75mg,29.21μmol)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)和2-甲基四氢呋喃(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃萃取(15mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩减压除去溶剂，所的残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.1％TFA)分离，得到目标化合物WX017。MS–ESI m/z:361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.90(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.35(m,3H),7.34–7.28(m,2H),4.18(dd,J＝4.8Hz,12.0,1H),2.87–2.69(m,2H),2.50–2.38(m,1H),2.36–2.25(m,1H)。
实施例18
合成路线：
将中间体BB-2(100mg,324.54μmol)，WX018-1(58.63mg,357.00μmol)溶解到叔丁醇(5mL)中，置换氮气三次，依次加入磷酸钾(103.33mg,486.81μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(14.86mg,16.23μmol)，2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(15.73mg,32.45μmol)，升温至120℃，搅拌14小时。反应结束后，向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX018。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.00(s,1H),10.61(s,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.39(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.86–2.75(m,1H),2.70–2.57(m,1H),2.37(s,3H),2.36–2.25(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实施例19
合成路线：
室温下，将中间体BB-2(200mg,649.08μmol)和WX019-1(128.68mg,713.99μmol)溶于叔丁醇(2mL)，加入磷酸钾(206.67mg,973.62μmol)，二叔丁基–(2,4,6–三异丙基–3,6–二甲氧基联苯–2–基)膦(31.46mg,64.91μmol)，氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg,32.45μmol)。反应混合物在氮气保护、120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX019。MS–ESI m/z:408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.05(s,1H),10.46(s,1H),8.08(s 1H),7.93(s,1H),7.66–7.60(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.16(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.86–2.75(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.32–2.23(m,1H),2.20–2.10(m,1H)。
实施例20
合成路线：
将中间体BB-2(200mg,649.08μmol)，WX020-1(120.09mg,713.99μmol)溶解到叔丁醇(5mL)中，置换氮气三次，依次加入磷酸钾(206.67mg,973.62μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg,32.45μmol)，2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(31.46mg,64.91μmol)，升温至120℃，搅拌12小时。反应结束后，向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)。得到目标化合物WX020。MS–ESI m/z:396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.02(s,1H),10.59(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.79(dd,J＝5.4,8.6Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.38(dd,J＝2.6,10.6Hz,1H),7.04–6.96(m,1H),4.15(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.36–2.24(m,1H),2.21–2.11(m,1H)。
实施例21
合成路线：
将中间体BB-2(150mg,486.81μmol)和WX021-1(79.95mg,486.81μmol)溶于叔丁醇(2mL)，随后在氮气保护下，依次加入二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(23.60mg,48.68μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(44.58mg,48.68μmol)，磷酸钾(310.01mg,1.46mmol)，反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)淋洗，滤液减压浓缩得到粗品，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX021。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.00(s,1H),10.37(s,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.63(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.87–2.74(m,1H),2.69–2.57(m,1H),2.36(s,3H),2.33–2.23(m,1H),2.21–2.11(m,1H)。
实施例22
合成路线：
将中间体BB-2(200mg,649.08μmol)和WX022-1(107.24mg,649.08μmol)溶于叔丁醇(5mL)，随后在氮气保护下，依次加入二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(31.46mg,64.91μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(59.44mg,64.91μmol)和磷酸钾(413.34mg,1.95mmol)，反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX022。MS–ESI m/z:393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.85–2.72(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.46–2.33(m,1H),2.21–2.09(m,1H)。
实施例23
合成路线：
将化合物WX022(100mg,254.82μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入吡啶(60.47mg,764.47μmol,61.70μL)和甲基磺酰氯(20mg,174.59μmol,13.51μL)，反应液在15℃下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和水(5mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX023。MS–ESI m/z:471.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.09(s,1H),10.95(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.21–7.15(m,1H),4.18(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.84–2.72(m,4H),2.66–2.57(m,1H),2.39–2.32(m,1H),2.21–2.11(m,1H)。
实施例24
合成路线：
将化合物WX022(150mg,382.23μmol)溶于甲苯(5mL)，然后加入3-氯苯甲醛(53.73mg,382.23μmol,43.33μL)和无水硫酸镁(460.09mg,3.82mmol)，反应液在80℃下搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX024。MS–ESI m/z:514.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.86(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.50–7.44(m,4H),7.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.22–7.16(m,1H),4.20(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.75–2.67(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.43–2.33(m,1H),2.17–2.07(m,1H)。
实施例25
合成路线：
将化合物WX022(150mg,382.23μmol)，四氢吡喃-4-甲醛(43.63mg,382.23μmol)溶于甲苯(3mL)，加入硫酸镁(460.09mg,3.82mmol)，置换氮气三次，升温至80℃，搅拌8小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)淋洗，滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX025。MS–ESI m/z:489.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.86(s,1H),8.06(s,1H),7.87–7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.17–7.10(m,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),4.18(dd,J＝4.4,12.0Hz,1H),3.85(br d,J＝10.8Hz,2H),3.37(brt,J＝10.8Hz,2H),2.77–2.64(m,1H),2.61–2.53(m,2H),2.43–2.28(m,1H),2.17–2.06(m,1H),1.73(br d,J＝12.8Hz,2H),1.54–1.40(m,2H)。
实施例26
合成路线：
25℃下，将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入吡啶(120.94mg,1.53mmol,123.41μL)，4–氟苯磺酰氯(99.18mg,509.64μmol)，搅拌6小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得粗品经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：35％–65％HCl)，得到目标化合物WX026。MS–ESI m/z:550.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.60(s,1H),10.94(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.65–7.51(m,3H),7.44–7.37(m,2H),7.34–7.22(m,2H),7.21–7.14(m,1H),7.08–6.99(m,2H),4.06(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.86–2.73(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.31–2.18(m,1H),2.13–2.01(m,1H)。
实施例27
合成路线：
25℃下，将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入吡啶(120.94mg,1.53mmol,123.41μL)，2,4–二氟苯磺酰氯(108.35mg,509.64μmol,68.58μL)，搅拌6小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：30％–70％HCl)，得到目标化合物WX027。MS–ESI m/z:568.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.83(br s,1H),10.95(s,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.76–7.67(m,1H),7.66–7.56(m,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),7.21–7.07(m,2H),7.04–6.90(m,1H),4.07(br dd,J＝4.4,12.0Hz,1H),2.86–2.75(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.31–2.22(m,1H),2.18–2.07(m,1H)。
实施例28
合成路线：
25℃下，将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入吡啶(120.94mg,1.53mmol,123.41μL)，2–噻吩磺酰氯(93.09mg,509.64μmol)，升温至30℃，反应6小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：30％–70％HCl)，得到目标化合物WX028。MS–ESI m/z:538.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.68(s,1H),10.94(s,1H),7.94(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.62(br s,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.33–7.26(m,1H),7.21–7.14(m,1H),6.79–6.75(m,1H),4.07(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.84–2.74(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.31–2.18(m,1H),2.16–2.03(m,1H)。
实施例29
合成路线：
25℃下，将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，降温至0℃，加入吡啶(120.94mg,1.53mmol,123.41μL)，吡啶–3–磺酰氯(90.52mg,509.64μmol)，搅拌6小时。反应结束后，反应液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX029。MS–ESI m/z:533.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.83(s,1H),10.94(s,1H),8.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(dd,J＝0.8,4.8Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.55(m,1H),7.44–7.37(m,2H),7.34–7.26(m,2H),7.25–7.14(m,2H),4.07(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.84–2.73(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.30–2.15(m,1H),2.14–2.04(m,1H)。
实施例30
合成路线：
将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(257.85mg,2.55mmol,354.68μL)，随后加入乙酰氯(48.01mg,611.57μmol,43.64μL)，反应液在室温15℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，所得粗品经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX030。MS–ESI m/z:435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.39(s,1H),10.95(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.59(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),4.18(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.85–2.72(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.31–2.24(m,1H),2.20–2.13(m,1H),2.02(s,3H)。
实施例31
合成路线：
将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(257.85mg,2.55mmol,354.68μL)，随后加入甲基磺酰氯(32.79mg,286.22μmol,22.15μL)，反应在15℃下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和水(5mL)，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX031。MS–ESI m/z:549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),4.23(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.57(s,3H),2.82–2.71(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.31–2.23(m,1H),2.22–2.13(m,1H)。
实施例32
合成路线：
将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入吡啶(80.63mg,1.02mmol,82.27μL)和4-氯苯磺酰氯(107.57mg,509.64μmol,9.78μL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和水(5mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX032。MS–ESI m/z:567.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.65(br s,1H),10.94(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.45(m,3H),7.44–7.37(m,2H),7.33–7.23(m,4H),7.21–7.14(m,1H),4.05(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.87–2.74(m,1H),2.66–2.59(m,1H),2.29–2.17(m,1H),2.15–2.01(m,1H)。
实施例33
合成路线：
将化合物WX022(200mg,509.64μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入吡啶(40.31mg,509.64μmol,41.14μL)和3-三氟甲基苯磺酰氯(124.67mg,509.64μmol,81.48μL)，反应在15℃下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和水(5mL)，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX033。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.84(s,1H),10.93(s,1H),7.95–7.90(m,2H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.60–7.49(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),4.02(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.83–2.71(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.25–1.91(m,2H)。
实施例34
合成路线：
步骤1：中间体WX034-2的合成
将WX034-1(2g,11.89mmol)溶于乙腈(40mL)，加入溴化苄(4.07g,23.79mmol,2.83mL)，碳酸钾(3.29g,23.79mmol)，升温至50℃，搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，用乙酸乙酯(10mL×2)淋洗，向滤液中加入水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经快速柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX034-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.54–7.28(m,10H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.21(s,2H),5.17(s,2H),3.76(s,3H)。
步骤2：中间体WX034-3的合成
将中间体WX034-2(4.1g,11.77mmol)，一水合氢氧化锂(4.94g,117.68mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)，水(20mL)和甲醇(40mL)中，25℃搅拌6小时。反应结束后，用稀盐酸(2M)调节pH为4–5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经快速柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/1，体积比)，得到中间体WX034-3。MS–ESI m/z:335.1[M+H]+。
步骤3：中间体WX034-4的合成
将中间体WX034-3(2g,5.98mmol)加入氯化亚砜(131.20g,1.10mol,80mL)，置换氮气三次，升温至80℃，搅拌6小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到中间体WX034-4。
步骤4：化合物WX034的合成
25℃下，将化合物WX022(500mg,1.27mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N–二异丙基乙胺(494.01mg,3.82mmol,665.78μL)，中间体WX034-4(449.52mg,1.27mmol,10.29μL)，搅拌6小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得粗品经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：35％-65％HCl)，得到目标化合物WX034。MS–ESI m/z:709.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.38(s,1H),10.95(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.58(m,1H),7.56–7.49(m,4H),7.47–7.28(m,9H),7.20–7.13(m,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),5.35(s,2H),5.18(s,2H),4.11(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.80–2.69(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例35
合成路线：
将WX035-1(200mg,1.19mmol,1eq)溶于叔丁醇(10mL)中，依次加入中间体BB-2(366.40mg,1.19mmol)，磷酸钾(378.62mg,1.78mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(54.45mg,59.46μmol)，二叔丁基–(2,4,6–三异丙基–3,6–二甲氧基联苯–2–基)膦(57.64mg,118.91μmol,0.1eq)，置换氮气三次，升温至120℃，反应6小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：15％–45％HCl)，得到目标化合物WX035。MS–ESI m/z:395.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.01(s,1H),10.48(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.60–7.51(m,2H),7.20–7.13(m,1H),4.15(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.86–2.74(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.32–2.23(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实施例36
合成路线：
将中间体BB-2(200mg,649.08μmol)和WX036-1(119.85mg,649.08μmol)溶于叔丁醇(4mL)，随后在氮气保护下，依次加入二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(31.46mg,64.91μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(59.44mg,64.91μmol)和磷酸钾(413.34mg,1.95mmol)，反应液在100℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX036。MS–ESI m/z:411.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.99(s,1H),10.61(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.60–7.57(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.15(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.35–2.23(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实施例37
合成路线：
25℃下，将雷尼镍(0.1g)加入到四氢呋喃(10mL)中，加入化合物WX034(240mg,338.61μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液和盐酸(12M,5.64μL)，在氢气氛围(45psi)搅拌72小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用四氢呋喃(50mL)淋洗。滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：35％-65％％HCl)，得到目标化合物WX037。MS–ESIm/z:529.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.69(s,2H),10.93(s,1H),10.37(s,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.71–7.62(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),7.20–7.12(m,1H),6.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.17(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.32–2.23(m,1H),2.21–2.12(m,1H)。
实施例38
合成路线：
将中间体BB-2(100mg,324.54μmol)，WX038-1(57.85mg,324.54μmol)溶于叔丁醇(3mL)，置换氮气三次，依次加入二叔丁基–(2,4,6–三异丙基–3,6–二甲氧基联苯–2–基)膦(15.73mg,32.45μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg,32.45μmol)，磷酸钾(206.67mg,973.62μmol)升温至100℃，搅拌12小时。将反应液合并处理，向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：30％-55％％HCl)(流动相：乙腈/水；中性体系：35％-65％％NH4HCO3)，得到目标化合物WX038。MS–ESI m/z:405.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.00(s,1H),10.38(s,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.14(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.86–2.75(m,1H),2.66(q,J＝7.6Hz,2H),2.62–2.53(m,1H),2.32–2.23(m,1H),2.20–2.13(m,1H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例39
合成路线：
步骤1：中间体WX039-1的合成
5℃下，将盐酸(12M,0.498mL)滴加到水合肼(487.72mg,8.28mmol,473.51μL,纯度:85％)中，随后依次加入乙二醇(1.25mL)和化合物WX021-1(340.00mg,2.07mmol)，反应液在120℃下搅拌3小时。反应结束后，降温至室温，有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL×3)淋洗。收集滤饼，用乙醇(2mL)打浆，过滤，滤饼用乙醇(2mL×3)淋洗，收集滤饼，减压浓缩，得到中间体WX039-1。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.86(s,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.04–6.96(m,1H),4.96(s,2H),2.31(s,3H)。
步骤2：化合物WX039的合成
将中间体BB-2(100mg,324.54μmol)和中间体WX039-1(58.17mg,324.54μmol)溶于叔丁醇(2mL)，氮气保护下，依次加入二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(31.46mg,64.91μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(29.72mg,32.45μmol)和磷酸钾(275.56mg,1.30mmol)，反应液在100℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX039。MS–ESI m/z:407.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.84–2.72(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.35(s,3H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例40
合成路线：
将化合物WX039(100mg,246.03μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入三乙胺(124.48mg,1.23mmol,171.22μL)，甲基磺酰氯(70.46mg,615.07μmol,47.61μL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和水(5mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)分离纯化，得到目标化合物WX040。MS–ESI m/z:562.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),8.11(s,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),4.23(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.55(s,3H),2.83–2.70(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.36(s,3H),2.32–2.23(m,1H),2.22–2.14(m,1H)。
实施例41
合成路线：
步骤1：中间体WX041-1的合成
5℃下，将盐酸(12M,391.29μL)滴加到水合肼(382.75mg,6.50mmol,371.60μL,纯度:85％)中，然后随后依次加入乙二醇(1mL)和WX036-1(300mg,1.62mmol)，反应液在120℃下搅拌3小时。反应结束后，降温至室温，有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL×2)淋洗，收集滤饼，用乙醇(2mL)打浆，过滤，滤饼减压浓缩，得到中间体WX041-1。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.15(s,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.08(s,2H)。
步骤2：化合物WX041的合成
将中间体BB-2(150mg,486.81μmol)和中间体WX041-1(97.20mg,486.81μmol)溶于叔丁醇(3mL)，在氮气保护下，依次加入二叔丁基-(2,4,6-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦(47.19mg,97.36μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44.58mg,48.68μmol)和磷酸钾(413.34mg,1.95mmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×2)淋洗，滤液减压浓缩，所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)纯化，得到目标化合物WX041。MS–ESI m/z:427.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),4.13(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.84–2.73(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.19–2.10(m,1H)。
实施例42
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX042–1(200.00mg,999.84μmol)和中间体BB–1(280.66mg,999.84μmol)溶于叔丁醇(4mL)中，随后加入磷酸钾(636.69mg,3.00mmol)、2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(84.91mg,199.97μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(91.56mg,99.98μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，垫硅胶过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX042。MS–ESI m/z:364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.87(s,1H),8.18(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.25–7.18(m,3H),7.13–7.05(m,2H),4.10(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.80–2.68(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例43
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX043–1(200mg,892.64μmol)溶于叔丁醇(5mL)中，随后依次加入中间体BB–1(250.57mg,892.64μmol)、磷酸钾(568.43mg,2.68mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(81.74mg,89.26μmol)和2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(75.81mg,178.53μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX043。MS–ESI m/z:388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),8.40(s,1H),8.28(s,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.30(m,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝1.6,8.8Hz,2H),6.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.12(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.79–2.69(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.36–2.22(m,1H),2.19–2.09(m,1H)。
实施例44
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(408.97mg,1.46mmol)加入至叔丁醇(15mL)中，随后依次加入化合物WX044-1(0.25g,1.12mmol)、磷酸钾(713.68mg,3.36mmol)、2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(95.18mg,224.15μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(102.63mg,112.07μmol)，反应液加热至100℃并搅拌反应12小时，反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水(35mL)中，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX044的盐酸盐。MS–ESI m/z:387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:15.06(br s,2H),10.88(s,1H),7.87(s,1H),7.73(s,2H),7.65(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.44–7.35(m,2H),7.24–7.13(m,2H),4.22(br dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.83–2.69(m,1H),2.62–2.52(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.19–2.07(m,1H)。
实施例45
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX045–1(100.00mg,497.46μmol)溶于叔丁醇(3mL)中，随后依次加入中间体BB–1(139.64mg,497.46μmol)、2–二叔丁基膦–2,4,6–三异丙基联苯(42.25mg,99.49μmol)、磷酸钾(316.78mg,1.49mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(45.55mg,49.75μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M稀盐酸调节pH至3–4，加入水(20mL)，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX045。MS–ESI m/z:365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.01(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.88–2.68(m,2H),2.50–2.37(m,1H),2.35–2.26(m,1H)。
实施例46
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX046–1(0.3g,1.49mmo)加入叔丁醇(13mL)中，随后依次加入中间体BB–1(544.60mg,1.94mmol)、磷酸钾(950.35mg,4.48mmol)、2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(126.75mg,298.48μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(136.66mg,149.24μmol)，反应液加热至100℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX046。MS–ESI m/z:365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.05(br s,1H),10.92(s,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),8.21(br s,1H),8.01(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(br s,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),4.16(br dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.81–2.69(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.41–2.27(m,1H),2.17–2.07(m,1H)。
实施例47
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(50mg,204.71μmol)和2–溴–4–甲氧基吡啶(38.49mg,204.71μmol)溶于二氧六环(5mL)中，随后依次加入4,5–双(二苯基膦)–9,9–二甲基氧杂蒽(17.77mg,30.71μmol)、碳酸铯(200.10mg,614.13μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18.75mg,20.47μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX047的盐酸盐。MS–ESI m/z:352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),10.54(s,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),6.66(dd,J＝2.6,7.0Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.17(dd,J＝4.8,12.4,Hz,1H),3.90(s,3H),2.80–2.66(m,1H),2.62–2.54(m,1H),2.42–2.30(m,1H),2.16–2.08(m,1H)。
实施例48
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(500mg,2.05mmol)和2–溴–4–甲基吡啶(352.15mg,2.05mmol)溶于二氧六环(20mL)中，随后加入4,5–双二苯基膦–9,9–二甲基氧杂蒽(177.68mg,307.07μmol)、碳酸铯(1.67g,5.12mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(58.86mg,102.36μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX048的盐酸盐。MS–ESI m/z:336.1.[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),10.43(br s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝6.4Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.81–2.68(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.36(s,3H),2.33–2.31(m,1H),2.16–2.09(m,1H)。
实施例49
合成路线：
步骤1：中间体WX049–2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX049–1(1.00g,4.95mmol)溶于二氯甲烷(30mL)和N,N–二甲基甲酰胺(5mL)混合溶剂中，随后加入HATU(2.20g,5.79mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时后，再加入二甲胺水溶液(31.70mL,纯度:40％)，反应混合物在室温下下继续搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)，得到中间体WX049–2。MS–ESIm/z:228.7[M+H]+,230.7[M+2+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.45(dd,J＝0.6,5.0Hz,1H),7.50–7.51(m,1H),7.24–7.27(m,1H),3.12(s,3H),2.97(s,3H)。
步骤2：化合物WX049的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(387.78μmol)、WX049–2(315.54μmol)溶于二氧六环(10mL)中，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(11.15mg,19.39μmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(33.66mg,58.17μmol)和碳酸铯(315.86mg,969.44μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX049。MS–ESI m/z:393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.92(s,1H),9.99(s,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.79(s,1H),4.13(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.97(s,3H),2.90(s,3H),2.82–2.70(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.18–2.10(m,1H)。
实施例50
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(2.59mmol)和WX050–1(487.13mg,2.59mmol)溶于叔丁醇(30mL)中，随后加入2–二叔丁基膦基–3,4,5,6-四甲基–2,4,6–三异丙基–1,1–联苯(249.11mg,518.17μmol)、磷酸钾(1.65g,7.77mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(237.25mg,259.08μmol)，反应混合物加热至100℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX050。MS–ESI m/z:352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),8.37(s,1H),8.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.16(s,3H),4.13(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.80–2.69(m,1H),2.62–2.53(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.16–2.07(m,1H)。
实施例51
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(300mg,1.09mmol)和WX051–1(186.80mg,1.09mmol)溶于二氧六环(30mL)中，随后加入4,5–双二苯基膦–9,9–二甲基氧杂蒽(94.25mg,162.89μmol)、碳酸铯(884.53mg,2.71mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(99.44mg,108.59μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX051的盐酸盐。MS–ESI m/z:336.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.68(br s,1H),10.90(s,1H),10.48(s,1H),8.13(br t,J＝6.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.89(br s,1H),6.83(br s,1H),4.17(dd,J＝4.6,12.2Hz,1H),2.80–2.69(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.45(s,3H),2.40–2.26(m,1H),.2.17–2.08(m,1H)。
实施例52
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(300mg,1.09mmol)和WX052–1(186.80mg,1.09mmol)溶于二氧六环(20mL)中，随后加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(94.25mg,162.89μmol)、碳酸铯(884.53mg,2.71mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(99.44mg,108.59μmol)，反应混合物加热至80℃和并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX052的盐酸盐。MS–ESI m/z:336.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.57(s,1H),10.90(s,1H),9.57(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.72(d,J＝6.8Hz,1H),4.16(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),2.80–2.69(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.40–2.28(m,1H),2.31(s,3H),2.16–2.06(m,1H)。
实施例53
合成路线：
步骤1：中间体WX053–2的合成
室温和氮气保护下，将WX053–1(400mg,2.30mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，随后缓慢加入氢化钠(110.35mg,2.76mmol,纯度：60％)，反应液在0℃下搅拌30分钟后，再缓慢滴加醋酸酐(281.63mg,2.76mmol,258.37μL)，反应液升温至室温并继续搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中缓慢滴加水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体WX053–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.50(s,1H),8.87(s,2H),2.10(s,3H)。
步骤2：化合物WX053的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX053–2(100mg,462.89μmol)和中间体BB–1(462.89μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后加入2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(39.31mg,92.58μmol)、磷酸钾(294.77mg,1.39mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(42.39mg,46.29μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙腈(20mL)稀释，过滤，并用乙腈(10mL×2)淋洗，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX053。MS–ESI m/z:380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),10.02(s,1H),9.52(s,1H),8.61(s,2H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.35–2.20(m,1H),2.20–2.10(m,1H),2.05(s,3H)。
实施例54
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX054–1(100mg,529.07μmol)溶解到叔丁醇(5mL)中，随后依次加入中间体BB–1(460.29μmol)、磷酸钾(336.92mg,1.59mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(48.45mg,52.91μmol)和2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(44.93mg,105.81μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液通过滤膜过滤得到澄清溶液，所得滤液直接经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX054。MS–ESI m/z:353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),9.80(s,1H),8.43(s,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(s,2H),4.10(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),2.85–2.71(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.36–2.21(m,1H),2.21–2.09(m,1H)。
实施例55
合成路线：
室温和氮气保护下，将WX055–1(100mg,571.48μmol)溶解到叔丁醇(5mL)中，随后依次加入中间体BB–1(571.48μmol)、磷酸钾(363.92mg,1.71mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(52.33mg,57.15μmol)和2–二叔丁基膦–2′，4′，6′–三异丙基联苯(48.54mg,114.30μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液通过滤膜过滤得到澄清溶液，滤液经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX055。MS–ESI m/z:339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),9.42(br s,1H),9.14(s,1H),8.08(s,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.56(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.07(dd,J＝5.0,11.4Hz,1H),2.83–2.71(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.19–2.10(m,1H)。
实施例56
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(370.69μmol)和WX056–1(64.13mg,370.69μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，随后加入对甲苯磺酸(95.75mg,556.04μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX056。MS–ESI m/z:337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(s,1H),9.88(br s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.56–7.47(m,2H),6.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.11(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.38(s,3H),2.35–2.23(m,1H),2.19–2.09(m,1H)。
实施例57
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(200mg,818.85μmol)和2–溴–6–甲氧基嘧啶(154.77mg,818.85μmol)溶于二氧六环(5mL)中，随后依次加入4,5–双(二苯基膦)–9,9–二甲基氧杂蒽(71.07mg,122.83μmol)、碳酸铯(800.39mg,2.46mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(74.98mg,81.88μmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX057的盐酸盐。MS–ESI m/z:353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),10.32(s,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.0Hz,1H),4.13(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.82–2.71(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.38–2.26(m,1H),2.18–2.07(m,1H)。
实施例58
合成路线：
室温和氮气保护下，将WX058–1(100mg,579.48μmol)和中间体BB–1(579.48μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入磷酸钾(369.02mg,1.74mmol)、2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(49.21mg,115.90μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(53.06mg,57.95μmol)，反应液加热至80℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙腈(20mL)稀释，过滤，并用乙腈(10mL×2)淋洗，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX058。MS–ESI m/z:381.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),10.00(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.56(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.09(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.84–2.72(m,1H),2.66–2.56(m,1H),2.43–2.28(m,1H),2.22–2.12(m,1H)。
实施例59
合成路线：
步骤1：中间体WX059–2的合成
室温和氮气保护下，将WX059–1(500mg,3.58mmol)缓慢加入到浓硫酸(3.68g,37.52mmol,2mL,纯度：98％)中，反应混合物在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，向反应液中缓慢加入碎冰(10g)搅拌，过滤，滤饼分别用冰水(5mL×2)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，所得滤饼减压真空干燥，得到中间体WX059–2。滤液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用水(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到另一个部分的中间体WX059–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(br s,1H),5.98(br s,1H)。
步骤2：化合物WX059的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX059–2(257.90mg,1.45mmol)加入到1,4-二氧六环(18mL)中，随后加入一水合对甲苯磺酸(374.81mg,2.18mmol)和中间体BB–1(360mg,1.45mmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX059。MS–ESI m/z:366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.77(s,1H),9.83(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.80(br s,1H),7.66(br s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝4.0Hz,1H),4.15(dd,J＝3.6,11.2Hz,1H),2.84–2.70(m,1H),2.68–2.57(m,1H),2.40–2.25(m,1H),2.20–2.05(m,1H)。
实施例60
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(100mg,370.69μmol)加入到二氧六环(10mL)中，再依次加入一水合对甲苯磺酸(95.75mg,556.04μmol)和中间体WX060–1(68.07mg,370.69μmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX060。MS–ESI m/z:392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),10.62(s,1H),8.02(s,1H),7.97–7.91(m,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),4.16(dd,J＝4.6,12.6Hz,1H),3.63–3.50(m,4H),2.83–2.72(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.36–2.24(m,1H),2.16–2.09(m,1H),2.04–1.88(m,4H)。
实施例61
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX061–1(100.00mg,409.69μmol)和中间体BB–1(115.00mg,409.69μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入磷酸钾(260.89mg,1.23mmol)、2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(34.79mg,81.94μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(37.52mg,40.97μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，垫硅胶过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX061的盐酸盐。MS–ESI m/z:408.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.93(s,1H),10.92(s,1H),10.22(s,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.12(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.78–3.70(m,4H),3.70–3.63(m,4H),2.82–2.70(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.39–2.26(m,1H),2.17–2.06(m,1H)。
实施例62
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(500mg,2.05mmol)加入到二氧六环(40mL)中，再依次加入一水合对甲苯磺酸(528.77mg,3.07mmol)和化合物WX062–1(611.61mg,2.05mmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX062。MS–ESI m/z:407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(br s,1H),8.99(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.46–7.41(m,2H),6.18(d,J＝6.0Hz,1H),4.05(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),3.55–3.44(m,4H),2.82–2.75(m,1H),2.75–2.69(m,4H),2.67–2.55(m,2H),2.30–2.20(m,1H),2.19–2.10(m,1H)。
实施例63
合成路线：
步骤1：中间体WX063–2的合成
0℃下，将WX063–1(1g,6.71mmol)和1-甲基哌嗪(672.33mg,6.71mmol,744.55μL)溶于乙醇(15mL)中，随后加入三乙胺(1.70g,16.77mmol,2.33mL)，反应混合物升温至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(100mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX063–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝6.0Hz,1H),6.39(d,J＝6.0Hz,1H),3.80–3.54(m,4H),2.50–2.45(m,4H),2.34(s,3H)。
步骤2：化合物WX063的合成
室温下，将中间体WX063–2(0.2g,940.38μmol)和中间体BB–1(392.41μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，随后加入一水合对甲苯磺酸(268.32mg,1.41mmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX063。MS–ESI m/z:421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.94(br s,1H),9.02(s,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.46–7.38(m,2H),6.21(d,J＝6.0Hz,1H),4.05(br dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.63–3.52(m,4H),2.84–2.71(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.40–2.31(m,4H),2.31–2.22(m,1H),2.20(s,3H),2.18–2.09(m,1H)。
实施例64
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX064–1(0.06g,246.21μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入中间体BB–1(246.21μmol)、2–二叔丁基膦–2,4,6–三异丙基联苯(20.91mg,49.24μmol)、磷酸钾(156.79mg,738.64μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(22.55mg,24.62μmol)，反应液加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液，收集有机相，水相加乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX064。MS–ESI m/z:452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),10.18(s,1H),8.58(s,1H),8.41(s,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.35–7.25(m,2H),7.18–7.07(m,1H),4.12(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),3.91(s,3H),2.76–2.64(m,1H),2.61–2.55(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.19–2.08(m,1H)。
实施例65
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–1(370.69μmol)和WX065–1(66.94mg,370.69μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，随后加入对甲苯磺酸(95.75mg,556.04μmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX065。MS–ESI m/z:389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),9.93(br s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.58–7.48(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.79–6.72(m,1H),4.14(br dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.87–2.74(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.41–2.28(m,1H),2.22–2.11(m,1H)。
实施例66
合成路线：
步骤1：中间体WX066–2的合成
室温下，将化合物WX066–1(2g,12.61mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，随后加入N,N–二甲基甲酰胺(92.20mg,1.26mmol,97.06μL)和草酰氯(4.80g,37.84mmol,3.31mL)，反应液在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX066–2。
步骤2：中间体WX066–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX066–2(2.2g,12.43mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冷却至0℃，随后分别加入氨基乙醛缩二甲醇(2.61g,24.86mmol,2.71mL)和三乙胺(2.52g,24.86mmol,3.46mL)，反应液在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应溶液中加入水(50mL)淬灭，随后用二氯甲烷(50mL)萃取，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体WX066–3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.02(d,J＝4.8Hz,1H),8.91(t,J＝5.8Hz,1H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.6Hz,1H),3.41(t,J＝5.8Hz,2H),3.28(s,6H)。
步骤3：中间体WX066–4的合成
室温下，将中间体WX066–3(2.2g,8.96mmol)溶于乙腈(18mL)中，随后加入稀盐酸(2M,22.00mL)，反应液在室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX066–4。
步骤4：中间体WX066–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX066–4(1.7g,8.52mmol)溶于1,4–二氧六环(34mL)中，随后加入氧氯化磷(3.92g,25.55mmol,2.37mL)，反应液加热至80℃并搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，随后将反应液缓慢的倒入水(20mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7–8，随后用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX066–5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.95(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(s,1H)。
步骤5：化合物WX066的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX066–5(64.69mg,356.24μmol)和中间体BB–1(356.24μmol)溶于叔丁醇(5mL)中，随后依次加入2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(30.26mg,71.25μmol)、磷酸钾(226.86mg,1.07mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(32.62mg,35.62μmol)，反应液加热至80℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，然后垫(100–220目)硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)淋洗，合并滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX066。MS–ESI m/z:390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.95(s,1H),9.96(s,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.34(br s,1H),7.88(s,1H),7.58–7.49(m,3H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),4.12(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.88–2.75(m,1H),2.70–2.61(m,1H),2.45–2.38(m,1H),2.22–2.13(m,1H)。
实施例67
合成路线：
步骤1：中间体WX067–1的合成
室温和氮气保护下，将对甲氧基苯硼酸(1g,6.58mmol)和化合物WX063–1(1.96g,13.16mmol)溶于乙腈(40mL)中，随后加入碳酸钠水溶液(0.4M,40.00mL)和四(三苯基膦)钯(152.09mg,131.62μmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，过滤，滤饼用水(100mL)洗涤，收集滤饼，减压浓缩除去水分，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/0–10/1，体积比)，得到中间体WX067–1。MS–ESI m/z:221.1[M+H]+,223.1[M+2+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H)。
步骤2：化合物WX067的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX067–1(117.91mg,534.37μmol)和BB–1(150mg,534.37μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入磷酸钾(340.29mg,1.60mmol)、2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(45.38mg,106.87μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(48.93mg,53.44μmol)，反应液加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，垫硅胶过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX067。MS–ESI m/z:429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.98(s,1H),9.73(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.53(s,2H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.13(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.86–2.74(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.41–2.28(m,1H),2.24–2.14(m,1H)。
实施例68
合成路线：
步骤1：中间体WX068–2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX068–1(300mg,1.55mmol)溶于甲苯(8mL)中，随后依次加入中间体BB–5(407.61mg,1.86mmol)、叔丁醇钠(208.46mg,2.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(141.88mg,154.94μmol)和2–二环己基磷–2–(N,N–二甲基胺)–联苯(182.92mg,464.81μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，用水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–5/1，体积比)，得到中间体WX068–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.69(m,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),7.63–7.57(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.70(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX068的盐酸盐的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX068–2(150mg,398.51μmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(3mL)中，随后依次加入分子筛(0.2g)、丙烯酰胺(28.33mg,398.51μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,597.76μL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX068的盐酸盐。MS–ESI m/z:402.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.34(br s,1H),11.23(br s,1H),10.92(s,1H),8.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.13–8.05(m,1H),8.08(s,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.18(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.82–2.70(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.15–2.10(m,1H)。
实施例69
合成路线：
步骤1：中间体WX069–2的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX069–1(13g,120.21mmol)和邻苯二甲酸酐(17.81g,120.21mmol)加入到反应瓶中，反应混合物加热至190℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入甲基叔丁基醚(100mL)，室温下搅拌5小时，有固体析出，过滤，收集滤饼，得到中间体WX069–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.02–7.87(m,5H),7.38(dd,J＝7.8,13.0Hz,2H),2.51(s,3H)。
步骤2：中间体WX069–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069–2(5g,20.99mmol)溶于氯苯(50mL)中，随后加入N-溴代丁二酰亚胺(7.47g,41.97mmol)和偶氮二异丁腈(861.56mg,5.25mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX069–3(粗品)，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体WX069–4的合成
0℃和氮气保护下，将上述中间体WX069–3粗品(9.5g,20.99mmol)溶于乙腈(100mL)中，随后依次加入N,N–二异丙基乙胺(3.10g,23.99mmol,4.18mL)和亚磷酸二乙酯(3.31g,23.99mmol,3.10mL)，反应混合物升温至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物加入甲基叔丁基醚(50mL)，在室温下搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，减压真空干燥，得到中间体WX069–4(粗品)，直接用于下一步反应。
步骤4：中间体WX069–5的合成
室温下，将上述中间体WX069–4粗品(4.9g,15.45mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，随后加入乌洛托品(3.47g,24.72mmol,4.62mL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，收集滤饼，得到中间体WX069–5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.21(t,J＝7.8Hz,1H),8.07–8.01(m,2H),8.00–7.93(m,2H),7.69(dd,J＝7.8,12.2Hz,2H),5.30(s,6H),4.65(br d,J＝12.4Hz,3H),4.49(br d,J＝12.4Hz,3H),4.27(s,2H)。
步骤5：中间体WX069–6的盐酸盐的合成
室温下，将中间体WX069–5(3.5g,7.65mmol)溶于盐酸的乙酸乙酯溶液(4M,70.00mL)中，随后加入水(1.38g,76.53mmol,1.38mL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX069–6的盐酸盐。
步骤6：中间体WX069–7的合成
室温和氮气保护下，将醋酸酐(31.61g,309.63mmol,29.00mL)和甲酸(15.21g,323.93mmol,12.47mL,纯度:98％)加入到反应瓶中，随后加入中间体WX069–6的盐酸盐(1.45g,5.00mmol)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物加入水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。得到中间体WX069–7(粗品)，直接用于下一步反应。
步骤7：中间体WX069–8的合成
室温和氮气保护下，将上述中间体WX069–7粗品(1.1g,4.18mmol)溶于甲醇(55mL)中，随后加入一水合肼(7.66g,300.41mmol,7.44mL,纯度:98％)，反应混合物加热至75℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×5)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0–19/1，体积比)，得到中间体WX069–8。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.29(s,1H),7.22(s,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.71(dd,J＝7.2,8.8Hz,1H),6.46(s,2H),5.71(d,J＝6.8Hz,1H)。
步骤8：化合物WX069的合成
室温和氮气保护下，将中间体BB–2(100mg,324.54μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后依次加入中间体WX069–8(43.21mg,324.54μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.86mg,16.23μmol)、二叔丁基–(2’,4’,6’–三异丙基–3,6–二甲氧基联苯–2–基)膦(15.73mg,32.45μmol)和磷酸钾(103.34mg,486.81μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.04％HCl)，得到目标化合物WX069。MS–ESI m/z:361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.91(s,1H),9.85(s,1H),9.26(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,9.2Hz,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.81–2.69(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.18–2.08(m,1H)。
实施例70
合成路线：
室温和氮气保护下，将化合物WX070–1(100mg,578.00μmol)和中间体BB–6的盐酸盐(141.17mg,578.00μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，然后依次加入2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(49.09mg,115.60μmol)、磷酸钾(368.08mg,1.73mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(52.93mg,57.80μmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙腈(20mL)稀释，过滤，滤饼用乙腈(10mL×2)淋洗，合并滤液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX070。MS–ESI m/z:337.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.90(s,1H),9.78(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.45(s,2H),6.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.10(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.81–2.69(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.40(s,3H),2.38–2.26(m,1H),2.18–2.09(m,1H)。
实施例71
合成路线：
步骤1：中间体WX071-1的合成
室温和氮气保护下，将BB–4–1(500mg,1.76mmol)和2-氨基吡啶(182.20mg,1.94mmol)溶于叔丁醇(30mL)中，随后依次加入磷酸钾(560.35mg,2.64mmol)、二叔丁基–(2,4,6–三异丙基–3,6–二甲氧基联苯–2–基)膦(85.30mg,175.99μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(80.58mg,88.00μmol)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–3/1，体积比)，得到中间体WX071–1。MS–ESI m/z:298.0[M+H]+。
步骤2：化合物WX071的合成
0℃和氮气保护下，将中间体WX071–1(341.40μmol)溶解于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入叔丁醇钾(38.31mg,341.40μmol)和丙烯酰胺(24.27mg,341.40μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，反应液升至室温，加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX071。MS–ESI m/z:323.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),10.07(br s,1H),8.06(s,1H),8.04(br d,J＝4.8Hz,1H),7.86–7.73(m,3H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(t,J＝6.0Hz,1H),4.60(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.35–2.30(m,1H),2.27–2.19(m,1H)。
实施例72
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–7(400mg,1.39mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，随后依次加入一水合对甲苯磺酸(359.84mg,2.09mmol)和WX072–1(179.10mg,1.39mmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX072。MS–ESI m/z:338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),9.78(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,1H),4.56(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.87–2.76(m,1H),2.68–2.59(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.36(s,3H),2.30–2.21(m,1H)。
实施例73
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–7(400mg,1.46mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，随后依次加入一水合对甲苯磺酸(377.20mg,2.19mmol)和中间体WX059–2(232.41mg,1.46mmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX073。MS–ESI m/z:367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.96(s,1H),10.05(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.81(br s,1H),7.77–7.65(m,3H),7.32(d,J＝4.4Hz,1H),4.62(dd,J＝4.4,12.0Hz,1H),2.87–2.73(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.47–2.31(m,1H),2.27–2.15(m,1H)。
实施例74
合成路线：
室温和氮气保护下，将中间体BB–7(100mg,407.77μmol)和WX043–1(91.77mg,407.77μmol)溶于叔丁醇(2mL)中，随后加入2–二叔丁基膦–2′,4′,6′–三异丙基联苯(34.63mg,81.55μmol)、磷酸钾(259.67mg,1.22mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(37.34mg,40.78μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，随后垫(100–220目)硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)淋洗，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX074。MS–ESI m/z:389.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.08(s,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.37–7.34(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),4.60(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),2.82–2.71(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.48–2.40(m,1H),2.29–2.20(m,1H)。
测试例1：人非小细胞肺癌细胞H358的PDEδ蛋白水平及Erk蛋白磷酸化水平的体外测试
实验目的
用WB(Western Blot，蛋白质印迹法)的方法，研究化合物在不同浓度条件下对非小细胞肺癌细胞H358内PDEδ蛋白水平及其下游蛋白Erk磷酸化水平(p–Erk)的影响。
实验材料
1.细胞系及培养方法
| 细胞系 | 来源(货号) | 肿瘤类型 | 生长特点 | 培养方法 |
| H358 | ATCC(CRL–5807) | 人非小细胞肺癌 | 贴壁 | 1640+10％FBS |
2.培养基及试剂
实验方案
1)将H358细胞复苏并培养至合适状态；
2)将H358细胞以每孔4.5×105个细胞接种在6孔板中，隔夜贴壁后用一定浓度的受试化合物处理；
3)处理8小时后，将培养的细胞样品上清弃去，用DPBS(杜氏磷酸盐缓冲液，21–031–CVR，CORNING)洗涤2次，然后用一定量100℃预热的2％SDS裂解液(SDS Lysis Buffer，P0013G，碧云天)裂解细胞，收集后以100℃变性15分钟；
4)上述裂解液变性冷却后进行蛋白定量测试(Pierce BCA蛋白测定试剂盒，23225，Thermo)，然后以5倍上样缓冲液(含还原试剂(Reducing buffer)，NP0009，Thermo)按相同蛋白浓度定容，再以100℃还原变性10分钟；
5)通过SDS–PAGE分离上述样品(10～20μg总蛋白)，并转移到PVDF膜(Biorad)上；
6)根据目的蛋白分子量裁剪条带，以封闭液(5％牛血清白蛋白TBS–T溶液，其中TBS–T溶液为含0.2％Tween–20的Tris–HCl缓冲液)封闭1小时，再用一抗PDEδ(NBP1–33506,Novus)、p–Erk(T202/Y204)(#4901,CST)和anti–β-actin(#4970,CST)，以封闭液分别按1:1000、1:2000和1:2000稀释配制4℃孵育过夜；
7)最后用HRP连接的二抗(anti–rabbit IgG(#7074,CST)，以封闭液按1:2000稀释配制)室温孵育1小时，然后用化学发光底物(Clarity ECL，Biorad)检测膜上的条带。
实验结果
测试结果如图1所示。
结论
本发明化合物可降低人非小细胞肺癌细胞H358内PDEδ蛋白水平并抑制Erk蛋白的磷酸化。
测试例2：在人非小细胞肺癌细胞H358中的抗增殖作用评估
实验目的
本实验通过ATP荧光活性检测法(CellTiter–Glo)检测受试化合物在人非小细胞肺癌细胞H358中对细胞增殖的抑制作用。
实验材料
1.细胞系及培养方法
| 细胞系 | 来源(货号) | 肿瘤类型 | 生长特点 | 培养方法 |
| H358 | ATCC(CRL–5807) | 人非小细胞肺癌 | 贴壁 | 1640+10％FBS |
2.培养基及试剂
| 培养基及试剂 | 生产商 | 货号 |
| RMPI–1640 | GIBCO | 11965-092 |
| FBS | Hyclone | SV30087.03 |
| CTG | Promega | G7568 |
3.多孔板
Greiner96–孔板，平底黑板(带盖及透明底),#655090。
4.细胞活性实验所用试剂及仪器
(1)Promega CellTiter–Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega–G7573)。
(2)2104读板器，PerkinElmer。
实验方案
1.细胞培养
将肿瘤细胞系按上述培养条件在37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。
2.细胞铺板
(1).用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞；
(2).将细胞浓度调整至合适浓度；
| Cell line | Density(per 96–well) |
| H358 | 20000/mL |
(3).按上表所示在培养板中每孔加入180μL细胞悬液，在空白对照空中加入不含细胞的培养液；
(4).将培养板在37℃,5％CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
3.化合物存储板制备
制备化合物起始浓度400倍浓度的母液存储板：将化合物用DMSO从最高浓度梯度稀释至最低浓度。每次现用现配。
4.化合物起始浓度10倍浓度的工作液的配制及化合物处理细胞
(1).在V形底的96孔板中加入78μL细胞培养液，从化合物起始浓度400倍浓度的母液存储板中吸取2μL化合物加入96孔板的细胞培养液中。在溶媒对照和空白对照中加入2μLDMSO。加入化合物或DMSO后用排枪吹打混匀。
(2).加药：取20μL的化合物起始浓度10倍浓度的工作液加入到细胞培养板中。在溶媒对照和空白对照中加入20μL DMSO–细胞培养液混合液。
(3).将96孔细胞板放回培养箱中培养5天。
5.CellTiter–Glo发光法细胞活性检测
以下步骤按照Promega CellTiter–Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega–G7573)的说明书来进行，整个过程避光进行。
(1).将CellTiter–Glo缓冲液融化并放置至室温；
(2).将CellTiter–Glo底物放置至室温；
(3).在一瓶CellTiter–Glo底物中加入10mL CellTiter–Glo缓冲液以溶解底物，从而配制CellTiter–Glo工作液；
(4).缓慢涡旋震荡使充分溶解；
(5).取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温；
(6).在每孔中加入100μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter–Glo工作液；
(7).将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解；
(8).培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号；
(9).在2104EnVision读板器上检测发光信号。
6.数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate,IR)：IR(％)＝(RLU溶媒对照–RLU化合物)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照)*100％。在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最小抑制率，最大抑制率及IC50。
实验结果
测试结果见表1。
表1本发明化合物在H358细胞系中的细胞增殖抑制作用
| 化合物 | H358 IC50(nM) |
| WX003的盐酸盐 | 1125 |
| WX010 | 479 |
| WX012 | 3525 |
| WX021 | 34 |
结论
本发明化合物在人非小细胞肺癌细胞H358中展现出良好的细胞增殖抑制作用。
测试例3：化合物的小鼠药代动力学评价
实验目的：
本研究受试动物选用C57BL雄性小鼠，应用LC/MS/MS法定量测定小鼠静脉注射或口服给予测试化合物不同时间点的血浆中的药物浓度，以评价受试药物在小鼠体内的药代动力学特征。
实验材料：
C57BL/6j(C57)小鼠(雄性，20-23g，上海灵畅)。
实验操作：
将测试化合物的澄清溶液经尾静脉注射到C57小鼠体内(过夜禁食)，或灌胃给予到C57小鼠(过夜禁食)。静脉注射给药于给药后0.0830，0.25，0.5，1，2，4，6和24h每个时间点从隐静脉采血约25μL，置于添加了EDTA-K2的抗凝管(江苏康健医疗用品有限公司)中，在4℃，将混合物充分涡旋混合并在3200g下离心10分钟；口服灌胃给药于给药后0.25，0.5，1，2，4，6，8和24h从隐静脉采血，置于添加了EDTA-K2的抗凝管(江苏康健医疗用品有限公司)中，将混合物充分涡旋混合并以3200g离心10分钟。采用LC-MS/MS法测定血浆中的药浓度，使用Phoenix WinNonlin 6.3药动学软件，以非房室模型Linear/log trapezoidal法计算相关药代动力学参数。
实验结果：
测试结果见表2。
表2本发明化合物在小鼠中的药代动力学参数
结论：本发明化合物WX010,WX021在小鼠体内具有良好的口服暴露量和口服生物利用度。
测试例4：人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠模型的体内药效学研究
细胞培养：
人肺癌细胞H358(ECACC)，体外贴壁单层培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，37℃，5％CO2孵箱培养。一周两到三次用胰酶–EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％–90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：
Balb/c裸小鼠，雌性，6-7周龄，体重17-22克。
实验方案：
将0.2mL(5×106个)H358细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到118mm3时开始分组给药。将实验化合物灌胃给药，每天给药两次，一共给药24天。受试化合物WX010灌胃给药剂量为30mg/kg。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积以立方毫米计量，通过以下的公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。受试化合物的抑瘤疗效通过使用TGI(％)来评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：
测试结果见表3，附图见图2。
表3测试化合物在人肺癌细胞H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c nude模型测试结果
结论：本发明化合物WX010在人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤模型上展示了一定的抑瘤作用。
测试例5：人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c裸小鼠模型的体内药效学研究
细胞培养：
人肺癌细胞H358(ECACC)，体外贴壁单层培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，37℃，5％CO2孵箱培养。一周两到三次用胰酶–EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％–90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：
Balb/c裸小鼠，雌性，6-7周龄，体重18–22克。
实验方案：
将0.2mL(10×106个)H358细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到115mm3时开始分组给药。将实验化合物灌胃给药，受试化合物WX010给药剂量为15mg/kg(分组至第12天)，30mg/kg(第13天至第29天)，一天给药两次，AMG510给药剂量为3mg/kg，一天给药一次，一共给药29天。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积以立方毫米计量，通过以下的公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。受试化合物的抑瘤疗效通过使用TGI(％)来评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：
测试结果见表4，附图见图3。
表4测试化合物在人肺癌细胞H358细胞皮下异种移植肿瘤Balb/c nude模型测试结果
结论：本发明化合物WX010与AMG510在人肺癌H358细胞皮下异种移植肿瘤模型上展示出一定的叠加抑瘤效应。
测试例6：人非小细胞肺癌细胞H358的PDEδ蛋白水平的体外测试
实验目的
用WB(Western Blot，蛋白质印迹法)的方法，研究化合物在不同浓度条件下对非小细胞肺癌细胞H358内PDEδ蛋白水平的影响。
实验材料
3.细胞系及培养方法
| 细胞系 | 来源(货号) | 肿瘤类型 | 生长特点 | 培养方法 |
| H358 | ECACC(95111733) | 人非小细胞肺癌 | 贴壁 | 1640+10％FBS |
4.培养基及试剂
| 培养基及试剂 | 生产商 | 货号 |
| RMPI-1640 | GIBCO | 22400089 |
| FBS | ExCell Bio | FSP500 |
实验方案
1)将H358细胞复苏并培养至合适状态；
2)将H358细胞以每孔4.5×105个细胞接种在6孔板中，隔夜贴壁后用一定浓度的受试化合物处理；
3)处理8小时后，将培养的细胞样品上清弃去，用DPBS(杜氏磷酸盐缓冲液，21-031-CVR，CORNING)洗涤2次，然后用一定量100℃预热的2％SDS裂解液(SDS Lysis Buffer，P0013G，碧云天)裂解细胞，收集后以100℃变性15分钟；
4)上述裂解液变性冷却后进行蛋白定量测试(BCA蛋白定量试剂盒，P0011，碧云天)，然后以5倍上样缓冲液(含还原试剂(Reducing buffer)，NP0009，Thermo)按相同蛋白浓度定容，再以100℃还原变性10分钟；
5)通过SDS–PAGE分离上述样品(10～20μg总蛋白)，并转移到PVDF膜(Biorad)上；
6)根据目的蛋白分子量裁剪条带，以封闭液(3％牛血清白蛋白TBS–T溶液，其中TBS–T溶液为含0.2％Tween–20的Tris–HCl缓冲液)封闭1小时，再用一抗PDEδ(NBP2-38346,Novus)和anti–β-actin(#4970,CST)，以封闭液分别按1:1000和1:2000稀释配制4℃孵育过夜；
7)最后用HRP连接的二抗(anti–rabbit IgG(#7074,CST)，以封闭液按1:2000稀释配制)室温孵育1小时，然后用化学发光底物(Clarity ECL，Biorad)检测膜上的条带。
实验结果
测试结果如图4所示。
结论
本发明化合物可降低人非小细胞肺癌细胞H358内PDEδ蛋白水平。
Claims (11)
1.式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐
其中，
环A选自苯并噻唑基，所述苯并噻唑基任选被1、2或3个R5取代；
T1选自N和CH；
R1选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R2选自H、CH3；
R5选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)；
n选自1。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、CH3、CH2CH3、F、Cl。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自任选被1、2或3个R5取代的R5如权利要求2所定义。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
5.根据权利要求1～4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，T1选自CH。
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(II-2-3)，
其中，Rb选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3和OCH3；p选自0、1、2和3。
7.下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
8.一种药物组合物，其包含权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐及权利要求8所述的药物组合物在制备治疗治疗与PDEδ相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，所述PDEδ相关疾病为细胞异常增殖性疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，所述的细胞异常增殖性疾病为癌症。
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