JP6666263B2 - グルタミナーゼの新規阻害剤 - Google Patents

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Description

本願は、２０１４年１月６日出願のインド国特許出願３６／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年１月６日出願の３９／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年５月２９日出願の２６３９／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年５月２９日出願の２６４７／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年６月６日出願の２７８３／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年７月１８日出願の３５２５／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年７月２４日出願の３６１２／ＣＨＥ／２０１４、２０１４年７月２４日出願の３６１３／ＣＨＥ／２０１４、および２０１４年１０月３１日出願の５４３８／ＣＨＥ／２０１４の恩恵を請求し、各々は全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、グルタミナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、ならびにグルタミンが関与する疾患もしくは障害の治療、予防および／または改善の方法を提供する。
グルタミナーゼ（グルタミナーゼＩ、Ｌ−グルタミナーゼ、グルタミンアミノヒドロラーゼ）は、グルタミンからグルタメートを生成させるアミド−ヒドロラーゼ酵素である。グルタミナーゼは組織特異的アイソザイムを有することが報告されている。グルタミナーゼはグリア細胞で重要な役割を果たす。グルタミンは人体内で最も豊富な遊離アミノ酸であり、正常細胞および腫瘍性細胞の成長のため、ならびに多くの細胞型の培養のために必須である。グルタミンは腫瘍性組織の重要なエネルギー源であり、その代謝産物としては、なかでも、腫瘍増殖、侵襲性、および治療に対する抵抗性において重要な役割を果たす２つの分子である、グルタメート（Ｇｌｕ）およびグルタチオン（ＧＳＨ）が挙げられる。正常およびトランスフォーミング哺乳類組織におけるグルタミン加水分解は、グルタミナーゼの異なるイソ型によって実施され、グルタミナーゼの２つの主な種類は肝臓タイプグルタミナーゼ（ＬＧＡ）と腎臓タイプグルタミナーゼ（ＫＧＡ）である（Neurochem Int., 2009 Jul-Aug; 55(1-3):71-5. doi: 10.1016/j.neuint.2009.01.008. Epub 2009 Febを参照のこと）。
癌細胞は、ヌクレオチド、非必須アミノ酸および高い細胞レドックス活性を得るために還元窒素の豊富な供給を要求する。グルタミンは、呼吸のための主要基質、ならびにタンパク質、ヘキソサミン、および巨大分子の産生のための窒素を提供する。したがって、グルタミンは、細胞増殖の間のがん代謝における重要な分子の１つである。当初、この栄養素が供給される経路の数によって合理的に説明された癌におけるグルタミン代謝を標的とする概念は、代謝ががん遺伝子によって調節されることを証明する最近の研究によって補強された。グルタミナーゼ（ＧＡ）は、グルタミンをグルタメートに変換する第１酵素であり、グルタメートを次にトリカルボン酸サイクルのさらなる代謝のためにアルファ−ケトグルタル酸に変える。哺乳類における異なるＧＡイソ型は、ＧｌｓおよびＧｌｓ２の２つの遺伝子によってコード化される。ＧＡの各酵素型は異なる動力学的および分子的特性を有するので、ＧＡイソ型の差異的調節は、異なる組織または細胞状態における異なる機能または要求を反映し得ると考えられた。Ｇｌｓ遺伝子によってコード化されるＧＡ（ＧＬＳ）は、がん遺伝子によって調節され、また腫瘍細胞成長を支持することが示された。Ｇｌｓ２遺伝子によってコード化されるＧＡ（ＧＬＳ２）は、おそらくはグルタチオン依存性抗酸化防衛により活性酸素種に関連するアポトーシスに対する細胞感受性を低下させ、したがってむしろ腫瘍サプレッサのように挙動する。したがって、ＧＡ機能の調節は、癌治療の新規治療標的であり得る（Mates et al., Curr. Mol. Med., 2013 May; 13(4), 514-534を参照のこと）。
癌細胞の１つの特徴は、ワールブルク効果として知られる解糖経路における変化、およびグルタミン代謝を含む変更された代謝スキームに依存するようにそれらを適合させることである。ミトコンドリア酵素であるグルタミナーゼは、癌細胞におけるグルタミンの代謝で重要な役割を果たし、その阻害は悪性形質転換に著しい影響を及ぼし得る（Katt et al., Mol. Cancer Ther., 11(6); 1269-78, 2012を参照のこと）。グルタミンの分解物をエサにして、癌細胞は成長し、分裂して腫瘍になり得る。したがって、グルタミナーゼは腫瘍進行の予防のための有望な治療標的を創出する。この酵素の阻害によって、癌細胞のエネルギー源を効果的に枯渇させることができる。Medina et al., J. Nutr., September 1, 2001, Vol. 131, No. 9 2539S-2542Sを参照のこと。
グルタミナーゼは、細胞生存、増殖および成長などの癌の機序において重要な役割を果たす。２つのグルタミナーゼ阻害剤、すなわち、当初、ペルーの土壌サンプル中のStreptomycesから単離され、Henry W Dion（Dion et al., Antibiotics and Chemotherapy, 1954, 78, 3075-3077を参照のこと）によって１９５６年に特性化され、癌療法として示唆された６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）と、Elan Pharmaceuticalsによって開示されているビス−２−（５−フェニルアセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチルスルフィド（ＢＰＴＥＳ）とが報告されている。Cornell UniversityおよびCalithera Biosciencesisでグルタミナーゼ阻害剤の小分子阻害剤を発見し、特定するための研究を行っている他のグループにより報告された研究努力が進行中である。ＤＯＮもNew Medical Enzymes AGによってＰＥＧ−ＰＧＡと組み合わせて評価されることが報告されている。ＢＰＴＥＳおよびＤＯＮに加えて、他の報告されているグルタミナーゼ阻害剤を下表にまとめる。
Figure 0006666263
癌および他の疾患（discesase）におけるグルタミンおよびグルタミナーゼに関する総説および研究は、Medina et al., J. Nutr., September 1, 2001, Vol. 131, No. 9, 2539S-2542S; Ajit G. Thmas et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 443, 2014, 32-36; Monica Szeliga et al., Neurochemistrt Intermationa, 55, 2009, 71-77;およびCurthoys et al., Annu. Rev. Nutr., 1995, 15, 133-159によって記載されている。これら文献の開示すべては、あらゆる目的についてその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
グルタミナーゼ阻害剤に関連する特許文献としては、国際公開番号ＷＯ９９／０９８２５、ＷＯ００／５９５３３、ＷＯ０３／０２２２６１、ＷＯ０４／１０８１５３、ＷＯ０７／１２８５８８、ＷＯ１０／０３３８７１、ＷＯ１０／１１１５０４、ＷＯ１１／０７６９６７、ＷＯ１１／１４３１６０、ＷＯ１２／００６５０６、ＷＯ１２／０３４１２３、ＷＯ１３／０４４５９６、ＷＯ１３／０７８１２３、ＷＯ１４／０７８６４５，ＷＯ１４／０８９０４８、ＷＯ１４／０４３６３３、ＷＯ１４／０７９０１１、ＷＯ１４／０７９１３６、ＷＯ１４／０７９１５０、およびＷＯ１４／０８１９２５、米国特許第２００２／０１１５６９８号、同第２００６／０２７６４３８号、同第２０１３／０１５７９９８号、同第２０１４／００５０６９９号、同第２０１４／０１９４４２１号、同第２０１４／０３６９９６１号、同第２０１５／０００４１３４号、同第２０１４／０１４２０８１号、同第および同２０１４／０１４２１４６号、米国特許第５，５５２，４２７号、同第６，４５１，８２８号、同第８，４６５，７３６号、同第８，６０４，０１６号、および同第８，８６５，７１８号ならびに欧州公開第６５６２１０号が挙げられ、その各々は、あらゆる目的に関してその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
ＷＯ９９／０９８２５ ＷＯ００／５９５３３ ＷＯ０３／０２２２６１ ＷＯ０４／１０８１５３ ＷＯ０７／１２８５８８ ＷＯ１０／０３３８７１ ＷＯ１０／１１１５０４ ＷＯ１１／０７６９６７ ＷＯ１１／１４３１６０ ＷＯ１２／００６５０６ ＷＯ１２／０３４１２３ ＷＯ１３／０４４５９６ ＷＯ１３／０７８１２３ ＷＯ１４／０７８６４５ ＷＯ１４／０８９０４８ ＷＯ１４／０４３６３３ ＷＯ１４／０７９０１１ ＷＯ１４／０７９１３６ ＷＯ１４／０７９１５０ ＷＯ１４／０８１９２５ 米国特許第２００２／０１１５６９８号 米国特許第２００６／０２７６４３８号 米国特許第２０１３／０１５７９９８号 米国特許第２０１４／００５０６９９号 米国特許第２０１４／０１９４４２１号 米国特許第２０１４／０３６９９６１号 米国特許第２０１５／０００４１３４号 米国特許第２０１４／０１４２０８１号 米国特許第２０１４／０１４２１４６号 米国特許第５，５５２，４２７号 米国特許第６，４５１，８２８号 米国特許第８，４６５，７３６号 米国特許第８，６０４，０１６号 米国特許第８，８６５，７１８号 欧州公開第６５６２１０号
Neurochem Int., 2009 Jul-Aug; 55(1-3):71-5. doi: 10.1016/j.neuint.2009.01.008. Epub 2009 Feb Mates et al., Curr. Mol. Med., 2013 May; 13(4), 514-534 Katt et al., Mol. Cancer Ther., 11(6); 1269-78, 2012 Medina et al., J. Nutr., September 1, 2001, Vol. 131, No. 9 2539S-2542S Henry W Dion（Dion et al., Antibiotics and Chemotherapy, 1954, 78, 3075-3077 Medina et al., J. Nutr., September 1, 2001, Vol. 131, No. 9, 2539S-2542S Ajit G. Thmas et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 443, 2014, 32-36 Monica Szeliga et al., Neurochemistrt Intermationa, 55, 2009, 71-77 Curthoys et al., Annu. Rev. Nutr., 1995, 15, 133-159
癌や他の免疫および神経障害などの細胞増殖と関連した疾患および障害の治療のための新規グルタミナーゼ阻害剤のいまだ満たされていないニーズが存在する。
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらでの治療方法に関する。特に、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩は、グルタミンが関与する疾患もしくは障害の治療、予防および／または改善で有用である。
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006666263
 の化合物またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩に関し、式中、
Ｌは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
Ｌ１は存在しないか、またはＯ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘ−から選択され；
Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニルであり；
Ｌ３は存在しないか、またはＯ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘ−から選択される；
ＡおよびＢは以下のものから選択される
（ａ）Ａは
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂは
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；または
（ｂ）Ａは、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂは、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ３の各々は独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである；
ＰおよびＱは独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘＳ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、ＮＲｘＣ（＝Ｓ）ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲｘ−、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｎまたは−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＳ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＲｚＳ（＝Ｏ）２Ｒｚ、＝Ｎ−Ｎ−ＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｚＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲｚ、−ＳＯＮＲｚＲｚ、−ＳＯ２ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚ、−ＯＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、−ＣＲｘＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚまたは−ＣＲｘＲｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚから選択される；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノから選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙのいずれか２つは共通の原子と結合する場合、一緒になって、（ｉ）同一もしくは異なっていてもよく、Ｏ、ＮＲｚもしくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）基を形成してもよい；
ｑの各々は独立して、０、１または２である、そして
ｒの各々は、独立して、０、１または２である。
誤解を避けるため、そして別段の指示がない限り、式はそれらが示されている指示で読み取らなければならない。例えば、（ａ）式（Ｉ）（すなわち、Ｒ１−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２）中、Ｐが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である場合、化合物は式Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２を有する、または（ｂ）式（Ｉ）（すなわち、Ｒ１−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２）中、Ｐが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である場合、化合物は式Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ−Ｌ−Ｂ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ２を有する。
さらに別の実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 0006666263
 を有する化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
ＡおよびＢは以下のものから選択される
（ａ）Ａは、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂは、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの少なくとも１つは１以上のＲ３で置換されている；または
（ｂ）Ａは、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂは、
Figure 0006666263
 から選択され；ＡおよびＢの少なくとも１つは１以上のＲ３で置換されている；
Ｒ３の各々は独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである；そして
他の変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、ＱおよびＬ）はすべて式（Ｉ）に関して前記定義のとおりである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であり、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）であり；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択される；または
（ｉｉ）Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが、
Figure 0006666263
 であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 であり、そしてＢが、
Figure 0006666263
 であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）または（ＩＡ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが、
Figure 0006666263
 である；または
（ｉｉ）
Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であるものである。
本発明のさらに別の実施形態は、式（ＩＩ）：
Figure 0006666263
 の化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩に関し、
式中、
Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
Ｌ１が、存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘ−から独立して選択され；
Ｌ２が、置換もしくは非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルであり；
Ｌ３が、存在しないか、または独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘ−から選択される；
ＡおよびＢは以下のものから選択される
（ａ）Ａは、
Figure 0006666263
 から選択され、そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々が、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；または
（ｂ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され、そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々が、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；または
（ｃ）ＡおよびＢが独立して、
Figure 0006666263
 から選択され；ＡおよびＢの各々が、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルアミノから選択される；
ＰおよびＱは独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘＳ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、ＮＲｘＣ（＝Ｓ）ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲｘ−、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｎ＝または−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＳ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＲｚＳ（＝Ｏ）２Ｒｚ、＝Ｎ−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｚＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲｚ、−ＳＯＮＲｚＲｚ、−ＳＯ２ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚ、−ＯＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、−ＣＲｘＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚまたは−ＣＲｘＲｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚから選択される；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノから選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙのいずれか２つは、共通の原子と結合する場合、一緒になって、（ｉ）同一または異なっていてもよく、Ｏ、ＮＲｚもしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）基を形成してもよい；
ｑの各々は独立して、０、１または２である、そして
ｒの各々は、独立して、０、１または２である。
誤解を避けるため、そして別段の指示がない限り、式はそれらが示されている指示で読み取られるべきである。例えば、（ａ）式（ＩＩ）（すなわち、Ｒ１−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２）中Ｐが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である場合、化合物は式Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２を有するか、または（ｂ）式（ＩＩ）（すなわち、Ｒ１−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２）中のＰが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である場合、化合物は式Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ−Ｌ−Ｂ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ２を有する。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、
Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 であり、そしてＢが、
Figure 0006666263
 から選択される；または
（ｉｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そしてＢが、
Figure 0006666263
 であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、ＡおよびＢが独立して、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、ＡおよびＢが独立して、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006666263
 の化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩にも関し、
式中、
Ｌは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘ−から独立して選択され；
Ｌ２は置換もしくは非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルであり；
Ｌ３が存在しないか、または独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘ−から選択される；
ＡおよびＢは以下のものから選択される
（ｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そしてＢが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；または
（ｉｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである；
ＰおよびＱは独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘＳ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘ−、ＮＲｘＣ（＝Ｓ）ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲｘ−、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｎ＝または−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＳ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＲｚＳ（＝Ｏ）２Ｒｚ、＝Ｎ−ＮＲｚＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｚＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲｚ、−ＳＯＮＲｚＲｚ、−ＳＯ２ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚ、−ＯＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＯＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ、−ＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＲｚＯＣ（＝Ｏ）Ｒｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、−ＣＲｘＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚまたは−ＣＲｘＲｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚから選択される；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、または置換もしくは非置換アミノから選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｙのいずれか２つは、共通の原子と結合する場合、一緒になって、（ｉ）同一または異なっていてもよく、Ｏ、ＮＲｚもしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい、置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和３〜１４員環、または（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）もしくはイミノ（＝ＮＲｚ）基を形成してもよい；
ｑの各々は独立して、０、１または２であり；そして
ｒの各々は、独立して、０、１または２である。
誤解を避けるため、そして別段の指示がない限り、式はそれらが示されている指示で読み取らなければならない。例えば、（ａ）式（ＩＩＩ）（すなわち、Ｒ１−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２）中のＰが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である場合、化合物は式Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２を有するか、または（ｂ）式（ＩＩＩ）（すなわち、Ｒ１−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｂ−Ｑ−Ｒ２）中のＰが−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である場合、化合物は式Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ−Ｌ−Ｂ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ２を有する。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そしてＢが、
Figure 0006666263
 から選択され、
ＡおよびＢの各々は場合によって１以上のＲ３で置換されていてもよい；あるいは
（ｉｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；そして
Ｒ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシ
であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ａが
Figure 0006666263
 から選択され；そして
（ｉｉ）Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々は、場合によって１以上のＲ３で置換されていてもよい；または
（ｉｉｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そして
Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、
ＡおよびＢの各々が場合によって１以上のＲ３で置換されていてもよく；Ｒ３の各々が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである。さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、
（ｉｖ）Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが、
Figure 0006666263
 から選択され、ＡおよびＢの各々が場合によって１以上のＲ３で置換されていてもよい；あるいは
（ｖ）Ａが、
Figure 0006666263
 から選択され；そしてＢが、
Figure 0006666263
 であり；ＡおよびＢの各々が場合によって１以上のＲ３で置換されていてもよい；
Ｒ３の各々が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシ
から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが、
Figure 0006666263
 である；または
（ｉｉ）Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、ＰおよびＱの各々が独立して、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘ−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘＣ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘＳ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｚ−、または−ＮＲｘ−から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、ＰおよびＱの各々が独立して、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−または−ＮＲｘ−から選択され、ＲｘおよびＲｙが独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、ＰおよびＱの各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−であり、ＲｘおよびＲｙが水素であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、ＰおよびＱの各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−であるものである。
さらに別の実施形態は、式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）：
Figure 0006666263
 を有する化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１〜３アルコキシであり；
そして他の変数（Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｘおよびＲｙ）はすべて式（Ｉ）および（ＩＡ）に関して前記定義のとおりである。
さらに好ましいのは、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）を有する化合物であって、式中、
Ｌ１が存在しない、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたはＮＲｘであり、Ｒｘが水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである；
Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜４アルキニルである；そして
Ｌ３が存在しない、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたはＮＲｘであり、Ｒｘが水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであるものである。
さらに好ましいのは、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）を有する化合物であって、式中、
Ｌ１が存在しない；
Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルである；そして
Ｌ３が存在しない
ものである。
さらに別の実施形態は、式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
Figure 0006666263
 を有する化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩であって、式中、変数（Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｘおよびＲｙ）がすべて式（ＩＩＩ）に関して前記定義のとおりであるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｌ２が、
Figure 0006666263
 から選択されるものであり、式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々は独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルケニルから選択されるか；あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのいずれか２つ（例えば共通の原子もしくは隣接する原子に結合した２つの基または一緒になった場合に化学的に安定した構造を形成するいずれか２つの基）は、一緒になって、（ｉ）同一もしくは異なっていてもよく、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’はＨもしくはアルキルである）またはＳから選択される１以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和３〜１４員環、あるいは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）またはイミノ（＝ＮＲ’）基を形成してもよい；そして
ｓ、ｔ、ｕおよびｖの各々が０、１または２であり、ただし、ｓ、ｔ、ｕおよびｖの合計は０でない（すなわち、ｓ＋ｔ＋ｕ＋ｖは少なくとも１である）とする。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｌ２が、
Figure 0006666263
 から選択されるものであって、式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々は独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルケニルから選択されるか、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのいずれか２つ（例えば共通の原子もしくは隣接する原子の結合した２つの基または一緒になった場合に化学的に安定した構造を形成するいずれか２つの基）は、一緒になって、（ｉ）同一もしくは異なっていてもよく、Ｏ、ＮＲ’（式中、Ｒ’はＨもしくはアルキルである）またはＳから選択される１以上のヘテロ原子を場合によって含んでもよい置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和３〜１４員環、あるいは（ｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）またはイミノ（＝ＮＲ’）基を形成してもよい；そして
ｓ、ｔ、ｕおよびｖの各々は０、１または２であり、ただし、ｓ、ｔ、ｕおよびｖの合計は０または１でない（すなわち、ｓ、ｔ、ｕ、およびｖの合計は少なくとも２である）とする。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのいずれか２つが共通の原子と結合した場合に、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）または置換もしくは非置換シクロアルキル基を形成してもよいものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓ、ｔ、ｕおよびｖの合計が１〜４、例えば１、２、３または４であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓ、ｔ、ｕおよびｖの合計が２〜４（すなわち、２、３または４）であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓ、ｔ、ｕおよびｖの各々が１であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓが０であり、ｔ、ｕおよびｖの各々が１であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓが０であり、ｔおよびｖの各々が１であり、ｕが２であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓが０であり、ｔが１であり、そしてｕおよびｖの合計が１、２または３であるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｌ２が、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｌ２が、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、
Ｌ１が存在しない、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたはＮＲｘであり、Ｒｘが水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである；
Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ４〜８シクロアルキルである；そして
Ｌ３が存在しない、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたはＮＲｘであり、Ｒｘが水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、
Ｌ１が存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである；
Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ４〜８シクロアルキルである；そして
Ｌ３が存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである
ものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ｌ１およびＬ３が存在しない；
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ３が−ＣＨ２−である；
（ｉｖ）Ｌ１が存在せず、Ｌ３が−ＣＨ２−である；または
（ｖ）Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が存在しない
ものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｌ（すなわち、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３）が、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｌ（すなわち、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３）が、
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｌ（すなわち、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３）が
Figure 0006666263
 から選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｌ（Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３）が、
Figure 0006666263
 であるものである。
さらに好ましいのは、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３の各々が独立して、ハロゲンおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３の各々が独立して、水素、ハロゲンおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３の各々が独立して、フルオロおよびメチルから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３の各々が独立して、水素、フルオロまたはメチルから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つが水素であるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、−ＮＲｚＲｚ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、−ＮＲｚＲｚ、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が置換および非置換アリールから独立して選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、置換および非置換ヘテロアリールから選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、
（ｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換アリールであり、Ｒ２が置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
（ｉｉ）Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２が置換もしくは非置換アリールである；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換アリールであり；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換ヘテロアリールである
ものである；
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、
Figure 0006666263
 から独立して選択されるものである。
さらに好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）を有する化合物であって、式中、ＲｘおよびＲｙが水素であるものである。
本発明の代表的化合物としては、下記のもの（表１および２も参照のこと）ならびにその薬剤的に許容される塩が挙げられる。本発明は、これらの化合物に限定されると解釈すべきではない。
１．２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［４−（５−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブト−１−イニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
２．２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［４−（５−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
３．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
４．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
５．２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
６．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピラジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
７．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（２−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリミジン−５−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
８．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
９．Ｎ−（６−メチル−５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
１０．２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１１．２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
１２．２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１３．２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１４．２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１５．２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
１６．２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
１７．２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１８．２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１９．２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
２０．２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
２１．Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
２２．２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
２３．２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド
２４．２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブタンアミド
２５．２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
２６．２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
２７．Ｎ−（５−（４−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
２８．２−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
２９．Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
３０．２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
３１．２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
３２．Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
３３．４−（４−（２−オキソ−２−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３４．２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸
３５．２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
３６．２−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
３７．３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピコリンアミド
３８．Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
３９．Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
４０．Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（ピリジン−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）
４１．Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−４−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）フェニル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
４２．Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−４−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）フェニル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006666263
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１０１．Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）
１０２．Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）
１０３．Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）
１０４．Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）
１０５．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（４−（（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
１０６．Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）
１０７．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１０８．２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
１０９．２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（（３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
１１０．２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
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本発明のさらに別の実施形態は、患者においてグルタミナーゼを阻害するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、前記定義の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物）を投与することによる方法である。
本発明のさらに別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者に有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することによって（例えば、グルタミナーゼの阻害により）炎症性、自己免疫または増殖性疾患を治療するための方法である。１つの実施形態では、本発明の化合物はグルタミナーゼを阻害する（すなわち、有効量の化合物を投与してグルタミナーゼを阻害する）。
本発明のさらに別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者に有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、少なくとも１つの他の抗炎症剤、免疫調節剤または抗癌剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）投与することによって（例えばグルタミナーゼの阻害により）、炎症性、自己免疫または増殖性疾患を治療するための方法である。１つの実施形態では、本発明の化合物はグルタミナーゼを阻害する。
さらに詳細には、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）の化合物ならびにその薬剤的に許容されるエステルまたは塩を、グルタミンに関連する疾患もしくは障害の治療、予防および／または改善のために、特に、炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、および癌ならびに他の増殖性疾患または障害を含むがこれらに限定されない、グルタミンが関与する疾患または障害の改善のために投与できる。
本発明の化合物は、限定されるものではないが、以下のものをはじめとする様々なガンの治療で有用である：
・膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌をはじめとする癌；
・白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫をはじめとするリンパ球系造血器腫瘍；
・急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに骨髄球性白血病をはじめとする骨髄細胞系列の造血器腫瘍；
・線維肉腫および横紋筋肉腫をはじめとする間葉起原の腫瘍；
・星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫をはじめとする中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに
・黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫をはじめとする他の腫瘍。
細胞増殖の調節におけるグルタミナーゼおよびグルタミンの重要な役割のために、本発明のグルタミナーゼ阻害剤は可逆的細胞分裂阻害剤として作用することができ、したがって、異常な細胞増殖を特徴とするいかなる疾患過程、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎疾患（例えば、関節炎）、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症の治療において有用であり得る。
アポトーシスのモジュレータとしての本発明の化合物は、癌（本明細書中で言及する種類のものを含むが、これらに限定されるものではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されるものではない）の治療、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病を含むが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中および再かん流傷害に関連する虚血性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されるものではない）アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛の予防で有用である。
本発明の化合物は細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節できる。これらの薬剤はしたがって、ウイルス感染症（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されるものではない）の治療で有用である。
本発明の化合物は癌の化学防御で有用である。化学防御は、変異原性事象の惹起の阻止によるか、またはすでに損傷を受けている前がん状態の細胞の進行の阻止もしくは腫瘍再発の阻害による、浸潤がんの発症の阻害と定義される。本明細書中で記載する化合物はさらに、腫瘍血管形成および転移の阻害でも有用である。本発明の１つの実施形態は、有効量の１以上の本発明の化合物を投与することにより、それを必要とする患者において腫瘍血管形成または転移を阻害する方法である。
本発明の別の実施形態は、免疫系に関連する疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎および免疫系の障害）、癌または他の増殖性疾患、肝疾患もしくは障害、または腎疾患もしくは障害を治療する方法である。方法は、有効量の１以上の本発明の化合物を投与することを含む。
免疫障害の例としては、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種もしくは異種移植（臓器、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
１つの実施形態では、本明細書中で記載する化合物を免疫抑制剤として使用して、移植片拒絶、同種もしくは異種移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、ならびに移植片対宿主病を予防する。他の実施形態では、移植片拒絶は組織または臓器移植に起因する。さらなる実施形態では、移植片対宿主病は骨髄または幹細胞移植に起因する。１つの実施形態は、有効量の１以上の本発明の化合物を投与することによって、移植片拒絶、同種もしくは異種移植拒絶（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、または移植片対宿主病の危険性を予防または減少させる方法である。
本発明の化合物はさらに、放射線療法などの公知抗癌治療または細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤もしくは抗癌剤、例えば限定されるものではないが、ＤＮＡ相互作用剤、例えばシスプラチンまたはドキソルビシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばＣＰＴ−１１またはトポテカン；天然または合成の、チューブリン相互作用剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン（例えばイクサベピロン）；ホルモン剤、例えばタモキシフェン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば５−フルオロウラシル；および代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、他のチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイレッサおよびＯＳＩ−７７４；血管新生阻害剤；ＥＧＦ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤；ＣＤＫ阻害剤；ＳＲＣ阻害剤；ｃ−Ｋｉｔ阻害剤；Ｈｅｒ１／２阻害剤および成長因子受容体に対するモノクローナル抗体、たとえばエルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）および他のタンパク質キナーゼモジュレータとの組み合わせ（一緒にまたは連続して投与）でも有用である。
本発明の化合物は、１以上のステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）との組み合わせ（一緒にまたは連続して投与）でも有用である。
本発明は、１以上の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ））を薬剤的に許容される担体とともに含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、他のステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫選択的抗炎症性誘導体（ＩｍＳＡＩＤ）または抗癌剤などの１以上の前記活性成分をさらに含んでもよい。
１つの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効な量の１以上の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物を含む。
さらに別の実施形態は、治療上有効量の本発明の化合物を投与することにより、それを必要とする患者において自己免疫障害を治療する方法である。例えば、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、乾癬、狼瘡および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を治療するために有効である。
さらに別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによりそれを必要とする患者においてアレルギー性鼻炎を治療する方法である。
さらに別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによりそれを必要とする患者において癌を治療する方法である。例えば、本発明の化合物は、リンパ球系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を治療するために有効である。本発明の化合物はさらに、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌（gall bladdercancer）、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌、間葉起原の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫，中枢および末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫、黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を治療するためにも有効である。
さらに別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することによって、それを必要とする患者において白血病を治療する方法である。例えば、本発明の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、および無通性非ホジキンリンパ腫（Ｉ−ＮＨＬ）を治療するために有効である。
本明細書中で使用する場合、別段の指示がない限り以下の定義が当てはまる。さらに、本明細書中で定義する基の多くは、場合によって置換され得る。定義における置換基のリストは典型例であり、明細書中の別の場所で定義した置換基を限定すると解釈されるべきではない。
「アルキル」という語は、特別の定めのないかぎり、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有する線状または分岐炭化水素鎖ラジカルであって、単結合によって分子の残りと結合しているもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。「Ｃ１〜３アルキル」という語は、３個までの炭素原子を有する前記定義のアルキル基を指す。「Ｃ１〜６アルキル」という語は、６個までの炭素原子を有する前記定義のアルキル基を指す。適切な状況では、「アルキル」という語は、二価である前記炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１〜３アルキル」という語は、３個までの炭素原子を有する前記定義のアルキル基を指す。
「アルケニル」という語は、特別の定めのないかぎり、１以上の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、約２〜約１０個の炭素原子を有する線状または分岐または分岐鎖であり得るもの、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。「Ｃ２〜６アルケニル」とうい語は、６個までの炭素原子を有する前記定義のアルケニル基を指す。適切な状況では、「アルケニル」という語は、二価である前記炭化水素基を指す。
「アルキニル」という語は、特別の定めのないかぎり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジカル（２から１０個までの範囲内の炭素原子を有するラジカルがここでは好ましい）、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニル（butnyl）を指す。「Ｃ２〜６アルキニル」という語は、６個までの炭素原子を有する前記定義のアルキニル基を指す。適切な状況では、「アルキニル」という語は、二価である前記ヒドロカルビルラジカルを指す。
「アルコキシ」という語は、特別の定めのないかぎり、酸素結合を介して分子の残りと結合した前記定義のアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を意味する。「置換アルコキシ」という語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ基（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル）を指す。例えば、「アルコキシ」は、酸素原子を介して親構造に結合した、直線状、分岐、環状構造の１〜８個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキル基、およびその組み合わせを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。適切な状況では、「アルコキシ」という語は、二価である前記の基を指す。
「シクロアルキル」という語は、特別の定めのないかぎり、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味する。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環基、ならびにスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イルが挙げられる。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という語は、６個までの炭素原子を有する前記定義のシクロアルキル基を指す。「Ｃ３〜１０シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子を有する前記定義のシクロアルキル基を指す。「Ｃ４〜１０シクロアルキル」という語は、４〜１０個の炭素原子を有する前記定義のシクロアルキル基を指す。適切な状況では、「シクロアルキル」とうい語は、二価である前記環系を指す。
「シクロアルキルアルキル」という語は、特別の定めのないかぎり、アルキル基に直接結合した約３個から８個までの範囲内の炭素原子を含むサイクリック環含有ラジカルであって、これが次いでアルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合したもの、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルを指す。
「シクロアルケニル」という語は、特別の定めのないかぎり、約３から８個までの範囲内の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含むサイクリック環含有ラジカル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルを指す。「シクロアルケニルアルキル」という語は、アルキル基に直接結合したシクロアルケニル基であって、これが次いでアルキル基からのいずれかの炭素で主構造に結合したものを指す。
「アリール」という語は、特別の定めのないかぎり、６から２０個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを指す。
「アリールアルキル」という語は、特別の定めのないかぎり、前記定義のアルキル基に直接結合した前記定義のアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５を指す。
「ヘテロサイクリック環」という語は、特別の定めのないかぎり、炭素原子と、窒素、リン、酸素およびイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる非芳香族３〜１５員環ラジカルを指す。本発明に関して、ヘテロサイクリック環ラジカルは、単環式、二環式、または三環式環系であり得、これは縮合、架橋またはスピロ環系を含み得、前記ヘテロヘテロサイクリック環系中の窒素、リン、炭素、酸素またはイオウ原子は場合によって様々な酸化状態に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。ヘテロサイクリック環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。
「ヘテロシクリル」という語は、特別の定めのない限り、前記定義のヘテロサイクリック環ラジカルを指す。ヘテロサイクリック環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という語は、特別の定めのないかぎり、アルキル基に直接結合した前記定義のヘテロサイクリック環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、アルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアリール」という語は、特別の定めのない限り、環原子としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を有する、場合によって置換されていてもよい５〜１４員芳香環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であり得る。そのような「ヘテロサイクリック環」または「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピリダジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、およびイソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール環ラジカルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。「置換ヘテロアリール」という語はまた、ピリジニルＮ−オキシドなどの、１以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系も含む。
「ヘテロアリールアルキル」という語は、特別の定めのない限り、アルキル基に直接結合した前記定義のヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基からの任意の炭素原子で主構造に結合していてもよい。
「サイクリック環」という語は、３〜１０個の炭素原子を含むサイクリック環を指す。
「置換」という語は、特別の定めのないかぎり、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２から独立して選択される置換基のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせでの置換を指し、前記基の各々において、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロサイクリック環、または置換ヘテロシクリルアルキル環であり得るか、あるいはＲｘ、ＲｙおよびＲｚのいずれか２つが結合して置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、この環は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｏ、ＮＲｘ（例えば、Ｒｘは水素もしくはＣ１〜６アルキルであり得る）またはＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含んでいてもよい。本発明によって想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に適した化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で使用する安定なという語は、それらの製造、検出、好ましくはそれらの回収、精製および医薬組成物中への組み入れを可能にする条件に供された場合に実質的に変わらない化合物または構造を指す。前記「置換された」基中の置換基は、さらに置換することができない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は「置換アルケニル」であり得ない。
「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という語には、１以上のハロ基またはその組み合わせで置換された、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造が含まれる。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という語には、それぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基が含まれる。
「保護基」または「ＰＧ」という語は、特定の官能基をブロックまたは保護するために用いられる置換基を指す。化合物上の他の官能基は反応性のままであってもよい。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、前記アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の官能基を指す。好適なヒドロキシ保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の官能基を指す。好適なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、およびニトロエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
本明細書中で記載する、ある化合物は１以上の不斉中心を含み、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義できる他の立体異性体型を生じ得る。本発明の化学物質、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含むそのような可能な異性体すべてを含むことが意図される。中間体混合物の非限定例は、１０：９０、１３：８７、１７：８３、２０：８０、または２２：７８の比の異性体混合物を含む。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製できるか、または従来型技術を使用して分割できる。本明細書中で記載する化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、そして特別の定めのない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「互変異性体」という語は、平衡状態での異性体型の比較的容易な相互変換によって特徴づけられる化合物を指す。これらの異性体は、本発明の対象となることが意図される。「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の形態であり、プロトトロピーまたはプロトン−シフト互変異性化を含み、これは酸−塩基化学のサブセットとみなされる。「プロトロピトー互変異性化」または「プロトン−シフト互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動、多くの場合、隣接する二重結合との単結合の交換を含む。互変異性化が可能な場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡に到達できる。互変異性化の一例はケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互交換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例はピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
本明細書中で記載するある化合物は、異性体が形式的に単結合の周りの回転によってのみ相互転換できる異性体の形態である、構造異性体を有し得る。そのような異性体は概して立体配座異性体または配座異性体と称し、回転異性体と称する場合もある。立体配座異性体の種類は、２つの隣接原子間の置換基の空間的定位に関連する。立体配座異性には、環立体配座異性体、例えばシクロヘキサン立体配座（椅子型および舟型配座異性体）ならびにシクロブタン「折れ曲がり（puckered）」（または「蝶型」）立体配座が含まれる。「アトロプ異性体」とは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として分子中で単結合の周りの回転が阻止されるかまたは大幅に減速され、そして単結合の両端での置換基が非対称的である場合に起こる立体配座異性体（conformational stereoisomer）を指す。単結合の周りの回転障壁が充分高く、そして立体配座間の相互変換が充分遅い場合、異性体種の分離および単離が可能になり得る。これらの異性体は本発明の対象となることが意図される。
「脱離基または原子」は、反応条件下で出発物質から開裂し、かくして特定部位での反応を促進する任意の基または原子である。そのような基の好適な例は、特別の定めのないかぎり、ハロゲン原子およびメシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
「プロドラッグ」という語は、化合物の不活性な前駆体である化合物であって、通常の代謝過程によって体内でその活性形態に変わる化合物を指す。プロドラッグデザインは、Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11-16 (1996)で概して説明されている。Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.) Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)で徹底的な考察が提示されている。説明すると、例えば、エステルまたはアミド結合を加水分解し、それによって結果としての生成物上の官能基を導入または露出させることにより、プロドラッグを薬理活性な形態に変えることができる。プロドラッグは、内因性化合物と反応して、化合物の薬理学的活性をさらに増強する、例えば循環半減期を増加させる水性複合体を形成するように設計できる。別法として、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、スルフェート、グルタチオン、アミノ酸、またはアセテートでの官能基上の共有結合修飾を受けるように設計できる。結果として得られる複合体は、不活性化して尿中に排出させることができるか、または親化合物よりも強力にすることができる。高分子量複合体は、胆汁中に排出させることもでき、酵素的切断に供することができ、そして放出させて循環に戻し、それによって最初に投与した化合物の生物学的半減期を効果的に延長することもできる。
「エステル」という語は、酸とアルコールとを反応させ、水を脱離させることによって生じる化合物を指す。エステルは、一般式ＲＣＯＯＲ’によって表すことができる。
これらのプロドラッグおよびエステルは本発明の範囲内に含まれることが意図される。
さらに、本発明は、１以上の同位体標識された原子の存在、例えば水素が重水素もしくは三重水素で置換されていること、または炭素が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−標識炭素で置換されていることだけが異なる化合物も含む。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１以上の原子の不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識してもよい。本発明の化合物の同位体変化はすべて、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の一部を形成する薬剤的に許容される塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎなどの無機塩基由来の塩；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンなどの有機塩基の塩；アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノールなどのキラル塩基；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン（omithine）、リジン、アルギニン、およびセリンなどの天然アミノ酸の塩；本発明の化合物とＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４などのハロゲン化アルキル、アルキル硫酸塩との４級アンモニウム塩；Ｄ−異性体または置換アミノ酸などの非天然アミノ酸；グアニジン；ならびに置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩から選択される置換グアニジンが挙げられる。塩には、適切な場合、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩（例えば塩酸塩）、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート（palmoate）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩などの酸付加塩が含まれ得る。
分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性に関して本明細書中で範囲を使用する場合、範囲のすべての組み合わせおよび副次的組み合わせ（subcombination）ならびにその特定の実施形態が含まれることが意図される。「約」という語は、数値または数値範囲に言及する場合、言及した数値または数値範囲が実験の変動内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、その数値または数値範囲は、例えば表示した数値または数値範囲の１％〜１５％で変化し得る。「含む（comprising）」（および「含む（compriseもしくはcomprises）」または「有する（having）または「包含する（including）」などの関連する語）は、実施形態、例えば、記載した特徴「からなる」または「本質的になる」任意の組成物（composition of matter）、組成、方法、または過程などの実施形態を包含する。
以下の略語および用語は全体にわたって以下に表示した意味を有する：ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；本明細書中で用いられる略語は、それらの化学および生物学分野での通常の意味を有する。
「細胞増殖」という語は、それによって分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この語はまた、それによって増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞の成長も包含する。
「同時投与」、「〜と組み合わせて投与する」という語、およびそれらの文法的等価物は、本明細書中で用いられる場合、２以上の薬剤を動物に投与して、両薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物中で存在するようにすることを包含する。同時投与は、別の組成物で同時に投与すること、別の組成物で異なる時間に投与すること、または両薬剤が存在する組成物で投与することを包含する。
「有効量」または「治療有効量」という語は、限定されるものではないが、以下で定義する疾患治療を含む意図する適用を実施するために充分な、本明細書中で記載する化合物の量を指す。治療有効量は、意図する適用（インビトロもしくはインビボ）、または治療する対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与用式などによって変化し得、当業者が容易に決定できる。この語は、標的細胞において特定の応答、例えば血小板粘着の減少および／または細胞遊走などを誘導する用量にも当てはまる。特定の用量は、選択された特定の化合物、他の化合物と組み合わせて投与するか否かを問わず従うべき投与計画、投与のタイミング、投与する組織、および運ばれる身体の送達系に依存して変わる。１つの実施形態では、投与する化合物の量は、約０．１ｍｇ〜５ｇ、約１ｍｇ〜２．０ｇ、約１００ｍｇ〜１．５ｇ、約２００ｍｇ〜１．５ｇ、約４００ｍｇ〜１．５ｇ、および約４００ｍｇ〜１．０ｇの範囲である
本明細書中で用いられる場合、「治療」、「治療する」、または「改善する」は交換可能に用いられる。これらの語は、治療的有用性および／または予防効果を含むが、これらに限定されない、有益かつ所望の結果を得るための方法を指す。治療的有用性によって、治療する根本的な障害の根絶または改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎疾患を患っている可能性があっても患者において改善が観察されるような基礎疾患に関連する１以上の生理的症状の根絶または改善をともなって達成される。予防効果のために、組成物を、特定の疾患を発症する危険性がある患者、またはこの疾患の診断がなされていなくても疾患の１以上の生理的症状を報告する患者に投与することができる。
「治療効果」は、この語が本明細書中で用いられる場合、前記の治療的有用性および／または予防効果を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延または除去、疾患もしくは状態の症状の開始の遅延または除去、疾患もしくは状態の進行の減速、停止、または逆転、あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
「対象」または「患者」という語は、哺乳類などの動物、例えばヒトを指す。本明細書中で記載する方法は、ヒトの治療および獣医学的適用（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ）の治療で有用であり得る。
ある実施形態では患者は哺乳類であり、ある実施形態では患者はヒトである。
「放射線療法」は、施術者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、アルファ粒子を放出する放射性核種（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）などの放射線放出体、低線形エネルギー移動（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、ベータ放射体）、転換電子放射体（例えばストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、またはＸ線、ガンマ線、およびニュートロンを含む高エネルギー放射線に患者を暴露することを意味する。
「薬剤的に許容される賦形剤」という語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、１以上の好適な希釈剤、フィラー、塩、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤／香味料、担体、緩衝液、安定剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されるものではない。従来型媒体または薬剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、本発明の治療組成物でのその使用が想定される。追加の活性成分も組成物中に組み入れることができる。
「炎症反応」は本明細書中で使用する場合、発赤、ほてり、腫れおよび疼痛（すなわち、炎症）によって特徴づけられ、典型的には、組織傷害または破壊を含む。炎症反応は、通常、組織の損傷または破壊によって誘発される限局性の防御反応であり、これは、有害物質および傷害組織の両方を破壊、希薄化または包囲（隔離）する働きをする。炎症反応は、白血球の流入および／または白血球（例えば、好中球）化学走性と特に関連している。炎症反応は、病原生物およびウイルスでの感染、外傷または心筋梗塞もしくは卒中後の再潅流、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫疾患などの非感染性手段に起因する可能性がある。本発明の方法および化合物での治療に適した炎症反応は、特異的防御系の反応に関連する状態ならびに非特異的防御系の反応に関連する状態を含む。
本発明の治療方法は、炎症細胞活性化と関連する状態の改善のための方法を含む。「炎症細胞活性化」は、増殖細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原もしくは自己抗体を含むが、これらに限定されるものではない）、可溶性メディエータ（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、もしくは血管作用性アミンを含むが、これらに限定されるものではない）の産生、または炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（好中球、好塩基球、および好酸球を含む多形核白血球）肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含むが、これらに限定されるものではない）における新規もしくは数が増加したメディエータ（主要組織適合抗原もしくは細胞接着分子を含むが、これらに限定されるものではない）の細胞表面発現による誘導を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組み合わせの活性化が炎症状態の開始、永続化、または悪化の一因となり得ることを当業者は理解するであろう。
「自己免疫疾患」は、本明細書中で使用する場合、組織傷害が身体自体の構成成分に対する液性または細胞性応答に関連する障害の群を指す。「移植物拒絶」（または「移植拒絶」）は、本明細書中で用いる場合、移植された組織に対する免疫応答（臓器または細胞（例えば、骨髄）を含み、移植された組織および周囲の組織の機能喪失、疼痛、腫れ、白血球増加、および血小板減少によって特徴づけられる）を指す。「アレルギー性疾患」は、本明細書中で用いられる場合、アレルギーに起因する症状、組織損傷、または組織機能の喪失を指す。「関節炎疾患」は、本明細書中で用いられる場合、様々な病因に起因する関節の炎症性病巣によって特徴づけられる疾患を指す。「皮膚炎」は、本明細書中で用いられる場合、様々な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴づけられる大きなファミリーの皮膚疾患のいずれかを指す。
本発明の方法をインビボまたはエクスビボの細胞集団に適用することができる。「インビボ」は、動物もしくはヒトの内部または対象の体内のような生きている個体内を意味する。この文脈では、本発明の方法は、個体内で治療的または予防的に使用することができる。「エクスビボ」または「インビトロ」は、生きている個体の外側を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、インビトロ細胞培養および個体から得られる液体もしくは組織サンプルを含むが、これらに限定されない生体サンプルが挙げられる。そのようなサンプルは、当該技術分野で公知の方法によって得ることができる。典型的な体液サンプルとしては、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。典型的な組織サンプルとしては、腫瘍およびその生検が挙げられる。この文脈で、本発明は、治療目的および実験目的をはじめとする様々な目的のために使用できる。例えば、本発明は、所与の適応症、細胞型、個体、ならびに他のパラメータに対するグルタミナーゼ阻害剤の最適投与スケジュールおよび／または投与量を決定するためにエクスビボまたはインビトロで使用できる。そのような使用から集められる情報を、実験もしくは診断目的で、または診療所で使用して、インビボ治療のプロトコルを設定することができる。本発明が適する可能性がある他のエクスビボ使用は、後述するか、または当業者には明らかになるであろう。
医薬組成物
本発明は１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書中で記載する１以上のさらなる活性成分を含んでもよい。本明細書中で記載する障害のいずれかのために医薬組成物を投与することができる。
対象の医薬組成物は、典型的には活性成分としての治療上有効な量の本発明の化合物を提供するように処方される。望ましい場合、医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物と、１以上の薬剤的に許容される担体または賦形剤、例えば不活性固体希釈剤およびフィラー、無菌水溶液およびさまざまな有機溶媒をはじめとする希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントとを含む。
医薬組成物は、単独または、これもまた典型的には医薬組成物の形態で投与される１以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。望ましい場合、対象化合物および他の１つまたは複数の薬剤を調製物中に混合してもよいし、または両成分を別の調製物に処方して、別々に組み合わせて、もしくは同時に使用する。
方法は、本発明の化合物の単独、または本明細書中で記載する組み合わせでの投与を含み、各々の場合、１以上の好適な希釈剤、フィラー、塩、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色剤／香味料、担体、賦形剤、緩衝液、安定剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
様々な医薬組成物の調製は当該技術分野で公知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, Williamg、eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)（すべて全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。
本発明の化合物または医薬組成物は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の経路、例えば、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所投与（例えば経皮投与）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、あるいは吸入により、投与できる。化合物は、脂肪内（intraadiposally）または髄腔内投与することもできる。
組成物は、固体、半固体、液体もしくは気体形態で投与できるか、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末であってもよい。医薬組成物は、例えば、カプセル、サシェ、カシェ剤、ゼラチン、ペーパー、錠剤、カプセル、坐剤、ペレット、ピル、トローチ、およびロゼンジなどの固体投与形態をはじめとする、送達に都合のよい形態で包装できる。包装の種類は、概して、所望の投与経路に依存するであろう。移植可能な持続放出処方も経皮処方と同様に想定される。
治療方法
本発明はさらに、本発明の化合物または医薬組成物を用いて、限定されるものではないが、グルタミナーゼの過剰発現に関連する、および／または過剰のグルタミンに起因する疾患をはじめとする疾患状態を治療するための方法も提供する。
本明細書中で提供する治療方法は、対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、本発明は、哺乳類における自己免疫疾患をはじめとする炎症障害を治療する方法を提供する。方法は、哺乳類に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
本発明の治療方法がヒト薬剤および獣医学的薬剤の分野で有用であることは言うまでもない。したがって、治療する個体は、哺乳類、好ましくはヒト、または他の動物であり得る。獣医学的目的に関して、個体としては、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびヤギをはじめとする家畜；イヌおよびネコなどのペット；エキゾチックおよび／または動物園動物；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびハムスターをはじめとする実験動物；ならびにニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウなどの家禽が挙げられる。
いくつかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患を治療する方法は、対象（例えば哺乳類）に治療上有効な量の１以上の、グルタミナーゼを阻害する本発明の化合物を投与することを含む。グルタミナーゼのそのような阻害は、本明細書中で記載する疾患または状態のいずれかを治療するために有利であり得る。例えば、グルタミナーゼの阻害は、限定されるものではないが、喘息、気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、または移植片対宿主病をはじめとする、炎症性疾患、自己免疫疾患、または望ましくない免疫応答に関連する疾患に伴う炎症反応を阻害し得る。グルタミナーゼの阻害は、細菌、ウイルス、および／または真菌感染症を軽減する能力が同時に低下することなく、炎症性または望ましくない免疫応答の減少をさらに提供し得る。
他の実施形態では、本発明は、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上部気道、または呼吸のための神経および筋肉に提供を及ぼす疾患を含むが、これらに限定されない呼吸器系疾患を治療するために化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法を提供する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流閉塞または制限によって特徴づけられる気道疾患の群の包括的用語である。包括的用語に含まれる状態としては、慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症が挙げられる。
別の実施形態では、本明細書中で記載する化合物を喘息の治療のために使用する。さらに、本明細書中で記載する化合物または医薬組成物を、内毒素血症および敗血症の治療のために使用してもよい。１つの実施形態では、本明細書中で記載する化合物または医薬組成物を関節リウマチ（ＲＡ）の治療のために使用する。さらに別の実施形態では、本明細書中で記載する化合物または医薬組成物を接触性またはアトピー性皮膚炎の治療のために使用する。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触性蕁麻疹、全身性接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、皮膚がある物質に対して感受性である場合に皮膚上で非常に多くの物質を使用する場合に起こり得る。場合によって湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、アトピー性皮膚疾患である皮膚炎の一種である。
本発明はまた、哺乳類における過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳類に治療上有効な量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩，エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む方法にも関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃（gastric, stomach）、膵臓、膀胱、乳房、頚部、頭部、首、腎臓（renal, kidney）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えばリンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性癌などの癌の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
本発明はさらに、哺乳類において脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法にも関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。
本発明の方法にしたがって本発明の化合物で治療できる患者には、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺における管組織の腺管がん、髄様がん、膠様がん、管状癌、および炎症性乳がんなどの乳がん；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔へ移った腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；子宮頸癌、例えば扁平上皮癌および腺癌を含む頚部上皮における腺癌；前立腺癌、例えば以下のものから選択される前立腺癌：腺癌または骨に移った腺癌（adenocarinoma）；膵臓癌、例えば膵臓管組織における類上皮（epitheliod）癌および膵管における腺癌；膀胱癌、例えば膀胱における移行上皮がん、尿路上皮癌（移行上皮がん）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞における腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、および小細胞癌；白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨肉腫；肺癌、例えば扁平上皮癌、腺癌、および未分化大細胞がんに分類される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに小細胞肺癌；皮膚癌、例えば基底細胞がん、黒色腫、扁平上皮癌および扁平上皮癌になる場合がある皮膚状態である光線角化症；眼網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（眼）黒色腫；原発性肝癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；甲状腺癌、例えば甲状腺乳頭がん、濾胞性甲状腺がん、甲状腺髄様がんおよび未分化甲状腺がん；ＡＩＤＳ関連リンパ腫、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫および小型非開裂細胞性リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞がんをはじめとするウイルス誘導性癌；ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−Ｉ）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）、例えば、神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形性膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、および髄芽腫を含む原発性脳腫瘍；末梢神経系（ＰＮＳ）癌、たとえば聴神経腫瘍および神経線維腫およびシュワン細胞腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、および悪性混合型ミュレリアン腫瘍（Mullerian tumor）；下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃間質腫瘍、およびカルチノイド腫瘍などの胃癌；セミノーマおよび非セミノーマを含む、胚細胞腫（ＧＣＴ）などの睾丸癌、ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む生殖腺間質腫；胸腺種、胸腺がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌；直腸癌；および結腸癌に罹っていると診断された患者が含まれる。
別の態様では、本発明は、白血球の機能を妨げるか、または破骨細胞の機能を妨げる方法を提供する。方法は、白血球または破骨細胞と機能妨害量の本発明の化合物とを接触させることを含む。
本発明の別の態様では、１以上の本明細書中で記載する化合物または医薬組成物を対象の眼に投与することによって眼疾患を治療するための方法を提供する。
本発明はさらに、グルタミナーゼと、グルタミナーゼ酵素の活性を阻害するために充分な量の本発明の化合物とを接触させることによってグルタミナーゼを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ酵素とグルタミナーゼ酵素の活性を阻害するために充分な量の本発明の化合物とを接触させることによってグルタミナーゼ酵素活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、グルタミナーゼ酵素活性を阻害する方法を提供する。そのような阻害は、溶液中、１以上のグルタミナーゼ酵素を発現する細胞中、グルタミナーゼを発現する細胞を含む組織中、またはグルタミナーゼを発現する器官中で起こり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、前記動物と、前記動物においてグルタミナーゼ酵素の活性を阻害するために充分な量の本発明の化合物とを接触させることによって、動物（ヒトなどの哺乳類を含む）においてグルタミナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
本明細書中で記載する一般法は、本発明の化合物を作製し、使用する方法および過程を提供し、限定的であるというよりむしろ例示的である。提供した方法のさらなる修正およびさらに新しい方法も、本発明の目的を達成し、目的を果たすために考案できる。したがって、明細書によって定義される本発明の主旨および範囲内に含まれる他の実施形態があり得ると理解すべきである。
本発明の化合物の実例には、表１で前記のものおよびその薬剤的に許容される塩が含まれる。本発明は、これらの化合物だけに限定されると解釈されるべきではない。
一般的調製方法
本発明の化合物を以下の過程によって調製することができる。別段の指示がない限り、変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、Ｑ、Ａ、ＢおよびＬ）は、以下の式で使用する場合、前記定義の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のいずれかに関して前述の基を提示すると理解されるべきである。これらの方法は、修飾の有無を問わず本明細書中で前記の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の他の化合物にも同様に適用できる。
スキーム１：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または独立してＯ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘから選択され、Ａが
Figure 0006666263
 であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であり、ｒが０または１であり、他の変数（ＲｘおよびＲｙを含む）がすべて式（Ｉ）に関して前述のとおりである、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：式（１２）の化合物を式（１６）の化合物とカップリングさせて、ソノガシラカップリング反応条件下、パラジウム触媒の存在下で式（１７）の化合物を形成することができる。式（１７）の化合物は、亜鉛（Ｚｎ）およびＴＨＦを使用するか、またはKnochel et al, Organozinc Reagents. A Practical Approach, Oxford University Press, 1999で記載される方法を使用して変換して、式（１８）の化合物を形成することができる。
ステップ２：式（１８）の化合物を式（９）の化合物とカップリングさせて、式（１９）の化合物を形成することができる。式（１９）の化合物を変換させて式（１４）の化合物を形成することができ、これを式（１５）の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。このスキームを以下の実施例で説明する。
説明
Figure 0006666263
スキーム２：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して、−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または独立してＯ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘから選択され、Ｂが
Figure 0006666263
 から選択され、Ａが
Figure 0006666263
 であり、ｒが０または１であり、他の変数（ＲｘおよびＲｙを含む）がすべて式（Ｉ）に関して前述のとおりである、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：式（１５）の化合物を式（６ａ）の化合物に変えることができ、これを式（１２ａ）の化合物とカップリングさせて式（２０）の化合物をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の存在下で形成することができる。
ステップ２：式（２０）の化合物を、ＢｒＺｎ（ＣＨ３）ｎＣＮおよびＮｉＣｌ２との反応によって、ｒが１、２、３または４である式（２１）の化合物に変えることができる。式（２１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて式（２２）の化合物を形成することができ、これを式（７）の化合物とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を形成できる。このスキームを以下の実施例によって説明する。
説明
Figure 0006666263
スキーム３：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または独立して存在しないか、または独立して、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘから選択され、Ａが
Figure 0006666263
 であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であり、Ｘが臭素などの脱離基であり、ｒが０または１であり、ｓが０または１であり、そして他の変数すべて（ＲｘおよびＲｙを含む）が式（Ｉ）に関して前述のとおりである、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：式（２３）の化合物を式（８ａ）の化合物とカップリングさせて式（９ａ）の化合物を形成することができ、これを式（２４）の化合物と、例えばパラジウム触媒などの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（２５）の化合物を形成することができる。
ステップ２：式（２５）の化合物を還元して式（２６）の化合物を形成することができる。式（２６）の化合物を式（２）の化合物と反応させて式（１４）の化合物を形成することができ、これを式（２７）の化合物と、例えばＨＡＴＵおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。このスキームを下記実施例により説明する。
説明
Figure 0006666263
スキーム３ａ：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して、−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または独立して、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘから選択され、Ａが、
Figure 0006666263
 であり、Ｂが、
Figure 0006666263
 であり、ｒが０または１であり、ｓが０または１であり、他の変数（ＲｘおよびＲｙを含む）がすべて式（Ｉ）に関して前述のとおりである、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
式（２５）の化合物を式（２）の化合物と反応させて式（２８）の化合物を形成することができ、これを式（２７）の化合物と、例えばＨＡＴＵおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（２９）の化合物を形成することができる。式（２９）の化合物を還元して、例えばＰｄ（ＯＨ）２などの好適な試薬の存在下で式（Ｉ）の化合物を形成することができる。このスキームを下記実施例により説明する。
説明
Figure 0006666263
スキーム４：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または独立してＯ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘから選択され、Ａが
Figure 0006666263
 であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であり、Ｘが臭素などの脱離基であり、ｒが０または１であり、ｓが０または１であり、他の変数（ＲｘおよびＲｙを含む）がすべて式（Ｉ）に関して前述のとおりである、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：式（８ａ）の化合物を式（２４）の化合物と、例えばＣｕＩおよびパラジウム触媒などの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（３０）の化合物を形成できる。式（３０）の化合物を還元して式（３１）の化合物を形成することができ、これを式（２３）の化合物と、例えばＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（２６）の化合物を形成することができる。
ステップ２：式（Ｉ）の化合物は、式（２６）の化合物から、下記スキーム５のステップ２で記載した手順を使用して調製することができる。このスキームを下記実施例によって説明する。
説明
Figure 0006666263
スキーム５：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または独立してＯ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲｘから選択され、Ａが
Figure 0006666263
 であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であり、ｒが０または１であり、ｓが０または１であり、他の変数（ＲｘおよびＲｙを含む）がすべて式（Ｉ）に関して前述のとおりであり、Ａ＝Ｂであり、Ｒ１＝Ｒ２である、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：式（２３）の化合物を式（８ａ）の化合物とカップリングさせて式（９ａ）の化合物を形成することができる。式（９ａ）の化合物を式（３２）の化合物と、例えばＣｕＩおよびパラジウム触媒などの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（３３）の化合物を形成することができる。式（３３）の化合物を続いて脱保護して式（３４）の化合物を形成することができる。
ステップ２：式（３４）の化合物をＣｕＣｌなどの好適な試薬で処理して式（３５）の化合物を形成することができ、これを還元して式（Ｉ）の化合物を形成することができる。このスキームを下記実施例によって説明する。
説明
Figure 0006666263
同様の方法を使用して、当業者に必要であり得ることが知られている修飾を加えて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および（ＩＥ）のさらなる化合物を調製することができる。
スキーム６：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばメチレン）であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であり、Ａが
Figure 0006666263
 であり、Ｘが臭素などの脱離基であり、ｒが０または１であり、ｓが０または１であり、そして他の変数すべて（ＲｘおよびＲｙを含む）が式（ＩＩＩ）に関して前述の通りである、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：式（ｌ）の化合物を式（ｍ）の化合物と、例えばＫ２ＣＯ３、キサントホスおよびパラジウム触媒などの好適な試薬の存在下でカップリングさせて、式（ｎ）の化合物を形成することができる。式（ｎ）の化合物を式（ｄ）の化合物と、例えばＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて、式（ｏ）の化合物を形成することができ、これを還元して式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
ステップ２：式（ＩＩＩ）の所望の化合物は、式（Ｉ）の化合物から、スキーム２Ａで記載する手順を使用することによって調製することができる。このスキームを下記実施例によって説明する。
説明
Figure 0006666263
スキーム７：このスキームは、Ｒ１およびＲ２が独立して置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＰおよびＱが独立して−ＮＲｘＣ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−、または−（ＣＲｘＲｙ）ｒ−ＣＯ−ＮＲｘ−であり、Ｌが−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり、Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ４〜１０シクロアルキルであり、Ｌ１およびＬ３が存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばメチレン）であり、Ｂが
Figure 0006666263
 であり、Ａが
Figure 0006666263
 であり、Ｘが臭素などの脱離基であり、Ｐｇが保護基であり、ｒが０または１であり、ｓが０または１であり、そして他の変数すべて（ＲｘおよびＲｙを含む）が式（ＩＩＩ）に関して前述のとおりである、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を提供する。
Figure 0006666263
ステップ１：Ｐｇがベンジルなどの保護基である式（ｐ１）の化合物をＣＢｒ４と反応させて、式（ｐ）の化合物を形成できる。式（ｐ）の化合物を式（ｔ）の化合物と、例えばＮｉＣｌ２およびジエチル亜鉛（ＤＥＺｎ）の存在下でカップリングさせて、式（ｑ）の化合物を形成できる。式（ｑ）の化合物を式（ｄ）の化合物と例えばＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡなどの好適な試薬の存在下でカップリングさせて式（ｒ）の化合物を形成でき、これを脱保護して式（ｓ）の化合物を形成できる。
ステップ２：式（ｓ）の化合物を式（ｂ）の化合物とＰＯＣｌ３の存在下で反応させて、式（ｊ）の化合物を形成することができ、これを式（ｋ）の化合物と、例えばＨＡＴＵおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの好適な試薬の存在下でカップリングして式（ＩＩＩ）の化合物を形成することができる。
説明
Figure 0006666263
若干の修正の有無を問わず同様の方法を用いて、ＡおよびＢが独立して、
Figure 0006666263
 から選択され、そしてＬが
Figure 0006666263
 である式（ＩＩＩ）の化合物を調製できる。例えば、以下で示す化合物は、当業者に公知の修正を加えたスキーム７で提示した過程によって合成できる。
Figure 0006666263
当業者に公知の適切な修正を加えた同様の方法を使用して、すべての変数が前記基を表す式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）の化合物を、好適な中間体および試薬を使用して合成することができる。
実験
以下に記載する実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されないと理解すべきである。以下の実施例では、１つのキラル中心を有する分子は、特に断りのない限り、ラセミ混合物として存在する。２以上のキラル中心を有する分子は、特に断りのない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。１つのエナンチオマー／ジアステレオマーを当業者に公知の方法によって得ることができる。
Figure 0006666263
Figure 0006666263
Figure 0006666263
中間体１：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１ｇ、５．７８ミリモル）、２−クロロフェニル酢酸（１．９７ｇ、１１．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（５．２７ｇ、２．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．０２ｍｌ、１７．３ミリモル）をＤＭＦ中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：９）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
中間体２：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［５−（４−シアノブト−１−イニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド：中間体１（５００ｍｇ、１．５３ミリモル）、４−ペンチンニトリル（９７０ｍｇ、１２．３ミリモル）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ミリモル）、ジイソプロピルアミン（９９０ｍｇ、７．７ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、０．１６ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１５時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ（１：９）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J 8.6, 1H), 7.78 (d, J 8.6, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.78 (s, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：Ｎ−｛５−［４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブト−１−イニル］ピリジン−２−イル｝−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド：中間体２（１２０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびチオセミカルバジド（５０ｍｇ、０．５５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を１００℃まで４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体をろ過し、高真空で乾燥して、表題化合物（１３０ｍｇ）を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J 8.3, 1H), 7.75 (d, J 8.1, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H)．
中間体４：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１ｇ、５．７８ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．５２ｇ、６．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．８３ｇ、２．２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．０２ｍｌ、１７．３ミリモル）をＤＭＦ中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：９）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４ｇ）を得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.92 (s, 1H), 8.43 (d, J 1.8, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J 8.1, 1H), 3.79 (s, 2H).
中間体５：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体４（５００ｍｇ、１．３３ミリモル）、４−ペンチンニトリル（８４０ｍｇ、１６ミリモル）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）、ジイソプロピルアミン（９００ｍｇ、６．６ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５４ｍｇ、０．１６ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１５時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（３：７）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムによって精製して、表題化合物（２６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.91 (s, 1H), 8.36 (d, J 1.6, 1H), 8.04 (d, J 8.6, 1H), 7.79 (dd, J 2.1, 8.7, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J 7.8, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.79 (s, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：Ｎ−｛５−［４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブト−１−イニル］ピリジン−２−イル｝−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド：中間体５（２５０ｍｇ、０．６７ミリモル）、チオセミカルバジド（６７ｍｇ、０．７４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を１００℃まで４時間加熱した。反応物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗固体を得た。固体を石油エーテル（Petether）およびジエチルエーテルで磨砕して、表題化合物（２３０ｍｇ）を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.88 (s, 1H), 8.33 (d, J 1.8, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.75 (dd, J 2.2, 8.6, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J 7.7, 1H), 7.01 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.06 (t, J 7.1, 2H), 2.78 (t, J 7.1, 2H).
中間体７：２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブト−３−イニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：中間体６（２１５ｍｇ、０．４８ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．５７ミリモル）、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２４ｍｌ、１．３ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（３：９７）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６５ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：３−アミノ−６−ブロモピリジン（１．９６ｇ、１１．３ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（３ｇ、１３．６２ミリモル）、ＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、２５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍｌ、３４ミリモル）をＤＭＦ中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：３）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．７ｇ）を得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 8.57 (d, J 2.6, 1H), 7.97 (dd, J 2.7, 8.6, 1H), 7.57 (d, J 8.6, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J 8, 1H), 3.76 (s, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：Ｎ−（６−（４−シアノブト−１−イニル）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体８（３．７ｇ、９．８６ミリモル）、４−ペンチンニトリル（８５８ｍｇ、１０．８ミリモル）、ＣｕＩ（１８７ｍｇ、１ミリモル）、ジイソプロピルアミン（４．９８ｇ、４９．３ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３ｇ、１ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムによって精製して、表題化合物（２６５ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブト−１−イニル）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体９（２．７ｇ、７．２ミリモル）、チオセミカルバジド（２．７ｇ、２９．６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を１００℃まで４時間加熱した。反応物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.63 (s, 1H), 8.68 (d, J 2.2, 1H), 8.02 (dd, J 2.2, 8.5, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J 8.2, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.06 (t, J 7, 2H), 2.79 (t, J 7, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：Ｎ−（６−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１０（８６０ｍｇ、１．９２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（８６０ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（６Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３０分間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物を黒色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：５−（５−アミノピラジン−２−イル）ペント−４−インニトリル：５−ブロモピラジン−２−アミン（７００ｍｇ、４．０２ミリモル）、４−ペンチンニトリル（３５０ｍｇ、４．４ミリモル）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ミリモル）、ジイソプロピルアミン（２．０３５ｇ、２０．１ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６４ｍｇ、０．４ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（７００ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 2.76 (s, 4H).
中間体１３：５−（５−アミノピラジン−２−イル）ペンタンニトリル：中間体１２（７００ｍｇ、４．０６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（７００ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（６Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で４時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（４４０ｍｇ）を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.58-2.45 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H).
中間体１４：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１３（４４０ｍｇ、２．５ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（６６０ｍｇ、２．９９ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍｌ、７．５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：３）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.94 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J 8.2, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１４（３３０ｍｇ、０．７３ミリモル）、チオセミカルバジド（３３０ｍｇ、３．６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を高真空で乾燥して、表題化合物（５２０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.92 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J 7.1, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.80 (t, J 7, 2H), 2.74 (t, J 7, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H).
中間体１６：Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１ｇ、５．７４ミリモル）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．５１ｇ、６．８５ミリモル）およびＤＣＣ（１．８ｇ、８．７２ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）との混合物中に溶解させた。この混合物を１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応完了後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１４：８６）を溶離液として使用してcombiflashによって精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.98 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.44 (t, J 7.9, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J 8.1, 1H), 3.86 (s, 2H).
中間体１７：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１６（６７０ｍｇ、１．７８ミリモル）、４−ペンチンニトリル（１７０ｍｇ、２．１４ミリモル）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（９００ｍｇ、８．９ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．１８ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：３）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.00 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J 8.2, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.85-2.80 (m, 4H).
中間体１８：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１７（５８０ｍｇ、１．５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（５８０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（６Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で４時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：１）を溶離液として使用してCombi-flashによって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ）を褐色固体として得た。
中間体１９：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１８（１７０ｍｇ、０．４５ミリモル）、チオセミカルバジド（６２ｍｇ、０．６８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（５：９５）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.7 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.44 (t, J 7.8, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J 8, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.79 (t, J 6.8, 2H), 2.54 (t, J 6.8, 2H), 1.66-1.60 (bs, 4H).
中間体２０：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．０ｇ、５．８ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（１．２ｇ、６．９４ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．８３ｇ、１２．７１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、１７．３４ミリモル）をＤＭＦ中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：４）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.84 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.6, 1H), 8.43 (d, J 2.2, 1H), 8.04 (d, J 9, 1H), 7.97 (dd, J 9,2.2, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.37 (d, J 7.7, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.93 (s, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体２０（０．５ｇ、１．７１ミリモル）、４−ペンチンニトリル（１３５ｍｇ、１．７１ミリモル）、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ミリモル）、ジイソプロピルアミン（１．２２ｍｌ、８．５５ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９７ｍｇ、０．１７１ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（８５：１５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムによって精製して、表題化合物（３００ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.84 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, J 8.7, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J 7.7, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.79 (s, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体２１（２８０ｍｇ、１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（２８０ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashによって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色半固体として得た。
中間体２３：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体２２（１６０ｍｇ、０．５４ミリモル）、チオセミカルバジド（１６０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質（５６ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、５．３ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．４ｇ、６．４ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．４１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、１８ミリモル）をＤＭＦ（６ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：１）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．１ｇ）を褐色固体として得た。
中間体２５：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体２４（０．５ｇ、１．２８ミリモル）、４−ペンチンニトリル（１００ｍｇ、１．２８ミリモル）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２６ミリモル）、ジイソプロピルアミン（０．９ｍｌ、２５．７ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８ｍｇ、０．１２８ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：１）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４１０ｍｇ）を褐色固体として得た。
中間体２６：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体２５（４１０ｍｇ、１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（４１０ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（８：９２）を溶離液として使用してCombi-flashによって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ）を黄色半固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.54 (s, 1H), 7.78 (d, J 8.2, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J 8, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−６−メチルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体２６（２２０ｍｇ、０．５６ミリモル）、チオセミカルバジド（２２０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９７：３）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.53 (s, 1H), 7.77(d, J 8.4, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J 8.1, 1H), 6.90 (bs, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.81 (t, J 7.2, 2H), 2.55 (t, J 7.6, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 4H).
中間体２８：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体５（２．５ｇ、６．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（２．５ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して褐色固体として粗物質を得た。粗物質（７５０ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体２８（７１０ｍｇ、１．８８ミリモル）、チオセミカルバジド（７１０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９６：４）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：５−ブロモピリジン−２−アミン（１ｇ、５．８ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（１．２ｇ、６．９ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、１８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた固体を濾過した。固体を水で洗浄し、高真空で乾燥して、表題化合物を淡黄色固体（１．１ｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.89 (s, 1H), 8.55-8.40 (m, 3H), 8.03-7.93 (m, 2H), 7.72 (d, J 7.8, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.77 (s, 2H).
中間体３１：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：中間体３０（１．１ｇ、３．８ミリモル）、４−ペンチンニトリル（３６０ｍｇ、４．５５ミリモル）、ＣｕＩ（７２ｍｇ、０．３８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（２．７ｍｌ、１８．９ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３０ｍｇ、０．３８ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９７：３）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物（８７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
中間体３２：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：中間体３１（８７０ｍｇ、３ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）との混合物中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物を濾過し、床をＭｅＯＨおよびＤＣＭ（２：８）混合物（２００ｍｌ）で洗浄した。まとめた有機層をrotavapourで蒸留して、表題化合物（８４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J 3.9, 1H), 8.16 (d, J 1.8, 1H), 7.94 (d, J 8.4, 1H), 7.60 (dd, J 8.5, 2.1, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 4H).
中間体３３：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：中間体３２（８４０ｍｇ、２．８５ミリモル）、チオセミカルバジド（３９０ｍｇ、４．３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体を水で洗浄し、高真空で乾燥した。固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（７２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J 3.8, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.4, 1H), 7.72 (d, J 7.5, 1H), 7.58 (d, J 8.1, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.90 (bs, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 4H).
中間体３４：Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、４．７ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．５５ｇ、７．１ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．９４ｇ、１０．３６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：１）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.04 (s, 1H), 8.19 (t, J 8.8, 1H), 7.91 (d, J 8.4, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J 9, 1H), 3.79 (s, 2H).
中間体３５：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体３４（７４０ｍｇ、１．９ミリモル）、４−ペンチンニトリル（１７８ｍｇ、２．２３ミリモル）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．１８８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（１．４ｍｌ、９．４ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ、０．１９ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１４：８６）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ）を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.04 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J 8.1, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 4H)
中間体３６：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体３５（４２０ｍｇ、１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（４００ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（３：９７）を溶離液として使用してCombi-flashによって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ）を黄色半固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):10.82 (s, 1H), 7.87 (d, J 8, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J 8, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.60-2.55 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 4H).
中間体３７：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体３６（２４１ｍｇ、０．６ミリモル）、チオセミカルバジド（１１０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９４：６）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.81 (s, 1H), 7.86 (d, J 7.8, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J 8, 1H), 6.93 (bs, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, J 6.3, 2H), 2.56 (t, J 6.7, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H).
中間体３８：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド：５−ブロモピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９ミリモル）、４−ピリジル酢酸塩酸塩（６００ｇ、３．５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で４８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた固体を濾過した。固体を水で洗浄し、高真空で乾燥して、表題化合物を灰白色固体（４２０ｍｇ）として得た。１H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.94 (s, 1H), 8.49 (bs, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.33 (d, J 4.2, 2H), 3.78 (s, 2H).
中間体３９：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド：中間体３８（４２０ｍｇ、１．４ミリモル）、４−ペンチンニトリル（１３６ｍｇ、１．７ミリモル）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）、ジイソプロピルアミン（１ｍｌ、７．１ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、０．１５ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９６：４）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物（３４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.92 (s, 1H), 8.7 (bs, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J 8.7, 1H), 7.78 (dd, J 2, 8.7, 1H), 7.38 (bs, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.79 (s, 4H).
中間体４０：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド：中間体３９（３３０ｍｇ、１．１２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）との混合物中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物を濾過し、床をＭｅＯＨおよびＤＣＭ（２：８）混合物（２００ｍｌ）で洗浄した。まとめた有機層をrotavapourで蒸留して、表題化合物（８４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.65 (s, 1H), 8.49 (d, J 5.5, 2H), 8.16 (d, J 1.7, 1H), 7.95 (d, J 8.7, 1H), 7.60 (dd, J 2.2, 8.6, 1H), 7.33 (d, J 5.8, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.57 (t, J 7.2, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H).
中間体４１：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド：中間体４０（３１０ｍｇ、１．０５ミリモル）、チオセミカルバジド（１４３ｍｇ、１．６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.64 (s, 1H), 8.49 (d, J 5.4, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8, 1H), 7.59 (d, J 6.5, 1H), 7.33 (d, J 5.3, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H).
中間体４２：５−（６−アミノピリジン−３−イル）ペント−４−インニトリル：２−アミノ−５−ブロモピリジン（２ｇ、１１．５６ミリモル）、４−ペンチンニトリル（１．２１ｍｌ、１３．８７ミリモル）、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１５ミリモル）、ジイソプロピルアミン（８．２３ｍｌ、５７．８ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３３ｍｇ、１．１５ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥＡおよび石油エーテル（Petether）（７：３）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物（８３０ｍｇ）を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7.95 (s, 1H), 7.35 (dd, J 1.9, 8.5, 1H), 6.39 (d, J 8.5, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H).
中間体４３：５−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタンニトリル：中間体４２（７５０ｍｇ、４．４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）との混合物中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（３００ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物を濾過し、床をＭｅＯＨおよびＤＣＭ（２：８）混合物（２００ｍｌ）で洗浄した。まとめた有機層をrotavapourで蒸留して、表題化合物（５００ｍｇ）を褐色固体として得た。
中間体４４：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−シアノブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体４３（４５０ｍｇ、２．５６ミリモル）、２−クロロフェニル酢酸（５２５ｍｇ、３．０８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍｌ、７．７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で４８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrovavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：３）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（７３０ｍｇ）を褐色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.57 (s, 1H), 8.16 (d, J 1.5, 1H), 7.94 (d, J 8.3, 1H), 7.60 (dd, J 2, 8.5, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 4H).
中間体４５：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド：中間体４４（７２０ｍｇ、２．１９ミリモル）、チオセミカルバジド（４００ｍｇ、４．３９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（４１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.4, 1H), 7.58 (d, J 8.2, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H).
中間体４６：Ｎ−（５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミン（１．１４ｇ、６ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（１．２４ｇ、７．１６ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．９８ｇ、１３．１１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、１８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で４８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた固体を濾過した。固体を水で洗浄し、高真空で乾燥した。乾燥した固体をＥｔ２Ｏ（２＊１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物を黄色固体（１．３ｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.08 (s, 1H), 8.52 (d, J 4.4, 1H), 8.20 (t, J 8.8, 1H), 7.92 (d, J 8.8, 1H), 7.81 (t, J 7.3, 1H), 7.42 (d, J 7.6, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.95 (s, 2H).
中間体４７：Ｎ−（５−（４−シアノブト−１−イニル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体４６（１．３ｇ、３．７４ミリモル）、４−ペンチンニトリル（３５５ｍｇ、４．５ミリモル）、ＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７４ミリモル）、ジイソプロピルアミン（２．５５ｍｌ、１８．７ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３２ｍｇ、０．３７４ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。反応物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびメタノール（９２：８）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物（９５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.07 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.2, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.74 (t, J 7.6, 1H), 7.37 (d, J 7.6, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.82 (s, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８：Ｎ−（５−（４−シアノブチル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体４７（９５０ｍｇ、２．７５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（４００ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物を濾過し、床をＭｅＯＨおよびＤＣＭ（２：８）混合物（２００ｍｌ）で洗浄した。まとめた濾液をrotavapourで蒸留して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物（７４０ｍｇ）を黒色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９：Ｎ−（５−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体４８（７４０ｍｇ、２．１２ミリモル）、チオセミカルバジド（３８６ｍｇ、４．２４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を混合し、９０℃まで４時間加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物（２２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。
中間体５０：２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：中間体４（２ｇ、５．３３ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（７８０ｍｇ、７．９４ミリモル）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）、ジイソプロピルアミン（３．８ｍｌ、２６．７ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１０ｍｇ、０．５３ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を１時間還流させた。セライト床を通して反応物をろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（４：９６）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（１．６ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.95 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J 8.6, 1H), 7.83 (dd, J 8.6, 1.7, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.23 (d, J 8.2, 1H), 3.80 (s, 2H), 0.22 (s, 9H).
中間体５１：Ｎ−（５−エチニルピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体５０（１．６ｇ、４．０７ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させた。前記混合物にＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．５ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：９）を溶離液として使用してcombi-flashで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.94 (s, 1H), 8.43 (d, J 1.8, 1H), 8.04 (d, J 8.7, 1H), 7.85 (dd, J 8.7, 2.3, 1H), 7.48-7.42 (m,1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J 8, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.81 (s, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイル）ビス（ピリジン−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）：中間体５１（８８０ｍｇ、２．７４ミリモル）およびＣｕＣｌ（４９ｍｇ、０．４９ミリモル）をピリジン（１０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を曝気下で８時間室温にて撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（２２：７８）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.04 (s, 2H), 8.57 (d, J 1.6, 2H), 8.09 (d, J 8.7, 2H), 7.98 (dd, J 8.7, 2, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J 8.2, 4H), 7.24 (d, J 8, 2H), 3.83 (s, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１ｇ、５．３ミリモル）、３−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（１．３９ｇ、６．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２ｇ、１５．５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で４８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、生じた固体を濾過した。固体を水で洗浄し、石油エーテル（Petether）で磨砕した。固体を高真空で乾燥して、表題化合物を灰白色固体（１．８ｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.06 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.58 (dd, J 2, 10.5, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J 8, 1H), 3.80 (s, 2H).
中間体５４：Ｎ−（４−（４−シアノブト−１−イニル）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体５３（８００ｍｇ、２．０ミリモル）、４−ペンチンニトリル（０．２２ｍｌ、２．５２ミリモル）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０ミリモル）、ジイソプロピルアミン（１．４５ｍｌ、１０．１８ミリモル）をＴＨＦ中に溶解させた。この混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ミリモル）を前記混合物に添加し、窒素で１５分間再度脱気した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。前記水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（２：８）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.08 (s, 1H), 7.93 (t, J 8.4, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.77 (s, 4H).
中間体５５：Ｎ−（４−（４−シアノブチル）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体５４（４３０ｍｇ、１．１０ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４３０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で８時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物をろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめたＥｔＯＡｃ層をrotavapourで蒸留して、表題化合物（３７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
中間体５６：Ｎ−（４−（４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）−２−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体５５（３７０ｍｇ、０．９４ミリモル）、チオセミカルバジド（１３０ｍｇ、１．４３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を混合し、９０℃まで３時間加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体を濾過し、高真空で乾燥して、表題化合物（３７０ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 9.84 (s, 1H), 7.67 (t, J 8.5, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J 8.1, 1H), 7.07 (d, J 11.9, 1H), 6.95 (d, J 8.1, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H).
中間体１０１：５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）：シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（３ｇ、１７．４２ミリモル）、チオセミカルバジド（３．２ｇ、３５．１２ミリモル）およびＰＯＣｌ３を混合し、９０℃まで１６時間加熱した。反応完了後、反応物を室温まで冷却し、クラッシュアイス（１５０ｇ）中でクエンチした。結果として得られる混合物を濾過し、濾液をＮａＯＨ飽和水溶液でｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体をろ過し、高真空で乾燥して、表題化合物を白色固体（３ｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 6.97 (bs, 4H), 3.10 (bs, 2H), 1.92-1.80 (m, 8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０２：１，４−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン：シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（５ｇ、３４．６ミリモル）、三臭化リン（６．５ｍｌ、６９．３ミリモル）をジオキサン（５０ｍｌ）中に入れ、そして８０℃まで４時間加熱した。反応物をクラッシュアイス中にクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、石油エーテル（Petether）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムによって精製して、表題化合物を半固体（４．５ｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 3.51-3.40 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.59-1.40 (m, 3H), 1.10-0.9 (m, 3H).
中間体１０３：２，２’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ジアセトニトリル：中間体１０２（４ｇ、１４．８１ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（２．２ｇ、１４．８１ミリモル）を添加した。前記混合物にシアン化ナトリウム（１．４５ｇ、２９．５９ミリモル）を添加し、そして１００℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（２：８）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．７ｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 2.51-2.40 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 3H).
中間体１０４：５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）：中間体１０３（１．６ｇ、９．９ミリモル）、チオセミカルバジド（１．９７ｇ、２１．７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１７．４ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体をろ過し、高真空で乾燥して、表題化合物を灰白色固体（２．７ｇ）として得た。
中間体１０５：２−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトニトリル：中間体１０３（５００ｍｇ、３．０８ミリモル）、チオセミカルバジド（２８０ｍｇ、３．０８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１７．４ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体をろ過し、高真空で乾燥して、表題化合物を灰白色固体（６３０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０６：Ｎ−（５−（（４−（シアノメチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１０５（６３０ｍｇ、２．６ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（５８０ｍｇ、２．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、８ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 1H), 7.46 (t, J 8, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J 8.2, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.95 (d, J 7, 0.18H), 2.85 (d, J 7, 1.82 H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.01 (t, J 9.6, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０７：Ｎ−（５−（（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１０６（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）、チオセミカルバジド（１２６ｍｇ、１．４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１４に塩基性化して、固体を得た。固体をろ過し、高真空で乾燥して、表題化合物を灰白色固体（８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０８：３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチレン）シクロブタンカルボニトリル：２−アミノ−５−ブロモピリジン（２ｇ、１１．６ミリモル）、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２．１４ｇ、２３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６．３８ｇ、４６ミリモル）、キサントホス（１．３２ｇ、２．２８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２６０ｍｇ、１．１６ミリモル）を密封管中に入れ、ＮＭＰ（６ｍｌ）中に溶解させた。混合物をＮ２で５分間フラッシュした。次いで反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：１）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（６５０ｍｇ）を褐色液体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7.76 (s, 1H), 7.23 (d, J 8.1, 1H), 6.40 (d, J 8.5, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 4H).
中間体１０９：Ｎ−（５−（（３−シアノシクロブチリデン）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１０８（２５０ｍｇ、１．３４ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（３５０ｍｇ、１．５８ミリモル）、ＨＡＴＵ（６１０ｍｇ、１．６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５２０ｍｇ、４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１４：８６）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J 5.8, 1H), 7.59 (d, J 8.7, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J 7.7, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H).
中間体１１０：Ｎ−（５−（（３−シアノシクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１０９（１６０ｍｇ、０．４１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（１６０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気（６Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で４時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物をろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（１３０ｍｇ）を灰白色固体として得た。
中間体１１１：Ｎ−（５−（（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１１０（１３０ｍｇ、０．３３ミリモル）、チオセミカルバジド（４６ｍｇ、０．５０ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（７０ｍｇ）を褐色固体として得た。
中間体１１２：Ｎ−（５−（（３−シアノシクロブチリデン）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：中間体１０８（１．４ｇ、７．６ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（１．６ｇ、９．０４ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．０７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍｌ、２２．４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下、１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６７０ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
中間体１１３：Ｎ−（５−（（３−シアノシクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：中間体１１２（６７０ｍｇ、２．２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（７００ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（６Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で１５時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物をろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（３６０ｍｇ）を黄色半固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J 4.4, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.4, 1H), 7.72 (d, J 7.7, 1H), 7.56 (d, J 8.2, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 3.74 ( s, 2H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H).
中間体１１４：Ｎ−（５−（（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：中間体１１３（３６０ｍｇ、１．１７ミリモル）、チオセミカルバジド（２１４ｍｇ、２．３５ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を混合し、９０℃まで２時間加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ１４に塩基性化した。水層をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（１：９）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５６ｍｇ）を黄色半固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１５：３−（ブロモメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル：３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（９．５ｇ、４３．１４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１６．９ｇ、６４．４５ミリモル）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を混合し、０℃まで冷却した。四臭化炭素（２８．６ｇ、８６．２ミリモル）を前記混合物にロットごとに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。まとめたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（３：９７）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７．１ｇ）を無色液体として得た。
中間体１１６：３−（（６−アミノピリダジン−３−イル）メチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル：乾燥ジオキサン（４８ｍｌ）およびＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ）（２ｇ、３．６７ミリモル）を混合し、室温にて１５分間窒素雰囲気下で撹拌した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（５５．５ｍｌ、５５．５ミリモル）を前記混合物に添加し、再度室温にて１５分間撹拌した。中間体１１５（７．８６ｇ、２７．７６ミリモル）を乾燥ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解させ、室温で前記混合物に添加した。反応物を還流温度で４時間撹拌した。この段階で、３−アミノ−６−クロロピリダジン（２．４ｇ、１８．５ミリモル）を前記混合物に添加し、還流温度で２時間撹拌した。反応完了後、反応物をＭｅＯＨ（２４０ｍｌ）でクエンチした。反応物を蒸発させて粗物質を得た。粗物質を２５０ｍｌのＭｅＯＨおよびＤＣＭ混合物（１：９）で希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液を前記溶液に添加し、１５分間撹拌した。不均質混合物を濾過して不溶性物質を除去した。ろ液から有機層を分離し、そして蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ）を褐色ガム状液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１７：３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）メチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル：中間体１１６（１．８ｇ、６．０５ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１．６ｇ、７．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．８ｇ、７．３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍｌ、１８．６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に入れた。この混合物を室温にて不活性雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（２：９８）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ）を褐色液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１８：３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）メチル）シクロブタンカルボン酸：中間体１１７（１．６ｇ、３．２ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（１．３ｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（５Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で３時間撹拌した。セライト床を通して反応混合物をろ過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめたろ液層をrotavapourで蒸留して、表題化合物（４２０ｍｇ）を黒色固体として得た。
中間体１１９：Ｎ−（６−（（３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）メチル）ピリダジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：中間体１１８（４２０ｍｇ、１．０２ミリモル）、チオセミカルバジド（２８０ｍｇ、３．０７ミリモル）およびＰＯＣｌ３（４．２ｍｌ）を混合し、９０℃まで３時間加熱した。反応完了後、反応物を室温まで冷却し、クラッシュアイス（１５０ｇ）中でクエンチした。結果として得られた混合物をＮａＯＨ飽和水溶液で塩基性化してｐＨ１０にした。水層をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）混合物で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、rotavapourで蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物を灰白色固体（５０ｍｇ）として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.28 (s, 1H), 8.17 (d, J 8.9, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J 8, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80-3.40 (m, 1H), 3.06 (d, J 7.7, 0.83H), 2.96 (d, J 7.2, 1.17 H), 2.80-2.40 (m, 2H), 2.35-1.85 (m, 3H).
実施例１
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［４−（５−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブト−１−イニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド：
中間体３（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、２−メトキシフェニル酢酸（８３ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２１ｍｌ、１．２５ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（３：９７）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４５ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.53 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.99 (d, J 8.6, 1H), 7.72 (dd, J 1.9, 8.6, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.95 (d, J 7.9, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［４−（５−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド：
実施例１（３５ｍｇ、０．０６４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＤＣＭおよび石油エーテル（Petether）混合物（１：１）で摩砕して、表題化合物を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.49 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.3, 1H), 7.58 (dd, J 1.84, 8.4, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 4H), 6.96 (d, J 8.2, 1H), 6.89 (t, J 7.4, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.97 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体７（５７ｍｇ、０．１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物にＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液として使用してＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（４ｍｇ）を淡緑色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.4, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.3, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例４
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１１（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（４６ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５：９５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４２ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.1, 1H), 7.90 (d, J 7.2, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40 -7.30 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J 8.4, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.97 (bs, 2H), 2.69 (bs, 2H), 1.68 (bs, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１１（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（４６ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５：９５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７０ｍｇ）を灰色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.66 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J 4.6, 1H), 7.90 (d, J 8.4, 1H), 7.71 (d, J 7.7, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J 7.8, 1H), 7.16 (d, J 8.5, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.70-1.60 (bs, 4H).
実施例６
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピラジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１５（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（４６ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５：９５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8.28 (d, J 1.2, 1H), 7.75 (dt, J 1.8, 7.6, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（２−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリミジン−５−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１９（１３０ｍｇ、０．２９ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（６０ｍｇ、０．３４ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍｌ、１．４７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５：９５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.55-8.45 (m, 3H), 7.76 (dt, J 1.6, 7.7, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.38 (d, J 7.8, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.99 (t, J 6.9, 2H), 2.57 (t, J 7.3, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H).
実施例８
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体２３（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（６４ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで、続いて１０％の石油エーテル（petether）中ＩＰＡで洗浄して、表題化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１７６〜１７８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.59 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.2, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J 8.5, 1H), 7.73 (t, J 7.9, 1H), 7.58 (d, J 8.8, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.00 (t, J 6.7, 2H), 2.58 (t, J 7.3, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
Ｎ−（６−メチル−５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：
中間体２７（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（４６ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．６６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：９６〜１０１℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.58 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.48 (d, J 3.8, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.00 (t, J 7.6, 2H), 2.56 (t, J 7.6, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（３２ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍｌ、０．４７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（６０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１７６〜１７８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J 4.4, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J 8.3, 1H), 7.71 (d, J 7.9, 1H), 7.58 (d, J 8.2, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.22 (d, J 7.8, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.3, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．６８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６８ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、１．６２ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（１７０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１８８〜１９０℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.59 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J 3.8, 1H), 8.14 (d, J 1.7, 1H), 7.93 (d, J 8.5, 1H), 7.73 (d, J 7.8, 1H), 7.57 (dd, J 8.6, 2.1, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J 8, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.3, 2H), 1.71-1.58 (m, 4H).
実施例１２
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、２−クロロフェニル酢酸（５６ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ、０．８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：２１３〜２１５℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J 3.8, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J 8.4, 1H), 7.72 (d, J 7.8, 1H), 7.58 (dd, J 8.4, 1.8, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.98 (t, J 6.9, 2H), 2.57 (t, J 7.2, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H).
実施例１３
２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（４９ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１９５〜１９８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.83 (d, J 7.6, 1H), 7.72 (d, J 7.6, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.19 (S, 3H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.56 (t, J 7.3, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H).
実施例１４
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（４９ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：２２０〜２２２℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.65 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J 8.3, 1H), 7.88 (d, J 8.2, 2H), 7.73 (d, J 7.5, 1H), 7.57 (d, J 8.1, 2H), 7.38-7.30 ( m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 2H),3.18 (s, 3H), 2.97 (t, J 6.7, 2H), 2.56 (t, J 7.3, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H).
実施例１５
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（５７ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ、０．８５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈して、固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（７０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１９０〜１９３℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.55-8.40 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J 7.7, 1H), 7.71 (d, J 4.9, 2H), 7.57 (d, J 8.1, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例１６
２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、（３−トリフルオロメトキシ）フェニル酸（６０ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびＤＣＭ（３：９７）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（４５ｍｇ）を白色固体として得た。融点：１７５〜１７８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.59 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.4, 1H), 7.57 (dd, J 8.5, 2, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J 6.9, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H).
実施例１７
２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）、３−シアノフェニル酢酸（８６ｍｇ、０．５３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２３ｍｌ、１．３１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、メタノールおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１８９．９〜１９２．４℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.59 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.3, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J 7.7, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J 8.3, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J 6.9, 2H), 2.57 (t, J 7.4, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H).
実施例１８
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、３−クロロフェニル酢酸（３８ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：２５２．８〜２５４．６℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J 4.5, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.5, 1H), 7.72 (d, J 7.7, 1H), 7.58 (d, J 8.3, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 -7.30 (m, 3H), 7.26 (d, J 6.7, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (t, J 7.2, 2H), 2.56 (t, J 7.4, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例１９
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、２−フルオロフェニル酢酸（３５ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１９２〜１９４℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.65 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.3, 1H), 7.72 (d, J 7.7, 1H), 7.58 (dd, J 8.5, 2, 1H), 7.40-7.29 ((m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (t, J 7, 2H), 2.56 (t, J 7.4, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H).
実施例２０
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体３３（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、３−フルオロフェニル酢酸（３５ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：２０２〜２０４℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.51 (bs,1H), 8.44 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.3, 1H), 7.72 (d, J 7.7, 1H), 7.58 (dd, J 8.5, 2, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (t, J 7, 2H), 2.56 (t, J 7.4, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H).
実施例２１
Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：
中間体３７（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）、３−ピリジル酢酸（４４ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J 4.4, 1H), 7.85 (d, J 7.8, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J 7.7, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J 7, 2H), 2.56 (t, J 7, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H).
実施例２２
２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体４１（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（４３ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍｌ、０．４９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１３５〜１３７℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.14 (d, J 1.6, 1H), 7.93 (d, J 8.6, 1H), 7.58 (dd, J 2, 8.2, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J 8.1, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.97 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.4, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、２−クロロプロピオン酸（２９ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物（３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１３２〜１３４℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.75 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J 8.4, 1H), 7.59 (d, J 8.3, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J 8, 1H), 4.78 (q, J 6.7, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (t, J 6.8, 2H), 2.58 (t, J 7, 2H), 1.75-1.58 (m, 7H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブタンアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、２−クロロプロピオン酸（３４ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１２６〜１２８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.77 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J 8.4, 1H), 7.59 (d, J 8.3, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J 8.6, 1H), 4.59 (t, J 6.9, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (t, J 6.9, 2H), 2.58 (t, J 7.3, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.94 (t, J 7.4, 3H).
実施例２５
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体４５（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（５２ｍｇ、０．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。融点：１４９〜１５１℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.57 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J 8.4, 1H), 7.75 (dt, J 1.8, 7.7, 1H), 7.58 (dd, J 2.1, 8.5, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H).
実施例２６
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体４５（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（５２ｍｇ、０．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（２３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。融点：１７１〜１７３℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.61 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J 8.2, 1H), 7.72 (d, J 7.8, 1H), 7.57 (dd, J 2, 8.5, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.98 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.2, 2H), 1.23-1.07 (m, 4H).
実施例２７
Ｎ−（５−（４−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（３９ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を石油エーテル（Petether）で摩砕して、表題化合物（５０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１７４〜１７８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.70 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J 7.9, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J 6.6, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
２−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、２−（ピラジン−２−イル）酢酸（４２ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９６：４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（４８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１５９〜１６２℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.65 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J 8.4, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.5, 1H), 7.58 (dd, J 1.8, 8.4, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J 8, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.5, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例２９
Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：
中間体３７（５６ｍｇ、０．１２ミリモル）、２−ピリジル酢酸（２４ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ｍｌ、０．３６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（６：９４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１６０〜１６２℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.3, 1H), 7.86 (d, J 7.6, 1H0, 7.81-7.73 (m, 2H), 7.807.73 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 (t, J 6.9, 2H), 2.57 (t, J 7.4, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H).
実施例３０
２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸（５７ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９６：４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１８８〜１９１℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.2, 1H), 7.59 (d, J 8.5, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J 8.1, 1H), 7.04 (d, J 7.6, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.00-2.94 (m, 5H), 2.56 (t, J 7.2, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H).
実施例３１
２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）、２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸（５７ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４５ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．６２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９６：４）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（４８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１８８〜１９１℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz):
実施例３２
Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体４９（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（６８ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ、０．７８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を灰色固体として得た。融点：１５５〜１５７℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.56 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.48 (d, J 4, 1H), 7.87 (d, J 7.5, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.98 (t, J 7.2, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例３３
４−（４−（２−オキソ−２−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）酢酸（８８ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．６２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１８４〜１８６℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz)：融点：１５５〜１５７℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.58 (bs, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.14 (d, J 1.7, 1H), 7.93 (d, J 8.5, 1H), 7.58 (dd, J 2.1, 8.5, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 4.04 (d, J 10.8, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.96 (t, J 6.8, 2H), 2.85-2.55 (m, 4H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
実施例３４
２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩：
実施例３３（５０ｍｇ、０．０６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ．ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌し、次いでＴＨＦおよびジエチルエーテルをrotavapourで除去して残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１５０〜１５５℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.92-8.84 (m, 1H), 8.76-8.65 (m, 1H), 8.15 (d, J 1.6, 1H), 7.88 (d, J 8.5, 1H), 7.71 (d, J 8.6, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J 8.1, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.59 (t, J 7.4, 2H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H).
実施例３５
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（８１ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ、０．７８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１７９〜１８１℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.95 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.2, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J 8.7, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J 8.4, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.56 (t, J 7.1, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H).
実施例３６
２−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩：
中間体２９（１８０ｍｇ、０．４７ミリモル）、２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）酢酸（１９１ｍｇ、０．６ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８９ｍｇ、１．０２ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍｌ、１．３９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）混合物で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、４−（３−（２−オキソ−２−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。４−（３−（２−オキソ−２−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．０９３ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、そしてＥｔ２Ｏ．ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌し、次いでＴＨＦおよびジエチルエーテルをrotavapourで除去して残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（１４ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１０７〜１１１℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J 8.4, 1H), 7.69 (d, J 7.9, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J 7.6, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (d, J 12.4, 2H), 3.01-2.90 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.58 (t, J 7.3, 2H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H).
実施例３７
３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピコリンアミド：
中間体２９（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）、３−フルオロ−６−メチルピコリン酸（７１ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５０ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、０．６６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。融点：１３０〜１３３℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.66 (s, 1H), 8.30 (d, J 2.1, 1H), 8.15 (d, J 1.8, 1H), 7.94 (d, J 8.3, 1H), 7.60 (dd, J 2.2, 8.6, 1H), 7.53 (d, J 6, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J 7.5, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体４９（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（３７ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ｍｌ、０．５４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９４：６）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１７１〜１７３℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.67 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 3H), 7.87 (d, J 7.8, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.98 (t, J 7, 2H), 2.57 (t, J 7.4, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例３９
Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド：
中間体３７（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）、２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸（４７ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＨＡＴＵ（１４２．５ｍｇ、０．３７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９ｍｌ、０．５１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（３：９７）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１００〜１０３℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.62 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.18-7.00 (m, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.97 (m, 5H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.72-1.55 (m, 4H).
実施例４０
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（ピリジン−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）：
中間体５２（２２０ｍｇ、０．３４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４４０ｍｇ）を添加し、そしてＨ２雰囲気（４Ｋｇ圧力）下、オートクレーブ中で撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、そして床をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（Petether）（１：１）を使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。融点：１５３〜１５５℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10.62 (s, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.92 (d, J 8.9, 2H), 7.57 (d, J 8.4, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J 8.8, 4H), 7.23 (d, J 7.8, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.60-2.50 (bs, 4H), 1.60-1.50 (bs, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−４−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）フェニル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
中間体５６（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル）、２−ピジジル酢酸塩酸塩（2-pydidylacetic acid hydrochloride）（６７ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７ｍｌ、０．９６ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（７２ｍｇ）を黄色固体として得た。融点：１６４〜１６８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.59 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.49 (d, J 4.2, 1H), 7.76 (t, J 7.5, 1H), 7.67 (t, J 8, 1H), 7.48-7.20 (m, 6H), 7.06 (d, J 12, 1H), 6.95 (d, J 8.2, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J 6.7, 2H), 2.58 (t, J 7.3, 2H), 1.73-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−４−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）フェニル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：
中間体５６（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル）、３−ピジジル酢酸塩酸塩（3-pydidylacetic acid hydrochloride）（６７ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７ｍｌ、０．９６ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液として使用してCombi-flashで精製して、表題化合物（８７ｍｇ）を黄色固体として得た。融点：１７６〜１８０℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.60 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J 3.7, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J 8.2, 1H), 7.06 (d, J 11.8, 1H), 6.95 (d, J 7.8, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.97 (t, J 6.8, 2H), 2.57 (t, J 7.3, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）：
中間体１０１（１ｇ、３．５４ミリモル）、フェニル酢酸（９６０ｍｇ、７．０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４１ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．９ｍｌ、１０．８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温にてＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中に溶解させた。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を前記溶液に添加し、１０分間撹拌した。撹拌している間に固体が析出した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（（１００ｍｌ）で洗浄して、４００ｍｇの白色粗固体を得た。この固体を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（３：９７）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムによって精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。融点：２８１〜２８３℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 2H), 7.34-7.20 (m, 10H), 3.77 (s, 4H), 3.4-3.3 (m, 2H), 1.94 (s, 8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）：
中間体１０１（０．３ｇ、１．０６ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（３７０ｍｇ、２．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（９７０ｍｇ、２．５５ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５５ｍｌ、３．１８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温にてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を高真空ポンプで乾燥した。固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）とともに２０分間撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。融点：１８０〜１８２℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.74 (s, 2H), 8.75-8.60 (m, 4H), 8.07 (d, J 7.6, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.32 (bs, 2H), 1.95 (bs, 8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）
中間体１０４（０．３ｇ、０．９７ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（０．３４ｇ、１．９３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３１ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８ｍｌ、５．８０ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温にてＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：２６８〜２７０℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.67 (s, 2H), 8.5-8.46 (m, 4H), 7.71 (d, J 7.7, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.0-2.5 (m, 6H), 1.8-1.7 (m, 8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）
中間体１０４（０．３ｇ、０．９７ミリモル）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（０．４２５ｇ、１．９３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３１ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８ｍｌ、５．８０ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温にてＮ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を褐色固体として得た。融点：２４０〜２４４℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.64 (s, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J 6.8, 4H), 7.25 (d, J 8.6, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.96 (d, J 7.4, 4.8 H), 2.82 (d, J 7.4, 1.2 H), 1.50-1.30 (m, 8H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（４−（（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１０７（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（３３ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：２７８〜２８０℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 2H), 8.48 (d, J 4.3, 1H), 7.75 (dt, J 1.6, 7.7, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.02-0.90 (m, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）：
中間体１０４（２５０ｍｇ、０．９７ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（２８０ｍｇ、１．６１ミリモル）、ＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１．９２ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７ｍｌ、４．０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温にてＮ２雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上でＤＣＭ層を乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５：９５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を褐色固体として得た。融点：１９０〜１９２℃。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１１１（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（３２ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７７ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１６０〜１６２℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.63 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J 7.2, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.20 (m, 6H), 3.99 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.81-2.60 (m, 4H), 2.50-2.00 (m, 4H).
実施例１０８
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１１１（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（７２ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｍｌ、１．０８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（５：９５）を溶離液として使用して６０〜１２０メッシュシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６５ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１９３〜１９５℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.65 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J 3.1, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.5, 1H), 7.71 (d, J 7.8, 1H), 7.57 (d, J 8.6, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.22 (d, J 7.7, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 2.66 (d, J 6.9, 2H), 2.55-2.45 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H).
実施例１０９
２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（（３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド：
中間体１１４（１５０ｍｇ、０．３９３ミリモル）、（３−トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸（１０３ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８７ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２ｍｌ、１．１７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１３２〜１３４℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.66 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J 7.5, 1H), 7.72 (d, J 7.6, 1H), 7.58 (d, J 8.4, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.47 (d, J 7.8, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (t, J 9.2, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.40-2.18 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H).
実施例１１０
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
中間体１１９（５０ｍｇ、０．１ミリモル）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（２３ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５ｍｌ、０．３２ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水中に注いだ。水層をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＤＣＭをrotavapourで除去して粗物質を得た。粗物質を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：９６）を溶離液として使用してcombi-flashによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を灰白色固体として得た。融点：１７５〜１７８℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.66 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.48 (d, J 4.12, 1H), 8.17 (dd, J 2.5, 9.1, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96-3.90 (m, 0.33 H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (p, J 8.5, 0.67 H), 3.09 (d, J 7.4, 0.8 H), 2.98 (d, J 7.8, 1.2 H), 2.84-2.55 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1.9H), 2.08-2.00 (m, 1.1H).
生物学的アッセイ
本明細書中で記載する化合物の薬理学的特性は、後述するような多くの薬理アッセイによって確認することができる。
アッセイ１：グルタミナーゼ酵素の測定
２段階法における生化学アッセイ：１．ＧＡＣによるＬ−グルタミンのグルタメートへの変換、および２．グルタメートデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）によって触媒されるグルタメートのアルファ−ケトグルタル酸への変換の生化学アッセイを使用して、化合物が組換えグルタミナーゼ１（ＧＡＣ）の酵素活性を阻害する能力について、化合物を評価した。吸光度の変化によって表されるＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元を分光光度法で決定する。基質溶液を調製し（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのＬ−グルタミン、２ｍＭのＮＡＤ＋、および１０ｐｐｍ消泡剤）、５０μｌの基質溶液を９６ウェルハーフエリアクリアプレートに添加する。化合物をＤＭＳＯ溶液として添加する。５０μｌの酵素溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｐｐｍ消泡剤、４単位／ｍｌのＧＤＨ、４ｍＭのアデノシン二リン酸、および４ｎＭのＧＡＣ）の添加によって酵素反応を開始させ、そしてMolecular Devices M5プレートリーダーで２０℃にて読み取る。プレートリーダーは吸光度（λ＝３４０ｎｍ）を動力学モードで１５分間読み取るように設定されている。データを１分あたりのミリ吸光度単位として記録し、勾配を対照化合物および同じプレート上のＤＭＳＯのみの対照と比較する。ＤＭＳＯ対照よりも低い勾配を有する化合物は、阻害剤と見なすことができ、対照化合物を使用してプレート変動性を評価する。試験化合物の活性を％阻害として報告する。データを、Graphpad Prism（Graphpadソフトウェア；カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してＩＣ５０測定のために分析する。
アッセイ２：アンモニアの推定による酵素活性の測定
Ｌ−グルタミナーゼ酵素アッセイは、ネスラー試薬を使用する分光光度分析でアンモニア形成を定量化することによって比色法を使用して実施できる。手順は、British Microbiology Research Journal, 4(1), 97-115, 2014から修正を加えて採用する。
通常のアッセイについては、０．１ｍｌの適切に希釈した酵素（試験化合物の有無を問わずインキュベートしたもの）を０．１Ｍホウ酸−ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）中０．０２５Ｍ Ｌ−グルタミン溶液０．４ｍｌに添加する。３０分間３７℃でインキュベーションした後、０．５ｍｌの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を添加することによって反応を停止させる。析出したタンパク質を遠心分離によって除去し、０．２ｍｌの上清を３．８ｍｌの蒸留水に添加する。その後、０．５ｍｌのネスラー試薬を添加し、そして３分以内に４００ｎｍで吸光度を測定する。酵素および基質ブランクはすべてのアッセイに含まれ、塩化アンモニウムで標準曲線を作製する。酵素活性を単位（Ｕ）／ｍｌとして表す。１単位のＬ−グルタミナーゼは、標準的条件下で１分あたり１マイクロモル（μｍｏｌ）のアンモニアを放出する酵素の量と定義される。比活性（ｓｐ活性）は、１ミリグラムのタンパク質あたりのＬ−グルタミナーゼの単位として定義される。それにより、試験化合物の存在下および非存在下でのグルタミナーゼの比活性の変化を報告する。
アッセイ３：グルタミナーゼを使用するグルタミナーゼ酵素の測定
マウス脳／腎臓由来の酵素
ステップ１：組織ホモジネートの調製：オスＢａｌｂ／ｃマウスに飲料水中０．２８Ｍ塩化アンモニウムを７日間投与した。動物を屠殺し、脳／腎臓臓器をドライアイス上に集めた。これらの臓器を、２０ｍＭのリン酸塩緩衝液−ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭの２−メルカプトエタノール、２５％のグリセロールおよび０．０２％のＢＳＡを含む均質化緩衝液中に懸濁させた。組織を均質化し、酵素アッセイを実施するまで上清を−８０℃で保存した。
ステップ２：酵素アッセイ
目的：化合物を、マウス脳／腎臓ホモジネート中に存在するＬ−グルタミナーゼの酵素活性を阻害するそれらの能力について評価した。
プロトコル：Ｌ−グルタミンからグルタメートへの酵素変換の間に副生成物として生じるアンモニアの量を定量することによってネスラー試薬を使用する比色法を使用してアッセイを実施した。通常のアッセイでは、１６μｌの組織ホモジネートを３３μｌのＴｒｉｓ−Ｈｃｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）に、所望の最終濃度を含む１μｌのＤＭＳＯ／試験化合物とともに添加し、短時間ボルテックスした。５０μｌの２０ｍＭ Ｌ−グルタミンＴｒｉｓ緩衝液を添加して反応を開始し、１５分間３７℃でインキュベートした。２０μｌの反応混合物を９６ウェルプレート中の冷水に添加し、続いて２０μｌのネスラー試薬を添加することによって、生じたアンモニアを検出する。４５０ｎｍで発色を測定する。データ分析：試験化合物の活性を％阻害として報告し、そしてＩＣ５０測定のためにGraphpad Prism（Graphpadソフトウェア；カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してデータを分析する。
アッセイ３の結果
Figure 0006666263
Figure 0006666263
（％）阻害率について：Ａは７５％超から１００％までであり；Ｂは５０％超から７５％以下であり；Ｃは２５％超から５０％以下であり、Ｄは２５％以下である。ＩＣ５０について：Ａは２５ｎＭ未満であり；Ｂは２５ｎＭ以上から５０ｎＭ未満であり；Ｃは５０ｎＭ以上から１００ｎＭ未満であり、Ｄは１００ｎＭ以上から４００ｎＭ以下である。
アッセイ４：癌化細胞株におけるインビトロ細胞増殖アッセイ
成長阻害アッセイを、１０％ＦＢＳ添加培地を用いて実施した。細胞を９６ウェルプレート中５０００〜２０，０００細胞／ウェルの濃度で播種した。０．０１〜１００００ｎＭの濃度範囲の試験化合物を２４時間後に添加した。３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素還元試験を用いて０時（試験化合物の添加前）および試験化合物の添加後７２時間で成長を評価した。吸光度をFluostar Optima（ドイツ国のBMG Labtech）で４５０ｎｍの波長にて読みとった。GraphPad Prismを用いてデータを分析し、対照と比較した試験化合物の阻害率（％）を適切に算出した。結果は以下に示すとおりである。
Figure 0006666263
ＧＩ５０について：Ａは１００ｎＭ未満であり；Ｂは１００ｎＭ以上から４００ｎＭ未満であり；Ｃは４００ｎＭ以上から１０００ｎＭ未満であり；Ｄは１０００ｎＭ以上から５０００ｎＭ未満であり、Ｅは５０００ｎＭ以上から１００００ｎＭ以下である。
本発明を本明細書中で特定の実施形態を参照して記載したが、これらの実施形態は本発明の原則および適用の単なる実例に過ぎないと理解すべきである。したがって、例示的実施形態に対して多くの修飾を加えることができ、上述の本発明の主旨および範囲から逸脱することなく他のアレンジを考案することができると理解すべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにその同等物がそれにより対象となることが意図される。
本願で言及するすべての刊行物ならびに特許および／または特許出願は、各々の刊行物または特許出願が参照により本明細書中に組み込まれると具体的かつ個別に表示されているのと同等に参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006666263
     （式中、
    Ｌは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
    Ｌ１は、存在しないか、または−ＮＲｘ−であり、Ｒｘが水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである；
    Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２〜４アルキニルであり；
    Ｌ３は、存在しないか、または−ＮＲｘ−であり、Ｒｘが水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである；
    ＡおよびＢは、以下のものから選択される
    （ａ）Ａは、
    Figure 0006666263
     であり、Ｂは、
    Figure 0006666263
     から選択される；または
    （ｂ）Ａは、
    Figure 0006666263
     から選択され、Ｂは、
    Figure 0006666263
     であり；ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；
    Ｒ３の各々は独立して、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである；
    ＰおよびＱは独立して、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、および−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−から選択され、基Ｐの窒素原子は環Ａに直接結合し、基Ｑの窒素原子は環Ｂに直接結合しており、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシから選択される；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）
    の化合物またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩。
  2. （ｉ）Ａが、
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが、
    Figure 0006666263
     から選択される；または
    （ｉｉ）Ａが、
    Figure 0006666263
     から選択され、Ｂが、
    Figure 0006666263
     である；
    （ｉｉｉ）Ａが、
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが、
    Figure 0006666263
     から選択される；または
    （ｉｖ）Ｂが、
    Figure 0006666263
     であり、Ａが、
    Figure 0006666263
     から選択される；そして
    Ｒ３が、水素、ハロゲンまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. （ｉ）Ａが
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが
    Figure 0006666263
     である；
    （ｉｉ）Ａが
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが
    Figure 0006666263
     である；
    （ｉｉｉ）Ａが
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが
    Figure 0006666263
     である；または
    （ｉｖ）Ａが
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが
    Figure 0006666263
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. （ｉ）ＰおよびＱの各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
    （ｉｉ）Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
    （ｉｉｉ）Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である；または
    （ｉｖ）Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）
    Figure 0006666263
     （式中、
    Ｌは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
    Ｌ１は、存在せず；
    Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２〜４アルキニルであり；
    Ｌ３は、存在しない；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される；
    ＲｘおよびＲｙの各々は水素である；
    Ｒ３の各々は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−３アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１〜３アルコキシである）
    の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩。
  6. Ｌ１が存在しない；
    Ｌ２が置換もしくは非置換Ｃ１〜４アルキルである；
    Ｌ３が存在しない；
    Ｒ３が、フルオロおよびメチルから選択される；そして
    Ｒ１およびＲ２が独立して、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、
    Figure 0006666263
     から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＲｘおよびＲｙの各々が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［４−（５−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブト−１−イニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
    ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛５−［４−（５−（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピラジン−２−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（２−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリミジン−５−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−メチル−５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブタンアミド；
    ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（４−（５−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ４−（４−（２−オキソ−２−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩；
    ２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩；
    ３−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（５−（４−（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−フルオロ−５−（４−（５−（２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（ピリジン−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−４−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）フェニル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（４−（３−フルオロ−４−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）フェニル）ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
    から選択される化合物、およびその薬剤的に許容される塩。
  10. 式（ＩＩＩ）
    Figure 0006666263
     （式中、
    Ｌは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
    Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｌ２は置換もしくは非置換Ｃ４〜８シクロアルキルであり；
    Ｌ３は、存在しないか、あるいは置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである；
    ＡおよびＢは以下のものから選択される
    （ｉ）Ａは、
    Figure 0006666263
     であり、Ｂは、
    Figure 0006666263
     から選択される；または
    （ｉｉ）Ａは
    Figure 0006666263
     から選択され、Ｂは
    Figure 0006666263
     であり；
    ＡおよびＢの各々は、１以上のＲ３で場合によって置換されていてもよい；
    Ｒ３の各々は独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである；
    ＰおよびＱは独立して、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）−、−（ＣＲｘＲｙ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、または−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）−から選択され、基Ｐの窒素原子は環Ａに直接結合し、基Ｑの窒素原子は環Ｂに直接結合しており、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシから選択される；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）
    の化合物、またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩。
  11. （ｉ）Ａが、
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが
    Figure 0006666263
     である；または
    （ｉｉ）Ａが、
    Figure 0006666263
     であり、Ｂが、
    Figure 0006666263
     である；そして
    （ｉｉｉ）ＰおよびＱの各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
    （ｉｖ）Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である；
    （ｖ）Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である；または
    （ｖｉ）Ｐが−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
    Figure 0006666263
     （式中、
    Ｌは−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−であり；
    Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｌ２は置換もしくは非置換Ｃ４〜８シクロアルキルであり；
    Ｌ３は存在しないか、または置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される；
    ＲｘおよびＲｙの各々が水素である；
    Ｒ３の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、アミノ、ニトロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルコキシである）
    を有する化合物またはその互変異性体、そのＮ−オキシド、その立体異性体、その薬剤的に許容されるエステルもしくはその薬剤的に許容される塩。
  13. （ｉ）Ｌ１およびＬ３が存在しない；
    （ｉｉ）Ｌ１およびＬ３が−ＣＨ２−である；
    （ｉｉｉ）Ｌ１が存在せず、Ｌ３が−ＣＨ２−である；または
    （ｉｖ）Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｌ３が存在しない、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｌ２が
    Figure 0006666263
     であり、式中、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり；
    ｓ、ｔ、ｕおよびｖの合計が２、３または４である、
    請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. （ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓ、ｔ、ｕおよびｖの各々が１である；
    （ｉｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓが０であり、ｔ、ｕおよびｖの各々が１である；
    （ｉｉｉ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓが０であり、ｔおよびｖの各々が１であり、ｕが２である；または
    （ｉｖ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの各々が水素であり、ｓが０であり、ｔが１であり、そしてｕおよびｖの合計が１、２または３である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｌが、
    Figure 0006666263
     から選択される、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｌが
    Figure 0006666263
     であり；
    Ｒ３の各々が独立して、水素、フルオロおよびメチルから選択され；
    ｉ．Ｒ１が置換もしくは非置換アリールであり、Ｒ２が置換もしくは非置換ヘテロアリールである；
    ｉｉ．Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２が置換もしくは非置換アリールである；
    ｉｉｉ．Ｒ１およびＲ２の両方が独立して置換もしくは非置換アリールである；または
    ｉｖ．Ｒ１およびＲ２の両方が独立して置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、
    Figure 0006666263
     から選択される請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. ＲｘおよびＲｙの各々が水素である、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（４−（（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）シクロヘキシル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）；
    から選択される化合物、およびその薬剤的に許容される塩。
  21. ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（（３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    ２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（３−（（６−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−イル）メチル）シクロブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド；
    から選択される化合物、およびその薬剤的に許容される塩。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と薬剤的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  23. 抗癌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン、鎮痛剤、およびそれらの混合物から選択される１以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. グルタミナーゼの触媒活性の阻害から恩恵を受ける疾患、障害、または状態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 薬剤が、それを必要とする対象に少なくとも１つの他の抗癌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン、鎮痛剤、またはそれらの混合物と同時または連続して投与されるものである、請求項２４に記載の使用。
  26. 前記疾患、障害もしくは状態が、免疫系に関連する疾患、炎症を伴う疾患もしくは障害、癌もしくは他の増殖性疾患、肝疾患もしくは障害、または腎疾患もしくは障害である、請求項２４に記載の使用。
  27. 前記疾患、障害もしくは状態が、リンパ球系造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌；間葉起原の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、シュワン細胞腫；黒色腫、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患もしくは障害、腎疾患もしくは障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種もしくは異種移植、移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫介在性真性糖尿病、バセドウ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶、皮膚移植片拒絶、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患；回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄性疾患、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫障害、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびに癌から選択される、請求項２４に記載の使用。
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