JP2023505288A

JP2023505288A - Ｅｒｋ阻害剤としてのチアゾロラクタム系化合物およびその使用

Info

Publication number: JP2023505288A
Application number: JP2022534190A
Authority: JP
Inventors: 翼李; 寧劉; 涛于; 成徳呉; 健黎; 曙輝陳
Original assignee: メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2019-12-06
Filing date: 2020-12-07
Publication date: 2023-02-08
Anticipated expiration: 2040-12-07
Also published as: TWI758999B; CA3160903A1; EP4071155A4; TW202128710A; EP4071155A1; WO2021110169A1; US20230072937A1; AU2020398022A1; AU2020398022B2; CN114829365A; CN114829365B; KR20220107249A; JP7409719B2

Abstract

本発明は、チアゾロラクタム系化合物、およびＥＲＫに関連する疾患のための医薬品の調製におけるその使用を開示する。具体的に、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示する。TIFF2023505288000099.tif3583

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１９年１２月０６日に出願されたＣＮ２０１９１１２４４７７３．３、２０１９年１２月１０日に出願されたＣＮ２０１９１１２５７９９０．６、２０２０年０２月２０日に出願されたＣＮ２０２０１０１０７００１．１、２０２０年１０月２２日に出願されたＣＮ２０２０１１１３８５２６．８および２０２０年１２月０２日に出願されたＣＮ２０２０１１４０２９６６．Ｘに基づく優先権を主張する。

（技術分野）
本発明は、チアゾロラクタム系化合物、およびＥＲＫに関連する疾患のための医薬品の調製におけるその使用に関する。具体的に、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫＫ経路は、典型的なマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケード経路であり、活性化後の各種の成長因子、サイトカイン、マイトジェン及びホルモン受容体のシグナル伝達に関与し、細胞の成長、分化および生存を制御するための最も重要なシグナル伝達経路の１つである。

研究によると、突然変異または増幅によるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化は、さまざまな癌の発生の決定要因であることが示された。ヒト腫瘍では、ＲＡＳ変異の発生率は約２２％、ＢＲＡＦ変異の発生率は約７％、ＭＥＫ変異の発生率は約１％である。したがって、この経路の主要なノードのタンパク質は、癌の治療の重要な標的になっている（ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０１９，９，３２９－３４１）。現在、多くのＢＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ１／２阻害剤、およびそれらの併用療法は、米国ＦＤＡによって黒色腫やＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異型非小細胞肺癌などの癌の治療に使用することが承認されている。しかしながら、これらの上流ノードにＢＲＡＦおよびＭＥＫ阻害剤を使用すると、変異または経路の再活性化による薬剤耐性の問題が急速に発生し、臨床応用が大幅に制限される可能性がある。

細胞外調節プロテインキナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ＥＲＫ）、特にＥＲＫ１およびＥＲＫ２キナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関与する主なものおよび下流の重要なノードであり、多くのヒトの癌でそれらの過剰活性化が見られる。この経路の末端シグナル伝達キナーゼとしてのＥＲＫは、薬剤耐性につながる変異を持つことがまだ発見されていないため、ＥＲＫキナーゼを標的とする医薬品は、上流標的阻害剤を利用した治療による薬剤耐性の問題を克服し、より潜在的な治療戦略になることが期待される。しかし、これまでＥＲＫ阻害剤の研究はまだ臨床段階にあり、ＥＲＫ阻害剤は医薬品としての販売が承認されていない。

以上より、腫瘍治療のニーズを満たすために、安全で効果的なＥＲＫ阻害剤の開発は強く求められている。

本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキルおよびＣ_３－５シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルおよびＣ_３－５シクロアルキルは、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよく；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されていてもよく；
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｅで置換されていてもよく；
ｍは、０、１および２から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、前記のピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｅは、それぞれ独立してＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯＣＨ_３から選択され；
Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３およびＯＣＨ_３から選択される。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_１は、Ｈ、ＣＨ_３、およびシクロプロピルから選択され、前記のＣＨ_３、およびシクロプロピルは、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、およびシクロプロピルから選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_２とＲ_３は、それぞれ独立してＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＨ_３は、１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_２とＲ_３は、それぞれ独立してＣＨ_３から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３は、１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３は、１個、２個または３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３は、１個、２個または３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の環Ａは、

から選択され、前記の

は、１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の環Ａは、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の構造単位

は、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の構造単位

は、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

ただし、
Ｒ_１は、ＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよく；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されていてもよく；
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｅで置換されていてもよく；
ｍは、０、１および２から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、前記のピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｅは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから選択され；
Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択される。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_１は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３は、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記のＲ_１はＣＨ_３から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の環Ａは、

から選択され、前記の

本発明の一実施形態において、上記の環Ａは、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の構造単位

は、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の構造単位

は、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ_１は、ＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキルから選択され、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよく；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されていてもよく；
ｍは、０、１および２から選択され；
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記のピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨから選択され；
Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択される。

本発明の一実施形態において、上記の環Ａは、

から選択され、前記の

本発明の一実施形態において、上記の環Ａは、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の構造単位

は、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

本発明の一実施形態において、上記の構造単位

は、

から選択され、他の変数は本発明で定義した通りである。

また、本発明の一部の実施形態は、上記のそれぞれの変数を任意に組み合わせたものである。

本発明の一実施形態において、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、

から選択され、
ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびｍは、本発明で定義した通りである。

さらに、本発明は、以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一実施形態において、ＥＲＫに関する疾患を治療する医薬品の調製における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

本発明の一実施形態において、上記の使用は、前記のＥＲＫ阻害剤に関する医薬品が固形腫瘍を治療するための医薬品であることを特徴とする。

本発明の化合物は、ＥＲＫ２キナーゼに対して優れた阻害活性を示す。また、本発明の化合物は、ＨＴ２９細胞の増殖に対して優れた阻害活性を示す。本発明の化合物は、優れた経口曝露量およびバイオアベイラビリティを示す。本発明の化合物は、腫瘍の成長を明らかに阻害することができる。投与中、動物の体重の大幅な減少は見られず、忍容性は良好である。

定義と用語
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。

ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および／または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益／リスク比に見合うことをいう。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物を、比較的毒性のない酸または塩基と反応させることで調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、このような化合物が十分な量の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、このような化合物が十分な量の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。上記の無機酸塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩が挙げられる。上記の有機酸塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸の塩や、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般的に、このような塩は、水または有機溶媒或いは両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸または塩基として化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで調製される。

特に明記しない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、鏡像異性体、光学異性体、ジアステレオマー、および互変異性体を含むことを意図している。

本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体として存在してもよい。本発明では、シスとトランス異性体、（－）と（＋）エナンチオマー、（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、およびそのラセミ混合物、他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が豊富な混合物を含むすべてのこのような化合物が想定される。これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。

特に明記しない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。

特に明記しない限り、「シス－トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合や環形成炭素原子間の単結合が自由に回転できないことにより生成される。

特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子に２つ以上のキラル中心を含み、且つ分子間で非鏡像関係にある立体異性体を指す。

特に明記しない限り、「（＋）」とは右旋性異性体を意味し、「（－）」とは左旋性異性体を意味し、「（±）」とはラセミ体を意味する。

特に明記しない限り、くさび形の実線結合（

）およびくさび形の破線結合（

）で立体中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（

）と直線形の破線結合（

）で立体中心の相対配置を表し、波線（

）でくさび形の実線結合（

）またはくさび形の破線結合（

）を表し、或いは波線（

）で直線形の実線結合（

）または直線形の破線結合（

）を表す。

特に明記しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像異性体に富む」または「鏡像異性体に富む」という用語は、１つの異性体または鏡像異性体の含有量が１００％未満であり、且つその異性体または鏡像異性体の含有量は６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上であることを意味する。

特に明記しない限り、「異性体過剰率」または「鏡像異性体過剰率」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像異性体の相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体または鏡像異性体が９０％の量で存在し、他方の異性体または鏡像異性体が１０％の量で存在する場合、異性体または鏡像異性体過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性を有する（Ｒ）と（Ｓ）異性体、およびＤとＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来技術を用いて調製される。本発明のある化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成、または得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂を含む、キラル補助剤による誘導作用によって得ることができる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適切な光学活性を有する酸または塩基と反応して、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、当技術分野における一般的な方法でジアステレオマーの分離を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般的に、キラル固定相を使用した、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーによって単離される。

本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子で非自然な割合の原子同位体を含んでもよい。本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な割合で同位体原子を含有していてもよい。例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）またはＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位体で標識された化合物が用いられる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との結合は、通常の水素と炭素との結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性副作用の低減、薬物の安定性の向上、有効性の向上、および薬物の生物学的半減期の延長などの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変化は、放射能を有するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

「任意の」または「任意に」という用語は、後続の事項または条件が発生する可能性があるが必ず発生ではないことを意味し、この用語は、上記の事項または条件が発生する場合および上記の事項または条件が発生しない場合を含む。

「置換された」という用語は、特定の原子上の１個以上の水素原子が置換基によって置換されることを指し、また、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物は安定している限り、重水素および水素の変種を含んでも良い。置換基がオキソ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。なお、芳香環基では、オキソ基の置換は起こらない。

「置換されていてもよい」という用語は、原子が置換基で置換されても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能である限り任意でもよい。

いずれの変数（例えば、Ｒ）でも化合物の組成や構造中に一回以上現れる場合、それぞれの場合での定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、上記の基は多くても２個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合におけるＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変種の組み合わせは、安定な化合物を生じる場合に限り許容される。

例えば－（ＣＲＲ）_０－のような、連結基の数が０である場合、その連結基は単結合であることを意味する。

置換基の数が０である場合、その置換基は存在しないことを意味する。例えば、－Ａ－（Ｒ）_０は、この構造が実際には－Ａであることを意味する。

置換基が空いている場合、その置換基は存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおけるＸが空いている場合、この構造は実際にはＡであることを意味する。

１個の変数が単結合である場合、該単結合によって結合された２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造は実質にＡ－Ｚである。

置換基の結合が環上の２つ以上の原子に架橋され得る場合、このような置換基は、この環上の任意の原子に結合され得る。例えば、構造単位

は、置換基Ｒが、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換する可能性がある。挙げられた置換基においてどの原子を介して置換される基に結合することを明記していない場合、このような置換基は、いずれの原子によって結合しても良く、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環のいずれかの炭素原子を介して、置換される基に結合してもよい。挙げられた連結基の連結方向を明記しない場合、その連結方向は任意である。例えば、

における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して

となってもよく、左から右への読み取り順序と逆方向で環Ａと環Ｂを連結して

となってもよい。前記した連結基、置換基および／またはその変種の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。

特に明記しない限り、ある基に１つ以上の接続可能な部位がある場合、この基の任意の１つ以上の部位を化学結合を介して他の基に接続することができる。この化学結合の接続位置が可変であり、且つ接続可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合に接続されると、この部位のＨ原子は、接続された化学結合の数が増えることに応じて減少し、対応する価数の基になる。前記の部位と他の基との間の化学結合は、直線形の実線結合（

）、直線形の破線結合（

）、または波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３における直線形の実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基に接続することを示し；

における直線形の破線結合は、この基における窒素原子の両端を介して他の基に接続することを示し；

における波線は、このフェニル基における１位と２位の炭素原子を介して他の基に接続することを示し；

は、このピペリジニル基における接続可能な部位が、

を含む少なくとも４つの接続方式で、１つの化学結合を介して他の基に接続することを示し、なお、－Ｎ－にＨ原子を描いた場合でも、

には、

のような接続方式の基を含み、１つの化学結合が接続されている場合にのみ、この部位のＨが１つ減少し、対応する一価のピペリジニル基になる。

特に明記しない限り、環上の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、環状に配置されている５～７個の原子からなる「環」を意味する。

特に明記しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。前記のＣ_１－３アルキルは、Ｃ_１－２およびＣ_２－３のアルキルなどを含み；それは、一価の基（例えばメチル基）、二価の基（例えばメチレン基）または多価の基（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。

特に明記しない限り、「Ｃ_３－５シクロアルキル」は、３～５個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基である単環式環系を示す。前記のＣ_３－５シクロアルキルは、Ｃ_３－４およびＣ_４－５シクロアルキルなどを含み、それは一価、二価または多価であってもよい。Ｃ_３－５シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基として、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチル等のアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）等のアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、以下の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製される。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができる。本発明が化合物の絶対配置に関する場合、その絶対配置は、当技術分野の従来の技術によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、得られた単結晶について、ＢｒｕｋｅｒＤ８ｖｅｎｔｕｒｅ回折計（スキャンモード：φ／ωスキャン、光源：ＣｕＫα線）を使用して回折強度データを収集した後、さらに、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を分析し、絶対配置を確認する。

本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。

本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブチルカルボニルを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ_２Ｏは、ジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ｉＰｒＯＨは、２－プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。

化合物は、当技術分野における一般的な命名法又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。

図１は、溶媒およびＷＸ００６をそれぞれ投与したモデル動物におけるヒト非小細胞肺癌Ｈ３５８の腫瘍増殖曲線を示す。図２は、ヒト非小細胞肺癌Ｈ３５８のモデル動物の投与中の体重変化率（％）を示す。

本発明は、実施例により以下に詳細に記載される。しかしながら、これらの例が本発明に対して不利な制限を有することは意図されていない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、実施形態も開示されている。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される実施形態に様々な変更および修正を加えることができることは当業者には明らかであろう。

参考例１：フラグメントＡ－１

工程１：化合物Ａ－１－２の合成
予備乾燥した一口フラスコに、酢酸ナトリウム（４．６４ｇ，５６．６０ｍｍｏｌ，５ｅｑ）、一過硫酸カリウム（１３．９２ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）および水（４７ｍＬ）の溶液を加え、℃に冷却し、Ａ－１－１（４．７ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、溶媒テトラヒドロフラン（４７ｍＬ）とメタノール（４７ｍＬ）の溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。２９℃の油浴で１５時間撹拌した。反応終了後、この反応液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。

工程２：化合物Ａ－１の合成
フラスコに、Ａ－１－２（３．９ｇ，８．７２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１－３（１．０２ｇ，１０．４６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（１１７ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、－３５℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１８．３１ｍＬ，２．１ｅｑ）を滴下し、－３５℃で混合液を１０分間反応させ、反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．０３－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，９Ｈ）。

実施例１

合成経路

工程１：ＷＸ００１－３の合成
窒素ガス保護下、－７８℃で、フラスコに、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，２．８８ｍＬ，２．４ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、その後、ＷＸ００１－１（５００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、テトラメチルエチレンジアミン（４１８．９４ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ，５４４．０８μＬ，１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）をゆっくりと加え、－７８℃で０．５時間反応させた後、ＷＸ００１－２（２７９．１８ｍｇ，４．８１ｍｍｏｌ，３５３．４０μＬ，２ｅｑ）を加え、－７８℃でさらに２時間反応させた。反応終了後、０℃で反応液を３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくりと注ぎ、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを３－４程度に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮し、ＷＸ００１－３を得た。

工程２：ＷＸ００１－４の合成
フラスコに、ＷＸ００１－３（２５０ｍｇ，９３９．４５μｍｏｌ，１ｅｑ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃で濃硫酸（１１０．５７ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，６０．０９μＬ，１．２ｅｑ）を加え、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、反応液を１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮し、ＷＸ００１－４を得た。

工程３：ＷＸ００１－５の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００１－４（２００ｍｇ，６５１．１２μｍｏｌ，１ｅｑ）、無水酢酸（２ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、９０℃で１６時間反応させた。反応終了後、オイルポンプを利用して４５℃、減圧下で反応液を濃縮し、ＷＸ００１－５を得た。

工程４：ＷＸ００１－６の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００１－５（６０ｍｇ，２０７．５１μｍｏｌ，１ｅｑ）、塩酸（２Ｍ，２ｍＬ，１９．２８ｅｑ）およびエタノール（２ｍＬ）を加え、５０℃で１６時間反応させ、７０℃で４時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で反応液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００１－６を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。

工程５：ＷＸ００１－７の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００１－６（６０ｍｇ，２４２．８０μｍｏｌ，１ｅｑ）およびＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃で水素化ナトリウム（１４．５７ｍｇ，３６４．２１μｍｏｌ，純度６０％，１．５ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応させた後、３－クロロベンジルブロミド（４９．８９ｍｇ，２４２．８０μｍｏｌ，３１．７８μＬ，１ｅｑ）をさらに加え、反応液を２５℃にゆっくりと昇温させ、さらに２時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００１－７を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。

工程６：ＷＸ００１の合成
フラスコに、ＷＸ００１－７（３５ｍｇ，９４．１７μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１（５６．２８ｍｇ，１０３．５８μｍｏｌ，１．１ｅｑ）、トルエン（２ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、１２５℃に加熱した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．７６ｍｇ，１８．８３μｍｏｌ，０．２ｅｑ）をゆっくりと加えた。１２５℃で４８時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００１を得た。

実施例２

合成経路

工程１：ＷＸ００２－２の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００１－６（５０ｍｇ，２０２．３４μｍｏｌ，１ｅｑ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃で水素化ナトリウム（１２．１４ｍｇ，３０３．５１μｍｏｌ，純度６０％，１．５ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応させた後、ＷＸ００２－１（３８．２５ｍｇ，２０２．３４μｍｏｌ，２４．８４μＬ，１ｅｑ）をさらに加え、反応液をゆっくりと２０℃に昇温させ、さらに２時間反応させた。反応終了後、反応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００２－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ（ｐｐｍ）７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）。

工程２：ＷＸ００２の合成
フラスコに、ＷＸ００２－２（６０ｍｇ，１６８．９１μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１（１００．９４ｍｇ，１８５．８０μｍｏｌ，１．１ｅｑ）、トルエン（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、１２５℃に加熱した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９．０４ｍｇ，３３．７８μｍｏｌ，０．２ｅｑ）をゆっくりと加え、１２５℃で４８時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００２を得た。

実施例３

合成経路

工程１：ＷＸ００３－２の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００１－６（８０ｍｇ，３２５．０４μｍｏｌ，１ｅｑ）およびジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃で水素化ナトリウム（１９．５０ｍｇ，４８７．５６μｍｏｌ，純度６０％，１．５ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応させた後、ＷＸ００３－１（６７．２９ｍｇ，３２５．０４μｍｏｌ，４１．５４μＬ，１ｅｑ）をさらに加え、反応液を２５℃にゆっくりと昇温させ、さらに２時間反応させた。反応終了後、反応液に、１０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ００３－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ（ｐｐｍ）７．３３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，６Ｈ）。

工程２：ＷＸ００３の合成
フラスコに、ＷＸ００３－２（７０ｍｇ，１８７．５６μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１（１１２．０９ｍｇ，２０６．３２μｍｏｌ，１．１ｅｑ）、トルエン（２ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、１２５℃に加熱した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３．３５ｍｇ，３７．５１μｍｏｌ，０．２ｅｑ）をゆっくりと加え、１２５℃で４８時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００３を得た。

実施例４

合成経路

工程１：ＷＸ００４－１の合成
フラスコに、ＷＸ００２－２（７０ｍｇ，１９７．０６μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１－２（１１３．４５ｍｇ，２１６．７６μｍｏｌ，１．１ｅｑ）、トルエン（２ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、１２５℃に加熱した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５．５４ｍｇ，３９．４１μｍｏｌ，０．２ｅｑ）をゆっくりと加え、１２５℃で４８時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を薄層分取クロマトシートにより精製して、ＷＸ００４－１を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ（ｐｐｍ）９．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

工程２：ＷＸ００４の合成
予備乾燥したフラスコに、ＷＸ００４－１（５０ｍｇ，１１５．６１μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ００４－２（１１．６９ｍｇ，１１５．６１μｍｏｌ，１ｅｑ）を加えた後、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で溶解し、１００℃で撹拌し、１４時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ００４を得た。

実施例５

合成経路

工程１：ＷＸ００５－２の合成
フラスコに、ＷＸ００１－７（５３０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、塩化亜鉛（０．７Ｍ，１．８３ｍＬ，０．９ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、－２５℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，８５５．５８μＬ，１．５ｅｑ）を加え、２０℃で混合液を１時間反応させた。ＷＸ００５－１（３７９．４５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５．２９ｍｇ，７１．３０μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、トリ（２－フリル）ホスフィン（３３．１１ｍｇ，１４２．６０μｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の溶液を－２５℃で滴下し、２０℃で１０時間反応させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８２．５ｍｇ，７１．５μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を追加し、６５℃で２０時間反応させた。反応終了後、反応液をメタノールでクエンチし、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ００５－２を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）８．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．４１（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。

工程２：ＷＸ００５－３の合成
フラスコに、ＷＸ００５－２（１４０ｍｇ，３２４．８５μｍｏｌ，１ｅｑ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（２１０．２２ｍｇ，９７４．５４μｍｏｌ，純度８０％，３ｅｑ）を加え、２０℃にゆっくりと昇温させ、混合液を１０時間反応させた。反応終了後、ｐＨがアルカリ性になり、ＫＩ試験紙の色が変わらなくなるように、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（３ｍＬ＊３）で抽出し、水ポンプを利用して減圧下、４５℃で有機相を濃縮乾固し、褐色の固体を得た。酢酸エチル（３ｍＬ）でスラリー化し、ＷＸ００５－３を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）９．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

工程３：ＷＸ００５の合成
フラスコに、Ａ－１－３（１５．７３ｍｇ，１６２．００μｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃で水素化ナトリウム（６．４８ｍｇ，１６２．００μｍｏｌ，純度６０％，１．５ｅｑ）を加え、０．５時間後、ＷＸ００５－３（５０ｍｇ，１０８．００μｍｏｌ，１ｅｑ）およびＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の溶液を加え、２０℃で混合液を１０時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１ｍＬ＊３）で抽出し、水ポンプを利用して減圧下、４５℃で有機相を濃縮乾固した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ００５を得た。

実施例６

合成経路

工程１：ＷＸ００６－１の合成
予備乾燥したフラスコに、ＷＸ００２－２（０．４５６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、塩化亜鉛（０．７Ｍ，１．６５ｍＬ，０．９ｅｑ）、テトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、反応系を－２５℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，７７０．２２μＬ，１．５ｅｑ）を加え、２０℃で混合液を撹拌しながら１時間反応させた。－２５℃でＷＸ００５－１（３４１．５９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４．１７ｍｇ，６４．１８μｍｏｌ，０．０５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、反応液に、メタノール３ｍＬでクエンチし、そのまま回転蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、ＷＸ００６－１を得た。

工程２：ＷＸ００６－２の合成
予備乾燥したフラスコに、ＷＸ００６－１（２１０ｍｇ，５０６．６１μｍｏｌ，１ｅｑ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、反応系を０℃に冷却し、ｍ－クロロ過安息香酸（３２７．８５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，８０％純度、３ｅｑ）を加え、室温（２０℃）にゆっくりと昇温し、撹拌しながら１２時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応液のｐＨを８程度に調整し、デンプンＫＩ試験紙が青色を示さなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、ＷＸ００６－２を得た。

工程３：ＷＸ００６の合成
予備乾燥したフラスコに、Ａ－１－３（２６．１０ｍｇ，２６８．７５μｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、反応系を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１３．４４ｍｇ，３３５．９３μｍｏｌ，純度６０％，１．５ｅｑ）を加え、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。ＷＸ００６－２（１００ｍｇ，２２３．９６μｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応終了後、水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ＊４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、ＷＸ００６を得た。
実施例７

合成経路

工程１：ＷＸ００７－１の合成
フラスコに、ＷＸ００１－７（５０ｍｇ，１３４．５２μｍｏｌ，１ｅｑ）、Ａ－１－２（７７．４５ｍｇ，１４７．９８μｍｏｌ，１．１ｅｑ）、トルエン（２ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、１２５℃に加熱し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．０９ｍｇ，２６．９０μｍｏｌ，０．２ｅｑ）をゆっくりと加えた。１２５℃で４８時間反応させた。反応終了後、水ポンプを利用して、４５℃、減圧下で反応液を濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、ＷＸ００７－１を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）９．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。

工程２：ＷＸ００７の合成
予備乾燥したフラスコに、ＷＸ００７－１（３０ｍｇ，６６．８２μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ００４－２（６．７６ｍｇ，６６．８２μｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で溶解し、１００°Ｃで撹拌しながら１６時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ００７を得た。

実施例８

合成経路

工程１：ＷＸ００８－２の合成
フラスコに、ＷＸ００８－１（９ｇ，７９．５９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、炭酸カリウム（１３．２０ｇ，９５．５１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、１２０℃に加熱し、１０分間撹拌し、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（２４．２７ｇ，１５９．１９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）をバッチで加え、１２０℃で混合液を２０分間反応させた。反応終了後、反応液を水（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮し、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、ＷＸ００８－２を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．９６－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２：ＷＸ００８－３の合成
フラスコに、パラジウム炭素（５０ｍｇ，３６７．９１μｍｏｌ，純度１０％，１ｅｑ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、ＷＸ００８－２（６０ｍｇ，３６７．９１μｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、雰囲気を水素ガスに置き換え、水素ガス（７４１．６７μｇ，３６７．９１μｍｏｌ，１ｅｑ）雰囲気下、１５ｐｓｉの圧力下、２５℃で混合液を１時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮乾固し、ＷＸ００８－３を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．３６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。

工程３：ＷＸ００８の合成
フラスコに、ＷＸ００８－３（１７．８８ｍｇ，１３４．３７μｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＷＸ００６－２（４０ｍｇ，８９．５８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１８８．１２μＬ，２．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、０℃で混合液を０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ００８を得た。

実施例９

合成経路

工程１：ＷＸ００９－３の合成
フラスコに、ＷＸ００９－１（８．０３ｇ，７５．６７ｍｍｏｌ，７．６５ｍＬ，１ｅｑ）、ＷＸ００９－２（１０ｇ，７５．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、２５℃で混合液を４時間反応させた。反応終了後、反応液を回転蒸発乾固させて、ＷＸ００９－３を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．４５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

工程２：ＷＸ００９－４の合成
フラスコに、ＷＸ００９－３（１０ｇ，４５．４０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．１１ｇ，５４．４８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、重水素化ヨードメタン（７．９０ｇ，５４．４８ｍｍｏｌ，３．３９ｍＬ，１．２ｅｑ）をゆっくりと滴下し、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮し、ＷＸ００９－４を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．４６（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

工程３：ＷＸ００９－５の合成
フラスコに、湿ったパラジウム炭素（２ｇ，純度１０％）とメタノール（１００ｍＬ）を加え、雰囲気をアルゴンガスに置き換えた後、ＷＸ００９－４（１０．５ｇ，４４．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、５０ｐｓｉの圧力下、水素ガス（８９．１９ｍｇ，４４．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）雰囲気下、５０℃で混合液を４８時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、メタノール（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮乾固し、ＷＸ００９－５を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）４．４８（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

工程４：ＷＸ００９－６の合成
フラスコに、ＷＸ００９－５（６．６ｇ，４４．２３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および塩酸酢酸エチル溶液（４Ｍ，３３．１８ｍＬ，３ｅｑ）を加え、２５℃で混合液を１６時間反応させた。反応液を回転蒸発乾固させて、ＷＸ００９－６を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ４．９５（ｂｒｓ，３Ｈ）。

工程５：ＷＸ００９－８の合成
フラスコに、ＷＸ００９－６（１．５ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ，１ｅｑ，ＨＣｌ）、ＷＸ００９－７（２．５１ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ，２．６３ｍＬ，１ｅｑ）、酢酸（２．１１ｇ，３５．０７ｍｍｏｌ，２．０１ｍＬ，２ｅｑ）、硫酸マグネシウム（５．０２ｇ，４１．７３ｍｍｏｌ，２．３８ｅｑ）およびエタノール（７５ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、９０℃で混合液を２時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して４５℃、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ００９－８を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）。

工程６：ＷＸ００９の合成
フラスコに、ＷＸ００９－８（１３．４６ｍｇ，１３４．３７μｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＷＸ００６－２（４０ｍｇ，８９．５８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１８８．１２μＬ，２．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、０℃で混合液を０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、水ポンプを利用して４５℃、減圧下で濾液を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ００９を得た。

実施例１０

合成経路

工程１：ＷＸ０１０の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００６－２（３０ｍｇ，６７．１９μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ０１０－１（１５．６８ｍｇ，１４１．０９μｍｏｌ，２．１ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）との混合溶液に加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１３４．３７μＬ，２ｅｑ）を加え、０℃の条件下で０．５時間撹拌し、２５℃に昇温させ、１．５時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、分液し、有機相を収集し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ＊３）で順次、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ０１０を得た。

実施例１１

合成経路

工程１：ＷＸ０１１－２の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００９－７（２２６．２２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，２３７．１３μＬ，１ｅｑ）、硫酸マグネシウム（４５２．６３ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ，２．３８ｅｑ）、酢酸（１８９．７５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ，１８０．７２μＬ，２ｅｑ）、エタノール（２．５ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、２５℃で１時間反応させた。次に、ＷＸ０１１－１（２００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１ｅｑ，ＨＣｌ）を加え、８０℃で２時間反応させ、９０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を３ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン３ｍＬ＊２で抽出し、有機相を合わせ、有機相を３ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートにより精製して、ＷＸ０１１－２を得た．^１ＨＮＭＲ（ＣＨ_３Ｃｌ－ｄ，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。

工程２：ＷＸ０１１の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００６－２（４０ｍｇ，８９．５８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ０１１－２（２６．５６ｍｇ，１８８．１２μｍｏｌ，２．１ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）との混合溶液に加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１７９．１６μＬ，２ｅｑ）を加え、０℃の条件下で０．５時間撹拌し、２５℃に昇温させ、１時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出し、分液し、有機相を収集し、飽和食塩水溶液（５ｍＬ＊３）で順次、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ０１１を得た。

実施例１２

合成経路

工程１：ＷＸ０１２の合成
フラスコに、ＷＸ００６－２（４０ｍｇ，８９．５８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ０１２－１（１６．５５ｍｇ，１３４．３７μｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１８８．１２μＬ，２．１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、０℃で混合液を０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ０１２を得た。

実施例１３

合成経路

工程１：ＷＸ０１３－２の合成
ＷＸ０１３－１（８００ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および水酸化リチウム一水和物（９８６．４２ｍｇ，２３．５１ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を、水（８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）との混合溶液に溶解し、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま回転蒸発乾固させて、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）を添加して抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾固させて、ＷＸ０１３－２を得た。

工程２：ＷＸ０１３－３の合成
ＷＸ０１３－２（５００ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ジフェニルホスホリルアジド（８８９．００ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ，７００μＬ，１．０１ｅｑ）、トリエチルアミン（１．４５ｇ，１４．３７ｍｍｏｌ，２ｍＬ，４．４９ｅｑ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）で溶解し、雰囲気を窒素で３回交換した後、８５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を回転蒸発乾固させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ０１３－３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｃｌ）δ ｐｐｍ１．５０（ｓ，９Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）。

工程３：ＷＸ０１３－４の合成
ＷＸ０１３－３（５２０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をフラスコに加え、塩酸酢酸エチル溶液（４Ｍ，５ｍＬ，８．７４ｅｑ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１０ｍＬ）で抽出し、水相を収集し、回転蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＷＸ０１３－４を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｃｌ）δ ｐｐｍ３．５３（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．０１（ｓ，１Ｈ）。

工程４：ＷＸ０１３の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００６－２（５０ｍｇ，１１１．９８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ０１３－４（２９．９０ｍｇ，２３５．１５μｍｏｌ，２．１ｅｑ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、雰囲気を窒素ガスに置き換えた後、反応を０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，２２３．９６μＬ，２ｅｑ）を滴下し、０℃で０．５時間反応させ、２５℃で１時間反応させた。反応終了後、１０ｍＬの水でクエンチし、２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、分液し、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、順次飽和食塩水（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ０１３を得た。

各実施例の１ＨＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルのデータを表１に示す。

実験例１．インビトロキナーゼ活性アッセイ：
１．実験目的：
化合物のＥＲＫ２キナーゼ活性に対する阻害能力を測定した。

２．実験緩衝液：
２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％のＤＭＳＯ。

３．化合物処理：
試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解して、特定の濃度のストック溶液を調製した。ＩｎｔｅｇｒａＶｉａｆｌｏＡｓｓｉｓｔスマートピペットを使用して、化合物をＤＭＳＯ溶液で段階希釈した。

３．実験方法
１）新たに調製された反応緩衝液で基質ＭＢＰを調製した。
２）ＥＲＫ２キナーゼを上記のＭＢＰ溶液に加え、穏やかに混合した。
３）超音波技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）を利用して、１００％のＤＭＳＯに溶解した化合物をキナーゼ反応系に加え、室温で２０分間インキュベートした。
４） ^３３Ｐ－ＡＴＰ（特定の濃度１０μＣｉ／μＬ）を反応系に加え、この時点で反応を開始させた。
５）室温で２時間インキュベートした。
６）フィルター結合法により、放射線量を測定した。
７）対照群（ジメチルスルホキシド処理）のキナーゼ活性に対する試験サンプル中の残りのキナーゼ活性の比として、ＥＲＫ２キナーゼ活性を算出した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して曲線をフィッティングし、ＩＣ_５０値を算出した。

４．実験の結果を表２に示す。

結論：本発明の化合物は、より優れたＥＲＫ２キナーゼに対する阻害活性を示す。

実験例２．インビトロ細胞増殖阻害アッセイ：
１．実験目的：
化合物のＨＴ２９腫瘍細胞の増殖に対する阻害能力を測定した。

２．化合物処理：
試験化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を調製した。

３．実験の手順および方法：
１）生物学的安全キャビンのＵＶ光がオンにして、３０分間カウントダウンした。
２）３７℃の水浴でＲＰＭＩ１６４０培地およびトリプシンを予熱した。
３）ＵＶ照射終了後、生物学的安全キャビンを開け、予熱した培地、トリプシン、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）などをアルコールで拭き取り、生物学的安全キャビンに入れた。
４）ＨＴ２９細胞をインキュベーターから取り出し、生物学的安全キャビンで古い培地を除去し、１０ｍｌのＰＢＳを加え、穏やかに振とうし、ＰＢＳを除去した。
５）予熱した０．２５％トリプシン１．５ｍｌを加え、トリプシンが底部の細胞を均一に覆ったように培養フラスコを水平に振とうし、インキュベーターに２分間放置した。
６）完全培地で細胞の消化を停止し、細胞懸濁液をピペットで均一にし、カウントした。
７）細胞計数の結果に従って、細胞懸濁液の密度をウェルあたり１５００細胞に調整し、細胞懸濁液をウェルあたり５０μｌで播種した。
８）化合物のストック溶液をＤＭＳＯ溶液で段階希釈し、Ｔｅｃａｎを使用して化合物を細胞プレートに加えた。
９）化合物を添加した細胞プレートおよびＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを室温で平衡化した後、２５マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを各ウェルに添加し、１～２分間振とうし、１０分間静置した。次に、信号値を検出し、ＸＬ－Ｆｉｔを使用してデータを分析し、各化合物のＩＣ_５０を算出した。

４．実験の結果を表３に示す。

結論：本発明の化合物は、より優れたＨＴ２９細胞の増殖に対する阻害活性を示す。

実験例３．インビボＤＭＰＫ研究：
マウスにおけるインビボＤＭＰＫ研究
１．実験目的：
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスを試験動物として使用して、単回投与後、化合物の血中濃度を測定して、薬物動態学的挙動を評価した。

２．実験手順：
健康な成体雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを８匹選択し、静脈内投与群に４匹、経口投与群に４匹をそれぞれ割り付けした。試験化合物を、適切な量の静脈内投与群用溶媒（５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ））と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。この透明な溶液をミクロポーラス膜で濾過した。試験化合物を、経口投与群用溶媒（５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ））と混合し、ボルテックスし、超音波処理して、０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。マウスに、１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与または３ｍｇ／ｋｇで経口投与した後、一定期間の全血を採取し、血漿を準備した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で薬物濃度を分析し、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）で薬物動態パラメーターを算出した。
注ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＨＰ－β－ＣＤ：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン。

３．実験の結果を表４に示す。

注：Ｃ_ｍａｘは最大濃度であり；Ｆ％は経口バイオアベイラビリティであり；ＤＮＡＵＣ＝ＡＵＣ_ＰＯ／Ｄｏｓｅ、ＡＵＣ_ＰＯは経口曝露量であり、Ｄｏｓｅは薬物用量であり；Ｖｄ_ｓｓは分布容積であり；Ｃｌはクリアランスであり；Ｔ_１／２は半減期であり；ＮＤは不検出であることを意味する。

結論：本発明の化合物は、優れた経口曝露量およびバイオアベイラビリティを示す。

実験例４．マウスＨ３５８モデルにおけるインビボ有効性研究：
１．実験目的：
ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌Ｈ３５８細胞の皮下異種移植腫瘍モデルを使用して、ＷＸ００６の抗腫瘍効果を評価した。

２．実験動物：
種：マウス
系統：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
週齢：６－７週齢
性別：雌
体重：２０グラム
供給者：ＳｈａｎｇｈａｉＳｉｐｐｅ－ＢｋＬａｂＡｎｉｍａｌ社
動物証明書番号：２０１８０００６０１７１４９

３．飼育の環境：
ＳＰＦグレードの動物室のＩＶＣ（独立した空気供給システム、一定の温度および湿度）ケージ（ケージあたり４匹）で動物を飼育した。温度：２０～２６℃、湿度：４０～７０％。
ケージ：ポリカーボネート製、体積３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍ。寝具はトウモロコシの穂軸の寝具で、週に１回交換された。
食物：実験動物は、実験期間を通して食物（放射線で滅菌された乾燥ペレット飼料）を自由に摂食させた。
飲料水：実験動物は、滅菌水を自由に摂取させた。
ケージの標識：各ケージの動物情報カードに、ケージ内の動物の数、性別、系統、受領日付、投与レジメン、実験番号、群分け、および実験の開始日を記録した。
動物の標識：実験動物は耳のタグでマークされた。

４．実験手順：
１）実験細胞および培養：ヒト非小細胞肺癌Ｈ３５８細胞を、インビトロ、単層で培養した。培養の条件は、１０％ウシ胎児血清を加えた１６４０培地、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターであった。トリプシン－ＥＤＴＡによる通常の消化処理を週に３回実施し、継代を行った。細胞の飽和度が８０％～９０％になり、数が要求に満たした際に、細胞を収集し、カウントし、播種した。

２）腫瘍組織の接種および群分け：０．１ｍＬ（５×１０^５個）のＨ３５８細胞を、各マウスの右脇の下に皮下接種した。腫瘍の平均体積が１００ｍｍ^３に達した際に、動物をランダムで２群に分け、投与を開始した。実験の群分けおよび投与レジメンを表５に示す。

３）実験動物の毎日の観察：本実験のプロトコル方案の設計および変更は、実験動物管理と使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。実験動物の使用と福祉は、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規則に従って実施された。動物の健康状態および死亡を毎日モニターした。定期検査には、例えば、腫瘍の成長の観察、および行動活動、餌と水の摂取量（目視検査のみ）、体重の変化（週に２回の体重測定）、外観の兆候またはその他の異常状況などの動物の日常の行動に対する薬物治療の影響が含まれた。各群の動物数に基づいて各群における動物の死亡数と副作用を記録した。

４）試験化合物の調製
ａ）溶媒群：５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）。
ｂ）試験化合物群：定量の試験化合物を瓶に秤量し、対応する体積のＤＭＳＯを添加した後、ボルテックスして透明な溶液を得た。対応する体積の２０％ＨＰ－β－ＣＤを加えた後、ボルテックスして均一な懸濁液を得た。化合物は３日ごとに調製された。

５）腫瘍の測定および実験の指標：
ａ）ノギスを用いて腫瘍直径を週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２であり、ここで、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の腫瘍の長径および短径を表す。
ｂ）化合物の腫瘍阻害効果は、ＴＧＩ（％）によって評価された。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖の阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）は次のように計算された。ＴＧＩ（％）＝｛［１－（ある処理群における投与終了時の平均腫瘍体積－この処理群における投与開始時の平均腫瘍体積）］／（溶媒対照群における治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群における治療開始時の平均腫瘍体積）｝×１００％。

５．実験結果：
１）表６および図１に示されるように、ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌Ｈ３５８細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて、２８日目まで経口投与された場合、３０ｍｇ／ｋｇのＷＸ００６は、腫瘍増殖に対する明らかな抑制効果を示し、ＴＧＩが９４％である。
２）実験動物の体重を、薬物の毒性を間接的に測定する参照指標として使用した。図２に示されるように、２８日目まで投与された場合、溶媒対照群およびＷＸ００６群のすべての動物は、体重が有意に減少せず、発症や死亡が認められなかった。

６．実験結論：ＷＸ００６は、投与用量で腫瘍の成長を明らかに阻害することができる。また、投与中、動物の体重の大幅な減少は見られず、忍容性は良好である。

工程３：ＷＸ００９－５の合成
フラスコに、湿ったパラジウム炭素（２ｇ，純度１０％）とメタノール（１００ｍＬ）を加え、雰囲気を水素ガスに置き換えた後、ＷＸ００９－４（１０．５ｇ，４４．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、５０ｐｓｉの圧力下、水素ガス（８９．１９ｍｇ，４４．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）雰囲気下、５０℃で混合液を４８時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、メタノール（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、水ポンプを利用して減圧下で濾液を濃縮乾固し、ＷＸ００９－５を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）４．４８（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

工程１：ＷＸ０１０の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００６－２（３０ｍｇ，６７．１９μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ０１０－１（１５．６８ｍｇ，１４１．０９μｍｏｌ，２．１ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）との混合溶液に加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１３４．３７μＬ，２ｅｑ）を加え、０℃の条件下で０．５時間撹拌し、２５℃に昇温させ、１．５時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、分液し、有機相を収集し、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ＊３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ０１０を得た。

工程２：ＷＸ０１１の合成
乾燥したフラスコに、ＷＸ００６－２（４０ｍｇ，８９．５８μｍｏｌ，１ｅｑ）、ＷＸ０１１－２（２６．５６ｍｇ，１８８．１２μｍｏｌ，２．１ｅｑ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）との混合溶液に加え、雰囲気を窒素ガスに置き換え、０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，１７９．１６μＬ，２ｅｑ）を加え、０℃の条件下で０．５時間撹拌し、２５℃に昇温させ、１時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ＊３）で抽出し、分液し、有機相を収集し、飽和食塩水溶液（５ｍＬ＊３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで順次乾燥させ、減圧下で濃縮し、薄層分取クロマトグラフィー用プレートにより精製して、ＷＸ０１１を得た。

４．実験方法
１）新たに調製された反応緩衝液で基質ＭＢＰを調製した。
２）ＥＲＫ２キナーゼを上記のＭＢＰ溶液に加え、穏やかに混合した。
３）超音波技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）を利用して、１００％のＤＭＳＯに溶解した化合物をキナーゼ反応系に加え、室温で２０分間インキュベートした。
４） ^３３Ｐ－ＡＴＰ（特定の濃度１０μＣｉ／μＬ）を反応系に加え、この時点で反応を開始させた。
５）室温で２時間インキュベートした。
６）フィルター結合法により、放射線量を測定した。
７）対照群（ジメチルスルホキシド処理）のキナーゼ活性に対する試験サンプル中の残りのキナーゼ活性の比として、ＥＲＫ２キナーゼ活性を算出した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して曲線をフィッティングし、ＩＣ_５０値を算出した。

５．実験の結果を表２に示す。

Claims

式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、

ただし、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキルおよびＣ_３－５シクロアルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルおよびＣ_３－５シクロアルキルは、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_２とＲ_３は、それぞれ独立してＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよく；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されていてもよく；
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ_１－３アルキルから選択され、ここで、前記のＣ_１－３アルキルは、１個、２個または３個のＲ_ｅで置換されていてもよく；
ｍは、０、１および２から選択され；
ｎは、０、１および２から選択され；
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、前記のピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されていてもよく；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｅは、それぞれ独立してＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯＣＨ_３から選択され；
Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３およびＯＣＨ_３から選択される、
式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が、Ｈ、ＣＨ_３、およびシクロプロピルから選択され、前記のＣＨ_３、およびシクロプロピルが、１個、２個または３個のＲ_ａで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、およびシクロプロピルから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２とＲ_３が、それぞれ独立してＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＨ_３が、１個、２個または３個のＲ_ｂで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２とＲ_３が、それぞれ独立してＣＨ_３から選択される、
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３が、１個、２個または３個のＲ_ｃで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択される、
請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択され、前記のＣＨ_３が、１個、２個または３個のＲ_ｅで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＨ_３から選択される、
請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、

から選択され、前記の

が、１個、２個または３個のＲ_ｄで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、

から選択される、
請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
構造単位

が、

から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
構造単位

が、

から選択される、
請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記の化合物が、

からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ_１が、請求項１～３のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒ_２とＲ_３が、請求項１、４または５のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒ_４が、請求項１、６または７のいずれか１項に定義した通りであり；
Ｒ_５が、請求項１、８または９のいずれか１項に定義した通りであり；
ｍが、請求項１に定義した通りである、
請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
からなる群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＥＲＫに関する疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
前記のＥＲＫ阻害剤に関する医薬品が、固形腫瘍を治療するための医薬品である、請求項１６に記載の使用。