CN115485274A - 包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物。具体地，本发明涉及通过选择性地抑制CDK7的活性来减少副作用，抑制不局限于特定癌细胞而是所有癌细胞的增殖来治疗及预防癌症的药物组合物。

Description

包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌 症的药物组合物
技术领域
本发明涉及包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶是指在对多种细胞过程的调节及细胞功能的控制中起到中心作用的蛋白质。不仅在良性及恶性增殖性疾病中，而且在包括免疫系统及神经系统的不恰当的激活引起的疾病在内的多数疾病状态中观察到激酶的活性。肿瘤的发生与通过促进细胞周期的进行来在细胞增殖中起到重要作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase：CDK)及其调节因子的基因变形等有着密切的关联，这暗示CDK抑制剂可以用作有用的抗癌治疗剂。
CDK通过与周期蛋白形成复合物使基质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化来激活。其中，CDK1、CDK2、CDK4及CDK6通过使在细胞周期中起到重要作用的分子磷酸化来调节进入细胞周期的各阶段。例如，
CDK4/周期蛋白D及CDK6/周期蛋白D在G1阶段起作用，CDK2/周期蛋白E是进入S阶段所必需的，CDK2/周期蛋白A在从S阶段过渡到G2阶段之前是必需的。并且，CDK8及CDK9与基因的转录有关。
这样的CDK的激活由通过CDK激活激酶(CDK-activating kinase：
CAK)的磷酸化来完成，CDK7/周期蛋白H复合物起到CAK的作用。
并且，CDK7通过使核糖核酸聚合酶(RNA polymerase：RNAP)
II的C-末端结构域(C-terminal domain：CTD)磷酸化来促进Myc等核心原癌基因的表达。作为肿瘤基因的Myc在许多癌细胞中被非正常地激活，上调诱导癌细胞的生长及存活的致癌转录因子的表达和编码使免疫逃逸成为可能的PD-L1或CD47等蛋白质的基因的表达来促进癌细胞的生长。
即，CDK7同时起到CAK的作用和使CTD磷酸化的作用，使调节细胞周期并与有关癌细胞增殖的基因转录相关的CDK。可以通过抑制CDK7来抑制癌细胞的细胞周期的进行，可以通过抑制RNAP II的CTD磷酸化减少Myc等肿瘤基因的表达来抑制致癌转录因子的表达及担当免疫逃逸的免疫检查点蛋白的表达，因此抑制CDK7的化合物可以开发为不限定于特定癌细胞而是抑制所有癌细胞的增殖的用于预防及治疗癌症的药剂。
并且，虽然癌细胞与正常细胞相比具有基因的多样性增加的特征，但可以通过靶向治疗原癌基因的操纵子(Driver)突变来抑制癌细胞生长或者诱导细胞凋亡(apoptosis)。但是，在没有特定操纵子突变的“转录中毒癌细胞”的情况下，可以通过CDK7等转录调节激酶来抑制癌细胞的生长(Yubao Wang et al.,Cell 163,174-186,September24,2015)。因此，需要治疗与选择性转录CDK相关的疾病及障碍的化合物，尤其是治疗与CDK7相关的疾病及障碍的化合物。
于是，本发明人发现本发明的噻唑化合物具有很高的CDK7抑制活性并具有优秀的治疗或预防癌症的效果，从而完成本发明。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开专利公报第WO 2014/063068号
专利文献2：国际公开专利公报第WO 2015/058140号
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供一种在癌症的预防或治疗方面具有优秀效果的药物组合物。
具体地，提供如下药剂：可以选择性地抑制CDK7的活性来减少副作用，并且可以不限定于特定癌细胞而是通过抑制所有癌细胞的增殖来广泛地用在癌症的治疗及预防中。
因此，本发明提供包含通过选择性地抑制CDK7的活性来预防或治疗癌症的化合物的药物组合物。
技术方案
本发明提供包含下述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
化学式1
Figure BDA0003843504790000031
在上述式中，环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R1为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、-(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd)、-ORc或-(C(Rg)2)q-ORc，Rc及Rd各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，或者Rc及Rd与它们附着的原子一同形成取代或未取代的杂环烷基，q为选自1至3的整数，各个Rg独立地为H或烷基，R2V及R2W各自独立地为H、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基或氨基，或者R2V及R2W与它们附着的原子一同形成环烷基或杂环烷基，L1为不存在、-N(Re)-、-*CH2N(Re)-、-*CH2CH2N(Re)-或亚烷基，*为上述L1附着于环B的位置，其中，Re为H或烷基，或者Re与环B的原子结合来形成融合于环B的杂芳基或杂环烷基的环结构，其为未取代或取代的，R3为
Figure BDA0003843504790000032
Figure BDA0003843504790000033
其中，Rf1为H、卤素、烷基或氰基，Rf2及Rf3各自独立地为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、烷氧基、烷氧基烷基、-N(Rc')(Rd')或-(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')，各个Rg'独立地为H或烷基，Rc'及Rd'各自独立地为H、烷基、杂环烷基、烷氧基或烷氧基烷基，Rc'及Rd'与它们附着的原子一同形成取代或未取代的杂环烷基，各个Ra独立地为H、卤素、羟基、硝基或氰基，或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其为未取代或取代的，各个Rb独立地为H、卤素、羟基、硝基或氰基，或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或-NRhRj，其为未取代或取代的，Rh及Rj各自独立地为H、烷基、-N(Rh')(Rj')、-(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj')或杂环烷基，Rh'及Rj'各自独立地为H或烷基，或者Rh'及Rj'与它们附着的原子一同形成未取代或取代的杂环烷基，m及n各自独立地为选自1至4的整数。
发明的效果
本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过抑制CDK7的活性，不仅可以抑制核糖核酸聚合酶II的C-末端结构域的磷酸化来抑制Myc及MCL1等肿瘤基因的表达，还可以抑制未发生特定操纵子突变的转录中毒癌细胞的转录。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过抑制CDK7的活性来抑制癌细胞周期的进行。
因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过选择性地抑制CDK7来减少副作用并显出优秀的抗癌效果，可以有用地用作预防或治疗多种癌症的治疗剂。
附图说明
图1示出通过免疫印迹法(western blotting)确认在向TNBC(MDA-MB-468)细胞处理本发明的化合物时抑制核糖核酸聚合酶(RNAP)II的C-末端结构域的磷酸化及原癌基因的表达的结果。
图2示出通过免疫印迹法确认在向TNBC(MDA-MB-231)细胞处理本发明的化合物时抑制核糖核酸聚合酶II的C-末端结构域的磷酸化及原癌基因的表达的结果。
图3示出通过免疫印迹法确认在向HepG2细胞处理本发明的化合物时抑制核糖核酸聚合酶II的C-末端结构域的磷酸化及原癌基因的表达的结果。
图4示出通过免疫印迹法确认在向MV-4-11细胞处理本发明的化合物时抑制核糖核酸聚合酶II的C-末端结构域的磷酸化及原癌基因的表达的结果。
图5示出通过免疫印迹法确认在向MV-4-11细胞处理本发明的化合物时抑制核糖核酸聚合酶II的C-末端结构域的磷酸化及原癌基因的表达的结果。
图6示出通过免疫印迹法确认在向TNBC(MDA-MB-231)细胞处理本发明的化合物时抑制与细胞周期相关的基因表达的结果。
图7示出通过测定细胞周期来确认向TNBC(MDA-MB-231)细胞处理本发明的化合物时调节细胞周期的功效的结果。
图8示出在向MV-4-11细胞处理本发明的化合物时随着化合物暴露时间的CDK7的占有率。
图9示出在向MV-4-11细胞处理本发明的化合物时随着化合物暴露时间的Caspase-3/Caspase-7的活性。
图10示出在向MV-4-11细胞处理本发明的化合物时随着化合物暴露时间的细胞的生长抑制率。
图11示出向MOLM-13原位移植模型施予本发明的化合物时的存活率。
图12示出向MOLM-13原位移植模型施予本发明的化合物时的体重变化。
具体实施方式
以下，更为详细地说明本发明。
若无其它定义，则本申请中使用的技术术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员理解的相同的含义。进而，若无明确说明，则本申请中记载的数值应看作包括“约”的含义。
在下述内容中提供本申请中使用的残基及取代基的定义。若无明确说明，则各残基及取代基具有下述含义，以本发明所属技术领域的普通技术人员理解的含义来使用。
本申请的化学式中所使用的
Figure BDA0003843504790000051
根据本发明所属技术领域的使用习惯，表示残基或取代基“R”附着于骨架结构的含义。
本申请中使用的术语“烷基”是指具有取代或未取代的伯、仲、叔和/或季碳原子的烃，包括直链型、支链型、环型或可以为它们的组合的饱和脂肪族基团。例如，烷基可以具有1个至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1个至10个碳原子(即，C1-C10烷基)或1个至6个碳原子(即，C1-C6烷基)，优选地，烷基可以为C1-C6烷基。适当的烷基的例有甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)及辛基(-(CH2)7CH3)，但不限定于此。进而，在说明书、实施例及发明要求保护范围中使用的术语“烷基”出于包括所有未取代及取代的烷基，其中，后者是指包括三氟甲基等卤代烷基在内的烃骨架的一个以上的碳原子上的氢被取代的具有取代基的烷基残基。
在本申请中使用的术语“Cx-y”或“Cx-Cy”在与酰基、酰氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学残基一同使用时，是指链内包含x个至y个碳的基团。在取代基位于末端的情况下，C0烷基表示氢，在位于内部的情况下，C0烷基表示键。并且，例如，C1-C6烷基在链内含有1个至6个碳原子。
本申请中使用的术语“烷氧基”是指烷基通过氧原子附着于原子母化合物，可以表示为-O-烷基，在此情况下，烷基与本申请中定义的相同，可以为取代或未取代的。例如，烷氧基的烷基可以具有1个至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)，可以具有1个至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)，可以具有1个至10个碳原子(即，C1-C10烷氧基)或1个至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。适当的烷氧基的例可以为甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)及叔丁氧基(-OC(CH3)3或-O-tBu)，但不限定于此。
本申请中使用的术语“烷氧基烷基”是指由本申请中定义的烷氧基取代的烷基，可以表示为-烷基-O-烷基。
本申请中使用的术语“亚烷基”可以为支链型、直链型、环型或它们的组合，是指从同一碳原子或两个以上的不同碳原子上去掉两个氢原子来衍生的具有两个原子的饱和烃基。例如，亚烷基可以具有1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。适当的亚烷基例有亚甲基(-CH2-)及1,2-亚乙基(-CH2-CH2-)等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“氨基”是指氢原子被烷基、芳基等取代基取代或未取代的-NH2，在此情况下，取代氢原子的烷基、芳基等取代基与本申请中定义相同，可以为取代或未取代的。适当的氨基的例有-NH2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“芳基”是指环的原子分别为碳的取代或未取代的单环、双环或多环的芳香族烃基。优选地，芳基环可以为6-至14-元的环或6-至10-元环，更优选地，可以为6-元环。芳基可以为在相邻的两个环上具有两个以上的共有碳的具有两个以上的环的多环芳基。适当的芳基的例有苯基、萘基、菲基、蒽基和苯胺基等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“环烷基”是指环的原子分别为碳原子的取代或未取代的单环、双环或多环的非芳香族饱和或不饱和环。环烷基可以为由相邻的环上具有一个以上的共有碳的两个以上的环形成的多环环烷基。多环环烷基可以为融合环类、螺环类或者桥环类，环中一个以上为环烷基，其他环可以为例如本申请中定义的环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环烷基。适当的环烷基的例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“卤代”及“卤素”都指卤素，包括氯、氟、溴以及碘。
本申请中使用的术语“卤代烷基”为上述定义的烷基中的一个以上的氢原子被卤素原子取代的烷基。卤代烷基的烷基残基可以具有1个至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1个至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)、1个至10个碳原子(即，C1-C10卤代烷基)或1个至6个碳原子(即，C1-C6卤代烷基)。适当的卤代烷基的例有-CF3、-CHF2、-CFH2及-CH2CF3等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“杂芳基”是指环内含有一个以上的杂原子的取代或未取代的单环、双环或多环的芳香族基团。芳香族环中可以包含的适当的杂原子的非限制例可以为N、O及S。杂芳基可以为由两个以上的相邻的环具有一个以上的共有原子的环形成的多环杂芳基。适当的杂芳基的例有苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、异恶唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基及嘧啶基等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“杂环烷基”是指环内含有一个以上的杂原子的取代或未取代的单环、双环或多环的非芳香族饱和或部分饱和环。杂环烷基可以为由两个以上的相邻的环具有一个以上的共有原子的环形成的多环杂环烷基。多环杂环烷基可以为融合环类、螺环类或桥环类，环中一个以上为杂环烷基，其他环可以为例如本申请中定义的环烷基、芳基、杂芳基和/或杂环烷基。适当的杂环烷基的例有哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、内酯基、内酰胺基、氮杂环丁烷基、二氢吡啶基、二氢吲哚基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫-氧化的四氢噻吩基、吲哚基、4-哌啶基、2-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、吡喃基、铬烯基、氧杂蒽基、苯氧噻吩基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉桂基、蝶啶基、4aH-咔唑基，咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋吖基、吩恶嗪基、异苯并二氢呋喃基、苯并二氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、奎宁环基及恶唑烷基等，但不限定于此。
本申请中使用的术语“取代的”，例如“取代的烷基”是指烷基的一个以上的氢原子各自独立地被非氢取代基取代的含义。取代基可以为本申请中记载的任意的取代基，例如，可以包括卤素、羟基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰烷基、烷氧基烷基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐、氨基、胺基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、胺磺酰基、磺胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，但不限定于此。烃链上的取代的残基可以根据情况取代自身。
本申请中使用的术语“药学上可接受的盐”是指对患者无毒无害且上述盐引起的副作用不降低本发明的化合物的有益功效的任意的酸加成盐或碱加成盐。形成适当的盐的无机酸有盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸等，形成适当的盐的有机酸有乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、烟酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、碳酸、香草酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等，优选地，可以为草酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、半马来酸盐、烟酸盐、甲苯磺酸盐、乙醇酸盐、半磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、樟脑磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、甲磺酸盐或4-羟基-苯甲酸盐，但不限定于此。
本申请中使用的术语“预防”是指通过施予化合物或组合物等来抑制或延迟疾病的发病的所有行为，“治疗”是指通过施予化合物或组合物等来使怀疑疾病及发病的个体的症状变更为好转或痊愈的所有行为。
噻唑衍生物化合物
本发明涉及包含噻唑衍生物化合物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物。本发明的噻唑衍生物化合物由下述化学式1表示。
化学式1
Figure BDA0003843504790000101
在上述式中，环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R1为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、-(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd)、-ORc或-(C(Rg)2)q-ORc，Rc及Rd各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，或者Rc及Rd与它们附着的原子一同形成取代或未取代的杂环烷基，q为选自1至3的整数，各个Rg独立地为H或烷基，R2V及R2W各自独立地为H、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基或氨基，或者R2V及R2W与它们附着的原子一同形成环烷基或杂环烷基，L1为不存在、-N(Re)-、-*CH2N(Re)-、-*CH2CH2N(Re)-或亚烷基，*为上述L1附着于环B的位置，其中，Re为H或烷基，或者Re与环B的原子结合来形成融合于环B的杂芳基或杂环烷基的环结构，其为未取代或取代的，R3为
Figure BDA0003843504790000102
Figure BDA0003843504790000103
其中，Rf1为H、卤素、烷基或氰基，Rf2及Rf3各自独立地为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、烷氧基、烷氧基烷基、-N(Rc')(Rd')或-(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')，各个Rg'独立地为H或烷基，Rc'及Rd'各自独立地为H、烷基、杂环烷基、烷氧基或烷氧基烷基，Rc'及Rd'与它们附着的原子一同形成取代或未取代的杂环烷基，各个Ra独立地为H、卤素、羟基、硝基或氰基，或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其为未取代或取代的，各个Rb独立地为H、卤素、羟基、硝基或氰基，或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或-NRhRj，其为未取代或取代的，Rh及Rj各自独立地为H、烷基、-N(Rh')(Rj')、-(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj')或杂环烷基，Rh'及Rj'各自独立地为H或烷基，或者Rh'及Rj'与它们附着的原子一同形成未取代或取代的杂环烷基，m及n各自独立地为选自1至4的整数。
在一实施方式中，环A可以为6-至10-元芳基、含有1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的5-或6-元杂芳基或者含有1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的5-或6-元杂环烷基，优选地，可以为苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、苯硫基、噻唑基或哌啶基。
在一实施方式中，环B可以为6-至10-元芳基、含有1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的5-或6-元杂芳基或者含有1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的5-或6-元杂环烷基，优选地，可以为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氢吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
在一实施方式中，R1可以为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rc)(Rd)、-ORc或-C(Rg)2-ORc，Rc及Rd可以各自独立地为H或C1-C6烷基，各个Rg可以独立地为H或C1-C6烷基。
在一实施方式中，R2V及R2W可以各自独立地为H、卤素或C1-C6烷基，或者，R2V及R2W可以与它们附着的原子一同形成C3-C7环烷基。
在一实施方式中，L1可以为不存在、-N(Re)-或-*CH2N(Re)-，*为上述L1附着于环B的位置，其中，Re为H或C1-C6烷基，或者，Re与环B的原子结合，可以形成包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂芳基；或者包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂环烷基作为融合于环B的环，在此情况下，杂芳基或杂环烷基可以被C1-C6烷基取代或未被取代。
在一实施方式中，L1可以为不存在、-N(Re)-或-*CH2N(Re)-，*为上述L1附着于环B的位置，其中，Re为H或C1-C6烷基，或者，Re与环B的原子结合，形成吡咯烷或吡咯作为融合于环B的环，其中，吡咯烷或吡咯可以被C1-C6烷基取代或未被取代。
在一实施方式中，R3可以为
Figure BDA0003843504790000121
Figure BDA0003843504790000122
Rf1可以为H、C1-C6烷基或氰基，Rf2及Rf3可以各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(Rc')(Rd')或-(CH2)N(Rc')(Rd')，Rc'及Rd'可以各自独立地为H或C1-C6烷基，或者，Rc'及Rd'与它们附着的原子一同形成包含1个至3个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的4-至7-元杂环烷基，在此情况下，杂环烷基可以被卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未被取代。
在一实施方式中，R3可以为
Figure BDA0003843504790000123
Figure BDA0003843504790000124
Rf1可以为H、C1-C6烷基或氰基，Rf2及Rf3可以各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(CH3)2或-(CH2)N(Rc')(Rd')，Rc'及Rd'可以各自独立地为C1-C6烷基，或者，Rc'及Rd'可以与它们附着的原子一同形成氮杂环丁烷基、哌啶基；吗啉基、被C1-C6烷基取代或未被取代的哌嗪基、被C1-C6烷基取代或未被取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未被取代的吡咯烷基。
在一实施方式中，各个Ra可以独立地为H、卤素或C1-C6烷基，各个Rb可以独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-NRhRj或包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-至6-元杂环烷基，在此情况下，杂环烷基可以被C1-C6烷基取代或未被取代，Rh及Rj可以各自独立地为C1-C6烷基或-CH2CH2N(Rh')(Rj')，其中，Rh'及Rj'可以各自独立地为H或C1-C6烷基。
在一实施方式中，各个Ra可以独立地为H、卤素或C1-C6烷基，各个Rb可以独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2或者被C1-C6烷基取代或未被取代的哌嗪基。
在一实施方式中，m及n可以为1。
在一实施方式中，上述化学式1的化合物可以为下述1)至149)的化合物。
1)N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
2)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
3)(R)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
4)N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
5)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
6)(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
7)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺盐酸盐；
8)N-(3-氟-3'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
9)2-(3-(1-丙烯酰吲哚啉-5-基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
10)(E)-N-(5-(3-(1,1-二氟-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
11)N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
12)2-(3-(6-丙烯酰胺基哒嗪-3-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺；
13)N-(6-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
14)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
15)(S,E)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
16)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
17)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
18)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
19)(S)-2-(3-(6-丙烯酰胺吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
20)(S)-2-(4'-丙烯酰胺基-3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
21)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
22)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
23)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
24)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
25)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
26)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
27)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺；
28)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
29)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
30)(S)-N-(3-氰基-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
31)(S)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-6-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
32)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
33)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
34)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
35)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
36)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
37)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
38)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
39)(S)-N-(6-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
40)(S)-N-(6-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
41)N-(5'-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
42)N-(4-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
43)N-(5-(5-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
44)N-(5-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
45)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
46)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
47)N-(5-(5-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
48)N-(5-(5-(1-((5-乙酰噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
49)N-(6-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
50)N-(4-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
51)(R)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
52)(S)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
53)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
54)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
55)N-(5-(5-(2-甲基-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
56)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰氨基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
57)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)噻吩-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
58)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰氨基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
59)N-(5-(3-甲基-1-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
60)2-(1'-丙烯酰基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
61)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
62)(S)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
63)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
64)2-(5-(5-(2-氰基乙酰氨基)吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
65)(E)-2-氰基-3-环丙基-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
66)N-(5-(5-(1-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
67)N-(5-(5-(1-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
68)N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺；
69)(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
70)N-(1-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺；
71)N-(5-(5-(1-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
72)2-(2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；
73)(E)-N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
74)(E)-4-吗啉-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
75)(E)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
76)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
77)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
78)N-(5-(5-(1-((5-乙酰噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
79)2-(5-(5-丙酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
80)(E)-4-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
81)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
82)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
83)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
84)N-(4-氟-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
85)2-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
86)2-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
87)N-(6-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
88)N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
89)N-((5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)丙烯酰胺；
90)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)丙烯酰胺；
91)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
92)(S,E)-4-吗啉-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
93)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
94)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
95)(S,E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
96)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
97)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
98)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺；
99)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-氟-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
100)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
101)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
102)(S,E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺；
103)(S,E)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
104)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-环丁基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
105)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
106)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(二甲氨基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
107)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丁-2-烯酰胺；
108)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
109)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
110)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
111)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
112)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-甲基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
113)(S,E)-N-(3-氯-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
114)(S,E)-4-(二乙氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
115)(E)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
116)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
117)(E)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
118)(E)-4-((S)-2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
119)(E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
120)(S,E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
121)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
122)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
123)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-氰基-5-(3-((S)-1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
124)(S)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
125)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
126)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
127)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
128)(E)-1-(3-(5-氰基-6-(4-(二甲氨基)丁-2-烯胺基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
129)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
130)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
131)(E)-4-(二甲氨基)-N-(6-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺；
132)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
133)(E)-1-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
134)(E)-1-(3-(6-(4-(二甲氨基)丁-2-烯胺基)-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
135)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺；
136)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
137)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
138)(E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
139)(S)-2-(3-(5-氰基-6-(2-氰基乙酰氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
140)N-(5-(6-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
141)N-(2'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
142)N-(4-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
143)N-(5-(2-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
144)(S)-N-(3-环丙基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
145)(S)-N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
146)(S)-N-(5-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(6-(乙烯磺酰胺基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
147)(S)-N-(3-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰胺；
148)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酰胺；以及
149)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)噻唑-2-基)丙烯酰胺。
在优选实施方式中，本发明涉及下述化学式2的化合物。
化学式2
Figure BDA0003843504790000231
在上述式中，R1为被卤素取代或未被取代的线型C1-C3烷基，Rb为氰基或卤素，Re为H，或者Rb和Re形成与连接于Rb的吡啶和连接于Re的氮融合在一起的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在优选的实施方式中，上述化学式2的化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物：(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-氟-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；(S,E)-N-(3-氯-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；以及(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺。
癌症的预防或治疗用途
本发明涉及包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物。
并且，本发明涉及向治疗对象适于噻唑衍生物或其药学上可接受的盐来治疗癌症的方法。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过抑制CDK7的活性来显出与预防或治疗与此相关的增殖性疾病的效果，尤其显出预防或治疗癌症的效果。
具体地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过使RNAP II的CTD磷酸化调节Myc等肿瘤基因的表达，调节致癌转录因子的表达及担当免疫逃逸的免疫检查点蛋白的表达，通过抑制调节细胞周期的CDK7的活性防止癌细胞的生长、存活或增殖来显出预防或治疗癌症的效果。
并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过抑制CDK7的活性诱导细胞凋亡来引起细胞毒性，从而显出预防或治疗增殖性疾病的效果，尤其显出预防或治疗癌症的效果。
因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以有用地用作预防或治疗癌症的治疗剂。
上述“增殖性疾病”可以表示癌症、良性新生物，血管形成、炎症疾病或自身免疫疾病。
上述“癌症”是指恶性新生物，可以通过本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗的例示性的癌症包括：听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如胆管恶性肿瘤)；膀胱癌；乳腺癌(例如乳房的腺癌、乳房的乳头癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳房的髓质瘤)；脑癌(例如脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如星状细胞瘤、少突神经细胞瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；宫颈癌(例如，子宫颈部腺癌腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜细胞瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如食管的腺癌、巴雷特腺癌)；尤文肉瘤；眼癌(例如眼球内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈部癌(例如头颈部扁平细胞癌)；口腔癌(例如口腔扁平细胞癌)；咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)；造血癌(例如白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如急性B淋巴细胞性白血病、急性T淋巴细胞性白血病)、急性髓细胞白血病(AML)(例如急性B细胞髓细胞白血病、急性T细胞髓细胞白血病)、急性早幼粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)(例如慢性B细胞髓细胞白血病、慢性T细胞髓细胞白血病)及慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如慢性B淋巴细胞白血病、慢性T淋巴细胞白血病))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如B细胞霍奇金淋巴瘤、T细胞霍奇金淋巴瘤)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞非霍奇金淋巴瘤，例如慢性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如慢性大B细胞淋巴瘤)、滤泡型淋巴瘤、慢性淋巴性白血病/小淋巴性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、毛发状细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、B淋巴母细胞性淋巴瘤及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞非霍奇金淋巴瘤，例如T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样真菌病、塞泽里综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、淋巴结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂肪层炎样T细胞淋巴瘤及间变型大细胞淋巴瘤))；上述记载的一种以上的白血病/淋巴瘤的混合；多发性骨髓瘤(MM)；重链病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变；肾癌(例如也称为Wilms肿瘤的肾母细胞瘤、肾细胞瘤)；肝癌(例如肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞癌)；肺癌(支气管源性肿瘤、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺的腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞瘤(例如全身性肥大细胞瘤)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、也称为骨髓纤维瘤(MF)的原因不明的髓样化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如I型或II型神经纤维瘤(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌肿瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢畸胎瘤、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如胰腺腺癌、胰腺导管内乳头状粘液瘤(IPMN)、腺细胞肿瘤)；阴茎癌(例如阴茎及阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；血浆细胞肿瘤；副癌综合征；上皮内癌；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如扁平细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞瘤(BCC))；小肠癌(例如阑尾癌)；软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉中、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；大肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸生殖细胞瘤)；甲状腺癌(例如甲状腺的乳头状瘤、乳头状甲状腺瘤(PTC)、髓质甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；及外阴癌(例如外阴部的佩吉特病)，但不限定于此。
上述“新生物”及“肿瘤”可以在本申请中相互交换来使用，是指生长凌驾于正常组织的生长且与正常组织的生长不相协调的组织的非正常肿块。新生物或肿瘤新生物或肿瘤可以根据细胞的分化程度(包括形态及功能性)、生长速度、局部侵袭及转移而分为“良性”或“恶性”。“良性新生物”的特征在于，通常分化较好，生长速度比恶性新生物慢，以只局限于其实不为的状态存在。并且，良性新生物不具备向远距离部位浸润、侵袭或转移的能力。例示性的良性新生物可以为脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软纤维瘤、老年性血管瘤、脂溢性角化病、老年斑及皮脂腺增生瘤，但不限定于此。在一部分情况下，特定“良性”肿瘤会在日后发展为恶性新生物，这可由肿瘤新生物细胞的下位种群中的附加性的基因变化引起，这些肿瘤称为“癌变前(pre-malignant)新生物”。例示性的癌变前新生物为畸形瘤。作为对照，“恶性新生物”的特征在于，通常分化不良(间变性)，具有伴随向周边组织的进行性浸润、侵袭及退变的急速生长。进而，恶性新生物通常具有向远距离部位转移的能力。
与本发明所属技术领域公知的任意化合物相比，本发明的新型噻唑衍生物不仅具有对CDK7活性的高选择性抑制活性，而且还具有减少的副作用及毒性，这可以对与CDK7相关的增殖性疾病，尤其是对癌症发挥显著的预防或治疗效果。
以下，通过实施例更为详细地说明本发明，但下述实施例仅用于说明的目的，而不是要限定本发明的范围。
实施例
为了确认本发明的化合物的功效，进行如下实验并确认结果。
实施例1
CDK7活性抑制效果
为了确认本发明的化合物的CDK7活性抑制功效，使用ADP-Glo平台按照如下方法确认处理本发明化合物时的CDK7活性程度。
使用重组纯化的人CDK7(Thermo Fisher公司，PV3868)及ADP Glo激酶检验试剂盒(Promega公司，V9102)。使用1X激酶反应缓冲液(40mM的Tris-Cl，pH7.5，20mM的MgCl2，0.1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)及50μM的二硫苏糖醇(DTT))稀释CDK7后，放入96孔培养板(每个反应的CDK7最终浓度：50ng)中。以最终为1％的二甲基亚砜(DMSO)水溶液的方式处理本发明的化合物，将总25μl的反应团块中包含腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)(最终浓度为90μM)及0.2μg/μl的髓鞘碱性蛋白(MBP)的基质鸡尾酒加入96孔培养板中，以此开始酶反应。培养(30℃)2小时后，加入同等体积的(每个反应25μl)的ADP Glo，在室温下培养60分钟(30℃)。然后，加入激酶检测试剂(每个反应50μl)，在室温下培养30分钟(30℃)。通过化学发光法根据ADP Glo激酶检验试剂盒的使用说明书测量激酶活性，计算本发明的化合物的CDK7抑制活性。使用微软的Excel进行各个化合物的结果分析，通过Prism软件计算IC50值，结果如下述表1所示。
表1
Figure BDA0003843504790000281
Figure BDA0003843504790000291
如上述表1所示，确认到本发明的化合物示出100nM以下的IC50而具有CDK7抑制活性，尤其是101)、121)、124)及130)的化合物示出5.0nM以下的IC50值，具有非常高的CDK7抑制活性。
实施例2
CDK7选择性抑制效果
使用含有包括CDK2及CDK5在内的一套468种激酶的scanMAX激酶检验面板测量CDK2、CDK5及CDK7的抑制程度。在1μM的浓度下筛选本发明的化合物，结果如下述表2所示。
表2
Figure BDA0003843504790000292
如上述表2所示，本发明的化合物示出对CDK7的99％的非常高的抑制活性，对CDK2及CDK5示出低抑制活性。通过上述结果可知本发明的化合物选择性地抑制CDK7。
实施例3
在癌细胞中抑制基因表达的效果
实施例3-1：MDA-MB-468细胞
MDA-MB-468细胞为公知为难以初期诊断且具有高转移能力的恶性肿瘤的三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2(HER2)的表达阴性)细胞中的一种，这些细胞用在抑制乳腺癌细胞的增殖及存活的试验中。为了评估抑制与MDA-MB-468细胞的癌细胞增殖相关的基因表达的功效，以不同浓度(从250nM到100nM)对本发明的化合物进行如下试验。
在RPMI 1640(Welgene公司)+10％的胎牛血清(FBS)(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MDA-MB-468细胞，培养4小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的放射性免疫沉淀检查(RIPA)缓冲液从细胞中提取蛋白质。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)根据分子量分离蛋白质，向硝酸纤维素膜移动。使用RNAPII CTD p-Ser2、RNAPII CTD p-Ser5、RNAPII CTD p-Ser7、CDK7、c-Myc及β肌动蛋白(beta-Actin)抗体在4℃的温度下与上述膜反应18小时后，将抗体与增强型化学发光剂(ECL)反应。使反应进行过程中发出的光透过X射线膜上并显像，结果如图1所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物，RNAPII CTD的磷酸化程度及c-Myc的表达显著减少。并且，在与用作对照组的作为CDK7抑制剂的THZ1相比的情况下，本发明的化合物示出更高的效果(图1)。
实施例3-2：MDA-MB-231细胞
MDA-MB-231细胞为公知为难以初期诊断且具有高转移能力的恶性肿瘤的三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2的表达阴性)细胞，为了评估抑制与MDA-MB-231细胞的癌细胞增殖相关的基因表达的功效，使用本发明的化合物处理MDA-MB-231细胞来进行如下试验。
在RPMI 1640(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MDA-MB-231细胞，培养24小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的放射性免疫沉淀检查缓冲液从细胞中提取蛋白质。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳根据分子量分离蛋白质，向硝酸纤维素膜移动。使用RNAPIICTD p-Ser2、RNAPII CTD p-Ser5、RNAPII CTD p-Ser7、c-Myc、MCL-1、Bcl-XL、PARP及β肌动蛋白抗体在4℃的温度下与上述膜反应18小时后，将抗体与增强型化学发光剂反应。使反应进行过程中发出的光透过X射线膜上并显像，结果如图2所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物，RNAPII CTD的磷酸化程度和c-Myc、MCL-1及Bcl-XL的表达显著减少。并且，在与用作对照组的作为CDK7抑制剂的SY-1365相比的情况下，本发明的化合物示出更高的效果(图2)。
实施例3-3：HepG2细胞
HepG2细胞为人肝细胞癌细胞，为了评估抑制与HepG2细胞的癌细胞增殖相关的基因表达的功效，使用本发明的化合物处理HepG2细胞来进行如下试验。
在MEM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的HepG2细胞，培养4小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的放射性免疫沉淀检查缓冲液从细胞中提取蛋白质。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳根据分子量分离蛋白质，向硝酸纤维素膜移动。使用RNAPII CTD p-Ser2、RNAPII CTD p-Ser5、c-Myc、MCL-1及β肌动蛋白抗体在4℃的温度下与上述膜反应18小时后，将抗体与增强型化学发光剂反应。使反应进行过程中发出的光透过X射线膜上并显像，结果如图3所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物，RNAPII CTD的磷酸化程度和c-Myc及MCL-1的表达显著减少。并且，在与用作对照组的作为CDK7抑制剂的SY-1365相比的情况下，本发明的化合物示出更高的效果(图3)。
实施例3-4：MV-4-11细胞
MV-4-11细胞为具有Fms样酪氨酸激酶(FLT3)基因突变的急性髓细胞白血病细胞中的一种，为了评估抑制与MV-4-11细胞的癌细胞增殖相关的基因表达的功效，使用本发明的化合物处理MV-4-11细胞来进行如下试验。
在IMDM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(FBS)(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MV-4-11细胞，培养4小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的放射性免疫沉淀检查缓冲液从细胞中提取蛋白质。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳根据分子量分离蛋白质，向硝酸纤维素膜移动。使用RNAPII CTDp-Ser2、RNAPII CTD p-Ser5、c-Myc、MCL-1及β肌动蛋白抗体在4℃的温度下与上述膜反应18小时后，将抗体与增强型化学发光剂反应。使反应进行过程中发出的光透过X射线膜上并显像，结果如图4所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物，RNAPII CTD的磷酸化程度和c-Myc及MCL-1的表达显著减少。并且，在与用作对照组的作为CDK7抑制剂的SY-1365相比的情况下，本发明的化合物示出更高的效果(图4)。
实施例3-5：MV-4-11细胞
MV-4-11细胞为具有Fms样酪氨酸激酶基因突变的急性髓细胞白血病细胞中的一种，为了评估抑制与MV-4-11细胞的癌细胞增殖相关的基因表达的功效，使用本发明的化合物处理MV-4-11细胞来进行如下试验。
在IMDM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(FBS)(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MV-4-11细胞，在37℃的温度下培养4小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的放射性免疫沉淀检查缓冲液从细胞中提取蛋白质。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳根据分子量分离蛋白质，向硝酸纤维素膜移动。使用RNAPII CTD p-Ser2、RNAPII CTD p-Ser5、c-Myc、MCL-1及β肌动蛋白抗体在4℃的温度下与上述膜反应18小时后，将抗体与增强型化学发光剂反应。使反应进行过程中发出的光透过X射线膜上并显像，结果如图5所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物，RNAPII CTD的磷酸化程度及c-Myc的表达显著减少。并且，在与用作对照组的作为CDK9抑制剂的Alvocidib相比的情况下，本发明的化合物示出更高的效果(图5)。
如在上述内容中确认的，可知本发明的化合物通过抑制CDK7活性来减少在基因转录过程中起到重要作用的RNAPII CTD的磷酸化且有效抑制与增殖性疾病相关的Myc、MCL-1及Bcl-XL，从而具有对癌症等增殖性疾病的治疗的优秀的活性。
实施例4
癌细胞增殖抑制效果
实施例4-1：MDA-MB-468细胞
MDA-MB-468细胞为公知为难以初期诊断且具有高转移能力的恶性肿瘤的三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2的表达阴性)细胞中的一种，这些细胞用在抑制乳腺癌细胞的增殖及存活的试验中。为了评估抑制MDA-MB-468细胞的增殖的功效，以不同浓度(从1000nM到25nM)对本发明的化合物进行如下试验。
在RPMI 1640(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在96孔细胞培养板中培养的MDA-MB-468细胞，培养72小时。然后，通过使用四唑盐的噻唑蓝(MTT)方法检验化合物的抗增殖性效果。
下述表3示出在100nM的化合物浓度中的细胞增殖抑制率(％)。
表3
化合物编号 抑制率(％) 化合物编号 抑制率(％)
1 54％ 33 59％
2 50％ 36 64％
4 56％ 37 60％
6 66％ 38 64％
11 53％ 39 67％
14 74％ 40 64％
15 73％ 45 59％
16 53％ 47 72％
17 70％ 49 67％
22 72％ 50 66％
25 71％ 52 72％
27 74％ 53 51％
28 74％ 61 73％
29 75％ - -
下述表4以IC50(nM)示出本发明的化合物抑制MDA-MB-468细胞的增殖的程度。
表4
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
2 104.0 104 44.0
6 86.0 108 31.0
14 63.0 109 31.0
15 46.0 110 74.0
17 26.0 111 32.0
37 40.0 112 59.0
45 9.5 113 35.0
63 20.0 114 56.0
73 35.0 115 75.0
74 65.0 116 65.0
81 39.0 117 56.0
82 32.0 118 47.0
83 21.0 119 44.0
88 54.0 120 51.0
91 38.0 121 14.0
92 52.0 122 34.0
93 38.0 123 24.0
94 59.0 124 40.0
95 57.0 125 33.0
96 68.0 130 7.0
99 23.0 132 32.0
100 56.0 135 48.0
101 30.0 137 47.0
102 57.0 138 100.0
103 68.0 - -
结果，本发明的化合物最少抑制50％以上的癌细胞的增殖，示出抑制70％以上的增殖的实验结果，从而确认到本发明的化合物优秀的抑制癌细胞增殖的效果。并且，本发明的化合物示出104.0nM以下的IC50值，尤其是45)、121)及130)的化合物示出14.0nM以下的IC50值，从而确认具有非常优秀的抑制癌细胞增殖的效果。
实施例4-2：MV-4-11细胞
MV-4-11细胞为具有Fms样酪氨酸激酶基因突变的急性髓细胞白血病细胞中的一种，用在抑制白血病细胞的增殖及存活的试验中。为了评估抑制MV-4-11细胞的增殖的能力，以不同浓度(从100nM到10nM)的本发明的化合物进行如下试验。
在IMDM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中使细胞生长，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在96孔细胞培养板中培养的MV-4-11细胞后，培养72小时。然后，通过使用四唑盐的CCK-8方法检验化合物的抗增殖性效果。
下述表5示出在100nM的化合物浓度中的细胞增殖抑制率(％)。
表5
Figure BDA0003843504790000361
Figure BDA0003843504790000371
下述表6以IC50(nM)示出本发明的化合物抑制MV-4-11细胞的增殖的程度。
表6
化合物编号(No.) IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
4 50.8 66 22.8
14 45.8 71 3.2
39 30.0 73 11.0
40 27.8 74 30.3
43 24.6 77 16.7
44 54.4 82 9.1
45 8.0 83 6.9
46 9.1 91 35.8
47 12.2 96 43.9
49 18.7 99 12.7
50 17.2 101 12.3
52 4.5 104 30.7
61 9.1 108 7.1
63 5.2 121 4.3
结果，本发明的化合物示出54.4nM以下的IC50值，大部分化合物抑制接近100％的细胞增殖，示出20.0nM以下的IC50值，从而确认到具有很高的抑制白血病细胞增殖的效果。
实施例4-3：HepG2细胞
HepG2细胞为人肝细胞癌细胞，为了评估抑制HepG2细胞的增殖的功效，使用本发明的化合物处理HepG2细胞通过如下方式测量增殖程度。
使用MEM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)的培养基，在5％CO2的存在下在加湿条件下在37℃的温度下培养细胞。使用本发明的化合物处理在96孔细胞培养板中培养的HepG2细胞后，培养72小时。然后，通过使用四唑盐的CCK-8方法测量细胞的存活来检验化合物的抗增殖性效果，下述表7示出IC50(nM)。
表7
Figure BDA0003843504790000381
Figure BDA0003843504790000391
结果，本发明的化合物示出74.0nM以下的IC50值，大部分化合物示出15.0nM以下的IC50值，从而确认到具有很高的抑制肝癌细胞增殖的功效。
实施例5
抑制癌细胞增殖的比较实验
通过测量GI50(Half maximal growth inhibition concentration，细胞增殖减少一半的浓度)来比较已知对多种癌细胞具有增殖抑制效果的SY-1365与本发明的化合物对多种癌细胞的增殖抑制效果。
在5％的CO2存在下，在加湿条件下在37℃的温度下培养多种癌细胞。使用本发明的化合物处理在96孔细胞培养板中培养的各细胞后，培养72小时。通过使用四唑盐的CCK-8方法测量细胞存活来检验化合物的抗增殖性效果，下述表8示出GI50(nM)。
表8
Figure BDA0003843504790000392
结果，与用作对照组的作为CDK7抑制剂的SY-1365相比，确认到本发明的化合物对多种癌细胞具有更为优秀的抗增殖性效果。
实施例6
对多种癌细胞的增殖抑制效果
本发明的化合物通过抑制激活细胞的核糖核酸聚合酶(RNA polymerase：RNAP)II的CDK7来抑制癌细胞的基因转录，从而具有抑制多种癌症疾病的增殖的功效。在本实施例中，为了确认对多种癌细胞的增殖抑制效果，以121)的化合物为对象进行如下实验。
使用下述表9所示的培养基在5％CO2存在下以加湿的条件在37℃的温度下培养细胞。使用本发明的化合物处理在96孔细胞培养板中培养的各细胞后，培养72小时。通过使用四唑盐的CCK-8方法测量细胞存活来检验化合物的抗增殖性效果，下述表9示出GI50(nM)。
表9
Figure BDA0003843504790000401
Figure BDA0003843504790000411
Figure BDA0003843504790000421
结果，本发明的化合物在大部分癌细胞中显出小于20.0nM的GI50值，对与急性髓细胞白血病相关的癌细胞显出小于1.0nM的值。
因此，可知本发明的化合物选择性地抑制起到使调节细胞周期的RNAPII CTD磷酸化的作用的CDK7的活性，抑制多种癌细胞的增殖。
实施例7
癌细胞的细胞周期抑制效果
实施例7-1：MDA-MB-231细胞
MDA-MB-231细胞为公知为难以初期诊断且具有高转移能力的恶性肿瘤的三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2的表达阴性)细胞，为了评估抑制与MDA-MB-231细胞的细胞周期相关的基因表达的功效，使用本发明121)的化合物处理MDA-MB-231细胞来进行如下试验。
在RPMI 1640(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MDA-MB-231细胞，在37℃的温度下培养20小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的放射性免疫沉淀检查缓冲液从细胞中提取蛋白质。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳根据分子量分离蛋白质，向硝酸纤维素膜移动。使用p-CDK1、CDK1、p-CDK2、CDK2、p-CDK4、CDK4、p-RB、RB、E2F1及β肌动蛋白抗体在4℃的温度下与上述膜反应18小时后，将抗体与增强型化学发光剂反应。使反应进行过程中发出的光透过X射线膜上并显像，结果如图6所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物使激活癌细胞的细胞周期的CDK1、CDK2、CDK4的磷酸化程度及RB的磷酸化程度显著减少(图6)。
实施例7-2：MDA-MB-231细胞
MDA-MB-231细胞为公知为难以初期诊断且具有高转移能力的恶性肿瘤的三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2的表达阴性)细胞，为了评估MDA-MB-231细胞的调节细胞周期的功效，使用本发明121)的化合物处理MDA-MB-231细胞来进行如下试验。
在RPMI 1640(Welgene公司)+10％的胎牛血清(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MDA-MB-231细胞，在37℃的温度下培养20小时。然后，去除加入化合物的培养液后，加入70％的乙醇在-20℃的温度下固定细胞18小时。去除70％的乙醇，使用磷酸缓冲生理盐水使细胞悬浮后，加入核糖核酸酶(RNase)(Sigma公司)和碘化丙啶(Propidium isodide)(Sigma公司)。使用流式细胞计数(Flow cytometer)(ACEA bioscience公司)装置测量细胞周期，结果如图7所示。
结果，确认到通过处理本发明的化合物使癌细胞的细胞周期中作为向有丝分裂过渡的阶段的G2/M检查点的整体增加而显著减少癌细胞的细胞周期(图7)。
实施例8
在癌细胞中随暴露时间的CDK7占有率和抗肿瘤效果
实施例8-1：MV4-11细胞
MV-4-11细胞为具有Fms样酪氨酸激酶(FLT3)基因突变急性髓细胞白血病细胞中的一种，为了评估随暴露时间的CDK7占有率变化与MV-4-11细胞的癌细胞增殖抑制效果的相关性，使用本发明的121)的化合物处理MV-4-11细胞进行如下试验。
在IMDM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(FBS)(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MV-4-11细胞，在37℃的温度下分别培养5分钟到120分钟。然后，使用细胞裂解溶液(细胞信号释放)从细胞中提取蛋白质。向提取液中加入标记有生物素的探针(Thermo Fisher公司)并在室温下反应1小时后，移到涂敷有链霉亲和素的96孔细胞培养板中。放入CDK7抗体(Santa Cruz Biotechnology公司)并在室温下反应1小时后，放入二次抗体(Santa Cruz Biotechnology公司)在室温下反应1小时。在荧光试剂(细胞信号释放)中反应后，使用分光分析仪器(URBANSBIO公司)在450nm波长处测量吸光度，结果如图8所示。
结果，确认到随着暴露于本发明化合物的时间的增加，癌细胞中CDK7占有率也增加，处理化合物的浓度越低，依赖于暴露时间的CDK7占有率越增加。并且，在暴露于本发明化合物中15分钟以上时，示出80％以上的CDK7占有率(图8)。
实施例8-2：MV4-11细胞
MV-4-11细胞为具有Fms样酪氨酸激酶(FLT3)基因突变急性髓细胞白血病细胞中的一种，为了评估随暴露时间的MV-4-11细胞的细胞凋亡活性增加功效，使用本发明的121)的化合物处理MV-4-11细胞进行如下试验。
在IMDM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(FBS)(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MV-4-11细胞，在37℃的温度下分别培养5分钟到60分钟。然后，去除包含化合物的培养液后，使用没有抑制剂的培养液更换来在37℃的温度下培养6小时。然后，加入
Figure BDA0003843504790000451
3/7(Promega公司)分析试剂并在室温下反应1小时后，使用发光分析仪器(Anthos Labtec公司)测量发光值，结果如图9所示。
结果，确认到随着暴露于本发明的化合物中的时间的增加，诱导癌细胞的细胞凋亡的Caspase-3/7的活性显著增加。并且，示出依赖于本发明的化合物暴露时间增加的CDK7占有率与Caspase-3/7的活性增加显出明显的相关性(图9)。
实施例8-3：MV4-11细胞
MV-4-11细胞为具有Fms样酪氨酸激酶(FLT3)基因突变急性髓细胞白血病细胞中的一种，为了评估随暴露时间抑制MV-4-11细胞的增殖的功效，使用本发明的121)的化合物处理MV-4-11细胞进行如下试验。
在IMDM(Welgene公司)+10％的胎牛血清(FBS)(Gibco公司)+1％的青霉素/链霉素(Gibco公司)中培养细胞，在5％CO2的存在下在加湿腔室中以37℃的温度进行培养。使用本发明的化合物处理在6孔细胞培养板中培养的MV-4-11细胞，在37℃的温度下分别培养5分钟到60分钟。然后，去除包含化合物的培养液后，使用没有抑制剂的培养液更换来在37℃的温度下培养72小时。然后，加入使用四唑盐的CCK-8(Biomax公司)分析试剂后，使用分光分析仪器(URBANSBIO公司)在450nm波长处测量吸光度，结果如图10所示。
结果，确认到随着暴露于本发明化合物中的时间的增加，癌细胞生长的抑制力显著增加。并且，确认到本发明化合物通过非可逆的作用长时间保持癌细胞生长的抑制功效。因此，CDK7占有率显出与Caspase-3/7的活性增加及生长抑制力之间具有明显的相关性，确认到与抗肿瘤效果具有关联(图10)。
实施例9
在MOLM-13原位移植动物模型中的癌细胞生长抑制效果
选择显出癌细胞抑制效果的MOLM-13细胞，利用原位移植模型通过121)的化合物进行如下实验。
用于功效评价的动物模型为缺失白细胞介素2受体γ(IL-2receptor gamma)基因而抑制T细胞(T cell)、B细胞(B cell)、自然杀伤细胞(NK cell)的免疫活性的NSG(Jackson lab公司，#005557，美国(USA))小鼠，使用原位移植(orthotopic)的模型评估MOLM-13-GFP人类细胞的功效。通过尾静脉途径注入5×105cells/200ul/mouse的细胞个数来诱导原位移植模型。试验组分为G1(赋形剂对照组溶剂(Vehicle)(生理盐水(saline)))、G2(1mg/kg的121)(2D on/5D off)、G3(2mg/kg的121)(2D on/5D off))、G4(2mg/kg的121)(BIW))等四个组，每组设定为5只。从注入细胞的第二天开始，以各剂量、用法通过尾静脉施予121)的化合物共3周～4周。评估存活率及体重变化直至试验结束日，结果如图11及图12所示。
结果，相比于对照组，确认到施予本发明的121)的化合物的组的存活率增加(图11)。并且，在体重变化观察中，相比于对照组，在施予本发明的121)的化合物的组中确认到一定的体重增加(图12)。因此，可知本发明的化合物在急性髓细胞白血病原位移植模型中有效抑制肿瘤生长。

Claims (20)

1.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，包含下述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐：
化学式1：
Figure FDA0003843504780000011
在上述化学式1中，
环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、-(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd)、-ORc或-(C(Rg)2)q-ORc；
Rc及Rd各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；或者
Rc及Rd与它们附着的原子一同形成取代或未取代的杂环烷基；
q为选自1至3的整数；
各个Rg独立地为H或烷基；
R2V及R2W各自独立地为H、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基或氨基；或者
R2V及R2W与它们附着的原子一同形成环烷基或杂环烷基；
L1为不存在、-N(Re)-、-*CH2N(Re)-、-*CH2CH2N(Re)-或亚烷基，*为上述L1附着于环B的位置；
其中，Re为H或烷基；或者Re与环B的原子结合来形成融合于环B的杂芳基或杂环烷基的环结构，其为未取代或取代的；
R3为
Figure FDA0003843504780000021
Figure FDA0003843504780000022
其中，Rf1为H、卤素、烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、烷氧基、烷氧基烷基、-N(Rc')(Rd')或-(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')；
各个Rg'独立地为H或烷基；
Rc'及Rd'各自独立地为H、烷基、杂环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；或者
Rc'及Rd'与它们附着的原子一同形成取代或未取代的杂环烷基，
各个Ra独立地为H、卤素、羟基、硝基或氰基；或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其为未取代或取代的；
各个Rb独立地为H、卤素、羟基、硝基或氰基；或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或-NRhRj，其为未取代或取代的；
Rh及Rj各自独立地为H、烷基、-N(Rh')(Rj')、-(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj')或杂环烷基，
Rh'及Rj'各自独立地为H或烷基；或者
Rh'及Rj'与它们附着的原子一同形成未取代或取代的杂环烷基，
m及n各自独立地为选自1至4的整数。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
环A为：
6-至10-元芳基；
包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂芳基；或者
包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂环烷基。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，环A为苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、苯硫基、噻唑基或哌啶基。
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
环B为：
6-至10-元芳基；
包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂芳基；或者
包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂环烷基。
5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氢吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
R1为卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rc)(Rd)、-ORc或-C(Rg)2-ORc；
其中，Rc及Rd各自独立地为H或C1-C6烷基；
各个Rg独立地为H或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
R2V及R2W各自独立地为H、卤素或C1-C6烷基；或者R2V及R2W与它们附着的原子一同形成C3-C7环烷基。
8.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
L1为不存在、-N(Re)-或-*CH2N(Re)-，*为上述L1附着于环B的位置；
其中，Re为H或C1-C6烷基；或者
Re与环B的原子结合，形成包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂芳基；或者包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-或6-元杂环烷基作为融合于环B的环；
其中，杂芳基或杂环烷基被C1-C6烷基取代或未被取代。
9.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
L1为不存在、-N(Re)-或-*CH2N(Re)-，*为上述L1附着于环B的位置；
其中，Re为H或C1-C6烷基；或者
Re与环B的原子结合，形成吡咯烷或吡咯作为融合于环B的环，
其中，吡咯烷或吡咯被C1-C6烷基取代或未被取代。
10.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
R3为
Figure FDA0003843504780000041
其中，Rf1为H、C1-C6烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(Rc')(Rd')或-(CH2)N(Rc')(Rd')；
Rc'及Rd'各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
Rc'及Rd'与它们附着的原子一同形成包含1个至3个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的4-至7-元杂环烷基，
其中，杂环烷基被卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未被取代。
11.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
R3为
Figure FDA0003843504780000051
其中，Rf1为H、C1-C6烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(CH3)2或-(CH2)N(Rc')(Rd')；
Rc'及Rd'各自独立地为C1-C6烷基；或者
Rc'及Rd'与它们附着的原子一同形成：
氮杂环丁烷基；
哌啶基；
吗啉基；
被C1-C6烷基取代或未被取代的哌嗪基；
被C1-C6烷基取代或未被取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基；
2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；或者
被卤素、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未被取代的吡咯烷基。
12.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
各个Ra独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
各个Rb独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-NRhRj，或者包含1个至4个独立地选自由N、O及S组成的组中的杂原子的5-至6-元杂环烷基，
其中，杂环烷基被C1-C6烷基取代或未被取代，
Rh及Rj各自独立地为C1-C6烷基或-CH2CH2N(Rh')(Rj')；
Rh'及Rj'各自独立地为H或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
各个Ra独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
各个Rb独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2或者被C1-C6烷基取代或未被取代的哌嗪基。
14.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，m及n各为1。
15.根据权利要求1所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
上述化学式1的化合物选自由下述化合物组成的组中：
1)N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
2)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
3)(R)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
4)N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
5)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
6)(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
7)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺盐酸盐；
8)N-(3-氟-3'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
9)2-(3-(1-丙烯酰吲哚啉-5-基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
10)(E)-N-(5-(3-(1,1-二氟-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
11)N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
12)2-(3-(6-丙烯酰胺基哒嗪-3-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺；
13)N-(6-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
14)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
15)(S,E)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
16)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
17)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
18)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
19)(S)-2-(3-(6-丙烯酰胺吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
20)(S)-2-(4'-丙烯酰胺基-3'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
21)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
22)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
23)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
24)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
25)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
26)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
27)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺；
28)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
29)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
30)(S)-N-(3-氰基-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
31)(S)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-6-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
32)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
33)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
34)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
35)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
36)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
37)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
38)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
39)(S)-N-(6-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
40)(S)-N-(6-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
41)N-(5'-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
42)N-(4-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
43)N-(5-(5-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
44)N-(5-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
45)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
46)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
47)N-(5-(5-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
48)N-(5-(5-(1-((5-乙酰噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
49)N-(6-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
50)N-(4-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
51)(R)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
52)(S)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
53)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
54)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
55)N-(5-(5-(2-甲基-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
56)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰氨基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
57)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)噻吩-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
58)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰氨基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
59)N-(5-(3-甲基-1-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
60)2-(1'-丙烯酰基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
61)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
62)(S)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
63)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
64)2-(5-(5-(2-氰基乙酰氨基)吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
65)(E)-2-氰基-3-环丙基-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
66)N-(5-(5-(1-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
67)N-(5-(5-(1-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
68)N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺；
69)(E)-2-氰基-3-(二甲氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
70)N-(1-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺；
71)N-(5-(5-(1-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
72)2-(2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酰胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；
73)(E)-N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
74)(E)-4-吗啉-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
75)(E)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
76)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
77)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
78)N-(5-(5-(1-((5-乙酰噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
79)2-(5-(5-丙酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
80)(E)-4-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
81)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
82)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
83)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
84)N-(4-氟-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
85)2-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
86)2-(5-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
87)N-(6-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
88)N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
89)N-((5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)丙烯酰胺；
90)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)丙烯酰胺；
91)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
92)(S,E)-4-吗啉-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
93)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
94)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
95)(S,E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
96)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
97)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
98)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺；
99)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-氟-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
100)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
101)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
102)(S,E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺；
103)(S,E)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
104)(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-环丁基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
105)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
106)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(二甲氨基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
107)(E)-4-(二甲氨基)-N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)丁-2-烯酰胺；
108)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
109)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
110)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
111)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
112)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-甲基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
113)(S,E)-N-(3-氯-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
114)(S,E)-4-(二乙氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
115)(E)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
116)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
117)(E)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
118)(E)-4-((S)-2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
119)(E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
120)(S,E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
121)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
122)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
123)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-氰基-5-(3-((S)-1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
124)(S)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
125)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
126)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
127)(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
128)(E)-1-(3-(5-氰基-6-(4-(二甲氨基)丁-2-烯胺基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
129)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
130)(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
131)(E)-4-(二甲氨基)-N-(6-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺；
132)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
133)(E)-1-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
134)(E)-1-(3-(6-(4-(二甲氨基)丁-2-烯胺基)-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
135)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺；
136)(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
137)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
138)(E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
139)(S)-2-(3-(5-氰基-6-(2-氰基乙酰氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
140)N-(5-(6-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
141)N-(2'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3,4'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
142)N-(4-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
143)N-(5-(2-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
144)(S)-N-(3-环丙基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
145)(S)-N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺；
146)(S)-N-(5-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(6-(乙烯磺酰胺基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
147)(S)-N-(3-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰胺；
148)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酰胺；以及
149)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)噻唑-2-基)丙烯酰胺。
16.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
包含下述化学式2的化合物或其药学上可接受的盐：
化学式2：
Figure FDA0003843504780000161
在上述化学式2中，
R1为被卤素取代或未被取代的线型C1-C3烷基；
Rb为氰基或卤素，Re为H；或者
Rb和Re形成与连接于Rb的吡啶和连接于Re的氮融合在一起的2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
17.根据权利要求16所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，上述化学式2的化合物选自由下述化合物组成的组中：
(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(3-氟-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
(S,E)-N-(3-氯-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；
(S,E)-2-(3-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；以及
(S,E)-4-(二甲氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺。
18.根据权利要求1或16所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，上述癌症为选自由听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、支气管癌、类癌肿瘤、宫颈癌、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌、结缔组织癌、上皮癌、室管膜细胞瘤、内皮肉瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤文肉瘤、眼癌、家族性嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌、胃肠间质瘤、生殖细胞癌、头颈部癌、口腔癌、咽喉癌、造血癌、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性B淋巴细胞白血病、急性T淋巴细胞白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、重链病、血管母细胞瘤、下咽癌、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变、肾癌、肝癌、肺癌、平滑肌肉瘤、肥大细胞瘤、肌肉癌、骨髓增生异常综合征、间皮瘤、骨髓增生性疾病、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经内分泌癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状腺癌、胰腺癌、阴茎癌、松果体瘤、原始神经外胚层肿瘤、血浆细胞肿瘤、副癌综合征、上皮内癌、前列腺癌、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮脂腺癌、大肠癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、阴道癌及外阴癌组成的组中的一种以上。
19.根据权利要求1或16所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，上述癌症为选自由乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、造血癌、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性B淋巴细胞白血病、急性T淋巴细胞白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及多发性骨髓瘤组成的组中的一种以上。
20.根据权利要求1或16所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，上述癌症为选自由乳腺癌、造血癌、肝癌及肺癌组成的组中的一种以上。
CN202180021262.4A 2020-03-13 2021-03-12 包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物 Pending CN115485274A (zh)

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