JP2012505898A - ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体ならびにそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、そのピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を含む医薬組成物、ならびにアレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、心血管疾患、炎症疾患、消化器障害、神経障害、代謝障害、肥満、肥満関連障害、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常もしくは空腹時血糖異常を治療もしくは予防処置する上でのこれら化合物の使用に関するものである。

Description

本発明は、新規なピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、当該ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を含む医薬組成物、ならびにアレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、心血管疾患、炎症疾患、消化器障害、神経障害、代謝障害、肥満、肥満関連障害、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療または予防する上でのこれら化合物の使用に関するものである。

ヒスタミン受容体Ｈ_１、Ｈ_２およびＨ_３は識別された形態のものである。Ｈ_１受容体は、従来の抗ヒスタミン剤によって拮抗される応答に介在するものである。Ｈ_１受容体は、例えばヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。Ｈ_２受容体介在応答を介して、ヒスタミンは哺乳動物での胃酸分泌および摘出した哺乳動物心房における変時効果を刺激する。

Ｈ_３受容体部位は交感神経上に認められ、そこで交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下に各種末端臓器応答を弱める。具体的には、ヒスタミンによるＨ_３受容体活性化により、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出が弱まって血管拡張が生じる。

イミダゾール系Ｈ_３受容体拮抗薬が当業界では公知である。より最近では、非イミダゾール系Ｈ_３受容体拮抗薬が米国特許第６，７２０，３２８号および同６，８４９，６２１号で開示されている。

米国特許第５，８６９，４７９号には、少なくとも一つのヒスタミンＨ_１受容体拮抗薬および少なくとも一つのヒスタミンＨ_３受容体拮抗薬の組み合わせを用いるアレルギー性鼻炎の症状を治療するための組成物が開示されている。

糖尿病とは、複数の原因要素から生じる疾患プロセスを指し、絶食状態でのまたは経口的ブドウ糖負荷試験時のブドウ糖投与後の高い血漿ブドウ糖レベルまたは高血糖を特徴とする。持続的または制御されない高血糖があると、罹患率および死亡率が上昇し、それらが早発となる。グルコース恒常性の異常は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化または他の代謝疾患および血行動態疾患に関連する。従って、糖尿病患者では、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症などの大血管および微小血管合併症のリスクが特に高くなる。従って、糖尿病の臨床上の管理および治療において、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。

糖尿病には二つの一般に認められている形態がある。１型糖尿病すなわちインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を制御するホルモンであるインシュリンをほとんど産生しないか全く産生しない。２型糖尿病すなわち非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血漿インシュリンレベルは糖尿病ではない対象者と比較して同等であったり、より高い場合が多い。しかしながら、これらの患者では、主要なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）においてグルコースおよび脂質代謝へのインシュリンの刺激効果に対する耐性が生じており、血漿インシュリンレベルは高いのであるが、その顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。

インシュリン耐性は、インシュリン受容体数低下ではなく、十分に解明されていないインシュリン受容体結合後の欠陥に関連するものである。このインシュリン応答性に対する抵抗により、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織の脂肪分解ならびに肝臓でのグルコースの産生および分泌のインシュリンによる抑制が不十分となる。

米国特許第６，７２０，３２８号 米国特許第６，８４９，６２１号 米国特許第５，８６９，４７９号

２型糖尿病に対する可能な治療は長年にわたってほとんど変わっておらず、それには限界があることが明らかになってきた。運動や食事によるカロリー摂取の低減によって糖尿病状態が劇的に改善するが、ほとんど動かない生活習慣や過剰な食物の消費、特に飽和脂肪を多量に含む食品の消費がすっかり定着しているため、この治療についての遵守程度は非常に低い。膵臓細胞［β細胞］を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニドの投与により、および／またはスルホニル尿素またはメグリチニドが効果がなくなった場合にはインシュリンの注射により、インシュリンの血漿レベルを高めることで、インシュリン耐性組織そのものを刺激するだけの高いインシュリン濃度とすることができる。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド）を投与することで、血漿グルコースレベルが危険なレベルまで下がる可能性があり、血漿インシュリンレベルがかなり高くなることで、さらに高いレベルのインシュリン耐性が生じる可能性がある。ビグアニド類は、インシュリン感受性を高め、高血糖のある程度の改善をもたらすことができる種類の薬剤である。しかしながら、ビグアニド類は乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する可能性がある。

グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病を治療する可能性がある別の種類の化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織でのインシュリン感受性を高めることで、低血糖を生じることなく、高血漿グルコースレベルを部分的または完全に改善するものである。現在販売されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−γ作動作用が、グリタゾン類を用いた場合に認められるインシュリン感作向上の原因となっていると考えられている。２型糖尿病の治療用に試験が行われている更に新しいＰＰＡＲ作動薬にα、γもしくはδサブタイプまたはこれらの組み合わせの作動薬があり、多くの場合でそれらはグリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない。）。トログリタゾンなどのグリタゾン系薬剤による治療を受けた患者の一部で、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が認められている。

その疾患の別の治療方法が現在研究されている。新たな生化学的手法には、α−グルコシダーゼ阻害薬（例：アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。

ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害薬である化合物についても、糖尿病、特には２型糖尿病の治療において有用となり得る薬剤として研究が進められている。

糖尿病治療に関する知識は拡大しているにも拘わらず、糖尿病および関連する代謝疾患の治療に有用な、高い安全性プロファイルおよび／または向上した効力を有する小分子薬剤が、当業界においては現在も必要とされている。本発明はそのニーズに応えるものである。

１つの態様において本発明は、下記式（Ｉ）のピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。

式中、
Ａは、結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−であり；
Ｂは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１）−または−Ｃ（Ｒ^１）_２であり；
Ｑは、

であり；
Ｒは、

であり；
Ｕは、＝Ｎ（Ｒ^２）、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨ−ＮＯ_２、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
Ｖは、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｗは、結合またはアルキレンであり；
Ｒが（ｉ）である場合Ｘは−Ｎ−であり、Ｒが（ｉｉ）である場合Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり；
Ｒが（ｉ）である場合Ｙは−ＮＨ−または−ＣＨ_２−であり、Ｒが（ｉｉ）である場合Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；またはＲ^３とＲ^４が、それらが結合している−Ｎ−ＣＯ−Ｖ−基と一体となって、複素環アルキルまたは複素環アルケニル基を形成しており；
Ｒ^５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、−ＮＨＲ^２、−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^２、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
Ｒ^６の各場合は独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−アリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２であり；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
Ｒ^８は、Ｈまたはアルキルであり；
ｎは１または２であり、
ここで、ＢおよびＤを含む環は、（ｉ）アルキレン基によって架橋され；（ｉｉ）炭素環または複素環に縮合しており；または（ｉｉｉ）シクロアルキルまたは複素環アルキル環とともにスピロ環を形成していることができ、その結果、式（Ｉ）の化合物が下記の表１に挙げた化合物以外のものとなっていても良い。

式（Ｉ）の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよびエステルは、患者におけるアレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、心血管疾患、炎症疾患、消化器障害、神経障害、代謝障害、肥満、肥満関連障害、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常（それぞれ「症状」である）を治療または予防する上で有用となり得る。

本発明によっては、患者に対して有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、患者の症状を治療または予防する方法も提供される。

さらに本発明は、患者に対して、１以上の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物以外の別の治療薬を投与する段階を有し、投与される量が共同で症状を治療または予防する上で有効なものである、患者における症状の治療または予防方法を提供する。本発明はさらに、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その組成物は、患者における症状の治療または予防において有用となり得る。

本発明の詳細について、下記に添付した詳細な記述で説明する。

本明細書に記載のものと類似の方法および材料を本発明の実施または試験において用いることが可能であるが、例示的な方法および材料について説明する。本発明の他の特徴、目的および利点については、下記の説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書における全ての特許および刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。

「患者」は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者はサル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギなど（これらに限定されるものではない）の非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者はイヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットなど（これらに限定されるものではない）のコンパニオン・アニマルである。１つの実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。

本明細書で使用される場合の「肥満」という用語は、過体重であり、肥満度指数（ＢＭＩ）が２５以上である患者を指す。１つの実施形態において、肥満患者は約２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は約２５から約３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は約３５から約４０のＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満患者は４０より大きいＢＭＩを有する。

本明細書で使用される場合の「肥満関連障害」という用語は、（ｉ）約２５以上のＢＭＩを有する患者に由来する障害および（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連する摂食障害および他の障害を指す。肥満関連障害の例としては、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧などがあるがこれらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合の「代謝症候群」という用語は、患者において心血管疾患および／または２型糖尿病を起こりやすくする一連のリスク因子を指す。本明細書での定義では、患者は、下記の５種類のリスク因子のうちの１以上を有する場合に、代謝症候群を有すると見なされる。

１）男性において約１０１．６ｃｍ（４０インチ）および女性において約８８．９ｃｍ（３５インチ）を超える胴囲によって測定される中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリド値；
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル；
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；および
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値。

本明細書で使用される場合の「耐糖能異常」という用語は、７５ｇ経口グルコース負荷試験を用いて測定される１４０から１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８から１１．０ｍｍｏｌ）の２時間グルコースレベルと定義される。２時間後にグルコースレベルが中程度に上昇し、そのレベルが２型糖尿病と認定されると考えられるレベルより低い場合には、患者は、耐糖能異常の症状下にあると言われる。

本明細書で使用される場合の「空腹時血糖異常」という用語は、１００から１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルと定義され、正常な空腹時グルコース値は１００ｍｇ／ｄＬ以下である。

本明細書で使用される場合の「上気道」という用語は、上部呼吸系、すなわち鼻、咽頭および関連する構造を指す。

本明細書で使用される場合の「有効量」という用語は、症状を患う患者に対して投与した場合に、所望の治療、改善、阻害または予防効果を生じる上で有効な、式（Ｉ）の化合物および／または別の治療薬またはそれの組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量は、各個々の薬剤または組み合わせ全体を指すことができ、投与される全ての薬剤の量が全体として有効であるが、組み合わせのうちの成分薬剤が個別に有効量で存在しないこともあり得る。

本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。１つの実施形態において、アルキル基は約１から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約１から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は置換されていないか、同一でも異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていることができ、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。１つの実施形態において、アルキル基は置換されていない。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐鎖である。

本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐であることができ、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エンイル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。アルケニル基は、置換されていないか同一であっても異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていることができ、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。１つの実施形態において、アルケニル基は置換されていない。

本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖もしくは分岐であることができ、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。１つの実施形態において、アルキニル基は約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。アルキニル基は、置換されていないか同一であっても異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていることができ、各置換基はアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。１つの実施形態において、アルキニル基は置換されていない。

本明細書で使用される場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。アルキレン基の例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−などがあるがこれらに限定されるものではない。アルキレン基は、置換されていないか同一であっても異なっていても良い１以上の置換基によって置換されていることができ、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＮ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。１つの実施形態において、アルキレン基は置換されていない。別の実施形態において、アルキレン基は１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐鎖である。さらに別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。

本明細書で使用される場合の「アルケニレン」という用語は、アルケニル基の水素原子の一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨ−およびＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−などがあるがこれらに限定されるものではない。１つの実施形態において、アルケニレン基は２から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分岐鎖である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖である。

本明細書で使用される場合の「アルキニレン」という用語は、アルキニル基の水素原子の一つが結合によって置き換わっている上記で定義のアルキニル基を指す。アルキニレン基の例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＣ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ_２−などがあるがこれらに限定されるものではない。１つの実施形態において、アルキニレン基は２から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニレン基は分岐鎖である。別の実施形態において、アルキニレン基は直鎖である。

「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。１つの実施形態において、アリール基は約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、１以上の「環系置換基」で置換されていても良く、その置換基は同一であっても異なっていても良く、下記にて本明細書で定義の通りである。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。１つの実施形態において、アリール基は置換されていない。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。

本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式もしくは多環式環系を指す。１つの実施形態において、シクロアルキルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは約５から約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記で定義のシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。多環式シクロアルキルの例としては、１−デカリル、ノルボルニルおよびアダマンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、１以上の「環系置換基」で置換されていても良く、その置換基は同一であっても異なっていても良く、下記にて本明細書で定義の通りである。１つの実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていることで、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロオクタノイルなどのシクロアルカノイル基を提供するものであっても良い。

本明細書で使用される場合の「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環内二重結合を含む非芳香族単環式もしくは多環式環系を指す。１つの実施形態において、シクロアルケニルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルケニル基は、１以上の「環系置換基」で置換されていても良く、その置換基は同一であっても異なっていても良く、下記にて本明細書で定義の通りである。１つの実施形態において、シクロアルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員シクロアルケニルである。

本明細書で使用される場合の「５員シクロアルケニル」という用語は、５個の環炭素原子を有する上記で定義のシクロアルケニル基を指す。

本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、約５から約１４個の環原子を含み、その環原子のうちの１から４個が独立にＯ、ＮもしくはＳであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式もしくは多環式環系を指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であって、５個もしくは６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、１以上の「環系置換基」で置換されていても良く、その置換基は同一であっても異なっていても良く、下記にて本明細書で定義の通りである。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの窒素原子は酸化されて相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。

「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドニル（Ｎ−置換されているピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキザリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがあるがこれらに限定されるものではない。

「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は置換されていない。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。

本明細書で使用される場合の「５員ヘテロアリール」という用語は、５個の環原子を有する上記で定義のヘテロアリール基を指す。

本明細書で使用される場合の「複素環アルキル」という用語は、３から約１０個の環原子を含み、その環原子のうちの１から４個が独立にＯ、ＳまたはＮであり、環原子の残りが炭素原子である非芳香族飽和単環式または多環式環系を指す。１つの実施形態において、複素環アルキル基は約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルキル基は５個もしくは６個の環原子を有する。環系には隣り合う酸素および／または硫黄原子は存在しない。複素環アルキル環における−ＮＨ基は、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在することができ、そのような保護複素環アルキル基は本発明の一部と見なされる。複素環アルキル基は、１以上の「環系置換基」で置換されていても良く、その置換基は同一であっても異なっていても良く、下記にて本明細書で定義の通りである。複素環アルキルの窒素または硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドとなっていても良い。単環式複素環アルキル環の例としては、ピペリジンル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどがあるがこれらに限定されるものではない。複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルキル基の１例には、下記のピロリドニルがある。

１つの実施形態において、複素環アルキル基は置換されていない。別の実施形態において、複素環アルキル基は５員複素環アルキルである。

本明細書で使用される場合の「５員複素環アルキル」という用語は、５個の環原子を有する上記で定義の複素環アルキル基を指す。

本明細書で使用される場合の「複素環アルケニル」という用語は、複素環アルキル基が３から１０個の環原子および少なくとも１個の環内炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合を含む上記で定義の複素環アルキル基を指す。１つの実施形態において、複素環アルケニル基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環アルケニル基は単環式であり、５個もしくは６個の環原子を有する。複素環アルケニル基は、１以上の環系置換基で置換されていても良く、「環系置換基」は下記で定義の通りである。複素環アルケニルの窒素または硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドとなっていても良い。複素環アルケニル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換されているジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルケニル基の１例には、下記のものがある。

１つの実施形態において、複素環アルケニル基は置換されていない。別の実施形態において、複素環アルケニル基は５員複素環アルケニルである。

本明細書で使用される場合の「５員複素環アルケニル」という用語は、５個の環原子を有する上記で定義の複素環アルケニル基を指す。

例えば下記の部分：

などの互変異型は、本発明のある種の実施形態において等価と見なされることも留意すべき点である。

本明細書で使用される場合の「環系置換基」という用語は、例えば環系上の利用可能な水素をそれに置き換える芳香族もしくは非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は同一でも異なっていても良く、それらはそれぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立に選択され、Ｙ_１およびＹ_２は同一でも異なっていても良く、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もある。そのような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などがあり、それらは例えば下記の部分を形成する。

「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。１つの実施形態において、ハロは−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。

本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。１つの実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌおよび−ＣＣｌ_３などがあるがこれらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１以上が−ＯＨ基で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の例としては、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３などがあるがこれらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記で定義の通りである−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。アルコキシ基はそれの酸素原子を介して結合している。

「置換されている」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、指定の基からの選択肢で置き換わることを意味するが、ただし現状下での指定された原子の通常の価数を超えることはなく、置換の結果として安定な化合物が得られるものである。置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤で分解しない程度に堅牢である化合物を意味する。

ある化合物についての「精製された」、「精製型の」または「単離・精製型の」という用語は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）もしくは天然入手源またはそれらの組み合わせから単離された後のその化合物の物理的状態を指す。従って、ある化合物についての「精製された」、「精製型の」または「単離・精製型の」という用語は、本明細書に記載されているか当業者には公知の標準的な分析技術によって特性決定可能な程度の純度で、本明細書に記載されているか当業者には公知の精製プロセスもしくは複数プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の化合物の物理状態を指す。

やはり留意すべき点として、本明細書の本文、スキーム、実施例および表で満足されない価数を有する炭素原子ならびにヘテロ原子は、その価数を満足するだけの数の水素原子を有するものと仮定される。

化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、それは、化合物が反応を受ける際に保護された部位で望ましくない副反応が起こらないようにする修飾型をその基が取っていることを意味する。好適な保護基は、当業者には明らかであり、例えばグリーンらの著作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）などの標準的な教科書を参照することで明らかとなる。いずれかの構成要素または式（Ｉ）において可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、別段の断りがない限り、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。

本明細書においては、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も想到される。プロドラッグについての議論が文献で提供されている（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換を受けて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中の加水分解などの多様な機序（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる）によって生じ得るものである。プロドラッグの使用についての議論が文献で提供されている（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ″ Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）。

例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルなどの基によって置き換わることで形成されるエステルを含むことができる。

同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（ヘミアセタール型の炭化水素のヒドロキシル基の脱離によって生じる基）から選択される。］などの基で置き換えることで、プロドラッグを形成することができる。

式（Ｉ）の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、アミン基中の水素原子を、例えばＲ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−またはＮ（Ｒ）（Ｒ′）−カルボニル−（ＲおよびＲ′はそれぞれ独立に、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルもしくはベンジルであるか、Ｒ−カルボニルは天然α−アミノアシルである。）；−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである。）；−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（Ｙ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである。）；または−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（Ｙ^４はＨまたはメチルであり、Ｙ^５はモノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキル、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。）などの基で置き換えることでプロドラッグを形成することができる。

本発明の１以上の化合物が、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得るものであり、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものである。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、多様な程度の水素結合などのイオン性および共有結合性結合が関与する。ある一定の場合で、溶媒和物は単離可能であり、例を挙げると、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。溶媒和物の例としては、エタノレート類、メタノレート類などがあるがこれらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１以上の化合物を溶媒和物に変換しても良い。溶媒和物の製造は概して公知である。従って、例えば、カイラらの報告（Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４））には、抗真菌薬のフルコナゾールの酢酸エチル中ならびに水からの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の製造が、文献（Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１））に記載されている。限定的なものではないが代表的なプロセスでは、周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶かし、その溶液を結晶が生成する程度の速度で冷却してから、その結晶を標準的な方法によって単離する。例えば赤外線スペクトル測定などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。

式（Ｉ）の化合物は塩を形成することでき、それも本発明の範囲内である。本明細書において式（Ｉ）の化合物に言及する場合は、別段の断りがない限り、それの塩への言及を含むものと理解される。本明細書で用いられる場合の「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を指す。さらに、式（Ｉ）の化合物がピリジンまたはイミダゾールなど（これらに限定されるものではない）の塩基性部分とカルボン酸など（これに限定されるものではない）の酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されていても良く、それは本明細書で使用される「塩」という用語に包含される。医薬的に許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば塩が沈澱する媒体などの媒体中、または水系媒体中、式（Ｉ）の化合物をある量（例えば当量）の酸もしくは塩基と反応させ、次に凍結乾燥することで形成することができる。

酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの製薬上有用な塩の形成に好適と考えられる酸については、文献に議論がある（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；当局のウェブサイトで）。これらの開示は、それについての参照を行うことで本明細書に組み込まれるものとする。

塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機塩基（例えば、有機アミン類）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）およびその他などの薬剤で４級化することができる。

そのような酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲に含まれる医薬的に許容される塩であるものとし、全ての酸塩および塩基塩は、本発明に関しては、相当する化合物の遊離型と等価であると見なされる。

本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルには、（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（エステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖もしくは分岐のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲンまたはアミノなどで置換されていても良いフェニル）から選択される。）；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）１リン酸−、２リン酸−または３リン酸エステルという群などがある。リン酸エステルはさらに、例えばＣ_１−Ｃ_２０アルコールもしくはそれの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ_６−_２４）アシルグリセリンによってさらにエステル化することができる。

ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者には公知の方法によって、物理化学的な違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解）ことによって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル原料を用い、塩分割技術を用いることで製造することもできる。さらに、式（Ｉ）の化合物の中にはアトロプ異性体である（例えば、置換されているビアリール類）ものがあっても良く、それらは本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分離可能である。

式（Ｉ）の化合物が異なる互変異型で存在する可能性もあり、そのような形態は全て本発明の範囲に包含される。さらに、例えば、当該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型は本発明に含まれる。

エナンチオマー型（不斉炭素の非存在下であっても存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型などの各種置換基上の不斉炭素のために存在し得るものなどの本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（当該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの異性体を含む）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に本発明の範囲に入ることが想到される。（例えば、式（Ｉ）の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物は本発明の範囲に包含されることが想到される。さらに、例えば当該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。）
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであることができるか、例えばラセミ体として混合されていたり、他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていても良い。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されたＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。

本発明はさらに、１以上の原子が天然に通常認められる原子量または質量と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換わっているという点以外は、本明細書で言及されているものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがある。

式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。製造の容易さおよび検出性においては、三重水素化（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体が特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体で置換することで、代謝安定性の向上に由来するある種の治療面での利点（例えば、イン・ビボでの半減期の延長または必要な用量の低下）が得られる場合があることから、状況によってはそれが好ましい場合がある。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１以上の水素を重水素原子によって置き換える。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されてない原料または試薬に代えて適切な同位体標識された原料または試薬を用いることで、式（Ｉ）の化合物の製造について本明細書に開示の手順と同様の合成化学的手順を用いて製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の多形体ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含まれるものとする。

別段の断りがない限り、下記の略称は、ここに挙げた意味を有する。すなわちＰｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムであり、ＲＰＬＣは逆相液体クロマトグラフィーであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。

式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｗ、Ｒ^６およびｎは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。

１つの実施形態において、Ａは結合である。

別の実施形態において、Ａはアルキレンである。

別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^１）−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ）−である。

１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｂは−ＣＨ−である。

１つの実施形態において、Ｄは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｄは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−である。

さらに別の実施形態において、Ｄは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ｄは−ＣＨ（Ｒ^１）−である。

１つの実施形態において、Ｑは−Ｒ^５である。

別の実施形態において、Ｑは、

である。

別の実施形態において、Ｑは

である。

さらに別の実施形態において、Ｑは

である。

１つの実施形態において、Ｑは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ−Ｒ^４であり、Ｒ^４はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｑは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ−Ｒ^４であり、Ｒ^４はアリールである。

１つの実施形態において、Ｑは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ^７であり、Ｒ^７はシクロアルキル、フェニル、複素環アルキルまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｑは

であり、ここで、Ｒ^２ａはＨまたはアルキルであり、Ｒ^２はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｑはアリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルであり、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｑはフェニルであり、Ｗは結合である。

１つの実施形態において、Ｒは

である。

別の実施形態において、Ｒは

である。

１つの実施形態において、Ｒは

である。

別の実施形態において、Ｒは

である。

１つの実施形態において、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。

１つの実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合である。

１つの実施形態において、ＢはＮであり、Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ｎは２である。

別の実施形態において、ＢはＮであり、Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり、ｎは２である。

別の実施形態において、ＢはＮであり、Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、ｎは１である。

さらに別の実施形態において、ＢはＮであり、Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり、ｎは１である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり、Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｒは

である。

さらに別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；Ｒは

である。

さらに別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；ｎは２であり；Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−；ｎは２であり；およびＲは

である。

１つの実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；ｎは２であり；Ｑは−Ｒ^５であり；Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；Ｑは−Ｒ^５であり；ｎは２であり；Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；ｎは２であり；Ｑは

であり；Ｒは

である。

さらに別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；ｎは２であり：Ｑは

であり；Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；ｎは２であり；Ｑは

であり；Ｒは

である。

さらに別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；ｎは２であり；Ｑは

であり；Ｒは

である。

別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；ｎは２であり；Ｑは

であり；Ｒは

である。

さらに別の実施形態において、ＷおよびＡはそれぞれ結合であり；ＢはＮであり；Ｄは−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；ｎは２であり；Ｑは

であり；Ｒは

である。

１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、可変要素Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｗ、Ｒ^６およびは、互いに独立に選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態のものである。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式を有する。

式中、
Ｄは−Ｎ（Ｒ^１）−または−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７であり；
Ｒ^１の各場合は独立に、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、５員もしくは６員複素環アルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルであり；
Ｒ^４はシクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^６の各場合は、複素環アルキル、アルキルまたは−ＮＨ_２であり、または両方のＲ^６基とそれらがそれぞれ結合している共通の炭素原子とが一体となって、シクロアルキルまたは複素環アルキル基を形成しており；
Ｒ^７は、シクロアルキル、アリール、５員もしくは６員複素環アルキルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
ｔは０または１である。

１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物に関して、可変要素ＤおよびＱは互いに独立に選択される。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、精製された形態のものである。

式（Ｉ）の化合物の例には、下記の表に示した化合物１から１６１ならびにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。

式（Ｉ）の別の化合物には、下記の表に示した化合物１６２から２７４ならびにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。

式（Ｉ）の別の化合物には、下記の表に示した化合物２７５から４５６ならびにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。

式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、スキーム１から６に概要を示している。別途の合成経路や類似の構造については、有機合成の当業者には明らかであろう。

スキーム１には、式（Ｉ）の化合物を製造する上での有用な中間体である式Ｅの化合物の製造方法を示してあり、式中においてＢはＮであり、Ｒは

である。

式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^６およびｎは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。

文献（Ｗｅｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１４：８２３−８２７（１９７７））に記載の方法を用いて式Ａの化合物を臭素化して、式Ｂの化合物を得ることができる。次に、硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下に臭化第一銅を用いて、式Ｂの化合物を式Ｃのジブロモ中間体に変換することができる。次に、式Ｃの化合物を、それの二つのブロモ部位のうちの一つで、式Ｄの化合物または類似のＢ／Ｄ含有環化合物と反応させて、式Ｅの中間体を形成することができる。

スキーム２で下記に示したように化合物Ａに代えて化合物Ｆを用いることで、この方法を用いて、式Ｇの中間体化合物を製造することもでき、その化合物は式（Ｉ）の化合物を製造する上での有用な中間体であり、式中においてＢはＮであり、Ｒは

である。

式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^６およびｎは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。

式Ｆの化合物は、スキーム１で上述した方法を用いて式Ｇの化合物に変換することができる。

スキーム３には、式Ｅの化合物を、ＢがＮであり；Ｒが（ｉｉ）であり；Ｗが結合であり；Ｑが尿素またはカーバメートである式（Ｉ）の化合物に変換することができる方法を示してある。

式中、Ｄ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびｎは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。式Ｅの中間体化合物を、式Ｈの化合物と反応させて、Ｒが（ｉｉ）であり、Ｗが結合であり、Ｑが尿素またはカーバメートである式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｊの化合物を得ることができる。

この方法を用いて、式Ｇの中間体化合物を式Ｈの化合物と反応させて、ＢがＮであり；Ｒが（ｉｉ）であり；Ｗが結合であり；Ｑが尿素またはカーバメートである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

スキーム４には、ＢがＮであり；Ｒが（ｉｉ）であり、Ｗが結合であり；Ｑがアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に変換することができる方法を示してある。

式中、Ｑはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^６およびｎは式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。

式Ｅの化合物について、炭酸カリウムの存在下に式Ｑ−Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸誘導体とのパラジウム触媒カップリング（スズキカップリング）を行って、式Ｋの化合物を得ることができる。式Ｋの化合物は、ＢがＮであり；Ｒが（ｉｉ）であり、Ｗが結合であり；Ｑがアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に相当する。

この方法を用いて、式Ｇの中間体化合物を式Ｑ−Ｂ（ＯＨ）_２の化合物と反応させて、ＢがＮであり；Ｒが（ｉ）であり、Ｗが結合であり；Ｑがアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

別法として、他の一般的な有機金属カップリング法が、式Ｅの化合物の式Ｋの化合物への変換または式Ｇの化合物での同じ変換の実施において有用である場合がある。これらの方法は、有機合成の当業者には公知である。

スキーム５には、式Ｍの中間体を製造できる方法を示してある。この中間体を用いて、ＢがＮであり；Ｗが結合であり、Ｑが

である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

式中、Ｒ^２は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。

式Ｒ^２ＮＨのアミンを、ＴＨＦ中で２−クロロ−エチルイソシアネートと反応させて、式Ｌの尿素中間体を形成することができる。次に、式Ｌの化合物をＮａＨを用いて環化させて、式Ｍの化合物を得ることができる。

スキーム６には、式Ｅの中間体を、ＢがＮであり；Ｒが（ｉｉ）であり；Ｗが結合であり；Ｑが

である式（Ｉ）の化合物に変換することができる方法を示してある。

スキーム３に記載の方法を用い、式Ｅのアミンを式Ｍの化合物と反応させて、式Ｎの化合物を得ることができる。式Ｎの化合物は、ＢがＮであり；Ｒが（ｉｉ）であり；Ｗが結合であり；Ｑが

である式（Ｉ）の化合物に相当する。

この方法を用いて、式Ｇの中間体化合物を式Ｍの化合物と反応させて、ＢがＮであり；Ｒが（ｉ）であり；Ｗが結合であり；Ｑが

である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

スキーム１から６に描いた原料および試薬は、シグマ−アルドリッチ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびアクロス・オーガニクス社（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．）（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪ）などの商業的供給者から入手可能であるか、有機合成の当業者に公知の方法を用いて製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の合成において、ある種の官能基を保護する必要がある場合がある（すなわち、特定の反応条件と化学的に適合させるための誘導体化）ことは、当業者には明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の各種官能基に好適な保護基ならびにそれらの導入および脱離の方法は文献に記載されている（Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））。

実施例
以下の実施例は、本発明の化合物の例を挙げたものであり、開示内容の範囲を制限するものと解釈すべきではない。本発明の範囲に含まれる別途の機構経路および類似の構造は、当業者には明らかであると考えられる。

一般的方法
記載の化合物を製造する上で使用される原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＭＯ）およびアクロス・オーガニクス社（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．）（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）などの商業的供給者から入手可能であるか、有機合成の当業者に公知の方法を用いて製造した。市販品を購入した溶媒および試薬はいずれも、入荷したものをそのまま用いた。ＬＣＭＳ分析は、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＳＣＬ−１０ＡＬＣカラムを搭載したアプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ＡＰＩ−１００質量分析装置を用いて行った（Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ（内径）；勾配流：０分、１０％ＣＨ_３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ_３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ_３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ_３ＣＮ；９分、停止）。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、セレクト・サイエンティフィック（Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）フラッシュシリカゲル、３２から６３メッシュを用いて行った。分析および分取ＴＬＣは、アナテック（Ａｎａｔｅｃｈ）シリカゲルＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を搭載したバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のプレプスター（ＰｒｅｐＳｔａｒ）システムを用いて行った。

化合物１４７の製造
段階Ａ−化合物１Ｃの合成

０．４Ｍの化合物１ＡのＴＨＦ中溶液にメチルアミンを加えた。得られた反応を２２℃でＮ_２下に１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、化合物１Ｂの存在を^１Ｈ ＮＭＲによって確認した。粗化合物１ＢをＴＨＦに溶かし（０．４Ｍ）、得られた溶液にＮａＨ（２．４当量）を加えた。得られた反応を室温でＮ_２下に１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから２０：１から１０：１の勾配溶離）を用いて精製して、化合物１Ｃを得た（約９０％）。

段階Ｂ−化合物１４７の合成

０．２Ｍの化合物１Ｄ（４３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、化合物１Ｃ（１７．１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．１当量）と、次にＮａＨ（９．３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中にて８０℃で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨ ０．１ｍＬで処理し、得られた溶液を、分取ＴＬＣ（０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製して、化合物１４７を収率３８．５％で得た。

化合物１６８の製造

２−ブロモ−５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（２Ａ、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン（７５ｍｇ、１．２当量）およびＮａＨＣＯ_３（４６ｍｇ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ、０．２ｍＭ）中溶液を、マイクロ波管中に密閉し、加熱して１７０℃とし、この温度で４５分間反応させた。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈した。得られた懸濁固体を濾過し、水で洗浄して、化合物１６８を得た（９３ｍｇ、７０％）。

化合物２４５の製造
段階Ａ−化合物３Ｂの合成

ＣｕＢｒ_２（２９．８ｇ、１．２当量）およびｔ−ＢｕＮＯ_２（１９．８ｍＬ、ｄ＝０．８６７）のＭｅＣＮ（６００ｍＬ、０．２Ｍ溶液）中の不均一溶液に、発熱のため２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（３Ａ、２０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で窒素下に終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）６００ｍＬで反応停止し、ジエチルエーテルによって抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ ２００ｍＬ中で磨砕し、固体生成物を濾過によって回収して、化合物３Ｂを得た（１８．７ｇ、７０％）。

段階Ｂ−化合物３Ｄの合成

２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（３Ｂ、１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジン（３Ｃ、８．３ｇ、１．２当量）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ、０．３ｍＭ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、ｄ＝０．７４２、１．２当量）を加えた。得られた反応をＮ_２下に加熱して１２０℃とし、およびこの温度で２時間撹拌し、冷却して室温とした。冷却した溶液を濾過し、回収固体を真空乾燥して化合物３Ｄを得た（８．６ｇ、６３％）。

段階Ｃ−化合物２４５の合成

２−ブロモ−５−（４−ピペリジノピペリジン）−１，３，４−チアジアゾール（３Ｄ、３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（１４６ｍｇ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０５ｍｇ、０．１当量）およびＫ_２ＣＯ_３水溶液（３．６ｍＬ、１Ｍの水溶液、４当量）を加えた。得られた反応をマイクロ波管中で密閉し、加熱して８５℃として４５分間経過させた。反応混合物を水で希釈し、濾過し、回収固体材料を、分取ＴＬＣを用いて精製して化合物２４５を得た（６３ｍｇ、２０％）。

化合物２４２の製造

段階Ａ−化合物４Ｂの合成
２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（３Ａ、８０ｍｇ）に、４，４−ジフルオロピペリジン−ＨＣｌ（４Ａ、１．２当量）およびＤＥＥＡ（２．３当量の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液）を加えた。得られた反応を１４０℃で１時間マイクロ波処理し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物４Ｂを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階Ｂ−化合物２４２の合成
ＰｈＣＦ_３（２．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合液中の化合物４Ｂ（８０ｍｇ）の溶液に、４−ピペリジノピペリジン（２．５当量）およびＤＩＥＡ（２．５当量）を加えた。得られた反応液を２２０℃で３時間マイクロ波処理し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物を４０％ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮに溶かし、ＲＰＬＣを用いて精製して化合物２４２を得た。

化合物４３６から４４１の製造
段階Ａ−化合物５Ｂの合成

２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（５Ａ，１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）および５−（メトキシメチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．４２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のｏ−ジクロロベンゼン中混合物を加熱して１００℃とし、この温度で１時間撹拌し、昇温させて１９０℃とし、反応液をこの温度でさらに３時間撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、得られた残留物を精製して化合物５Ｂを得た。

段階Ｂ−化合物５Ｃの合成

ＤＭＥ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中の化合物５Ｂ（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４１１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して６０℃とし、この温度で４時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ_３で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物５Ｃを得た。

段階Ｃ−化合物４３６の合成

化合物５Ｃ（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびビス−ピナコールボラン（３０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９８ｍｇ）および酢酸カリウム（１７６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を加熱して１００℃とし、この温度で２時間撹拌した。次に、化合物３Ｄ（８０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および水（０．７５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた溶液を１００℃でさらに８時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物４３６を得た。

この方法を用い、段階Ｂで４−フルオロフェニルボロン酸に代えて適切なボロン酸誘導体を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。

化合物４４２の製造
段階Ａ−化合物６Ｂの合成

４−（Ｓ）−ニペコチン酸（６Ａ、５ｇ、３９ｍｍｏｌ｝および炭酸ナトリウム（８．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に取り、得られた溶液を冷却して０℃とした。冷却した溶液に注射器でクロルギ酸ベンジル（７．８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後に冷却浴を外した。得られた反応液を室温で約１５時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物６Ｂを得た（９．１ｇ、９０％）。

段階Ｂ−化合物６Ｅの合成

化合物６Ｂ（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にオキサリルクロライド（４．８ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応液を１５分間撹拌し、ＤＭＦ ２滴を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、チオセミカルバジド（７．６ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温で終夜撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物６Ｃを含む混合物１２ｇを得た。この混合物をＰＯＣｌ_３（２５０ｍＬ）に取り、窒素下に室温で約１５時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の混合物に溶かし、水層を分離し、ＤＣＭによって抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物６Ｄを含む粗残留物７．３ｇを得た。この残留物を、実施例３段階Ａに記載の方法に従って反応させて、化合物６Ｅを得た（３．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ、化合物６Ｂから２５％）。

段階Ｃ−化合物４４２の合成

トリフルオロトルエンおよびジオキサンの混合液（４：１、体積比）１２ｍＬ中の化合物６Ｅ（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−ピペリジノピペリジンの溶液を、マイクロ波オーブン中１６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０、体積比））を用いて精製して、化合物４４２（１．０ｇ、９３％）を白色固体として得た。

化合物４４３の製造

化合物４４２（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。冷却した溶液にＴＭＳＩ（２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、得られた反応液を０℃で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液、３０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、水層を分離し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下に濃縮して、化合物４４３（１．２ｇ、１００％）を赤色固体として得た。

化合物４４４の製造

化合物４４３（２９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、０．４６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（１１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を加熱して９０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（１０％７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、化合物４４４を得た（２４０ｍｇ、８０％）。

化合物４４５から４５６の製造

化合物４４３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、ベンジルアルデヒド（６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸（３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３Ｈ（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温で約１５時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、ＤＣＭによって抽出した。有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（１０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を用いて精製して、化合物４４５を得た（１０４ｍｇ、８２％）。

この方法を用い、ベンズアルデヒドに代えて適切なアルデヒドを用い、下記の本発明の化合物を製造した。

Ｈ _３ 受容体結合アッセイ
本実験でのＨ_３受容体の入手源はモルモット脳であった。動物の体重は４００から６００ｇであった。脳組織を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）溶液で均質化した。均質化緩衝液中の組織の最終濃度は、１０重量／体積％であった。得られたホモジネートを１０００×ｇで１０分間遠心して、組織塊や細片を除去した。得られた上清を５００００×ｇで２０分間遠心して膜を沈降させ、次にそれを均質化緩衝液で３回洗浄した（各回５００００×ｇで２０分間）。得られた膜を、用時まで−７０℃で冷凍・保存した。

調べる本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈して、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯ含有で２μｇ／ｍＬとなるようにした。膜を、反応管に加えた（タンパク質４００μｇ）。３ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることで反応開始し、３０℃でのインキュベーション下に３０分間反応を続けた。濾過によって、結合したリガンドを未結合のリガンドから分離し、膜に結合した放射性リガンドの量を、液体シンチレーションスペクトル測定によって定量した。インキュベーションはいずれも二連で行い、標準誤差は常に１０％未満であった。放射性リガンドの受容体への特異的結合の７０％強を阻害した化合物を連続希釈して、Ｋ_ｉ（ｎＭ）を求めた。

この方法を用いて、下記のデータを特定の式（Ｉ）の化合物について得て、モルモット脳におけるＫ_ｉ値は約２ｎＭから約２μＭであった。

糖尿病マウスでの血糖値に対する本発明の化合物のイン・ビボ効果
５週間齢の雄ＩＣＲマウスを用い、それはタコニックファーム（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）から購入することができる。動物を、ラードからの４５％（ｋｃａｌ）脂肪および０．１２％（重量基準）コレステロールを含む「洋風食」で飼育する。３週間の飼育後、マウスに低用量のストレプトゾシン（ＳＴＺ、腹腔内投与７５から１００ｍｇ／ｋｇ）を１回注射することで、部分的インシュリン欠乏を誘発する。ＳＴＺ注射から２週間後に、ＳＴＺ処理マウスの大半が２型糖尿病を発症し、高血糖、インシュリン耐性および耐糖能障害を示すはずである。次に、糖尿病マウスを、４週間にわたり、（１）未処理対照群、（２）ロシグリタゾン処理群（飼料中５ｍｇ／ｋｇ／日）；または（３）試験化合物処理群（飼料中１０／ｍｇ／ｋｇ）に分ける。

この方法を用いて、食後血糖値およびＨｂＡ１Ｃレベルの低下において、試験化合物がロシグリタゾンより効果的であるか否かを確認することができる。

糖尿病ラットでの血糖値に対する本発明の化合物のイン・ビボ効果
１４週齢の成体糖尿病ゴトウ−カキザキ（Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉ）ラットを、糖尿病のイン・ビボモデルとして用いる。最初に、動物について、血糖計を用いて、食後血糖値を調べる。血糖値が１３０および３７０ｍｇ／ｄＬであるラットを、処置群（Ｎ＝１０）と対照（Ｎ＝１０）に無作為に割り付ける。処置群の動物に、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で固形飼料に入れて試験化合物を投与する。処置から１週間後、テールスニップから採血を行い、食後血糖値を血糖計を用いて測定する。

式（Ｉ）の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、患者における症状を治療または予防するためのヒト医薬および動物薬において有用である。本発明によれば、症状の治療または予防を必要とする患者に対して、式（Ｉ）の化合物を投与することができる。従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に対して投与する段階を有する、患者での症状の治療方法を提供する。さらに本発明は、１以上の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物とは異なる別の治療薬を患者に投与する段階を有し、投与される量が共同で、症状を治療または予防する上で有効である、患者での症状の治療または予防方法を提供する。

１つの実施形態において、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３受容体のリガンドであることができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｈ_３受容体の拮抗薬として、またはＨ_３拮抗薬と説明することもできる。

アレルギーの治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者におけるアレルギーの治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する段階を有する、患者でのアレルギーの治療方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療または予防可能であるアレルギーの例としては、Ｉ型過敏性反応、ＩＩ型過敏性反応、ＩＩＩ型過敏性反応、ＩＶ型過敏性反応、食物アレルギー、アレルギー性肺障害、有毒針または噛みつきに対するアレルギー反応；カビアレルギー、環境関連アレルギー（アレルギー性鼻炎、草アレルギーおよび花粉アレルギーなど）、アナフィラキシーおよびラテックスアレルギーなどがあるがこれらに限定されるものではない。

アレルギー誘発気道応答の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者におけるアレルギー誘発気道応答を治療または予防する上で有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者でのアレルギー誘発気道応答の治療方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療もしくは予防可能なアレルギー誘発気道応答の例としては、上気道応答などあるがこれに限定されるものではない。１つの実施形態において、アレルギー誘発気道応答は上気道応答である。

鬱血の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における鬱血の治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での鬱血の治療方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療もしくは予防可能な鬱血の例としては、鼻づまりおよび萎縮性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、味覚性鼻炎および薬物誘発性鼻炎などのあらゆる種類の鼻炎などがあるがこれらに限定されるものではない。１つの実施形態において、鬱血は鼻づまりである。

神経障害の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における神経障害の治療または予防において有用である。

本明細書で使用される場合の「神経障害」という用語は、脳、神経および脊髄など（これらに限定されるものではない）の中枢神経系のあらゆる部分の障害を指す。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での神経障害の治療方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療もしくは予防可能な神経障害の例としては、疼痛、低血圧、髄膜炎、運動障害（パーキンソン病またはハンチントン舞踏病など）、譫妄、認知症、アルツハイマー病、脱髄障害（多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症など）、失語症、末梢神経系障害、発作性障害、睡眠障害、脊髄障害、卒中、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（激越または抑鬱など）および統合失調症などがあるがこれらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、神経障害は睡眠障害である。

別の実施形態において、神経障害は運動障害である。

別の実施形態において、神経障害はアルツハイマー病である。

さらに別の実施形態において、神経障害は統合失調症である。

別の実施形態において、神経障害は低血圧である。

さらに別の実施形態において、神経障害は抑鬱である。

別の実施形態において、神経障害は、成人または小児に存在し得るＡＤＨＤである。

１つの実施形態において、睡眠障害は、過眠症、傾眠またはナルコレプシーである。

別の実施形態において、運動障害はパーキンソン病またはハンチントン舞踏病である。

１つの実施形態において、神経障害は疼痛である。

本発明の方法を用いて治療もしくは予防可能な疼痛の例としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、皮膚痛覚、体性痛、内臓痛、幻肢痛、癌疼痛（突出痛など）、薬物療法によって生じる疼痛（癌化学療法など）、頭痛（片頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛など）、関節炎によって生じる疼痛、怪我によって生じる疼痛、歯痛または医学的手技によって生じる疼痛（手術、理学療法または放射線療法など）などがあるがこれらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、疼痛は神経因性疼痛である。

別の実施形態において、疼痛は癌疼痛である。

別の実施形態において、疼痛は頭痛である。

心血管疾患の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における心血管疾患の治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での心血管疾患の治療方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療もしくは予防可能な心血管疾患の例には、不整脈、心房細動、上室性頻拍症、動脈性高血圧、動脈硬化、冠動脈疾患、肺動脈疾患、心筋症、心外膜炎、末梢動脈障害、末梢静脈障害、末梢リンパ障害、鬱血性心不全、心筋梗塞、狭心症、弁膜症または狭窄などがあるが、これらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症である。

別の実施形態において、心血管疾患は冠動脈疾患である。

消化器障害の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における消化器障害の治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での消化器障害の治療方法を提供する。

本発明の方法を用いて治療もしくは予防可能な消化器障害の例には、消化管の運動過剰または低運動性、消化管の酸性分泌、肛門直腸疾患、下痢、過敏性大腸症候群、消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、憩室炎、胃炎、消化性潰瘍疾患、胃腸炎、炎症性腸疾患、吸収不良症候群または膵炎などがあるが、これらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、消化器障害はＧＥＲＤである。

別の実施形態において、消化器障害は、消化管の運動過剰または低運動性である。

炎症疾患の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における炎症疾患の治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での炎症疾患の治療方法を提供する。．
非アルコール性脂肪肝疾患の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における非アルコール性脂肪肝疾患の治療または予防において有用である。従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法を提供する。

代謝障害の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、代謝障害の治療において有用となり得る。従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に対して投与する段階を有する、患者での代謝障害の治療方法を提供する。治療可能な代謝障害の例には、代謝症候群（「症候群Ｘ」とも称される）、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異脂肪血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、フェニルケトン尿症、食後脂質血症、糖原病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ケトン症およびアシドーシスなどがあるが、これらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、代謝障害は、高コレステロール血症である。

別の実施形態において、代謝障害は、高脂血症である。

別の実施形態において、代謝障害は、高トリグリセリド血症である。

さらに別の実施形態において、代謝障害は代謝症候群である。

さらに別の実施形態において、代謝障害は低ＨＤＬレベルである。

別の実施形態において、代謝障害は異脂肪血症である。

肥満および肥満関連障害の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、肥満または肥満関連障害を治療する上で有用となり得る。従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを患者に対して投与する段階を有する、患者での肥満または肥満関連障害の治療方法を提供する。

糖尿病の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における糖尿病の治療または予防において有用である。従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での糖尿病の治療方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物を用いて治療または予防可能な糖尿病の例には、１型糖尿病（インシュリン依存性糖尿病）、２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓病による糖尿病、他の内分泌疾患（クッシング症候群、末端肥大症、クロム親和細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍など）関連の糖尿病、Ａ型インスリン抵抗症候群、Ｂ型インシュリン抵抗症候群、リパトロフィック（ｌｉｐａｔｒｏｐｈｉｃ）糖尿病、β細胞毒誘発性糖尿病および薬物療法誘発性糖尿病（抗精神病薬誘発性糖尿病など）などがあるが、これらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、糖尿病は１型糖尿病である。

別の実施形態において、糖尿病は２型糖尿病である。

糖尿病性合併症の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における糖尿病性合併症の治療または予防において有用である。従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での糖尿病性合併症の治療方法を提供する。

式（Ｉ）の化合物を用いて治療または予防可能な糖尿病性合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経炎、自律性ニューロパシー、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害など）、腎症、足の壊疽、免疫複合体性血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈障害、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜の合併症（感染、シンスポット（ｓｈｉｎ ｓｐｏｔ）、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症性肥満（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ ｌｉｐｏｉｄｉｃａ ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）など）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染および心筋症などがあるが、これらに限定されるものではない。．
１つの実施形態において、糖尿病性合併症は神経障害である。

別の実施形態において、糖尿病性合併症は網膜症である。

別の実施形態において、糖尿病性合併症は腎症である。

耐糖能異常の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における耐糖能異常の治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での耐糖能異常の治療方法を提供する。

空腹時血糖異常の治療または予防
式（Ｉ）の化合物は、患者における空腹時血糖異常の治療または予防において有用である。

従って、１つの実施形態において、本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に対して投与する段階を有する、患者での空腹時血糖異常の治療方法を提供する。

併用療法
従って、１つの実施形態において、本発明は、１以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物以外の別の治療薬を患者に対して投与する段階を有し、それらの投与量が共同で症状を治療または予防する上で有効である、患者における症状の治療方法を提供する。

そのような投与を必要とする患者に対して併用療法を行う場合、併用される治療剤またはそれらの治療剤を含む医薬組成物もしくは複数の組成物は、いずれの順序でも投与することができ、それには例えば、順次、同時、一緒、一斉などがある。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる用量）であっても同一量（同一用量）であっても良い。

１つの実施形態において、前記１以上の式（Ｉ）の化合物は、別の治療薬がそれの予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与されるか、その逆もある。

別の実施形態において、前記１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬は、そのような薬剤を症状の治療用の単独療法として使用する場合に一般に用いられる用量で投与される。

別の実施形態において、前記１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬は、そのような薬剤を症状の治療用の単独療法として用いる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。

さらに別の実施形態において、前記１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬は、相乗的に作用し、そのような薬剤を症状の治療用の単独療法として用いる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。

１つの実施形態において、前記１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬は、同一組成物中に存在する。１つの実施形態において、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は静脈投与に適している。

前記１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせによって、併用療法の１以上の薬剤の用量を下げて使用したり、および／または１以上の薬剤の投与回数を減らすことが可能となる。１以上の薬剤の用量が低下したり、投与回数が減ることで、療法の効力を低下させることなく、療法の毒性を下げることが可能となる。

１つの実施形態において、１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬の投与によって、これら薬剤に対する症状の耐性を阻害することができる。

１つの実施形態において、患者の糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療する場合、前記他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物とは異なる抗糖尿病薬である。別の実施形態において、患者の疼痛を治療する場合、前記他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物とは異なる鎮痛薬である。

別の実施形態において、前記他薬剤は、式（Ｉ）の化合物の可能な副作用を軽減する上で有用な薬剤である。そのような可能な副作用には、吐き気、嘔吐、頭痛、発熱、傾眠、筋痛、下痢、全身痛および注射部位での疼痛などがあるが、これらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、前記他薬剤は、それの既知の治療上有効な用量で使用される。別の実施形態において、前記他薬剤は、それの通常処方される用量で使用される。別の実施形態において、前記他の治療薬は、それの通常処方される用量やそれの既知の治療上有効な用量より少ない用量で使用される。

糖尿病または糖尿病性合併症の本発明の治療方法で有用な抗糖尿病薬の例には、スルホニル尿素；インシュリン増感剤（ＰＰＡＲ作動薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬およびグルコキナーゼ活性化剤など）；α−グルコシダーゼ阻害薬；インシュリン分泌促進剤；肝グルコース放出低下剤；抗肥満薬；抗高血圧薬；メグリチニド；イン・ビボでのデンプンおよび糖類の分解を遅延または遮断する薬剤；インシュリン産生を増加させるペプチド；およびインシュリンもしくはいずれかのインシュリン含有組成物などがある。

１つの実施形態において、抗糖尿病薬はインシュリン増感剤またはスルホニル尿素である。

スルホニル尿素の例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドなどがあるがこれらに限定されるものではない。

インシュリン増感剤の例としては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンなどのＰＰＡＲ活性化剤；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニジン類；シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬；ならびにミグリトール、アカルボースおよびボグリボースなどのα−グルコキナーゼ活性化剤などがあるがこれらに限定されるものではない。

肝グルコース放出低下剤の例としては、グルコファージおよびグルコファージＸＲなどがあるがこれらに限定されるものではない。

インシュリン分泌促進剤の例としては、ＧＬＰ−１、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドなどのスルホニル尿素系および非スルホニル尿素系薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合の「インシュリン」という用語は、長期作用型および短期作用型のインシュリンを含む全てのインシュリン製剤を含む。

１つの実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。

本発明の糖尿病治療方法で有用な抗肥満薬の例としては、ロルカセリンなどの５−ＨＴ２Ｃ作動薬；神経ペプチドＹ拮抗薬；ＭＣＲ４作動薬；ＭＣＨ受容体拮抗薬；レプチンまたはアジポネクチンなどのタンパク質ホルモン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；ならびにオルリスタットなどのリパーゼ阻害薬などがあるがこれらに限定されるものではない。食欲抑制剤は、本発明の方法で有用な抗肥満薬の範囲に包含されないものと見なされる。

本発明の糖尿病治療方法で有用な抗高血圧薬の例としては、β−遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害薬（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えばロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン）、レニン阻害薬およびエンドセリン受容体拮抗薬（例えばシタクスセンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。

本発明の糖尿病治療方法で有用なメグリチニド類の例としては、レパグリニドおよびナテグリニドなどがあるがこれらに限定されるものではない。

インシュリン増感剤の例としては、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからのグルコファージ（登録商標）など）、グリブリド含有メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからのグルコバンス（商標名）など）およびブホルミンなどのビグアニド類；グリタゾン類；ならびにロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのアバンディア（商標名）など）、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（武田からのアクトス（商標名））、シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（三菱化学）などのチアゾリジンジオン類などがあるがこれらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、インシュリン増感剤はチアゾリジンジオンである。

１つの実施形態において、インシュリン増感剤はビグアニドである。

デンプンおよび糖類の分解を遅延もしくは遮断し、本発明の組成物および方法での使用に適した抗糖尿病薬の例としては、α−グルコシダーゼ阻害薬およびインシュリン産生を増加させるある種のペプチドなどがあるがこれらに限定されるものではない。α−グルコシダーゼ阻害薬は、摂取された炭水化物の消化を遅延させることで、身体が血糖値を低下させるのを助け、それによって食後の血糖濃度の上昇を小さくする。好適なα−グルコシダーゼ阻害薬の例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際特許公開番号ＷＯ０１／４７５２８（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されているある種のポリアミン類；ボグリボースなどがあるがこれらに限定されるものではない。インシュリン産生を増加させるのに好適なペプチド類の例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、国際特許公開番号ＷＯ００／０７６１７（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）作動活性を有するある種の化合物などがあるがこれらに限定されるものではない。

経口投与可能なインシュリンおよびインシュリン含有組成物の例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１ならびに米国特許第４，５７９，７３０号、同４，８４９，４０５号、同４，９６３，５２６号、同５，６４２，８６８号、同５，７６３，３９６号、同５，８２４，６３８号、同５，８４３，８６６号、同６，１５３，６３２号および同６，１９１，１０５号；ならびに国際特許公開番号ＷＯ８５／０５０２９（それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の組成物などがあるがこれらに限定されるものではない。

本発明の疼痛治療方法で有用な他の鎮痛薬の例としては、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピエートまたは三環系抗鬱薬などがあるがこれらに限定されるものではない。

１つの実施形態において、前記他の鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである。

別の実施形態において、前記他の鎮痛薬はオピエートである。

別の実施形態において、前記他の鎮痛薬は三環系抗鬱薬である。

本発明の疼痛治療方法で有用なＮＳＡＩＤの例としては、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラートまたはジフルニサルなどのサリチル酸化合物；ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダクまたはトルメチンなどのアリールアルカン酸；イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸またはスプロフェンなどの２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）；メフェナム酸またはメクロフェナム酸などのフェナム酸；フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールまたはオキシフェンブタゾンなどのピラゾリジン誘導体；セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブなどのコキシブ；ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムまたはテノキシカムなどのオキシカム；またはニメスリドなどのスルホンアニリドなどがあるがこれらに限定されるものではない。

本発明の疼痛治療方法で有用なオピエートの例としては、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体などがあるがこれらに限定されるものではない。オピエートの別の例には、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモラミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコディン、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセットまたはローセットなどがある。

本発明の疼痛治療方法で有用な三環系抗鬱薬の例としては、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンなどがあるがこれらに限定されるものではない。

式（Ｉ）の化合物は、Ｈ_１受容体拮抗薬と併用することができる（すなわち、式（Ｉ）の化合物を医薬組成物中でＨ_１受容体拮抗薬と組み合わせることができるか、式（Ｉ）の化合物を１以上のＨ_１受容体拮抗薬とともに投与することができる。）。

多くの化学物質がヒスタミンＨ_１受容体拮抗薬活性を有することが知られており、従って本発明の方法で用いることができる。本発明の方法で有用な多くのＨ_１受容体拮抗薬が、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類として分類することができる。代表的なＨ_１受容体拮抗薬には、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。他の化合物は、摘出されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的遮断などの公知の方法によって容易に評価して、Ｈ_１受容体での活性を確認することができる。例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／０６３９４（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。

Ｈ_１受容体拮抗薬をそれの既知の治療上有効用量で使用すること、またはＨ_１受容体拮抗薬をそれの通常処方される用量で用いることは、当業者には明らかであろう。

好ましくは、前記Ｈ_１受容体拮抗薬は、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンから選択される。

より好ましくは、前記Ｈ_１受容体拮抗薬は、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノルアステミゾールまたはテルフェナジンから選択される。

最も好ましくは、前記Ｈ_１受容体拮抗薬は、アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノルアステミゾールから選択される。

さらにより好ましくは、前記Ｈ_１拮抗薬は、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンから選択される。

さらにより好ましくは、前記Ｈ_１拮抗薬は、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。

ある好ましい実施形態において、前記Ｈ_１受容体拮抗薬はロラタジンである。

別の好ましい実施形態において、前記Ｈ_１受容体拮抗薬はデスカルボエトキシロラタジンである。

さらに別の好ましい実施形態において、前記Ｈ_１受容体拮抗薬は、フェキソフェナジンである。

さらに別の好ましい実施形態において、前記Ｈ_１受容体拮抗薬は、セチリジンである。

好ましくは、上記の方法では、アレルギー誘発気道応答を治療する。

さらに、好ましくは、上記の方法では、アレルギーを治療する。

さらに、好ましくは、上記の方法では、鼻詰まりを治療する。

本発明のＨ_３拮抗薬（式Ｉの化合物）の組み合わせ剤をＨ_１拮抗薬とともに投与する本発明の方法では、それらの拮抗薬は同時または順次に（最初に一方を、次にある期間を経て他方を投与）することができる。概して、それらの拮抗薬を順次投与する場合、本発明のＨ_３拮抗薬（式（Ｉ）の化合物）を最初に投与する。

症状の治療または予防のために本発明の併用療法で使用される他薬剤の用量および投与法は、添付文書に記載の承認された用量および投与法；患者の年齢、性別および全身の健康状態；ならびにウィルス感染もしくは関連の疾患もしくは障害の種類および重度を考慮して、担当の臨床関係者が決定することができる。併用投与する場合、上記の疾患または症状を治療するための式（Ｉ）の化合物および他薬剤は、同時または順次で投与することができる。これが特に有用なのは、併用の成分を異なる投与計画で投与する場合、例えば一つの成分を１日１回投与し、別の成分を６時間ごとに投与する場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば一つが錠剤で一つがカプセルの場合である。従って、別個の製剤を含むキットが有利である。

概して、１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬の合計１日用量は、併用療法として投与される場合、約０．１から約２０００ｍｇ／日の範囲であることができるが、ただし、その療法の標的、患者および投与経路に応じて変更を行う必要が生じるであろう。１つの実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約５０ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約２０ｍｇ／日である。

組成物および投与
本発明によって記述の化合物から医薬組成物を製造する上では、不活性で医薬的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体製剤には、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤などがある。粉剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分から構成されていることができる。好適な固体担体は当業界では公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖がある。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルを、経口投与に好適な固体製剤として用いることができる。医薬的に許容される担体および各種組成物の製造方法の例が文献にある（Ａ．Ｇｅｒｍａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。

液体製剤には、液剤、懸濁液および乳濁液などがある。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤、懸濁液および乳濁液用の甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体製剤には、鼻腔内投与用の液剤などもあり得る。吸入に好適なエアロゾル製剤には、液剤および粉末形態での固体などが可能であり、それは窒素などの不活性圧縮ガスなどの医薬的に許容される担体と組み合わせることができる。

経口投与または非経口投与用に、使用直前に液体細剤に変換することを意図した固体製剤も含まれる。そのような液体製剤には、液剤、懸濁液および乳濁液などがある。

本発明の化合物は、経皮的に送達可能であっても良い。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ることができ、これに関して当業界で従来から行われている基材または貯留部型の経皮貼布に含ませることができる。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与する。

１つの実施形態において、医薬製剤は単位製剤の形態である。そのような形態では、製剤を、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する上で有効な量の活性成分を含む好適な大きさとした単位製剤に小分けする。

単位用量製剤中の活性化合物の量は変動し得るものであるか、特定の用途に応じて、約１ｍｇから約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇで調節可能である。

実際に用いられる用量は、患者の要求および治療する症状の重度に応じて変動し得るものである。特定の状況において適当な投与法の決定は、当業界の技術の範囲内である。簡便を期して、総１日用量を、要請に応じて、その日の中で数回に分けて投与しても良い。

本発明の化合物および／またはそれの医薬的に許容される塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される症状の重度などの要素を考慮して、担当の臨床関係者の判断に従って調整することになろう。経口投与の場合の代表的な推奨１日投与法は、２から４回の分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲とすることができる。

本発明が１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬の併用を含む場合、その二つの活性成分は、同時にまたは順次に併用投与することができるか、医薬的に許容される担体中の１以上の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬を含む単一の医薬組成物を投与することができる。その併用の成分は、カプセル、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液、液剤、坐剤または点鼻薬などのいずれか従来の製剤で、個別にまたは一緒に投与することができる。別の治療薬の用量は、出版物から決定することができ、約１から約１０００ｍｇ／回の範囲とすることができる。１つの実施形態において、併用で用いる場合、併用に有利な効果があることから、個々の成分の用量レベルは推奨される個々の用量より低い。

１つの実施形態において、併用療法での投与法の成分を同時に投与すべき場合、それらは、医薬的に許容される担体とともに単一の組成物で投与することができる。

別の実施形態において、併用療法での投与法の成分を別個または順次にて投与すべき場合、それらは、それぞれが医薬的に許容される担体を含む別個の組成物で投与することができる。

その併用療法の成分は、個々に、またはカプセル、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液、液剤、坐剤、点鼻薬などのいずれか従来の製剤で一緒に投与することができる。

キット
１態様において本発明は、有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物ならびに医薬的に許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含むキットを提供する。

別の態様において、本発明は、ある量の１以上の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物ならびにある量の上記で挙げた少なくとも一つの別の治療薬を含むキットであって、合計量が患者における糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療または予防する上で有効であるキットを提供する。

併用療法投与法の成分を複数の組成物で投与すべき場合、それらは、単一の包装に、医薬的に許容される担体中の式（Ｉ）の化合物を含む１個の容器および医薬的に許容される担体中の別の治療薬を含む別の容器を有するキットであって、各組成物の活性成分が、併用が治療上有効となるような量で存在するキットで提供され得る。

本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とした実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるべきものではなく、機能的に等価であるいずれの実施形態も、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で図示および説明したもの以外に、本発明についての各種変更は当業者には明らかになるものであり、添付の特許請求の範囲に含まれるものである。

本明細書においては多くの参考文献が引用されており、それらの開示内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (37)

1. 下記式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
   

   

   ［式中、
   Ａは、結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−であり；
   Ｂは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
   Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１）−または−Ｃ（Ｒ^１）_２であり；
   Ｑは、
   

   

   であり；
   Ｒは、
   

   

   であり；
   Ｕは、＝Ｎ（Ｒ^２）、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨ−ＮＯ_２、＝Ｏまたは＝Ｓであり；
   Ｖは、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
   Ｗは、結合またはアルキレンであり；
   Ｘは、Ｒが（ｉ）である場合−Ｎ−であり、Ｒが（ｉｉ）である場合−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり；
   Ｙは、Ｒが（ｉ）である場合−ＮＨ−または−ＣＨ_２−であり、Ｒが（ｉｉ）である場合−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
   Ｚは、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ−であり；
   Ｒ^１は、Ｈ、アルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
   Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
   Ｒ^３およびＲ^４は独立に、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；またはＲ^３とＲ^４が、それらが結合している−Ｎ−ＣＯ−Ｖ−基と一体となって、複素環アルキルまたは複素環アルケニル基を形成しており；
   Ｒ^５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、−ＮＨＲ^２、−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^２、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
   Ｒ^６の各場合は独立に、Ｈ、アルキル、−アルキレン−アリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２であり；
   Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；
   Ｒ^８は、Ｈまたはアルキルであり；
   ｎは１または２であり、
   ここで、ＢおよびＤを含む環は、（ｉ）アルキレン基によって架橋され；（ｉｉ）炭素環または複素環に縮合しており；または（ｉｉｉ）シクロアルキルまたは複素環アルキル環とともにスピロ環を形成していることができ、その場合、式（Ｉ）の化合物が明細書中の表１に挙げた化合物以外のものとなっていても良い。］
2. Ａが結合である、請求項１に記載の化合物。
3. ｎが１であり、ＢがＮであり、Ｄが−Ｃ（Ｒ^６）_２−である、請求項１に記載の化合物。
4. ｎが２であり、ＢがＮであり、Ｄが−Ｃ（Ｒ^６）_２−である、請求項１に記載の化合物。
5. ｎが２であり、ＢがＮであり、Ｄが−Ｎ（Ｒ^１）−である、請求項１に記載の化合物。
6. ｎが２であり、ＢがＣＨであり、ＤがＮＲ^１である請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
7. Ｒが、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒが
   

   

   である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｗが結合である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｑが−Ｒ^５である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｑが
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｑが、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
13. Ｑが
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｑが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
15. Ｑが、
    

    

    であり；Ｒ^３がＨまたはアルキルであり；Ｒ^４がシクロアルキル、アリール、複素環アルキルまたはヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
16. Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がシクロアルキルまたはアリールである、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｑが、
    

    

    であり；Ｒ^７がシクロアルキル、アリール、５員もしくは６員複素環アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
18. 下記式を有する請求項１に記載の化合物。
    

    

    ［式中、
    Ｄは、−Ｎ（Ｒ^１）−、または−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり；
    Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７であり；
    各場合のＲ^１は独立に、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、５員もしくは６員複素環アルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、−アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルであり；
    Ｒ^４は、シクロアルキルまたはアリールであり；
    各場合のＲ^６は、複素環アルキル、アルキルまたは−ＮＨ_２であり、または両方のＲ^６基とそれらがそれぞれ結合している共通の炭素原子とが一体となって、シクロアルキルまたは複素環アルキル基を形成しており；
    Ｒ^７は、シクロアルキル、アリール、５員もしくは６員複素環アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
    ｔは０または１である。］
19. 明細書中の化合物番号１から４５６または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
20. １以上の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも一つの医薬的に許容される担体を含む組成物。
21. １以上の請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも一つの医薬的に許容される担体を含む組成物。
22. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗糖尿病薬、抗肥満薬およびヒスタミンＨ_１受容体拮抗薬から選択される、請求項２０に記載の組成物。
23. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗糖尿病薬、抗肥満薬およびヒスタミンＨ_１受容体拮抗薬から選択される、請求項２１に記載の組成物。
24. 患者に対して有効量の１以上の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を投与する段階を有する、患者におけるアレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、心血管疾患、炎症疾患、消化器障害、神経障害、代謝障害、肥満、肥満関連障害、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療する方法。
25. 患者に対して有効量の１以上の請求項１９に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体投与する段階を有する、患者におけるアレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、心血管疾患、炎症疾患、消化器障害、神経障害、代謝障害、肥満、肥満関連障害、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療する方法。
26. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗糖尿病薬、抗肥満薬およびヒスタミンＨ_１受容体拮抗薬から選択される、請求項２４に記載の方法。
27. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗糖尿病薬、抗肥満薬およびヒスタミンＨ_１受容体拮抗薬から選択される、請求項２５に記載の方法。
28. 前記治療が糖尿病に対するものである、請求項２４に記載の方法。
29. 前記治療が糖尿病に対するものである、請求項２５に記載の方法。
30. 前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２８に記載の方法。
31. 前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記治療が肥満に対するものである、請求項２４に記載の方法。
33. 前記治療が肥満に対するものである、請求項２５に記載の方法。
34. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、請求項２８に記載の方法。
35. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、請求項２９に記載の方法。
36. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗肥満薬である、請求項３２に記載の方法。
37. １以上の別の治療薬をさらに含み、該別の治療薬が抗肥満薬である、請求項３３に記載の方法。