JP2021525783A - Erk阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)
式中、
X又はYは、任意にN又はCから選択され、
Z又はUは、任意にO、S、NR10又はC(R10)2から選択され、R10は、任意にH、又は、無置換もしくは任意に置換されるC1−8アルキル基から選択され、
Vは(CH2)nであり、
E、F、G又はHは、任意にN又はCHから選択され、
R1又はR2は、任意に、存在せず、H、ハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはC1−8アルキル基で置換され、或いは、
R1及びR2は、それらが連結する原子とともにC5−10シクロアルキル基、C5−10ヘテロシクリル基又はC5−10ヘテロアリール基を形成し、前記C5−10シクロアルキル基、C5−10ヘテロシクリル基又はC5−10ヘテロアリール基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、−C1−8アルキル基−ヒドロキシ基、−C1−8アルキル基−ハロゲン、−C1−8アルキル基−C1−8アルコキシ基、−C1−8アルキル基−C1−8アルコキシ基−C1−8アルコキシ基、−(C=O)OC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基もしくはC3−10ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記C5−10シクロアルキル基、C5−10ヘテロシクリル基もしくはC5−10ヘテロアリール基が他のC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、C6−10アリール基もしくはC5−10ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、C6−10アリール基もしくはC5−10ヘテロアリール基が無置換もしくは任意にC1−8アルキル基で置換され、
R3は、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはC1−8アルキル基で置換される;
(i)E、F、G及びHのいずれもCHであるか;
(ii)E、F、GがCHであり、HがNであるか;
(iii)EがNであり、F、G、HがCHであるか;又は
(iv)FがNであり、E、G、HがCHである。
1)4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
2)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
3)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
4)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
5)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
6)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
7)2’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−5’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−5’,6,−ジヒドロ−4’H,8’H−スピロ[オキセタン−3,7’−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン]−4’−オン;
8)2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−7−(クロロメチル)−7−(ヒドロキシメチル)−5−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン;
9)2’−(4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
10)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
11)2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−8−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H,9H−スピロ[イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアザ−6,3’−オキセタン]−9−オン;
12)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
13)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[アゼチジン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
14)7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
15)2−(4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
16)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
17)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1’−オン;
18)7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
19)7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン1(2H)−オン;
20)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
21)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
22)N−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
23)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;又は
24)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−メチル−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[アゼチジン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン
25)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[アゼチジン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
26)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,2’−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H,5H−スピロ[ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−4,5’−[1,3]ジオキサン]−1−オン;
27)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
28)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,2’−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H,5H−スピロ[ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−4,5’−[1,3]ジオキサン]−1−オン;
29)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4,4−ジ(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
30)7−(5−クロロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
31)7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
32)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
33)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
34)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
35)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
36)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
37)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
38)2’−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−8’−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’Hスピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
39)2’−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−8’−(5−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’Hスピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;又は
40)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(5−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
41)7−(5−クロロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
42)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
43)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−スピロ[ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−4,5’−[1,3]ジオキサン]−1−オン;
44)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4,4−ジ(メトキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
45)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
46)(R)−2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−7−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−(5H)−オン;
47)(R)−7−(5−クロロ−3−フルオロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
48)(R)−7−(5−クロロ−3−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
49)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−(o−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
50)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
51)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
52)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
53)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
54)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
55)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
56)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
57)メチル7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル;
58)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4,4−ジ(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
59)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
60)(R)−7−(5−クロロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
61)(3R)−7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
62)(R)−7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
63)(R)−7−(5−クロロ−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
64)(R)−7−(2−(t−ブチルアミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
65)(R)−7−(5−クロロ−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
66)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
67)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
68)(R)−7−(5−クロロ−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
69)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
70)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロブチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
71)(R)−7−(5−クロロ−2−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
72)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
73)7−(5−クロロ−2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
74)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
75)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−フルオロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
76)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
77)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
78)(3R)−7−(5−クロロ−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
79)(3R)−7−(5−クロロ−2−((5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
80)(R)−7−(5−クロロ−2−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
81)(R)−7−(5−クロロ−2−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
82)(R)−7−(5−クロロ−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
83)(R)−7−(5−クロロ−2−((3−メチルイソキサゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
84)(R)−7−(5−クロロ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
85)(R)−7−(5−クロロ−2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
86)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
87)(R)−7−(5−クロロ−2−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
88)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
89)(R)−7−(5−クロロ−2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
90)(R)−7−(5−クロロ−2−((4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
91)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
92)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
93)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソキサゾール−5−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
94)(R)−7−(5−クロロ−2−((6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
95)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
96)(R)−7−(5−クロロ−2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
97)(R)−7−(5−クロロ−2−((1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
98)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
99)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
100)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
101)(R)−4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
102)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
103)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
104)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
105)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
106)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
107)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
108)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
109)(R)−7−(5−クロロ−3−フルオロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
110)7−(2−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
111)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
112)(R)−N−(5−クロロ−4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
113)(R)−7−(5−クロロ−2−(((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
114)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
115)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
116)(R)−7−(5−クロロ−2−((オキサゾール−4−メチレン)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
117)(R)−N−(5−クロロ−4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルチアゾール−4−ホルムアミド;
118)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
119)(R)−3−((7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル;
120)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
121)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((1−ヒドロキシプロピル−2−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
122)N−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
123)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
124)7−(5−クロロ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
125)7−(2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
126)7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
127)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
128)7−(5−クロロ−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
129)7−(5−クロロ−2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
130)(R)−7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
131)(R)−7−(5−クロロ−2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
132)7−(2−((2−エチルフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
133)7−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
134)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
135)7−(2−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセン−5−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
136)7−(2−((2,3−ジメチルフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
137)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
138)7−(2−((4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
139)4−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−N−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
140)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
141)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
142)7−(2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
143)7−(2−(ベンゾ[d]オキサゾール−4−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
144)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)ピリミジンピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
145)7−(2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
146)7−(2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
147)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
148)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(3,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
149)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
150)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
151)4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
152)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
153)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
154)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
155)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
156)7−(5−クロロ−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
157)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
158)7−(2−((2,3−ジメトキシフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
159)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((6−イソプロポキシピリジン−3−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
160)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
161)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
162)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
163)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
164)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
165)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
166)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
167)2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−5−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン;又は
168)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−2−(3,4,5−トリフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンから選択される。
好ましくは、前記使用は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制することである。
好ましくは、前記使用は、ERK媒介性疾患を治療する医薬品を調製することである。好ましくは、前記疾患はがんである。
好ましくは、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
好ましくは、前記使用は、ERK阻害剤として用いられることである。
好ましくは、前記使用は、ERK1阻害剤及び/又はERK2阻害剤として用いられることである。
好ましくは、前記方法において、前記ERKはERK1及び/又はERK2である。
好ましくは、前記方法において、前記ERK媒介性疾患はがんである。
好ましくは、前記方法において、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
好ましくは、前記方法において、前記治療対象は人類である。
アルケニル基及びアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖のアルケニル基及びアルキニル基を含む。同様に、「C2−8アルケニル基」及び「C2−8アルキニル基」とは、1、2、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子が直鎖又は分岐鎖として配列されたアルケニル基又はアルキニル基を指す。
「アルコキシ基」とは、前記直鎖又は分岐鎖のアルキルのオキシエーテルの形態即ち−O−アルキル基を指す。
実際、従来の医薬混合技術によれば、本発明の式(I)で表される化合物、プロドラッグ、代謝物又は薬学的に許容される塩は、活性成分として、医薬担体と混合して医薬組成物を形成しても良い。前記医薬担体は、例えば、経口又は注射(静脈注射を含む)のような様々な形態で採用でき、これは採用された投与形態に依存する。従って、本発明の医薬組成物は、所定の用量の活性成分を含むカプセル剤、カシェー剤又は錠剤のような経口投与に適した別個のユニットを採用しても良い。さらに、本発明の医薬組成物は粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンの形態を採用することができる。なお、前記一般的な剤形以外、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、制御放出及び/又は送達デバイスによって投与することができる。本発明の医薬組成物は、製薬学上の任意の方法で調製できる。通常の状況で、この方法は、活性成分に、1つ又は複数の必要成分を構成する担体を結合させるステップを含む。通常の状況で、前記医薬組成物は、活性成分を、液体担体、細かく分割された固体担体又はその両方の混合物と均一で十分に混合することによって調製される。なお、当該製品は、便利で所望の外観に調製できる。
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体並びに式(I)で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグを含む。式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と治療活性を有する一種又は複数種の他の化合物との併用も本発明の医薬組成物に含まれる。
しかしながら、上記より低い又はより高い用量が必要とされることがあることも理解される。任意の特定の患者に対して、具体的な用量レベルと治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用の状況及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む複数の要因に依存する。
ATP:アデノシン三リン酸;
BINAP:ビス(ジフェニルホスフィノ)ビナフチル;
B2(pin)、Pin2B2又は(BPIN)2:ビス(ピナコラト)ジボロン;
CDCl3:重水素化クロロホルム;
DCE:ジクロロエタン;
DCM:ジクロロメタン;
DIBAl−H:水素化ジイソブチルアルミニウム;
DIEA又はDIPEA:N、N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMA:N、N−ジメチルアセトアミド;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DME:エチレングリコールジメチルエーテル;
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EA:アクリル酸エチル;
EDCI.HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
Et3N:トリエチルアミン;
EtOAc:酢酸エチル;
h又はhrs:時間;
HATU:2−(7−ベンゾトリアゾールオキシド)−N,N,N´,N´−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
KOAc:酢酸カリウム;
LAH:水素化アルミニウムリチウム;
LDA:リチウムジイソプロピルアミド;
LC−MS:液体クロマトグラフィー―マススペクトル;
MeCN:アセトニトリル;
MeI:ヨウ化メチル;
MeOH:メタノール;
min:分;
MOMCl:クロロメチルメチルエーテル;
NEt3、Et3N又はTEA:トリエチルアミン;
NMM:N−メチルモルホリン;
Pd2(dba)3又はPd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム;
Pd(dppf)Cl2:1,1´−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド;
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;
PE:石油エーテル;
Pin2B2:ビス(ピナコラト)ジボロン;
(PPh3)2PdCl2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド;
RT又はrt:室温;
TBAI:テトラブチルアンモニウムヨージド;
TBDPSCl:t−ブチルジフェニルクロロシラン;
TBSCl:t−ブチルジメチルクロロシラン;
t−BuOH:t−ブタノール;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン;
TLC:薄層クロマトグラフィー分析;
xantphos:4,5−ビスジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン;
XPhos又はx−phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,4,6−トリイソプロピルビフェニル。
化合物M1−1(4.500g)をエタノール(20mL)に溶解し、イソプロピルアミン(5.200g)を加え、80℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、水50mL、酢酸エチル50mLを加えて層分離させ、水50mLで有機相をもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、M1−2として、淡黄色の油状液体3.500gが得られた。
LC−MS[M+H]+=297.0
ステップ2:化合物M1−3の調製
化合物M1−2(3.400g)をDME(20mL)に溶解し、(5−(メトキシカルボニル)−1−トシル−1H−ピロール−3−イル)ボロン酸(5.600g)、Pd(PPh3)4(1.300g)を加えて、炭酸ナトリウム(2.400g)を水(3mL)に溶解して反応液に加えて、窒素ガス雰囲気で、80℃で撹拌しながら12時間反応させた。ろ過して、酢酸エチル10mLでフィルターケーキを2回洗浄してから、母液に水50mL、酢酸エチル50mLを加えて層分離させ、水50mLで有機相をもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製し、M1−3として、黄色の固体3.700gが得られた。
LC−MS[M+H]+=448.1。
ステップ3:化合物M1の調製
化合物M1−3(1.000g)をTHF(20mL)に溶解し、LiOH・H2O(0.280g)を水(2mL)に溶解して反応液に加えて、70℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、残留物に水2mLを加えてちょうど溶解させ、pHを6−7に調整するように塩酸(6N)をゆっくり加えて、大量の白色固体が析出し、ろ過して、水2mLでフィルターケーキを2回洗浄してから、フィルターケーキを100mLの三角フラスコに移し、メタノール10mLを加えて溶解させ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、M1として、灰白色の固体0.700gが得られた。
LC−MS[M+H]+=280.1。
LC−MS[M+H]+=252.2。
5−クロロ−4−ヨード−N−イソプロピルピリジン−2−アミン(M1−2、5.000g)をDMF(50mL)に溶解し、Pin2B2(6.500g)及び酢酸カリウム(3.700g)をこの順に加えて、窒素ガスを5分間バブリングした後、105℃のオイルバスに16時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L、100mL)を加えて、酢酸エチル(2*100mL)で抽出し、未反応の原料及び不純物の一部を除去し、水相を希塩酸(1mol/L)でpH7に調整し、酢酸エチル(3*100mL)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮された油状の黄色の生成物4.400gが得られた。
LC−MS[M+H]+=215.1。
ステップ2:化合物M3の調製
化合物(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(M3−1、214mg)、5−ブロモチアゾール−2−カルボン酸メチル(M3−2、221mg)、Pd(PPh3)4(57mg)及び炭酸セシウム(390mg)を1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1mL)に懸濁させ、3分間バブリングした後、窒素ガスで3回置換し、100℃で16時間反応させた。反応液を冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L、10mL)を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、不純物の一部を除去し、希塩酸(1mol/L)で水相をpH 5に調整し、固体を析出させた後、ろ過して、生成物280mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=298.0。
LC−MS[M+H]+=319.0。
100mLの三口フラスコに、1−(t−ブチル)−3,3−ジエチルアゼチジン−1,3,3−トリカルボキシレート(M5−1、5.000g)及びメタノール50mLを加えて、窒素ガスで3回置換した後、0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(1.300g)を何回かに分けて加え、添加終了後、温度を室温に昇温して、3時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=5:1)で分離して、白色の固体生成物3.400gが得られた。
LC−MS[M+H]+=218.1。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ4.80(t,J=5.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.50(s,2H),3.44(s,2H),3.43(s,2H),1.37(s,9H)。
ステップ2:化合物M5の調製
100mlの三口フラスコに、3,3−ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチル(M5−2、3.400g)及びトリフェニルホスフィン(9.100g)を無水ジクロロメタン120mlに溶解し、0℃に冷却した後、四臭化炭素(11.500g)を窒素ガス雰囲気でゆっくりと何回かに分けて加え、5時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=9:1)で分離して、白色の固体1.200gが得られた。
LC−MS[M+H]+=342.0。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.77(s,4H),3.76(s,4H),1.47(s,9H)。
ステップ1:化合物M6−2の調製
4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(M6−1、50.000g)及びBoc無水物(64.000g)をジクロロメタン(500mL)に溶解し、トリエチルアミン(74.400g)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.000g)を加えて、真空とし、N2で3回置換し、0℃に冷却し、Boc酸無水物(64.000g)のジクロロメタン(100mL)溶液を1時間かけて滴下し、0℃で1時間反応させた。反応終了後、水(100mL)を滴下して、ろ過し、脱溶媒し、フラッシュクロマトグラフィーで生成物56.200gを分離した。
LC−MS[M+H]+=304.0。
ステップ2:化合物M6の調製
化合物M6−2(100.000g)及びビス(ピナコラト)ジボロン(167.000g)を、ジオキサン(500mL)に溶解し、酢酸カリウム(81.000g)、(PPh3)2PdCl2(5.000g)及びPd(dppf)Cl2(5.000g)を加え、真空とし、N2で3回置換し、混合物を100℃で3時間保温反応させた。反応終了後、50℃以下に冷却し、脱溶媒し、石油エーテル(500mL)を加え、ろ過・脱溶媒した後、再び石油エーテル(1000mL)を加え、45分間撹拌し、ろ過し、ろ液を0−5℃まで冷却し、固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させて、化合物180.000gが得られた。
LC−MS[M+H]+=352.2。
LC−MS[M+H]+=301.0。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.81(s,4H),3.59(s,4H),1.43(s,6H)。
2−シアノ−4−フルオロ安息香酸メチル(M8−1、1.000g)をTHF(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(640mg)をゆっくりと加え、室温で2時間反応させた。反応液を0℃に冷却し、水(0.64mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.64mL)及び水(1.9mL)をこの順でゆっくりと加え、さらに無水硫酸ナトリウムを加え、10分間攪拌した後、ろ過し、ろ液を濃縮して850mgのM8−2が得られた。それを直接、次の反応に用いる。
LC−MS[M+H]+=156.1。
ステップ2:化合物M8−4の調製
HOBt(1.070g)、EDCI(1.230g)及びDIEA(2.040g、2.83mL)を化合物M8−3(1.000g)及びM8−2(980.06mg)のDMF(10mL)溶液に加え、25℃で12時間攪拌した。反応液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1−1:1)で分離・精製し、化合物M8−4(2.000g)として、茶色の油状物が得られた。
LC−MS[M+H]+=327.0。
ステップ3:化合物M8−5の調製
ジブロモエタン(2.180g)を化合物M8−4(1.900g)及び炭酸セシウム(4.750g)のDMF(20mL)溶液に加え、100℃で1時間撹拌した。反応液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1−1:1)で分離・精製し、化合物M8−4(1.300g)として、茶色の油状物が得られた。
LC−MS[M+H]+=353.0。
ステップ4:化合物M8の調製
N2雰囲気で、酢酸カリウム(541.73mg)、Pd2(dba)3(168.39mg)及びx−phos(350.87mg)を化合物M8−5(1.300g)及びB2(pin)(1.120g)のジオキサン(15mL)溶液に加え、N2で3回置換し、90℃で1時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1−1:1)−(DCM:MeOH=1:0−20:1)で分離・精製した。化合物M8(1.100g)として、灰白色の固体が得られた。
LC−MS[M+H]+=401.2。
LC−MS[M+H]+=320.2。
LC−MS[M+H]+=335.0。
化合物M1(200mg)、M2(214mg)、HOBt(115mg)、EDCI(170mg)及びDIEA(0.35mL)をDMF(5mL)に溶解し、室温で撹拌しながら12時間反応させた。反応液にEtOAc(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、1aとして、無色の油状物180mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=513.2。
ステップ2:化合物1の調製
化合物1a(100mg)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を加え、室温で撹拌しながら2時間反応された。反応液にDCM(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物1として、黄色の油状物7.4mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=399.2。
化合物M3(700mg)をDMF(10mL)に溶解し、DIPEA(1.2mL)及びHATU(1.100g)をこの順で加え、室温で5分間攪拌した後、M8−2(437mg)を加え、室温で30分間攪拌し続けた。酢酸エチル(50mL)で希釈し、5%塩化リチウム水溶液(3*30mL)で洗浄し、有機相を分離・乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで生成物566mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=435.1。
実施例の化合物3−5は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
M1(1.500g)をDMFに溶解し、HOBt(869mg)、EDCI.HCl(2.049g)、DIEA(2.078g)及び2−(アミノメチル)ベンジルアルコール(883mg)を加えて、前記混合物を攪拌しながら一晩反応させた。反応混合物に水を加え、EtOAc(100mL*3)で抽出し、有機相を食塩水(30mL*4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物6aとして、生成物1.456gが得られた。
LC−MS[M+H]+=399.2。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)=12.04−11.59(m,1H),8.61(t,J=5.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.44−7.39(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.31−7.26(m,2H),7.26−7.21(m,2H),6.57(s,1H),6.41(d,J=7.7Hz,1H),5.20(t,J=5.3Hz,1H),4.62(d,J=5.1Hz,2H),4.50(d,J=5.9Hz,2H),3.94(qd,J=6.6,13.5Hz,1H),1.14(d,J=6.2Hz,6H)。
ステップ2:化合物6の調製
窒素ガス雰囲気で、化合物6a(1.456g)をDMA(40mL)に溶解し、3,3−ビスブロモメチル−1−オキセタン(890mg)及び炭酸セシウム(3.568g)を加え、100℃で加熱し、1時間反応させた。LC−MSで反応が終了したことを確認し、混合物を冷却した後、氷水に投入し、EtOAc(100mL*3)で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水(30mL*4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製して、化合物6として、生成物706mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=481.2。
7a(200mg)及びM4(356mg)をジオキサン(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(606mg)を1mLの水に溶解して反応液に加え、窒素ガス雰囲気でPd(PPh3)4(107mg)を加え、反応液を100℃に昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキをEtOAc(50mL)で1回洗浄した。母液を直接減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7bとして、無色の油状液体210mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=409.2。
ステップ2:化合物7cの調製
7b(210mg)をメタノール(10mL)に溶解し、濃塩酸(1mL)を加え、室温で撹拌しながら2時間反応された。反応液を直接に減圧濃縮し、7cとして、残留物320mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=309.1。
ステップ3:化合物7dの調製
化合物7c(320mg)をメタノール(5mL)に溶解し、NaOH(208mg)を加えて12時間還流反応させた。反応液を直接減圧濃縮し、残留物に水1mLを加え、濃塩酸でpHを6−7に調整し、白色の固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを水1mLで2回洗浄し、フィルターケーキを100mLの三角フラスコに移し、メタノールで溶解した後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、7dとして、白色の固体200mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=281.1。
ステップ4:化合物7eの調製
化合物7d(200mg)、2−(アミノメチル)ベンジルアルコール(117mg)、HOBt(116mg)、EDCl.HCl(165mg)及びDIEA(0.38mL)をDMF(10mL)に溶解し、室温で撹拌しながら12時間反応させた。反応液にEtOAc(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、7eとして、無水の油状化合物180mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=400.2。
ステップ5:化合物7の調製
化合物7e(180mg)をDMA(5mL)に溶解し、3,3−ビスブロモメチル−1−オキセタン(107mg)、炭酸セシウム(440mg)を加えて、100℃で撹拌しながら2時間反応させた。反応液に酢酸エチル10mLを加え、層分離させ、有機相を10mLの水でもう一度洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物7として、白色の固体85mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=482.2。
LC−MS[M+H]+=518.2。
表2における実施例の化合物9−21は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
1−Boc−2−(メトキシカルボニル)ピロール−4−ボロン酸ピナコールエステル(M6、21.500g)及び2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(22a、10.000g)をジオキサン(200mL)に溶解し、リン酸カリウム(39.000g)、Pd(PPh3)4(2.100g)及び水(50mL)を加え、真空とし、N2で三回置換し、混合物を80℃で3時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、水100mLを加え、EtOAc(150mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液100mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物36.102gが得られた。
LC−MS[M+H]+=352.1。
ステップ2:化合物22cの調製
化合物22b(5.000g)及び1−メチル−5−アミノピラゾール(22f、1.517g)をt−BuOH(100mL)に溶解し、炭酸セシウム(10.200g)及び3G Btrettphos Precatalyst(772mg)を加え、真空とし、N2で3回置換し、混合物を80℃で3時間保温反応させた。減圧濃縮してt−BuOHを除去し、水80mLを加え、EtOAc(100mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液80mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物44.100gが得られた。
LC−MS[M+H]+=413.2。
ステップ3:化合物22dの調製
化合物22c(3.000g)をジオキサン(50mL)に溶解し、6NのHCl10mLを加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpHを7−8に調整し、EtOAc(50mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物22dとして、生成物2.200gが得られた。
LC−MS[M+H]+=313.1。
ステップ4:化合物22eの調製
化合物22d(2.200g)をMeOH(50mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(3.00g)及び水(50mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりメタノールを除去し、PE:EA=2:1で抽出し、塩酸で水相をpHを5−6に調整し、淡黄色の固体が析出し、吸引ろ過して、目標の化合物61.8gが得られた。
LC−MS[M+H]+=299.1。
ステップ5:化合物22の調製
化合物22e(500mg)及び化合物2b(466mg)をDMF(15mL)に溶解し、HOBt(405mg)及びEDCI.HCl(850mg)を加え、最後にDIPEA(970mg)を加え、室温で3時間反応させ、30mLの水を加え、EA(20mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物268mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=436.2。
LC−MS[M+H]+=462.2。
化合物6a(1.000g)及び化合物M5(928mg)をDMA(30mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.400g)を加え、100℃まで加温し、1時間反応させた。TLCで反応が終了したことを確認し、反応混合物を室温まで冷却し、氷水(60mL)を加え、EtOAc(50mL*2)で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水(100mL*4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製して、化合物24bとして、生成物880mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=580.3。
ステップ2:化合物24の調製
化合物24b(880mg)を1,4−ジオキサン(18mL)に加え、6NのHCl(2mL)を加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。TLCで反応が終了したことを確認し、反応混合物を溶媒が半分残るまで減圧濃縮し、EtOAc(40mL)を加え、飽和NaHCO3でpHを7−8に調整し、有機相を分離し、水相をさらにEtOAc:THF=1:1(50mL*4)で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物はEAでスラリー化し、化合物24として、生成物700mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=480.2。
LC−MS[M+H]+=494.2。
化合物6a(100mg)をDMF(5mL)に溶解し、M7(80mg)及び炭酸セシウム(244mg)を加え、80℃まで加温し、1.5時間反応した。TLCで反応が終了したことを確認し、反応混合物を室温まで冷却し、氷水(10mL)を加えて、EtOAc(15mL*3)で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水(3mL*4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物26として粗生成物65mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=539.2。
ステップ2:化合物27の調製
粗生成物の化合物26(65mg)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、1NのHCl(2mL)を加え、30℃まで加温し、1時間反応させた。反応混合物にNaHCO3を加えてpHを7−8に調整し、EtOAc(5mL*3)で抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、化合物27として、固体18mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=499.3。
表3における実施例の化合物28及び29は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
ステップ1:化合物30cの調製
化合物30a(2.000g)及び30b(1.140g)のDMSO(20mL)溶液にトリエチルアミン(5.500g、7.58mL)を添加し、90℃で4時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0−10:1)で分離・精製した。化合物30c(800mg)として、黄色の固体が得られた。
LC−MS[M+H]+=311.0。
ステップ2:化合物30の調製
N2雰囲気で、化合物30c(300mg)及び化合物M8(502.71mg)の、ジオキサン(5mL)及び水(1mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(400.57mg)及びPd(pph3)4(111.58mg)を加え、N2で3回置換し、80℃で1時間攪拌した。反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をTLC(DCM:MeOH=20:1)で分離・精製した。化合物30(134mg)として、黄色の固体が得られた。
LC−MS[M+H]+=457.1。
化合物30a(1.000g)及び30b(954.87mg)の、DMSO(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.970g,2.71mL)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0−10:1)で分離・精製した。化合物31b(650mg)として、黄色の固体が得られた。
LC−MS[M+H]+=325.0。
ステップ2:化合物31の調製
N2雰囲気で、31b(300mg)及び化合物M8(443.98mg)の、ジオキサン(5mL)及び水(1mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(383.26mg)及びPd(pph3)4(106.76mg)を加え、N2で3回置換し、80℃で1時間攪拌した。反応液に水(20mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(30mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮し、粗生成物をTLC(DCM:MeOH=20:1)で分離・精製した。化合物31(145mg)として、灰白色の固体が得られた。
LC−MS[M+H]+=471.1。
ステップ1:化合物32aの調製
化合物22b(5.000g)をジオキサン(80mL)に溶解し、6Nの塩酸(20mL)を加え、室温で攪拌しながら2時間反応させた後、60℃まで加温して12時間反応させた。TLCで反応が終了したことを確認した。反応混合物を減圧濃縮し、水50mLを加え、直接ろ過し、白色の固体化合物32aが得られ、直接次のステップに用いる。
LC−MS[M+H]+=252.1。
ステップ2:化合物32bの調製
前記化合物32a(粗生成物)をTHF(100mL)に溶解し、次にLiOH(8.000g)の水(100mL)溶液を加え、5時間加熱還流した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、4NのHClを加えてpHを6−7に調整し、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて白色の固体2.955gが得られた。
LC−MS[M+H]+=238.0。
ステップ3:化合物32cの調製
化合物32b(2.955g)をDMF(60mL)に溶解し、HOBt(2.013g)、EDCI.HCl(4.739g)、化合物M8−2(2.312g)及びDIEA(4.808g)を加え、前記混合物を撹拌して一晩反応させた。反応混合物を氷水(50mL)に投入し、EtOAc(30mL)を加えて、固体を析出させた。ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、PE:EA(1:1)で洗浄し、乾燥させて、化合物32cとして、生成物4.025gが得られた。
LC−MS[M+H]+=375.1。
ステップ4:化合物32dの調製
化合物32c(1.000g)及び1,2−ジブロモエタン(752mg)をDMA(20mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.600g)を加えて、80℃で1.5時間反応させた。反応終了後、水(40mL)を滴下して、固体を析出させ、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、PE:EA(2:1)で洗浄し、乾燥して化合物32dとして、生成物0.855gが得られた。
LC−MS[M+H]+=401.1。
ステップ5:化合物32の調製
化合物32d(200mg)及び3−オキセタナミン(365mg)をDMSO(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(404mg)を加え、耐圧チューブで130℃まで加温して7時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を加え、EA(20mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(10mL*4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物49.8mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=438.4。
LC−MS[M+H]+=452.4。
化合物34a(25.000g)を無水THF(150mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(12.5mL)を加え、液体窒素で−15℃に冷却し、N2の雰囲気でクロロホルメートイソブチル(15.0mL)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、ホウ水素化ナトリウム(13.000g)を溶解した水溶液(30mL)を滴下し始め、40分間以内に滴下を終了し、−15℃で2時間攪拌する。反応終了後、反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(100mL)を加え、希塩酸でpHを6−7に調整し、次にEtOAc(100mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(100mL*3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製して、化合物34bとして、生成物21.000gが得られた。
LC−MS[M+H]+=206.1。
ステップ2:化合物34cの調製
イミダゾール(27.300g)、トリエチルアミン(23.100g)、及びジクロロメタン(500mL)を1000mLの三口フラスコに加え、真空とし、N2雰囲気で、液体窒素で−50℃に冷却し、ジクロロスルホキシド(15.900g)を滴下し始め、滴下終了後、化合物34b(21.000g)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、−50℃で前記反応系に40分間かけて滴下し、2時間保温反応させた。反応終了後、反応液を氷水(300mL)に加え、液分離し、水相をさらにジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製して、化合物34cとして、生成物21.300gが得られた。
LC−MS[M+H]+=252.1。
ステップ3:化合物34dの調製
化合物34c(21.300g)、アセトニトリル(185mL)、水(100mL)及び三塩化ルテニウムを500mLの三口フラスコに加え、0℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム(22.400g)を何回かに分けて加え、0℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にEtOAc(500mL)及び水(300mL)を加えて、液分離し、水相を再びEtOAc(300mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(300mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物34dとして、褐色の液体21.900gが得られた。
LC−MS[M+H]+=268.1。
ステップ4:化合物34fの調製
化合物34d(10.000g)及び4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(34e、5.100g)をジオキサン(150mL)に溶解し、18−クラウン−6を加えて、窒素ガス雰囲気で炭酸カリウム(31.000g)を加え、60℃で5時間保温反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、濃縮残留物に水(150mL)を加えて攪拌し、EtOAc(100mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(100mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物34fとして、薄茶色の固体10.100gが得られた。
LC−MS[M+H]+=391.1。
ステップ5:化合物34hの調製
化合物34f(5.100g)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気で、0℃で、15%トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(100mL)を加え、室温で1時間攪拌し、反応終了後、濃縮し脱溶媒し、7Nのアンモニアのメタノール溶液(40mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン(200mL)を加え、水(100mL*2)で洗浄し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物34hとして、固体3.000gが得られた。
LC−MS[M+H]+=259.0。
ステップ6:化合物34jの調製
化合物34h(3.000g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気でNaH(510mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、2−ブロモメチル−4−フルオロ安息香酸メチル(34i、2.900g)を何回かに分けて加え、室温で0.5時間撹拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を加え、EtOAc(100mL*2)で抽出し、有機相を合併し、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、化合物34jとして、固体4.5gが得られた。
LC−MS[M+H]+=425.0。
ステップ7:化合物34kの調製
化合物34j(3.500g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.200g)、酢酸カリウム(1.300g)及びXPhos(0.800g)を1,4−ジオキサン(50mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気でPd2(dba)3(380mg)を加え、90°Cで2時間保温反応し、反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、濃縮残留物に水(100mL)を加えて攪拌し、EtOAc(50mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)で精製し、化合物34kとして、生成物3.600gが得られた。
LC−MS[M+H]+=473.2。
ステップ8:化合物34lの調製
化合物34k(3.600g)、5−クロロ−4−ヨード−N−イソプロピルピリジン−2−アミン(M1−2、2.700g)、炭酸ナトリウム(2.00g)をDMF(36mL)及び水(30mL)の混合液に溶解し、窒素ガス雰囲気で(PPh3)2PdCl2(380mg)を加え、80℃で2時間保温反応させ、反応終了後、EtOAc(50mL)と水(50mL)を加えて攪拌し、液分離し、EtOAc(50mL*2)で水相を抽出し、有機相を合併し、水(50mL*2)で洗浄し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製し、化合物34lとして、生成物2.200gが得られた。
LC−MS[M+H]+=515.2。
ステップ9:化合物34の調製
化合物34l(2.200g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換した後、0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(327mg)を何回かに分けて添加し、0℃で1時間保温反応させた。反応終了後、ゆっくりと水(0.3mL)を加えてクエンチし、次に15%水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加え、最後に水(0.9mL)を加え、5分間攪拌した後、無水Na2SO4を加え、30分間乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)によって精製して、化合物34として、生成物768mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=487.3。
化合物34k(1.900g)及び2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(35a、648mg)をジオキサン(20mL)に溶解し、リン酸カリウム(2.500g)、Pd(PPh3)4(139mg)及び水(5mL)を加え、真空とし、N2で三回置換し、混合物を80℃で3時間保温反応させた。反応終了後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、水50mLを加え、EtOAc(50mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液50mLで有機相を洗浄し、無水Na2SO4で有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物35bとして、生成物1.800gが得られた。
LC−MS[M+H]+=473.1。
ステップ2:化合物35dの調製
化合物35b(1.800g)及び1−メチル−5−アミノピラゾール(22f、407mg)をt−BuOH(20mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.700g)及び3G Btrettphos Precatalyst(207mg)を加えて、真空とし、N2で3回置換した。混合物を80℃で3時間保温反応させた。減圧濃縮してt−BuOHを除去し、水30mLを加え、EtOAc(30mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液30mLで有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物35dとして、生成物1.200gが得られた。
LC−MS[M+H]+=534.2。
ステップ3:化合物35の調製
化合物35d(1.200g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換した後、0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(171mg)を何回かに分けて添加し、0℃で1時間保温反応させた。反応終了後、ゆっくりと水(0.2mL)を加えてクエンチし、次に15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)を加え、最後に水(0.6mL)を加え、5分間攪拌した後、無水Na2SO4を加え、30分間乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物35として、生成物500mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=506.2。
化合物35b(1.500g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素ガスで3回置換した後、0℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム(243mg)を何回かに分けて添加し、0℃で1時間保温反応させた。反応終了後、ゆっくりと水(0.3mL)を加えてクエンチし、次に15%水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加え、最後に水(0.9mL)を加え、5分間攪拌した後、無水Na2SO4を加え、30分間乾燥させ、ろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物36aとして、生成物800mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=445.1。
ステップ2:化合物36の調製
化合物36a(800mg)をDMSO(10mL)に溶解し、イソプロピルアミン(1.100g)及びトリエチルアミン(1.800g)を加え、150℃で1時間マイクロウェブ反応させた。反応終了後、水(20mL)を加え、EA(20mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物36として、生成物350mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=468.3。
表4における実施例の化合物37−41は、市販の原料から、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
ステップ1:化合物42bの調製
3−ブロモ−2−(ブロモメチル)プロピオン酸メチル(42a、1.000g)を無水THF(20mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気で温度を−70℃まで冷却し、DIBAl−H(8.08mL)を滴下した。滴下終了後、放置で0℃まで昇温し、45分間反応させた。1NのHCl(20mL)を滴下してクエンチしてから、MTBE(20mL)で抽出し、有機相を水(20mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物42bとして、油状物753mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=231.0。
ステップ2:化合物42の調製
化合物42b(620mg)及び化合物6a(350mg)をDMF(18mL)に溶解し、炭酸セシウム(820mg)を加え、100℃で1時間反応させた。反応終了後、水(20mL)を滴下し、EA(30mL*3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物42として、淡黄色の固体32mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=487.2。
ジブロモネオペンチルグリコール(43a、2.500g)をホルムアルデヒド溶液(3.5mL)に加え、濃HCl(2mL)を加え、12時間加熱還流しながら反応させ、冷却し、水(25mL)を加え、DCM(25mL*2)で抽出し、有機相を合併し、飽和NaHCO3(20mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、化合物43bとして、油状物2.544gが得られた。
LC−MS[M+H]+=272.9。
ステップ2:化合物43の調製
化合物43b(66mg)及び化合物6a(100mg)をDMF(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(235mg)を加え、100℃で1時間反応させた。反応終了後、水(20mL)を滴下し、EA(30mL)で抽出し、飽和食塩水(10mL*4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで、化合物43として、白色の固体83mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=529.2。
化合物M8−4(2.322g)、トリエチルアミン(2.151g)及びDMAP(173mg)をDCM(35mL)に溶解し、0℃に冷却し、TBDPSCl(2.789g)を滴下し、滴下終了後、室温で攪拌しながら12時間反応させた。反応液にDCM35mLを加えて希釈し、水40mLを加えて層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、化合物44aとして、無色の油状物2.950gが得られた。
LC−MS[M+H]+=565.1。
ステップ2:化合物44bの調製
窒素ガス雰囲気で、化合物44a(2.950g)をDMF(60mL)に溶解し、化合物M7(1.575g)及び炭酸セシウム(5.083g)を加え、90℃まで加温し1時間反応させた。LC−MSで反応が終了したことを確認し、混合物を冷却した後、氷水に投入し、EtOAc(100mL*2)で抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水(30mL*4)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)で精製して、化合物44bとして、生成物1.767gが得られた。
LC−MS[M+H]+=705.2。
ステップ3:化合物44cの調製
化合物44b(1.567g)を1,4−ジオキサン(75mL)に溶解し、1NのHCl(30mL)を加え、室温で2.5時間反応させ、TLCで完全に反応したことを確認した。水(50mL)及びEA(50mL)を加え、NaHCO3でPHを7−8に調整し、有機相を分離して水(50mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物44cとして、生成物1.100gが得られた。
LC−MS[M+H]+=665.2。
ステップ4:化合物44dの調製
窒素ガス雰囲気で、化合物44c(300mg)を無水THF(10mL)に溶解し、温度を0℃に冷却し、NaH(54mg)を何回かに分けて加え、30分間撹拌しながら反応させ、CH3I(192mg)を滴下し、滴下終了後、2時間室温反応させた。
処理:氷浴条件下で水(20mL)を滴下し、EA(20mL*2)を加えて抽出し、水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物44dとして、生成物130mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=693.2。
ステップ5:化合物44eの調製
化合物7a(80mg)及び化合物44d(130mg)をジオキサン(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(60mg)を水0.5mLに溶解して反応液に加え、窒素ガス雰囲気でPd(dppf)Cl2(8mg)を加え、反応液を80℃に昇温し、撹拌しながら12時間反応させた。セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキをEtOAc(10mL)で1回洗浄した。母液を直接に減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物44eとして、固体60mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=783.3。
ステップ6:化合物44の調製
化合物44e(60mg)をジオキサン(2mL)に溶解し、6NのHCl(1mL)を加え、室温で12時間反応させ、TLCで完全に反応したことを確認した。水(10mL)及びEA(10mL)を加え、NaHCO3でPHを7−8に調整し、有機相を分離して水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物44として、白色の固体14.6mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=545.2。
原料である(R)−7−ブロモ−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(34h、12.0g)をDMF(23mL)に溶解し、炭酸セシウム(37.7g)及び2−(ブロモメチル)−4−フルオロ安息香酸メチル(34i、37.7g)を加え、室温で16時間反応させた後、LC−MSで反応終了したことを確認し、水(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(2*200mL)で希釈し、有機相を分離して合わせ、5%塩化リチウム水溶液(3*200mL)で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮された粗生成物20.0gが得られた。粗生成物を、体積比で石油エーテル:メチルt−ブチルエーテル(4:1)でスラリー化して、純粋な固体14.7gが得られた。母液をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で濃縮して、純粋な生成物4.2gが得られ、化合物34jとして、純粋な生成物合計18.9gが得られた。
LC−MS[M+H]+=425.0。
ステップ2:化合物45dの調製
化合物(R)−2−((7−ブロモ−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−4−フルオロ安息香酸メチル(45c、14.7g)をTHF(220mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気で−50℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(1.3g)を何回かに分けてゆっくりと加え、温度を−30℃から−40℃の間に制御した。1時間半後、TLCで反応終了したことを確認し、水(1.3mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL)、水(3.9mL)、無水硫酸ナトリウム(70g)をこの順で反応液に加え、室温で10分間反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、化合物45dとして、生成物13.7gが得られた。
LC−MS[M+H]+=397.1。
ステップ3:化合物45eの調製
化合物(R)−7−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(45d、13.7g)を1,4−ジオキサンに溶解し、ビス(ピナコラト)ジボロン(22.0g)、酢酸カリウム(5.4g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.5g)、XPhos(3.3g)をこの順で加え、窒素で3回脱気し、70℃のオイルバスに18時間反応させた。反応が終了後、室温に冷却し、セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(100mL*3)でリンスし、ろ液を水(100mL*3)で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(まずは着色料をジクロロメタンで洗い流し、次に石油エーテルと酢酸エチルとを比率2:1から1:2で使用する)で、化合物45eとして、生成物16.5gが得られた。
LC−MS[M+H]+=445.2。
ステップ4:化合物45gの調製
((R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(45e、15.5g)をエチレングリコールジメチルエーテルと水(300mL:60mL)に溶解し、室温で2−ブロモ−5−クロロ−4−ヨードピリジン(45f、11.1g)、重炭酸ナトリウム(8.8g)、Pd(dppf)Cl2DCM(1.5g)をこの順で加え、窒素で3回脱気した後、60℃のオイルバスに入れて18時間反応させた。LC−MSで、原料の約20%が未反応であることを検出し、Pd(dppf)Cl2DCM(0.75g)を補充して、さらに3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(100mL*2)でリンスし、ろ液を水(100mL*3)で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=25:1)で粗生成物を得た後、メチルt−ブチルエーテルでスラリー化し(50mL)、ろ過して固体生成物6.0gが得られ、ロータリーエバポレーターにて母液を乾燥して、化合物45gとして、粗生成物5.0gが得られた。
LC−MS[M+H]+=508.0。
ステップ5:化合物45の調製
(R)−7−(2−ブロモ−5−クロロピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(45g、4.3g)をトルエン(70mL)に溶解し、室温で1−メチル−5−アミノピラゾール(45h、1.0g)、炭酸セシウム(8.3g)、BINAP(1.6g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.8g)をこの順で加え、窒素ガスで3回脱気した後、70℃のオイルバスに18時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、セライトで反応液をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(50mL*2)で洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=25:1)で粗生成物4.0gが得られた。Pre−TLC(ジクロロメタン:イソプロパノール=10:1)で精製して、化合物45として、生成物2.28gが得られた。
LC−MS[M+H]+=525.2。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),8.16(s,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,6.3Hz,1H),7.35(d,J=1.7Hz,1H),7.10(m,3H),6.95(s,1H),6.25(d,J=1.7Hz,1H),5.20(m,2H),4.59−4.47(m,2H),4.42−4.26(m,3H),3.88(m,1H),3.68(s,3H),3.42(m,1H),3.31−3.25(m,1H),3.22(s,3H)。
(R)−2−((2−ブロモ−6−(メトキシメチル)−8−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)メチル)−4−フルオロ安息香酸メチル(46e、180mg)、(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(M3−1、180mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25mg)及び炭酸ナトリウム(136mg)を1,4−ジオキサン(5mL)及び水(1mL)に混合し、窒素で3回置換した後、90℃のオイルバスに16時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(3*10mL)で洗浄し、分離して有機相を得て、乾燥・濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=97/3)を行い、化合物46fとして、生成物120mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=516.2。
化合物46b、46c、46d、46e及び46の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
原料である1−メチル−5−アミノピラゾール(47b、566mg)をDMFに溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(348mg)を加え、30分間撹拌した後、5−クロロ−2,3−ジフルオロ−4−ヨードピリジン(47a、1.600g)を加えて、室温で30分間反応させた。反応液を水(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、5%塩化リチウム水溶液(20mL*3)で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を行い、化合物47cとして、生成物940mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=352.9。
ステップ2:化合物47の調製
5−クロロ−3−フルオロ−4−ヨード−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(47c、352mg)、(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(40e、444mg)、炭酸ナトリウム(318mg)及び(PPh3)2PdCl2(35mg)を1,4−ジオキサン及び水(V:V=8mL:2mL)に混合し、窒素ガスで3回置換し、70℃で3時間反応させた。完全に反応した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL*3)で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)を行い、化合物47として、生成物113.5mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=543.2。
化合物5−クロロ−2−フルオロ−3−メチルピリジン(48a、1.000g)をDMFに溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウムを何回かに分けてゆっくりと加え、低温で30分間撹拌し、1−メチル−5−アミノピラゾール(48b、0.700g)を加えて、ゆっくりと室温まで昇温してから、45℃に加温し、16時間反応させた。反応液を水(1mL)でクエンチした後、酢酸エチル(20mL)で抽出し、5%塩化リチウム水溶液(10mL*3)で洗浄し、有機相を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、化合物48cとして、生成物230mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=223.1。
ステップ2:化合物48dの調製
原料である5−クロロ−3−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(48c、230mg)をTHFに溶解し、−75℃まで冷却し、LDAをゆっくりと滴下し、−78℃で2時間反応させた。ヨウ素単体(320mg)をTHFに溶解し、−78℃まで冷却した後、前記反応液を滴下した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL*2)で抽出し、有機相をチオ硫酸ナトリウム(20mL*2)で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)を行い、化合物48dとして、生成物200mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=349.0。
ステップ3:化合物48eの調製
5−クロロ−4−ヨード−3−メチル−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(48d、180mg)、(R)−4−フルオロ−2−((3−(メトキシメチル)−1−オキソ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラシクロペンタン−2−イル)−3−(−3),4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)安息香酸メチル(272mg)、炭酸ナトリウム(165mg)及び(PPh3)2PdCl2(18mg)を1,4−ジオキサン及び水(V:V=8mL:2mL)に混合し、窒素で3回置換し、70℃で3時間反応させた。完全に反応した後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL*3)で洗浄し、有機相を分離し、乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)を行い、化合物48eとして、生成物20mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=567.2。
ステップ4:化合物48の調製
化合物(R)−2−((7−(5−クロロ−3−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−4−フルオロ安息香酸メチル(48e、20mg)を無水THFに溶解し、0℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム(8mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮した後、直接TLCで精製し、化合物48として、生成物7.3mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=539.2。
ステップ1:化合物49aの調製
化合物32a(5.010g)及び水酸化リチウム(6.000g)を250mLの反応フラスコに加え、THF(50mL)及び水6mLを加え、6時間加熱還流し、水6mL及び水酸化リチウム3.310gを補充し、さらに12時間加熱した。反応液に水800mLを加えて透明状態にし、濃塩酸を滴下してpHを7に調整し、大量の白色の固体が現れ、ろ過し、フィルターケーキを集め、メタノールを加えて攪拌し、45−68℃で脱溶媒し、化合物49aとして、白色の固体粉末3.020gが得られた。
LC−MS[M+H]+=238.0。
ステップ2:化合物49bの調製
化合物49a(3.000g)、化合物M8−2(4.010g)、HOBT(2.050g)、EDCI(2.940g)及びDIPEA(4.890g)を、それぞれ250mL反応フラスコに加え、DMF50mLを加えて溶解させ、室温で12時間撹拌した。反応液に水200mL及び酢酸エチル150mLを加え、十分に攪拌した後、液分離し、水層を酢酸エチル100mLで2回抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を脱溶媒して赤褐色の粘性液体を得た。酢酸エチル:石油エーテル=2:1でスラリー化し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物49bとして、イエローオークルの固体粉末1.490gが得られた。
LC−MS[M+H]+=375.1。
ステップ3:化合物49cの調製
化合物49b(1.490g)、1,2−ジブロモエタン(3.730g)、炭酸セシウム(3.890g)及びN、N−ジメチルアセトアミド(18mL)をそれぞれ、100mLの反応フラスコに加え、98℃のオイルバス温度で1.5時間反応させた。反応液に水50mL及び酢酸エチル100mLを加え、十分に攪拌した後、放置して液分離させ、水層に酢酸エチル50mLを加えて1回抽出し、有機層を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、液分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を脱溶媒して淡黄色の固体を得た。酢酸エチル:石油エーテル=5:1でスラリー化し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥して、化合物49cとして、白色の固体粉末750mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=401.1。
ステップ4:化合物49の調製
化合物49c(0.100g)、o−メチルアニリン(0.320g)、炭酸カリウム(0.050g)、pd2(dba)3(0.020g)及びBINAP(0.020g)を25mLの反応フラスコに加え、1、4−ジオキサン(4mL)を加えて溶解させ、N2で置換し、100℃のオイルバスに12時間反応させた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を脱溶媒し、水3mL及び酢酸エチル5mLを加え、十分に振とうした後、層分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を脱溶媒した後シリカゲルと混合して、カラムクロマトグラフィーで、化合物49として、紫赤色の粉末21.80mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=472.2。
LC−MS[M+H]+=481.2。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)Shift=8.86(s,1H),8.16(s,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.45(dd,J=6.1,8.4Hz,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.12−7.07(m,2H),7.03(dd,J=2.7,10.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.24(d,J=1.8Hz,1H),5.22(t,J=5.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.55(d,J=5.3Hz,2H),4.32−4.22(m,2H),3.69−3.65(m,5H)。
化合物22f(1000mg)をジクロロメタンに溶解し、反応系を氷水で0℃に冷却した。化合物51b(3649mg)を0℃で反応系に加え、30分間攪拌した後、室温まで昇温し、さらに2時間攪拌した。反応を停止し、減圧で溶媒を除去し、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、酢酸エチル(150mL*2)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーで分離して、化合物51cとして、淡黄色の液体302mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=116.1。
化合物51の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
(R)−7−(2−ブロモ−5−クロロピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(45g、50mg)をトルエン(70mL)に溶解し、室温で1−エチル−5−アミノピラゾール(33mg)、炭酸セシウム(98mg)、BINAP(18mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg)をこの順で添加し、窒素ガスで3回脱気した後、70℃のオイルバスに6時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液をセライトでろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル(5mL*2)で洗浄し、ろ液を濃縮し、TLCで精製し、化合物52として、生成物29mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=539.2。
化合物34j(220mg)及びDIPEA(274mg)を無水DCM(4mL)に溶解し、氷水浴冷却下で反応液にMOMCl(128mg)を加え、室温で攪拌しながら16時間反応させた。反応液にDCM(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、53aとして、無色の油状の化合物80mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=455.1。
化合物53の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
LC−MS[M+H]+=134.1。
化合物54の合成は、実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
表5における実施例の化合物55−167は、市販の原料から、前記実施例の化合物における類似の化合物の合成ステップを参照して合成された。
化合物115の1H NMR(600MHz,DMSO−d6)=8.92(s,1H),8.18(s,1H),7.68(d,J=1.7Hz,1H),7.51−7.41(m,2H),7.13−7.07(m,3H),7.00(s,1H),6.44(t,J=4.0Hz,1H),6.37(d,J=1.8Hz,1H),6.34(t,J=4.0Hz,1H),6.25(t,J=4.1Hz,1H),5.76(s,1H),5.23−5.16(m,2H),4.58−4.48(m,3H),4.40−4.30(m,3H),3.92−3.86(m,1H),3.48−3.39(m,1H),3.29(dd,J=8.2,9.8Hz,1H),3.22(s,3H),1.99(s,1H),1.20−1.14(m,1H)。
化合物120の1H NMR(600MHz,CHLOROFORM−d)=8.55(d,J=4.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.52(d,J=1.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.30(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.62(s,1H),6.40(br.s.,1H),6.19−6.14(m,1H),5.56(d,J=1.8Hz,1H),5.42(d,J=15.6Hz,1H),4.90−4.77(m,1H),4.30−4.13(m,1H),3.79(s,1H),3.73−3.66(m,1H),3.49−3.42(m,1H),3.41−3.35(m,1H),3.34−3.29(m,1H),1.62−1.55(m,1H),1.51−1.46(m,1H),1.31−1.23(m,1H),0.92−0.82(m,1H),0.09−0.06(m,7H)。
化合物148の1H NMR(500MHz,DMSO−d6)8.85(s,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.35(s,1H),7.21−7.06(m,2H),6.99−6.81(m,2H),6.33−6.11(m,1H),5.16(br.s.,1H),4.85(s,2H),4.57(br.s.,2H),4.30(br.s.,2H),3.70(br.s.,2H),3.68(s,3H)。
対比実施例1:対比化合物1(D1:7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン)の調製
化合物M1(200mg)、M9(271mg)、HOBt(115mg)、EDCI(170mg)及びDIEA(0.35mL)をDMF(5mL)に溶解し、室温で撹拌しながら12時間反応させた。反応液にEtOAc(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、D1aとして、無色の油状物180mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=581.2。
ステップ2:化合物D1bの調製
化合物D1a(180mg)及び1,2−ジブロモエタン(651mg)をDCE(5mL)に溶解し、NaOH(3.5mL、1M)水溶液及びTBAI(13mg)を加えて、80℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応液にDCM(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、D1bとして、無色の油状物120mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=607.2。
ステップ3:対比化合物D1の調製
化合物D1b(120mg)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(0.5mL)を加え、室温で撹拌しながら2時間反応させた。反応液にDCM(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、D1として、淡黄色の油状物5.3mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=493.2。
M1−2(300mg)、D2a(270mg)、Pd(dppf)Cl2(170mg)、K2CO3(480mg)をジオキサン(10mL)に溶解し、窒素ガス雰囲気で、100℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応液にEtOAc(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、D2bとして、無色の油状物100mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=237.1。
ステップ2:対比化合物D2の調製
D2b(100mg)をTHF(10mL)に溶解し、氷浴でNaHCO3(130mg)を加え、前記反応にD2c(150mg)をゆっくりと加え、氷浴で攪拌しながら1時間反応させた後、Et3N(0.35mL)、D2d(170mg)を加え、氷浴で撹拌しながら2時間反応させた。反応液にEtOAc(10mL)及び水10mLを加え、層分離させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して、D2として、白色の固体40mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=434.1。
4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチル(D3a、218mg)をDMF(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60mg)をゆっくりと加え、30分間反応させた後、ヨウ化メチルを加え、室温で一晩攪拌する。水(20ml)を加えてクエンチした後、酢酸エチル(3*20mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化アンモニウム水溶液(3*20mL)で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で、生成物148mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=233.0。
ステップ2:化合物D3cの調製
D3b(148mg)、M1−2(133mg)、炭酸セシウム(240mg)及びPd(PPh3)4(37mg)を1,4−ジオキサン(8mL)及び水(2mL)に溶解し、窒素で3回置換した後、100℃のオイルバスで16時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水(3*10mL)で洗浄し、生成物を水相に溶解し、水相をさらに希塩酸でpHを6に調整し、酢酸エチル(8*10mL)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行い、生成物60mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=295.1。
ステップ3:対比化合物D3の調製
D3c(60mg)、HATU(91mg)及びDIPEA(0.1mL)をDMF(4mL)に溶解し、2分間攪拌した後、(S)−2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)エチル−1−アルコール(42mg)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム(3*10mL)で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮・精製し、生成物2.6mgが得られた。
LC−MS[M+H]+=448.1。
表6における対比実施例の化合物4−10(D4−D10)は、市販の原料から、前記実施例の化合物及び対比実施例の化合物における同様の化合物の合成ステップを参照して合成された。
実施例A:キナーゼ試験
化合物をDMSOで目的の濃度に希釈し、得られた化合物希釈液を100μL取り出し、96ウェルプレートに移し、勾配希釈した。各ウェルから化合物10μLを取り出し、キナーゼバッファー90μLと均一に混合してから、各ウェルから5μLを取り出して384ウェルプレートに移した。1xキナーゼアルカリ性バッファーに、それぞれ、キナーゼ、並びに、FAM標識されたペプチド及びATPを加えて、2.5x酵素溶液及び2.5xペプチド溶液が得られた。384ウェルアッセイプレートに2.5x酵素溶液10μLを加え、室温で10分間インキュベートした後、次に384ウェルプレートに2.5xペプチド溶液10μLを加え、28℃で特定の時間反応させた後、25μLのターミネーションバッファーを加えて反応を停止させた。キャリパーで収集したデータを読み取った後、データを阻害率に変換した。
阻害率=(最大値−転換値)/(最大値−最小値)*100。
「最大値」はDMSOコントロールであり、「最小値」は低コントロールグループを示す。
Graphpad Prismソフトウェアでカーブフィッティングを実行し、IC50値が得られる。
すべての実施例の化合物はERK1及びERK2に対して良好な阻害効果を示した。ほとんどの化合物はERK1及びERK2を阻害するIC50<10nMである。実施例の化合物の一部、並びに対比化合物3、6及び7(D3、D6、D7)のERK1及びERK2を阻害するIC50データを表7に示す。
COLO205細胞を、2000細胞、135μL/ウェルで96ウェルプレートに広げた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製し、各ウェルの細胞に各濃度の試験化合物のDMSO溶液15μLを加えた。化合物の最終濃度は30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSOの最終濃度はいずれも0.5%でした)。37℃、5%CO2で120時間インキュベートした。Cell−titerGlo作業溶液50μLを各ウェルに加え、振とうして均一に混合した後、室温で10分間インキュベートした。多機能マイクロプレートリーダーでLuminescence発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害率に変換した。
阻害率=(最大値−読み取り値)/(最大値−最小値)*100。
「最大値」はDMSOコントロールであり、「最小値」は無細胞コントロールグループを示す。
Graphpad Prismソフトウェアでカーブフィッティングを実行し、IC50値が得られた。
すべての実施例の化合物はCOLO205細胞に対して良好な阻害効果を示した。ほとんどの化合物はCOLO205細胞を阻害するIC50<100nMである。実施例の化合物の一部、対比化合物1−8(D1−D8)及びAZD0364のCOLO205細胞を阻害するIC50データを表8に示す。
HCT116細胞を、1200細胞、160μL/ウェルで96ウェルプレートに広げた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製し、各ウェルの細胞に各濃度の試験化合物のDMSO溶液40μLを加えた。化合物の最終濃度は30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSOの最終濃度はいずれも0.5%でした)。37℃、5%CO2で120時間インキュベートした。Cell−titerGlo作業溶液50μLを各ウェルに加え、振とうして均一に混合した後、室温で10分間インキュベートした。多機能マイクロプレートリーダーでLuminescence発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害率に変換した。
阻害率=(最大値−読み取り値)/(最大値−最小値)*100。
「最大値」はDMSOコントロールであり、「最小値」は無細胞コントロールグループを示す。
Graphpad Prismソフトウェアでカーブフィッティングを実行し、、IC50値が得られた。
すべての実施例の化合物はHCT116細胞に対して良好な阻害効果を示した。ほとんどの化合物はHCT116細胞を阻害するIC50<100nMである。実施例の化合物の一部、対比化合物9−10(D9−D10)及びAZD0364のHCT116細胞を阻害するIC50データを表9に示す。
Claims (38)
- 式(I):
X又はYは、任意にN又はCから選択され、
Z又はUは、任意にO、S、NR10又はC(R10)2から選択され、R10は、任意にH、又は、無置換もしくは任意に置換されるC1−8アルキル基から選択され、
Vは(CH2)nであり、
E、F、G又はHは、任意にN又はCHから選択され、
R1又はR2は、任意に、存在せず、H、ハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはC1−8アルキル基で置換され、或いは、
R1及びR2は、それらが連結する原子とともにC5−10シクロアルキル基、C5−10ヘテロシクリル基又はC5−10ヘテロアリール基を形成し、前記C5−10シクロアルキル基、C5−10ヘテロシクリル基又はC5−10ヘテロアリール基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、−C1−8アルキル基−ヒドロキシ基、−C1−8アルキル基−ハロゲン、−C1−8アルキル基−C1−8アルコキシ基、−C1−8アルキル基−C1−8アルコキシ基−C1−8アルコキシ基、−(C=O)OC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基もしくはC3−10ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記C5−10シクロアルキル基、C5−10ヘテロシクリル基もしくはC5−10ヘテロアリール基が他のC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、C6−10アリール基もしくはC5−10ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のC3−10シクロアルキル基、C3−10ヘテロシクリル基、C6−10アリール基もしくはC5−10ヘテロアリール基が無置換もしくは任意にC1−8アルキル基で置換され、
R3は、任意にハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基もしくはC1−8アルキル基で置換され、
R4は、任意にC5−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC5−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C5−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基又はC5−10ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、CN、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキルもしくはNR5R6で置換され、
R5又はR6は、任意にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、CN、C1−8アルキル基、−(C=O)C1−8アルキル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基、−(C=O)C5−10ヘテロアリール基又は−(C=O)C3−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C1−8アルキル基、−(C=O)C1−8アルキル基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基、C5−10ヘテロアリール基、C3−10ヘテロシクリル基、−(C=O)C5−10ヘテロアリール基又は−(C=O)C3−10ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、CN、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、−(C=O)C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C5−10ヘテロアリール基もしくはC3−10ヘテロシクリル基で置換され、
前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、O又はSから選択されるヘテロ原子1個、2個又は3個を含み、m又はnは任意に0、1、2、3又は4から選択される)
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体もしくはプロドラッグ。 - XとYのいずれもNであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- ZとUのいずれもCHであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
- ZがSであり、UがCHであるか;
ZがCHであり、UがNであるか;又は、
ZがNであり、UがCHであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。 - XがCであり、ZがSであり、UがNであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2のいずれもHであることを特徴とする、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- R1が存在せず、R2がHであることを特徴とする、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- R1及びR2は、それらが連結する原子とともにC5−8シクロアルキル基又はC5−8ヘテロシクリル基を形成し、前記C5−8シクロアルキル基又はC5−8ヘテロシクリル基は無置換又は任意にF、Cl、ヒドロキシ基、CN、C1−6アルキル基、−C1−6アルキル基−ヒドロキシ基、−C1−6アルキル基−クロロ、−C1−6アルキル基−C1−6アルコキシ基、−(C=O)OC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−6シクロアルキル基、フェニル基、C5−8ヘテロアリール基もしくはC3−6ヘテロシクリル基で置換され、或いは、前記C5−8シクロアルキル基又はC5−8ヘテロシクリル基は他のC3−7シクロアルキル基、C3−7ヘテロシクリル基、フェニル基又はC5−8ヘテロアリール基とスピロリングを形成し、前記他のC3−7シクロアルキル基、C3−7ヘテロシクリル基、フェニル基又はC5−8ヘテロアリール基は無置換又は任意にC1−6アルキル基で置換され、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はそれぞれ独立して、任意にN、O又はSから選択されるヘテロ原子1個又は2個を含むことを特徴とする、請求項1−5のいずれかに記載の化合物。
- nが1であることを特徴とする、請求項1−10のいずれかに記載の化合物。
- E、F、G及びHは、
(v)E、F、G及びHのいずれもCHであるか;
(vi)E、F、GがCHであり、HがNであるか;
(vii)EがNであり、F、G、HがCHであるか;又は
(viii)FがNであり、E、G、HがCHであるかから選択されることを特徴とする、請求項1−11のいずれかに記載の化合物。 - E、F、G及びHのいずれもCHであることを特徴とする、請求項1−12のいずれかに記載の化合物。
- R3は、任意にヒドロキシ基、CN、ハロゲン、C1−6アルキル基又はハロゲン化C1−6アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項1−13のいずれかに記載の化合物。
- R3は、任意にヒドロキシ基、CN、F、Cl、メチル又はトリフルオロメチルから選択されることを特徴とする、請求項1−14のいずれかに記載の化合物。
- R4は、任意にC5−6シクロアルキル基、フェニル基、C5−6ヘテロアリール基又はC5−6ヘテロシクリル基から選択され、前記C5−6シクロアルキル基、フェニル基、C5−6ヘテロアリール基又はC5−6ヘテロシクリル基は、無置換又は任意にハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、CN、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基もしくはNR5R6で置換されることを特徴とする、請求項1−15のいずれかに記載の化合物。
- R4は、任意にフェニル基、ピリジン基又はピリミジン基から選択され、前記フェニル基、ピリジン基又はピリミジン基は無置換又は任意にF、Cl、CN、メチル、トリフルオロメチルもしくはNR5R6で置換されることを特徴とする、請求項1−16のいずれかに記載の化合物。
- R5又はR6は、任意にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、−(C=O)C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、フェニル基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基から選択され、前記C1−6アルキル基、−(C=O)C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、フェニル基、C5−10ヘテロアリール基又はC3−10ヘテロシクリル基は無置換又は任意にF、Cl、ヒドロキシ基、アミノ基、CN、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、−(C=O)C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、−C5−6ヘテロシクリル基、−C5−6ヘテロアリール基、−C5−6ヘテロシクリル基−C1−6アルキル基もしくは−C5−6ヘテロアリール基−C1−6アルキル基で置換されることを特徴とする、請求項1−17のいずれかに記載の化合物。
- mは、任意に、0、1又は2から選択されることを特徴とする、請求項1−21のいずれかに記載の化合物。
- 以下の化合物から選択される化合物:
1)4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
2)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
3)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
4)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
5)5−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾール−2−ホルムアミド;
6)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
7)2’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−5’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−5’,6,−ジヒドロ−4’H,8’H−スピロ[オキセタン−3,7’−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン]−4’−オン;
8)2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−7−(クロロメチル)−7−(ヒドロキシメチル)−5−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン;
9)2’−(4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
10)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
11)2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−8−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7,8−ジヒドロ−5H,9H−スピロ[イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアザ−6,3’−オキセタン]−9−オン;
12)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
13)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[アゼチジン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
14)7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
15)2−(4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
16)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
17)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1’−オン;
18)7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
19)7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン1(2H)−オン;
20)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
21)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
22)N−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
23)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;又は
24)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−メチル−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[アゼチジン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン
25)8’−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2’−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’H−スピロ[アゼチジン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
26)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,2’−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H,5H−スピロ[ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−4,5’−[1,3]ジオキサン]−1−オン;
27)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−4,4−ビス(ヒドロキシメチル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
28)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2’,2’−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H,5H−スピロ[ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−4,5’−[1,3]ジオキサン]−1−オン;
29)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4,4−ジ(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
30)7−(5−クロロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
31)7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
32)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
33)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
34)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
35)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
36)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
37)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
38)2’−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−8’−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’Hスピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;
39)2’−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−8’−(5−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2’,3’−ジヒドロ−1’H,5’Hスピロ[オキセタン−3,4’−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン]−1’−オン;又は
40)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−7−(5−メチル−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
41)7−(5−クロロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
42)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
43)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H,5H−スピロ[ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−4,5’−[1,3]ジオキサン]−1−オン;
44)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4,4−ジ(メトキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
45)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
46)(R)−2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−7−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−(5H)−オン;
47)(R)−7−(5−クロロ−3−フルオロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
48)(R)−7−(5−クロロ−3−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
49)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−(o−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
50)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
51)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
52)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
53)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−((メトキシメトキシ)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
54)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
55)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
56)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
57)メチル7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボン酸エチル;
58)8−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4,4−ジ(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−1−オン;
59)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
60)(R)−7−(5−クロロ−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
61)(3R)−7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
62)(R)−7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
63)(R)−7−(5−クロロ−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
64)(R)−7−(2−(t−ブチルアミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
65)(R)−7−(5−クロロ−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
66)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
67)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
68)(R)−7−(5−クロロ−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
69)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
70)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロブチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
71)(R)−7−(5−クロロ−2−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
72)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
73)7−(5−クロロ−2−((1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
74)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
75)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−フルオロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
76)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
77)(R)−7−(5−クロロ−2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
78)(3R)−7−(5−クロロ−2−((2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
79)(3R)−7−(5−クロロ−2−((5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
80)(R)−7−(5−クロロ−2−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
81)(R)−7−(5−クロロ−2−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
82)(R)−7−(5−クロロ−2−(オキサゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
83)(R)−7−(5−クロロ−2−((3−メチルイソキサゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
84)(R)−7−(5−クロロ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
85)(R)−7−(5−クロロ−2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
86)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
87)(R)−7−(5−クロロ−2−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
88)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
89)(R)−7−(5−クロロ−2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
90)(R)−7−(5−クロロ−2−((4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
91)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
92)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
93)(R)−7−(5−クロロ−2−(イソキサゾール−5−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
94)(R)−7−(5−クロロ−2−((6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
95)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
96)(R)−7−(5−クロロ−2−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
97)(R)−7−(5−クロロ−2−((1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
98)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
99)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
100)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
101)(R)−4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
102)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
103)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
104)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
105)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
106)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
107)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
108)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
109)(R)−7−(5−クロロ−3−フルオロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
110)7−(2−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−5−クロロピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
111)(R)−7−(5−クロロ−2−((4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
112)(R)−N−(5−クロロ−4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
113)(R)−7−(5−クロロ−2−(((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
114)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
115)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
116)(R)−7−(5−クロロ−2−((オキサゾール−4−メチレン)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
117)(R)−N−(5−クロロ−4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルチアゾール−4−ホルムアミド;
118)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
119)(R)−3−((7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−1−オキソ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)メチル)−4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル;
120)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
121)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((1−ヒドロキシプロピル−2−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
122)N−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−4−(5−メチル−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
123)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
124)7−(5−クロロ−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
125)7−(2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
126)7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
127)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
128)7−(5−クロロ−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
129)7−(5−クロロ−2−((2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
130)(R)−7−(5−クロロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
131)(R)−7−(5−クロロ−2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
132)7−(2−((2−エチルフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
133)7−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
134)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
135)7−(2−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキセン−5−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
136)7−(2−((2,3−ジメチルフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
137)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
138)7−(2−((4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
139)4−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−N−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1H−ピロール−2−ホルムアミド;
140)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
141)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
142)7−(2−((2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
143)7−(2−(ベンゾ[d]オキサゾール−4−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
144)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル −2−((1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)ピリミジンピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
145)7−(2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
146)7−(2−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
147)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−クロロ−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
148)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(3,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
149)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
150)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(3−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
151)4−(2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチノニトリル;
152)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
153)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
154)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)−6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
155)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
156)7−(5−クロロ−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
157)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
158)7−(2−((2,3−ジメトキシフェニル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
159)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((6−イソプロポキシピリジン−3−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
160)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
161)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
162)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−(イソプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
163)(R)−2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3−(メトキシメチル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
164)2−(5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−7−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
165)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
166)7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−2−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;
167)2−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−5−(4,5−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン;又は
168)(R)−7−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(メトキシメチル)−2−(3,4,5−トリフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン;又はその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の請求項1−23のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 前記化合物と前記薬学的に許容される補助材料との質量分率が0.0001:1−10であることを特徴とする、請求項24に記載の医薬組成物。
- 請求項1−23のいずれかに記載の化合物又は請求項24もしくは25に記載の医薬組成物の、医薬品調製における使用。
- 前記医薬品は、がん又はがんの転移の発生もしくは進行を治療、予防、遅延又は抑制するために用いられることを特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 前記医薬品は、ERK媒介性疾患を治療するために用いられることを特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 前記疾患は、がんであることを特徴とする、請求項28に記載の使用。
- 前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項27又は29に記載の使用。
- 前記医薬品は、ERK阻害剤として用いられることを特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 前記ERKは、ERK1及び/又はERK2を含むことを特徴とする、請求項28又は31に記載の使用。
- 治療対象に、治療有効量の、請求項1−23のいずれかに記載の化合物又は請求項24もしくは25に記載の医薬組成物を与えることを特徴とする、ERK媒介性疾患を治療及び/又は予防する方法。
- 前記ERKは、ERK1及び/又はERK2を含むことを特徴とする、請求項33に記載の方法。
- 前記ERK媒介性疾患はがんであることを特徴とする、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項35に記載の方法。
- 治療対象に、治療有効量の、請求項1−23に記載の化合物又は請求項24もしくは25に記載の医薬組成物を与えることを含むがんを治療する方法であって、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞がん、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫であることを特徴とする、がんを治療する方法。
- 治療対象はヒト人類であることを特徴とする、請求項33−37に記載の方法。
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