JP2016505051A - そのチアジアゾール類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法 - Google Patents

そのチアジアゾール類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療用途を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な作用物質の組み合わせ物および医薬組成物を提供する。

Description

近位型脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、脊髄の前角細胞の変性によって特徴づけられる臨床的に多様な遺伝性の神経筋障害群である。患者は、体幹筋および四肢の筋肉の対称性の衰弱を患っており、その際、上肢よりも下肢の方が、より影響を受け、遠位の筋肉よりも近位の筋肉の方が弱く；横隔膜筋、顔面筋、および眼筋は害を免れる。小児期発症型ＳＭＡの３つの型（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型）と、比較的最近に分類された成人発症型のＩＶ型とが存在し、これらはすべて、発症年齢と、臨床検査、筋肉生検、および筋電図検査（ＥＭＧ）（Munsat T L、Davies K E(1992)）によって評定される臨床経過の重症度とに基づき区別することができる。
Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）は、最も急性かつ重症の形態であり、６カ月齢以前に発症し、通常は２歳以前に死亡し；小児は、サポートなしに座ることが決してできない。この疾患の症状は、胎動の低減として子宮内で；出生時に；またはより多くの場合には、誕生から４カ月以内に存在し得る。罹患している乳幼児は、特に筋緊張が低下しており（floppy）、摂食困難があり、腹式呼吸を行い、また、肋間筋および呼吸補助筋の全般的な衰弱によって特徴づけられる。罹患している小児は、座ったり立ったりすることが決してなく、通常、２歳以前に死亡し；死亡は一般に、呼吸不全によるものである。
ＩＩ型（中間慢性型）は、６カ月齢から１８カ月齢の間に発症し；筋線維性攣縮が一般的であり、腱反射が進行性に低減する。小児は、補助なしに立ったり歩いたりすることができない。摂食および嚥下についての問題は、通常、ＩＩ型ＳＭＡにおいては存在しないが、一部の患者では、栄養管が必要になることもある。多くの患者は一般に、外科的修正を必要とし得る進行性の筋性脊柱側弯を発生させる。Ｉ型疾患の患者と同様に、不十分な延髄機能および肋間筋の弱さによって、気管分泌物の除去および咳が困難になることがある。これらの患者は、超低血圧、対称性の弛緩麻痺、および無制御の頭部運動を示す。
ＩＩＩ型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症）は軽度慢性型であり、１８カ月齢以降に発症し；運動発達のマイルストーン（motor milestones）の達成は正常であり、遊歩は、様々な年齢まで保持され得る。これらの患者は、多くの場合に、脊柱側弯を発生させ、一般に衰弱に起因する関節乱用の症状が頻繁に観察される。平均余命はほぼ正常であるが、生活の質は著しく損なわれる。
Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ型ＳＭＡは経時的に進行し、それに伴って、患者の状態は悪化する。
成人発症型のＩＶ型は、二十歳代または三十歳代での衰弱によって特徴づけられ、軽度の運動障害を伴うが、呼吸または栄養の問題は伴わない。成人型ＳＭＡは、潜行性発症および非常にゆっくりとした進行によって特徴づけられる。ＩＶ型では、延髄筋肉が影響を受けることはまれである。ＩＶ型ＳＭＡが、Ｉ〜ＩＩＩ型に病原学的に関連しているかは、明らかではない。
脊髄性筋萎縮症の他の形態には、Ｘ連鎖病、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲＤ）、球脊髄性（spinal and bulbar）筋萎縮症（ケネディ病または球脊髄性（Bulbo-Spinal）筋萎縮症）、および遠位型脊髄性筋萎縮症が含まれる。
ＳＭＡは、ヒトにおいては２つの形態（ＳＭＮ１およびＳＭＮ２）で存在する運動ニュ
ーロン生存（ＳＭＮ）遺伝子の変異によるものである。ＳＭＮの喪失は、運動ニューロンに有害であり、この疾患のホールマークである神経筋不全を結果としてもたらす。遺伝的観点では、ＳＭＡは常染色体劣性状態であり、５ｑ１３に位置するＳＭＮ１遺伝子の破壊に起因する（Lefebvre S.ら、(1995）Cell 80: 155〜165）。脊髄性筋萎縮症の患者の９
８％超が、欠失、再編成、または変異によるＳＭＮ１の同型接合型破壊を有する。しかしながら、これらの患者はすべて、少なくとも１つのＳＭＮ２のコピーを保持している。
ゲノムレベルでは、ＳＭＮ１遺伝子をＳＭＮ２遺伝子から区別するヌクレオチドは５種しか見出されていない。さらに、２種の遺伝子は、ＳＭＮ２中のエキソン７におけるサイレントヌクレオチド変化、すなわち、エキソン７内部の６塩基対のＣ→Ｔ変化を除いて、同一のｍＲＮＡを産生する。この変異は、エキソンスプライシングエンハンサーの活性を変調する（LorsonおよびAndrophy (2000）Hum. Mol. Genet. 9:259〜265）。このヌクレ
オチド変化およびイントロンおよびプロモーター領域における他のヌクレオチド変化の結果、たいていのＳＭＮ２は別にスプライシングされ、それらの転写物はエキソン３、５、または７を欠いている。対照的に、ＳＭＮ１遺伝子から転写されたｍＲＮＡは一般に、全長ｍＲＮＡであり、エキソン３、５、または７を除去するようにスプライシングされたその転写物はわずかなフラクションでしか含まない（Gennarelliら(1995）Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342〜348; Jongら(2000）J. Neurol. Sci. 173:147〜153）。ＳＭ
Ａ対象はすべて、ＳＭＮ１と同じタンパク質をコードする少なくとも１つ、一般に２〜４つのＳＭＮ２遺伝子のコピーを有するが；しかしながら、ＳＭＮ２遺伝子は、主に切断タンパク質（ＳＭＮΔ７）を産生し、全長ＳＭＮタンパク質を低レベルでしか産生しない。
ＳＭＮΔ７タンパク質は、非機能性で、迅速に分解されると考えられている。ＳＭＮ２プレｍＲＮＡのうちの約１０％は適正にスプライシングされ、その後、全長ＳＭＮタンパク質（ＦＬ−ＳＭＮ）に翻訳されるが、残りは、ＳＭＮΔ７コピーである。ＳＭＮ２スプライシングの効率は、疾患の重症度に依存しているようであり、ＳＭＮ２の全長転写物の産生は、１０％〜５０％の範囲であり得る。さらに、そのうちのおよそ９０％がＦＬ−ＳＭＮ遺伝子産物およびタンパク質になるＳＭＮ１遺伝子の有無は、それが切断ＳＭＮΔ７コピーを補償し得るかどうかによって、ＳＭＡの重症度に影響を及ぼす。低レベルのＳＭＮタンパク質は胚発生こそ可能にするが、脊髄の運動ニューロン生存の持続には不十分である。
ＳＭＡ患者の臨床重症度は、ＳＭＮ２遺伝子の数、および産生される機能性ＳＭＮタンパク質のレベルに逆相関する（Lorson C Lら(1999）PNAS; 96:6307〜6311)(Vitali T.ら(1999）Hum Mol Genet; 8:2525〜2532)(Brahe C. (2000）Neuromusc. Disord.; 10:274〜275)(Feldkotter Mら(2002）Am J Hum Genet; 70:358〜368)(Lefebvre Sら(1997）Nature Genet; 16:265〜269)(Coovert D Dら(1997）Hum Mol Genet; 6:1205〜1214)(Patrizi A Lら(1999）Eur J Hum Genet; 7:301〜309。
ＳＭＡのための現行の治療ストラテジーの大部分は、全長（野生型）ＳＭＮタンパク質レベルを上昇させること、エキソン７を包含するようにスプライシングを変調すること、野生型タンパク質を安定させること、および小規模ではあるが、栄養的サポートを提供するか、または骨格筋萎縮を阻害することによって、ＳＭＡにおいて筋肉機能を再生させることに集中している。
運動ニューロンの喪失および筋萎縮に至る機序は、いまだ不明瞭なままであるが、この疾患の動物モデルが利用できることによって、この分野における知識は急速に増えつつある（Frugier Tら(2000) Hum Mol. Genet. 9:849〜58; Monani U Rら(2000) Hum Mol Genet 9:333〜9; Hsieh-Li H Mら(2000) Nat Genet 24:66〜70; Jablonka Sら(2000) Hum Mol. Genet. 9:341〜6)。ＳＭＮタンパク質の機能も、いまだ部分的に不明であり、研究によ
って、これがｍＲＮＡ代謝に（Meister Gら(2002). Trends Cell Biol. 12:472〜8; Pellizzoni Lら(2002). Science. 298: 1775〜9）、かつおそらく、タンパク質／ｍＲＮＡの
神経筋接合部への輸送に関係し得ることが示されている（Ci-fuentes-Diaz Cら(2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439〜47; Chan Y Bら(2003) Hum Mol. Genet. 12:1367〜76; McWhorter M Lら(2003) J. Cell Biol. 162:919〜31; Rossoll Wら(2003) J. Cell Biol. 163:801〜812）。
ＳＭＡに加えて、多重先天性の神経原性型関節拘縮（先天性ＡＭＣ）のサブクラスが、ＳＭＮ１遺伝子欠失を伴うと別に報告されており、このことは、罹患しているヒトにおける病理のうちの一定程度は、低レベルの運動ニューロンＳＭＮによる可能性があることを示唆している（L. Burgienら(1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130〜32）。先天性ＡＭＣには、ヒトならびに動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、およびネコが罹患する（M. Longeriら(2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167〜S175）。また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の発生リスクまたはその重症度は、低レベルの運動ニューロンＳＭＮと相関していることが判明している。
現在まで、利用可能なＳＭＡのための治癒法または有効な処置はなく、したがって、ＳＭＡ、神経原性先天性ＡＭＣ、ＡＬＳ、または他のＳＭＮ欠損に関連する状態に罹患しているヒトを処置するために、ＳＭＮを変調する新規の方法を提供することは有利であろう。さらに、そのようなニューロン状態のために有効な治療薬または診断薬を開発するためのベースとして使用することができるであろう新規の薬物標的を提供することは有利であろう。
脊髄性筋萎縮症のための新たな処置および療法が必要とされている。本発明は、脊髄性筋萎縮症変調薬である化合物、その塩、その医薬製剤、およびその組み合わせ物を提供する。本発明はさらに、脊髄性筋萎縮症を処置、予防、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＳＭＮ変調薬（例えば、本発明の化合物）を投与することを含む方法を提供する。
本発明の様々な実施形態を本明細書において記載する。各実施形態において規定する特徴を、他の規定の特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることは認められるであろう。
ある種の態様の範囲内では、本明細書において提供するＳＭＮ変調薬は、式Ｘの化合物およびその塩：
である
［式中、Ａ’は、フェニルであり、このフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、それらが結合している原子と組み合わさって、５〜６員環を形成していてよく、かつオキソ、オキシム、およびヒドロキシから選択される０または１個の置換基で置換されている）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ４アルキル、
トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、３〜７員シクロアルキル、５〜７員シクロアルケニル、またはＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６、もしくは９員複素環から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールは、５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ-および
ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されているか；またはＡ’は、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されているか；またはＡ’は、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており；
Ｂは、下式の基：
（ここで、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；またはＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ１およびＲ３は
、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成しており；Ｘは、ＣＲＡ’ＲＢ’、ＮＲ７、または結合であり；Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ＲＡ’およびＲＢ’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡ’およびＲＢ’は、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成しており；Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ８は水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している）であるか；またはＢは、下式の基：
（ここで、Ｙは、ＣまたはＯであり、ＹがＯである場合、Ｒ１１およびＲ１２は両方とも存在せず；ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；またはＲ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している）である］。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の、式（Ｘ）またはその下位式の定義による化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｘ）またはその下位式の定義による化合物と、１種または複数の治療活性薬とを含む組み合わせ物、詳細には医薬組み合わせ物を提供する。
本発明の一実施形態は、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のＳＭＮ変調薬またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供することである。
本発明の別の実施形態は、ＳＭＮ変調薬の投与を介して、ＳＭＮタンパク質を変調する方法である。別の実施形態では、前記ＳＭＮ変調薬は、ＦＬ−ＳＭＮまたはＳＭＮΔ７レベルの１つまたは複数を上昇させることができる。さらに別の実施形態では、前記ＳＭＮ変調薬は、エキソン７がＳＭＮ転写物からスプライシングされることを防止することができる。
本発明は、本発明のＳＭＮ変調薬（例えば、式（Ｘ）および／またはその下位式の化合
物）が、例えば、ＳＭＮプロモーターの活性化、スプライシングの変調（例えば、エキソン７がＳＭＮ遺伝子からスプライシングされることを防止）、および／またはＳＭＮタンパク質安定性の変調を介して、ＳＭＮタンパク質を変調することができるという発見に基づく。
上記のとおり、本発明は、ＳＭＮ活性を変調する化合物を提供する。そのような化合物は、様々な状況においてＳＭＮ産生および活性を変調する（好ましくは増加させる）ために、インビトロまたはインビボで使用することができる。
第１の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ活性を変調する式Ｘの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。式Ｘの化合物は、構造：
［式中、Ａ’は、フェニルであり、このフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、それらが結合している原子と組み合わさって、５〜６員環を形成していてよく、かつオキソ、オキシム、およびヒドロキシから選択される０または１個の置換基で置換されている）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、３〜７員シクロアルキル、５〜７員シクロアルケニル、またはＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６、もしくは９員複素環から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールは５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されているか；またはＡ’は、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されているか；またはＡ’は、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、オキソ、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており；
Ｂは、下式の基：
（ここで、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；またはＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成しており；Ｘは、ＣＲＡ’ＲＢ’、ＮＲ７、または結合であり；Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ＲＡ’およびＲＢ’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡ’およびＲＢ’は、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成しており；Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；Ｒ８は水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している）であるか；またはＢは、下式の基：
（ここで、Ｙは、ＣまたはＯであり、ＹがＯである場合、Ｒ１１およびＲ１２は両方とも存在せず；ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和ア
ザ環を形成しているか；またはＲ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している）である］によって表される。
第２の実施形態では、本発明は、Ａ’が、
から選択される、第１の実施形態による化合物またはその塩である。
第３の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、またはトリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヘテロアリールであり；Ａは、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されているか；またはＡは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールであるか；またはＡおよびＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基を有する６員アリールを形成しており；Ｂは、下式の基：
（ここで、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；またはＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５または６員複素環式環を形成し；Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成し；Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成し；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と
組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；Ｘは、ＣＲＡ’ＲＢ’、ＮＲ７、または結合であり；Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；ＲＡ’およびＲＢ’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡ’およびＲＢ’は、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成し；Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは、結合であり；Ｒ８は、水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している）であるか；またはＢは、下式の基：
（式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；またはＲ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している）である］によって表される、第１または第２の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第４の実施形態では、本発明は、Ａが、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールが、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されている、第３の実施形態による化合物またはその塩である。
第５の実施形態では、本発明は、Ａが、
から選択される、第３または第４の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第６の実施形態では、本発明は、Ａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールである、第３の実施形態による化合物またはその塩である。
第７の実施形態では、本発明は、Ａが、
から選択される、第３または第６の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第８の実施形態では、本発明は、Ｂが、下式の基：
［式中、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；Ｒ５およびＲ６は水素であるか；またはＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成しており；Ｘは、ＣＲＡ’ＲＢ’、Ｏ、ＮＲ７、または結合であり；ＲＡ’およびＲＢ’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡ’およびＲＢ’は、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成しており；Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合で
あり；Ｒ８は、水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している］である、第１から第７の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第９の実施形態では、本発明は、Ｂが、下式の基：
［式中、ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；またはＲ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；またはＲ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している］である、第１から第７の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１０の実施形態では、本発明は、式（ＸＸ）：
［式中、Ｒｂは、水素またはヒドロキシであり；Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；Ｒｄは、ハロゲンである］によって表される、第１から第９の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１１の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒｂは、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである］によって表される、第１から第９の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１２の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒｂは、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；Ｒｅは、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである］によって表される、第１から第９の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１３の実施形態では、本発明は、ＹがＮである、第３から第９または第１１から第１２の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１４の実施形態では、本発明は、ＹがＣＨである、第３から第９または第１１から第１２の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１５の実施形態では、本発明は、Ｂが、
［式中、Ｚは、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）である］から選択される、第１から第８または第１０から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１６の実施形態では、本発明は、Ｂが、
である、第１から第８または第１０から第１５の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１７の実施形態では、Ｂが、
から選択される、第１から第７または第９から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１８の実施形態では、本発明は、Ｂが、
である、第１から第７、第９から第１４、または第１７の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩である。
第１９の実施形態では、本発明は、
５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール；
５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
４−（３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
５−（３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−５−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
１−メチル−４−（４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール．ヒドロブロミド塩；
３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２−オール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェ
ノール；
５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
３−クロロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
３−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール
２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−７−オール；
３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
メチル３−フルオロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾエート；
５−（２−メトキシ−４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
７−メトキシ−６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
４−（３−メトキシ−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（３−クロロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
Ｎ−メチル−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンヒドロクロリド塩；
２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１，３，４−チ
アジアゾール；
５−（２−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
６−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
１−（４−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（３−クロロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
３−フルオロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
３，４−ジフルオロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−ヒドロキシ−５−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェ
ノール；
２−（５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
３−フルオロ−２−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールジ−ヒドロクロリド塩；
３−クロロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
２−（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−メトキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾールヒドロクロリド塩；
２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾールヒドロクロリド塩；
（Ｒ）−（４−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド塩；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル；および
５−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩である。
別の実施形態では、本発明は、
５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
３−フルオロ−２−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
３−フルオロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；および
４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
からなる群から選択される化合物またはその塩である。
第２０の実施形態では、本発明は、治療有効量の、第１から第１９の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
第２１の実施形態では、本発明は、治療有効量の、第１から第１９の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療活性な補助作用物質とを含む組み合わせ物である。
第２２の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、第１から第１９の実施形態のいずれか一つによる化合物またはその塩を投与することを含む方法である。
第２３の実施形態では、本発明は、前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、第２２の実施形態の方法である。
第２４の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、請求項第１から第１４の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩である。
第２５の実施形態では、本発明は、ＳＭＮ欠損に関連する状態の処置で使用するための、第１から第１９の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩である。
第２６の実施形態では、本発明は、脊髄性筋萎縮症の処置で使用するための、第２５の実施形態による化合物または薬学的に許容されるその塩である。
第２７の実施形態では、本発明は、脊髄性筋萎縮症を処置するための医薬品の製造における、第１から第１９の実施形態のいずれか一つによる化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本明細書の解釈では、以下の定義が当てはまり、適切な場合には常に、単数形で使用されている用語は、その複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＭＮ変調薬」には、複数の可能な機序のうちの少なくとも１つによって、ＳＭＮタンパク質レベルを変調する、例えば、上昇させることができる本発明の化合物などの作用物質が含まれる。非限定的な一群の機序には、ＳＭＮプロモーターの活性化、スプライシングの変調（例えば、エキソン７がＳＭＮ遺伝子からスプライシングされることを防止）、およびＳＭＮタンパク質安定性の変調が含まれる。ＳＭＮ変調薬は、前記機序のいずれかを介して、ＦＬ−ＳＭＮおよび／またはＳＭＮΔ７レベルを変調、例えば、上昇させることができ、かつ／またはＳＭＮΔ７が分解することを防止することができる。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」には、これらだけに限定されないが、式（Ｘ）の化合物が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＭＮ欠損に関連する状態」には、これらだけに限定されないが、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、多重先天性の神経原性型関節拘縮（先天性ＡＭＣ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「脊髄性筋萎縮症」、「ＳＭＡ」には、小児期発症型ＳＭＡの３つの型：Ｉ型（ウェルドニッヒ−ホフマン病）；ＩＩ型（中間慢性型）、ＩＩＩ型（クーゲルバーグ−ヴェランダー病または若年性脊髄性筋萎縮症）；成人発症型のＩＶ型；さらに、Ｘ連鎖病、呼吸困難を伴う脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡＲＤ）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病または球脊髄性筋萎縮症）、および遠位型脊髄性筋萎縮症を含む、ＳＭＡの他の形態が含まれる。
本明細書の解釈では、以下の定義が当てはまり、適切な場合には常に、単数形で使用されている用語は、その複数形も含み、その逆も同様である。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝炭化水素部分を指す。用語「Ｃ１〜６アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」も、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１〜１０アルキルの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子を有する、本明細書において上記で定義したとおりの二価のアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６アルキレン」および「Ｃ１〜４アルキレン」は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１〜１０アルキレンの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、およびｎ−デシレンが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロＣ１〜４アルキル」は、水素原子の少なくとも１個がハロ原子によって置き換えられている、本明細書において定義したとおりのＣ１〜４アルキル基を指す。ハロＣ１〜４アルキル基は、モノハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、またはペルハロＣ１〜４アルキルを含むポリハロＣ１〜４アルキルであっ
てよい。モノハロＣ１〜４アルキルは、１個のヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロをアルキル基内に有し得る。ジハロＣ１〜４アルキルおよびポリハロＣ１〜４アルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをアルキル内に有し得る。典型的には、ポリハロＣ１〜４アルキル基は、１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個までのハロ基を含有する。ハロＣ１〜４アルキルの非限定的例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロＣ１〜４アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。
用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子を環部分に有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アリールであり、これには、１個または複数の非芳香族炭化水素環に縮合している１個または複数の芳香環が含まれる。非限定的例には、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−を指し、ここで、Ｃ１〜１０アルキルは、本明細書において上記で定義している。用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−を指し、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書において上記で定義している。Ｃ１〜１０アルコキシの代表的な例には、これらだけに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ−、およびデシルオキシ−が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を指し、これは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、もしくは７員の単環式環、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、もしくは５個のヘテロ原子を含有する７員、８員、９員、１０員、１１員、もしくは１２員の二環式環系、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、５、６、もしくは７個のヘテロ原子を含有する１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、もしくは１５員の三環式環系であり、ここで、ＮおよびＳは、任意選択により様々な酸化状態まで酸化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。ヘテロシクリルには、縮合環または架橋環、さらにスピロ環が含まれ得る。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ３〜１８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子の完全飽和または不飽和単環式炭化水素基を指す。用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが包含される。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビ
シクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、例えば、アダマンチルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜１２シクロアルキルオキシ」は、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｏ−を指し、ここで、Ｃ３〜１２シクロアルキルは、本明細書において上記で定義されている。Ｃ３〜１２シクロアルキルオキシの代表的な例には、これらだけに限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロヘキセニルオキシなどの単環式基が包含される。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニルオキシ、インジルオキシ、ヘキサヒドロインジルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、デカヒドロナフチルオキシ、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルオキシ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、例えば、アダマンチルオキシが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書において定義されている。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員、６員、もしくは７員の単環式芳香環、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、もしくは５個のヘテロ原子を含有する８員、９員、または１０員の縮合二環式環系、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子を含有する１１員、１２員、１３員、もしくは１４員の縮合三環式環系を指し、ここで、二環式または三環式環系の少なくとも１個の環は、完全に芳香族である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８
−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置において異なる別の化合物を指す。また、本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指し、これには、幾何異性体が含まれる。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合していてもよいと理解される。したがって、本発明は、当該化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従って規定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって規定され得る。その絶対配置が分かっていない分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定され得る。本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む、そのような可能な異性体すべてを含むことが意図されている。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含む場合には、置換基は、ＥまたはＺ配
置であることがある。化合物が二置換のシクロアルキルを含む場合には、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有してよい。互変異性型もすべて含まれることが意図されている。
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には特に、「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持しており、かつ典型的には、生物学的に、またはその他の点でも、望ましくないことのない塩を指す。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、これらの塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導される；特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジ
ン、およびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、慣例の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような
反応を、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、または、これら２つの混合物中で実施する。一般に、実行可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）において見出すことができる。
本明細書において示すいずれの式も、当該化合物の非標識形態、さらには同位元素で標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書において示されている式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義したとおりの様々な同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものが含まれる。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは造影法、または患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームに、または実施例および調製に開示されている手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることによって実施することによって、調製することができる。
さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より高い代謝安定性の結果として生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投薬量の減少または治療係数の改善を与え得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式（Ｘ）の化合物の置換基とみなされると理解される。そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）により定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用する場合、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物の置換基がジュウテリウムと示されている場合、そのような化合物は、示されたジュウテリウム原子それぞれについて、少なくとも３５００（各々の示されたジュウテリウム原子について、５２.
５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも４５００（６７.５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも５００
０（７５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％のジュウテリ
ウム取り込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６３３３.３（９５％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％のジュウテリウム取り込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム取り込み）、または少なくとも６６３３.３（９９.５％のジュウテリウム取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
同位体標識された式（Ｘ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法により、または、付随する実施例および調製に記載の方法と類似の方法により、以前に用いた標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、調製することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されて
いるもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含む本発明の化合物、すなわち、式（Ｘ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に、共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、式（Ｘ）の化合物から、既知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、式（Ｘ）の化合物を共結晶形成剤と共に、結晶化条件下で、粉砕するか、加熱するか、共昇華させるか、共融解させるか、または溶液中で接触させ、それによって形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｘ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発するか、あるいは症状を寛解させるか、状態を緩和させるか、疾患の進行を減速もしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与したときに、（１）（ｉ）運動ニューロン生存（ＳＭＮ）遺伝子もしくは遺伝子産物によって、またはＳＭＮΔ７分解によって、またはＦＬ−ＳＭＮおよびＳＭＮΔ７の相対レベルによって媒介されるか、（ｉｉ）ＳＭＮ活性に関連するか、あるいは（ｉｉｉ）ＳＭＮの活性（正常または異常）によって特徴づけられる状態、または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または寛解するために；あるいは（２）ＳＭＮの活性を低減または阻害するために；あるいは（３）ＳＭＮ１またはＳＭＮ２の発現を低減または阻害するために有効な本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞の生物学的物質、または培地に投与したときに、両方の場合において、ＦＬ−ＳＭＮおよびＳＭＮΔ７の相対レベルを変調することによって、ＳＭＮの活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するか；またはＳＭＮの発現を少なくとも部分的に低減または阻害するために有効である本発明の化合物の量を指す。
語句「治療有効量」および「有効量」は、本明細書では、受容者の活性、機能、および応答の臨床的に有意な不足を少なくとも約１５パーセント、好ましくは少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセント低減し、かつ最も好ましくは防止するために十分な量を意味するために使用する。別法では、治療有効量は、受容者において臨床的に有意な状態／症状の改善をもたらすのに十分な量である。
有効量は、対象の体格および体重、疾病の種類、または特定の本発明の化合物などの因子に応じて、変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」の構成に影響を及ぼし得る。当業者であれば、ここに含まれる因子を研究し、過度の実験を伴うことなく、本発明の化合物の有効量について決定することができるであろう。
投与のレジメンは、有効量の構成に影響を及ぼし得る。本発明の化合物は、対象に、ＳＭＮ欠損に関連する状態を発症する前、またはその後に投与することができる。さらに、複数回に分けた投薬量、さらには、スタッガード（staggered）投薬量を１日１回もしく
は逐次投与することができるか、または用量を連続注入することができるか、または大量注射することができる。さらに、本発明の化合物の投薬量は、治療的状況または予防的状況の緊急性によって示されるように、比例的に上昇または低下させることができる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを指す。ある種の
実施形態では、対象は霊長類である。また他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する」、それらを「処置すること」、またはその「処置」という用語は、一実施形態では、それらの疾患または障害を寛解すること（すなわち、それらの疾患またはその臨床的症候の少なくとも１つの発生を減速、または停止、または低減すること）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者が識別し得ないものを含む、少なくとも１つの生理的パラメーターの緩和または改善を指す。またさらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、身体的に（例えば、識別し得る症状の安定化を介して）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化を介して）、またはその両方で、疾患または障害を変調することを指す。またさらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防または遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が生物学的に、医学的に、または、生活の質において、そのような処置から利益を得るならば、その対象は処置を「必要としている」。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈で（特に、特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および類似の用語は、本明細書において別段に示さない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数と複数の両方に及ぶと解釈されるべきである。
本明細書に記載の方法はすべて、本明細書において別段に示さない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供する任意かつすべての例または例示的文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に例示すること企図しているものに過ぎず、別段に特許請求される本発明の範囲に限定を与えるものではない。
本発明の化合物のいずれの不斉原子（例えば、炭素など）も、ラセミまたはエナンチオマーリッチな、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ,Ｓ）−立体配置で存在し得る
。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を伴う原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）型で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物の１つの形態であり得る。
結果として生じた任意の異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
結果として生じた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基で得られるそのジアステレオ異性体の塩を分離し、光学的に活性な酸または塩基の化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶化によって、塩基性部分を用いて、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミの生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラルの吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
本発明の化合物は、遊離の形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体としてかのいずれかで得られる。
塩基性基と酸性基の両方が同じ分子中に存在するとき、本発明の化合物は、分子内塩、例えば双性イオン分子も形成し得る。
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶化で使用する他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、生得的に、または意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１個または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬分野で一般に用いられ、レシピエントに無害であることが知られているもの、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、生得的に、または意図的に、多形を形成することがある。
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用し、残りのステップを実施するか、または出発物質を反応条件下でその場で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用する本方法の任意の変法を含む。
本発明の化合物および中間体を、当業者に一般に知られている方法によって、互いに変換することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物を、固体形態（限定ではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤を含む）、または液体形態（限定ではないが、液剤、懸濁剤、または乳剤を含む）に作製することができる。医薬組成物は、減菌などの従来の医薬処置に掛けることができ、かつ／または従来の不活性賦形剤、滑沢剤、または緩衝剤、さらに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンと；
滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールと；他にも、錠剤では、
結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト剤、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンと；所望の場合には、
崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物と；ならびに／または
吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味剤と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で知られている方法によって、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングされていてよい。
経口投与に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を企図する組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で知られている任意の方法によって調製され、そのような組成物は、薬学的に優れていて、かつ美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物中に、活性成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続的作用をもたらす既知の技法によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として、提示されてよい。
ある種の注射可能な組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性乳液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてよく、かつ／または、保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してよい。加えて、それらは、他の治療的に価値のある物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒、またはコーティングの方法によって調製され、活性成分を約０.１〜７５％含有するか、または、
約１〜５０％含有する。
経皮適用に適した組成物は、本発明の化合物の有効量を、適切な担体と共に含む。経皮送達に適した担体には、受容者の皮膚を介する通過を補助するために、薬理学的に許容される吸収性の溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏当て膜を含む絆創膏、任意選択により担体と、任意選択により、長期間にわたり、制御された所定の速度で化合物を受容者の皮膚に送達するための速度制御障壁と、皮膚に装置を固定する手段と共に化合物を含有するレザーバーの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または噴霧可能な製剤、例えば、エアゾールによる送達用のものなどが含まれる。そのような局所送達システムは、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんを処置するために、例えば、サンクリーム、ローション剤、噴霧剤などにおいて予防的に使
用するために適しているであろう。したがって、それらは、局所使用に特に適しており、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む。そのようなものは、溶解補助剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有してよい。
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥配合物として、または、例えばリン脂質と、成分が混合された粒子として）、または適切な噴射剤の使用を伴うか、もしくは伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で、好都合に送達され得る。
本発明は、さらに、水はある種の化合物の分解を促進し得るので、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有の成分と、低水分または低湿度の条件とを使用して、調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、それらが適切な製剤キットに含まれ得るように包装される。適切な包装の例には、これらだけに限定されないが、気密性に密封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する速度を低減する１種または複数の作用物質を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称されるそのような作用物質には、これらだけに限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
遊離の形態または塩の形態での式Ｉの化合物は、例えば、次のセクションにおいて提示するとおりのインビトロおよびインビボ試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えば、全長ＳＭＮタンパク質産生の変調特性を示し、したがって、療法に、または研究用薬品として、例えば、ツール化合物として使用するために適応とされる。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｘ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、当該療法は、全長ＳＭＮタンパク質の産生を変調することによって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。
別の実施形態では、本発明は、全長ＳＭＮタンパク質の産生を変調することによって処置される疾患を処置する方法であって、治療的に許容される量の式（Ｘ）の化合物またはその塩を、そのような療法を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品を製造するための、式（Ｘ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、この医薬品は、ＳＭＮタンパク質の産生を変調することによって処置され得る疾患を処置するためのものである。別の実施形態では、この疾患は、上述のリスト、適切には、脊髄性筋萎縮症から選択される。
本発明の医薬組成物または組み合わせ物は、約５０〜７０ｋｇの対象で活性成分約１〜１０００ｍｇ、または活性成分約１〜５００ｍｇ、もしくは約１〜２５０ｍｇ、もしくは
約１〜１５０ｍｇ、もしくは約０．５〜１００ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍｇの単位投薬量であってよい。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせ物の治療上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢、および個体の状態、処置される障害または疾患またはその重症度に依存している。通常の技能を有する医師、臨床医、または獣医師であれば、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の投薬量の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離された器官、組織、およびそれらの調製物を使用するインビトロおよびインビボでの試験で実証され得る。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば水性溶液の形態で、およびインビボで、例えば、腸内で、非経口で、有利には静脈内で懸濁液または水性溶液として適用することができる。インビトロの投薬量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲であってよい。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療薬と同時に、またはその前に、またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、別々に、同じかもしくは異なる投与経路で、または他の作用物質と同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別々に、または逐次に使用するための組み合わせ製剤として、式（Ｘ）の化合物および少なくとも１種の他の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態では、この療法は、脊髄性筋萎縮症の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品には、式（Ｘ）の化合物および他の治療薬を一緒に同じ医薬組成物中に含む組成物、または別々の形態、例えば、キットの形態での式（Ｘ）の化合物および他の治療薬が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｘ）の化合物および別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、この医薬組成物は、上記のとおりの薬学的に許容される担体を含んでよい。
一実施形態では、本発明は、そのうちの少なくとも１つは式（Ｘ）の化合物を含有する、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、このキットは、容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために典型的に使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口用剤形および非経口用剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに用量決定するために使用することができる。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与のための指示書を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療薬は、同じか、または異なる製造業者によって製造および／または製剤化されていてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品が医師に引き渡される前に（例えば、本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指導下で）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療薬の逐次投与の間に患者自身で、併用療法にまとめられてよい。
本発明の化合物を合成するために利用するすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に知られている有機
合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952、Methods of Organic
Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において
示すとおりの当業者に知られている有機合成法によって製造することができる。
化合物の調製
以下の記載では、示されている式の置換基および／または変数記号の組み合わせは、そのような寄与が安定な化合物を結果としてもたらす場合にのみ、許容されると理解される。
当業者であれば、以下に記載のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が、適切な保護基によって保護されていることを必要とすることがあることも認めるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、フェノール、アミノ、およびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシまたはフェノールに適した保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適した適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが含まれる。
保護基は、当業者に周知で、かつ本明細書に記載されているとおりの標準的な技術に従って、付加または除去することができる。保護基の使用は、Green, T.W.およびP.G.M. Wutz、Protective Groups in Organic Synthesis (1999)、3rd Ed.、Wileyに詳細に記載さ
れている。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
当業者であれば、本発明の化合物のそのような保護誘導体は、そのままでは薬理活性を有さないこともあるが、対象に投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることを認めるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲内に含まれる。
以下の反応スキームでは、本発明の化合物を作製する方法を例示する。当業者であれば、類似した方法または当業者に知られている方法によって、これらの化合物を作製することができるであろうと理解される。一般に、出発成分および試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、
Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍ、他の市場供給者などの供給源から得ることができるか、または当業者に知られている供給源に従って合成することができるか、または本発明に記載されているとおりに調製することができる。特に定義されていない限り、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書においてのとおりに定義される。
一般に、本発明の式（Ｘ）のチアジアゾール化合物は、スキーム１に記載されている一般手順に従って合成することができる。
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法によって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキーム１において、以下のとおりに調製される：
ジ−ハロチアジアゾール（１）を置換反応または金属媒介性クロスカップリング反応（ブッフバルト）で、アルコールまたはアミン（Ｂ）と反応させて、チアジアゾール中間体（２）を得る。ハライド化合物（２）と、ボロン酸（boronate acid）またはボロン酸エ
ステルなどの置換アリールまたはヘテロアリール化合物Ａとの間での鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応によって、本発明の式（Ｘ）の化合物（３）を得る。
別の手法では、式（Ｘ）の化合物は、スキーム２に記載されている一般手順に従って合成することができる。
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法によって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に
、本発明の化合物は、上記の反応スキーム２において、以下のとおりに調製される：
ジ−ハロチアジアゾール（１）を鈴木反応などの遷移金属媒介性クロスカップリング反応で、ボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、チアジアゾール中間体（２）を得る。チアジアゾール中間体（２）を、鈴木反応などの第２の金属媒介性クロスカップリングを介して反応させて、本発明の式（Ｘ）のチアジアゾール（３）を得る。
式（Ｘ）の化合物はまた、スキーム３に記載されている一般手順に従って調製することもできる。
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に知られている方法によって、もしくは本明細書において開示する方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキーム３において、以下のとおりに調製される：
置換アリールまたはヘテロアリールカルボン酸（４）をヒドラジンカルボチオアミドおよび塩化ホスホリルと反応させて、アミノチアジアゾール中間体（５）を形成する。次いで、チアジアゾール中間体（５）を、ｔｅｒｔ−ブチルニトリルおよびＣｕＢｒ２と反応させて、チアジアゾール中間体（６）を得る。チアジアゾール中間体（６）を、置換反応または金属媒介性クロスカップリング反応（ブッフバルト）で、アルコールまたはアミン（Ｂ）と反応させて、本発明の式（Ｘ）のチアジアゾール（３）を得る。
置換フェノール、ナフチル、ヘテロアリールなどの様々な芳香族Ａ基について、かつ置換アミノピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピロリジン、二環式アミンなどの様々なアミンＢ基について、一般スキーム１、２、および３に従うことで、本発明の式（Ｘ）の化合物を得ることができる。最終的な式（Ｘ）の化合物を得るために、日常的な保護基ストラテジーが必要なこともある。
本発明の化合物を合成するために利用するすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、触媒、および捕捉剤は、市販されているか、または当業者に知られて
いる有機合成方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において示すとおりの当業者に知られている有機合成方法によって、製造することができる。
以下の実施例は、本発明の例示を意図したものであり、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示す。別段に述べられていない限り、すべての蒸発は減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＬＣＭＳ、ＮＭＲ、ＣＨＮによって確認される。使用する略語は、当技術分野の従来のものであり、そのリストを、実験セクションの最後に示す。
中間体の合成
中間体１：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
ステップ１：（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ヒドラジン：
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（３．０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。１０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（１．２３ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に非常にゆっくりと添加した。混合物は黄色になり、次いでジアゾ化を示す黄色の濁りがある褐色になった。ジアゾニウム塩を１時間０℃に保持し、次いで濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０．０５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくりと添加した（注意、極めて発熱性であった）。反応物を、０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキを冷Ｈ２Ｏで洗浄して、（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ヒドラジンを黄褐色固体（３．１ｇ、ＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ＋］）として得た。
ステップ２：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール：
エタノール（３１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）ヒドラジン（６２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメトキシプロパン（４０．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を数分間かけて添加し、混合物を内温７０℃に加熱した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に冷却した。エタノールを真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中でスラリー化した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約７００ｍＬ）で中和して、沈殿を生じさせた。二相混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３０ｇの１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黒色固体（３０ｇ、ＭＳ：２５４［Ｍ＋Ｈ＋］）として得た。
ステップ３：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール：
１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２８．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．５６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加
物（９．２０ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を、２Ｌの丸底フラスコに添加し、続いてジオキサン（７００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２によりパージし、Ｎ２下内温８４℃で終夜撹拌した。反応混合物を使い捨ての濾過漏斗に通して濾過し、シリカゲル上に濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、１３．５ｇの１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
中間体２：（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸の合成
ステップ１：メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート：
ＤＭＦ（１９０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１８．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（３．１７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、２００ｍＬの水で希釈し、濃塩酸をゆっくりと添加することによってｐＨ１に酸性化した。溶液を１：１ 酢酸エチル／エーテル（６×）で抽出し、合わせた抽出物を水（８×）、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して橙色固体を得た。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、終夜撹拌した。固体（主に未反応の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシベンゾエート）を濾過によって除去し、濾液を濃縮して橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、２：１ ヘプタン中ＤＣＭ溶出、続いてＤＣＭ溶出）によって精製して、メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（４．６６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３７．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.32-7.57 (m, 6H), 7.26 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)、ならびにジベンジル化メチル3,5-ビス(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゾエート(1.8g).
ステップ２：メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシベンゾエート：
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（３．６９ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０３ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（０．７５３ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、その後、これを水で希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた抽出物を水（８×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシベンゾエートを白色固体（３．７２ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５１．１；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31-7.59 (m, 7H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
ステップ３：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸：
１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロ
モ−５−メトキシベンゾエート（３．７２ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５３．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、揮発物を減圧下で除去し、溶液を濃塩酸の添加によってｐＨ１に酸性化し、結果として濃厚な白色沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチル（２×）およびＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を白色固体（３．４１ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ−１）＝３３５．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21-7.49 (m, 7H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
ステップ４：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）および４滴のＤＭＦの懸濁液に、塩化オキサリル（０．５７ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３時間後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のプロパルギルアミン（０．４６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加した。３０分後、溶液をエーテルで希釈し、水（２×）、１Ｍ塩酸（２×）、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。固体をジエチルエーテルとすり混ぜ、真空下で乾燥させて、３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１．８８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝３７４．０（Ｍ＋１）。
ステップ５：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（０．４５５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％、０．１４６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水をゆっくりと添加することによってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中２％酢酸エチル）によって、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（１９８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝３７４（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.33 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02
(s, 3H), 2.44 (d, J=1.52 Hz, 3H).
ステップ６：（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸：
−７８℃に冷却したＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール（１９７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２３２ｕＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹拌し、その後、ホウ酸トリメチル（２３５ｕＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に終夜ゆっくりと加温させた。反応物を、０．１Ｍ ＨＣｌを添加することによってクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、カラム容量の３０倍量を超えるＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）により、（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（６３ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＭＳ＝３４０
．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28-7.46 (m, 5H), 7.25 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 6.85 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.52 Hz, 3H).
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシランの合成
ステップ１：（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン：
４−ブロモ−３−メトキシフェノール（２５４ｇ、１２５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（４３７ｍＬ、２５０２ｍｍｏｌ）で処理した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１９８ｇ、１３１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を水で希釈し、有機層を抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン：
窒素を、ジオキサン（４５００ｍＬ）中の酢酸カリウム（３９２ｇ、３９９９ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−３−メトキシフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４７２ｇ、１２５０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８１ｇ、１４９９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（５５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に吹き込んだ。反応混合物を６９℃の内部温度までゆっくりと加熱し、次いで、６９℃で１６時間撹拌し、その後、１時間かけて２０℃までゆっくりと冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、溶媒を真空で除去して、黒色ゲルを得た。粗製ゲルをＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（９０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（７０ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルに吸収させ、溶離液としてヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃ（＋１％ＴＥＡ）を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を黒色半固体として得た。粗製物質を再び、シリカゲルに吸収させ、溶離液としてヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ（＋１％ＴＥＡ）を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物として得た。
中間体４：５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２．９７５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（２．４９３ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．６５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濾過し、ジオキサンですすぎ、濾液を真空濃縮して、粗生成物をピンク／赤色油状物として得た。粗製物質を、溶離液として３％［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］／ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をピンク／赤色固体（２．９２４ｇ、収率７２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ０．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．２［Ｍ＋２Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 4.13-4.03 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 1.57 (dd, J=12.13, 3.54Hz, 2 H), 1.39 (t, J=12.13Hz, 2 H), 1.26 (br. s., 1 H), 1.16 (s, 6 H), 1.06 (s, 6 H). ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。
適切な出発物質を使用して中間体４の方法を使用することによって、次の中間体を調製した：
実施例の合成
実施例１：５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
ジオキサン（４ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１）（２９７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、溶離液として２．５％［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］／ＤＣＭを使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡茶色ガラス様固体を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴ（０．５２ｍｍｏｌ／ｇ、４３３ｍｇ）を添加した。次いで、得られた懸濁液をシェーカーに２．５時間入れ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴを濾過によって除去し、濾液を真空濃縮して、オレンジ色／茶色油状物を得た。粗製油状物をＭｅＯＨに再溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（４０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、淡オレンジ色／茶色ガラス様固体を得た。粗製ガラス様固体を、塩基性条件（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）下での質量指示（mass directed）分取ＨＰ
ＬＣによって再精製して、表題化合物を淡ピンク色ガラス様固体（０．１８５ｇ、収率４８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.64 (d, J=2.53Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.59Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.52Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.02Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=2.53, 1.52Hz, 1 H), 4.36 (tt, J=12.38, 3.28Hz, 1
H), 4.04 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.61 (dd, J=12.13, 3.03Hz, 2 H), 1.42 (t, J=12.38Hz, 2 H), 1.29 (br. s., 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H). ＨＲ−ＭＳ：Ｒｔ１．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２２６０［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｃ］。
適切な出発物質を使用して実施例１の方法を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例６：５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成：
ステップ１：３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール：
ジオキサン（４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ジメチルシラン（中間体３）（３．２８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．２７２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を１２０℃で１８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、油性の茶色残渣として得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させ、音波処理し、次いで、得られた懸濁液を真空下で濾過して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗製混合物を、溶離液として３％［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］／ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色ガラス様固体（０．５３４ｇ、収率２３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 9.99 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=8.59Hz, 1 H), 6.54 (d, J=2.53Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=8.34, 2.27Hz, 1 H), 4.34-4.25 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.59 (dd, J=11.62, 3.03Hz, 2 H), 1.40 (t, J=12.38Hz, 2 H), 1.26 (br. s., 1 H), 1.20 (s, 6 H), 1.08 (s, 6 H).
ステップ２：３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール（５３３ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４９３μＬ、３．５４０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を窒素下で、氷浴中で冷却し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５３１ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷浴温度で１０分間、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離機によって分離し、真空濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をシリカゲルに予め吸収させ、１８分かけて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（０．５７７ｇ、収率７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.24 (d, J=8.59Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.84
, 2.27Hz, 1 H), 4.44-4.33 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.62 (d, J=9.60Hz, 2 H), 1.43 (t, J=11.62Hz, 2 H), 1.28 (br. s., 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.09 (s,
6 H).
ステップ３：５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７７ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３３２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液に、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴ（５４１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、０．３３ｍｍｏｌｓ）を添加し、得られた懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＤＭＴを真空濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空濃縮して、粗生成物を淡黄色固体として得た。粗製物質をＭｅＯＨ（３ｍＬ）から再結晶化させて、表題化合物を白色固体（０．１６６ｇ、収率５７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.27 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.08Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.37 (d, J=1.52Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.52Hz, 1 H), 4.35 (tt, J=12.38, 3.28Hz, 1
H), 3.99 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.61 (dd, J=11.87, 3.28Hz, 2 H), 1.41 (t, J=12.13Hz, 2 H), 1.26 (s, 1 H), 1.21 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H).ＬＣ−
ＭＳ：保持時間１．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。ＨＲ−ＭＳ：保持時間１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４１．２４１９［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｃ］。
適切な出発物質を使用して実施例６の方法を使用することによって、次の化合物を調製した：

実施例１５：２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成：
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、続いて、ＰｈＳＨ（３５μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密封し、排気し、窒素（３×）で再充填し、次いで、マイクロ波照射下１９０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を、酢酸（３ｍＬ）を添加することによって酸性化し、２ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、粗生成物を茶色固体として得た。粗製物質を、３５２ｎｍで収集する塩基性（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）条件下でのＵＶ指示（UV-directed）分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡茶
色ガラス様固体（０．０９６ｇ、収率７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.13 (s, 1 H), 7.86-7.78 (m, 2 H), 7.17-7.10 (m, 2 H), 4.35-4.25 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.62 (dd, J=11.87, 3.28Hz, 2 H), 1.43 (t, J=12.13Hz, 2 H), 1.21 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H).ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．６９分；ＭＳ ｍ／
ｚ ４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。ＨＲ−ＭＳ：保持時間１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２６６０［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｃ］。
適切な出発物質を使用して実施例６および１５の方法を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例２０：３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２，７−ジオールの合成：
ステップ１：７−（ベンジルオキシ）−６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール
７−（ベンジルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（７３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（８４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、続いて、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得た。
粗製混合物をシリカゲルに予め吸収させ、１５分かけて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すＩＳＣＯコンビフラッシュシステムを使用して１２ｇシリカカートリッジで精製した。該当フラクションを合わせ、真空濃縮して、表題化合物を黄色ガラス様固体生成物（５１ｍｇ、収率６７．８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 9.92 (s,
1 H) 8.53 (s, 1 H) 7.81 (d, J=9.09Hz, 1 H) 7.56-7.63 (m, 2 H) 7.32-7.48 (m, 4 H) 7.08 (d, J=2.53Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.84, 2.27Hz, 1 H) 5.33 (s, 2 H) 3.92 (br.
s., 1 H) 2.94 (s, 3 H) 1.69-0.97 (br. m., 16 H).
ステップ２：３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２，７−ジオール
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の７−（ベンジルオキシ）−６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール（４９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却されている撹拌懸濁液に窒素下で、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた溶液を室温に加温し、次いで、１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（約１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を１：１ ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れ、シリンジフィルターに通して濾過し、濾液を、１５分かけて１０〜９０％ＭｅＣＮ／水の勾配を流す中性条件下での分取ＨＰＬＣによって精製した。該当フラクションを合わせ、真空濃縮して、表題化合物を暗緑色／茶色固体（２０．６ｍｇ、収率４９．２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。1H
NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 10.92 (br. s., 1 H) 9.81 (br. s., 1 H) 8.31 (s, 1 H)
7.74 (d, J=9.09Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 6.87-6.94 (m, 2 H) 4.25-4.34 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 1.64 (dd, J=12.13, 3.03Hz, 2 H) 1.45 (t, J=12.13Hz, 2 H) 1.22 (s, 6 H
) 1.10 (s, 6 H).
適切な出発物質を使用する実施例２０の方法を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例２５：５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成：
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（１．１６１ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で氷浴中で冷却した。次いで、ＰＯＣｌ３（２．３７５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を７８℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、さらに氷浴中で冷却した。氷水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチして、固体／ゴム様物質を得た。この物質を１．５時間音波処理し、得られた懸濁液をさらなる水５０ｍＬで希釈し、１６時間スラリー化した。懸濁液を真空下で濾過し、固体を水ですすぎ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１００ｍＬ）に再懸濁させた。懸濁液を３０分間スラリー化し、次いで、真空下で濾過し、水ですすいで、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物をシリカゲル上に予め吸収させ、３０分かけて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色／オフホワイトの固体（１．０８７ｇ、収率４４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋２Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.96 (d, J=8.59Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.02Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1 H), 7.51 (s, 2 H).
ステップ２：２−ブロモ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール：
５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．０８７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ、ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（０．６６１ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（４０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を、さらなる精製を必要としない茶色固体（１．１９３ｇ、収率９０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５４．８ Ｍ＋；［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.12
(d, J=8.59Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.02Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1 H).
ステップ３：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（７００ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（１００９ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、茶色液体にした。粗製物質を、３０分かけて０〜１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］／ＤＣＭの勾配を流し、３２０ｎｍで収集するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄茶色ガラス様固体（７５０ｍｇ、収率８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋２Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.96 (d, J=8.59Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.02Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1 H), 4.36 (tt, J=12.38, 3.28Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H), 1.62 (dd, J=12.13, 3.03Hz, 2 H), 1.43 (t, J=12.13Hz, 2 H), 1.28 (br. s., 1 H), 1.20 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H).
ステップ４：５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）および５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を茶色固体として得た。粗製物質をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯの２：１混合物（４．５ｍＬ）に入れ、シリンジフィルターに通し、３３５ｎｍで収集する塩基性条件（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（１３８ｍｇ、収率５５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.32 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.08Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.52Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.08, 1.52Hz, 1 H), 4.36 (tt, J=12.44, 3.47Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 1.62 (dd, J=11.87, 3.28Hz, 2 H), 1.43 (t, J=12.13Hz, 2 H), 1.28 (br. s., 1 H), 1.21 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H).ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．８４
分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４４．８ Ｍ＋［方法Ｂ］。
実施例２６：３−クロロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成：
ステップ１：３−クロロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール：
１：１ ＡｃＯＨ：Ａｃ２Ｏ（２．８ｍＬ）中の５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例２５）（１２５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１２７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、２ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、粗生成物を茶色ガラス様固体として得た。粗製物質をＭｅＯＨ中（３ｍＬ）に入れ、シリンジフィルターに通し、塩基性条件（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）下での質量指示分取ＨＰＬＣによって精製して、粗生成物を茶色ガラス様固体として得た。粗製固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、３４８ｎｍで収集する酸性条件（０．１％ＴＦＡ）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって再精製した。合わせたフラクションを１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物をオフホワイトのガラス様固体（６ｍｇ、収率５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４６１．３／４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｄ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.26 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.15 (d, J=1.52Hz, 1 H), 4.35 (br. s., 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 1.65 (d, J=9.60Hz, 2 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.22 (br. s., 6 H), 1.11 (br. s., 6 H).
適切な出発物質を使用して実施例２５の方法を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例２８：３−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノールの合成：
ステップ１：５−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（１ｍＬ）中の（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）ボロン酸（中間体２）（５６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、続いて、水（０．２５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物をピンク／赤色の油性残渣として得た。粗製物質を、３１１ｎｍで収集する酸性条件（０．１％ＴＦＡ）下でのＵＶ指定分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色ガラス様固体として得た。ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに再溶解し、１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を透明ガラス様固体（０．０２９ｇ、収率３５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間２．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.43-7.25 (m, 7 H), 7.06 (s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.18-4.10 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.65-1.56 (m, 2 H), 1.50-1.38 (m, 2 H), 1.18 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H).
ステップ２：３−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール：
１：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（２−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２８．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．９ｍｇ、１０重量％）を含有する、窒素でフラッシュしたフラスコに添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に置き、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を窒素でパージし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮して、粗生成物を淡黄色固体として得た。粗製物質を、１５分かけて２０〜９５％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）の勾配を流す酸性条件下での分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有フラクションをそのまま、１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物をオフホワイトの／淡茶色固体（９ｍｇ、収率３９％
）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｂ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 12.74 (br. s., 1 H), 7.15 (s, 2 H), 7.05 (d, J=1.01Hz, 1 H), 4.42-4.33 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.41 (d, J=1.01Hz, 3 H), 1.64 (dd, J=11.87, 3.28Hz, 2 H), 1.44 (t, J=12.13Hz, 2 H), 1.22 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H).
実施例２９：２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾールの合成：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間パージし、次いで、マイクロ波によって１００℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート６４ｍｇ（４６％）を得た：ＭＳ（Ｍ＋２）＝３４８．１；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ6.46 (td, J=3.0, 1.9Hz, 1 H), 4.15 (d, J=3.0Hz, 2H), 3.64
(t, J=5.6Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ならびに水（０．４ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間パージし、マイクロ波で１００℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート８７ｍｇ（６８．５％）を得た：ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４０．４；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ8.57 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.53Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.02Hz, 1H), 7
.32 (dd, J=2.02, 8.59Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.69 (t, J=5.56Hz, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
ステップ３：２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ上に装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール３２ｍｇを得た：ＨＲＭＳ（Ｍ＋１） Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５ＯＳでの計算値３４０．１２３２、実測値３４０．１２２８；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.71 (d, J=2.53Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.02, 8.59Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.54-6.68
(m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.02 (t, J=5.81Hz, 2H), 2.62 (m, 2H).
実施例３０：２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ＤＩＰＥＡ（４３０μＬ、２．４６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（３００ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濾過し、ジオキサンですすぎ、濾液を真空濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油性残渣として得た。粗製物質を中性条件（ギ酸アンモニウムで調整）下での分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体（３３１ｍｇ、収率７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１［Ｍ＋２］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.38-3.55 (m, 8H), 1.41 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ジオキサン（２ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［中間体１］（１３２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ
、０．４０１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、続いて、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物を淡茶色固体として得た。粗製物質を、１２ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色／オフホワイトの固体（１３８ｍｇ、収率７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．３４分；ＭＳ
ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.65 (d, J=2.53Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.51 (s, 8H), 1.43 (s, 9H).
ステップ３：２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール：
ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ溶液、１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の窒素でフラッシュされている撹拌溶液に添加し、得られた明黄色懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチして、懸濁液を得た。固体を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨですすぎ、ＤＭＳＯおよび水の混合物に再溶解した。溶液を５ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填し、カートリッジをＤＭＳＯ／水（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗製物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で音波処理し、得られた懸濁液を真空下で濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体（６９ｍｇ、収率６８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.50 (d, J=2.53Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 4H).
実施例３１：５−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
ステップ１：６−ブロモ−７−メトキシキノリン
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、水（２．４ｍＬ）中の濃硫酸（２．１ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を３−ニトロベンゼンスルホン酸（２．０６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびグリセロール（２．５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）で処理して、濃厚な灰色懸濁液を得た。混合物を１１０℃（油浴）に加熱し、４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１．９５２
ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加すると、不動スラリーが得られた。追加分の水（３ｍＬ）、グリセロール（３ｍＬ）、および濃硫酸（３ｍＬ）を添加すると、温度が１４０℃に上昇した。３時間後に、混合物は均一な暗茶色溶液になり、ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶液を室温に冷却し、氷に注ぎ、濃（３０％）水酸化アンモニウム水溶液を添加することによって、ｐＨを８に調節した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、茶色液体に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、２５カラム体積でジクロロメタン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配）によって精製して、６−ブロモ−７−メトキシキノリン（１．１８ｇ、４６．２％）をふわふわした薄茶色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) ppm 8.86 (dd, J=4.0, 1.5Hz, 1 H), 8.01-8.12 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.5Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H).
ＮＭＲは、約１０％の７−メトキシキノリンの存在を示す。混合物をさらに精製することなく用いた。
ステップ２：（７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸
−７８℃に冷却された６−ブロモ−７−メトキシキノリン（純度９０％、０．６５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘプタン中１．６Ｍ、１．８７７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を０．５時間撹拌し、その時間の後に、ホウ酸トリメチル（０．７６３ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を１回で添加した。溶液をゆっくりと室温に終夜加温した。粗製反応混合物を乾燥するまでロトバップで処理し（rotovapped）、ヘプタンから濃縮し（２×）、ジエチルエーテルとすり混ぜ（３×）、濃縮して、（７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸の粗製混合物を淡褐色固体（１．１８５ｇ、２１４％）として得た。ＬＣＭＳは鮮明で、回収された物質に基づき、混合物を、純度約５０重量％と仮定して、さらに精製することなく使用した。ＭＳ＝２０４．１（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.48 (br s, 1 H), 8.07 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.1, 4.5Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H).
ステップ３：５−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
マイクロ波管内で、３：１ ジメトキシエタン／水（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（７−メトキシキノリン−６−イル）ボロン酸（約５０重量％、１７１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥窒素流で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波で１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（６×）で抽出した。ジオキサン中のＨＣｌ（１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を濃縮乾固した。ＳＣＸ精製（２ｇカラム、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出）によって、茶色残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、３０カラム体積でＤＣＭ中の１〜１７％（ＭｅＯＨ中１．４Ｎアンモニア）の勾配）によってさらに精製して、５−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを黄色固体（１０４ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ＝４１２．３（Ｍ＋１）、保持時間＝０．４５分［方法Ｄ］。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.83 (dd, J=4.3, 1.8Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.3, 4.3Hz, 1 H), 4.43-4.57 (m, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 1.81 (dd, J=12.6, 3.0Hz, 2 H), 1.58 (t, J=12.4Hz, 2 H), 1.37 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H).
実施例３２：６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル
）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−７−オールの合成
５−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（１２６ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１６０℃で３０分間加熱した。得られた固体をメタノールに溶解し、シリカゲル（５００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１４．６ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）の混合物で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、３０カラム体積でＤＣＭ中の１〜１７％（ＭｅＯＨ中１．４Ｎアンモニア）の勾配）に掛けて、６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−７−オールを黄色固体（２４ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ＝３９８．３（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) ppm 8.67 (d, J=3.0Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.29 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.3, 4.3Hz, 1 H), 4.55 (t, J=12.1Hz, 1 H), 3.13 (s, 3 H), 1.90 (dd, J=12.6, 3.0Hz, 2 H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.46 (s, 6 H), 1.33 (s, 6 H).
中間体の合成
中間体７：２−ブロモ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１，３，４−チアジアゾールの合成：
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＢＭＥ中１Ｍ溶液、１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オール（２４８ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の氷冷されている撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって、反応混合物をクエンチし、ＴＦＡを添加することによって酸性化し、５ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）でフラッシュした。合わせた塩基性フラッシュを真空濃縮して、粗生成物を薄茶色固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、１２ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡茶色固体（２２７ｍｇ、収率４９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ保持時間０．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．１［Ｍ＋２］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 5.26-5.38 (m, 1H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.42 (br. s., 1H) 1.23-1.32 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 1.10 (br. s., 6H).
中間体８：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
ステップ１：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（２．５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、３−アミノピラゾール（０．７９７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（０．２１９ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（９１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気し、９５℃で終夜加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８００ｍｇ、ＭＳ：２７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：Ｎ−（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２６３ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１２４ｍＬ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド３２０ｍｇを得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：Ｎ−（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３２０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（２０２ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３００ｍｇ、ＭＳ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ４：１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＥｔＯＨ中の２１％ナトリウムエトキシドの溶液（０．４ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、ＭＳ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ５：１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７０ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３９．３、０．０７１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４５１ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）の脱気反応混合物を、９０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、ＭＳ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
中間体９：６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）を含有する１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素で５分間脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２３ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．１ｇ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８９．４
中間体１０：７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボニトリルの合成
ステップ１：６−クロロ−７−メトキシキノリン
水（３５ｍＬ）中の硫酸（３５ｍＬ）の溶液を、３−ニトロベンゼンスルホン酸（３５．１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびグリセロール（８０ｍｌ、１．１ｍｏｌ）で処理して、濃厚な灰色懸濁液を得る。懸濁液を７５℃に加熱し、４−クロロ−３−メトキシアニリン（２５．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。追加量の水（３５ｍＬ）、硫酸（３５ｍＬ）、およびグリセロール（４０ｍＬ）を添加し、反応物を１４０℃でさらに２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷上に注ぎ、ｐＨを、濃水酸化アンモニウムを添加することによって１３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Leir, C.
M. J. Org. Chem., 1977, 42, 911によって記載されたキノリン精製のための一般的な手順に従って、残渣を２Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（４３．２ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を添加すると、沈殿物がすぐに形成した。混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過によって単離し、冷２Ｍ ＨＣｌ、２−プロパノール、次いで、水で洗浄した。固体を濃水酸化アンモニウム（４００ｍＬ）に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２つの可能な環化位置異性体の混合物からなる暗茶色残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの１５〜１００％勾配）によって、６−クロロ−７−メトキシキノリン（７．０３ｇ）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１９４．１、1H NMR (400MHz, メタノール-d 4)δ8.78 (dd, J= 4.5, 1.6Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 8.4, 1.4Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.3, 4.5Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
ステップ２：６−クロロ−７−メトキシキノリン１−オキシド
１００ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロ−７−メトキシキノリンをＤＣＭ（２５．８ｍＬ）に溶解し、ＭＴＯ（０．０５１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封止し、針で排気口を設け、次いで、氷浴に入れて、冷却した。冷却したら、過酸化水素（０．６３３ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を冷却から出し、室温に加温し、終夜（１８時間）撹拌した。ＭｎＯ２（１０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、次いで、真空濃縮して、６−クロロ−７−メトキシキノリン１−オキシド（１．０３６ｇ） ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１０．３を得た。
ステップ３：６−クロロ−７−メトキシキノリン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（６．０ｍＬ）を含有する５０ｍＬフラスコに６−クロロ−７−メトキシキノリン１−オキシド（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルシアニド（０．４８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を使用して、残渣を塩基性にし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、６−クロロ−７−メトキシキノリン−２−カルボニトリル（０．２０ｇ） ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２１９．４を得た。
ステップ４：７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を含有する５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−クロ
ロ−７−メトキシキノリン−２−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．３０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素で５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、真空濃縮して、粗生成物、７−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２−カルボニトリル ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１１．２を得た。
実施例の合成
実施例１の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例６の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例２５の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：

実施例２６の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例６１：５−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
ステップ１：５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（１．６０７ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素雰囲気下で氷浴中で冷却し、ＰＯＣｌ３（３．２９ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、氷水（約５０ｍＬ）を添加することによってクエンチして、固体／ゴム様物質を得た。この固体を１．５時間音波処理し、得られた懸濁液をさらなる水５０ｍＬで希釈し、次いで、室温で約１６時間スラリー化した。固体を真空濾過によって収集し、水ですすぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（約１００ｍＬ）に再懸濁させ、約３０分間スラリー化した。得られた固体を真空濾過によって収集し、次いで、水ですすいで、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、溶離液として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いる１２０ｇシリカカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１．２６５ｇ、収率４５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.48 (td, J=8.34, 6.57Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.08Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).
ステップ２：２−ブロモ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール：
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．２６５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１．５０５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（０．９９２ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（約４０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を茶色固体（１．４０１ｇ、収率８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．０［Ｍ］＋；［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.63 (td, J=8.46, 6.32Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
ステップ３：５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（３３５ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）およびＮ，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−アミン（１９７ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１２０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を茶色油状物／液体として得た。粗製物質を、２９８ｎｍで収集する酸性条件下（０．１％ＴＦＡ）でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有フラクションを合わせ、５ｇ ＳＣＸカー
トリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（２０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物をオレンジ色油状物（１２１ｍｇ、収率２８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.49 (td, J=8.34, 6.57Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.09Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (dd, J=11.62, 2.53Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.13Hz, 2H), 1.27 (br. s., 1H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
ステップ４：５−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
窒素を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に吹き込んだ。この溶液に、ｄｔｂｐｙ（９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、窒素をさらに１０分間吹き込むことによって脱気し、次いで、９０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：水の１：１混合物（４ｍＬ）に入れた。ＣｕＢｒ２（１６８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を２８％ＮＨ４ＯＨ（水性）（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物を暗茶色油状物として得た。粗製物質を、３１４ｎｍで収集する酸性条件（０．１％ギ酸）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有フラクションを合わせ、２ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（約１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、薄茶色油状物／ガラス様固体を、表題化合物を含有する粗製混合物として得、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３［Ｍ＋２Ｈ］＋［方法Ａ］。
ステップ５：５−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および５−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（８６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、続いて、水（０．３７５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴ（０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、１４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で約２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を薄茶色油状物として得た。粗製物質を、３２８ｎｍで収集する塩基性条件（ＮＨ４ＯＨで調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（２６ｍｇ、収率３２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 13.09 (br. s., 1
H), 8.26 (br. s., 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (dd, J=11.87, 3.28Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.13Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例６１の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例６４：６−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
ステップ１：６−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン：
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２
，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（１３２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で約１８時間加熱した。さらなる１．４当量の５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１３２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）および０．６当量のＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５０℃でさらに４８時間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を暗茶色油状物として得た。粗製物質を、３１２ｎｍで収集する酸性条件（ギ酸で調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有フラクションを合わせ、２ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］中の１０％ＤＣＭ（１２ｍＬ）でフラッシュした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を淡黄色／茶色ガラス様固体（２８ｍｇ、収率２３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.88-7.97 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 4.35 (t, J=6.57Hz, 2H), 4.16 (tt, J=12.19, 3.22Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.57Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.58 (dd, J=12.13, 3.03Hz, 2H), 1.42 (t, J=11.87Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例６５：５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
ステップ１：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２５１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４）（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、続いて、水（２．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴ（０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、０．９８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で約１８時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を黄色／オレンジ色油状物として得た。粗製物質を、２４ｇシリカカートリッジを使用し、２〜１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ
ＮＨ３］／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（３１２ｍｇ、収率６８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δppm 8.03 (dd, J=8.84, 6.32Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.09, 2.53Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 4.34 (tt, J=12.38, 3.28Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (dd, J=12.13, 3.03Hz, 2H), 1.43 (t, J=12.38Hz, 2H), 1.28 (br. s., 1H), 1.20 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).
ステップ２：５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（１３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで、６０℃に加温し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭを真空で除去して、粗生成物を淡茶色液体として得た。粗製物質を、３２４ｎｍで収集する酸性条件（ギ酸調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有フラクションを合わせ、１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］中の１０％ＤＣＭ（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を透明なガラス様固体（３７ｍｇ、収率６６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.67 (d, J=2.53Hz, 1H), 8.14 (dd, J=5.56, 3.03Hz, 2H), 7.97-8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J=1.52Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.37 (tt, J=12.25, 3.16Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.63 (dd, J=12.13, 3.03Hz, 2H), 1.45 (t, J=12.13Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例６５の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例７０：２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾールの合成
ステップ１：５−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
２−クロロ−４−ヨード安息香酸（２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（０．９６８ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下、氷浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（１．９８ｍＬ、２１．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を７８℃で３時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、その後、氷水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた固体／ケークを１時間音波処理して、自由撹拌懸濁液を得た。この物質を室温で約１８時間スラリー化し、次いで、真空で濾過し、水ですすいで、粗生成物を淡黄色／オレンジ色固体として得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）中に再懸濁させ、室温で２時間スラリー化し、次いで、真空濾過によって収集して、表題化合物を淡黄色固体（２．０５ｇ、収率８６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３７．８［Ｍ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.01 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.50 (s, 2H).
ステップ２：２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１，３，４−チアジアゾール：
５−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．０５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１．６２８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（１．０７ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（７５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、粗生成物を淡茶色固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、１２０ｇシリカカートリッジを使用し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．７９５ｇ、収率７３％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.15-8.19 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H).
ステップ３：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール：
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３７７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１時間スラリー化し、その後、真空下で濾過して、表題化合物を淡茶色固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．８［Ｍ］＋1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.03 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.84Hz, 2H), 3.36 (br. s., 2H), 2.97 (br. s., 2H), 2.40-2.54 (m, 4H),
2.22 (s, 3H).
ステップ４：２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール：
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）を、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、２−（２−ピリジル）ベンゾイミダゾール（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２７３ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を含有する、窒素でフラッシュされたフラスコに添加した。得られた懸濁液を６０℃で１時間加熱した。１Ｈ−イミダゾール（２３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で約１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、緑色油状物を得た。粗製物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴ（０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、１．０９８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌し、次いで、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ−ＤＭＴを真空濾過によって除去し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗製物質を、酸性条件（ＴＦＡで調整）下で質量指示分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有フラクションを合わせ、１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を白色固体（２２ｍｇ、収率１７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｄ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.59, 2.53Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.72 (dd, J=10.36, 8.34Hz, 2H), 3.37 (dd, J=10.36, 2.78Hz, 2H), 3.00 (br. s., 2H), 2.56 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H).
実施例７０の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例７３：５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成：
ステップ１：５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
窒素を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン［中間体４］（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．６１５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に吹き込んだ。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７３ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、続いて、水（５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．９５４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を暗赤色／茶色油状物として得、これは放置すると固化した。粗製物質を、８０ｇシリカカートリッジを使用し、［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの
固体（１．０５１ｇ、収率８９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．０４分；ＭＳ
ｍ／ｚ ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.09 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 4.35 (tt, J=12.38, 3.54Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.60 (dd, J=11.87, 3.28Hz, 2H), 1.41 (t, J=12.13Hz, 2H), 1.27 (s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).
ステップ２：５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（１ｍＬ）中の（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、続いて、水（０．２５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱し、次いで、１４５℃で再び加熱した。追加の触媒およびボロン酸を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１６０℃の上昇温度でさらに３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物を油性残渣として得た。粗製物質を塩基性条件（ＮＨ４ＯＨで調整）下での質量指示分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（１２．５ｍｇ、収率２３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 12.99 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H),
7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J=6.06Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.02Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.61 (dd, J=12.13, 3.54Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.13Hz, 2H), 1.27 (br. s., 1H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).
実施例７３の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例７９：２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾールの合成：
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（１．１６１ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、オキシ塩化リン（２．３７５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を７８℃で３時間加熱した。０℃に冷却した後に、氷水を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および水（１：１）中に再懸濁させ、１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（２ｇ、収率８１％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.80-8.09 (m, 2H), 7.68 (dd,
J=2.02, 8.59Hz, 1H), 7.55 (br. s, 2H).
ステップ２：５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（８ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）および５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、続いて、水（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下８０℃で１時間、次いで、１２０℃の上昇温度でさらに２．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（４０ｍＬ）で洗浄した。得られた少量のエマルジョンを透明にするために、数ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水性）を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、２４ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１１８ｍｇ、収率４７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.31 (s, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 7.83 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.34, 1.77Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
ステップ３：２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール：
５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１
，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１１８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１０８ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（０．０７１ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。添加が完了したら、反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られた２相性懸濁液を真空下で濾過し、水（１０ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、第１の濾過からの固体と再び合わせた。溶媒を真空で除去して、粗生成物を薄茶色固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、１２ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体７０．５ｍｇ、収率４９％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール：
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および（３ａＲ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（７５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１２０℃に加熱し、得られた溶液を１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、粗生成物を暗茶色の油性残渣として得た。粗製物質を、酸性条件（ＴＦＡで調整）下での質量指示分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有フラクションを１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を薄茶色固体（１０ｍｇ、収率１３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｄ］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (dd, J=10.61, 8.08 Hz, 2H), 3.36 (dd, J=10.61, 3.03 Hz, 2H), 2.99 (br. s., 2H), 2.55 (br. s., 4H), 2.25 (s, 3H).1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 8.21 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.34, 1.77Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (dd, J=9.85, 7.83Hz, 2H), 3.53 (d, J=11.12Hz, 2H), 3.12 (br. s., 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.58 (d, J=8.08Hz, 2H), 2.41 (br. s., 3H).
実施例７９の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：

実施例８５：２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾールの合成：
ステップ１：５−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（６．１７８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（２．４３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、オキシ塩化リン（６．２１ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を７８℃で終夜加熱した。０℃に冷却した後に、氷水を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および水（１：１）中で１時間再懸濁させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、粗製化合物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ジオキサン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３７ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）および５−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、続いて、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を窒素でパージし、次いで、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油性残渣として得た。粗生成物をシリカゲル上に予め吸収させ、２４ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（１０７ｍｇ、収率６２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J=1.52Hz,
1H), 7.28 (dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
ステップ３：２−ブロモ−５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール：
５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２０５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１９１ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（０．１２６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を薄茶色／オレンジ色固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、１２ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を薄黄色固体（８０ｍｇ、収率３２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１［Ｍ＋２］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
ステップ４：２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール：
ＤＩＰＥＡ（１１６μＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（４４４μＬ）中の２−ブロモ−５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール（７８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（酢酸塩、１２７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。ＴＦＡ（３４２μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。さらなるＴＦＡ１ｍＬを添加し、反応混合物を３５℃に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、粗生成物を茶色油状物として得た。粗製物質を、酸性条件（ＴＦＡで調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物含有フラクションを１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を白色の泡様固体（４０．５ｍｇ、収率４６％）として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：保持時間０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｄ］、1H
NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (d, J=7.58Hz, 2H), 3.74 (d, J=7.58Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.60 (t, J=5.05Hz, 2H), 1.73 (t, J=5.56Hz, 2H), 1.41 (五重線, J=5.56Hz, 2H).
実施例８５の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例８７：２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの合成
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（実施例１）（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ溶液、０．３５２ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた明黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた溶液を１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）でフラッシュした。溶媒を真空で蒸発させた。得られた粗製物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で音波処理し、得られた懸濁液を真空下で濾過して、表題化合物を淡黄色固体（１４．９ｍｇ、収率５１．４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ｄ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.47 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.47 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.59Hz, 1H), 6.53-6.58 (m,
1H), 4.33 (t, J=12.13Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.47 (t, J=12.13Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
実施例８７の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例１および実施例８７の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例２５および実施例８７の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例８５および実施例８７の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例６１および実施例８７の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例９８：２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾールの合成：
ステップ１：５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）酢酸（４１０ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（２８１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下で氷浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（０．５７５ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を７８℃で３時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、氷水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を２０分間音波処理し、得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌した。得られた溶液を、ＮａＯＨの添加（ペレットを約１５分かけて少量ずつ添加）によって塩基性にした。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、その後、真空下で濾過し、水ですすいで、表題化合物を淡茶色固体（１１８ｍｇ、収率２２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ
２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 6.98 (s, 2H), 2.66 (d, J=7.07Hz, 2H), 2.03 (br. s., 1H), 1.49 (d, J=10.61Hz, 2H), 1.08 (s, 6H)
, 0.99 (br. s., 6H), 0.78 (t, J=12.13Hz, 2H).
ステップ２：２−ブロモ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール：
５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（１２３ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（０．０８１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、さらに１．５当量のｔ−ＢｕＮＯ２（０．０８１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、さらなる１．２当量のＣｕＢｒ２（１２３ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物を茶色油状物として得た。粗製物質を酸性条件（ギ酸で調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物含有フラクションを１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物を茶色油状物（３５ｍｇ、収率２３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．２［Ｍ＋２］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.99 (d, J=7.07Hz, 2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.98 (s, 6H), 0.82 (t, J=12.38Hz, 2H).
ステップ３：２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール：
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［中間体４］［３９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール（３４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、続いて、水（０．２５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物を茶色の油性残渣として得た。粗製物質を酸性条件（ギ酸で調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有フラクションを１ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物をややオフホワイトの固体２８．６ｍｇ、収率６５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 8.70 (d, J=2.53Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.01Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.59, 2.02Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.01 (d, J=6.57Hz, 2H), 2.17- 2.28 (m, 1H), 1.53 (dd, J=12.63, 2.53Hz, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.86 (t, J=12.38Hz, 2H).
実施例９９：２−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾールの合成：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２４５ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相をシリカゲル上で濃縮した。粗製物質を、２４ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物（３４３ｍｇ、収率８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２［Ｍ＋２］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ3.87 (s, 4H), 3.34-3.43 (m, 4H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
窒素を、ジオキサン（８ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３５６ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３４３ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に吹き込んだ。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、続いて、水（２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を薄オレンジ色／茶色固体として得た。粗製物質をシリカゲル上に予め吸収させ、４０ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１６９ｍｇ、収率３５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.75-7.82 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.24-3.31 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの１：３混合物（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を含有する、窒素で
フラッシュされたフラスコに添加した。反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下でＰａｒｒシェーカー上に１８時間置いた。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１６９ｍｇ）を添加し、反応物を、Ｐａｒｒシェーカーを使用して５０ｐｓｉでさらに５日間、水素化に再び掛けた。反応混合物を不活性雰囲気（窒素）下に置き、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空濃縮して、淡茶色固体を得、これを、ＭｅＯＨ：ＤＣＭの１：１混合物（８ｍＬ）に再溶解し、Ｐａｒｒシェーカーおよび触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１６９ｍｇ）を使用して、５０ｐｓｉで４日間、水素化に再び掛けた。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空濃縮して、粗生成物をややオフホワイトの固体として得た。粗製物質を、１２ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４７ｍｇ、収率３４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.00 (s, 1H), 7.65 (td, J=8.5, 2.2Hz, 1H), 6.92 (td, J=8.5, 1.9Hz, 1H), 3.87 (s, 4H),
3.20-3.31 (m, 4H), 1.67-1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７μｌ、０．３６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で、氷浴中で冷却した。この溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴温度で１０分間撹拌し、次いで、室温に１８時間加温した。さらに０．５当量の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物をややオフホワイトの固体として得た。粗製物質を、１２ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（６８ｍｇ、収率８９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ8.12 (ddd, J=9.4, 7.1, 2.5Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.36-3.47 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。この懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、続いて、水（０．２５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗製物質を塩
基性条件（ＮＨ４ＯＨで調整）下でのＵＶ指示分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、収率１９％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ13.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (ddd, J=8.6, 6.7, 1.8Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.8Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.74 (t, J=5.6Hz, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ６：２−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩：
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１１３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ：ＤＣＭの約１：１混合物（１０ｍＬ）で希釈し、水１滴を添加した。得られた懸濁液を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加することによって可溶化し、溶液を０．５ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］中の１０％ＤＣＭ（１０ｍＬ）でフラッシュした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、表題化合物をオフホワイトの固体（７．４ｍｇ、収率８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ13.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.84 (ddd, J=8.6, 6.8, 1.7Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.6, 7.1, 1.7Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 2.65 (t, J=5.0Hz, 4H), 1.70 (t, J=5.4Hz, 4H).
実施例１００：２−（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールの合成：
ステップ１：５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（２．８８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下で氷浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（５．９ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を氷浴温度で１５分間撹拌し、次いで、７８℃で３時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、氷水（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた固体を３０分間で音波処理して、自由撹拌懸濁液を得、これを、室温で７２時間スラリー化した。固体を真空濾過によって収集し、水ですすぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１５０ｍＬ）中に再懸濁させた。この懸濁液を室温で１８時間撹拌し、次いで、固体を真空濾過によって収集し、水ですすぎ、真空炉中で２４時間乾燥させ、表題化合物（５．１７４ｇ、収率８４％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：
保持時間０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２９４．２［Ｍ＋２］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.68 (d, J=8.08Hz, 2 H), 7.57 (s, 2 H).
ステップ２：５−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１５１ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素下、氷浴中で冷却した。この懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．３７２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了したら、得られた懸濁液を氷浴温度で５分間、次いで、室温で１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の氷浴冷却された撹拌懸濁液にゆっくりと添加した。得られた黄色／茶色懸濁液を氷浴温度で１５分間、室温で１時間撹拌し、次いで、５０℃で１８時間加熱した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲル上で濃縮し、粗製物質を、８０ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（４８８ｍｇ、収率３７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．１９分；ＭＳ
ｍ／ｚ ２８２．０ Ｍ＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.27-7.47 (m, 9H), 5.28 (s, 2H).
ステップ３：２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール：
５−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４８７ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４．２ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（３４３ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＯ２（２２６μＬ、１．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、水（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、２８％ＮＨ４ＯＨ（水性）（５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、シリカゲル上で濃縮した。粗製物質を、４０ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２５３ｍｇ、収率４４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.31-7.56 (m, 7H), 5.38 (s, 2H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ジオキサン（２．８ｍＬ）中の２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２５２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートヒドロクロリド（１７９ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（２３７μＬ、１．７０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空濃縮して、粗生成物を黄色の油性残渣として得た。粗製物質を、４０ｇシリカカートリッジを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１５０ｍｇ、収率４５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.29-7.47 (m, 7H), 5.31 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.17-3.30 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。この懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、続いて、水（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。さらに１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下１２０℃でさらに１時間加熱した。さらに１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、続いて、追加の０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を真空濃縮して、粗生成物を淡茶色油状物として得た。粗製物質を、２４ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡茶色油状物を得た。この油状物を、２４ｇシリカを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を流して精製して、表題化合物を透明なガラス様固体（８６ｍｇ、収率５８％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ13.10 (s, 1H), 8.39 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.28 (dd, J=11.6, 1.5Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.82 (s, 4H),
3.18-3.32 (m, 4H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ：ＤＣＭの１：１：混合物（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．６ｍｇ）を含有する、窒素でフラッシュされたフラスコに添加した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュし、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ８．６ｍｇを添加した。反応物を１：１ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、再び、水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温でさらに５日間撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、淡茶色／オフホワイトの固体を得た。固体をＤＣＭ中の２５％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．６ｍｇ）を含有する、窒素でフラッシュされたフラスコ（flash）に添加した。反応混合物を
水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を茶色固体として得た。粗製物質を、１０ｇシリカカートリッジを使用し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を流すフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、物質を収集して、表題化合物を淡茶色固体（５４ｍｇ、収率７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ13.09 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.9Hz,
1H), 7.22 (dd, J=12.6, 1.6Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.69-1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ステップ７：２−（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール：
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５４５μＬ、２．１７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、および少量の水で希釈し、次いで、２ｇ ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで予め湿潤させた）上に装填した。カートリッジをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、［ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３］中の１０％ＤＣＭ（２０ｍＬ）でフラッシュした。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を真空で除去して、粗生成物を茶色固体として得た。粗製物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で加熱し、得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで、真空下で濾過し、ＭｅＯＨですすいで、表題化合物を淡茶色固体（２３ｍｇ、収率５５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：保持時間０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋［方法Ａ］。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ13.07 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.70 (t, J=5.1Hz, 4H), 1.73 (t, J=5.3Hz, 4H).
実施例１０１：４−メトキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成：
ステップ１：３−ブロモ−４−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ２雰囲気下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２６ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１時間かけて添加した。懸濁液を０℃で１時間、次いで、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、残渣を再溶解させた。溶液を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液および冷Ｈ２Ｏで２回洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた固体残渣をＥｔ２Ｏと複数回すり混ぜた。得られた固体を真空で乾燥させて、３−ブロモ−４−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、ＭＳ：２６９．９［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ボロン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．０３ｍＬ）を窒素雰囲気下で−７８℃で添加し、反応混合物をこの温度で１時間維持した。ホウ酸トリメチル（１．３５ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）の冷却溶液を−７８℃で添加し、反応混合物をこの温度で２時間維持した。反応混合物を室温に加温し、終
夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで希釈すると、白色固体が溶液から沈殿した。沈殿物を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ボロン酸（１．５ｇ、ＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ３：４−メトキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（８５８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の脱気した反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２％〜１０％２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、４−メトキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ＋］）（４ｍｇ、ＭＳ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ保持時間＝１．２５分（ＬＣＭＳ方法Ｄ））を得た；1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 8.55 (s, 1H), 8.14 (dd, J=8.08, 1.52Hz, 1H), 7.72-7.81
(m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H),
3.78 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.95 (d, J=12.13Hz, 2H), 1.79 (br. s., 2H), 1.50 (s, 6H), 1.39 (br. s., 6H).
実施例１０２：４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
実施例１５の方法を使用することによって、実施例１０１をＰｈＳＨと反応させて、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ−）ピリダジン−３−イル）フェノールを淡黄色粉末（２ｍｇ、ＭＳ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ保持時間＝０．５７分（ＬＣＭＳ方法Ｄ））として得た；1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 8.22 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.08Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.33Hz, 1H), 4.38 (br. s., 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.80 (dd, J=12.63, 3.03Hz, 2H), 1.52-1.65 (m, 2H) 1.37 (s, 6H) 1.23-1.29 (m, 6H).
実施例１０３：３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
ステップ１：（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ボロン酸
マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−２−ヒドロキシキノリン（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１８．２２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（１２．３７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｎ２雰囲気下で９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を使い捨て濾過用漏斗に通して濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ボロン酸（３０ｍｇ、ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１０１のステップ３において記載した手順と同様の手順に従って、（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ボロン酸および５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（８５８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を反応させて、粗生成物を得、これを、塩基性条件下での分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１４ｍｇ、ＭＳ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ保持時間＝０．５１分（ＬＣＭＳ方法Ｄ））を得た；1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 8.74 (s, 1H), 7.67-7.80 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 2.99 (s, 3H), 1.71 (dd, J=12.63, 3.03Hz, 2H), 1.50 (t, J=12.38Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.10-1.23 (m, 6H).
実施例１０４：１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
ステップ１：３−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシキノリン（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝／１）によって精製して、３−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５２ｍｇ、ＭＳ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１０３の方法を使用することによって、１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを淡黄色粉末（２８ｍｇ、ＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ保持時間＝０．６２分（ＬＣＭＳ方法Ｄ））として得た；1H NMR
(400MHz, メタノール-d4)δppm 8.85 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.58Hz, 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.58Hz, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 3H), 2.07 (dd, J=13.64, 3.54Hz, 2H), 1.96 (t, J=12.88Hz, 2H), 1.61-1.69 (m, 6H), 1.46-1.57 (m, 6 H).
実施例１０５：２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩の合成
ステップ１：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）およびヒドラジンカルボチオアミド（２．１７ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、オキシ塩化リン（３．５６ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を７８℃で終夜加熱した。０℃に冷却した後に、氷水を添加した。混合物を１時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（１：１）中に１時間再懸濁させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空濃縮して、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．４ｇ、ＭＳ：２９１．８［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ２：５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
マイクロ波バイアルに、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）、４−ピラゾールボロン酸ピナクルエステル（６６８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨ２Ｃｌ２（１７８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、およびＸｐｈｏｓ（８２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。バイアルをＮ２で３回パージし、反応混合物をマイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。反応混合物を使い捨て濾過用漏斗に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、ＭＳ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ３：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で約５分かけて少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、真空濃縮して、２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾールを茶色固体として得、これをさらに精製することなく、使用した。ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２−ｂｏｃ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２４．８６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７．４８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３０．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）の脱気された反応混合物をマイクロ波照射下１９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、塩基性条件下での分取ＨＰＬＣによって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１０ｍｇ、ＭＳ：４７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
ステップ４：２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物（２ｍｇ、ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］、ＬＣＭＳ 保持時間＝０．４４分（ＬＣＭＳ方法Ｄ））を得た；1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.99 (br. s., 2H), 7.92 (d, J=8.59Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.02Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.86, 7.83Hz, 2H), 3.36 (dd, J=10.86, 3.28Hz, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.75 (dd, J=11.12, 3.03Hz, 2H).
実施例１０５の調製について記載した方法と同様の方法を用い、適切な出発物質を使用することによって、次の化合物を調製した：
実施例１０８：２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリルの合成
マイクロ波バイアル内で、４：１ ジメトキシエタン／水（３．７ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４、１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下１４０℃で０．５時間加熱した。混合物をＤＣＭおよび水に分配し、次いで、ＤＣＭ（４×）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ溶液、１１３μｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加することによって酸性化し、濃縮乾固した。ＳＣＸ精製（１ｇカラム、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出）、続く、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、ＤＣＭ中の１〜２０％（ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア）の勾配）によって、２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（４９ｍｇ）を薄黄色固
体として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５２分。ＭＳ＝４１２．１（Ｍ＋１）［方法Ｄ］。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 8.27 (d, J=1.0Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 1.5Hz, 1H), 4.43 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.82 (dd, J=12.6, 3.0Hz, 2H), 1.60 (t, J=12.1Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
実施例１０９、５−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
ステップ１：５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
鈴木カップリングのための実施例１０８の方法を使用して、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（中間体４、１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（１１２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ＳＣＸ精製（２ｇカラム、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出）、続く、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ＤＣＭ中の１〜２０％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）の勾配）によって、５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを薄黄色固体（４８ｍｇ）として得た。ＭＳ＝３８７．０（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.82-7.95 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 4.40 (t, J=12.4Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.82 (dd, J=12.6, 3.5Hz, 2H), 1.59 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
ステップ２：５−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
ＤＣＥ：ＡｃＯＨ（１：１）（１ｍＬ）中の５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１５．３４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３×）およびＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、結晶質の黄色固体に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、３０カラム体積でＤＣＭ中の１〜１７％（ＭｅＯＨ中３．５Ｎアンモニアの勾配）によって精製して、５−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを黄色固体（１８ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５８分。ＭＳ＝４２０．９（Ｍ−１）。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.84-7.99 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.83 (d, J=9.6Hz
, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
ＬＣＭＳ条件：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００２３５０）
流速：１ｍＬ／分
温度：５０℃（カラム温度）
移動相組成：
Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
勾配：（１．７分で２〜９８％Ｂ）
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００２３５０）
流速：１ｍＬ／分
温度：５０℃（カラム温度）
移動相組成：
Ａ：水＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム＋２％ＡＣＮ。
Ｂ：アセトニトリル．
勾配：（４．４分で２〜９８％Ｂ）
方法Ｃ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｇ２ Ｘｅｖｏ ＱＴｏｆ − Ｒｓ（ＦＷＨＭ）＞２００００
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００５２９６）
流速：１ｍＬ／分
温度：５０℃（カラム温度）
移動相組成：
Ａ：水＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム＋０．００１％ギ酸．
Ｂ：アセトニトリル．
勾配：（４．４分で２〜９８％Ｂ）
方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ（Ｐａｒｔ＃：１８６００２３４９）
流速：１ｍＬ／分
温度：５５℃（カラム温度）
移動相の組成：
Ａ：水中の０．０５％ギ酸
Ｂ：メタノール中の０．０４％ギ酸
勾配：
略語：

生物学的実施例１：
細胞ＳＭＮ ＥＬＩＳＡを使用して、ＳＭＮタンパク質上昇に対する低分子化合物の効果を測定した。ＳＭＮΔ７マウスモデルに由来する筋芽細胞系からの細胞（Ｓｔｅｖｅ Ｂｕｒｄｅｎ、ＮＹＵからの好意による寄贈）を３８４ウェルプレートに、３０００細胞／ウェルの密度で播種し、化合物で２４時間にわたって処理した。３８４ウェルプレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ＨＢＸ）を、０．５μｇ／ｍＬの抗ＳＭＮ ｍＡｂ（ＢＤ Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号６１０６４７）で４℃にて一晩コーティングすることによって、ＥＬＩＳＡ捕捉プレートを調製した。このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ＰＢＳＴ）１１０μＬで５回洗浄し、ＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡ１００μＬで２時間ブロックし、ＰＢＳＴ１００μＬで洗浄した（５回）。化合物処理から２４時間後に、細胞を、変性ＲＩＰＡ緩衝液中、氷上で１時間にわたって溶解させた。次いで、溶解産物２０μＬおよび１％ＢＳＡ２０μＬをＥＬＩＳＡ捕捉プレートに加え、４℃にて一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで洗浄し（５回）、次いで、一次ウサギ抗
ＳＭＮポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ ｃｒｕｚ、カタログ番号ＳＣ−１５３２０）の１：１００希釈物と共に室温にて１時間にわたってインキュベートし、その後、ＰＢＳＴ１１０μＬで洗浄した（５回）。これに続いて、１：１００ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ結合（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７０７４）二次抗体を１時間にわたって加えた。次いで、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７００４Ｌ）４０μＬと共に、室温にて１〜１０分間にわたって振とうしながらインキュベートした。反応を、停止液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７００２Ｌ）４０μＬを加えることによって停止し、吸収を４５０ｎｍで測定した。データは、ＤＭＳＯ対照を超える活性化の倍数およびＥＣ５０として報告された。ＥＬＩＳＡアッセイ条件：化合物濃度範囲１００ｐＭ〜１０μＭ。
活性の表：生物学的実施例を使用して生じたＥＬＩＳＡデータ。

Claims (16)

  1. 式（Ｘ）
    ［式中、
    Ａ’は、フェニルであり、このフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ここで、２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基は、それらが結合している原子と組み合わさって、５〜６員環を形成していてよく、かつオキソ、オキシム、およびヒドロキシから選択される０または１個の置換基で置換されている）、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ジハロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、３〜７員シクロアルキル、５〜７員シクロアルケニル、またはＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６、もしくは９員複素環から独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールは、５、６、または９個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有し、かつオキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、４〜７員複素環Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されているか；または
    Ａ’は、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、フェニルか、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されているヘテロアリールによって置換されているか；または
    Ａ’は、９〜１０個の環原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、この二環式ヘテロアリールは、オキソ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されており；
    Ｂは、下式の基：
    （ここで、ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；または
    ＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５員または６員複素環を形成しており；
    Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；
    Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成しており；
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成しており；
    Ｘは、ＣＲＡ’ＲＢ’、ＮＲ７、または結合であり；
    Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ＲＡ’およびＲＢ’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡ’およびＲＢ’は、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成しており；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは結合であり；
    Ｒ８は水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している）であるか；または
    Ｂは、下式の基：
    （ここで、
    Ｙは、ＣまたはＯであり、ＹがＯである場合、Ｒ１１およびＲ１２は両方とも存在せず；
    ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；
    Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；
    Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；または
    Ｒ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；または
    Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している）である］。
    によって表される、化合物またはその塩。
  2. Ａ’が、
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；
    Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハ
    ロゲン、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、またはトリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
    ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリハロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヘテロアリールであり；
    Ａは、１〜３個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、この６員ヘテロアリールは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されているか；または
    Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、または２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールであるか；または
    ＡおよびＲｃは、それらが結合している原子と一緒に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（これは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されている）から独立に選択される０、１、または２個の置換基を有する６員アリールを形成しており；
    Ｂは、下式の基：
    （ここで、
    ｍ、ｎ、およびｐは、０または１から独立に選択され；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、水素およびフッ素から独立に選択されるか；または
    ＲおよびＲ３は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する縮合５または６員複素環式環を形成し；
    Ｒ１およびＲ３は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成し；
    Ｒ１およびＲ５は、組み合わさって、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基を形成し；
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と組み合わさって、スピロ環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
    Ｘは、ＣＲＡ’ＲＢ’、ＮＲ７、または結合であり；
    Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ＲＡ’およびＲＢ’は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、またはＲＡ’およびＲＢ’は、組み合わさって、二価Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基を形成し；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；ＺがＮである場合、Ｘは、結合であり；
    Ｒ８は、水素であるか、またはＲ６と組み合わさって、二重結合を形成している）であるか；またはＢは、下式の基：
    （ここで、
    ｐおよびｑは、０、１、および２からなる群から独立に選択され；
    Ｒ９およびＲ１３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され；
    Ｒ１０およびＲ１４は、水素、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ１〜Ｃ４アルキル（このアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい）から独立に選択され；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、またはモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり；
    Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；または
    Ｒ９およびＲ１１は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成しているか；または
    Ｒ１１およびＲ１２は、組み合わさって、４〜７個の環原子を有し、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい飽和アザ環を形成している）である］によって表される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキル、アミノＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されている５員ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
  5. Ａが、
    から選択される、請求項３または４に記載の化合物またはその塩。
  6. 式（ＸＸ）：
    ［式中、
    Ｒｂは、水素またはヒドロキシであり；
    Ｒｃは、水素またはハロゲンであり；
    Ｒｄは、ハロゲンである］
    によって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. 式（ＩＩ）：
    ［式中、Ｒｂは、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである］によって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｂが、
    ［式中、Ｚは、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）である］から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｂが、
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｂが、
    から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｂが、
    である、請求項１から７または１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. ５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール；
    ５−（２−メトキシキノリン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ４−（３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ５−（３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    Ｎ−メチル−５−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    １−メチル−４−（４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２−オール；
    ３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
    ３−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
    ３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ナフタレン−２−オール．ヒドロブロミド塩；
    ３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２−オール；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ３−クロロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ５−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ３−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
    イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
    ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール
    ２−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−（７−メトキシキノリン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−７−オール；
    ３−メトキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
    ３−フルオロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル；
    メチル３−フルオロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾエート；
    ５−（２−メトキシ−４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ７−メトキシ−６−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２−カルボニトリル；
    ４−（３−メトキシ−４−（５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−（３−クロロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−クロロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    Ｎ−メチル−５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンヒドロクロリド塩；
    ２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１，３，４−チアジアゾール；
    ５−（２−クロロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−
    Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ２−（２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ５−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ４−（３−ヒドロキシ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ２−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ５−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ６−メトキシ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
    ５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ５−（２−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
    ２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル
    ）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    １−（４−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）モルホリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
    ２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ５−（３−クロロ−４−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
    ３−フルオロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ３，４−ジフルオロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ６−ヒドロキシ−５−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ３−フルオロ−２−（５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールジ−ヒドロクロリド塩；
    ３−クロロ−２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イ
    ル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（２，３−ジフルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール；
    ２−（５−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
    ４−メトキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
    ４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
    ３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
    １−メチル−３−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
    ２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１，３，４−チアジアゾールヒドロクロリド塩；
    ２−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾールヒドロクロリド塩；
    （Ｒ）−（４−（５−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド塩；
    ２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル；および
    ５−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
    からなる群から選択される化合物またはその塩。
  13. 治療有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  14. 治療有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１種または複数の治療的に活性な補助作用物質とを含む組み合わせ物。
  15. それを必要とする対象に、有効量の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、ＳＭＮ欠損に関連する状態を処置、予防、または寛解する方法。
  16. 前記ＳＭＮ欠損に関連する状態が脊髄性筋萎縮症である、請求項１５に記載の方法。
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