JP2022530383A - キナゾリン化合物及びその医薬上の使用 - Google Patents

キナゾリン化合物及びその医薬上の使用 Download PDF

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李亜彬
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蘭宏
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Abstract

がん治療活性を有する化合物に関する。さらにそれらの化合物の調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。【化７１】TIFF2022530383000106.tif33164【選択図】無し

Description

本発明は、がん治療活性を有する新規化合物に関する。本発明はさらに、それらの化合物の調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
ＲＡＳタンパク質は、一本のポリペプチド鎖のみを有する低分子量グアノシン三リン酸（Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＧＴＰ）結合タンパク質であり、活性なＧＴＰ結合型のコンフォメーションと不活性なＧＤＰ結合型のコンフォメーションという二つのコンフォメーションを含む。この二つのコンフォメーションは、一定の条件下で互いに相互転換することで、ＲＡＳサイクルを構成し、複数の下流シグナル伝達経路の活性化を調節する。その中に最も主要なシグナル伝達経路は、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路及びＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲシグナル伝達経路が含まれる。ＲＡＳは細胞シグナル伝達ネットワークの伝達における「分子スイッチ」と称される。通常では、ＲＡＳは、ＧＤＰと結合した不活化状態であり、ＲＡＳは上流からの刺激性のシグナルを受け取った後に活性化されると、シグナルチェーンは短い活性を有する。しかし、ＲＡＳが突然変異した後、ＲＡＳは、ＧＤＰ／ＧＴＰと転換する頻度が加速され、ＲＡＳがＧＴＰに長時間で結合できるので、ＲＡＳ及び下流のシグナルが長時間で活性化状態にあり、それにより、制御不能な細胞増殖を引き起こし、細胞の悪性形質転換をもたらす。臨床データによると、ＲＡＳはヒト腫瘍において突然変異率が最も高い遺伝子である。すべての腫瘍の約２０～３０％にＲＡＳの突然変異があり、膵臓がんの約９８％、結腸がんの約５２％、多発性骨髄腫の約４３％、及び肺腺癌の３２％にＲＡＳ遺伝子の突然変異がある。ＲＡＳの最も一般的な突然変異の態様は点突然変異であり、この点突然変異はコドン１２、１３、及び６１で頻繁に発生し、中にはコドン１２の突然変異が最も一般的なものである。ＫＲＡＳの突然変異におけるＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの突然変異が占める割合は、約１０～２０％であり、非小細胞肺がんにおけるＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの突然変異が占める割合は１４％である。
ＲＡＳを標的とする薬物を見出すには非常に難しい。ＧＴＰとＲＡＳの非常に強い結合能力のため、それらの結合を競合的に阻害できる小分子を見つけることは困難である。そして、ＲＡＳタンパク質の表面は非常に平滑であり、構造上に小分子又は薬物を結合させるための構造空間が備えていない。３０年以上の間、ＫＲＡＳを特異的に標的とする薬剤を見つけることに進展はない。したがって、ＫＲＡＳは一般的に「創薬不能（Ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ Ｔａｒｇｅｔ）」なタンパク質ターゲットと見なされる。
近年、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃの創薬可能性が発見された後、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤は、現在の創薬研究における注目されたもののうちの１つとなっている。２０１３年、カリフォルニア大学は、タンパク質結晶学研究により、ＫＲＡＳの一般的な突然変異型であるＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃタンパク質が、ＧＤＰに結合した後、分子表面に新しいポケットを形成し、小分子阻害剤は、この部位でＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃタンパク質と共有結合で結合できることで、タンパク質を不活性状態に固定することを見出す。現在急速に進展する開発中のＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤には、主に、Ａｒａｘｅｓ社のＡＲＳ－１６２０、Ａｍｇｅｎ社のＡＭＧ－５１０、及びＭｉｒａｔｉ社のＭＲＴＸ－８４９が含まれる。その中で、ＡＭＧ－５１０は、進展が最も速く、２０１８年に第Ｉ相臨床試験を開始し、臨床試験に最も早く入ったＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤である。
本発明は、Ｇ１２Ｃ突然変異体ＫＲＡＳタンパク質の活性を調節することができ、良好な抗腫瘍活性を有する、新規な構造を持つＫＲＡＳ阻害剤を提供する。
本発明は一般式（Ｉ）に示される化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2022530383000002
ここで、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ２－６アルケニル基、置換されたＣ２－６アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又は置換されたＣ３－６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、６－１０員のヘテロアリール環基、又は置換された６－１０員のヘテロアリール環基から選択され、前記６－１０員のヘテロアリール環基は、任意にそれぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択された１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ３は、Ｈ、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又は置換されたＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基又は置換されたＣ３－８シクロアルキルオキシ基、シアノ基により置換されたシクロプロピルＣ１－６アルキレン基オキシから選択され、
Ｒ４は
Figure 2022530383000003
 であり、
ここで、Ｘ、又はＹは、独立してＣ１－２アルキレン基から選択され、ＺはＣＨ、Ｎ、又はＯから選択され、
Ｒ４ａ又はＲ４ｂは、独立して、不存在、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基、アクリロイル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換されたＣ３－６シクロアルキル基、３－８員のヘテロシクリル基、置換された３－８員のヘテロシクリル基、又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基から選択され、
前記３－８員のヘテロシクリル基は、任意に、それぞれ独立してＮ、Ｏ又はＳから選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ５は、アクリロイル基、又は置換されたアクリロイル基である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１はＣ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン、又はＣ２－４アルケニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１はエチル基、シクロプロピル基、Ｃｌ、又はビニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２はインダゾール基、又はＣ１－３アルキル基により置換されたインダゾール基から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２はメチル基により置換されたインダゾール基である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２は
Figure 2022530383000004
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３はＨ、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン、シアノ基により置換されたシクロプロピルＣ１－３アルキレンオキシ基、－ＯＲ３ａから選択され、前記Ｒ３ａはＣ１－６アルキル基、又はＣ３－８シクロアルキル基から選択され、Ｒ３ａは、任意に、無置換であり、又はさらに、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基又はシクロプロピル基から選択された１個以上の置換基により置換される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ３はＨ、Ｆ、メチル基、
Figure 2022530383000005
 から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４ａは、不存在、Ｈ、アクリロイル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基、
Figure 2022530383000006
 から選択され、
前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基、
Figure 2022530383000007
 は、任意に、無置換であり、又はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３ハロアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ハロシクロプロピル基、ハロシクロブチル基、フェニル基、Ｃ１－３アルキル基により置換されたピラゾール基、Ｃ１－６アシル基、又は
Figure 2022530383000008
 から選択された１個以上の置換基により置換される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４ａは、不存在、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、アセチル基、
Figure 2022530383000009
 から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４ｂは不存在、Ｈ、又はＣ１－３アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４は
Figure 2022530383000010
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ４は
Figure 2022530383000011
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ５は無置換であり、又はハロゲンにより置換された
Figure 2022530383000012
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ５は
Figure 2022530383000013
 から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＡ）～式（ＩＤ）化合物から選択される。
Figure 2022530383000014
ここで、置換基は式（Ｉ）の定義と同じである。
本発明はさらに、化合物、その互変異性体、又は薬用塩を提供し、ここで、前記化合物は
Figure 2022530383000015
Figure 2022530383000016
Figure 2022530383000017
 から選択される。
本発明はさらに、治療有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）に示される化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容されるアジュバントを含むことを特徴とする、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、前記治療有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）に示される化合物と薬学的に許容されるアジュバントとの質量百分率が０．０００１：１－１０であることを特徴とする医薬組成物を提供する。
本発明は、医薬品の調製における構造式（Ｉ）に示される化合物又は医薬組成物の使用を提供する。
本発明はさらに、前記使用の好ましい技術案を提供する。
好ましくは、前記使用はがんを治療及び／又は予防する医薬品の調製における使用である。
好ましくは、前記使用はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃにより媒介された疾患を治療するための医薬品の調製における使用である。好ましくは、前記疾患は、がんである。
好ましくは、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞腫瘍、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
本発明はさらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の構造式（Ｉ）に示される化合物又はそれを含む医薬組成物を与えることを含む、疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
本発明はさらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の構造式（Ｉ）に示される化合物又はそれを含む医薬組成物を与えることを含む、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃにより媒介された疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。
本発明はさらに、治療対象に、治療有効量の、少なくともいずれか一種の式（Ｉ）に示される化合物又はそれを含む医薬組成物を与えることを含む、がんを治療する方法を提供する。
好ましくは、上記の方法において、前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃにより媒介された疾患はがんである。
好ましくは、上記の方法において、前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞腫瘍、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択される。
前記一般構造式に使用された一般的な化学用語は、別に断らない限り、一般的な意味を持つ。
例えば、本発明に使用される用語「ハロゲン」とは、別に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
本発明において、「アルキル基」は、別に断らない限り、直鎖状、又は分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、３－（２－メチル）ブチル基、２－ペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、２－メチルペンチル基などを含む。類似に、「Ｃ１－８アルキル基」における「１－８」とは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子が直鎖状又は分岐鎖状に配列している基を含む基を指す。
「Ｃ１－２アルキレン基」とは、メチレン基、又は１，２－エチレン基を指す。
「アルコキシ基」とは、前記した直鎖状又は分岐鎖状アルキル基のオキシエーテルの形態、即ち、－Ｏ－アルキル基を指す。
「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基」とは、－Ｏ－（Ｃ３－８シクロアルキル基）を指す。
「シクロプロピルＣ１－６アルキレンオキシ基」とは、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－シクロプロピル基を指す。
本発明において、「一」、「１個」、「当該」、「少なくとも一つ」及び「１個以上」は、互換的に使用することができる。従って、例えば、「一種」の薬学的に許容されるアジュバントを含む組成物は、当該組成物が「一種以上」の薬学的に許容されるアジュバントを含むと解釈できる。
本発明において、用語「アリール基」は、別に断らない限り、無置換であり、又は置換された、炭素環の原子を含む単環、又は縮合環アリール基を指す。好ましくは、アリール基が６～１０員の単環又は二環の芳香環基である。好ましくは、フェニル基、ナフチル基である。最も好ましくは、フェニル基である。
本発明において、用語「ヘテロシクリル基」とは、別に断らない限り、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択された１－３個のヘテロ原子からなる無置換又は置換された３～８員の安定な単環系を指し、ここで、窒素ヘテロ原子又は硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されてもよく、且つ窒素ヘテロ原子は選択的に四級化されてもよい。当該ヘテロシクリル基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子に結合して安定な構造を形成してもよい。これらのヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、オキソピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド基、チオモルホリニルスルホニル基、及びテトラヒドロオキサジアゾリル基を含むが、それらに限定されない。
本発明において、用語「ヘテロアリール基」とは、別に断らない限り、無置換又は置換された安定な５員又は６員単環芳香族環系、又は、無置換又は置換された９員又は１０員ベンゾ縮合複素芳香族環系、又は、二環式複素芳香族環系を指し、炭素原子とＮ、Ｏ又はＳから選択された１－４個のヘテロ原子からなる。そして、前記窒素又は硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されてもよく、前記窒素ヘテロ原子は選択的に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子に結合して安定な構造を形成してもよい。ヘテロアリール基の例は、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリルアデニン基、キノリニル基、又はイソキノリニル基を含むが、それらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」は、３～１０個の炭素原子を有する環状飽和アルキル鎖を指し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
用語「置換」とは、一つの基の中の１個以上の水素原子がそれぞれ同様な又は異なる置換基により置換されることを指す。典型的な置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、－ＯＲ１、－ＳＲ１、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１、－Ｃ（Ｓ）Ｒ１、＝ＮＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、－ＮＲ１Ｒ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、シアノ基、ニトロ基、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－Ｏ－Ｓ（Ｏ２）ＯＲ１、－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）を含むが、それらに限定されない。ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基から選択される。いくつかの実施例において、置換基は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロパキシ基、イソプロパキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、－ＳＣＨ３、－ＳＣ２Ｈ５、ホルムアルデヒド基、－Ｃ（ＯＣＨ３）、シアノ基、ニトロ基、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、アミノ基、ジメチルアミノ基、メチルチオ基、スルホニル基、及びアセチル基を含む基から選択される。
置換されたアルキル基の例は、２，３－ジヒドロキシプロピル基、２－アミノエチル基、２－ヒドロキシエチル基、ペンタクロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニルメチル基、ジオキソールメチル基、及びピペラジニルメチル基を含むが、それらに限定されない。
置換されたアルコキシ基の例は、２－ヒドロキシエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、２－アミノエトキシ基、２，３－ジヒドロキシプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、アミノメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－ジエチルアミノエトキシ基、２－エトキシカルボニルエトキシ基、３－ヒドロキシプロポキシ基を含むが、それらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明によって提供される化合物が酸である場合に、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から対応の塩を便利に調製してもよい。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（高い原子価と低い原子価）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（高い原子価と低い原子価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。中でも、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される、塩を生成できる無毒の有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンが含まれ、環状アミン、及び置換基を含むアミンも含まれる。前記置換基を含むアミンは、例えば天然の、置換基を含むアミン、及び合成された、置換基を含むアミンである。塩を生成できる他の薬学的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、及び、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ′、Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモール等を含む。
本発明によって提供される化合物が塩基である場合に、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から、対応の塩を便利に調製してもよい。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、塩酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、２－ナフタレンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、サリチル酸、サッカリン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸を含む。より好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。さらに好ましくは、ギ酸及び塩酸である。
式（Ｉ）に示される化合物は医薬品として使用されるため、好ましくは、一定の純度の式（Ｉ）に示される化合物を用いる。例えば、少なくとも純度６０％以上、より適切には少なくとも純度７５％以上、特に適切には少なくとも純度９８％以上の式（Ｉ）に示される化合物を用いる（「％」は重量比である。）。
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の保護範囲に含まれる。一般的に、前記プロドラッグは、インビボで所望の化合物に容易に変換する機能性誘導体である。例えば、本発明の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体は、被験体に与えられた後に、本発明の化合物、又はその薬学的な活性を有する代謝産物、又は残基を直接又は間接的に提供することができる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者に与えられた時に、本発明の化合物の生物学的利用能を向上させるもの（例えば、経口投与された化合物が血液に吸収されやすくようにする）、又は親化合物が生体器官、又は作用部位（例えば、脳、又はリンパ系）への送達を促進するものである。従って、本発明によって提供される治療方法にかかる用語「投与」とは、異なる疾患を治療できる本発明に開示された化合物を与えること、又は、明確に開示されていないが、被験体に投与した後に、体内で本発明に開示された化合物に変換することができる化合物を与える。適宜なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する通常の方法は、例えば『医薬品プロドラッグのデザイン』（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
明らかに、一つの分子において、いずれかの置換基又は特定位置における変化の定義は、分子における他の位置とは関係しない。簡単に理解できるように、当業者は、化学的に安定かつ合成されやすい化合物を得るために、先行技術及び本発明に記載された方法により本発明における化合物の置換基及び置換形態を選択することができる。
本発明に記載された化合物は、１個以上の不斉中心を含んでよく、それによって、ジアステレオマー及び光学異性体を生成することができる。本発明は、すべての可能なジアステレオマー及びそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体並びにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
上記の式（Ｉ）は、当該化合物のある位置の立体的構造を明らかに定義しない。本発明は、式（Ｉ）に示される化合物の全ての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物及び分割された特定の立体異性体も本発明に含まれる。このような化合物を調製する合成プロセスにおいて、又は当業者に公知されたようなラセミ化又はエピマー化プロセスにおいて、得られる製品は立体異性体の混合物であってもよい。
式（Ｉ）に示される化合物には互変異性体が存在していると、別に断らない限り、本発明は、あらゆる可能な互変異性体及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）に示される化合物及びその薬学的に許容される塩には溶媒和物又は結晶多形が存在している場合に、本発明は、あらゆる可能な溶媒和物及び結晶多形を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似な溶媒はいずれも採用できる。
本発明において、用語「組成物」は、指定量の各指定成分を含む製品、及び直接又は間接的に指定量の各指定成分の組み合わせから生産された任意の製品を含む。従って、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物及び本発明の化合物を調製する方法も本発明の一部である。また、化合物のいくつかの結晶形は結晶多形として存在してもよく、且つこのような結晶多形も本発明に含まれる。なお、いくつかの化合物は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、且つこのような溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）に示される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される賦形剤及び他の選択可能の治療成分又はアジュバントを含む。いずれの既定の場合、活性成分を投与する最適な方式は、投与を受ける特定の対象、対象の性質及び病状の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（皮下投与、筋肉内注射及び静脈内投与を含む）投与に適した医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、便宜に、本分野で公知の単位剤形として存在することができ、及び、薬学分野で公知のいずれの調製方法で調製することができる。
実際に、通常の薬物配合技術により、本発明の、式（Ｉ）に示される化合物、又はプロドラッグ、代謝産物、薬学的に許容される塩は、活性成分として、医薬担体と混合して医薬組成物を形成してもよい。前記医薬担体は、様々な形態として採用してもよく、その形態は、採用しようとする投与方式に依存し、例えば経口又は注射（静脈内注射を含む）に依存する。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した別個のユニットを採用してもよく、例えば、用量が予め決められた活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤を採用してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンの形態を採用することができる。なお、式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記一般的な剤形以外、制御放出及び／又は送達デバイスによって投与してもよい。本発明の医薬組成物は、製薬学上の任意の方法で調製してもよい。通常の状況で、この方法は、活性成分を、一つ又は複数の必要成分を構成する担体に結合させるステップを含む。通常の場合で、前記医薬組成物は、活性成分と、液体担体、細かく分割された固体担体又はその両方の混合物とを均一かつ密接に混合することによって調製される。なお、当該製品は、便利に所望の外観に調製できる。
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び式（Ｉ）に示される化合物又はその立体異性体、互変異性体、結晶多形体、溶媒和物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグを含む。式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩と治療活性を有する一種又は複数種の他の化合物との併用も本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明で採用された医薬担体は、例えば固体担体、液体担体又はガス担体であってもよい。固体担体は、ラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含むが、それらに限定されない。液体担体は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水を含むが、それらに限定されない。ガス担体は、二酸化炭素及び窒素ガスを含むが、それらに限定されない。。経口薬剤を調製する場合、任意の製薬学上に便利な媒体を使用してもよい。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、香味料、防腐剤、着色剤などは、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体薬剤に用いられ、一方、例えば澱粉類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、粘着剤、崩壊剤等の担体は、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体薬剤に用いられる。投与の容易さの観点から、経口薬剤は、錠剤とカプセル剤が好ましく、ここで、固体の薬学的な担体が用いられる。任意に、錠剤コーティングは、標準的な水性製剤又は非水性製剤技術を使用してもよい。
本発明の化合物又は医薬組成物を含む錠剤は、圧縮又は金型で成形されてもよく、任意に一種又は複数種の補助成分又はアジュバントと共に錠剤にされてもよい。活性成分は、粉末又は粒子のような流動性のある形態で、粘着剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械に圧縮によって圧縮錠剤として調製される。粉末状の化合物又は医薬組成物を不活性液体希釈剤で湿らされ、次に適切な機械にすりこみに付すことにより、すりこみ錠剤が得られる。より好ましくは、各錠剤に約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤又は各カプセル剤に約０．０５ｍｇ～５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含み、当該活性成分が適切で計量便利なアジュバントと複合され、当該アジュバントは全医薬組成物の約５％～９５％を占める。通常、単位剤形は、約１ｍｇ～約２ｇの活性成分を含み、典型的に、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含む。
本発明によって提供される非経口投与に適した医薬組成物は、活性成分を水に加えることにより、水溶液又は懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースのような適宜な界面活性剤が含まれてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物においても、分散系を調製できる。さらに、防腐剤は、有害な微生物の増殖を防ぐために、本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
本発明は、無菌水溶液又は分散系を含む注射に適した医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物は、無菌注射液又は分散液を即時調製するために、無菌粉末形態に調製してもよい。いずれにせよ、最終的な注射形態は無菌でなければならず、且つ注射を容易にするために、流れやすい形態でなければならない。また、前記医薬組成物は、調製及び貯蔵のプロセスにおいて安定でなければならない。従って、好ましくは、前記医薬組成物は、抗微生物（例えば細菌及び真菌）汚染の条件下で保管される。担体は、溶媒又は分散媒体、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物であってもよい。
本発明によって提供される医薬組成物は、局所投与に適した形態、例えば、エアロゾル、乳剤、軟膏、ローション、粉剤又は他の類似な剤形であってもよい。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、経皮薬物投与デバイスの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、通常の加工方法で本発明の式（Ｉ）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用することによって、調製される。一例として、乳剤又は軟膏は、約５ｗｔ％～１０ｗｔ％の親水性材料及び水を添加することによって、予期との一致性を有する乳剤又は軟膏が調製される。
本発明によって提供される医薬組成物は、固体を担体とし、直腸投与に適した形態であってもよい。単位用量の坐剤は最も典型的なものである。適切なアジュバントは、本分野で一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐剤は、まず医薬組成物を軟化又は溶融されたアジュバントと混合し、次に冷却及び金型成形することで便利に調製される。
前記製剤の配合は、前記アジュバント成分に加えて、さらに、適宜な、希釈剤、緩衝剤、調味剤、粘着剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（抗酸化剤を含む）等の一種以上の付加のアジュバント成分を含んでもよい。さらに、他のアジュバントには、医薬品と血液との等張圧を調節する浸透促進剤も含んでもよい。式（Ｉ）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤又は濃縮溶液として調製されてもよい。
一般的に、上記に示される状況又は不快感を治療するための医薬品の用量レベルは、一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、又は患者1人につき０．５ｍｇ／日～７ｇ／日である。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患と不快感、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患と不快感に対して、治療有効の医薬品の用量レベルは、一日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は患者1人につき０．５ｍｇ／日～３．５ｇ／日である。
しかし、上述より多い又は少ない用量が必要とされる場合もあることは理解できる。いずれの特定の患者に対する具体の用量レベル及び治療計画は、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全面的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、医薬品併用の状況、及び治療されている特定の疾患の重症度を含む多くの要因に依存する。
前記内容をより明瞭で明確にするために、本発明において、さらに以下の実施例を参照しつつ本発明の技術案を説明する。以下の実施例は、当業者が本発明を理解することができるように、単に本発明の具体的な実施形態を説明するために用いるが、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の具体的な実施形態において、特に説明されていない技術的手段又は方法等は、本分野での通常の技術的手段又は方法である。
別に断らない限り、本発明に記載された全ての「一部」又は「百分比」は、重量基準であり、全ての温度は摂氏度を指す。実施例において、次の略語を使用した：
ＢＯＰ：カストロ試薬、
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
Ｄｉｏｘａｎｅ：ジオキサン、
ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＨＯＡｃ：氷酢酸、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド、
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド、
ＰＥ：ＥＡ：石油エーテルと酢酸エチルとの比、
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル、
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
Ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン、
Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジメトキシ－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１′－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
Ｐｒｅ－ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート。
中間体化合物Ｍ１の合成
Figure 2022530383000018
ステップ１：化合物Ｍ１－２の合成
室温で、化合物Ｍ１－１（４０ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（７６．８ｇ、１２７８．９４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（２６．５２ｇ、４７５．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で、２時間撹拌し、そしてＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和した。そして酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色油状の所望の目的粗生成物（３４ｇ、収率９８％）である化合物Ｍ１－２が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｍ１－３の合成
２，２，２－トリクロロエタン－１，１－ジオール（６６．４ｇ、４０１．９４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４（５０３．４ｇ、３５４４．７７ｍｍｏｌ）とを水（５６０ｍＬ）に溶かし、そして、５５℃ に昇温した。化合物Ｍ１－２（３４ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を含有する水（２４０ｍＬ）と３５％ＨＣｌ（７２ｍＬ）とを入れ、さらに、塩酸ヒドロキシルアミン（８１．４ｇ、１１７１．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌し、黄色の沈殿物が形成された。混合物を室温まで冷却した。ろ過して固体を収集し、水で洗浄し、風乾し、黄褐色の固体生成物（４７ｇ、収率９９％）である化合物Ｍ１－３が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｍ１－４の合成
６０℃で、濃硫酸（３００ｍＬ）に化合物Ｍ１－３（４７ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）を入れ、温度を９０℃に加熱し、３時間維持し、完全に反応させ、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ろ過して黄色の沈殿物を収集し、乾燥させ、黒色の固体生成物（４３ｇ、収率９９％）である化合物Ｍ１－４が得られた。
ステップ４：化合物Ｍ１－５の合成
０℃で、化合物Ｍ１－４（４３ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２Ｎ，５００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ２溶液（３０％，８０ｍＬ）を入れ、混合物を得る。得られた混合物を０℃で３０分撹拌した。そして室温に移して、２時間撹拌し、完全に反応させ、混合物を氷水に注ぎ、さらに濃ＨＣＩ溶液で酸性化させ、ろ過して沈殿物を収集し、風乾し、白色固体状生成物（２０ｇ、収率４８．９％）である化合物Ｍ１－５が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３３．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物Ｍ１－６の合成
室温で、化合物Ｍ１－５（２０ｇ、８５．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＩＳ（２９ｇ、１２８．７８ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を得る。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。完全に反応させ、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、褐色固体状の所望の目的粗生成物（３０ｇ、収率９８％）である化合物Ｍ１－６が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ６：化合物Ｍ１の合成
室温で、ビス（イミダゾール－１－イル）メタノン（２．７０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を、粗生成物化合物Ｍ１－６（４．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に入れ、そこに、さらにＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．４４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ，１．９４ｍＬ）を入れ、混合物を５０℃に移して反応させ、約２時間反応させ、化合物Ｍ１－６がほぼ完全に中間生成物に転化され、そして、混合物を氷アンモニア水（３５ｍＬ）に少しずつ滴下し、５分撹拌することで、完全に反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、褐色固体状である目的生成物である化合物Ｍ１（１．６４ｇ）が得られた。
中間体化合物Ｍ２の合成
Figure 2022530383000019
ステップ１：化合物Ｍ２－１の合成
室温の条件下で、化合物Ｍ１－５（３．６ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮＣＳ（２．０５ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１．５ｈ反応させた。完全に反応させ、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ブラウン色の固体Ｍ２－１（３．８６ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物Ｍ２－２の合成
室温の条件下で、化合物Ｍ２－１（３．７ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（２．９８ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．３４ｇ、４１．３５ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、５０℃で１．５ｈ反応させた後、氷浴の条件下で反応液をアンモニア水（４０ｍＬ）に少しずつ滴下し、５ｍｉｎ撹拌することで、完全に反応させた。水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で分離・精製し、黄色の固体Ｍ２－２（２．３２ｇ、収率６２．９３％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６６．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物Ｍ２－３の合成
室温の条件下で、化合物１－１（４．１７ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｍ２－２（２．３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃で４ｈ反応させた。室温まで冷却し、水を入れてクエンチし、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させた。ブラウンの固体Ｍ２－３（３．４ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物Ｍ２－４の合成
室温の条件下で、ナトリウムメトキシド（２．３４ｇ、４３．３０ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ２－３（３．４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で５時間撹拌した。室温まで冷却し、水で希釈し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調整し、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ブラウンの固体Ｍ２－４（２．６３ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物Ｍ２－５の合成
室温の条件下で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（５ｍＬ）を化合物Ｍ２－４（２．６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃移して２時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色の固体Ｍ２－５（２．８ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物Ｍ２の合成
室温の条件下で、ＤＩＥＡ（４．６０ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｍ２－５（２．８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）と２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９３ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（３０ｍＬ）溶液に入れ、室温で、５ｍｉｎ反応させた。水を入れてクエンチし、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離・精製し、ブラウンの固体Ｍ２（３．４ｇ、収率８１．９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５８２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：化合物１（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000020
ステップ１：化合物１－１の合成
室温で、窒素ガス保護下で、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２ｍＬ）に溶かし、７０℃に移して１ｈ撹拌して反応させた。真空で濃縮し、塩化チオニルを除去し、白色固体状の目的生成物である化合物１－１（５２０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ２：化合物１－２の合成
室温で、化合物１－１（４０５．２７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して４時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、白色固体状の目的粗生成物である化合物１－２（６００ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１－３の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（２００．８７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を化合物１－２（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で５時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、白色固体状の目的粗生成物である化合物１－３（６００ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物１－４の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を化合物１－３（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して３時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色固体状の目的粗生成物である化合物１－４（６００ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物１－５の合成
室温で、ＤＩＥＡ（４８０．１２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ，６４７．０６μＬ）を、化合物１－４（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０．２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物１－５（７５０ｍｇ、収率８９．８１％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６７４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物１－６の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（２４４．７６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、化合物１－５（５５０ｍｇ、８１５．５６μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５３１．４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物１－６（５９０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７５５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物１－７の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６３．８２ｍｇ、７８．２１μｍｏｌ）を、化合物１－６（５９０ｍｇ、７８２．０６μｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２１６．１７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２０．４５ｍｇ、７８２．０６μｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物１－７（３２９ｍｇ、収率６４．２７％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５５．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物１－８の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６．１６ｍｇ、１００．５３μｍｏｌ）を、化合物１－７（３２９ｍｇ、５０２．６３μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（３４４．０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２１３．３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物１－８（２４４ｍｇ、収率６１．４５％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８７４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物１－９の合成
室温で、化合物１－８（２４４ｍｇ、３０８．８９μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物である化合物１－９（１９０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：化合物１の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１７．０３ｍｇ、１８８．２１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１－９（９５ｍｇ、１５６．８４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物１（２４．１ｍｇ、収率２２．９６％、純度９８．５９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６０．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３-７．３２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２-６．１７（ｍ，２Ｈ），５．７８-５．６９（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６-４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，５．２，３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９０-１．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２：化合物２（１－（７－（２－シクロヘキシル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000021
ステップ１：化合物２－１の合成
室温で、シクロヘキサンカルボニルクロリド（３６７．６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して４時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、白色固体状の目的粗生成物である化合物２－１（３９０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物２－２の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（２２４．５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を２－１（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で５時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、白色固体状の目的粗生成物である化合物２－２（３５０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５０．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物２－３の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を化合物２－２（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して１２時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色固体状の目的粗生成物である化合物２－３（３４０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６８．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物２－４の合成
室温で、ＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、化合物２－３（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で５分撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－１５：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物２－４（３４８ｍｇ、収率４２．６２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物２－５の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（１５８．４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、化合物２－４（３４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３４３．９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物２－５（４００ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物２－６の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６３．８２ｍｇ、７８．２１μｍｏｌ）を、化合物２－５（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１４９．５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（８３．３２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－１５：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物２－６（２１３ｍｇ、収率６１．５６％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６３９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物２－７の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６．１６ｍｇ、１００．５３μｍｏｌ）を、化合物２－６（２１３ｍｇ、３３．０５μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２２７．９６ｍｇ、６６６．１０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１４１．３９ｍｇ、６６６．１０ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物２－７（１８０ｍｇ、収率６９．７４％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７７５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物２－８の合成
室温で、化合物２－７（１８０ｍｇ、２３２．２８μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物である化合物２－８（１３５ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物２－９の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１７．０３ｍｇ、１８８．２１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物２－８（１３５ｍｇ、２２８．５５μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物２（６６．７１ｍｇ、収率４４．３６％、純度９７．９９％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６４５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．７０－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，３Ｈ）。
実施例３：化合物３（１－（７－（２－テトラヒドロフラン－３－イル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000022
ステップ１：化合物３－１の合成
室温で、テトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリド（４０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して４時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、黄色固体状の目的粗生成物である化合物３－１（４６０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物３－２の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（２２４．５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を化合物３－１（４６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で８時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、白色固体状の目的粗生成物である化合物３－２（２００ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物３－３の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を化合物３－２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して１２時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色固体状の目的粗生成物である化合物３－３（２３０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物３－４の合成
室温で、ＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を化合物３－３（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に入れ、室温で５分撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物３－４（８８ｍｇ、収率３４．１％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６４７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物３－５の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（６８ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を化合物３－４（８８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物３－５（９７ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物３－６の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）を、化合物３－５（９０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－３：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物３－６（２１３ｍｇ、収率６４．４％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物３－７の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．５ｍｇ、１６μｍｏｌ）を、化合物３－６（５０ｍｇ、７９．９μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（５４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約４時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物３－７（４５ｍｇ、収率７３．８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７６３．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物３－８の合成
室温で、化合物３－７（４５ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物である化合物３－８（５６ｍｇ、粗生成物）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物３－９の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（５．８５ｍｇ、６５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物３－８（５６ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物３（１２．０５ｍｇ、収率３２．２％、純度９３．４％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６３３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｍ，Ｊ＝１７．０，１０．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８-４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２-３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９４-３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，９．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１-３．６２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例４：化合物４（１－（７－（６－エチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000023
ステップ１：化合物４－１の合成
室温で、水素ガス雰囲気で、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、７５１．７４μｍｏｌ）を化合物１－９（９５ｍｇ、１５６．８４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で２時間撹拌した。完全に反応させた後、ろ過してＰｄ／Ｃを除去し、ＭｅＯＨでＰｄ／Ｃを洗浄し、ろ液を濃縮することで、黄色の固体の粗生成物である化合物４－１（７０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物４の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１２．５１ｍｇ、１３８．２２μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物４－１（７０ｍｇ、１１５．１９μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物４（１８．３ｍｇ、収率２３．７９％、純度９９．１０％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：化合物５（１－（７－（８－フルオロ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000024
ステップ１：化合物５－１の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４．２０ｍｇ、２９．６６μｍｏｌ）を、化合物１－５（２００ｍｇ、２９６．５７μｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８１．９７ｍｇ、５９３．１３μｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（４５．６８ｍｇ、２９６３．５７μｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物５－１（１４５ｍｇ、収率８５．１０％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物５－２の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８．３３ｍｇ、５０．４８μｍｏｌ）を、化合物５－１（１４５ｍｇ、２５２．３８μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１７２．７５ｍｇ、５０４．７６μｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１０７．１４ｍｇ、５０４．７６μｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物５－２（８８ｍｇ、収率４９．１２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７１０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物５－３の合成
室温で、化合物５－２（８８ｍｇ、１２３．９６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物である化合物５－３（７０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５２６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物５の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１４．４６ｍｇ、１５９．８０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物５－３（７０ｍｇ、１３３．１７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物５（２３．３ｍｇ、収率２９．６２％、純度９８．１５％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７６-５．６１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８９-３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６８-１．５０（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：化合物６（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000025
ステップ１：化合物６－１の合成
室温で、テトラヒドロピラン－４－カルボニルクロリド（２４８．３８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して４時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、白色固体状の目的粗生成物である化合物６－１（３９０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物６－２の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（２２４．５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を化合物６－１（３９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で５時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、白色固体状の目的粗生成物である化合物６－２（３５０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物６－３の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）を化合物６－２（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して１２時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色固体状の目的粗生成物である化合物６－３（２１０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物６－４の合成
室温で、ＤＩＥＡ（１１５．１３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、化合物６－３（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０．９６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に入れ、室温で３０分撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－１５：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物６－４（１１０ｍｇ、収率３７．３４％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物６－５の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（４９．９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物６－４（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８．３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物６－５（１０５ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７４１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物６－６の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１．５６ｍｇ、１４．１６μｍｏｌ）を、化合物６－５（１０５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３９．１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２１．８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－１５：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物６－６（６０ｍｇ、収率６６．０４％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物６－７の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．６０ｍｇ、１８．７１μｍｏｌ）を、化合物６－６（６０ｍｇ、９５．５３μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（６４．０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３９．７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物６－７（２５ｍｇ、収率３４．４１％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７７７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物６－８の合成
室温で、化合物６－７（２５ｍｇ、３２．１８μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色油状の目的粗生成物である化合物６－８（２０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物６の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（３．２０ｍｇ、３５．４０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物６－８（２０ｍｇ、３２．１８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物６（５．２ｍｇ、収率３３．４８％、純度９８．２５％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６４７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：化合物７（１－（７（６－クロロ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000026
ステップ１：化合物７－１の合成
室温で、化合物１－１（３８８．７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロベンズアミド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して４時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、白色固体の目的粗生成物である化合物７－１（４００ｍｇ、粗生成物）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物７－２の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（１７２．９６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を化合物７－１（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で５時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、白色固体状の目的粗生成物である化合物７－２（３５０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物７－３の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を化合物７－２（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して３時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色固体状の目的粗生成物である化合物７－３（３６０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物７－４の合成
室温で、ＤＩＥＡ（２４８．０９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、化合物７－３（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物７－４（５００ｍｇ、収率９２．２１％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物７－５の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６．１６ｍｇ、１００．５３μｍｏｌ）を、化合物７－４（２００ｍｇ、３５４．０２μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２４２．３２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９７．７１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物７－５（９５ｍｇ、収率３８．３２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物７－６の合成
室温で、化合物７－５（９５ｍｇ、１３５．６５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物である化合物７－６（７０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物７の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１２．２ｍｇ、１３５．６４μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物７－６（７０ｍｇ、１３５．６４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物である化合物７（３．２ｍｇ、収率３．８８％、純度９３．６８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：化合物８（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルピロール－３－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000027
ステップ１：化合物８－１の合成
室温、窒素ガス保護下で、Ｎ－メチルピロール－３－カルボン酸（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５．５ｍＬ）溶液に溶かし、７０℃に昇温し、１ｈ撹拌して反応させた。真空で濃縮し、塩化チオニルを除去し、白色固体の目的生成物である化合物８－１（６８ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ２：化合物８－２の合成
室温で、化合物８－１（３６９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（３００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に入れ、１６時間撹拌した。完全に反応させた後、回転蒸発によってＴＨＦを除去した。ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０を展開溶媒とし、カラムクロマトグラフィーで分離し、淡黄色固体の目的生成物である化合物８－２（２６２ｍｇ、ＬＣ－ＭＳ純度９３．９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．９３，４７１．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物８－３の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（１５１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を化合物８－２（２６２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に昇温して、還流で１６時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水４０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで当該混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、淡黄色固体状の目的生成物である化合物８－３（２４０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．９６，４５３．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物８－４の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を化合物８－３（２２６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に昇温して３時間撹拌した。完全に反応させた後、回転蒸発によってＰＯＣｌ３を除去し、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相を収集し、飽和鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、茶色がかった黄色（brownish yellow）固体の目的生成物である化合物８－４（１１６ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．９６，４７１．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物８－５の合成
室温で、ＤＩＥＡ（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、化合物８－４（１１６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）溶液に入れ、室温で２時間撹拌した。反応完了後、ジオキサンを回転蒸発によって、氷水を入れ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機相を収集し、回転乾燥させた。残物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１である）で精製し、黄色固体の目的生成物である化合物８－５（５８ｍｇ、ＬＣ－ＭＳ純度９６．８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６０．０８，６６２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物８－６の合成
十分に乾燥した反応フラスコに化合物８－５（５６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ）を入れ、ジオキサン（３ｍＬ）で溶解させ、そしてトリフルオロエタノール（４２ｍｇ、４２４μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を入れ、１００℃に昇温して１ｈ反応させた。反応完了後、ＴＨＦで反応液を希釈し、ろ過してＣｓ２ＣＯ３除去した。ろ液を回転乾燥させた後、ダイアフラムポンプでサンプルを乾燥させ、黄色固体の目的生成物である化合物８－６（６０ｍｇ、ＬＣ－ＭＳ純度９１．７％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７４０．０３，７４２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物８－７の合成
Ｎ２保護下で、乾燥した反応フラスコに化合物８－６（６０ｍｇ、８１μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３ｍｇ、８１μｍｏｌ）を入れ、ジオキサン（５ｍＬ）で溶解させ、そしてＫ２ＣＯ３（２２．４０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れ、均一に分散させた後、１，１′－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（５．９３ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を入れ、Ｎ２で系内を三回置換した。７０℃に昇温して１ｈ撹拌した。反応完了後、反応液を室温に冷却し、水を入れた後に、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、飽和食塩水で逆抽出し、有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（展開溶媒はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１である）で精製し、黄色固体の生成物である化合物８－７（４４ｍｇ、ＬＣ－ＭＳ純度９５．４％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６４０．１１，６４２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物８－８の合成
窒素ガスで保護した反応フラスコに、化合物８－７（４４ｍｇ、６８．７μｍｏｌ）を入れ、ジオキサン（５ｍＬ）で溶解させた後、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（４７ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、脱イオン水（０．５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、９μｍｏｌ）をこの順に入れた。８５℃に昇温し、３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水を入れた後に、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、飽和食塩水で逆抽出し、有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（展開溶媒はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１である）で精製し、黄色固体の生成物である化合物８－８（１８ｍｇ、ＬＣ－ＭＳ純度９７．０％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７７６．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物８－９の合成
室温で、化合物８－８（１８ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に昇温して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の粗生成物である化合物８－９（２１ｍｇ、粗生成物）が得られた。得られた化合物８－９をそのまま次のステップに用いる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：化合物８の合成
窒素ガス保護、氷水浴で、塩化アクリロイル（２．０ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、化合物１－９（１３ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）との混合溶液に滴下し、１０分撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、飽和食塩水で逆抽出し、有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（展開溶媒はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１である）で精製し、淡黄色固体の生成物である化合物８（７ｍｇ、ＬＣ－ＭＳ純度９６．２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６４６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：化合物９（１－（７－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000028
ステップ１：化合物９－１の合成
室温で、ヨードエタン（３．２７ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ，１．６８ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）を、メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（１．５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に入れ、８５℃に移して還流で１ｈ反応させた。真空で濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、白色固体状の目的生成物９－１（１．７ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物９－２の合成
室温で、ＬｉＯＨ（４４７．５７ｍｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）を化合物９－１（１．７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に入れ、５０℃に移して１時間反応した。そこに、ＬｉＯＨと同等な当量の希塩酸溶液を入れ、目的生成物を遊離させ、直接に回転乾燥させ、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９２：８－９０：１０）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物９－２（７００ｍｇ、収率４４．８５％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物９－３の合成
室温で、窒素ガス保護下で、化合物９－２（４００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（３ｍＬ）に溶かし、７０℃に移して、撹拌して、１ｈ反応させた。真空で濃縮し、塩化チオニルを除去し、白色固体状の目的生成物９－３（４５０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ４：化合物９－４の合成
室温で、化合物９－３（２９３．６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（３００ｍｇ、８３５．８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、４５℃に移して１２時間撹拌した。反応には大量の固体が析出し、吸引ろ過し、得られた固体は目的生成物９－４（１５０ｍｇ、粗生成物）であった。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物９－５の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（８１．３４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を化合物９－４（１５０ｍｇ、３０１．１３μｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で４時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、ブラウン色固体状の目的粗生成物９－５（１５０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物９－６の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を化合物９－５（１５０ｍｇ、３１２．４３μｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して３時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、ＥＡを入れて希釈し、水で三回抽出し、有機相を合併し、乾燥して濃縮し、白色固体状の目的生成物９－６（１５０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物９－７の合成
室温で、ＤＩＥＡ（１１６．６５ｍｇ、９０２．６０μｍｏｌ、１５７．２１μＬ）を、化合物９－６（１５０ｍｇ、３００．８７μｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．０９ｍｇ、３００．８７μｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）溶液に入れ、４５℃に移して１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物９－７（５０ｍｇ、７２．６３μｍｏｌ、収率２４．１４％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物９－８の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（２１．８０ｍｇ、２１７．８９μｍｏｌ）を、化合物９－７（５０ｍｇ、７２．６３μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４７．３３ｍｇ、１４５．２６μｍｏｌ）とのジオキサン（１ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３ｈ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物９－７（５５ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７６８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物９－９の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５．８４ｍｇ、７．１６μｍｏｌ）を、化合物９－８（５５ｍｇ、７１．５７μｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１９．７８ｍｇ、１４３．１５μｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．０２ｍｇ、７１．５７μｍｏｌ）とのジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物９－９（２５ｍｇ、３７．３９μｍｏｌ、収率５２．２４％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：化合物９－１０の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．６４ｍｇ、７．４８μｍｏｌ）を、化合物９－９（２５ｍｇ、３７．３９μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（２５．５９ｍｇ、７４．７８μｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、７４．７８μｍｏｌ）とのジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物９－１０（２０ｍｇ、２４．８８μｍｏｌ、収率６６．５３％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ
ｍ／ｚ：８０４．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：化合物９－１１の合成
室温で、化合物９－１０（２０ｍｇ、２４．８８μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的生成物９－１１（１８ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：化合物９の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（３．１５ｍｇ、３４．８５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物９－１１（１８ｍｇ、２９．０５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物９（１０．７ｍｇ、収率５２．６９％、純度９６．３６％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６７４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１８-６．０５（ｍ，２Ｈ），５．８２-５．６６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３-３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ），１．６２-１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０：化合物１０（１－（７－（６－クロロ－８－エトキシ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000029
ステップ１：化合物１０－１の合成
窒素ガス保護下で、エタノール（３９５ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、化合物Ｍ２（１．０ｇ、１．７２ｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に入れ、８０℃に移して１ｈ反応させた。室温まで冷却し、水を徐々に入れ、固体が析出し、ろ過し、乾燥させ、黄色固体１０－１（０．９６ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物１０－２の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４１ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を、化合物１０－１（９００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（７５８．６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（９４１．１ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約４ｈ反応させた。室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離・精製し、黄色固体１０－２（６６５ｍｇ、収率４９．９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７４４．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１０－３の合成
室温条件で、化合物１０－２（１２０ｍｇ、１３０．５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、ブラウン色油状の粗生成物１０－３（７３ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物１０の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１２．１ｍｇ、１３３．６７μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１０－３（７３ｍｇ、１３３．６７μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れ、温度を維持して５ｍｉｎ撹拌した。水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機層を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ｐｒｅ－ＴＬＣで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分離・精製し、白色固体１０（３６．５ｍｇ、収率４３．３％、純度９５．２３％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６１４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：化合物１１（１－（７－（８－エトキシ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000030
ステップ１：化合物１１－１の合成
窒素ガス保護下で、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５１．７ｍｇ、７１．７４μｍｏｌ）を、化合物１０－２（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２２８．４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、ボロン酸ビニル（１１０．４９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶液に入れ、１００℃で４ｈ撹拌した。室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ｐｒｅ－ＴＬＣで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分離・精製し、白色固体１１－１（１８５ｍｇ、収率７０．０８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物１１－２の合成
室温条件で、化合物１１－１（１８５ｍｇ、２５１．３７μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、ブラウン色油状の粗生成物１１－２（１３８ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５５２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１１の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（２２．６ｍｇ、２５０．１３μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１１－２（１３８ｍｇ、２５０．１３μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れ、温度を維持して５ｍｉｎ撹拌した。水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ｐｒｅ－ＴＬＣで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分離・精製し、白色固体１１（６２．５ｍｇ、収率３８．２％、純度９２．６２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７-７．３４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１-３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２-２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２：化合物１２（１－（７－（６－クロロ－８－メトキシ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000031
ステップ１：化合物１２－１の合成
窒素ガス保護下で、メタノール（２７５ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ２（１．０ｇ、１．７２ｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に入れ、７０℃に移して５ｈ反応させた。室温まで冷却し、水を徐々に入れ、固体が析出し、ろ過し、乾燥させ、黄色固体１２－１（０．９１ｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物１２－２の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７．６９ｍｇ、６７．２３μｍｏｌ）を、化合物１２－１（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１７２．５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２１４．１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約４ｈ反応させた。室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離・精製し、黄色固体１２－２（２０２ｍｇ、収率７９．８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１２－３の合成
室温条件で、化合物１２－２（２００ｍｇ、２７３．８５μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、ブラウン色油状の粗生成物１２－３（１４９ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５４６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物１２の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（２４．７ｍｇ、２７２．８４μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１２－３（１４９ｍｇ、２７２．８４μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れ、温度を維持して５ｍｉｎ撹拌した。水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ｐｒｅ－ＴＬＣで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分離・精製し、白色固体１２（８０．３ｍｇ、収率４７．２７％、純度９６．３９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６００．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：化合物１３（１－（７－（８－メトキシ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000032
ステップ１：化合物１３－１の合成
窒素ガス保護下で、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５９．２ｍｇ、８２．１５μｍｏｌ）を、化合物１２－２（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２６１．５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、ボロン酸ビニル（１２６．５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶液に入れ、１００℃で４ｈ撹拌した。室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ｐｒｅ－ＴＬＣで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分離・精製し、白色固体１３－１（２０５ｍｇ、収率６９．１３％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７２２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物１３－２の合成
室温条件で、化合物１３－１（２０５ｍｇ、２８３．９３μｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、ブラウン色油状の粗生成物１３－２（１５２ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１３の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（２５．４ｍｇ、２８２．５２μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１３－２（１５２ｍｇ、２８２．５２μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れ、温度を維持して５ｍｉｎ撹拌した。水で希釈し、ＥＡで三回抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、回転乾燥させ、ｐｒｅ－ＴＬＣで（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分離・精製し、黄色固体１３（８７．２ｍｇ、収率５２．１％、純度９３．０２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５９２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，８Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４：化合物１４（１－（７－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000033
ステップ１：化合物１４－１の合成
室温で、１－アセチルピペリジン－４－カルボニルクロリド（５６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を化合物Ｍ１（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して４時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、黄色固体状の目的生成物１４－１（４６０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物１４－２の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（２２４．５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を化合物１４－１（４６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（１０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で８時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、白色固体状の目的生成物１４－２（２１０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１４－３の合成
室温で、化合物１４－２（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、そして２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２５８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃で６ｈ反応させた。反応が後期になると、原料が３０％に残留して、反応をさせなく、反応物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（展開溶媒はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１である）で精製し、黄色固体の生成物１４－３（１５０ｍｇ、収率６２．２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７０２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物１４－４の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（１０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、化合物１４－３（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とのジオキサン（３ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３ｈ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（展開溶媒はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１である）で精製し、黄色油状の所望の目的生成物１４－４（１２０ｍｇ、収率７１．９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７８２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物１４－５の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）を、化合物１４－４（１１５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２．７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１４－５（６５ｍｇ、収率６５．４％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物１４－６の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、１９μｍｏｌ）を、化合物１４－５（６５ｍｇ、９５μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約４時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、黄色油状の所望の目的生成物１４－６（７０ｍｇ、収率８９．７％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８１８．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：化合物１４－７の合成
室温で、化合物１４－６（７０ｍｇ、８５．７μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的生成物１４－７（９３ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６３４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物１４の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（８．４ｍｇ、９４μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１４－７（５４ｍｇ、８５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１４（２５．７ｍｇ、収率４３．２％、純度９６．９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：化合物１５（１－（７－（８－メチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000034
ステップ１：化合物１５－１の合成
室温で、化合物１５－１（４０ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｃ（７６．８ｇ、１２７８．９４ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）との混合物に、鉄粉（２６．５２ｇ、４７５．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ入れた。得られた混合物を室温で、２時間撹拌し、そしてＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和した。そして酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色油状の所望の目的粗生成物である化合物１５－１（３４ｇ、収率９８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物１５－２の合成
２，２，２－トリクロロエタン－１，１－ジオール（６６．４ｇ、４０１．９４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＳＯ４（５０３．４ｇ、３５４４．７７ｍｍｏｌ）とを水（５６０ｍＬ）に溶かし、そして、５５℃に昇温した。化合物１５－１（３４ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を含有する水（２４０ｍＬ）及び３５％ＨＣl（７２ｍＬ）を入れ、さらに、塩酸ヒドロキシルアミン（８１．４ｇ、１１７１．１ｍｍｏl）の水溶液（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌し、黄色沈殿物が形成された。混合物を室温まで冷却した。ろ過して固体を収集し、水で洗浄し、風乾し、黄褐色固体の生成物である化合物１５－２（４７ｇ、収率９９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物１５－３の合成
６０℃で、濃硫酸（３００ｍＬ）に化合物１５－２（４７ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）を入れ、温度を９０℃に昇温して３時間維持し、完全に反応させ、反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。ろ過して黄色沈殿物を収集し、乾燥させ、黒色固体の生成物である化合物１５－３（４３ｇ、収率９９％）が得られた。
ステップ４：化合物１５－４の合成
０℃で、化合物１５－３（４３ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２Ｎ、５００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ２溶液（３０％、８０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を０℃で３０分撹拌した。そして室温に移し、２時間撹拌し、完全に反応させ、混合物を氷水に注ぎ、さらに濃ＨＣＩ溶液で酸性化し、ろ過して沈殿物を収集し、風乾し、白色固体状の生成物である化合物１５－４（２０ｇ、収率４８．９％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３０．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物１５－５の合成
室温で、化合物１５－４（２０ｇ、８５．８６ｍｍｏl）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＩＳ（２９ｇ、１２８．７８ｍｍｏl）を入れ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。完全に反応させ、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、褐色固体状の所望の目的粗生成物である化合物１５－５（３０ｇ、収率９８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物１５－６の合成
室温で、ビス（イミダゾール－１－イル）メタノン（２．７０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を、粗生成物１５－５（４．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に入れ、さらに、そこに、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロプ－２－アミン（１．４４ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．９４ｍＬ）を入れ、混合物を５０℃に移して反応させ、約２時間反応させ、原料がほぼ完全に中間生成物に転化され、そして、混合物を氷アンモニア水（３５ｍＬ）に少しずつ滴下し、５ｍｉｎ撹拌することで、完全に反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、褐色固体状の所望の目的生成物１５－６（１．６４ｇ）が得られた。
ステップ７：化合物１５－７の合成
室温で、１－メチルピペリジン－４－カルボニルクロリド（４８３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を化合物１５－６（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に入れ、５０℃に移して１６時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＴＨＦを除去し、黄色固体状の目的粗生成物１５－７（４６０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：化合物１５－８の合成
室温で、ナトリウムメトキシド（２００．８７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を化合物１－２（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して、還流で５時間撹拌した。完全に反応させた後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、灰白色固体状の目的生成物１５－８（２２０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物１５－９の合成
室温で、窒素ガス保護下で、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を化合物３－２（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）溶液に入れ、１１０℃に移して１２時間撹拌した。完全に反応させた後、直接に濃縮し、ＰＯＣｌ３を除去し、茶褐色固体状の目的生成物１５－９（２４０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：化合物１５－１０の合成
室温で、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を化合物１５－９（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２ｍＬ）溶液に入れ、６０℃で１２ｈ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１５－１０（２００ｍｇ、収率７１．１％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６７０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：化合物１５－１１の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍｇ、２８μｍｏｌ）を、化合物１５－１０（１８５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（４３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、残物をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１５－１１（１３０ｍｇ、収率８２．８％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：化合物１５－１２の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、４２μｍｏｌ）を、化合物１５－１１（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約４時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１５－１２（７０ｍｇ、収率４７．２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７０６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１３：化合物１５－１３の合成
室温で、化合物１５－１２（７０ｍｇ、９９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的生成物１５－１３（８０ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１４：化合物１５の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（８．５ｍｇ、９４μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、化合物１５－１３（４５ｍｇ、８５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１５（１６．４ｍｇ、収率３３．２％、純度９１．２％）が得られた。
ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５７６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022530383000035
Figure 2022530383000036
Figure 2022530383000037
Figure 2022530383000038
実施例１６：化合物１６（１－（７－（６－シクロプロピル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000039
ステップ１：化合物１６－１の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＤＣＭ（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を、炭酸カリウム（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）と、化合物１－６（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とシクロプロピルボロン酸（１２４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）とのトルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に入れ、１００℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳが反応完了と示し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で二回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離、精製し、目的生成物（５３０ｍｇ、収率６０％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６６８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１６－２の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＳＰｈｏｓ（８．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を、１６－１（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、リン酸カリウム（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とのジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の溶液に入れ、１１０℃に加熱して２時間反応させ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳが反応完了と示し、室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離、精製し、生成物（３８ｍｇ、収率４５％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８０４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１６－３の合成
室温で、１６－２（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物１６－３（１００ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６２０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物１６の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、１６－３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物１６（２４．１ｍｇ、収率２２％、純度９７％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６７４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７-２１では、異なるボロン酸エステルを用いて１６－１と反応させることで対応する生成物が得られ、ステップ３に従い、ＴＦＡの作用下で保護基を除去し、そして、ステップ４に従い、アルカリ性条件下で塩化アクリロイルと反応させて、最終生成物が合成された。対応するボロン酸エステルは以下の表に示された。
Figure 2022530383000040
実施例２２：化合物２２（１－（７－（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000041
窒素ガス保護下で、エチレングリコールメチルエーテル（７６２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１－５（１．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．９６ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤｉｏｘａｎｅ（１５ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物２２－１（１．３ｇ、粗生成物）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
続いて、化合物１６の合成ステップに従い、２２－２、２２－３及び２２－４を合成し、最後に目的生成物２２が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：化合物２３（１－（７－（６，７－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
シクロプロピルボロン酸を用いて化合物２２－２と反応させることで対応する生成物が得られ、そして、ＴＦＡの作用下で保護基を除去し、そして、アルカリ性条件下で塩化アクリロイルと反応させて、最終生成物２３が合成された。
実施例２４：化合物２４（１－（７－（６－シクロプロピル－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000042
ステップ１：化合物２４－１の合成
窒素ガス保護下で、ジフルオロエタノール（２０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、１－５（５５０ｍｇ、８１５．５６μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５３１．４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とのＤｉｏｘａｎｅ（５ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物２４－１（５５０ｍｇ、crude）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
続いて、化合物１６の合成ステップに従い、２４－２、２４－３及び２４－４を合成し、最後に目的生成物２４が得られた。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：６５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2022530383000043
Figure 2022530383000044
Figure 2022530383000045
実施例２５：化合物２５（１－（７－（８－エトキシ－６－エチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000046
ステップ１：化合物２５－１の合成
窒素ガス保護下で、エタノール（１１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１－５（５５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（５３１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とのＤｉｏｘａｎｅ（５ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１で混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、黄色固体状の所望の目的生成物２５－１（５９０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物２５－２の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、２５－１（粗生成物、５９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶液に入れ、７０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物２５－２（３２９ｍｇ、二つのステップで収率６６％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物２５－３の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６．１６ｍｇ、１００．５３μｍｏｌ）を、２５－３（３２９ｍｇ、５０４μｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（３４４．０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２１３．３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とのジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）の溶液に入れ、８５℃に移して約３時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物に水を入れ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物２５－３（２４４ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３６．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物２５－４の合成
室温で、２５－３（１００ｍｇ、１３５μｍｏｌ）をメタノールに溶かし、パラジウム炭素３００ｍｇを入れ、水素ガスで置換し、４０℃に移して一晩反応させた。完全に反応させた後、ろ過を助けるためにセライトを用いて、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物２５－４（１５０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３８．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：化合物２５－５の合成
室温で、２５－４（１５０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）をＤＣＭ（４ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物２５－５（１００ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５５４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：化合物２５の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（１７．０３ｍｇ、１８８．２１μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、２５－５（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物２５（２１ｍｇ、収率２０％、純度９７％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６－３１は、それぞれシクロブタノール、イソプロパノール、ジフルオロエタノール、２－フルオロエタノール、エチレングリコールメチルエーテル、及びシクロプロパンメタノールを用いて化合物１－５と反応させて、対応する生成物が得られ、そして２５の合成ステップに従い、対応する最終生成物である化合物２６－３１を合成した。

Figure 2022530383000047
Figure 2022530383000048
Figure 2022530383000049
実施例３２：化合物３２（１－（７－（６－クロロ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000050
ステップ１：化合物３２－１の合成
室温で、２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（２０ｇ、８５．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＣＳ（１３．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。完全に反応させ、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、褐色固体状の所望の目的粗生成物（２２ｇ、収率９８％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：化合物３２－２の合成
室温で、１－１（２．４２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、Ｍ１－５（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して一晩撹拌した。完全に反応させた後、アンモニア水３０ｍＬを入れ、溶液のＰＨを１１に調整し、３５℃で撹拌し、完全に反応するまで検出し、大量の不溶物が析出し、ろ過して不溶物が得られ、当該不溶物は即ち粗生成物３２－２（３．５ｇ、ｃｒｕｄｅ）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：化合物３２－３の合成
室温、窒素ガス保護下で、反応フラスコに化合物３２－１（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＢＵ（２．４４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を入れ、氷水浴で温度を下げ、ＢＯＰ（２．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を入れ、４５℃に昇温し、２時間反応させ、反応完了と検出し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で希釈し、水相を酢酸エチルで一回抽出し、有機相を合併し、０．５Ｎ塩酸及びＢｒｉｎｅ（１：１）で３回洗浄し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で一回洗浄し、食塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目的生成物３２－３（１．２ｇ、粗生成物）が得られた。
化合物１６の合成ステップを参照し、トリフルオロエタノールを使用し、アルカリ性条件下でフルオロ原子を置換することで、３２－４を合成し、３２－４を用い、スズキカップリング方法で３２－５を合成し、３２－５をトリフルオロ酢酸の作用下で保護基を除去し、化合物３２－６が得られ、３２－６をアルカリ性条件下で塩化アクリロイルと反応させて目的生成物３２が合成された。
化合物３２の合成方法を参照し、化合物３３及び３４が合成された。３３及び３４は、それぞれトリフルオロエタノールの代わりに、シクロブタノール及びジフルオロエタノールを使用してフルオロ原子を置換し、対応する生成物が得られ、その後で、３２のステップに従い、目的生成物３３及び３４を合成した。
Figure 2022530383000051
実施例３５：化合物３５（１－（７－（６－エチル－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000052
ステップ１：化合物３５－１の合成
室温で、ピペリジン－４－カルボン酸（７．０００ｇ、５４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に入れ、トリエチルアミン（１６．４５ｇ、１６２．５９ｍｍｏｌ）を入れ、（２，５－ジオキサピロリジニル－１－イル）２－トリメチルシリルエチルカーボネート（１５．４６ｇ、５９．６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で反応完了まで撹拌し、ＴＨＦを濃縮して除去し、温度を下げ、１Ｎ ＨＣｌでＰＨ２－３程度に酸性化し、ＤＣＭで三回抽出し、有機相を塩水で二回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、目的生成物３５－１（１６ｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ２：化合物３５－２の合成
室温で、化合物３５－１（２．７３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れ、ＤＭＦを２滴入れ、塩化オキサリル（３．８１ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を滴下し、気泡が出現し、反応完了後、濃縮して、３５－２（３ｇ、粗生成物）が得られ、そのまま次のステップに用いられた。
ステップ３：化合物３５－３及び３５－４の合成
室温で、３５－２（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭ１（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に入れ、４０℃に移して一晩撹拌し、完全に反応するまで検出し、３５－３が得られ、アンモニア水３０ｍＬを入れ、溶液のＰＨを１１に調整し、４０℃で撹拌し、完全に反応するまで検出し、大量の不溶物が析出し、ろ過して不溶物が得られ、当該不溶物が即ち３５－４（１．９ｇ、収率６３％）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物３５－５の合成
室温、窒素ガス保護下で、反応フラスコに、化合物３５－４（１．２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（１２ｍＬ）及びＤＢＵ（１．８７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を入れ、氷水浴で温度を下げ、ＢＯＰ（２．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を入れ、４５℃に昇温し、２時間反応させ、反応完了と検出し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で希釈し、水相を酢酸エチルで一回抽出し、有機相を合併し、０．５Ｎ塩酸及びＢｒｉｎｅ（１：１）で３回洗浄し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で一回洗浄し、Ｂｒｉｎｅで一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目的生成物３５－５（１ｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ５：化合物３５－６の合成
窒素ガス保護下で、トリフルオロエタノール（２．７７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、３５－５（２．２３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）とのＤｉｏｘａｎｅ（２５ｍＬ）溶液に入れ、１００℃に移して３０ｍｉｎ反応させた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、固体状の所望の目的生成物３５－６（４．６ｇ、ｃｒｕｄｅ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７８４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：化合物３５－７の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＤＣＭ（１．８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（６．１６ｇ、４４．５４ｍｍｏｌ）と、化合物３５－６（１９．７ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）と、ビニルボロン酸エステル（３．４３ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶液に入れ、１００℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳが反応完了と示し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で二回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１）で精製し、目的生成物（９．６ｇ、収率５５％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８９５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：化合物３５－８の合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．９４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、３５－７（１０ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）と、５－メチル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（７．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（５．４１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶液中に入れ、８５℃に加熱して、４時間反応させ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳが反応完了と示し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィーにより、黄色泡沫状の固体（１０ｇ、収率８５％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：９２０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８：化合物３５－９の合成
室温で、３５－８（１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、パラジウム炭素（１ｇ）を入れ、水素ガスで置換し、４０℃に移して一晩反応させた。完全に反応させた後、ろ過を助けるためにセライトを用いて、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、黄色固体状の目的粗生成物３５－９（１ｇ、ｃｒｕｄｅ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：９２２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：化合物３５－１０の合成
室温で、化合物３５－９（１．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（４ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を入れ、３５℃で４時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で二回洗浄し、飽和食塩水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物（９１２ｍｇ、収率６７％）が得られた。
ステップ１０：化合物３５－１１の合成
室温で、化合物３５－１０（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、２－ブロモエチルメチルエーテル（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳで反応完了をモニターし、酢酸エチルで希釈し、水で一回洗浄し、飽和食塩水で二回洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られ、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により調製され、３５－１１（３７ｍｇ、収率３４％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８３６．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ１１：化合物３５－１２の合成
室温で、３５－１１（３７ｍｇ、４４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、目的粗生成物３５－１２が得られた。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：６５２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１２：化合物３５の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（４ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３５－１２（２９ｍｇ、４４μｍｏｌ、粗生成物）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、所望の目的生成物３５（３．１ｍｇ、収率６％、純度９７％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：７０６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：化合物３６（１－（７－（６－エチル－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000053
ステップ１：化合物３６－１１の合成
化合物３５－１０（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、メチルプロピレンオキシド（９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃、マイクロ波で０．５時間反応させ、ＬＣＭＳで反応完了を検出し、直接に濃縮し、粗生成物３６－１１が得られた。
実施例３５の合成方法を参照し、トリフルオロ酢酸の作用下で保護基を除去し、そしてアルカリ性条件下で塩化アクリロイルと反応させ、目的生成物３６（８．８ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７２０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７：化合物３７（１－（７－（６－エチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000054
ステップ１：化合物３７－１１の合成
化合物３５－１０（１６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かして、３－オキセタノン（７６．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を入れ、室温３５℃で一晩撹拌し、反応が完了し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られた。
実施例３５の合成ステップを参照し、トリフルオロ酢酸の作用下で保護基を除去し、そしてアルカリ性条件下で塩化アクリロイルと反応させ、目的生成物３７（１３．５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７０４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2022530383000055
実施例３８：化合物３８（１－（７－（６－エチル－２－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アゼチジン－３－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成。
Figure 2022530383000056
実施例３５及び３６の合成ステップを参照した。
化合物３８－１の合成は化合物３５－１の合成ステップを参照し、３－アゼチジンカルボン酸の窒素原子を保護した。化合物３８－２の合成は化合物３５－２の合成ステップを参照し、化合物３５－２のカルボン酸をアシルクロリドに変え、そして化合物Ｍ１と反応させて化合物３８－３が得られる。処理されていない化合物３８－３にアンモニア水を直接に入れ、ｐＨを１１に調整し、閉環反応により化合物３８－４を合成した。化合物３８－４にはＤＢＵ及びＢＯＰの作用下でスピロ環を導入し、化合物３８－５が合成され、そしてトリフルオロエタノールを用いてそのフルオロ原子を置換し、化合物３８－６が得られる。化合物３８－６は、二回のスズキカップリング反応をして、化合物３８－８が合成され、その後で、二重結合を還元し、窒素原子の保護基を除去し、共通中間体３８－１０が得られた。化合物３８－１０は、３６－１１の合成ステップを参考し、トリエチルアミン及びエタノールの系内に、マイクロ波でメチルプロピレンオキシドと反応させることで、化合物３８－１１が得られ、そしてトリフルオロ酢酸の脱保護により、化合物３８－１２が得られ、アルカリ性条件下で塩化アクリロイルと反応させ、化合物３８が得られた。
実施例３９：化合物３９（３－（３－（４－（２－アクリロイル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－６－エチル－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－２－イル）アゼチジン－１－イル）プロピオニトリル）の合成
Figure 2022530383000057
ステップ１：化合物３９－１１の合成
化合物３８－１０（５０ｍｇ、６７μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、アクリロニトリル（３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍｇ、６９μｍｏｌ）を入れ、室温３５℃で４時間反応させ、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物（２６ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
そして実施例３５の合成方法を参照し、トリフルオロ酢酸の条件下で保護基を除去し、アルカリ性条件下でアクリロイル基を導入し、化合物３９が得られた。
実施例４０、４２、４３、４４及び４６は実施例３７の方法を参照して合成され、共通中間体３８－１０を、還元アミノ化の条件下で、それぞれオキセタノン、テトラヒドロピランケトン、シクロブタノン、シクロペンタノン及びアセトアルデヒドと反応させ、対応する目的化合物を調製し、そしてそれぞれ脱保護し、アクリロイル基を導入し、最終目的化合物４０、４２、４３、４４及び４６が得られた。
実施例４１の合成ステップは実施例３９の合成ステップを参照する。１，４－付加の方法を採用し、メチルビニルスルホンを、共通中間体３８－１０と反応させ、対応する生成物が得られ、そして脱保護し、アクリロイル基を導入し、最終目的化合物である実施例４１が得られた。
実施例４５の合成ステップは、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液系に、共通中間体３８－１０を、シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させ、対応する化合物が得られ、そして脱保護し、アクリロイル基を導入し、最終目的化合物である実施例４５が得られることであった。
Figure 2022530383000058
Figure 2022530383000059
Figure 2022530383000060
実施例４７：化合物４７（１－（７－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000061
実施例４７の合成は実施例２５の合成ステップを参照し、２－メチル－１，２－プロパノールを共通中間体１－５と反応させ、化合物４７－１が得られ、その後で、実施例２５に従い、二回のカップリング反応をして、脱保護し、アクリロイル基を導入し、４７が合成された。
実施例４８及び４９において、それぞれ、ジフルオロエタノール及び１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリルを共通中間体１－５と反応させ、対応する目的化合物が得られ、その後、実施例２５のステップに従い、最終生成物４８及び４９の合成を行った。
Figure 2022530383000062
実施例５０：化合物５０（１－（６－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000063
ステップ１：化合物５０－１の合成
室温で、ＤＩＥＡ（４８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、１－４（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に入れ、室温４０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで混合物を抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色固体状の所望の目的生成物５０－１（６８０ｍｇ、収率８５％）が得られた。
そして実施例２５の合成ステップを参照し、目的生成物５０が合成された。
実施例５１及び５２の合成は、５０－１の合成を参照し、それぞれ２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチルピペラジンを共通中間体１－４と反応させ、対応する化合物が得られ、そして２５の合成ステップを参照し、目的生成物５１及び５２が合成された。
Figure 2022530383000064
実施例５３：化合物５３（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000065
ステップ１：化合物５３－１の合成
ＬＤＡ（２．７ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに希釈し、－７８℃まで温度を下げ、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルピリジン（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を入れ、低温で１時間撹拌した後に、ＤＭＦ（３８５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を入れ、添加完了後、低温で１時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳで反応をモニターし、反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、回転乾燥させ、粗生成物（０．８ｇ、収率７０％）が得られた。
ステップ２：化合物５３－２の合成
化合物５３－１（０．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かし、ヒドラジン水和物（１１８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を入れ、そして９０℃に昇温し、２時間反応させ、反応完了後、室温まで冷却し、回転乾燥させ、ＥＡ／ＰＥ（１／２）の混合溶媒３ｍＬを入れ、ろ過し、固体を収集し、生成物（０．４ｇ、収率５１％）が得られた。
ステップ３：化合物５３－３の合成
化合物５３－２（０．１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、８５μｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、減圧、濃縮して粗生成物が得られ、薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）により調製され、目的生成物（０．１９ｇ、収率７５％）が得られた。
ステップ４：化合物５３－４の合成
化合物５３－３（０．１９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かし、窒素ガスで置換し、窒素ガス保護下で、９０℃に加熱し、２時間反応させ、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）により調製され、目的生成物（１２７ｍｇ、収率５８％）が得られた。
そして実施例２５のステップを参照し、目的生成物５３が合成された。
実施例５４：化合物５４（１－（７－（８－（（（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）オキシ）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000066
ステップ１：化合物５４－１の合成
水酸化カリウム（８６１ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）をジオキサン（１８ｍＬ）に入れ、化合物４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔ－Ｂｕ－Ｘｐｈｏｓ（２１７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をこの順に入れ、９５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨを２－３に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で一回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１０）を行い、目的生成物（１．０６ｇ、収率８９％）が得られた。
ステップ２：化合物５４－２の合成
化合物３２－３（３２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び５４－１（１２９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃に昇温し、一晩撹拌し、生成物が少なかった。飽和食塩水を入れ、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：７）により調製され、目的生成物（５０ｍｇ、収率１１％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物５４－３の合成
化合物５４－２（５０ｍｇ、６３μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を入れ、水素ガスで三回置換し、３５℃で一晩反応させた。ろ過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、目的生成物（１２ｍｇ、収率２７％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６８２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
そして２５の操作を参照し、目的生成物５４が合成された。
実施例５５：化合物５５（１－（７－（７－（１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｆ］インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000067
ステップ１：化合物５５－１の合成
反応物４－ブロモ－６－フルオロインダゾール（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（７８２ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌し、回転乾燥させ、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製し、目的生成物（４４０ｍｇ、収率３１％）が得られた。
ステップ２：化合物５５－２の合成
室温で、化合物５５－１（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶かし、－７８℃に温度を下げ、ＬＤＡ（０．５ｍＬ、２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を入れ、低温で３０分撹拌し、加入ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を入れ、低温で３０分撹拌した後に飽和塩化アンモニウムを入れてクエンチした。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物（２７０ｍｇ）が得られ、そのまま次のステップに用いられた。
ステップ３：化合物５５－３の合成
化合物５５－２（２７０ｍｇ、粗生成物、０．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃に昇温して反応させ、反応完了後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥、濃縮して、目的生成物（３００ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ４：化合物５５－４の合成
化合物５５－３（３００ｍｇ、粗生成物、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、ｐ－トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、９４μｍｏｌ）を入れ、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、粗生成物が得られ、粗生成物は、薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により調製され、目的生成物（４８ｍｇ、三つのステップで収率１８％）が得られた。
ステップ５：化合物５５－５の合成
化合物５５－４（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（２９ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、ジオキサンに溶かし、窒素ガスで置換し、窒素ガス保護下で、９０℃に加熱し、２時間反応させ、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）により調製され、目的生成物（３８ｍｇ、収率７０％）が得られた。
そして実施例２５のステップを参照し、目的生成物５５が合成された。
実施例５６：化合物５６（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000068
ステップ１：化合物５６－１の合成
ＮａＨ（３４４ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジエチル（２．３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に入れ、５分撹拌し、反応物３－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－５－ニトロピリジン（３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を入れ、２時間撹拌し続け、反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的生成物（２．５ｇ、収率５５％）が得られた。
ステップ２：化合物５６－２の合成
化合物５６－１（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に入れ、１１０℃に加熱し、一晩撹拌し、室温に冷却し、水酸化ナトリウムで反応液をｐＨ１０程度に中和し、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、生成物（１．２ｇ、収率７８％）が得られた。
ステップ３：化合物５６－３の合成
化合物５６－２（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３３６ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、エタノール（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れ、８０℃で１時間撹拌し、反応完了後、室温に冷却し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、目的生成物（０．８７ｇ、収率８３％）が得られた。
ステップ４：化合物５６－４の合成
亜硝酸ナトリウム（３２８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を５６－３の酢酸溶液に入れ、６０℃で２時間撹拌し、回転乾燥させ、溶媒を除去し、粗生成物は、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により調製され、目的生成物（４００ｍｇ、収率４４％）が得られた。
ステップ５：化合物５６－５の合成
化合物５６－４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ｐ－トルエンスルホン酸（８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れ、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８７３ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、粗生成物が得られ、粗生成物は薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により調製され、目的生成物（１．２ｇ、収率７８％）が得られた。
ステップ６：化合物５６－６の合成
化合物５６－５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、－７８℃に温度を下げ、ブチルリチウム（０．３ｍＬ、２．５Ｍ）を入れ、低温で１時間撹拌し、イソプロパノールピナコラーボロン酸エステル（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ ｐｉｎａｃｏｌ ｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、低温で１時間撹拌し、反応完了後、飽和塩化アンモニウムを入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮して生成物（１００ｍｇ、収率５７％）が得られた。
ステップ７：化合物５６－７の合成
化合物５６－６（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、化合物１－７（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、１３μｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、９０℃に昇温し、一晩撹拌し、反応完了後、温度を下げ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、粗生成物は薄層クロマトグラフィーにより調製され、目的生成物（２０ｍｇ、収率２０％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：７９１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋
そして実施例２５のステップを参照し、目的生成物５６が合成された。
Figure 2022530383000069
実施例５７：化合物５７（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000070
ステップ１：化合物５７－１の合成
室温で、化合物３５－８（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（２ｍＬ、１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を入れ、３５℃で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で二回洗浄し、飽和食塩水で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物（３１１ｍｇ、粗生成物）が得られた。
ステップ２：化合物５７－２の合成
室温で、化合物５７－１（５０ｍｇ、６４μｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、メチルビニルスルホン（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳで反応完了をモニターし、濃縮し、酢酸エチルで希釈、水で一回洗浄し、飽和食塩水で二回洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られ、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により調製され、５７－２（３２ｍｇ、収率３６％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：８８２．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物５７－３の合成
室温で、５７－２（３２ｍｇ、３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、４０℃に移して約１ｈ反応させた。完全に反応させた後、直接に濃縮し、溶媒を除去し、目的粗生成物５７－３が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６９８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：化合物５７の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（４ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、５７－３（２５ｍｇ、３６μｍｏｌ、粗生成物）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、濃縮物をｐｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、所望の目的生成物５７（６．６ｍｇ、収率２４％）が得られた。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：７５２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：化合物６３（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000071
ステップ１：化合物６３－１の合成
化合物３５－８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸ジオキサン溶液（０．５ｍＬ、４Ｎ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を入れ、反応液を濃縮し、粗生成物（５０ｍｇ）が得られ、そのまま次のステップに用いられた。
ステップ２：化合物６３－２の合成
窒素ガス保護下で、氷水浴で、塩化アクリロイル（６ｍｇ、６８μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、６３－１（５０ｍｇ、６８μｍｏｌ、粗生成物）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、粗生成物（３０ｍｇ）が得られた。
ステップ３：化合物６３の合成
化合物６３－２（３０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌し、反応完了後、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により調製され、目的生成物（２．６ｍｇ、収率１１％）が得られた。
実施例５９は実施例１のステップを参照して合成され、アクリロニトリルを共通中間体５７－１と反応させることで、対応する目的生成物が得られ、そして脱保護し、アクリロイル基を導入し、最終目的化合物５９。
実施例５８、６５、６６、６７、６８、６９、７１、７２、７３、７４、７７、７８、７９、８０、８２及び８３は、実施例３７を参照して、還元アミノ化の方法を採用し、異なるケトン又はアルデヒドを共通中間体５７－１と反応させ、対応する生成物が得られ、そして脱保護し、アセチル基を導入して最終目的生成物を合成する。実施例６０は実施例３６を参照し、共通中間体５７－１をメチルプロピレンオキシドと反応させ、対応する生成物が得られ、そして脱保護し、アクリロイル基を導入し、最終目的化合物６０が得られる。実施例６１、７０、７５、７６、８１はアルキル基化の方法を採用し、共通中間体５７－１と反応させ、対応する生成物が生成させ、そして脱保護し、アクリロイル基を導入し、最終目的化合物が得られた。対応する合成中間体は以下の表に示された：
Figure 2022530383000072
Figure 2022530383000073

Figure 2022530383000074

Figure 2022530383000075

Figure 2022530383000076

Figure 2022530383000077
Figure 2022530383000078
Figure 2022530383000079

Figure 2022530383000080
実施例８４：化合物８４（２－フルオロ－１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000081
化合物２－８（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、２－フルオロアクリル酸（５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２６ｍｍｏｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、２時間撹拌し、反応完了後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で三回洗浄し、乾燥、濃縮して粗生成物が得られ、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により調製され、目的生成物（３ｍｇ）が得られた。
実施例８７：化合物８７（（Ｅ）－１－（７－（６－クロロ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）キナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン）の合成
Figure 2022530383000082
窒素ガス保護下で、氷水浴で、新たに調製されたトランス－４－ジメチルアミノクロトニルクロリド塩酸塩（１２ｍｇ、８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、３２－６（１００ｍｇ、１６３μｍｏｌ、粗生成物）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の溶液に入れることで完全反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮し、粗生成物が得られ、粗生成物は薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により調製され、生成物（６ｍｇ、収率５％）が得られた。
実施例８５の合成は、６２の合成ステップを参照し、相違点は、トリフルオロエタノールの代わりにジフルオロエタノールが用いられたことである。
実施例８６の合成は８４の合成ステップを参照した。
Figure 2022530383000083
比較例：比較に用いられる化合物Ｄ１（１－（７－（７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン）の合成
ＷＯ２０１８１４３３１５Ａ１における実施例３９に記載された方法に従い、以下の比較に用いられる化合物Ｄ１を調製した。
Figure 2022530383000084
薬理試験
実施例Ａ：細胞増殖阻害試験
ＣＡＬＵ－１細胞を１０００細胞、１９０μＬ／ウェルで９６ウェル超低接着プレートに敷いた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製した。各ウェルの細胞に各濃度の測定用化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬを加え、化合物の最終濃度は３００００、１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、０ｎＭ（ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．２５％である）であった。３７℃、５％ＣＯ２で１２０時間インキュベートした。各ウェルにＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏワーキング溶液６０μＬを入れ、均一に振とうした後、室温で１０分インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅの発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害百分率に転換した。
阻害百分率＝（最大値－読み取り値）／（最大値－最小値）＊１００。
「最大値」はＤＭＳＯ対照であり、「最小値」は細胞なしの対照グループである。
ソフトＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで曲線フィッティングをしてＩＣ５０値が得られた。
実施例化合物がＣＡＬＵ－１細胞に対して良好な阻害を備え、活性がＡＲＳ－１６２０より優れた。実施例のいくつかの化合物のＣＡＬＵ－１細胞に対する阻害のＩＣ５０データを表２に示した。
Figure 2022530383000085
実施例Ｂ：細胞増殖阻害試験
ＭＩＡ－ＰＡＣＡ－２細胞を６００細胞、１６０μＬ／ウェルで９６ウェル超低接着プレートに敷いた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製し、各ウェルの細胞に各濃度の測定用化合物のＤＭＳＯ溶液４０μＬを加え、化合物の最終濃度は１００００、２０００、４００、８０、１６、３．２、０．６４、０．１２、０．０２５、０ｎＭ（ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．２５％である）であった。３７℃、５％ＣＯ２で９６ｈインキュベートした。各ウェルにＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏワーキング溶液５０μＬを入れ、均一に振とうした後、室温で１０ｍｉｎインキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅの発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害百分率に転換した。
阻害百分率＝（最大値－読み取り値）／（最大値－最小値）＊１００。
「最大値」はＤＭＳＯ対照であり、「最小値」は細胞なしの対照グループである。
ソフトＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで曲線フィッティングをしてＩＣ５０値が得られた。
実施例のいくつかの化合物のＭＩＡ－ＰＡＣＡ－２細胞に対する阻害のＩＣ５０データを表３に示した。
実施例Ｃ：細胞増殖阻害試験
Ｈ３５８細胞を２０００細胞、１９０μＬ／ウェルで９６ウェル超低接着プレートに敷いた。一晩インキュベートした後、勾配濃度の化合物溶液を調製し、各ウェルの細胞に各濃度の測定用化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬを加え、化合物の最終濃度は１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、１．５、０ｎＭ（ＤＭＳＯの最終濃度はいずれも０．２５％である）であった。３７℃、５％ＣＯ２で９６ｈインキュベートした。各ウェルにＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏワーキング溶液５０μＬを入れ、均一に振とうした後、室温で１０ｍｉｎインキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅの発光値を読み取り、発光値の読み取り値を阻害百分率に転換した。
阻害百分率＝（最大値－読み取り値）／（最大値－最小値）＊１００。
「最大値」はＤＭＳＯ対照であり、「最小値」は細胞なしの対照グループである。
ソフトＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで曲線フィッティングをしてＩＣ５０値が得られた。
実施例のいくつかの化合物のＨ３５８細胞に対する阻害のＩＣ５０データを表３に示した。
Figure 2022530383000086
Figure 2022530383000087
Figure 2022530383000088
実施例Ｄ：浸透性試験
Ｃａｃｏ－２単層細胞モデルを使用して、実施例の化合物及び比較例の化合物の双方向浸透性及び排出率を測定した。試験中に、５０μＬの６．８６×１０５個／ｍＬのＣａｃｏ－２細胞（４５継代）を、９６ウェル細胞培養プレートに播種し、１４～１８日間連続培養して、輸送試験に供した。対応する化合物は、ベラパミル（（Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害剤）の含有又は不含有の場合に、双方向に投与され、投与濃度は５μＭであった。３７°Ｃ、１５０ｒｐｍで１２０分間振とう・インキュベートした後、上部と基底のサンプルを収集し、サンプル中の各化合物の含有量を液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で測定した。
実施例のいくつかの化合物の浸透性データを表４に示した。実施例の化合物は比較例の化合物Ｄ１と比べて、浸透性が明らかに増強された。
Figure 2022530383000089
本発明は、すでにその実施形態により完全に説明されたが、様々な変更及び修正は、当業者にとって自明なものである。このような変更及び修正は本発明の添付の特許請求の範囲に含まれるべきである。

Claims (25)

  1. 一般式（Ｉ）に示される化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグであって、
    Figure 2022530383000090
     Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基、ハロゲン、Ｃ２－６アルケニル基、置換されたＣ２－６アルケニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、又は置換されたＣ３－６シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ２は６－１０員のヘテロアリール環基、又は置換された６－１０員のヘテロアリール環基から選択され、前記６－１０員のヘテロアリール環基は、任意にそれぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択された１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、
    Ｒ３は、Ｈ、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換されたＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、又は置換されたＣ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、又は置換されたＣ３－８シクロアルキルオキシ基、シアノ基により置換されたシクロプロピルＣ１－６アルキレン基オキシから選択され、
    Ｒ４は
    Figure 2022530383000091
     であり、
    Ｘ、又はＹは、独立して、Ｃ１－２アルキレン基から選択され、
    ＺはＣＨ、Ｎ、又はＯから選択され、
    Ｒ４ａ又はＲ４ｂは、独立して、不存在、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基、アクリロイル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、置換されたＣ３－６シクロアルキル基、３－８員のヘテロシクリル基、置換された３－８員のヘテロシクリル基、又は－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基から選択され、
    前記３－８員のヘテロシクリル基は、任意に、それぞれ独立してＮ、Ｏ又はＳから選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、
    Ｒ５はアクリロイル基、又は置換されたアクリロイル基である、
    化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  2. Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロゲン、又はＣ２－４アルケニル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  3. Ｒ１はエチル基、シクロプロピル基、Ｃｌ、又はビニル基から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  4. Ｒ２はインダゾール基、又はＣ１－３アルキル基により置換されたインダゾール基から選択されることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  5. Ｒ２は、メチル基により置換されたインダゾール基であることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  6. Ｒ２は
    Figure 2022530383000092
     であることを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  7. Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン、シアノ基により置換されたシクロプロピルＣ１－３アルキレンオキシ基、－ＯＲ３ａから選択され、
    前記Ｒ３ａはＣ１－６アルキル基、又はＣ３－８シクロアルキル基から選択され、Ｒ３ａは、任意に、無置換であり、又はさらに、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基又はシクロプロピル基から選択された１個以上の置換基により置換されることを特徴とする、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  8. Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、メチル基、
    Figure 2022530383000093
     から選択されることを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  9. Ｒ４ａは、不存在、Ｈ、アクリロイル基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基、
    Figure 2022530383000094
     から選択され、
    前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ４－６シクロアルキル基、
    Figure 2022530383000095
     は、任意に、無置換であり、又は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル基、－Ｓ（Ｏ２）Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３ハロアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ハロシクロプロピル基、ハロシクロブチル基、フェニル基、Ｃ１－３アルキル基により置換されたピラゾール基、Ｃ１－６アシル基、又は
    Figure 2022530383000096
     から選択された１個以上の置換基により置換されることを特徴とする、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  10. Ｒ４ａは、不存在、Ｈ、メチル基、エチル基、プロピル基、アセチル基、
    Figure 2022530383000097
     から選択されることを特徴とする、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  11. Ｒ４ｂは、不存在、Ｈ、又はＣ１－３アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  12. Ｒ４は
    Figure 2022530383000098
     であることを特徴とする、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  13. Ｒ４は
    Figure 2022530383000099
     であることを特徴とする、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  14. Ｒ５は、無置換であり、又はハロゲンにより置換された
    Figure 2022530383000100
     であることを特徴とする、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  15. Ｒ５は
    Figure 2022530383000101
     から選択されることを特徴とする、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  16. 式（ＩＡ）～式（ＩＤ）化合物から選択され、
    Figure 2022530383000102
     置換基は請求項１の定義と同じであることを特徴とする、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  17. 化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグであって、前記化合物は、
    Figure 2022530383000103
    Figure 2022530383000104
    Figure 2022530383000105
     から選択されるものである化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ。
  18. 治療有効量の請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグと、少なくとも一種の薬学的に許容されるアジュバントとを含有することを特徴とする、医薬組成物。
  19. 前記化合物、又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグと、薬学的に許容されるアジュバントとの質量百分率は０．０００１：１－１０であることを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 医薬品の調製における請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ、又は、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物の使用。
  21. がんを治療及び／又は予防する医薬品の調製における請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその互変異性体、薬用塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、又はプロドラッグ、又は、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物の使用。
  22. 前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞腫瘍、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。
  23. 治療対象に、治療有効量の、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、又は請求項１８又は１９に記載の医薬組成物を与えることを含む疾患を治療及び／又は予防する方法。
  24. 治療対象に、治療有効量の、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、又は請求項１８又は１９に記載の医薬組成物を与えることを含むがんを治療する方法。
  25. 前記がんは、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、子宮内膜がん、胃がん、子宮頸がん、横紋筋肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多形性肺がん、卵巣がん、食道がん、黒色腫、結腸直腸がん、肝細胞腫瘍、頭頸部腫瘍、肝胆道細胞がん、骨髄異形成症候群、悪性神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、シュワン細胞腫瘍、肺扁平上皮がん、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚がん、膵臓がん、精巣がん又は脂肪肉腫から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112110918B (zh) * 2019-06-21 2023-08-22 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
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CN116322697A (zh) * 2020-10-21 2023-06-23 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其药物组合物
WO2022148422A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Beigene, Ltd. Bridged compounds as kras g12d inhibitor and degrader and the use thereof
WO2022152313A1 (zh) * 2021-01-18 2022-07-21 成都百裕制药股份有限公司 嘧啶衍生物及其在医药上的应用
CN116783194A (zh) * 2021-02-09 2023-09-19 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉衍生物
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AU2022349569A1 (en) 2021-09-22 2024-04-04 Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivative and use thereof
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2926328C (en) * 2013-10-10 2022-11-29 Araxes Pharma Llc Substituted quinazolinyl and quinolinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of kras g12c
ES2898765T3 (es) * 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
KR20180081596A (ko) * 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US10646488B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين

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