JP2024505765A - Ｃｄｋ６／ｄｙｒｋ２二重標的阻害剤およびその製造方法と応用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を開示する。本発明は、さらに、上記化合物の製造方法、および癌または腫瘍関連疾患、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫、白血病、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌および人神経膠腫等疾患の予防および／または治療におけるそれらの使用を開示する。本発明の化合物は、新たな抗癌医薬への開発に期待される。
Description
本発明は、医薬化学分野、具体的にはＣＤＫ６／ＤＹＲＫ２二重標的阻害剤およびその製造方法と応用に関する。
サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）は、セリン／チロシンキナーゼであり、細胞期間のＧ１期からＳ期への変化を調節する。細胞期間のＧ１期の前期では、サイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）Ｄは、ＣＤＫ６と結合し、ＣＤＫ６を活性化させ、形成されたｃｙｃｌｉｎ Ｄ－ＣＤＫ６複合体は、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）のリン酸化を促進することができる。Ｒｂのリン酸化は、転写因子Ｅ２Ｆの放出を引き起こし、細胞期間のＧ１期からＳ期への進展を加速させる。原癌遺伝子であるＣＤＫ６の上昇は、細胞期間のＧ１期からＳ期への進展の加速を引き起こし、それにより細胞期間および細胞増殖の加速を引き起こす。細胞の制御不能な増殖は、癌の主要な特徴であるため、ＣＤＫ６に対する阻害は、細胞期間のＧ１期からＳ期への変化の進展を遅らせることができ、抗増殖および抗癌の作用を生じる。
しかしながら、現在承認されているＣＤＫ６阻害剤であるＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、ＲｉｂｏｃｉｃｌｉｂおよびＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、毒性が大きく、そして既に薬物耐性が現れている。
しかしながら、現在承認されているＣＤＫ６阻害剤であるＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、ＲｉｂｏｃｉｃｌｉｂおよびＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、毒性が大きく、そして既に薬物耐性が現れている。
二重特異的チロシンリン酸化調節キナーゼ（ＤＹＲＫ）およびＣＤＫは、いずれもＣＭＧＣファミリーに属し、細胞期間および細胞増殖に対して重要な調節作用を発揮する。ＤＹＲＫ２は、細胞期間依存性Ｒｐｔ３－Ｔ２５のリン酸化を調節し、ｐ２１、ｐ２７等のＣＤＫ阻害剤の分解を促進し、細胞期間のＧ１期からＳ期への進展を促進する。ＤＹＲＫ２に対する阻害も、細胞期間のＧ１期からＳ期への変化の進展を遅らせることができ、抗増殖および抗癌の作用を生じる。
現在、いくつかのＤＹＲＫ２阻害剤が報告され、アクリジン系化合物であるＬＤＮ１９２９６０が、最初にＨａｓｐｉｎキナーゼ阻害剤として発見され、三陰性乳癌および多発性骨髄腫に対して一定の治療作用を有する。もう一つの薬物であるクルクミンは、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３に作用することも実証されており、カルフィルゾミブと併用すると一定の抗多発性骨髄腫効果が得られる。しかしながら、従来のＤＹＲＫ２阻害剤の抗癌活性および標的選択性については、まだ最適化する必要があり、特に成薬性の向上が希望される。
標的薬物は強い有効性と良好な安全性という特徴を示すが、癌の複雑性と全体性のため、単一標的の薬物が癌の１つの経路を阻害すると、関連する経路が活性化されて阻害された経路を代償し、医薬に対する薬物耐性が生じる。
現在、いくつかのＤＹＲＫ２阻害剤が報告され、アクリジン系化合物であるＬＤＮ１９２９６０が、最初にＨａｓｐｉｎキナーゼ阻害剤として発見され、三陰性乳癌および多発性骨髄腫に対して一定の治療作用を有する。もう一つの薬物であるクルクミンは、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３に作用することも実証されており、カルフィルゾミブと併用すると一定の抗多発性骨髄腫効果が得られる。しかしながら、従来のＤＹＲＫ２阻害剤の抗癌活性および標的選択性については、まだ最適化する必要があり、特に成薬性の向上が希望される。
標的薬物は強い有効性と良好な安全性という特徴を示すが、癌の複雑性と全体性のため、単一標的の薬物が癌の１つの経路を阻害すると、関連する経路が活性化されて阻害された経路を代償し、医薬に対する薬物耐性が生じる。
単一の標的に対する治療により生じる従来の医薬の薬物耐性の課題を解決するために、本発明は、ＣＤＫ６とＤＹＲＫ２の相乗効果を利用し、ＣＤＫ６とＤＹＲＫ２を同時に標的とする、ＣＤＫ６/ＤＹＲＫ２二重標的阻害剤であって、ＤＹＲＫ２を阻害するとともに、ＣＤＫ６とＤＹＲＫ２の代償経路を遮断することにより、化合物の抗癌活性を向上し、そしてＣＤＫ６を単一の標的とする医薬に生じやすい薬物耐性を低下させる、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、また、当該化合物の具体的な製造方法と、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫、白血病、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌および人神経膠腫等の疾患を含む、癌または腫瘍関連疾患の予防および／または治療に応用される薬物を提供する。本発明では、次世代の抗癌薬の開発が期待できる。
本発明は、また、当該化合物の具体的な製造方法と、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫、白血病、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌および人神経膠腫等の疾患を含む、癌または腫瘍関連疾患の予防および／または治療に応用される薬物を提供する。本発明では、次世代の抗癌薬の開発が期待できる。
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
その中で、ＸがＯ、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２からなる群より選ばれ、ｎが０または１であって、Ｒ１が水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ４－Ｃ８複素環基、－Ｃ０－８－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、Ｒ２が水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ３が水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選ばれ、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。
その中で、ＸがＯ、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２からなる群より選ばれ、ｎが０または１であって、Ｒ１が水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ４－Ｃ８複素環基、－Ｃ０－８－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、Ｒ２が水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ３が水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選ばれ、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記ＸがＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０または１であって、前記Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基または－Ｃ０－８－ＮＲ４Ｒ５であって、前記Ｒ４、Ｒ５ が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記Ｒ２が水素またはハロゲンであって、前記Ｒ３が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であって、前記Ｒ６、Ｒ７がＣ１－Ｃ８アルキル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記ＸがＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０または１であって、前記Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基または－ＮＲ４Ｒ５であり、前記Ｒ４、Ｒ５ が水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロペンタン、シクロヘキサンからなる群より選ばれ、前記Ｒ２が水素またはＦであって、前記Ｒ３が水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であって、前記Ｒ６、Ｒ７がＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記Ｘが（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）からなる群より選ばれ、ｎが０または１であって、前記Ｒ１が水素、メチル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、前記Ｒ４、Ｒ５が水素、メチル基、エチル基、シクロペンタンからなる群より選ばれ、前記Ｒ２がＦであって、前記Ｒ３が水素、エチル基、イソプロピル基、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選ばれ、前記Ｒ６がメチル基であって、前記Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル基、エチル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記Ｘが（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）からなる群より選ばれ、ｎが０または１であって、前記Ｒ１が水素、メチル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、前記Ｒ４、Ｒ５が水素、メチル基、エチル基、シクロペンタンからなる群より選ばれ、前記Ｒ２がＦであって、前記Ｒ３が水素、エチル基、イソプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選ばれ、前記Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記Ｘが（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）からなる群より選ばれ、ｎが０または１であり、前記Ｒ１が水素、メチル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、その中で、Ｒ４が水素、メチル基、エチル基からなる群より選ばれ、前記Ｒ５が、水素、メチル基、エチル基、シクロペンタンからなる群より選ばれ、前記Ｒ２が、Ｆであって、前記Ｒ３が水素、エチル基、イソプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選ばれ、Ｒ７がｔｅｒｔ－ブチル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、本発明にかかる化合物が、一般式（Ｉ－１）から一般式（Ｉ－５３）からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記Ｘが（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）からなる群より選ばれ、ｎが０または１であって、前記Ｒ１が水素、メチル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、前記Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素、メチル基、エチル基からなる群より選ばれ、もしくは前記Ｒ４がＨであり、前記Ｒ５がシクロペンタンであって、前記Ｒ２が、Ｆであって、前記Ｒ３が水素、エチル基、イソプロピル基からなる群より選ばれる。
上記薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩であって、その中で、塩形成のための酸が、無機酸と有機酸を含み、前記無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸を含み、有機酸が、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マレイン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸、マロン酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、カンファー酸、ジグルコン酸、アスパラギン酸および酒石酸を含む。
上記薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩であって、その中で、塩形成のための酸が、無機酸と有機酸を含み、前記無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸を含み、有機酸が、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マレイン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸、マロン酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、カンファー酸、ジグルコン酸、アスパラギン酸および酒石酸を含む。
好ましくは、本発明中の前記の薬学的に許容される塩が、塩酸塩である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法によれば、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）とをパラジウム触媒の作用でカップリング反応により化合物（Ｉ）を製造する。
その中で、ＸがＯ、（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２からなる群より選ばれ、ｎが０または１であって、Ｒ１が水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ４－Ｃ８複素環基、－Ｃ０－８－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、Ｒ２が水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ３が水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選ばれ、Ｒ４、Ｒ５がそれぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロＣ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれる。
好ましくは、前記反応がアルゴン保護雰囲気で行われ、前記反応温度が９５－１０５℃であって、好ましくは、前記反応温度が１００℃である。
本発明は、さらに、上記一般式（Ｉ）化合物またはその薬学的に許容される塩またはその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を開示する。
薬学的に許容される担体とは、有機体に対して明らかな刺激性を与えず、そして投与される化合物の生物学的活性および性質を干渉しない賦形剤または希釈剤を意味する。
薬学的に許容される担体とは、有機体に対して明らかな刺激性を与えず、そして投与される化合物の生物学的活性および性質を干渉しない賦形剤または希釈剤を意味する。
本発明は、ＣＤＫ６／ＤＹＲＫ２二重標的阻害剤医薬の製造における前記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
前記ＣＤＫ６／ＤＹＲＫ２二重標的阻害剤医薬は、癌または腫瘍関連疾患の治療に使用される。
本発明は、癌または腫瘍関連疾患を予防および／または治療する医薬の製造における前記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。癌または腫瘍関連疾患は、乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫、白血病、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌および人神経膠腫を含む。
前記ＣＤＫ６／ＤＹＲＫ２二重標的阻害剤医薬は、癌または腫瘍関連疾患の治療に使用される。
本発明は、癌または腫瘍関連疾患を予防および／または治療する医薬の製造における前記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。癌または腫瘍関連疾患は、乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫、白血病、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌および人神経膠腫を含む。
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ６／ＤＹＲＫ２二重標的阻害活性を有し、細胞悪性増殖腫瘍に対して治療効果がある。
本発明における用語は、特に説明しない限り、一般的に以下の意味を有する。
本発明における用語は、特に説明しない限り、一般的に以下の意味を有する。
用語「アルキル基」とは、上記の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ８アルキル基」とは、１－８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２－ジメチルブチル基および２，３－ジメチルブチル基等を含むが、これらに限定しない。
用語「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」とは、１－３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。
用語「アルコキシ基」とは、Ｏ－アルキル基を意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」とは、Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基を有するものを意味する。
用語「Ｃ（Ｏ）」とは、「－Ｃ（Ｏ）－」を意味し、具体的には、カルボニル基を意味する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましくは、フッ素、塩素、臭素である。
用語「ハロアルキル基」とは、一個以上（一個を含む）のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。
用語「シクロアルキル基」とは、全てが炭素原子である飽和単環式または多環式の環構造を意味する。
用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」とは、合計３から８個の炭素原子を有する飽和単環式または多環式の環構造を意味する。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含むが、これらに限定しない。
用語「Ｃ１－Ｃ８アルキル基」とは、１－８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－Ｃ８アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２－ジメチルブチル基および２，３－ジメチルブチル基等を含むが、これらに限定しない。
用語「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」とは、１－３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。
用語「アルコキシ基」とは、Ｏ－アルキル基を意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」とは、Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキル基を有するものを意味する。
用語「Ｃ（Ｏ）」とは、「－Ｃ（Ｏ）－」を意味し、具体的には、カルボニル基を意味する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましくは、フッ素、塩素、臭素である。
用語「ハロアルキル基」とは、一個以上（一個を含む）のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。
用語「シクロアルキル基」とは、全てが炭素原子である飽和単環式または多環式の環構造を意味する。
用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基」とは、合計３から８個の炭素原子を有する飽和単環式または多環式の環構造を意味する。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含むが、これらに限定しない。
用語「シクロアルケニル基」とは、少なくとも一つの環形成炭素－炭素二重結合を有する単環式または多環式アルキル基の置換基を意味する。
用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル基」とは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル基は、シクロペンテニル基、シクロブテニル基を含むが、これらに限定しない。
用語「Ｃ２－Ｃ８アルケニル基」とは、一つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、かつ２から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
用語「Ｃ２－Ｃ８アルキニル基」とは、一つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有し、かつ２から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、６から１０個の炭素原子を有する全炭素単環式または縮合多環式基であって、完全共役のπ電子系を有する基を意味する。典型的に、フェニル基、ナフチル基を含むが、これらに限定しない。
用語「ヘテロアリール基」とは、単環式または縮合環基であって、一個、二個、三個または四個のＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選ばれる環形成ヘテロ原子を含み、その残りの環形成シクロ原子がＣであり、そして完全共役のπ電子系を有する基を意味する。
用語「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、その環に３から１０個の炭素原子を含むヘテロアリール基を意味する。Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピリジンを含むが、これらに限定しない。
用語「複素環基」とは、ヘテロシクロアルキル基であり、１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳであるヘテロ原子を含む単環式または縮合の環を意味する。
用語「Ｃ４－Ｃ８複素環基」とは、その環に４から８個の炭素原子を含む複素環基を意味する。Ｃ４－Ｃ８複素環基は、ピペラジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基等を含むが、これらに限定しない。
用語「Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル基」とは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル基は、シクロペンテニル基、シクロブテニル基を含むが、これらに限定しない。
用語「Ｃ２－Ｃ８アルケニル基」とは、一つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、かつ２から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
用語「Ｃ２－Ｃ８アルキニル基」とは、一つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有し、かつ２から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
用語「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、６から１０個の炭素原子を有する全炭素単環式または縮合多環式基であって、完全共役のπ電子系を有する基を意味する。典型的に、フェニル基、ナフチル基を含むが、これらに限定しない。
用語「ヘテロアリール基」とは、単環式または縮合環基であって、一個、二個、三個または四個のＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選ばれる環形成ヘテロ原子を含み、その残りの環形成シクロ原子がＣであり、そして完全共役のπ電子系を有する基を意味する。
用語「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基」とは、その環に３から１０個の炭素原子を含むヘテロアリール基を意味する。Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピリジンを含むが、これらに限定しない。
用語「複素環基」とは、ヘテロシクロアルキル基であり、１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳであるヘテロ原子を含む単環式または縮合の環を意味する。
用語「Ｃ４－Ｃ８複素環基」とは、その環に４から８個の炭素原子を含む複素環基を意味する。Ｃ４－Ｃ８複素環基は、ピペラジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基等を含むが、これらに限定しない。
本発明は、従来技術と比較して、以下の顕著な特徴を有する。
本発明は、新たな一般式（Ｉ）で示される化合物を開示し、癌発生の複数の経路を同時に阻害することができ、治療効果がよく、毒性が低く、良好な薬物動態特性を有し、薬物耐性の課題が生じにくく、癌または腫瘍関連疾患を治療する医薬の製造のために使用される。
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）化合物の製造方法を開示する。
本発明は、新たな一般式（Ｉ）で示される化合物を開示し、癌発生の複数の経路を同時に阻害することができ、治療効果がよく、毒性が低く、良好な薬物動態特性を有し、薬物耐性の課題が生じにくく、癌または腫瘍関連疾患を治療する医薬の製造のために使用される。
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）化合物の製造方法を開示する。
以下、具体的な実施例を参照しながら、本願を詳しく説明する。
＜一、中間反応物の合成＞
反応物（Ａ）および反応物（Ｂ）は、直接購入されても、自主的開発されてもよく、自主的開発の場合、コストを著しく低下させることができる。自主的に開発された反応物（Ａ）および反応物（Ｂ）の具体的な製造方法は、以下のとおりである。
反応物（Ａ）および反応物（Ｂ）は、直接購入されても、自主的開発されてもよく、自主的開発の場合、コストを著しく低下させることができる。自主的に開発された反応物（Ａ）および反応物（Ｂ）の具体的な製造方法は、以下のとおりである。
（１）６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール（Ａ－１）の合成
工程一、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンゾチアゾールの合成：６－ブロモベンゾチアゾール（０．４３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その後ピナコールボラート（０．５３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで三回置換し、８０℃まで加熱し、２４時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンゾチアゾール（０．４７ｇ，９０％収率）が得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
工程二、６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール（Ａ－１）の合成：化合物２、４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（０．２３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を量って２５０ｍＬ三口フラスコに添加し、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、グライム（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を添加し、アルゴンで三回置換し、８０℃まで加熱した。化合物６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）ベンゾチアゾール（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、グライム（５ｍＬ）に溶解し、三口フラスコに滴下し、１６時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール（０．２２ｇ，８２％収率）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２４（ｍ，２Ｈ）。
（２）６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－メチルベンゾチアゾール（Ａ－２）の合成
化合物（Ａ－１）の合成方法を参照し、収率がそれぞれ、９０％および８４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
（３）６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ａ－３）の合成
工程一、６－ブロモ－Ｎ－シクロペンチルベンゾチアゾール－２－アミンの合成：６－ブロモ－２－クロロベンゾチアゾール（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルアミン（０．１９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．３９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで三回置換し、８０℃まで加熱し、１２時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物６－ブロモ－Ｎ－シクロペンチルベンゾチアゾール－２－アミン（０．５３ｇ，９０％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，６Ｈ）。
工程二、６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ａ－３）の合成：化合物（Ａ－１）の合成方法を参照し、収率が、それぞれ、８８％および８３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，６Ｈ）。
（４）６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ａ－４）の合成
工程一、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミンの合成：４－ブロモ－２－ヨードアニリン（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム二水和物（０．７２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を量って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃まで加熱し、６時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（０．４４ｇ，８５％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）。
工程二、６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ａ－４）の合成：化合物（Ａ－１）の合成方法を参照し、収率が、８８％および８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ）。
（５）６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ａ－５）の合成
工程一、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンゾチアゾール－２－アミンの合成：４－ブロモ－２－ヨードアニリン（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム三水和物（０．９０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を量って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃まで加熱し、６時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（０．４６ｇ，８０％収率）が得られた。
工程二、６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ａ－５）の合成：化合物（Ａ－１）の合成方法を参照し、収率が、９０％および８２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
（６）（６－アミノピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｂ－１）の合成
６－アミノニコチン酸（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′－カルボニルジイミダゾール（０．３９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を量って、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、７０℃で１０分間反応し、室温でさらに１時間撹拌し、Ｎ－エチルピペラジン（０．４６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物６－アミノピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（０．４０ｇ，８５％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４８（ｍ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，６Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，３Ｈ）。
（７）５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（Ｂ－２）の合成
２－アミノ－５－ホルミルピリジン（０．３２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＮ－エチルピペラジン（０．４５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、その後トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間撹拌した。１ Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加しクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により化合物５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（０．５２ｇ，９１％）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１０Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（８）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－アミンピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ－３）の合成
化合物（Ｂ－２）の合成方法を参照し、収率が、８９％であった。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
（９）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－アミンニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ－４）の合成
化合物（Ｂ－１）の合成方法を参照し、収率が８７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
（１０）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－アミンピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ－５）の合成
工程一、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：５－ブロモ－２－ニトロピリジン（０．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を量って、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、６０℃まで加熱し、１８時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ，８０％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程二、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－アミンピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（０．１７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を量って、７０％エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、７０℃まで加熱し、６時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－アミンピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２４ｇ，８５％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
（１１）５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（Ｂ－６）の合成
化合物（Ｂ－２）の合成方法を参照し、収率が、９０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
（１２）エチル ４－（（６－アミンピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ－７）の合成
化合物（Ｂ－２）の合成方法を参照し、収率が、８６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（１３）５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（Ｂ－８）の合成
化合物（Ｂ－２）の合成方法を参照し、収率が、８１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
（１４）（６－アミノピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｂ－９）の合成
化合物（Ｂ－１）の合成方法を参照し、収率が、８５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
＜二、化合物Ｉ－１～Ｉ－５３の合成＞
実施例１：
（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－１）の合成：
実施例１：
（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－１）の合成：
化合物６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール（１３３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および６－アミノピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（１４１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで三回置換し、１００℃まで加熱し、１２時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により化合物（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（８８ｍｇ，３８％收率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロピリミジン－２－アミン（Ｉ－２）の合成：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロピリミジン－２－アミン（Ｉ－２）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２６（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１０Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２７（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例４：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－４）の合成：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－４）の合成：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，１０Ｈ）。
実施例５：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．４４（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例６：
６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－６）の合成：
６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－６）の合成：
６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩の製造方法は、化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２５（ｓ，１Ｈ），９．６０－９．５８（ｍ，３Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１９－８．０９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，４Ｈ）。
実施例７：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－７）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－７）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が、４７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，３Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
実施例８：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－８）の合成：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－８）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が、１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例９：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉ－９）の合成：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉ－９）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が、４５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２５－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１０：
エチル ４－（（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１０）の合成：
エチル ４－（（６－（（４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１０）の合成：
実施例１１：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉ－１１）の合成：
４－（ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉ－１１）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が、４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．４４（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２：
（４－エチルピペラジン－１－イル）（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ケトン（Ｉ－１２）の合成：
（４－エチルピペラジン－１－イル）（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ケトン（Ｉ－１２）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．５４（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３：
Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉ－１３）の合成：
Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－アミン（Ｉ－１３）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１４）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１４）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５：
５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－１５）の合成：
５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）－Ｎ－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－１５）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１６）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１６）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．５１（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．４６（ｍ，８Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例１７：
（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－１７）の合成：
（６－（（５－フルオロ－４－（２－メチルベンゾチアゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－１７）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８：
（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－１８）の合成：
（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－１８）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：
Ｎ－シクロペンチル－６－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－１９）の合成：
Ｎ－シクロペンチル－６－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－１９）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３５（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，１０Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２０）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２０）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，６Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例２１：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－２１）の合成：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－２１）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，２Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２２：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４１（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４５（ｍ，８Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２３：
（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－２３）の合成：
（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－２３）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．１５－８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２４：
エチル ４－（（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２４）の合成：
エチル ４－（（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２４）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．２５－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－２５）の合成：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－２５）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３９（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２６）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２６）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
実施例２７：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－２７）の合成：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－２７）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－２８）の合成：
Ｎ－シクロペンチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－２８）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，９Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２９：
（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－２９）の合成：
（６－（（４－（２－（シクロペンチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－２９）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３０：
６－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－３０）の合成：
６－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－３０）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，１０Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：
（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－３１）の合成：
（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－３１）の合成：
６－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（１５４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および６－アミノピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（１４１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで三回置換し、１００℃まで加熱し、１２時間反応した。冷却、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により化合物（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（１３９ｍｇ，５５％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，６Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３２）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３２）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．４１－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例３３：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－３３）の合成：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－３３）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４４（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ）。
実施例３４：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３４）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３４）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例３５：
（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－３５）の合成：
（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン塩酸塩（Ｉ－３５）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，４Ｈ）。
実施例３６：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－３６）の合成：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－３６）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３７：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－３７）の合成：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－３７）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４－８．３５（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１０Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３８：
エチル ４－（（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３８）の合成：
エチル ４－（（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－３８）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４－８．３６（ｍ，３Ｈ），８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９：
（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－３９）の合成：
（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－３９）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．４５－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４０：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４０）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジメチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４０）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例４１：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－４１）の合成：
６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－４１）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，２Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，４Ｈ）。
実施例４２：
（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－ ５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－４２）の合成：
（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－ ５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－４２）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，８Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－４３）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（２－（（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イルベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－４３）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が３８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３９（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，１０Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４４）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４４）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３９（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４５：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－４５）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－４５）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４６：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４６）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４６）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，８Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４７：
（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－４７）の合成：
（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－４７）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４８：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－４８）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（（４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－４８）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４２（ｍ，３Ｈ），８．３２－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４９：
エチル ４－（（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４９）の合成：
エチル ４－（（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－４９）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４２（ｍ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－５－フルオロ－２－（（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－５０）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－５－フルオロ－２－（（５－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン（Ｉ－５０）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５１：
（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－５１）の合成：
（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ケトン（Ｉ－５１）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，８Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５２：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５２）の合成：
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（（４－（２－（ジエチルアミノ）ベンゾチアゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｉ－５２）の合成：
化合物（Ｉ－１）の合成方法を参照し、収率が４９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，８Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５３：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－５３）の合成：
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（５－フルオロ－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾチアゾール－２－アミン塩酸塩（Ｉ－５３）の合成：
化合物（Ｉ－４）の合成方法を参照し、収率が１００％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，６Ｈ）。
上記実施例では、対応する薬学的に許容される塩は、主要な生成物をジクロロメタンに溶解し、０℃条件でＨＣｌガスを導入し、２時間反応し、反応完了後、濃縮することにより、その塩酸塩が得られた。
＜三、生物学的評価実験＞
（１）ＣＤＫ６キナーゼ活性解析検査方法
本実験は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＬａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ法により検査された。検査プレートにおいて、プロテインキナーゼ、Ｕｌｉｇｈｔ標識のポリペプチド基質、ＡＴＰと化合物を混合し、インキュベートして反応された。その後、ＥＤＴＡを添加し反応を中止させ、ユーロピウム（Ｅｕ）キレート標識の抗体を添加して検査を行った。本実験は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎ装置を採用して、モードＴＲ－ＦＲＥＴで解析を行った。３２０／３４０ｎｍの波長で励起した後、６６５ｎｍと６１５ｎｍの波長の蛍光信号を発光することができた。Ｅｕは、エネルギーを隣接する蛍光物質ＵＬｉｇｈｔ受容体に転移させ、さらに当該発光を検査することができた。
（１）ＣＤＫ６キナーゼ活性解析検査方法
本実験は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＬａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ法により検査された。検査プレートにおいて、プロテインキナーゼ、Ｕｌｉｇｈｔ標識のポリペプチド基質、ＡＴＰと化合物を混合し、インキュベートして反応された。その後、ＥＤＴＡを添加し反応を中止させ、ユーロピウム（Ｅｕ）キレート標識の抗体を添加して検査を行った。本実験は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎ装置を採用して、モードＴＲ－ＦＲＥＴで解析を行った。３２０／３４０ｎｍの波長で励起した後、６６５ｎｍと６１５ｎｍの波長の蛍光信号を発光することができた。Ｅｕは、エネルギーを隣接する蛍光物質ＵＬｉｇｈｔ受容体に転移させ、さらに当該発光を検査することができた。
測定されたＩＣ５０値は、以下の表２に記載され、実験結果から、本発明の実施例化合物が、ＣＤＫ６キナーゼ活性に対して強い阻害活性を有することがわかった。
（２）ＤＹＲＫ２キナーゼ活性解析検査方法
本発明における化合物のＤＹＲＫ２キナーゼに対する阻害活性を測定した。方法は、簡単に以下に記載された（具体的な方法は、Ｂａｎｅｒｊｅｅ Ｓ ，Ｗｅｉ Ｔ ，Ｗａｎｇ Ｊ ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ２ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ２６Ｓ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ－ａｄｄｉｃｔｅｄ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ]． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，１１６（４９）： ２４８８１－２４８９１を参照。）
１）３８４ウェル実験プレートにそれぞれの濃度の化合物を添加し、ウェルを封止し、その後ＤＹＲＫ２プロテイン、基質Ｗｏｏｄｔｉｄｅ（ＫＫＩＳＧＲＬＳＰＩＭＴＥＱ）と３３Ｐ－γＡＴＰを添加し、均一に混合した。
２）室温で３０分間インキュベートした。
３）０．５Ｍ（３％）オルトリン酸溶液で反応を停止させ、その後Ｐ８１プレートに転移させ、さらに５０ｍＭのオルトリン酸溶液で洗浄した。
４）ＩＣ５０結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトにより算出された。
測定されたＩＣ５０値は、以下の表３に記載され、実験結果から、本発明の実施例化合物が、ＤＹＲＫ２キナーゼ活性に対して強い阻害活性を有することがわかった。
本発明における化合物のＤＹＲＫ２キナーゼに対する阻害活性を測定した。方法は、簡単に以下に記載された（具体的な方法は、Ｂａｎｅｒｊｅｅ Ｓ ，Ｗｅｉ Ｔ ，Ｗａｎｇ Ｊ ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ２ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ２６Ｓ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ－ａｄｄｉｃｔｅｄ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ]． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１９，１１６（４９）： ２４８８１－２４８９１を参照。）
１）３８４ウェル実験プレートにそれぞれの濃度の化合物を添加し、ウェルを封止し、その後ＤＹＲＫ２プロテイン、基質Ｗｏｏｄｔｉｄｅ（ＫＫＩＳＧＲＬＳＰＩＭＴＥＱ）と３３Ｐ－γＡＴＰを添加し、均一に混合した。
２）室温で３０分間インキュベートした。
３）０．５Ｍ（３％）オルトリン酸溶液で反応を停止させ、その後Ｐ８１プレートに転移させ、さらに５０ｍＭのオルトリン酸溶液で洗浄した。
４）ＩＣ５０結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトにより算出された。
測定されたＩＣ５０値は、以下の表３に記載され、実験結果から、本発明の実施例化合物が、ＤＹＲＫ２キナーゼ活性に対して強い阻害活性を有することがわかった。
（３）複数種類の癌細胞増殖に対する阻害作用の測定
化合物は、人乳癌（ＭＣＦ－７、三陰性乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞系、多発性骨髄腫（ＲＰＭＩ８２２６）細胞系、白血病（Ｋ５６２）細胞系、胃癌（ＭＧＣ－８０３）細胞系、卵巣癌（ＳＫ－ＯＶ－３）細胞系、大腸癌（ＨＴ－２９）細胞系、肝癌（ＨｅｐＧ２）細胞系、膵臓癌（Ｐａｎｃ－１）細胞系、人神経膠腫（Ｕ２５１）細胞系、肺癌（Ａ－５４９、非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１２９９）細胞系および前立腺癌（ＰＣ－３、Ｄｕ－１４５）細胞系等の１４種類の細胞増殖に対する阻害作用が、以下の方法により測定された。
実験工程：
ＭＴＴ法に従って、化合物の複数種類の癌細胞増殖に対する阻害作用を測定し、化合物の細胞増殖活性に対する阻害の半数阻害濃度ＩＣ５０が得られた。
１）対数増殖期の細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、細胞が９０％融合するまで３７℃、５％ ＣＯ２条件で放置して培養した後、無血清のＤＭＥＭ培地、ＲＰＭＩ－１６４０培地、Ｌ－１５培地、Ｆ１２Ｋ培地、ＭＥＭ培地、Ｆ－１２培地またはＩＭＤＭ培地で２時間インキュベートすることにより、細胞同期化させた（それぞれの細胞に対応する培地を採用した）。
２）培養プレートに勾配希釈されたそれぞれの濃度の被験化合物溶液１００ μＬを添加し、培養プレートを３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーター条件で７２時間インキュベートした。
３）インキュベート完了前４時間、ウェルあたりに２０ μＬ ＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。インキュベート完了後、各ウェルの上澄みを棄却し、ウェルあたりに１５０ μＬ ＤＭＳＯを添加し、細胞振盪機で１０分間振盪させ、結晶物を十分に溶解した後、マルチプレートリーダによりＯＤ５７０を測定した。阻害率＝（コントロール群ＯＤ値－実験群ＯＤ値）／コントロール群ＯＤ値×１００％とした。
４）データを得った後、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６でフィッティングして、ＩＣ５０が得られた。
化合物は、人乳癌（ＭＣＦ－７、三陰性乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞系、多発性骨髄腫（ＲＰＭＩ８２２６）細胞系、白血病（Ｋ５６２）細胞系、胃癌（ＭＧＣ－８０３）細胞系、卵巣癌（ＳＫ－ＯＶ－３）細胞系、大腸癌（ＨＴ－２９）細胞系、肝癌（ＨｅｐＧ２）細胞系、膵臓癌（Ｐａｎｃ－１）細胞系、人神経膠腫（Ｕ２５１）細胞系、肺癌（Ａ－５４９、非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１２９９）細胞系および前立腺癌（ＰＣ－３、Ｄｕ－１４５）細胞系等の１４種類の細胞増殖に対する阻害作用が、以下の方法により測定された。
実験工程：
ＭＴＴ法に従って、化合物の複数種類の癌細胞増殖に対する阻害作用を測定し、化合物の細胞増殖活性に対する阻害の半数阻害濃度ＩＣ５０が得られた。
１）対数増殖期の細胞を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェルで９６ウェルプレートに接種し、細胞が９０％融合するまで３７℃、５％ ＣＯ２条件で放置して培養した後、無血清のＤＭＥＭ培地、ＲＰＭＩ－１６４０培地、Ｌ－１５培地、Ｆ１２Ｋ培地、ＭＥＭ培地、Ｆ－１２培地またはＩＭＤＭ培地で２時間インキュベートすることにより、細胞同期化させた（それぞれの細胞に対応する培地を採用した）。
２）培養プレートに勾配希釈されたそれぞれの濃度の被験化合物溶液１００ μＬを添加し、培養プレートを３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーター条件で７２時間インキュベートした。
３）インキュベート完了前４時間、ウェルあたりに２０ μＬ ＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。インキュベート完了後、各ウェルの上澄みを棄却し、ウェルあたりに１５０ μＬ ＤＭＳＯを添加し、細胞振盪機で１０分間振盪させ、結晶物を十分に溶解した後、マルチプレートリーダによりＯＤ５７０を測定した。阻害率＝（コントロール群ＯＤ値－実験群ＯＤ値）／コントロール群ＯＤ値×１００％とした。
４）データを得った後、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６でフィッティングして、ＩＣ５０が得られた。
実施例３１の化合物（Ｉ－３１）と承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂによる複数種類の癌細胞増殖活性の試験により測定され、測定されたＩＣ５０値を表４に示した。
化合物Ｉ－３１が、人乳癌（ＭＣＦ－７、三陰性乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞系、多発性骨髄腫（ＲＰＭＩ８２２６）細胞系、白血病（Ｋ５６２）細胞系、胃癌（ＭＧＣ－８０３）細胞系、卵巣癌（ＳＫ－ＯＶ－３）細胞系、大腸癌（ＨＴ－２９）細胞系、肝癌（ＨｅｐＧ２）細胞系、膵臓癌（Ｐａｎｃ－１）細胞系、人神経膠腫（Ｕ２５１）細胞系、肺癌（Ａ－５４９、非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１２９９）細胞系および前立腺癌（ＰＣ－３、Ｄｕ－１４５）細胞系等の１４種類に対して細胞増殖阻害作用を示し、そしてこれらの１４種類の細胞に対する増殖阻害作用が、いずれも承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂよりも強いことをわかった。
化合物Ｉ－３１が、人乳癌（ＭＣＦ－７、三陰性乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞系、多発性骨髄腫（ＲＰＭＩ８２２６）細胞系、白血病（Ｋ５６２）細胞系、胃癌（ＭＧＣ－８０３）細胞系、卵巣癌（ＳＫ－ＯＶ－３）細胞系、大腸癌（ＨＴ－２９）細胞系、肝癌（ＨｅｐＧ２）細胞系、膵臓癌（Ｐａｎｃ－１）細胞系、人神経膠腫（Ｕ２５１）細胞系、肺癌（Ａ－５４９、非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ１２９９）細胞系および前立腺癌（ＰＣ－３、Ｄｕ－１４５）細胞系等の１４種類に対して細胞増殖阻害作用を示し、そしてこれらの１４種類の細胞に対する増殖阻害作用が、いずれも承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂよりも強いことをわかった。
（４）化合物急性毒性測定
被験動物：ＩＣＲマウス；１８－２２ｇ；雌雄各半；合計４０匹。
群分け用量設定：（１）コントロール群：胃内で同量の生理食塩水を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半；（２）２５００ｍｇ／ｋｇ群：胃内で薬物を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半；（３）５０００ｍｇ／ｋｇ群：胃内で薬物を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半；（４）１００００ｍｇ／ｋｇ群：胃内で薬物を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半。
被験動物：ＩＣＲマウス；１８－２２ｇ；雌雄各半；合計４０匹。
群分け用量設定：（１）コントロール群：胃内で同量の生理食塩水を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半；（２）２５００ｍｇ／ｋｇ群：胃内で薬物を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半；（３）５０００ｍｇ／ｋｇ群：胃内で薬物を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半；（４）１００００ｍｇ／ｋｇ群：胃内で薬物を１回投与した、１０匹マウス、雌雄各半。
実験室環境：室温２４(２℃、相対湿度６０(７０％であった。観察指標：被験薬物（実施例３１で製造された化合物）を表５の用量で１回投与し、マウスの中毒症状および死亡状況を記録し、死亡した動物に死体検査を行った。観察期間が１４日間であった。
結果から、各群マウスの投与後１２時間以内に、動物に異常が観察されなかったことをわかった。投与２４時間以内に、動物の死亡が観察されず、１４日目投与後に、動物の死亡が観察されかなった。その他の明らかな異常が観察されなかった。
体重変化は、図１に示され、コントロール群と比較して、２５００ｍｇ／ｋｇ、５０００ｍｇ／ｋｇ、１００００ｍｇ／ｋｇの胃内投与の場合、明らかな毒性反応が観察されなかった。
ＨＥ染色結果は、図２に示され、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）は、心、肝臓、脾臓、肺、腎臓等の主要な器官に対して、明らかな毒性反応が観察されなかった。
結果から、各群マウスの投与後１２時間以内に、動物に異常が観察されなかったことをわかった。投与２４時間以内に、動物の死亡が観察されず、１４日目投与後に、動物の死亡が観察されかなった。その他の明らかな異常が観察されなかった。
体重変化は、図１に示され、コントロール群と比較して、２５００ｍｇ／ｋｇ、５０００ｍｇ／ｋｇ、１００００ｍｇ／ｋｇの胃内投与の場合、明らかな毒性反応が観察されなかった。
ＨＥ染色結果は、図２に示され、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）は、心、肝臓、脾臓、肺、腎臓等の主要な器官に対して、明らかな毒性反応が観察されなかった。
（５）化合物の薬物動態の測定
被験品を量って無菌バイアルに置いて、２５０μＬＤＭＳＯを添加し、さらに１０μＬ メタンスルホン酸を添加し、溶解した後、４．７８ｍＬ ５％グルコース注射液を添加し、超音波洗浄し、振盪により均一に混合し、２ｍｇ／ｍＬの被験品溶液に調製し、この溶液を胃内投与製剤とした。また、０．５ｍＬ ２ｍｇ／ｍＬの被験品溶液を取り、４．５ｍＬの５％グルコース注射液を添加し、振盪により均一に混合し、０．２ｍｇ／ｍＬの被験品溶液に調製し、静脈注射投与製剤とした。
６匹ＳＤラットを２群に分け、それぞれ尾静脈注射（１ｍｇ／ｋｇ）および胃内で（１０ｍｇ／ｋｇ）実施例３１を投与し、静脈注射群は、投与後２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ；胃内群は、投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、眼窩後静脈叢から血液検体を約０.２５ｍＬ採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりＳＤ ラット血漿検体における実施例３１の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｌｉｎソフトにより薬物動態パラメーターを算出し、結果が、表６に示した。
被験品を量って無菌バイアルに置いて、２５０μＬＤＭＳＯを添加し、さらに１０μＬ メタンスルホン酸を添加し、溶解した後、４．７８ｍＬ ５％グルコース注射液を添加し、超音波洗浄し、振盪により均一に混合し、２ｍｇ／ｍＬの被験品溶液に調製し、この溶液を胃内投与製剤とした。また、０．５ｍＬ ２ｍｇ／ｍＬの被験品溶液を取り、４．５ｍＬの５％グルコース注射液を添加し、振盪により均一に混合し、０．２ｍｇ／ｍＬの被験品溶液に調製し、静脈注射投与製剤とした。
６匹ＳＤラットを２群に分け、それぞれ尾静脈注射（１ｍｇ／ｋｇ）および胃内で（１０ｍｇ／ｋｇ）実施例３１を投与し、静脈注射群は、投与後２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ；胃内群は、投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈ、眼窩後静脈叢から血液検体を約０.２５ｍＬ採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によりＳＤ ラット血漿検体における実施例３１の濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｌｉｎソフトにより薬物動態パラメーターを算出し、結果が、表６に示した。
結果から、本発明実施例３１の化合物（Ｉ－３１）は、ラットの体内代謝がよく、優れた吸収および曝露量を有し、バイオアベイラビリティが高いことをわかった。
（６）化合物の抗肺癌活性測定
薬物は、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）と、承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂであった。細胞株は、１０％ウシ胎児血清含有のＲＰＭＩ－１６４０培地で培養された人非小細胞肺癌細胞株Ａ－５４９であった。被験動物は、ＳＰＦ級ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス；雄；群ごとに５匹であった。医薬用量設定は、表７に示した。
薬物は、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）と、承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂであった。細胞株は、１０％ウシ胎児血清含有のＲＰＭＩ－１６４０培地で培養された人非小細胞肺癌細胞株Ａ－５４９であった。被験動物は、ＳＰＦ級ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス；雄；群ごとに５匹であった。医薬用量設定は、表７に示した。
医薬調製方法：
実施例３１（１５０ｍｇ／ｋｇ）：３０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１５ｍｇ／ｍＬ薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（３００ｍｇ／ｋｇ）：６０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度３０ｍｇ／ｍＬ薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１５０ｍｇ／ｋｇ）：３０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１５ｍｇ／ｍＬ薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（１５０ｍｇ／ｋｇ）：３０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１５ｍｇ／ｍＬ薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（３００ｍｇ／ｋｇ）：６０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度３０ｍｇ／ｍＬ薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１５０ｍｇ／ｋｇ）：３０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１５ｍｇ／ｍＬ薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実験方法：人肺癌ヌードマウスのマウス腫瘍移植モデルは、人肺癌細胞株Ａ５４９をヌードマウスのマウス腋窩皮下に接種することにより作成した。対数増殖期のＡ５４９細胞を、無菌条件で、３０匹ヌードマウスの右側腋窩皮下に接種し、細胞接種量が５×１０６個／匹であった。ノギスで腫瘍移植直径を測定し、腫瘍が８０ｍｍ３程度まで成長した時、成長状態がよく腫瘍サイズが均一である腫瘍負荷ヌードマウス２０匹を選択し、ランダムに４群、群ごとに５匹分けた。すなわち、モデル群、実施例３１（１５０ｍｇ／ｋｇ）低用量群、実施例３１（３００ｍｇ／ｋｇ）高用量群、陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１５０ｍｇ／ｋｇ）群に分けた。
被験薬の実施例３１低用量および高用量群、陽性薬群Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂでは、いずれも胃内投与し、２日に１回投与した。モデル群では、胃内で同容量の溶媒対照を投与した。腫瘍直径を測定する方法を使用して、動的に被験物の抗腫瘍の効果を観察した。腫瘍直径の測定回数は、１日置いて１回であって、腫瘍直径の測定と同時にヌードマウスのマウス体重を量った。２２日目に、マウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存した。
被験薬の実施例３１低用量および高用量群、陽性薬群Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂでは、いずれも胃内投与し、２日に１回投与した。モデル群では、胃内で同容量の溶媒対照を投与した。腫瘍直径を測定する方法を使用して、動的に被験物の抗腫瘍の効果を観察した。腫瘍直径の測定回数は、１日置いて１回であって、腫瘍直径の測定と同時にヌードマウスのマウス体重を量った。２２日目に、マウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存した。
実験結果からわかるように、被験薬の実施例３１（１５０ｍｇ／ｋｇ）低用量群、実施例３１（３００ｍｇ／ｋｇ）高用量群では、モデル群と比較して相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）がそれぞれ、４４．８％、３５．９％であり、腫瘍成長阻害率がそれぞれ、５５．２％、６４．１％であった。陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂでは、１５０ｍｇ／ｋｇ用量で胃内投与し、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）が３９．６％であり、腫瘍成長阻害率が６０．４％であった。
そのため、実施例３１で製造された被験薬は、人肺癌Ａ５４９ヌードマウスのマウス異種腫瘍移植の成長に対して明らかな阻害作用を示し、その効果が陽性対照医薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂよりも優れていた。
そのため、実施例３１で製造された被験薬は、人肺癌Ａ５４９ヌードマウスのマウス異種腫瘍移植の成長に対して明らかな阻害作用を示し、その効果が陽性対照医薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂよりも優れていた。
（７）化合物の抗前立腺癌（ＰＣ３）活性の測定
薬物は、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）と、承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂであった。細胞株は、人前立腺癌ＰＣ－３細胞であった。被験動物は、ＳＰＦ級ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス；雄；群ごとに８匹であった。医薬用量設定は、表８に示した。
薬物は、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）と、承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂであった。細胞株は、人前立腺癌ＰＣ－３細胞であった。被験動物は、ＳＰＦ級ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス；雄；群ごとに８匹であった。医薬用量設定は、表８に示した。
医薬調製方法：
実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの医薬に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）：４０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度２０ｍｇ／ｍＬの医薬に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの医薬に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの医薬に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）：４０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度２０ｍｇ／ｍＬの医薬に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの医薬に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実験方法：人前立腺癌ヌードマウスのマウス腫瘍移植モデルは、人前立腺癌ＰＣ－３細胞をヌードマウスのマウス腋窩皮下に接種することにより作成した。対数増殖期のＰＣ－３細胞を、無菌条件で、４０匹ヌードマウスの右側腋窩皮下に接種し、細胞接種量が５×１０６個／匹であった。ノギスで腫瘍移植直径を測定し、腫瘍が９０ｍｍ３程度まで成長した時、成長状態がよく腫瘍サイズが均一である腫瘍負荷ヌードマウス３２匹を選択し、ランダムに４群、群ごとに８匹分けた。すなわち、モデル群、実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）低用量群、実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）高用量群、陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）群に分けた。
被験薬の実施例３１低用量および高用量群、陽性薬群Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂでは、いずれも胃内投与し、２日に１回投与した。モデル群では、胃内で同容量の溶媒対照を投与した。腫瘍直径を測定する方法を使用して、動的に被験物の抗腫瘍の効果を観察した。腫瘍直径の測定回数は、１日置いて１回であって、腫瘍直径の測定と同時にヌードマウスのマウス体重を量った。２９日目に、マウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存し、用意した。
被験薬の実施例３１低用量および高用量群、陽性薬群Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂでは、いずれも胃内投与し、２日に１回投与した。モデル群では、胃内で同容量の溶媒対照を投与した。腫瘍直径を測定する方法を使用して、動的に被験物の抗腫瘍の効果を観察した。腫瘍直径の測定回数は、１日置いて１回であって、腫瘍直径の測定と同時にヌードマウスのマウス体重を量った。２９日目に、マウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存し、用意した。
実験結果からわかるように、被験薬の実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）低用量群、実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）高用量群では、モデル群と比較して、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）がそれぞれ３５．７％、２３．４％であって、腫瘍成長阻害率がそれぞれ６４．３％、７６．６％であった。陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂでは、１００ｍｇ／ｋｇ用量で胃内投与し、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）が３５．５％であって、腫瘍成長阻害率が６４．５％であった。
そのため、実施例３１で製造された被験薬は、人前立腺癌ＰＣ３ヌードマウスのマウス異種腫瘍移植の成長に対して明らかな阻害作用を示し、その効果が陽性対照医薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂよりも優れていた。
そのため、実施例３１で製造された被験薬は、人前立腺癌ＰＣ３ヌードマウスのマウス異種腫瘍移植の成長に対して明らかな阻害作用を示し、その効果が陽性対照医薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂよりも優れていた。
（８）化合物抗前立腺癌（Ｄｕ－１４５）活性の測定
薬物は、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）と、承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂと、前立腺癌ファーストライン治療薬であるＥｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅであった。細胞株は、人前立腺癌Ｄｕ－１４５細胞であった。被験動物は、ＳＰＦ級ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス；雄；群ごとに１０匹であった。医薬用量設定は、表９に示した。
薬物は、実施例３１で製造された化合物（Ｉ－３１）と、承認済医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂと、前立腺癌ファーストライン治療薬であるＥｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅであった。細胞株は、人前立腺癌Ｄｕ－１４５細胞であった。被験動物は、ＳＰＦ級ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス；雄；群ごとに１０匹であった。医薬用量設定は、表９に示した。
医薬調製方法：
実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）：４０ｍｇ被験化合物粉末を、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度２０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）：４０ｍｇ被験化合物粉末を、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度２０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（１００ｍｇ／ｋｇ）：２０ｍｇ被験化合物粉末を量って、２ｍＬ生理食塩水に溶解し、濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物に調製し、投与体積０．２ｍＬ／２０ｇで経口胃内投与した。
実験方法：人前立腺癌ヌードマウスのマウス腫瘍移植モデルは、人前立腺癌Ｄｕ－１４５細胞をヌードマウスのマウス腋窩皮下に接種することにより作成した。対数増殖期のＤｕ－１４５細胞を、無菌条件で６０匹ヌードマウスの右側腋窩皮下に接種し、細胞接種量が５×１０６個／匹であった。ノギスで腫瘍移植直径を測定し、腫瘍が９０ｍｍ３程度まで成長した時、成長状態がよく腫瘍サイズが均一である腫瘍負荷ヌードマウス５０匹を選択し、ランダムに５群、群ごとに１０匹分けた。すなわち、モデル群、実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）低用量群、実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）高用量群、陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）群、陽性薬Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（１００ｍｇ／ｋｇ）群に分けた。
被験薬の実施例３１低用量および高用量群、陽性薬群Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、陽性薬群Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅでは、いずれも胃内投与し、２日に１回投与した。モデル群では、胃内で同容量の溶媒対照を投与した。腫瘍直径を測定する方法を使用して、動的に被験物の抗腫瘍の効果を観察した。腫瘍直径の測定回数は、１日置いて１回であり、腫瘍直径の測定の同時に、ヌードマウスのマウス体重を量った。３５日目に、対照群マウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存し、用意した。４９日目に、残りのマウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存し、用意した。
被験薬の実施例３１低用量および高用量群、陽性薬群Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、陽性薬群Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅでは、いずれも胃内投与し、２日に１回投与した。モデル群では、胃内で同容量の溶媒対照を投与した。腫瘍直径を測定する方法を使用して、動的に被験物の抗腫瘍の効果を観察した。腫瘍直径の測定回数は、１日置いて１回であり、腫瘍直径の測定の同時に、ヌードマウスのマウス体重を量った。３５日目に、対照群マウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存し、用意した。４９日目に、残りのマウスを処刑し、手術で腫瘍塊を剥離し、それぞれ１０％ホルムアルデヒドで固定し、液体窒素で保存し、用意した。
実験結果は、図３に示した。被験薬の実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）低用量群では、腫瘍成長に対する阻害が陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）群よりも優れていた。被験薬の実施例３１（１００ｍｇ／ｋｇ）低用量群および陽性薬Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（１００ｍｇ／ｋｇ）群では、腫瘍成長に対する阻害効果が類似した。実施例３１（２００ｍｇ／ｋｇ）高用量群では、明らかに腫瘍の成長を阻害し、腫瘍成長に対する阻害が陽性薬Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（１００ｍｇ／ｋｇ）群および陽性薬Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ（１００ｍｇ／ｋｇ）群よりも優れ、かつ３１日目で腫瘍体積を減少させ始めた。
そのため、実施例３１で製造された被験薬は、人前立腺癌Ｄｕ－１４５ヌードマウスのマウス異種腫瘍移植成長に対して明らかな阻害作用を有し、その効果が陽性対照医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂおよび前立腺癌ファーストライン治療薬であるＥｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅよりも優れていた。
そのため、実施例３１で製造された被験薬は、人前立腺癌Ｄｕ－１４５ヌードマウスのマウス異種腫瘍移植成長に対して明らかな阻害作用を有し、その効果が陽性対照医薬であるＣＤＫ４／６阻害剤Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂおよび前立腺癌ファーストライン治療薬であるＥｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅよりも優れていた。
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
その中で、ＸがＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０または１であって、
Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基または－ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４、Ｒ５が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ２がＦであって、
Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ８アルキル基である。 - 前記ＸがＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０または１であって、
前記Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、前記Ｒ４、Ｒ５が水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロペンタン、シクロヘキサンからなる群より選ばれ、
前記Ｒ２がＦであって、
前記Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記ＸがＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０または１であって、
前記Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、前記Ｒ４、Ｒ５が水素、メチル基、エチル基、シクロペンタン、シクロヘキサンからなる群より選ばれ、
前記Ｒ２がＦであって、
前記Ｒ３が水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記Ｘが（ＣＨ２）ｎまたはＣ（Ｏ）であり、ｎが０または１であって、
前記Ｒ１が水素、メチル基、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選ばれ、前記Ｒ４が水素、メチル基、エチル基からなる群より選ばれ、前記Ｒ５が水素、メチル基、エチル基、シクロペンタンからなる群より選ばれ、
前記Ｒ２がＦであって、
前記Ｒ３が水素、エチル基、イソプロピル基からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の一般式からなる群より選ばれるいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、以下の一般式からなる群より選ばれるいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記薬学的に許容される塩が、一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩であって、
その中で、成塩のための酸が、無機酸および有機酸を含み、
前記無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸を含み、
前記有機酸が、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マレイン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リンゴ酸、マロン酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、カンファー酸、ジグルコン酸、アスパラギン酸および酒石酸を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）をパラジウム触媒の作用でカップリング反応により化合物（Ｉ）することを特徴とする、製造方法。
その中で、ＸがＣ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｎであり、ｎが０または１であって、
Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、－ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４、Ｒ５が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基からなる群より選ばれ、
Ｒ２がＦであって、
Ｒ３が水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル基である。 - 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 癌または腫瘍関連疾患を予防および／または治療するための医薬における請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記癌または腫瘍関連疾患が、乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫、白血病、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌および人神経膠腫を含む使用。
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