BR122020019185B1 - Tiadiazol, seus análogos, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Natalie Dales
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Abstract

A presente invenção se refere a um composto de Fórmula (X) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (X) um método para fabricar os compostos da invenção, e seus usos terapêuticos. A presente invenção fornece adicionalmente uma combinação de agentes farmacologicamente ativos e uma composição farmacêutica.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] A atrofia muscular espinhal proximal (SMA) é um grupo cli nicamente heterogêneo herdado de distúrbios neuromusculares caracterizados por degeneração das células do corno anterior da medula espinhal. Os pacientes que sofrem de fraqueza simétrica de tronco e músculos dos membros, sendo que as pernas são mais afetadas do que os braços e os músculos proximais mais fracos do que os distais; o diafragma, músculos faciais e oculares são poupados. Há três formas de SMA com início na infância (tipos I, II e III), e uma forma IV com início na infância relativamente recentemente categorizada, todas essas podem ser distinguidas com base na idade de início e gravidade do quadro clínico avaliado por exame clínico, biópsia do músculo e eletromiografia (EMG) (Munsat T L, Davies K E (1992)).
[0002] O Tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann) é a forma mais aguda e grave, como início antes de seis meses e morte geralmente antes de dois anos; as crianças encontram-se em uma situação de nunca poder se sentar sem apoio. Os sintomas da doença podem estar presentes no útero, como redução de movimentos fetais; no nascimento; ou mais geralmente, dentro dos primeiros quatro meses de vida. As crianças afetadas são particularmente moles, apresentam dificuldades de alimentação e respiração diafragmática, e são caracterizadas por uma fraqueza geral nos músculos intercostais e respiratórios acessórios. As crianças afetadas nunca se sentam ou ficam de pé e geralmente morrem antes de 2 anos de idade; a morte geralmente se deve à insuficiência respiratória.
[0003] O Tipo II (intermediário, forma crônica) tem início entre seis e dezoito meses de idade; fasciculações musculares são comuns, e os reflexos tendinosos diminuem progressivamente. As crianças são incapazes de sentar ou andar sem auxílio. Problemas de alimentação e deglutição geralmente não estão presentes em SMA Tipo II, embora em alguns pacientes um tubo de alimentação possa se tornar necessário. A maioria dos pacientes geralmente desenvolve uma escoliose muscular progressiva que pode exigir correção cirúrgica. Como pacientes com uma doença tipo I, a liberação de secreções traqueais e tosse podem se tornar difíceis devido à função bulbar insatisfatória e músculos intercostais fracos. Esses pacientes têm hipotonia profunda, paralisia flácida simétrica, e nenhum controle de movimento da cabeça.
[0004] Tipo III (doença de Kugelberg-Welander, ou Atrofia Muscu lar Espinhal Juvenil) é uma forma branda, crônica, com início após 18 meses de idade; o desempenho de marcos do desenvolvimento motor é normal, e deambulação pode ser preservada até idades variáveis. Esses pacientes geralmente desenvolvem escoliose, e sintomas de uso excessivo das articulações, geralmente causados por fraqueza, são frequentemente observados. A expectativa de vida é quase normal, porém a qualidade de vida é significativamente comprometida.
[0005] Os Tipos I, II e III de SMA progridem ao longo do tempo, acompanhados por deterioração da condição do paciente.
[0006] O tipo IV com início na idade adulta é caracterizado por fra queza na segunda ou terceira década de vida, com comprometimento motor leve não acompanhado por problemas respiratórios ou nutricionais. A SMA no adulto é caracterizada por início insidioso e progressão muito lenta. Os músculos bulbares são raramente afetados no Tipo IV. Não é evidente que a SMA Tipo V está etiologicamente relacionada às formas de Tipo I-III.
[0007] Outras formas de atrofia muscular espinhal incluem doença ligada ao X, atrofia muscular espinhal com doenças respiratórias (SMARD), atrofia espinhal e muscular bulbar (doença de Kennedy, ou Atrofia Muscular Bulbo-Espinhal), e atrofia muscular espinhal distal.
[0008] SMA se deve a mutações no gene da Sobrevivência do Neurônio Motor (SMN), que se apresenta de duas formas em humanos (SMN1 e SMN2). A perda de SMN é prejudicial a neurônios motores e resulta em insuficiência neuromuscular, uma característica da doença. A partir de um ponto de vista genético, a SMA é uma condição autos- sômica recessiva, causada por ruptura de gene SMN1, localizado em 5q13 (Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80: 155-165). Mais de 98% dos pacientes com atrofia muscular espinhal têm uma ruptura homozigóti- ca de SMN1 por deleção, rearranjo ou mutação. Todos esses pacientes, entretanto, retêm pelo menos uma cópia de SMN2.
[0009] No nível genômico, somente cinco nucleotídeos foram iden tificados por diferenciar o gene SMN1 do gene SMN2. Ademais, os dois genes produzem mRNAs idênticos, exceto por uma alteração nu- cleotídica silenciosa no éxon 7, isto é, uma alteração C^T em seis pares de bases dentro do éxon 7 em SMN2. Essa mutação modula a atividade de um acentuador de splicing de éxons (Lorson and An- drophy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). O resultado dessas e outras alterações nucleotídicas nas regiões intrônicas e promotoras é que a maior parte de SMN2 é alternativamente unida, e suas transcrições são desprovidas de éxons 3, 5, ou 7. Em contrapartida, o mRNA transcrito a partir do gene SMN1 é geralmente um mRNA de comprimento total com apenas uma pequena fração de suas transcrições unidas para remover o éxon 3, 5, ou 7 (Gennarelli et al. (1995) Bio- chem. Biophys. Res. Commun. 213:342-348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153). Todos os indivíduos com SMA têm pelo menos uma, geralmente duas a quatro cópias do gene SMN2, que codifica a mesma proteína que SMN1; entretanto, o gene SMN2 produz uma pro teína predominantemente truncada (SMNΔ7) e somente baixos níveis de proteína SMN de comprimento total.
[00010] A proteína SMNΔ7 é não funcional e acredita-se que a mesma seja rapidamente degradada. Aproximadamente 10% de pré- mRNA de SMN2 são apropriadamente unidos e subsequentemente traduzidos em proteína SMN de comprimento total (FL-SMN), e o restante é a cópia de SMNΔ7. A eficiência de splicing de SMN2 deve ser dependente da gravidade de doença, e a produção de uma transcrição de comprimento total de SMN2 poderia variar de 10% a 50%. Ademais, a presença ou ausência do gene SMN1, cerca de 90% desse se tornam o produto de gene e proteína FL-SMN, influencia a gravidade de SMA que pode ou não compensar as cópias de SMNΔ7 truncadas. Um baixo nível de proteína SMN permite o desenvolvimento embrionário, porém não é suficiente para sustentar a sobrevivência de neurônios motores da medula espinhal.
[00011] A gravidade clínica de pacientes com SMA está inversamente correlacionada ao número de genes SMN2 e ao nível de proteína SMN funcional produzida (Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307- 6311)(Vitali T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532)(Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275)(Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368)(Lefebvre S, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269)(Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Genet; 6:1205- 1214)(Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).
[00012] As estratégias terapêuticas atuais para SMA são principalmente centradas na avaliação de níveis de proteína SMN de comprimento total (tipo selvagem), modulação de splicing voltada para a inclusão de éxon 7, estabilização da proteína tipo selvagem, e em um grau menor, na restauração da função muscular em SMA ao fornecer suporte trófico ou ao inibir a atrofia de músculos esqueléticos.
[00013] O mecanismo que resulta na perda de neurônio motor e em atrofia muscular ainda permanece desconhecido, embora a disponibilidade de modelos animais da doença esteja aumentando rapidamente o conhecimento nesse campo (Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58; Monani U R, et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). Também, a função de proteína SMN ainda é parcialmente desconhecida, e estudos indicam que essa pode estar envolvida no metabolismo de mRNA (Meister G, et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9), e provavelmente no transporte de proteínas/mRNA para junções neuromusculares (Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47; Chan Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:136776; McWhorter M L, et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812).
[00014] Além das SMAs, uma subclasse de artrogripose múltipla congênita tipo neurogênica (AMC congênita) foi separadamente relatada por envolver deleção de gene SMN1, sugerindo que é provável que algum grau de patologia naqueles afligidos se deva a baixos níveis de neurônio motor SMN. (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32. A AMC congênita afeta humanos e animais, por exemplo, cavalos, gado, ovelhas, cabras, porcos, cães, e gatos. (M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). Também, o risco de desenvolvimento ou a gravidade de esclerose lateral amiotrófica (ALS) foi identificado como correlacionado a baixos níveis de neurônio motor SMN.
[00015] Até hoje não há cura ou tratamento eficaz para SMA e, portanto, poderia ser vantajoso fornecer métodos inovadores para modular SMN para tratar aqueles que sofrem de SMA, com AMC, ALS congênita neurogênica, ou com outras condições relacionadas à deficiência de SMN. Ainda, poderia ser vantajoso fornecer alvos de fármacos inovadores que poderiam ser usados como uma base para desenvolver agentes terapêuticos ou diagnósticos eficazes para tais condições neuronais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00016] Há a necessidade de novos tratamentos e terapias para Atrofia Muscular Espinhal. A invenção fornece compostos, sais dos mesmos, formulações farmacêuticas dos mesmos e combinações dos mesmos, tais compostos são moduladores de Atrofia Muscular Espinhal. A invenção fornece, ainda, métodos de tratamento, prevenção ou melhora de Atrofia Muscular Espinhal, que compreendem administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de um modulador de SMN (por exemplo, um composto da invenção).
[00017] Várias modalidades da invenção são descritas no presente documento. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para fornecer modalidades adicionais.
[00018] Dentro de determinados aspectos, os moduladores de SMN fornecidos no presente documento são compostos de Fórmula X e sais dos mesmos:
Figure img0001
[00019] em que A’ é fenila que é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de alquilaC1-C4, em que 2 grupos alquilaC1-C4 podem se combinar com os átomos aos quais esses são ligados para formar um anel de 5 a 6 membros e é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado a partir de oxo, oxima e hidróxi, haloalquilaC1-C4, di-haloalquilaC1-C4, trialoalquilaC1-C4, alcó- xiC1-C4, alcóxiC1-C4a-cicloalquilaC3-C7, haloalcóxiC1-C4, dialoalcóxiC1- C4, trialoalcóxiC1-C4, hidróxi, ciano, halogênio, amino, mono- e di- alquilaminoC1-C4, heteroarila, alquilaC1-C4 substituída por hidróxi, alcóxiCi-C4 substituído por arila, amino, -C(O)NH alquilaCi-C4- heteroarila, -NHC(O)-alquilaC1-C4-heteroarila, alquilaC1-C4 C(O)NH- heteroarila, alquilaC1-C4 NHC(O)-heteroarila, cicloalquila de 3 a 7 membros, cicloalquenila de 5 a 7 membros ou heterociclo de 5, 6 ou 9 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados a partir de S, O e N, em que heteroarila tem 5, 6 ou 9 átomos no anel, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente se-lecionados a partir de oxo, hidróxi, nitro, halogênio, alquilaC1-C4, al- quenilaC1-C4, alcóxiC1-C4, cicloalquilaC3-C7, alquilaC1-C4-OH, trialoal- quilaC1-C4, mono- e di-alquilaminoC1-C4, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, hidró- xialquilaminoC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, heterocicloalquilaC1-C4 de 4 a 7 membros, aminoalquilaC1-C4 e mono e di-alquilaminoC1-C4alquilaC1- C4; ou A’ é heteroarila de 6 membros que tem 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, tal heteroarila de 6 membros é substituída por fenila ou uma heteroarila que tem 5 ou 6 átomos no anel, 1 ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquilaC1-C4, mono e di-alquilaminoC1-C4, hidróxialquilami- noC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, aminoalquilaC1-C4 e mono e di- alquilaminoC1-C4alquilaC1-C4; ou A’ é heteroarila bicíclica que tem 9 a 10 átomos no anel e 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O ou S, tal heteroarila bicíclica é substituída por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halogênio, hidróxi, alquilaC1-C4, alquenilaC2- C4, alquinilaC2-C4, alcóxiC1-C4 e alcóxiC1-C4 substituído por hidróxi, alcóxiC1-C4, amino e mono e di-alquilaminoC1-C4; B é um grupo da fórmula:
Figure img0002
[00020] em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di- alaquilaminoC1-C4; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e flúor; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel hetercíclico fundido de 5 ou 6 membros que tem 0 ou 1 heteroátomo no anel adicional selecionado a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo alquilenoC1-C3; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo alquilenoC1-C3; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual esses são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 espirocíclica; X é CRA’RB’, NR7 ou uma ligação; R7 é hidrogênio, ou alquilaC1-C4; RA’ e RB’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4, ou RA’e RB’, tomados em combinação, formam um grupo alquilenoC2- C5 divalente; Z é CR8 ou N; quando Z for N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomado em combinação com R6 forma uma ligação dupla; ou B é um grupo da fórmula:
Figure img0003
[00021] em que Y é C ou O e quando Y for O R11 e R12 estiverem ausentes; p e q são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4; R10 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, amino, mono e di- alquilaminoC1-C4 e alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono e di-alquilaminoC1-C4; R11 é hidrogênio, alquilaC1-C4, amino ou mono e di-alquilaminoC1-C4; R12 é hidrogênio ou alquilaC1-C4; ou R9 e R11, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquilaC1-C4; ou R11 e R12, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquilaC1-C4.
[00022] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a definição de Fórmula (X) ou subfórmulas do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00023] Em outra modalidade, a invenção fornece uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a definição de Fórmula (X) ou subfórmulas do mesmo e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[00024] Uma modalidade da invenção consiste em fornecer um método para tratar, prevenir, ou melhorar uma condição relacionada à deficiência de SMN, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um modulador de SMN, ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.
[00025] Outra modalidade da invenção é um método de modular a proteína SMN através da administração de um modulador de SMN. Em outra modalidade, o dito modulador de SMN é capaz de aumentar um ou mais níveis de FL-SMN ou SMNΔ7. Ainda em outra modalidade, o dito modulador de SMN é capaz de impedir que o éxon 7 seja ligado a partir da transcrição de SMN.
[00026] A presente invenção se baseia na constatação de que os moduladores de SMN da invenção (por exemplo, compostos de fórmula (X) e/ou subfórmulas dos mesmos) são capazes de modular proteínas SMN, por exemplo, através de ativação de promotor de SMN, modulação de splicing (por exemplo, impedir que o éxon 7 seja unido fora do gene SMN), e/ou modulação de estabilidade de proteína SMN.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00027] Como observado acima, a presente invenção fornece compostos que modulam a atividade de SMN. Tais compostos podem ser usados in vitro ou in vivo para modular (de preferência, aumentar) a produção de SMN e atividade em uma variedade de contextos.
[00028] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula X e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que modulam a atividade de SMN. Os compostos de Fórmula X são representados pela estrutura:
Figure img0004
[00029] em que A’ é fenila que é substituída por 0, 1, 2, ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de alquilaC1-C4, em que 2 grupos alquilaC1-C4 podem se combinar com os átomos aos quais esses são ligados para formar um anel de 5 a 6 membros e é substituída por 0 ou 1 substituinte selecionado a partir de oxo, oxima e, hidróxi, haloalquilaC1-C4, dialoalquilaC1-C4, trialoalquilaC1-C4, alcóxiC1- C4, alcóxiC1-C4- cicloalquilaC3-C7, haloalcóxiC1-C4, dialoalcóxiC1-C4, trialoalcóxiC1-C4, hidróxi, ciano, halogênio, amino, mono e di- alquilaminoC1-C4, heteroarila, alquilaC1-C4 substituído por hidróxi, alcóxiCi-C4 substituído por arila, amino, -C(O)NH alquilaCi-C4 - hete- roarila, -NHC(O)- alquilaC1-C4- heteroarila, alquilaC1-C4 C(O)NH- hete- roarila, alquilaC1-C4 NHC(O)- heteroarila, cicloalquila de 3 a 7 membros, cicloalquenila de 5 a 7 membros ou heterociclo de 5, 6 ou 9 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos, independentemente, selecionados a partir de S, O e N, em que heteroarila tem 5, 6 ou 9 átomos no anel, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, hidróxi, nitro, halogênio, alquilaC1-C4, al- quenilaC1-C4, alcóxiC1-C4, cicloalquilaC3-C7, alquilaC1-C4-OH, trialoal- quilaC1-C4, mono e di-alquilaminoC1-C4, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, hidró- xialquilaminoC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, heterocicloalquilaC1-C4 de 4 a 7 membros, aminoalquilaC1-C4 e mono e di-alquilaminoC1-C4alquilaC1- C4; ou A’ é heteroarila de 6 membros que tem 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, tal heteroarila de 6 membros é substituída por fenila ou uma heteroarila que tem 5 ou 6 átomos no anel, 1 ou 2 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquilaC1-C4, mono- e di-alquilaminoC1-C4, hidróxiC1- C4alquilamino, hidróxialquilaC1-C4, aminoalquilaC1-C4 e mono e di- alquilaminoC1-C4alquilaC1-C4; ou A’ é heteroarila bicíclica que tem 9 a 10 átomos no anel e 1, 2, ou 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O ou S, tal heteroarila bicíclica é substituída por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halogênio, hidróxi, alquilaC1-C4, alquenilaC2- C4, alquinilaC2-C4, alcóxiC1-C4 e alcóxiC1-C4 substituído por hidróxi, alcóxiC1-C4, amino e mono e di-alquilaminoC1-C4; B é um grupo da fórmula:
Figure img0005
[00030] em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono e di- alquilaminoC1-C4; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e flúor; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel heterocíclico fundido de 5 ou 6 membros que tem 0 ou 1 hete- roátomo no anel adicional selecionado a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo alquilenoC1-C3; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo alquilenoC1-C3; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual esses se ligam, formam uma cicloalquila C3-C6 espirocíclica; X é CRA’RB’, NR7 ou uma ligação; R7 é hidrogênio, ou alquilaC1-C4; RA’ e RB’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4, ou RA’ e RB’, tomados em combinação, formam um grupo alquilenoC2-C5 divalente; Z é CR8 ou N; quando Z for N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomado em combinação com R6 formam uma ligação dupla; ou B é um grupo da fórmula:
Figure img0006
[00031] em que Y é C ou O e quando Y for O R11 e R12 estiverem ausentes; p e q são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4; R10 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, amino, mono e di- alquilaminoC1-C4 e alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono e di-alquilaminoC1-C4; R11 é hidrogênio, alquilaC1-C4, amino ou mono- e di-alquilaminoC1-C4; R12 é hidrogênio ou alquilaC1-C4; ou R9 e R11, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquilaC1-C4; ou R11 e R12, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-C4.
[00032] Em uma segunda modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com a primeira modalidade em que A’ é selecionado a partir de:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
[00033] Em uma terceira modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma entre a primeira ou segunda modalidades, tal composto é representado pela Fórmula (I)
Figure img0012
[00034] Em que Y é N ou C-Ra; Ra é hidrogênio ou alquilaC1-C4; Rb é hidrogênio, alquilaC1-C4, alcóxiC1-C4, hidróxi, ciano, halogênio, tria- loalquila C1-C4 ou trialo alcóxiC1-C4; Rc e Rd são, independentemente, hidrogênio, alquilaC1-C4, alcóxiC1-C4, hidróxi, trialo alquilaC1-C4, trialo alcóxiC1-C4 ou heteroarila; A é heteroarila de 6 membros que tem 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, tal heteroarila de 6 membros é substituída por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, alquilaC1-C4, mono e di-alquilaminoC1-C4, hidróxialquilami- noC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, aminoalquilaC1-C4 e mono e di- alquilaminoC1-C4alquilaC1-C4; ou A é heteroarila de 5 membros que tem 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de alquilaC1-C4, hidroxila, mono- e di-alquilaminoC1-C4, hidróxialquilaminoC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, ami- noalquilaC1-C4 e mono e di-alquilaminoC1-C4alquilaC1-C4; ou A e Rc, juntamente com os átomos aos quais esses são ligados, formam uma arila de 6 membros com 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, halogênio, hidróxi, alquilaC1-C4, alque- nilaC2-C4, alquinilaC2-C4, alcóxiC1-C4 e alcóxiC1-C4 substituído por hi- dróxi, alcóxiC1-C4, amino e mono e di-alquilaminoC1-C4; B é um grupo da fórmula:
Figure img0013
[00035] em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono e di- alquilaminoC1-C4; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e flúor; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel heterocíclico fundido de 5 ou 6 membros que tem 0 ou 1 hete- roátomo adicional no anel selecionado a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo alquilenoC1-C3; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo alquilenoC1-C3; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual esses são ligados, formam uma cicloalquilaC3-C6espirocíclica; X é CRA’RB’, NR7 ou uma ligação; R7 é hidrogênio, ou alquilaC1-C4; RA’ e RB’ são inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4, ou RA’ e RB’, tomados em combinação, formam um grupo alquilenoC2-C5 divalente; Z é CR8 ou N; quando Z for N, X é uma ligação; R8 é hidro-gênio ou tomado em combinação com R6 formam uma ligação dupla; ou B é um grupo da fórmula:
Figure img0014
[00036] em que p e q são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4; R10 e R14 são inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio, amino, mono e di- alquilaminoC1-C4 e alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono- e di-alquilaminoC1-C4; R11 é hidrogênio, alquilaC1-C4, amino ou mono e di-alquilaminoC1-C4; R12 é hidrogênio ou alquilaC1-C4; ou R9 e R11, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-C4; ou R11 e R12, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquilaC1-C4.
[00037] Em uma quarta modalidade, a invenção é um composto, ou um sal do mesmo, de acordo com a terceira modalidade, em que A é heterorila de 6 membros que tem 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, tal heterorila de 6 membros é substituída por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, alquilaC1-C4, mono e di-alquilaminoC1-C4, hidróxialquilaminoC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, ami- noalquilaC1-C4 e mono e di-alquilaminoC1-C4alquilaC1-C4.
[00038] Em uma quinta modalidade, a invenção é um composto, ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a terceira ou quarta modalidades, em que A é selecionado a partir de:
Figure img0015
Figure img0016
[00039] Em uma sexta modalidade, a invenção é um composto, ou um sal do mesmo, de acordo com a terceira modalidade, em que A é heteroarila de 5 membros que tem 1 a 3 heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de N, O e S e substituídos por 0, 1, ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de al- quilaC1-C4, hidroxila, mono e di-alquilaminoC1-C4, hidróxialquilami- noC1-C4, hidróxialquilaC1-C4, aminoalquilaC1-C4 e mono e di- alquilaminoC1-C4alquilaC1-C4.
[00040] Em uma sétima modalidade, a invenção é um composto, ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a terceira ou sexta modalidades, em que A é selecionado a partir de:
Figure img0017
[00041] Em uma oitava modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à sétima modalidades, em que B é um grupo da fórmula:
Figure img0018
[00042] em que m, n e p são independentemente selecionados a partir de 0 ou 1; R, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono e di- alquilaminoC1-C4; R5 e R6 são hidrogênio; ou R e R3, tomados em combinação formam um anel heterocíclico fundido de 5 ou 6 membros que tem 0 ou 1 heteroátomo adicional no anel selecionado a partir de N, O ou S; R1 e R3, tomados em combinação formam um grupo alqui- lenoC1-C3; R1 e R5, tomados em combinação formam um grupo alqui- lenoC1-C3; R3 e R4, tomados em combinação com o átomo de carbono ao qual esses são ligados, formam uma cicloalquilaC3-C6espirocíclica; X é CRA’RB’, O, NR7 ou uma ligação; RA’ e RB’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4, ou RA’ e RB’, tomados em combinação, formam um grupo alquilenoC2-C5 divalente; Z é CR8 ou N; quando Z for N, X é uma ligação; R8 é hidrogênio ou tomados em combinação com R6 formam uma ligação dupla.
[00043] Em uma nona modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à sétima modalidades, em que B é um grupo da fórmula:
Figure img0019
[00044] em que p e q são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em 0, 1, e 2; R9 e R13 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquilaC1-C4; R10 e R14 são inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio, amino, mono e di- alquilaminoC1-C4 e alquilaC1-C4, tal alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, amino ou mono e di-alquilaminoC1-C4; R11 é hidrogênio, alquilaC1-C4, amino ou mono e di-alquilaminoC1-C4; R12 é hidrogênio ou alquilaC1-C4; ou R9 e R11, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-C4; ou R11 e R12, tomados em combinação formam um azaciclo saturado que tem 4 a 7 átomos no anel que é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquilaC1-C4.
[00045] Em uma décima modalidade, a invenção é um composto, ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à nona modalidades, tal composto é representado pela Fórmula (XX):
Figure img0020
[00046] em que Rb é hidrogênio ou hidróxi; Rc é hidrogênio ou halo- gênio; e Rd é halogênio.
[00047] Em uma décima primeira modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma dentre a primeira à nona modalidades, tal composto é representado pela Fórmula (II):
Figure img0021
[00048] em que Rb é hidroxila, metóxi, trifluorometila ou trifluorome- tóxi.
[00049] Em uma décima segunda modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à nona modalidades, tal composto é representado pela Fórmula (III):
Figure img0022
[00050] em que Rb é hidroxila, metóxi, trifluorometila ou trifluorome- tóxi; e Re é hidrogênio, hidróxi ou metóxi.
[00051] Em uma décima terceira modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a terceira à nona ou décima primeira à décima segunda modalidades, em que Y é N.
[00052] Em uma décima quarta modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a terceira à nona ou décima primeira à décima segunda modalidades, em que Y é CH.
[00053] Em uma décima quinta modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à oitava ou décima à décima quarta modalidades, em que B é selecionado a partir de
Figure img0023
em que Z é NH ou N(Me).
[00054] Em uma décima sexta modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à oitava ou décima à décima quinta modalidades, em que B é
Figure img0024
[00055] Em uma décima sétima modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à sétima ou nona à décima quarta modalidades, em que B é selecionado a partir de
Figure img0025
[00056] Em uma décima oitava modalidade, a invenção é um composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre a primeira à sétima, nona à décima quarta ou décima sétima modalidades em
Figure img0026
que B é .
[00057] Em uma décima nona modalidade, a invenção é um com- posto ou sal do mesmo selecionado a partir do grupo que consiste em:
[00058] 5-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00059] 6-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol;
[00060] 5-(2-Metoxiquinolin-3-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00061] 5-(3-Metoxinaftalen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00062] 5-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00063] 5-(2-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00064] 5-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00065] 4-(3-Metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00066] 5-(3-Metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2-ol;
[00067] 5-(3-Metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00068] N-Metil-5-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00069] 1-Metil-4-(4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2(1H)-ona;
[00070] 5-(4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metóxifenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00071] 5-(2-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00072] 2-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[00073] 2-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00074] 5-(3-Hidróxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00075] 4-(3-Hidróxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00076] 5-(3-Hidróxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2-ol;
[00077] 3-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol;
[00078] 3-(5-((3aR,6aS)-Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol;
[00079] 3-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol; Sal de bromidrato
[00080] 3-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-2-ol;
[00081] 2-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-4-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[00082] 5-(2-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00083] 3-Cloro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[00084] 5-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00085] 3-Metóxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol;
[00086] 2-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol
[00087] 2-(5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1- il)fenol;
[00088] 5-(7-Metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00089] 6-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-7-ol;
[00090] 3-metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrila;
[00091] 3-flúor-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzonitrila;
[00092] metil 3-flúor-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzoato;
[00093] 5-(2-metóxi-4-(3-(metilamino)-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00094] 7-metóxi-6-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolina-2-carbonitrila;
[00095] 4-(3-metóxi-4-(5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)-1,3,4- tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00096] 4-(3-cloro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona;
[00097] 5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00098] 5-(2-cloro-4-(4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenil)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[00099] N-metil-5-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina; Sal de cloridrato
[000100] 2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)-1,3,4-tiadiazol;
[000101] 5-(2-cloro-4-(6-metóxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000102] 5-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-fluorophenyl)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000103] 5-(2-flúor-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000104] 5-(2-flúor-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000105] 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000106] 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000107] 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000108] 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000109] 5-(2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000110] 2-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000111] 5-(2-cloro-5-flúor-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000112] 5-(3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000113] 5-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-2-clorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000114] 5-(5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-clorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000115] 5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2,5-difluorofenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000116] 5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2,3-difluorofenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000117] 4-(3-hidróxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(trifluorometóxi)fenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona;
[000118] 5-(2-flúor-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000119] 2-(2-flúor-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000120] 5-(2,3-difluoro-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000121] 6-metóxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
[000122] 5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000123] 5-(2-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000124] 5-(2-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000125] 5-(2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000126] 5-(4-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-clorofenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000127] 2-(2-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000128] 5-(2-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000129] 5-(2-flúor-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000130] 5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000131] 5-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-2-metóxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000132] 5-(2-metóxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000133] 5-(2-flúor-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000134] 5-(2-metóxi-4-(2-metóxipiridin-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000135] 5-(2-metóxi-4-(6-metóxipiridin-3-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000136] 2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000137] 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000138] 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aR)-1- metilexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000139] 1-(4-(5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)morpholin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina;
[000140] 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2-metil-2,7- diazaspiro[4.5]decan-7-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000141] 2-(2-flúor-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000142] 2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,6- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000143] 2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000144] 2-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1-il)fenol;
[000145] 5-(3-cloro-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)piridin-2(1H)-ona;
[000146] 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-(3-(metilamino)-1H-pirazol-1-il)fenol;
[000147] 3-flúor-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000148] 3,4-difluoro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000149] 6-hidróxi-5-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona;
[000150] 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000151] 2-(5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[000152] 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenol;
[000153] 3-flúor-2-(5-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol Sal de di-cloridrato;
[000154] 3-cloro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000155] 2-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol;
[000156] 2-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol;
[000157] 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000158] 4-metóxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
[000159] 4-hidróxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
[000160] 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
[000161] 1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
[000162] 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol; Sal de cloridrato
[000163] 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7- diazaspiro[4.5]decan-2-il)-1,3,4-tiadiazol; Sal de cloridrato
[000164] (R)-(4-(5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)piperazin-2-il)methanol; Sal de cloridrato
[000165] 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-5-carbonitrila; e
[000166] 5-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
[000167] Em outra modalidade, a invenção é um composto ou sal do mesmo selecionado a partir do grupo que consiste em:
[000168] 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000169] 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina;
[000170] 3-flúor-2-(5-((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000171] 3-flúor-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[000172] 5-(2-cloro-5-flúor-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina; e
[000173] Síntese de 4-hidróxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona.
[000174] Em uma vigésima modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira à décima nona modalidades, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[000175] Em uma vigésima primeira modalidade, a invenção é uma combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira à décima nona modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais coagentes terapeuticamente ativos.
[000176] Em uma vigésima segunda modalidade, a invenção é um método de tratar, prevenir ou melhorar uma condição relacionada à deficiência de SMN, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto ou sal do mesmo de qualquer uma dentre a primeira à décima nona modalidades.
[000177] Em uma vigésima terceira modalidade, a invenção é o método da vigésima segunda modalidade, em que a dita condição relacionada à deficiência de SMN é Atrofia Muscular Espinhal.
[000178] Em uma vigésima quarta modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações dentre a primeira à décima nona modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[000179] Em uma vigésima quinta modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira à décima nona modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma condição relacionada à deficiência de SMN.
[000180] Em uma vigésima sexta modalidade, a invenção é o composto de acordo com a vigésima quinta modalidade, ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de atrofia muscular espinhal.
[000181] Em uma vigésima sétima modalidade, a invenção é o uso de um composto de acordo com qualquer uma dentre a primeira à décima nona modalidades ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de atrofia muscular espinhal.
[000182] Para propósitos de interpretar esse relatório descritivo, as seguintes definições serão aplicadas e sempre que apropriado, os termos usados no singular também irão incluir o plural e vice-versa.
[000183] Conforme usado no presente documento, o termo "modula- dor de SMN" inclui agentes, como os compostos da invenção, esse tem a capacidade de modular, por exemplo, aumentar, os níveis de proteína SMN em pelo menos um dentre múltiplos mecanismos possíveis. Um conjunto de mecanismos não limitativo inclui a ativação de promotor de SMN, modulação de splicing (por exemplo, impedindo que o éxon7 seja unido fora do gene SMN), e modulação de estabilidade de proteína SMN. Os moduladores de SMN podem modular, por exemplo, aumentar os níveis de FL-SMN e/ou SMNΔ7 através de qualquer um dos ditos mecanismos e/ou podem impedir que o SMNΔ7 seja degradado.
[000184] Conforme usado no presente documento, o termo "compostos da invenção" inclui, mas não se limita a, compostos de fórmula (X).
[000185] Conforme usado no presente documento, o termo "condições relacionadas à deficiência de SMN" inclui, mas não se limita a, Atrofia Muscular Espinhal (SMA), artrogripose múltipla congênita tipo neurogênica (AMC congênita), e esclerose lateral amiotrófica (ALS).
[000186] Conforme usado no presente documento, o termo "Atrofia Muscular Espinhal", "SMA," inclui três formas de SMA com início na infância: Tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann); Tipo II (forma interme-diária, crônica), Tipo III (doença de Kugelberg-Welander ou Atrofia Muscular Espinhal Juvenil); tipo IV com início na idade adulta; bem como outras formas de SMA, inclusive doença ao X, Atrofia Muscular Espinhal com desconforto respiratório (SMARD), atrofia espinhal e muscular bulbar (doença de Kennedy, ou Atrofia Muscular Bulbo- Espinhal), e atrofia muscular espinhal distal.
[000187] Para propósitos de interpretar esse relatório descritivo, as seguintes definições irão se aplicar e sempre que apropriado, os termos usados no singular também irão incluir o plural e vice-versa.
[000188] Conforme usado no presente documento, o termo "alqui- laC1-10" se refere a uma porção hidrocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada que tem 1 a 10 átomos de carbono. Os termos "alquilaC1-6" e "alquilaC1-4" serão interpretados em conformidade. Exemplos representativos de alquilaC1-10 incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[000189] Conforme usado no presente documento, o termo "alquile- noC1-10" se refere a um grupo alquila divalente como definido no presente documento acima que tem 1 a 10 átomos de carbono. Os termos "alquilenoC1-6" e "alquilenoC1-4" serão interpretados em conformidade. Exemplos representativos de alquilenoC1-10 incluem, mas não se limitam a, metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec- butileno, iso-butileno, tert-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopenti- leno, n-hexileno, 3-metilexileno, 2,2- dimetilpentileno, 2,3- dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno e n-decileno.
[000190] Conforme usado no presente documento, o termo "haloal- quilaC1-4" se refere a um grupo alquilaC1-4 como definido no presente documento, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio é subs-tituído por um átomo de halo. O grupo haloalquilaC1-4 pode ser mono- haloalquilaC1-4, dihaloalquilaC1-4 ou polialoalquilaC1-4 que inclui perha- loalquilaC1-4. Uma mono-haloalquilaC1-4 pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Os grupos dialoalquilaC1-4 e polialoal- quilaC1-4 podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de grupos halo diferentes dentro da alquila. Tipicamente, o grupo polialoalquilaC1-4 contém até 12, ou 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não limitativos de haloalquilaC1-4 incluem fluouometila, difluouometila, trifluouometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloro- propila. Um grupo peraloalquilaC1-4 se refere a um grupo alquilaC1-4 que tem todos os átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halo.
[000191] O termo "arila" se refere a um grupo hidrocarboneto aromático que tem 6 a 20 átomos de carbono na porção de anel. Tipicamente, arila é arila monocíclica, bicíclica ou tricíclica que tem 6 a 20 átomos de carbono e inclui um ou mais anéis aromáticos fundidos com um ou mais anéis hidrocarboneto não aromáticos. Exemplos não limitativos incluem fenila, naftila ou tetraidronaftila.
[000192] Conforme usado no presente documento, o termo "alcóxiC1- 10" se refere à alquilaC1-10-O-, em que alquilaC1-10 é definida no presente documento acima. O termo "alcóxiC1-4" se refere à alquilaC1-4-O-, em que alquilaC1-4 é definida no presente documento acima. Exemplos representativos de alcóxiC1-10 incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, tert-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi- e decilóxi-.
[000193] Conforme usado no presente documento, o termo "hetero- ciclila" ou "heterociclo" se refere a um anel ou sistema de anel não aromático saturado ou insaturado, que é um anel monocíclico de 4, 5, 6, ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, um sistema de anel bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ou 12 membros que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, ou um sistema de anel tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 ou 15 membros e contém 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que o N e S também podem ser opcionalmente oxidados a estados de oxidação variados. O grupo hetero- cíclico pode ser ligado através de um heteroátomo ou um átomo de carbono. A heterociclila pode incluir anéis fundidos ou de ponte bem como anéis espirocíclicos. Exemplos de heterociclos incluem tetra- hidrofurano (THF), di-hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirroli- na, pirrolidina, tetraidropirano, diídropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3- dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano e tiomorfolina.
[000194] Conforme usado no presente documento, o termo "cicloal- quilaC3-12" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 átomos de carbono. O termo "cicloalquilaC3-18" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico to-talmente saturado ou insaturado de 3 a 8 átomos de carbono. O termo "cicloalquilaC3-7" se refere a grupos hidrocarboneto monocíclico, bicí- clico ou tricíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 átomos de carbono. Os grupos hidrocarboneto monocíclico exemplificativos incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila. Grupos hidrocarboneto bicíclicos exemplifica- tivos incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidro- naftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, bici- clo[2.2.2]octila. Grupos hidrocarboneto tricíclicos exemplificativos in-cluem, por exemplo, adamantila.
[000195] Conforme usado no presente documento o termo "ciclo- alcóxiC3-12" se refere à cicloalquilaC3-12-O-, em que cicloalquilaC3-12 é definida no presente documento acima. Exemplos representativos de cicloalcóxiC3-12 incluem, mas não se limitam a, grupos monocíclicos como ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, ciclopentenilóxi, cicloexi- lóxi e cicloexenilóxi e similares. Grupos hidrocarboneto bicíclico exem- plificativos incluem bornilóxi, indilóxi, hexa-hidroindilóxi, tetra- hidronaftilóxi, deca-hidronaftilóxi, biciclo[2.1.1]hexilóxi, bici- clo[2.2.1]heptilóxi, biciclo[2.2.1]heptenilóxi, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]heptilóxi, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilóxi, bici- clo[2.2.2]octilóxi e similares. Grupos hidrocarboneto tricíclico exemplifi- cativos incluem, por exemplo, adamantilóxi.
[000196] Conforme usado no presente documento, o termo "arilóxi" se refere a uma --O-arila e um grupo --O-heteroarila, em que arila e heteroarila são definidas no presente documento.
[000197] Conforme usado no presente documento, o termo "hetero- arila" se refere a um anel aromático monocíclico de 5, 6, ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, um sistema de anel bicíclico fundido de 8, 9, ou 10 membros contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, ou um sistema de anel tricíclico fundido de 11, 12, 13, ou 14 membros contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, em que pelo menos um dos anéis do sistema de anel bicíclico ou tricíclico é totalmente aromático. Grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, ou 8- quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7- pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, ou 8-carbzaolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- fu- ro[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] ti- azolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imi- dazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinnolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7- benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H- pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, e 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.
[000198] Conforme usado no presente documento, o termo "halogê- nio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[000199] Conforme usado no presente documento, o termo "isôme- ros" se refere a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular, porém se diferem em disposição e configuração dos átomos. Também como usado no presente documento, o termo "um isômero óptico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que pode haver para um determinado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, dias- tereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" consistem em um par de estereoisômeros que são reflexos não sobreponíveis uns dos outros. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. "Diaestereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são reflexos uns dos outros. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn- lngold- Prelog R-S. Quando um composto for um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levógiro) que esses giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Determinados compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e pode, desse modo, originar enantiômeros, diaste- reômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção pretende incluir todos esses isômeros possíveis, inclusive misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados utilizando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ter a configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[000200] Conforme usado no presente documento, o termos "sal" ou "sais" se refere a um sal de adição de ácido ou base de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos dessa invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou, de outro modo, indesejados. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de adição de ácido e/ou base devido à presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a esses.
[000201] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brome- to/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canfossulfor- nato, cloreto/cloridrato, clorteofillonato, citrato, etandisulfonato, fumara- to, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malona- to, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfa- to/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato e tri- fluoroacetato.
[000202] Os ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[000203] Os ácidos orgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido tolu- enossulfônico, ácido sulfosalicílico, e similares. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[000204] As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais de colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; os sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[000205] As bases orgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e ter-ciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas natural-mente ocorrentes, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, pipe- razina e trometamina.
[000206] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto original, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados ao reagir as formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K, ou similares), ou ao reagir as formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejado, onde praticável. As listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[000207] Qualquer fórmula fornecida no presente documento também se destina a representar formas não marcadas bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopica- mente marcados têm as estruturas mostradas pelas fórmulas fornecidas no presente documento, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados como definido no presente documento, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, como 3H, 13C, e 14C , estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagens, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) inclusive ensaios de distribuição de fármaco ou tecido em substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto marcado pode ser particularmente desejado para estudos PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados dessa invenção e pró-fármacos dos mesmos podem ser geralmente preparados ao realizar os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo ao substituir um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente marcado.
[000208] Ademais, a substituição por isótopos mais pesados, particu-larmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas ou um aprimoramento no índice terapêutico. Entende-se que deutério nesse contexto é referido como um substituinte de um com- posto da Fórmula (X). A concentração de tal isótopo mais pesado, es-pecificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado no presente documento significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto dessa invenção for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (incorporação de 52,5% de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (incorporação de 60% de deutério), pelo menos 4500 (incorporação de 67,5% de deutério), pelo menos 5000 (incorporação de 75% de deutério), pelo menos 5500 (incorporação de 82,5% de deutério), pelo menos 6000 (incorporação de 90% de deutério), pelo menos 6333,3 (incorporação de 95% de deutério), pelo menos 6466,7 (incorporação de 97% de deutério), pelo menos 6600 (incorporação de 99% de deutério), ou pelo menos 6633,3 (incorporação de 99,5% de deutério).
[000209] Os compostos isotopicamente marcados de Fórmula (X) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos elementos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos anexos e Preparações utilizando reagentes isotopicamente marcados apropriados em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.
[000210] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[000211] Os compostos da invenção, isto é, compostos de Fórmula (X) que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocris- tais com formadores de cocristal adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (X) por procedimen- tos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cosublimação, cofusão, ou contato em com-postos de solução de Fórmula (X) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolamento de cocristais formados desse modo. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Então, a invenção fornece adicionalmente cocristais que compreendem um composto de Fórmula (X).
[000212] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que irão obter a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhorar sintomas, aliviar condições, adiar ou retardar a progressão de doença, ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitativa, o termo "uma quantidade tera- peuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar pelo menos parcialmente uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por gene de Sobrevivência de Neurônio Motor (SMN) ou produto de gene, ou por degradação de SMNΔ7, ou pelos níveis relativos de FL-SMN e SMNΔ7 (ii) associados à atividade de SMN, ou (iii) caracterizado pela atividade (normal ou anormal) de SMN; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de SMN; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de SMN1 ou SMN2.
[000213] Em outra modalidade não limitativa, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para reduzir ou inibir pelo menos parcialmente a atividade de SMN; ou reduzir ou inibir pelo menos parcialmente a expressão de SMN, em ambos os casos, ao modular os níveis relativos de FL-SMN e SMNΔ7.
[000214] As frases "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" são usadas no presente documento para significar uma quantidade suficiente para reduzir pelo menos cerca de 15 por cento, preferivelmente, pelo menos 50 por cento, mais preferivelmente, pelo menos 90 por cento, e mais preferivelmente, prevenir, um déficit clini-camente significativo na atividade, função e resposta do hospedeiro. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para causar um aprimoramento em uma condição/sintoma clinicamente significativa no hospedeiro.
[000215] A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como o tamanho e peso do indivíduo, o tipo de doença, ou o composto particular da invenção. Por exemplo, a seleção do composto da invenção pode afetar o que constitui uma "quantidade eficaz." Um elemento versado na técnica poderia ser capaz de estudar os fatores contidos no presente documento e fazer a determinação em relação à quantidade eficaz dos compostos da invenção sem experimentação indevida.
[000216] O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade eficaz. O composto da invenção pode ser administrado ao indivíduo tanto antes como após o início de uma condição relacionada à deficiência de SMN. Ademais, várias dosagens divididas, bem como dosagens escalonadas, podem ser administradas diariamente ou se-quencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção em bolus. Ademais, as dosagens do(s) composto(s) da invenção pode(m) ser proporcionalmente aumentada(s) ou reduzi- da(s) como indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.
[000217] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente, o animal é um mamíferos. Um indivíduo também se refere, por exemplo, a primatas (por exem- plo, humanos, do sexo masculino ou feminino), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e similares. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um primata. Ainda em outras modalidades, o indivíduo é um humano.
[000218] Conforme usado no presente documento, o termo "inibir", "inibição" ou "inibe" se refere à redução ou supressão de uma determi-nada condição, sintoma ou distúrbio, ou doença, ou uma redução sig-nificativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[000219] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "trata" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar", "trata", ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico que inclui aqueles que não podem ser discerníveis pelo paciente. Ainda em outra modalidade, "tratar", "trata" ou "tratamento" se refere à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, através de estabilização de um sintoma discernível), fisiolo- gicamente, (por exemplo, através de estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Ainda em outra modalidade, "tratar", "trata"" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.
[000220] Conforme usado no presente documento, um indivíduo está "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiar de forma biológica, médica ou em qualidade de vida de tal tratamento.
[000221] Conforme usado no presente documento, o termo "um", "uma", "o" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) serão entendidos para cobrir a forma no singular e plural exceto onde indicado em con- trário no presente documento ou claramente contradito pelo contexto.
[000222] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, exceto onde indicado em contrário no presente documento ou, de outro modo, claramente con-tradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou lin-guagem exemplificativa (por exemplo, "como") fornecido no presente documento é destinado meramente a esclarecer melhor a invenção e não impor uma limitação sobre o escopo da invenção, de outro modo, reivindicado.
[000223] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou simi-lares) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, (R)-, (S)- ou (R,S). Em determinadas modalidades, cada átomo assimétrico tem um excesso enantiomérico de pelo menos 50 %, ex-cesso enantiomérico de pelo menos 60 %, excesso enantiomérico de pelo menos 70 %, excesso enantiomérico de pelo menos 80 %, excesso enantiomérico de pelo menos 90 %, excesso enantiomérico de pelo menos 95 %, ou excesso enantiomérico de pelo menos 99 % na confi-guração (R)- ou (S)-. Os substituintes em átomos com ligações insatu- radas podem, se possível, estar presentes em forma cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[000224] Consequentemente, como usado no presente documento, um composto da presente invenção pode estar sob a forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[000225] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser se-paradas com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros, diastereômeros, racematos geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, por exemplo, por cromatografia e/ou cristali- zação fracionária.
[000226] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in-termediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricas dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativa, e liberação do composto acídico ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode ser, desse modo, empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartári- co, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido man- délico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmi- cos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) utilizando um adsor- vente quiral.
[000227] Os compostos da presente invenção são obtidos sob a forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de pró- fármaco dos mesmos.
[000228] Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos, por exemplo, moléculas zwitteriôni- cas.
[000229] Ademais, os compostos da presente invenção, que incluem seus sais, também podem ser obtidos sob a forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem formar inerentemente ou por forma de desenho solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (inclusive água); portanto, pretende-se que a invenção inclua formas solvatadas e não solvatadas. O termo "solvato" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas como inócuos ao receptor, por exemplo, água, etanol, e similares. O termo "hidrato" se refere ao complexo onde a molécula de solvente é água.
[000230] Os compostos da presente invenção, inclusive sais, hidra- tos e solvatos dos mesmos, podem formar polimorfos inerentemente ou por forma de desenho.
[000231] A invenção inclui, ainda, qualquer variante dos presentes processos, em que um produto intermediário obtenível em qualquer estágio do mesmo é usada como material de partida e as etapas res-tantes são realizadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou em que os componentes de reação são usados sob a forma de seus sais ou material opticamente puro.
[000232] Os compostos da invenção e intermediários também podem ser convertidos entre si de acordo com métodos geralmente conhecidos pelos elementos versados na técnica.
[000233] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma com-posição farmacêutica que compreende um composto da presente in-venção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias particulares de administração como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc. Ademais, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser constituídas em uma forma sólida (inclusive, sem limitação, cápsulas, tabletes, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (inclusive, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento convencionais, bem como adjuvantes, como conservantes, estabilizan- tes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões, etc.
[000234] Tipicamente, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo juntamente com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, mani- tol, sorbitol, celulose e/ou glicina; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenogli- col; para tabletes também aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou absorventes, corantes, aromas e adoçantes.
[000235] Os tabletes podem ser tanto revestidos por filme ou enteri- camente revestidos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[000236] As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção sob a forma de tabletes, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes para fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de tabletes. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granu-lação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algíni- co; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, fornecer uma ação sustentada durante um período de tempo mais longo. Por exemplo, um material de retar-damento como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[000237] Determinadas composições injetáveis são soluções ou sus-pensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente pre-parados a partir de emulsões ou suspensões graxas. As ditas compo-sições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Ademais, essas também podem conter outras substâncias terapeuti- camente valiosas. As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, ou contêm cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
[000238] As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo adequado. Os veículos adequados para entrega transdérmica incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para au-xiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dis-positivos transdérmicos estão sob a forma de uma bandagem que compreende um elemento de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma taxa de controle de barreira para aplicar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meio para fixar o dispositivo à pele.
[000239] As composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações aspersíveis, por exemplo, para aplicação por aerossol ou similares. Tais sistemas de aplicação tópica serão, em particular, apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em filtros solares, loções, aspersões e similares. Esses são, desse modo, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, inclusive cosméticas, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes acentuadores de tonicidade, tampões e conservantes.
[000240] Conforme usado no presente documento, uma aplicação tópica também pode pertencer a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Esses podem ser convenientemente aplicados sob a forma de um pó seco (tanto individualmente, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, como uma partícula de componente misturada, por exemplo, com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de aspersão em aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, aspersor, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado.
[000241] A presente invenção fornece, ainda, composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que compreendem os compos- tos da presente invenção como ingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de determinados compostos.
[000242] As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas utilizando ingredientes anidros ou condições de baixa hidratação ou baixa umidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras são embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição à água de modo que os mesmo possam ser incluídos em kits de fórmulas adequados. Exemplos de embalagem adequados incluem, mas não se limitam a, folhas metálicas hermeticamente vedadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens blister, e embalagens de tiras.
[000243] A invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa na qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo irá se decompor. Tais agentes, que são referidos no presente documento como "estabilizantes", incluem, porém não se limitam a, antioxidantes como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
[000244] Os compostos de Fórmula I sob a forma livre ou sob a forma de sal, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, propriedades de modulação de produção de proteína SMN de compri-mento total, por exemplo, como indicado em testes in vitro e in vivo como fornecido nas próximas seções, e, portanto, são indicados para terapia ou para uso como produtos químicos de pesquisa, por exemplo, como compostos de ferramenta.
[000245] Assim, como uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (X) ou um sal do mesmo em terapia. Em uma modalidade adicional, a terapia é selecionada a partir de uma doença que pode ser tratada ao modular a produção de proteína SMN de comprimento total. Em outra modalidade, a doença é selecionada a partir da lista anteriormente mencionada, adequadamente Atrofia Muscular Espinhal.
[000246] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar uma doença que é tratada ao modular a produção de proteína SMN de comprimento total que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (X) ou sal do mesmo a um paciente em necessidade de tal terapia. Em uma modalidade adicional, a doença é selecionada a partir da lista an-teriormente mencionada, adequadamente Atrofia Muscular Espinhal.
[000247] Assim, como uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (X) ou sal do mesmo para a fabricação de um medicamento. Em uma modalidade adicional, o medicamento serve para o tratamento de uma doença que pode ser tratada por modulação de produção de proteína SMN. Em outra moda-lidade, a doença é selecionada a partir da lista anteriormente mencio-nada, adequadamente Atrofia Muscular Espinhal.
[000248] A composição farmacêutica ou combinação da presente invenção pode estar em uma dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingrediente(s) ativo(s) para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg, ou cerca de 1 a 500 mg ou cerca de 1 a 250 mg ou cerca de 1 a 150 mg ou cerca de 0,5 a 100 mg, ou cerca de 1 a 50 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou das combinações da mesma, é dependente da espécie do indivíduo, do peso corporal, idade e condição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade que será tratado. Um médico, clínico ou veterinário especialista pode determinar facilmente a quantidade eficaz de cada ingrediente ativo necessário para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[000249] As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo utilizando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplicados in vitro sob a forma de soluções, por exemplo, soluções aquosas, e in vivo de forma enteral, parenteral, vantajosamente intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de 10-3 molar e 10-9 concentrações molares. Uma quantidade terapeuticamen- te eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1 a 500 mg/kg, ou entre cerca de 1 a 100 mg/kg.
[000250] O composto da presente invenção pode ser administrado simultaneamente, antes ou após, um ou mais outros agentes terapêu-ticos. O composto da presente invenção pode ser administrado sepa-radamente, pela mesma via de administração ou diferente, ou juntamente na mesma composição farmacêutica que os outros agentes.
[000251] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto que compreende um composto de Fórmula (X) e pelo menos outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma Atrofia Muscular Espinhal. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição que com-preende o composto de Fórmula (X) e o(s) outro(s) agente(s) terapêu- tico(s) juntamente na mesma composição farmacêutica, ou o composto de Fórmula (X) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, sob a forma de um kit.
[000252] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (X) e outro(s) agente(s) terapêutico(s). Opcionalmente, a composição farmacêutica pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, como descrito acima.
[000253] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit que compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma dessas contém um composto de Fórmula (X). Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, como tipicamente usado para a embalagem de tabletes, cápsulas e similares.
[000254] O kit da invenção pode ser usado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para executar a titulação das composições separadas umas contra as outras. Para garantir a adesão, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para a administração.
[000255] Nas terapias de combinação invenção, o composto da invenção e o outro agente terapêutico pode ser fabricado e/ou formulado pelos mesmos fabricantes ou diferentes. Ademais, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser combinados em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação a médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) pouco antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e o outro agente terapêutico.
[000256] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, e catalisadores utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um elemento versado na téc- nica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Ademais, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um elemento versado na técnica como mostrado nos seguintes exemplos. PREPARAÇÕES DE COMPOSTOS
[000257] Entende-se que na descrição a seguir, combinações de substituintes e/ou variáveis das formulas mostradas são permissíveis somente se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
[000258] Também será avaliado pelos elementos versados na técnica que nos processos descritos abaixo, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, fenol, amino e ácido carboxílico. Os grupos de proteção adequados para hi- dróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila, benzila substituída, metila, e similares. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares. Os grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres.
[000259] Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas pelos elementos versados na técnica e como descrito no presente documento. O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. O grupo de proteção também pode ser uma resina de polímero, como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2- clorotritila.
[000260] Também será avaliado pelos elementos versados na técnica, embora tais derivados protegidos dessa invenção possam não ter atividade farmacológica como tais, esses podem ser administrados a um indivíduo e, então, metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Portanto, tais derivados podem ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró-fármacos de compostos dessa invenção estão incluídos dentro do escopo da invenção.
[000261] Os seguintes esquemas de reação ilustram métodos para fabricar os compostos dessa invenção. Entende-se que um elemento versado na técnica poderia ser capaz de produzir esses compostos por métodos similares ou por métodos conhecidos na técnica. Em geral, os componentes de partida e reagentes podem ser obtidos a partir de fontes como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USA, Strem, outros vendedores comerciais, ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos elementos versados na técnica, ou preparados como descrito nessa invenção. A, B, X, R, R1, R2, R3, R4, são definidos como no Relatório Descritivo, exceto onde especificamente definido.
[000262] Em geral, os compostos tiadiazol de Fórmula (X) dessa in-venção podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 1.
Figure img0027
[000263] Os materiais de partida do esquema de reação acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um elemento versado na técnica ou por métodos descritos no presente documento. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de reação 1 acima da seguinte maneira:
[000264] Di-halotiadiazol (1) reage em uma reação de deslocamento ou uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal (Bu- chwald) com um álcool ou uma amina (B) para fornecer um intermediário de tiadiazol (2). A reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição, como uma reação de Suzuki, entre o composto haleto (2) e um composto arila ou heteroarila substituída A, como um ácido de boronato ou éster de boronato, fornece o composto (3) de Fórmula (X) da invenção.
[000265] De maneira alternativa, os compostos de Fórmula (X) podem ser sintetizados após o procedimento geral descrito no Esquema 2. Esquema Geral 2
Figure img0028
[000266] Os materiais de partida do esquema de reação acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um elemento versado na técnica ou por métodos descritos no presente documento. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de reação acima 2 da seguinte maneira:
[000267] Di-halotiadiazol (1) reage em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal de transição, como uma reação de Suzuki, com um ácido ou éster de boronato, para fornecer um intermediário de tiadiazol (2). O intermediário de tiadiazol (2) reage através de um se-gundo acoplamento cruzado mediado por metal, como uma reação de Suzuki, para obter tiadiazol (3) de Fórmula (X) da invenção.
[000268] Os compostos de Fórmula (X) também podem ser preparados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema 3. Esquema Geral 3
Figure img0029
[000269] Os materiais de partida do esquema de reação acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um elemento versado na técnica ou por métodos descritos no presente documento. Em geral, os compostos da invenção são preparados no Esquema de reação acima 3 da seguinte maneira:
[000270] Ácido carboxílico de arila ou heteroarila substituída (4) reage com hidrazinacarbotioamida e cloreto de fosforila para formar um intermediário de amino tiadiazol (5). O intermediário de tiadiazol (5) é, então, reagido com terc-butilnitrila e CuBr2 para fornecer um interme-diário de tiadiazol (6). O intermediário de tiadiazol (6) reage em uma reação de deslocamento ou uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal (Buchwald) com um álcool ou uma amina (B) para for- necer tiadiazol (3) de Fórmula (X) da invenção.
[000271] Os Esquemas Gerais 1, 2 e 3 podem ser seguidos por uma variedade de grupos aromáticos A como fenóis substituídos, naftilas, heteroarilas, e similares, e para uma variedade de grupos amina B como aminopiperidinas substituídas, piperidinas, piperazinas, homopi- perazinas, pirrolidinas, aminas bicíclicas, e similares, para fornecer compostos de Fórmula (X) da invenção. Estratégias de grupo de proteção rotineiras podem ser exigidas para obter os compostos finais de Fórmula (X).
[000272] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes de desidratação, solventes, catalisadores e sequestrantes utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis e podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um elemento versado na técnica. Ademais, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por um elemento versado na técnica como mostrado nos exemplos a seguir.
[000273] Os exemplos a seguir pretendem ilustrar a invenção e não são interpretados como limitações. As temperaturas são fornecidas em graus centigrados. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência, entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida são confirmados por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, LCMS, RMN, CHN. As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica, cuja lista é fornecida no final da seção experimental. Síntese de intermediários Intermediário 1: Síntese de 1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol
Figure img0030
Etapa 1: (4-Bromo-3-metóxifenil)hidrazina:
[000274] 4-Bromo-3-metóxianilina (3,0 g, 14,85 mmol) foi suspenso em HCl concentrado (50 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C no banho de água gelada. Uma solução de nitrito de sódio (1,23 g, 17,82 mmol) em 10 mL de água foi adicionada muito lentamente à mistura de reação. A mistura ficou amarela, então marrom com uma névoa amarela indicando diazotização. O sal de diazônio foi mantido a 0°C durante uma hora e, então, uma solução de cloreto diidrato de estanho (II) (10,05 g, 44,5 mmol) em HCl concentrado (20 mL) foi adicionada muito lentamente (cuidado, extremamente exotérmica). A reação foi agitada durante 2 h a 0°C, então à RT de um dia para o outro. A reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com H2O frio para proporcionar (4- bromo-3-metóxifenil)hidrazina como um sólido castanho-amarelado (3,1 g, MS: 218 [M+H+]). Etapa 2: 1-(4-Bromo-3-metóxifenil)-1H-pirazol:
[000275] A uma solução de (4-bromo-3-metóxifenil)hidrazina (62 g, 245 mmol) em etanol (310 mL) adicionou-se tetrametóxipropano (40,2 g, 245 mmol) durante alguns minutos, e a mistura foi aquecida a uma temperatura interna de 70°C. A mistura foi agitada a 70°C durante 1,5 h, então lentamente resfriada à RT. O Etanol foi removido in vacuo e o resíduo foi empastado em EtOAc. O resíduo foi neutralizado com 1M de hidróxido de sódio aquoso (~700 mL) para causar a precipitação. A mistura bifásica foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc, seco em sulfato de sódio e concentrado para fornecer 30 g de 1-(4-bromo-3- metóxifenil)-1H-pirazol como um sólido preto (30 g, MS: 254 [M+H+].). Etapa 3: 1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 1H-pirazol:
[000276] 1-(4-Bromo-3-metóxifenil)-1H-pirazol (28,5 g, 113 mmol), bis(pinacolato)diboro (42,9 g, 169 mmol), carbonato de potássio (15,56 g, 113 mmol), e aducto PdCl2(dppf).CH2Cl2 (9,20 g, 11,26 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 2 L, seguido pela adição de dioxano (700 mL). A mistura de reação foi purgada por N2 e agitada sob N2 a uma temperatura interna de 84°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de filtro descartável e concentrada em sílica-gel. A mistura foi purificada utilizando cromato- grafia em coluna (20% de EtOAc em heptanos). As frações desejadas foram coletadas e concentradas para fornecer 13,5 g de 1-(3-metóxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol. Intermediário 2: Síntese de ácido (2-(Benzilóxi)-6-metóxi-4-(5- metiloxazol-2-il)fenil)borônico
Figure img0031
Etapa 1: Metil 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-hidróxibenzoato:
[000277] A uma mistura de 4-bromo-3,5-di-hidróxibenzoato de metila (18,8 g, 76 mmol) e carbonato de potássio (5,26g, 38,1 mmol) em DMF (190 mL) adicionou-se brometo de benzila (3,17 mL, 26,6 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro, diluída com 200 mL de água e acidificada em pH 1 por adição lenta de ácido clorídrico concentrado. A solução foi extraída com 1:1 acetato de etila/éter (6X) e os extratos combinados foram lavados com água (8X), bicarbonato de sódio saturado, salmoura, então, secos em sulfato de magnésio e concentrados para fornecer um sólido laranja. O sólido foi suspenso em DCM (200 mL) e agitado de um dia para o outro. O sólido (primeiramente 4-bromo-3,5-di-hidróxibenzoato não reagido) foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer um óleo laranja que foi purificado por cromatografia em coluna (80 g de sílica-gel, 2:1 DCM em eluição de heptano, seguido por eluição de DCM) para fornecer 3- (benzilóxi)-4-bromo-5-hidróxibenzoato de metila (4,66 g). MS (M+1) = 337,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,32-7,57 (m, 6H), 7,26 (d, J=1,52 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) bem como o 3,5-bis(benzilóxi)-4-bromobenzoato de metila di-benzilado (1,8 g). Etapa 2: Metil 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxibenzoato:
[000278] A uma mistura de metil 3-(benzilóxi)-4-bromo-5- hidróxibenzoato (3,69 g, 10,94 mmol) e carbonato de potássio (3,03 g, 21,98 mmol) em DMF (27 mL) adicionou-se iodeto de metila (0,753 mL, 12,04 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro após esse período de tempo, a mesma foi diluída com água e extraída com acetato de etila (4X). Os extratos combinados foram lavados com água (8X), salmoura, secos em sulfato de magnésio e concentrados para fornecer 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxibenzoato de metila como um sólido branco (3,72 g). MS (M+1) = 351,1; 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ ppm 7,31-7,59 (m, 7H), 5,24 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H). Etapa 3: Ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxibenzoico:
[000279] A uma solução de 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxibenzoato de metila (3,72 g, 10,59 mmol) em 1:1 MeOH/THF (50 mL) adicionou- se hidróxido de sódio aquoso (1 M, 53,0 mL, 53,0 mmol). Após 10 minutos, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a solução acidificada em pH 1 mediante a adição de ácido clorídrico concentrado resultando na formação de um precipitado branco grosso. A mistura foi extraída com acetato de etila (2X), e DCM (3X). Os extratos combina- dos foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e concentrados para fornecer ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5- metóxibenzoico como um sólido branco (3,41 g). MS (M-1) = 335,0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,21-7,49 (m, 7H), 5,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). Etapa 4: 3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-metóxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
[000280] A uma suspensão de ácido 3-(benzilóxi)-4-bromo-5- metóxibenzoico (2,0 g, 5,93 mmol) e 4 gotas de DMF em DCM (40 mL) adicionou-se lentamente cloreto de oxalila (0,57 mL, 6,52 mmol). Após três horas, o solvente foi removido e o resíduo foi redissolvido em DCM (10 mL). A essa solução adicionou-se lentamente uma mistura de propargilamina (0,46 mL, 7,12 mmol) e trietilamina (2,5 mL, 17,8 mmol) em DCM (2 mL). Após 30 minutos, a solução foi diluída com éter, lavada com água (2X), 1 M de ácido clorídrico (2X), água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, então, seca em sulfato de magnésio e concentrada em um sólido amarelo. O sólido foi triturado com éter de etila e seco sob vácuo para fornecer 3-(benzilóxi)-4-bromo-5- metóxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (1,88 g) como sólido branco-sujo. MS = 374,0 (M+1). Etapa 5: 2-(3-(Benzilóxi)-4-bromo-5-metóxifenil)-5-metiloxazol:
[000281] A uma solução de 3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxi-N-(prop- 2-in-1-il)benzamida (0,455 g, 1,22 mmol) em dioxano (12 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em peso, 0,146 g, 3,65 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante seis horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida por adição lenta de água, e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, então, seca em sulfato de magnésio e concentrada. A cromatografia em coluna flash (12 g de sílica, 2% de acetato de etila em DCM) forneceu 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5-metóxifenil)- 5-metiloxazole (198 mg) como um sólido branco-sujo. MS = 374 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7.55 (d, J=7,58 Hz, 2H), 7,43 (t, J=7,33 Hz, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,27 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,01 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,44 (d, J=1,52 Hz, 3H). Etapa 6: Ácido (2-(Benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2- il)fenil)borônico:
[000282] A uma solução agitada de 2-(3-(benzilóxi)-4-bromo-5- metóxifenil)-5-metiloxazol (197 mg, 0.526 mmol) em THF (1,3 mL) res-friado a -78 °C adicionou-se n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 232 uL, 0,579 mmol). A solução foi agitada durante 15 minutos, após esse período de tempo, borato de trimetila (235 uL, 2,11 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida mediante a adição de 0,1 M de HCl e foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada. A cromatografia em coluna flash (12 g de sílica, 0 a 100% de acetato de etila em DCM em 30 volumes de coluna) forneceu ácido (2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5- metiloxazol-2-il)fenil)borônico (63 mg) como uma espuma branca. MS = 340,1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,287,46 (m, 5H), 7,25 (d, J=1,01 Hz, 1H), 7,08 (br. s, 1H), 6,85 (d, J=1,01 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,38 (d, J=1,52 Hz, 3H). Intermediário 3: Síntese de terc-Butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)dimetilsilano
Figure img0032
Etapa 1: (4-Bromo-3-metoxifenóxi)(terc-butil)dimetilsilano:
[000283] 4-Bromo-3-metóxifenol (254 g, 1251 mmol) foi dissolvido em DCM (2500 mL) e tratado com DIPEA (437 mL, 2502 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Terc-Butilclorodimetilsilano (198 g, 1314 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O produto bruto foi diluído com água e a camada orgânica foi extraída, então, seca em sulfato de sódio e concentrada. Etapa 2: Terc-Butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)dimetilsilano:
[000284] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura agitada de acetato de potássio (392 g, 3999 mmol), (4-bromo-3- metoxifenoxi)(terc-butil)dimetilsilano (472 g, 1250 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (381 g, 1499 mmol), DPPF (55,4 g, 100 mmol), e aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (82 g, 100 mmol) em dioxano (4500 mL). A mistura de reação foi lentamente aquecida a uma temperatura interna de 69°C, então deixada agitar a 69°C durante 16 horas antes de ser lentamente resfriada durante uma hora a 20°C. A mistura de reação foi filtrada através de celi- te, enxaguada com EtOAc, e o solvente removido a vácuo para proporcionar um gel preto. O gel bruto foi dissolvido em DCM, tratado com DIPEA (90 mL) e terc-butilclorodimetilsilano (70 g) e a mistura resultante deixada agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (1 l) e salmoura (1 l) e agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash em sílica utilizando 20% de EtOAc em heptanos (+1% de TEA) como o eluente para proporcionar o produto bruto como um semissólido preto. O material bruto foi novamente absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash de sílica utili-zando 10% de EtOAc em heptanos (+1% de TEA) como o eluente para proporcionar o composto de título como um óleo. Intermediário 4: 5-Bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
Figure img0033
[000285] A uma solução agitada de 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol (2,975 g, 12,2 mmol) e N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (2,493 g, 14,64 mmol) em dioxano (40 mL) adicionou-se DIPEA (10,65 mL, 61 mmol) e a mistura resultante refluxada a 120°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então filtrada sob vácuo, enxaguada com dioxano, e o filtrado concentrado a vácuo para proporcionar o produto bruto como um óleo rosa/vermelho. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando 3% [7M NH3 em MeOH]/DCM como o eluente para fornecer o composto de título como um sólido rosa/vermelho (2,924 g, 72% de rendimento). LC-MS: Ta 0,70 min; MS m/z 335.2 [M+2H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,13-4,03 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,57 (dd, J=12,13, 3,54 Hz, 2 H), 1,39 (t, J=12,13 Hz, 2 H), 1,26 (br. s., 1 H), 1,16 (s, 6 H), 1,06 (s, 6 H). LC-MS: Ta 1.12 min; MS m/z 335,2 [M+H]+ [Método B].
[000286] Ao empregar o método de Intermediário 4, utilizando os ma-teriais de partida apropriados, os seguintes intermediários foram pre-parados:
Figure img0034
SÍNTESES DE EXEMPLO
[000287] Exemplo 1: Síntese de 5-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0035
[000288] A uma suspensão agitada de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol (Intermediário 1) (297 mg, 0,990 mmol) e 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Intermediário 4) (300 mg, 0.900 mmol) em dioxano (4 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,045 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (191 mg, 1,800 mmol) em água (1 mL). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio, vedada, e aquecida a 120°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo. O material bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash em sílica utilizando 2,5% [7M NH3 em MeOH]/DCM como o eluente para fornecer um sólido similar a vidro marrom pálido que fio redissolvido em MeOH (10 mL) e SiliaMetS DMT (0,52 mmol/g, 433 mg) foi adicionado. A suspensão resultante foi colo-cada em um agitador durante 2,5 horas, então o SiliaMetS DMT removido por filtração e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer um óleo laranja/marrom. O óleo bruto foi redissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de SCX de 10 g (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (40 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (40 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer um sólido similar a vidro laranja/marrom pálido. O sólido similar a vidro bruto foi repurificado por HPLC preparativa dirigida por massa sob condições básicas (5 mM de NH4OH) para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro rosa pálido (0,185 g, 48% de rendimento). LC-MS: Ta 1,53 min; MS m/z 427.3 [M+H]+ [Método B]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J=2,53, 1,52 Hz, 1 H), 4,36 (tt, J=12,38, 3,28 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,61 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2 H), 1,42 (t, J=12,38 Hz, 2 H), 1,29 (br. s., 1 H), 1,22 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). HR-MS: Ta 1,54 min; MS m/z 427.2260 [M+H]+ [Método C].
[000289] Ao empregar o método de Exemplo 1, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0036
Exemplo 6: Síntese de 5-(2-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
Figure img0037
Etapa 1: 3-Metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol:
[000290] A uma suspensão agitada de tert-butil(3-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)dimetilsilano (Intermediário 3) (3,28 g, 9,00 mmol) e 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Intermediário 4) (1 g, 6,00 mmol) em dioxano (48 mL) sob nitrogênio adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,347 g, 0,30 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (1,272 g, 12,00 mmol) em água (12 mL). A mistura resultante foi refluxada a 120°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (100 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída novamente com EtOAc (150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer um resíduo marrom oleoso. O resíduo foi suspenso em EtOAc (10 mL) e sonicado, então, a suspensão resultante foi filtrada sob vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido branco-sujo. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash utilizando 3% [7M NH3 em MeOH]/DCM como o eluente para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro ama relo pálido (0,534 g, 23% de rendimento). LC-MS: Ta 0,75 min; MS m/z 377,3 [M+H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,99 (br. s., 1 H), 7,88 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 6,54 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 1,59 (dd, J=11,62, 3,03 Hz, 2 H), 1,40 (t, J=12,38 Hz, 2 H), 1,26 (br. s., 1 H), 1,20 (s, 6 H), 1,08 (s, 6 H). Etapa 2: 3-Metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil trifluoromethanesulfonato:
[000291] Uma suspensão agitada de 3-metóxi-4-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol (533 mg, 1,416 mmol) e TEA (493 μL, 3,540 mmol) em DCM (15 mL) sob nitrogênio foi resfriada em um banho de gelo e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (531 mg, 1,486 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura de banho de gelo durante 10 minutos, então à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (35 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (20 mL). A fase orgânica foi separada através de um separador de fases e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido branco. O produto bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM durante 18 minutos para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (0,577 g, 77% de rendimento). LC-MS: Ta 1,12 min; MS m/z 509.3 [M+H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,62 (d, J=9,60 Hz, 2 H), 1,43 (t, J=11,62 Hz, 2 H), 1,28 (br. s., 1 H), 1,22 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). Etapa 3: 5-(2-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000292] A uma solução agitada de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (177 mg, 0,849 mmol) e 3-metóxi-4- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil trifluorometanosulfonato (332 mg, 0,653 mmol) em dioxano (4 mL) adi- cionou-se Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,033 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (208 mg, 1,958 mmol) em água (1 mL). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. Ao filtrado adicionou-se Silia- MetS DMT (541 mg, 0,61 mmol/g, 0,33 mmols) e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O SiliaMetS DMT foi removido por filtração a vácuo, enxaguado com EtOAc, e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo pálido. O material bruto foi recristalizado a partir de MeOH (3 mL) para fornecer o composto de título como um sólido branco (0,166 g, 57% de rendimento). LC-MS: Ta 0,86 min; MS m/z 441,4 [M+H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (s, 1 H), 8,05 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,37 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1 H), 4,35 (tt, J=12,38, 3,28 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 1,61 (dd, J=11,87, 3,28 Hz, 2 H), 1,41 (t, J=12,13 Hz, 2 H), 1,26 (s, 1 H), 1,21 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H), LC- MS: Ta 1,60 min; MS m/z 440,4 [M+H]+ [Método B]. HR-MS: Ta 1,43 min; MS m/z 441,2419 [M+H]+ [Método C].
[000293] Ao empregar o método de Exemplo 6, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Exemplo 15: Síntese de 2-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol:
Figure img0041
[000294] A uma solução agitada de 5-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (129 mg, 0,293 mmol) em NMP (3 mL) adicionou-se Na2CO3 (47 mg, 0,439 mmol) seguido por PhSH (35 μL, 0,337 mmol). A mistura resultante foi vedada, evacuada e novamente carregada com nitrogê- nio (x3), então, aquecida a 190°C durante 20 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (10 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado pela adição de ácido acético (3 mL) e carregado em um cartucho de 2g de SCX (pré- molhado com MeOH). O) cartucho foi lavado com MeOH (15 mL) e purificado com 7M de NH3 em MeOH (15 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições básicas (5 mM de NH4OH), coleta em 352 nm, para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro marrom pálido (0,096g, 77% de rendimento). LC-MS: Ta 0,88 min; MS m/z 427,2 [M+H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,13 (s, 1 H), 7,86-7,78 (m, 2 H), 7,17-7,10 (m, 2 H), 4,35-4,25 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,62 (dd, J=11,87, 3,28 Hz, 2 H), 1,43 (t, J=12,13 Hz, 2 H), 1,21 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). LC-MS: Ta 1,69 min; MS m/z 427,4 [M+H]+ [Método B]. HR-MS: Ta 1,49 min; MS m/z 427,2660 [M+H]+ [Método C].
[000295] Ao empregar os métodos de Exemplo 6 e 15, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram pre-parados:
Figure img0042
Figure img0043
Exemplo 20: Síntese de 3-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol:
Figure img0044
Etapa 1: 7-(Benzilóxi)-6-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol
[000296] A uma solução agitada de 7-(benzilóxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol (73 mg, 0,195 mmol) e 5-bromo-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Inter-mediário 4) (84 mg, 0,150 mmol) em dioxano (2 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (63 mg, 0,599 mmol) em água (0,5 mL). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (20 mL), filtrada através de filtro de seringa, e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto.
[000297] A mistura crua foi pré-absorvida em sílica-gel e purificada em um cartucho de 12g de sílica utilizando um sistema ISCO Combi- Flash executando um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM durante 15 minutos. As frações relevantes foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer o composto de título como um produto sólido similar a vidro amarelo (51 mg, 67,8% de rendimento). LC-MS: Ta 1,04 min; MS m/z 503,4 [M+H]+ [Método B]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,92 (s, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 7,81 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,56-7,63 (m, 2 H) 7,32-7,48 (m, 4 H) 7,08 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 6,97 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H) 5,33 (s, 2 H) 3,92 (br. s., 1 H) 2,94 (s, 3 H) 1,69 - 0,97 (br. m., 16 H). Etapa 2: 3-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)naftaleno-2,7-diol
[000298] A uma suspensão resfriada em banho de gelo agitada de 7- (benzilóxi)-6-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)naftalen-2-ol (49 mg, 0,112 mmol) em DCM (2mL) sob nitrogênio adicionou-se BBr3 (1M de solução em DCM, 0,56 mL, 0,56 mmol). A mistura de reação foi arrefecida pela adição de MeOH (2 mL) e a solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente, então car-regada em um cartucho de 1g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (~15 mL), então purificado com 7M de NH3 em MeOH (~10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para for-necer o produto bruto. O produto bruto foi absorvido em 1:1 MeOH:DMSO (2 mL), filtrado através de filtro de seringa, e o filtrado purificado por HPLC preparativa, sob condições neutras, executando um gradiente de 10 a 90% de MeCN/água durante 15 minutos. As frações relevantes foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido verde/marrom escuro (20,6 mg, 49,2% de rendimento). LC-MS: Ta 0,85 min; MS m/z 413,3 [M+H]+ [Método B]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,92 (br. s., 1 H) 9,81 (br. s., 1 H) 8,31 (s, 1 H) 7,74 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 4,25-4,34 (m, 1 H) 3,01 (s, 3 H) 1,64 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2 H) 1,45 (t, J=12,13 Hz, 2 H) 1,22 (s, 6 H) 1,10 (s, 6 H).
[000299] Ao empregar o método de Exemplo 20, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0045
Exemplo 25: Síntese de 5-(2-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
Figure img0046
Etapa 1: 5-(4-Bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000300] Uma mistura agitada de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (2 g, 8,49 mmol) e hidrazinacarbotioamida (1,161 g, 12,74 mmol) foi resfriada sob nitrogênio em um banho de gelo. POCl3 (2,375 mL, 25,5 mmol) foi então adicionado por gotejamento. Mediante o término da adição, a mistura de reação foi aquecida a 78°C e deixada agitar durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, então adicionalmente resfriada em um banho de gelo. O arrefecimento por adição de água gelada (50 mL) resultou em uma massa sólida/similar à goma. Esse material foi sonicado durante 1,5 hora e a suspensão resultante foi diluída com mais 50 mL de água e empastada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo e o sólido enxaguado com água, então ressuspenso em NaHCO3(aq) saturado (100 mL). A suspensão foi empastada durante 30 minutos, então filtrada sob vácuo e enxaguado com água para fornecer o produto bruto como um sólido branco-sujo. O produto bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM durante 30 minutos para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido/branco-sujo (1,087 g, 44% de rendimento). LC-MS: Ta 1,09 min; MS m/z 292,0 [M+2H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,51 (s, 2 H). Etapa 2: 2-Bromo-5-(4-bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol:
[000301] 5-(4-Bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,087 g, 3,74 mmol) foi adicionada, em partes durante 5 minutos, a uma solução agitada de CuBr2 (1 g, 4,49 mmol) e t-BuNO2 (0,661 mL, 5,61 mmol) em MeCN (11 mL) sob nitrogênio. Mediante o término de adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado (40 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido marrom (1,193 g, 90% de rendimento) sem purificação adicional necessária. LC-MS: Ta 1,51 min; MS m/z 354,8 M+; [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,12 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H). Etapa 3: 5-(4-Bromo-2-clorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000302] Uma solução agitada de 2-bromo-5-(4-bromo-2-clorofenil)- 1,3,4-tiadiazol (700 mg, 1,975 mmol) e 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Intermediário 4) (1009 mg, 5,92 mmol) em NMP (4 mL) foi aquecida a 120°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, então diluída com DCM (100 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo em um líquido marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia flash de sílica, executando um gradiente de 0 a 10% [2M de NH3 em MeOH]/DCM durante 30 minutos, coleta em 320 nm para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro marrom claro (750 mg, 86% de rendimento). LC-MS: Ta 1,10 min; MS m/z 445,1 [M+2H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H), 4,36 (tt, J=12,38, 3,28 Hz, 1 H) 3,01 (s, 3 H), 1,62 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2 H), 1,43 (t, J=12,13 Hz, 2 H), 1,28 (br. s., 1 H), 1,20 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). Etapa 4: 5-(2-Cloro-4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000303] A uma solução agitada de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (129 mg, 0,620 mmol) e 5-(4- bromo-2-clorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina (250 mg, 0,563 mmol) em dioxano (4 mL) adicionou- se Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,028 mmol), seguido por uma solução de Na2CO3 (179 mg, 1,69 mmol) em água (1 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 80°C durante uma hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (25 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. O material bruto foi absorvido em uma mistura 2:1 de MeOH:DMSO (4,5 mL), passado através de um filtro de seringa, e purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições básicas (5 mM NH4OH), coleta em 335 nm para fornecer o composto de título como um sólido branco (138 mg, 55% de rendimento). LC-MS: Ta 0,90 min; MS m/z 445,3 [M+H]+ [Método A]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,99 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H), 4,36 (tt, J=12,44, 3,47 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 1,62 (dd, J=11,87, 3,28 Hz, 2 H), 1,43 (t, J=12,13 Hz, 2 H), 1,28 (br. s., 1 H), 1,21 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H), LC-MS: Ta 1,84 min; MS m/z 444,8 M+ [Método B]. Exemplo 26: Síntese de 3-Cloro-2-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1 -metil-1H- pirazol-4-il)fenol:
Figure img0047
Etapa 1: 3-Cloro-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenol:
[000304] A uma solução agitada de 5-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (Exemplo 25) (125 mg, 0,281 mmol) em 1:1 AcOH:Ac2O (2,8 mL) adicionou-se PhI(OAc)2 (127 mg, 0,393 mmol) seguido por Pd(OAc)2 (6 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 48 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então diluída com MeOH (10 mL) e carregada em um cartucho de 2 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então purificado com 7M NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido similar a vidro marrom. O material bruto foi absorvido em MeOH (3 mL), passado através de um filtro de seringa, e purificado por HPLC preparativa dirigida por massa sob condições básicas (5 mM de NH4OH) para obter o produto bruto como um sólido similar a vidro marrom. O sólido bruto foi redissolvido em MeOH (3 mL) e repurificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (0,1% de TFA), coleta em 348 nm. As frações combinadas foram carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH) e o cartucho lavado com MeOH (10 mL), então purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro branco-sujo (6 mg, 5% de rendimento). LC-MS: Ta 0,52 min; MS m/z 461,3/463,2 [M+H]+ [Método D]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,15 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 4,35 (br. s., 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 1,65 (d, J=9,60 Hz, 2 H), 1,48 (br. s., 2 H), 1,22 (br. s., 6 H), 1,11 (br. s., 6 H).
[000305] Ao empregar o método de Exemplo 25, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados: Exemplo Composto LCMS M+1, Ta, Método 1H RMN 400 MHz
Figure img0048
Exemplo 28: Síntese de 3-Metóxi-2-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(5-metiloxazol- 2-il)fenol:
Figure img0049
Etapa 1: 5-(2-(Benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol-2-il)fenil)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000306] A uma solução agitada de ácido (2-(benzilóxi)-6-metóxi-4- (5-metiloxazol-2-il)fenil)borônico (Intermediário 2) (56 mg, 0,165 mmol) e 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (Intermediário 4) (50 mg, 0,150 mmol) em dioxano (1 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol), seguido por uma solução de Na2CO3 (32 mg, 0,300 mmol) em água (0,25 mL). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C durante 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (20 mL), filtrada através de filtro de seringa, e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso rosa/vermelho. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (0,1% de TFA), coleta em 311 nm para fornecer o sal de TFA do composto de título como um sólido similar a vidro amarelo. O sal de TFA foi redissolvido em MeOH e carregado em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (15 mL), então purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro transparente (0,029 g, 35% de rendimento). LC-MS: Ta 2,23 min; MS m/z 548,4 [M+H]+ [Método B]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 - 7,25 (m, 7 H), 7,06 (s, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 4,18-4,10 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,65-1,56 (m, 2 H), 1,50-1,38 (m, 2 H), 1,18 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). Etapa 2: 3-Metóxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(5-metiloxazol-2-il)fenol:
[000307] Uma solução de 5-(2-(benzilóxi)-6-metóxi-4-(5-metiloxazol- 2-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (28,9 mg, 0,053 mmol) em 1:1 EtOAc:MeOH (5 mL) foi adicionada a um frasco purificado com nitrogênio 10% de Pd/C (2,9 mg, 10% em peso) e a mistura resultante colocada sob uma atmosfera de hi- drogênio e deixada agitar à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, diluída com EtOAc (10 mL), filtrada através de celite, então enxaguada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo pálido. O material bruto foi purificado por HPLC prepa-rativa sob condições acídicas executando um gradiente de 20 a 95% de MeCN/água (+0,1% de TFA) durante 15 minutos. As frações contendo produto foram diretamente carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH) e o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido branco-sujo/marrom pálido (9 mg, 39% de rendimento). LC-MS: Ta 2,08 min; MS m/z 458,4 [M+H]+ [Método B]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,74 (br. s., 1 H), 7,15 (s, 2 H), 7,05 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 4,42-4,33 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,41 (d, J=1,01 Hz, 3 H), 1,64 (dd, J=11,87, 3,28 Hz, 2 H), 1,44 (t, J=12,13 Hz, 2 H), 1,22 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H). Exemplo 29: Síntese de 2-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol:
Figure img0050
Etapa 1: terc-Butil 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato
[000308] A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado terc- butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato (247 mg, 0,8 mmol), 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol (98 mg, 0,4 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi purgada com N2 por 10 min., então, aquecida a 100°C no micro-ondas por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna (EtOAc/Heptano) para fornecer 64 mg (46%) de terc-butil 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato: MS (M+2) = 348,1; RMN de 1H (400MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 6,46 (td, J = 3,0, 1,9 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). Etapa 2: terc-Butil 4-(5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato:
[000309] A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionado terc- butil 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato (100 mg, 0,29 mmol), 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol (173 mg, 0,58 mmol), K3PO4 (153 mg, 0,72 mmol) e Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,015 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi purgada com N2 por 10 min. e aquecida a 100°C no micro-ondas por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtO- Ac/Heptano) para gerar 87 mg (68,5%) de terc-butil 4-(5-(2-metóxi-4- (1H-pirazol-1-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato: MS (M+1) = 440,4; RMN de 1H (400MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 8,57 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2.02, 8,59 Hz, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,51-6,55 (m, 1H), 4,15-4,22 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,69 (t, J=5,56 Hz, 2H), 2,78-2,90 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). Etapa 3: 2-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol
[000310] A uma solução de terc-butil 4-(5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1- il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (80 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado 4 M de HCl em 1,4-dioxano (0,9 mL). A mistura foi agitada durante 1h. A mistura foi, então, diluída com MeOH, carregada em SCX, lavada com MeOH, elu- ída com 2 N de NH3 em MeOH e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (CH2Cl2/MeOH) para gerar 32 mg de 2-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-il)-1,3,4-tiadiazol: HRMS (M+1) calcd. para C17H17N5OS 340.1232, obteve 340,1228; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,02, 8,59 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,54-6,68 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,02 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H). Exemplo 30: Síntese de 2-(5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5- (1H-pirazol-1 -il)fenol
Figure img0051
Etapa 1: terc-Butil 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazina-1- carboxilato:
[000311] DIPEA (430 μL, 2,460 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol (300 mg, 1,230 mmol) e terc- butil piperazina-1-carboxilato (275 mg, 1,476 mmol) em dioxano (4 mL). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada sob vácuo, enxaguada com dioxano, e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso laranja. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa sob condições neutras (formato de amônio modificado) para fornecer o composto de título como um sólido amarelo (331 mg, 77% de rendimento). LC-MS: Ta 1,18 min.; MS m/z 351,1 [M+2]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,38-3,55 (m, 8H), 1,41 (s, 9H). Etapa 2: terc-Butil 4-(5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato:
[000312] A uma suspensão agitada de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol [Intermediário 1] (132 mg, 0,441 mmol) e terc-butil 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazina- 1-carboxilato (140 mg, 0,401 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (23 mg, 20 μmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (85 mg, 0,802 mmol) em água (0,5 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM (20 mL), lavada com água (10 mL), então, a fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom pálido. O material bruto foi purificado por cromatografia flash com o uso de um cartucho de sílica de12 g executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido/branco-sujo (138 mg, 78% de rendimento). LC-MS: Ta 1,34 min.; MS m/z 443,3 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 8H), 1,43 (s, 9H). Etapa 3: 2-(5-(Piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1- il)fenol:
[000313] BBr3 (1M de solução em heptano, 1,56 mL, 1,56 mmol) foi adicionado a uma solução purificada com nitrogênio agitada de terc- butil 4-(5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)piperazina-1-carboxilato (138 mg, 0,312 mmol) em DCM (6 mL) e a suspensão amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida por adição de MeOH (10 mL) para gerar uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com MeOH e redissolvido em uma mistura de DMSO e água. A solução foi carregada sobre um cartucho de SCX de 5 g (pré-molhado com MeOH) e o cartucho foi lavado com DMSO/água (5 mL), MeOH (20 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (30 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido branco-sujo. O material bruto foi sonicado em MeOH (5 mL) e a suspensão resultante filtrada sob vácuo para fornecer o composto de título como um sólido branco-sujo (69 mg, 68% de rendimento). LC-MS: Ta 0,76 min; MS m/z 329,2 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,50 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,59, 2.02 Hz, 1H), 6,55-6,61 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 4H), 2,80-2,91 (m, 4H). Exemplo 31. Síntese de 5-(7-Metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0052
Etapa 1: 6-Bromo-7-metoxiquinolina
[000314] Em um frasco de fundo arredondado de 100 mL, uma solução de ácido sulfúrico concentrado (2,1 mL, 39,6 mmol) em água (2,4 mL) foi tratada com ácido 3-nitrobenzenossulfônico (2,06 g, 10,1 mmol) e glicerol (2,5 mL, 34,8 mmol) para gerar uma suspensão cinza espessa. A mistura foi aquecida a 110°C (banho de óleo) e 4-bromo-3- metoxianilina (1,952 g, 9,66 mmol) foi adicionada em partes, resultan- do em uma pasta fluida imóvel. Porções adicionais de água (3 mL), glicerol (3 mL) e ácido sulfúrico concentrado (3 mL) foram adicionadas e a temperatura aumentou para 140°C. Após três horas a mistura se tornou uma solução marrom escuro homogênea, e a análise LCMS indicou a conclusão de reação. A solução foi resfriada à TA, despejada sobre gelo, e o pH foi ajustado em 8 por adição de hidróxido de amô- nio aquoso concentrado (30%). A mistura foi particionada entre acetato de etila e água, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada em um líquido marrom. A purificação por croma- tografia em coluna flash (24 g de sílica-gel, gradiente de 0 a 20% de acetato de etila em diclorometano em 25 volumes de coluna) forneceu 6-bromo-7-metoxiquinolina (1,18 g, 46,2%) como um sólido suave marrom-claro. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 8,86 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,01-8,12 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,34 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H). RMN indica a presença de cerca de 10% de 7-metioxiquinolina. A mistura tomada sem purificação adicional. Etapa 2: Ácido (7-Metoxiquinolin-6-il)borônico
[000315] A uma solução de 6-bromo-7-metoxiquinolina (90% de pureza, 0,65 g, 2,73 mmol) resfriada a -78°C adicionou-se por goteja- mento nBuLi (1,6 M em heptanos, 1,877 mL, 3,00 mmol). A solução foi agitada durante 0,5 h, após esse período de tempo, borato de trimetila (0,763 mL, 6,83 mmol) foi adicionado em uma única porção. A solução foi deixada aquecer lentamente à TA de um dia para o outro. A mistura de reação crua foi rotoevaporada até secar, concentrada a partir de heptano (2x), triturada com éter dietílico (3x) e concentrada para fornecer uma mistura crua de ácido (7-metoxiquinolin-6-il)borônico como um sólido castanho-amarelado (1,185 g, 214%). A LCMS é limpa, e com base na massa recuperada a mistura foi usada sem purificação adicional presumindo-se ~50% de pureza em peso. MS = 204,1 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 8,48 (br s, 1 H), 8,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,16 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H). Etapa 3: 5-(7-Metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[000316] Em um tubo de micro-ondas, uma mistura de 5-bromo-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Intermediário 4) (100 mg, 0,300 mmol), ácido (7-metoxiquinolin-6- il)borônico (~50% em peso, 171 mg, 0,420 mmol) e carbonato de sódio (95 mg, 0,90 mmol) em 3:1 dimetoxietano/água (2,5 mL) foi desgasei- ficado com um vapor seoc de nitrogênio por cinco minutos. Tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (34,7 mg, 0,030 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida em um micro-ondas a 140°C durante 30 min. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM (6x). HCl em dioxano (1 M, 1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionado à solução concentrada à secura. A purificação de SCX (2 g de coluna, 7 M de amônia em eluição de MeOH) forneceu um resíduo marrom que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna flash (12 g de sílica-gel, 1 a 17% de 1,4 N de amônia em gradiente de MeOH em DCM em 30 volumes de coluna) para fornecer 5-(7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina como um sólido amarelo (104 mg, 84%). MS = 412,3 (M+1), Ta = 0,45 min. [Método D]. RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 8,83 (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,48 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1 H), 4,43-4,57 (m, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 1,81 (dd, J=12,6, 3,0 Hz, 2 H), 1,58 (t, J=12,4 Hz, 2 H), 1,37 (s, 6 H), 1,25 (s, 6 H). Exemplo 32. Síntese de 6-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-7-ol
Figure img0053
[000317] Uma mistura de 5-(7-metoxiquinolin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (30 mg, 0,073 mmol) e cloridrato de piridina (126 mg, 1,093 mmol) foi aquecida em um micro-ondas a 160°C por 30 minutos. O sólido resultante foi dissolvido em metanol e concentrado sobre uma mistura de sílica-gel (500 mg) e bi-carbonato de sódio (14,6 mmol, 122 mg) e submetido à cromatografia em coluna flash (4 g de sílica-gel, 1 a 17% de 1,4 N de amônia em gradiente de MeOH em DCM durante 30 volumes de coluna) para fornecer 6-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol- 2-il)quinolin-7-ol como um sólido amarelo (24 mg, 83%). MS = 398,3 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 8,67 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,28 (dd, J=8,3, 4,3 Hz, 1 H), 4,55 (t, J=12,1 Hz, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 1,90 (dd, J=12,6, 3,0 Hz, 2 H), 1,62-1,78 (m, 2 H), 1,46 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H). SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS Intermediário 7: Síntese de 2-bromo-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)óxi)-1,3,4-tiadiazol:
Figure img0054
[000318] LiHMDS (1M de solução em TBME, 1,72 mL, 1,72 mmol) foi adicionado a uma suspensão resfriada em gelo agitada de 2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-ol (248 mg, 1,578 mmol) em DMF (5 mL) sob at-mosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos, então, aquecida a 50°C e por 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida por adição de MeOH (5 mL), acidificada por adição de TFA e carregada sobre um cartucho de SCX de 5 g (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (20 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (15 mL). As purgas básicas combinadas foram concentradas in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom claro. O material bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash com o uso de um cartucho de sílica de 12 g, executando um gradiente de MeOH/DCM, para fornecer o composto de título como um sólido marrom pálido (227 mg, 49% de rendimento). LC-MS Ta 0,72 min.; MS m/z 322,1 [M+2]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,26-5,38 (m, 1H), 2,01-2,17 (m, 2H), 1,42 (br. s., 1H) 1,23-1,32 (m, 2H), 1,17 (s, 6H), 1,10 (br. s., 6H). Intermediário 8: Síntese de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metil-1H-pirazol-3-amina
Figure img0055
Etapa 1: 1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina
[000319] Uma mistura de 1-bromo-4-iodo-2-metoxibenzeno (2,5 g, 7,99 mmol), 3-aminopirazol (0,797 g, 9,59 mmol), salicilaldoxima (0,219 g, 1,598 mmol), Cu2O (91 mg, 0,479 mmol), e Cs2CO3 (3,9 g, 11,98 mmol) em DMF (8 mL) foi desgaseificada com N2 e aquecida a 95°C de um dia para o outro. Após resfriar à TA, a mistura foi filtrada através de celite e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e salmoura. A solução orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatrografia de sílica-gel (10%~60% de EtOAc em Heptano) para gerar 1-(4-bromo-3- metoxifenil)-1H-pirazol-3-amina (800 mg, MS: 270,3 [M+H+]). Etapa 2:N-(1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-2,2,2- trifluoroacetamida
[000320] A uma solução gelada de 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H- pirazol-3-amina (200 mg, 0,746 mmol) e piridina (0,263 mL, 1,343 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada anidrido trifluoroacético (0,124 mL, 0,895 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Uma mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução de 1N de HCl aquoso, NaHCO3 saturado aquoso, então, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 320 mg de N-(1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-2,2,2- trifluoroacetamida, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 3: N-(1 -(4-Bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-2,2,2-trifluoro-N- metilacetamida
[000321] A uma mistura de N-(1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol- 3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (320 mg, 0,879 mmol) e K2CO3 (146 mg, 1,055 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado MeI (202 mg, 1,055 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar N-(1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-2,2,2-trifluoro-N- metilacetamida (300 mg, MS: 380,0 [M+H+]). Etapa 4: 1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-amina
[000322] A uma solução gelada de N-(1-(4-bromo-3-metoxifenil)-1H- pirazol-3-il)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (300 mg, 0,793 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se uma solução de 21% de etóxido de sódio em EtOH (0,4 mL, 0,793 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, então foi despejada em água. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturado aquoso, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 1-(4-bromo- 3-metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-amina (200 mg, MS: 284,3 [M+H+]). Etapa 5: 1-(3-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- N-metil-1H-pirazol-3-amina
[000323] Uma mistura de reação desgaseificada de 1-(4-bromo-3- metoxifenil)-N-metil-1H-pirazol-3-amina (200 mg, 0,709 mmol), bis(pinacolato)diboro (270 mg, 1,063 mmol), Pd(dppf)Cl2 (51,9 mg, 0,071 mmol), dppf (39,3, 0,071 mmol) e acetato de potássio (451 mg, 2,127 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. Após resfriamento à TA, a mistura foi filtrada através de ce- lite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (10%~60% EtOAc em Heptano) para gerar 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)-N-metil-1H-pirazol-3-amina (160 mg, MS: 330,2 [M+H+]). Intermediário 9: Síntese de 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1 -ona
Figure img0056
[000324] A um frasco de fundo arredondado de 100 mL contendo 1,4-dioxano (21 mL) adicionou-se 5-bromo-6-metóxi-2,3-di-hidro-1H- inden-1-ona (1,0 g, 4,15 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,6 g, 6,22 mmol), e acetato de potássio (1,3 g, 13,3 mmol). A suspensão foi des- gaseificada com nitrogênio durante 5 min., então 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (0,23 g, 0,415 mmol) e PdCl2(dppf) (0,30 g, 0,415 mmol) foram adicionados. A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 18 h. A reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel para fornecer 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (1,1 g) MS [M+H+]= 289,4 Intermediário 10: Síntese de 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina-2-carbonitrila
Figure img0057
Etapa 1: 6-Cloro-7-metoxiquinolina
[000325] Uma solução de ácido sulfúrico (35 mL) em água (35 mL) foi tratada com ácido 3-nitrobenzenossulfônico (35,1 g, 159 mmol) e glicerol (80 mL, 1,1 mol) para gerar uma suspensão cinza espessa. A suspensão foi aquecida a 75°C e 4-cloro-3-metoxianilina (25,0 g, 159 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 140°C durante 1 h. quantidades adicionais de água (35 mL), ácido sulfúrico (35 mL) e glicerol (40 mL) foram adicionadas e a reação foi agitada durante mais 2 h a 140°C. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em gelo, e o pH foi ajustado para 13 pela adição de hidróxido de amônio concentrado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos foram lavados com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. Após o procedimento geral para a purificação de quinolina descrito por Leir, C. M. J. Org. Chem., 1977, 42, 911, o resíduo foi dissolvido em 2 M de HCl (500 mL) e cloreto de zinco (43,2 g, 317 mmol) foi adicionado, resultando em formação imediata de um precipitado. A mistura foi agitada durante 30 min. Os sólidos foram isolados por filtração, lavagem com 2 M de HCl frio, 2-propanol, então água. Os sólidos foram adicionados a hidróxido de amônio concentrado (400 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min. EtOAc foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 min. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e os extratos foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e concentrados em um resíduo marrom escuro consistindo em uma mistura dos dois regioisôme- ros de ciclização possíveis. A cromatografia em sílica-gel (15-100% de gradiente de EtOAc em DCM) forneceu 6-cloro-7-metoxiquinolina (7,03 g) como um sólido bege. MS (M+1) = 194,1, RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d 4) δ 8,78 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (dd, J= 8,3, 4,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H). Etapa 2: 6-Cloro-7-metioxiquinolina 1-óxido
[000326] Em um frasco de fundo arredondado de 100 mL, 6-cloro-7- metoxiquinolina foi dissolvida em DCM (25,8 mL) e MTO (0,051 g, 0,207 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi tampada e ventilada com uma agulha, então colocada em um banho de gelo para resfriamento. Uma vez resfriado, peróxido de hidrogênio (0,633 mL, 10,33 mmol) foi adicionado por gotejamento. Quando a adição for concluída, a mistura de reação foi removida do resfriamento, aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro (18 h). MnO2 (10 mg, 0,115 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavagem com DCM, então concentrada in vacuo para produzir 1-óxido de 6- cloro-7-metioxiquinolina (1.036g) MS [M+H+]= 210.3. Etapa 3: 6-Cloro-7-metoxiquinolina-2-carbonitrila
[000327] Um frasco de 50 mL contendo acetonitrila (6,0 mL) foi carregado com 6-cloro-7-metoxiquinolina 1-óxido (0,25 g, 1,19 mmol), TEA (0,33 mL, 2,39 mmol), e cianeto de trimetilsilila (0,48 mL, 3,58 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi basifi- cado utilizando Na2CO3 saturado e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer 6-cloro-7-metoxiquinolina-2-carbonitrila (0,20 g) MS [M+H+]= 219,4. Etapa 4:7-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinolina-2-carbonitrila
[000328] A um conceptáculo para micro-ondas de 5 mL contendo 1,4-dioxano (2,5 mL) adicionou-se 6-cloro-7-metoxiquinolina-2- carbonitrila (0,11 g, 0,503 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,26 g, 1,01 mmol), e acetato de potássio (0,30 g, 3,02 mmol). A suspensão foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. Um aducto de PdCl2(dppf) diclorometano (0,04 g, 0,05 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida a 100°C durante 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, 7-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina-2- carbonitrila MS [M+H+]= 311.2. SÍNTESE DE EXEMPLOS
[000329] Ao empregar métodos similares como descrito para a preparação de Exemplo 1, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0058
Figure img0059
[000330] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 6, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0060
[000331] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre- paração de Exemplo 25, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
[000332] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre- paração de Exemplo 26, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0068
Exemplo 61: Síntese de 5-(2-flúor-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0069
Etapa 1: 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000333] Uma mistura agitada de ácido 2-flúor-6-metoxibenzoico (2 g, 11,7 6mmol) e hidrazinacarbotioamida (1,607 g, 17,63 mmol) foi resfriada sob atmosfera de nitrogênio em um banho de gelo e POCl3 (3,29 mL, 35,3 mmol) foi adicionada por gotejamento. Mediante o término da adição, a mistura de reação foi agitada a 78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e arrefecida pela adição de água gelada (~50 mL) para gerar uma massa sólida/similar à goma. Esse sólido foi sonicado durante 1,5 hora e a suspensão resultante foi diluída com mais 50 mL de água, então, empastada à tem- peratura ambiente durante ~16 horas. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com água, ressuspenso em NaHCO3(aq) saturado (~100 mL) e empastado durante ~30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo, então, enxaguado com água para fornecer o produto bruto como um sólido branco-sujo. O material bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de sílica de 120 g com um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM como o eluente para fornecer o composto de título como um sólido amarelo claro (1,265 g, 45% de rendimento). LC-MS: Ta 0,77 min; MS m/z 226,1 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (td, J=8,34, 6,57 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,02 (d, J=8,08 Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 3,85 (s, 3H). Etapa 2: 2-Bromo-5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol:
[000334] 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1,265 g, 5,62 mmol) foi adicionado, em partes, a uma solução agitada de CuBr2 (1,505 g, 6,74 mmol) e t-BuNO2 (0,992 mL, 8,42 mmol) em MeCN (16 mL) sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante ~18 horas. A mistura de reação foi arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado (~40 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto de título como um sólido marrom (1,401 g, 86% de rendimento). LC-MS: Ta 1,15 min; MS m/z 289,0 [M]+; [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,63 (td, J=8,46, 6,32 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 3,96 (s, 3H). Etapa 3: 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000335] Uma solução agitada de 2-bromo-5-(2-flúor-6-metoxifenil)- 1,3,4-tiadiazol (335 mg, 1,159 mmol) e N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- amina (197 mg, 1,159 mmol) em NMP (2,5 mL) foi aquecida a 120°C durante ~18 horas. Uma mistura de reação foi diluída com NaHCO3(aq) saturado (30 mL), água (20 mL), e extraída com DCM (75 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concen-trado in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo/líquido marrom. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (0,1% de TFA), coleta em 298 nm. As frações contendo produto foram combinadas e carregas em um cartucho de 5 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (30 mL), então, purificado com 7M NH3 em MeOH (20 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um óleo laranja (121 mg, 28% de rendimento). LC-MS: Ta 0,88 min; MS m/z 379,4 [M+H]+; [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.49 (td, J=8,34, 6,57 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,59 Hz, 1H), 6,97 (t, J=9,09 Hz, 1H), 4,26 - 4,36 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,62 (dd, J=11,62, 2,53 Hz, 2H), 1,42 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,27 (br. s., 1H), 1,20 (s, 6H), 1,09 (s, 6H). Etapa 4: 5-(4-Bromo-2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000336] Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução agitada de 5-(2-flúor-6-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-amina (121 mg, 0,32 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (122 mg, 0,48 mmol) em dioxano (2,5 mL). A essa solução adicionou-se dtbpy (9 mg, 0,032 mmol) e [Ir(COD)(OMe)]2 (11 mg, 0,016 mmol). A solução resultante foi des- gaseificada ao borbulhar nitrogênio durante mais 10 minutos, então, aquecida a 90°C durante ~16 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo absorvido em uma mistura 1:1 de MeOH:água (4 mL). CuBr2 (168 mg, 0,754 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante aquecida a 80°C durante ~18 horas. A mistura de reação foi diluída com 28% de NH4OH(aq) (10 mL) e extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo marrom escuro. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (0,1% de ácido fórmico), coleta em 314 nm. As frações contendo produto foram combinadas e carregadas em um cartucho de 2 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (~15 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer um óleo/sólido similar a vidro marrom claro como uma mistura crua contendo o composto de título que foi usado sem purificação adicional. LC-MS: Ta 1,04 min; MS m/z 459,3 [M+2H]+ [Método A]. Etapa 5: 5-(2-Flúor-6-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000337] Pd(Ph3P)4 (11 mg, 0,009 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (55 mg, 0,282 mmol) e 5-(4-bromo-2-flúor-6-metoxifenil)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (86 mg, 0,188 mmol) em dioxano (1,5 mL), seguido por uma solução de NaHCO3 (60 mg, 0,564 mmol) em água (0,375 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (10 mL). A fase orgânica foi separada e SiliaMetS-DMT (0,61 mmol/g, 145 mg, 0,09 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante ~2 horas, então, filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo marrom claro. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições básicas (modificado por NH4OH), coleta em 328 nm para fornecer o composto de título como um sólido branco (26 mg, 32% de rendimento). LC-MS: Ta 0,76 min; MS m/z 445,5 [M+H]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,09 (br. s., 1H), 8,26 (br. s., 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 4,27-4,37 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,62 (dd, J=11,87, 3,28 Hz, 2H), 1,42 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
[000338] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre- paração de Exemplo 61, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0070
Exemplo 64: Síntese de 6-metóxi-2-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona
Figure img0071
Etapa 1: 6-Metóxi-2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona:
[000339] A uma suspensão agitada de 6-metóxi-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona (50 mg, 0,282 mmol) e 5-bromo-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Intermediário 4) (132 mg, 0,395 mmol) em DMF (0,7 mL) sob nitrogênio adicionou-se K2CO3 (78 mg, 0,564 mmol) seguido por CuI (32 mg, 0,169 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 150°C durante ~18 horas. Um adicional de 1,4 eq de 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-amina (132 mg, 0,395 mmol) e 0,6 eq de CuI (32 mg, 0,169 mmol) foi adicionado e a agitação continuou a 150°C durante mais 48 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo marrom escuro. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições ací- dicas (modificado por ácido fórmico) coleta em 312 nm. As frações contendo produto foram combinadas e carregadas em um cartucho de 2 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (~20 mL), então purificado com 10% de DCM em [7M NH3 em MeOH] (12 mL). O DCM/MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro amarelo páli- do/marrom (28 mg, 23% de rendimento). LC-MS: Ta 0,91 min; MS m/z 430,5 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,88-7,97 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 4,35 (t, J=6,57 Hz, 2H), 4,16 (tt, J=12,19, 3,22 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,57 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,58 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2H), 1,42 (t, J=11,87 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,09 (s, 6H). Exemplo 65: Síntese de 5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0072
Etapa 1: 5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000340] A uma suspensão agitada de ácido (2-cloro-4- fluorofenil)borônico (251 mg, 1,44 mmol) e 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Intermediário 4) (400 mg, 1,2 mmol) em dioxano (10 mL) sob nitrogênio adicionou-se Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (382 mg, 3,6 mmol) em água (2,5 mL). A mistura de reação foi vedada e aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (40 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi diluído com MeOH (10 mL) e SiliaMetS- DMT (0,61 mmol/g, 0,984 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante ~18 horas, então, filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo/laranja. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 24 g de sílica utilizando um gradiente de 2-10% [2M NH3 em MeOH]/DCM para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (312 mg, 68% de rendimento). LC-MS: Ta 0,97 min; MS m/z 383,4 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (dd, J=8,84, 6,32 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=9,09, 2,53 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 1H), 4,34 (tt, J=12,38, 3,28 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,62 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2H), 1,43 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,28 (br. s., 1H), 1,20 (s, 6H), 1,08 (s, 6H). Etapa 2: 5-(2-Cloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000341] Cs2CO3 (128 mg, 0,392 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (50 mg, 0,131 mmol) e 1H-pirazol (13 mg, 0,196 mmol) em DMF (1,3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias, então, aquecida a 60°C e agitada durante mais 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), filtrada através de celite, e o DCM foi removido in vacuo para fornecer o produto bruto como um líquido marrom pálido. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (modificado por ácido fórmico), coleta em 324 nm. As frações contendo produto foram combinadas e carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então, purificado com 10% de DCM em [7M NH3 em MeOH] (10 mL). O DCM/MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro transparente (37 mg, 66% de rendimento). LC-MS: Ta 0,97 min; MS m/z 431,5 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=5,56, 3,03 Hz, 2H), 7,97-8,02 (m, 1H), 7,83 (d, J=1,52 Hz, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 4,37 (tt, J=12,25, 3,16 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,63 (dd, J=12,13, 3,03 Hz, 2H), 1,45 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
[000342] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 65, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0073
Exemplo 70: Síntese de 2-(2-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-5- ((3aR,6aS)-5-metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol
Figure img0074
Etapa 1: 5-(2-Cloro-4-iodofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000343] Uma mistura agitada de ácido 2-cloro-4-iodobenzoico (2 g, 7,08 mmol) e hidrazinacarbotioamida (0,968 g, 10,62 mmol) foi resfriado sob nitrogênio em um banho de gelo. POCl3 (1,98 mL, 21,24 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi aquecida a 78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo antes do arrefecimento pela adição de água gelada (50 mL). O sólido/torta resultante foi sonicado durante 1 hora para gerar uma sus-pensão de agitação livre. Esse material foi deixado empastar à tempe-ratura ambiente durante ~18 horas, então, filtrado sob vácuo e enxaguado com água para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo pálido/laranja. O sólido foi ressuspenso em NaHCO3(aq) saturada (50 mL), empastado à temperatura ambiente durante 2 horas, então, coletado por filtração a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (2,05 g, 86% de rendimento). LC-MS: Ta 1,20 min; MS m/z 337,8 [M]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,50 (s, 2H). Etapa 2: 2-Bromo-5-(2-cloro-4-iodofenil)-1,3,4-tiadiazol:
[000344] 5-(2-Cloro-4-iodofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,05 g, 6,07 mmol) foi adicionado em partes a uma solução agitada de CuBr2 (1,628 g, 7,92 mmol) e t-BuNO2 (1,07 mL, 9,11 mmol) em MeCN (15 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente durante 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado (75 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom pálido. O material bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 120 g de sílica utilizando um gradiente de 020% de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido branco-sujo (1,795 g, 73% de rendimento). MS m/z 402,6 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,19 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 2H). Etapa 3: 2-(2-Cloro-4-iodofenil)-5-((3aR,6aS)-5-metilexaidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol:
[000345] Uma solução agitada de 2-bromo-5-(2-cloro-4-iodofenil)- 1,3,4-tiadiazol (600 mg, 1,49 mmol) e (3aR,6aS)-2- metiloctaidropirrolo[3,4-c]pirrol (377 mg, 2,99 mmol) em NMP (4 mL) foi aquecida a 120°C durante ~18 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então, NaHCO3(aq) saturado (30 mL) foi adici-onado. A suspensão resultante foi deixada empastar durante 1 hora antes de filtração sob vácuo para fornecer o composto de título como um sólido marrom pálido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: Ta 1,06 min; MS m/z 446,8 [M]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,03 (s, 1H), 7,77-7,86 (m, 2H), 3,71 (t, J=8,84 Hz, 2H), 3,36 (br. s., 2H), 2,97 (br. s., 2H), 2,40-2,54 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). Etapa 4: 2-(2-Cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol:
[000346] DMF (0,75 mL) foi adicionado a um frasco purificado com nitrogênio contendo iodeto de cobre (I) (13 mg, 0,067 mmol), 2-(2- piridil)benzimidazol (13 mg, 0,067 mmol) e carbonato de césio (273 mg, 0,839 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 60°C durante 1 hora. 1H-Imidazol (23 mg, 0,336 mmol) e 2-(2-cloro-4-iodofenil)-5- ((3aR,6aS)-5-metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol (150 mg, 0,336 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90°C durante ~18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um óleo verde. O material bruto foi absorvido em MeOH (30 mL) e SiliaMetS-DMT (0,61 mmol/g, 1,098 g, 0,67 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, então, o SiliaMetS-DMT foi removido por filtração a vácuo e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por massa sob condições acídicas (modificado por TFA). As frações contendo produto foram combinadas, carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH) e o cartucho lavado com MeOH (10 mL), então, purificadas com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido branco (22 mg, 17% de rendimento). LC-MS: Ta 0,52 min; MS m/z 387,0 [M+H]+ [Método D], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,72 (dd, J=10,36, 8,34 Hz, 2H), 3,37 (dd, J=10,36, 2,78 Hz, 2H), 3,00 (br. s., 2H), 2,56 (br. s., 4H), 2,26 (s, 3H).
[000347] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 70, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0075
Exemplo 73: Síntese de 5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
Figure img0076
Etapa 1 5-(4-Cloro-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000348] Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução agitada de 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina [Intermediário 4] (1 g, 3,00 mmol) e ácido (4-cloro-2- metoxifenil)borônico (0,615 g, 3,30 mmol) em dioxano (20 mL). A essa mistura adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,173 g, 0,150 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (0,954 g, 9,00 mmol) em água (5 mL). A reação foi aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada à TA, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo ver-melho escuro/marrom que se solidifica em repouso. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 80 g de sílica executando um gradiente de [2M NH3 em MeOH]/DCM para fornecer o composto de título como um sólido branco-sujo (1,051 g, 89% de ren-dimento). LC-MS: Ta 1,04 min; MS m/z 395.2 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 4,35 (tt, J=12,38, 3,54 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,60 (dd, J=11,87, 3,28 Hz, 2H), 1,41 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,27 (s, 1H), 1,21 (s, 6H), 1,08 (s, 6H). Etapa 2: 5-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000349] A uma suspensão agitada de ácido (1H-pirazol-5-il)borônico (14 mg, 0,139 mmol) e 5-(4-cloro-2-metoxifenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (50 mg, 0,127 mmol) em dioxano (1 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (40 mg, 0,380 mmol) em água (0,25 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos, então no-vamente a 145°C. Catalisador e boronato adicionais foram adicionados e a mistura foi aquecida durante mais 30 minutos sob irradiação de micro-ondas a uma temperatura aumentada de 160°C. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCO3(aq) saturado (10 mL) e a fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por massa sob condições bá-sicas (modificado por NH4OH) para fornecer o composto de título como um sólido branco (12,5 mg, 23% de rendimento). LC-MS: Ta 0,81 min; MS m/z 427,3 [M+H]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,99 (br. s., 1H), 8,12 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,82 (br. s., 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J=6,06 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,02 Hz, 1H), 4,31-4,41 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,61 (dd, J=12,13, 3,54 Hz, 2H), 1,42 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,27 (br. s., 1H), 1,22 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
[000350] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 73, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0077
Figure img0078
Exemplo 79: Síntese de 2-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 5-((3aR,6aS)-5-metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4- tiadiazol:
Figure img0079
Etapa 1: 5-(4-Bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000351] A uma mistura gelada de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (2 g, 8,49 mmol) e hidrazinacarbotioamida (1,161 g, 12,74 mmol) adicionou-se oxicloreto fosforoso (2,375 mL, 25,5 mmol) lentamente, e a reação foi aquecida a 78°C durante 3 horas. Após resfriamento a 0°C, água gelada foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, então, ressuspenso em NaHCO3(aq) saturado e água (1:1) e agitado durante for 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água, e seco in vacuo para fornecer o composto de título que foi usado sem purificação adicional (2 g, 81% de rendimento). MS m/z 291.9 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,80-8,09 (m, 2H), 7,68 (dd, J=2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,55 (br. s, 2H). Etapa 2: 5-(2-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina:
[000352] A uma solução agitada de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (197 mg, 0,946 mmol) e 5-(4- bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (250 mg, 0,860 mmol) em dioxano (8 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,043 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (274 mg, 2,58 mmol) em água (2 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 80°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas, então, durante mais 2,5 horas a uma temperatura aumentada de 120°C. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (40 mL). Alguns mL de NaCl(aq) saturado foram adicionados para lavar a emulsão leve resultante e a fase orgânica separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo. O material bruto foi pré- absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 24 g de sílica executando um gradiente de MeOH/DCM para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (118 mg, 47% de rendimento). LC-MS: Ta 0,83 min; MS m/z 292,0 [M+H]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 7,83 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,34, 1,77 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). Etapa 3: 2-Bromo-5-(2-cloro-4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol:
[000353] 5-(2-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (118 mg, 0,404 mmol) foi adicionado, em partes, a uma solução agitada de CuBr2 (108 mg, 0,485 mmol) e t-BuNO2 (0,071 mL, 0,607 mmol) em MeCN (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Mediante o término da adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, então, arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado (20 mL), e EtOAc (10 mL) foi adicionado. A suspensão bifásica resultante foi filtrada sob vácuo, enxaguada com água (10 mL), então, EtOAc (10 mL). O filtrado foi separado e a fase orgânica seca em MgSO4, filtrada, e recombinada com o sólido da primeira filtração. O solvente foi removido in vacuo para fornecer o produto bruto as a sólido marrom claro. O material bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por croma- tografia flash utilizando um cartucho de 12 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido branco (70,5 mg, 49% de rendimento). MS m/z 356,8 [M+H]+ Etapa 4: 2-(2-Cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-5- metilexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol:
[000354] Uma suspensão agitada de 2-bromo-5-(2-cloro-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol (70 mg, 0,197 mmol) e (3aR,6aS)- 2-metiloctaidropirrolo[3,4-c]pirrol (75 mg, 0,590 mmol) em NMP (0,5 mL) foi aquecida a 120°C e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (20 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída novamente com DCM (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso marrom escuro. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por massa sob condições acídicas (modificado por TFA) e as frações contendo produto foram carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (15 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido marrom claro (10 mg, 13% de rendimento). LC-MS: Ta 0,79 min; MS m/z 401,4 [M+H]+ [Método D]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H), 7,84 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (dd, J=10,61, 8,08 Hz, 2H), 3,36 (dd, J=10,61, 3,03 Hz, 2H), 2,99 (br. s., 2H), 2,55 (br. s., 4H), 2,25 (s, 3H), RMN de 1H (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ ppm 8,21 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,34, 1,77 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (dd, J=9,85, 7,83 Hz, 2H), 3,53 (d, J=11,12 Hz, 2H), 3,12 (br. s., 2H), 2,76 (br. s., 2H), 2,58 (d, J=8,08 Hz, 2H), 2,41 (br. s., 3H).
[000355] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 79, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0080
Figure img0081
Exemplo 85: Síntese de 2-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol:
Figure img0082
Etapa 1: 5-(4-Iodo-2-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000356] A uma mistura gelada de ácido 4-iodo-2-metoxibenzoico (6,178 g, 22,22 mmol) e hidrazinacarbotioamida (2,43 g, 26,7 mmol) adicionou-se oxicloreto fosforoso (6,21 mL, 66,7 mmol) lentamente. A mistura foi aquecida a 78°C de um dia para o outro. Após resfriamento a 0°C, água gelada foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitada durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e ressuspenso em NaHCO3(aq) saturado e água (1:1) durante 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água, e seco in vacuo para fornecer o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatogra- fia flash (MeOH/CH2Cl2) para fornecer o composto de título (1,2 g, 16% de rendimento). MS m/z 334,0 [M+H]+. Etapa 2: 5-(2-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina:
[000357] A uma suspensão agitada de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (137 mg, 0,660 mmol) e 5-(4-iodo-2- metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 0,6 mmol) em dioxano (4 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) seguido por uma so-lução de Na2CO3 (191 mg, 1,801 mmol) em água (1 mL). A reação foi purgada com nitrogênio, então, aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH (20 mL), filtrada através de celite, e lavada com DCM (20 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso laranja. O produto bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatogra- fia flash utilizando um cartucho de 24 g de sílica, executando um gradiente de MeOH/DCM para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (107 mg, 62% de rendimento). LC-MS: Ta 0,81 min; MS m/z 288,1 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). Etapa 3: 2-Bromo-5-(2-metóxi-4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol:
[000358] 5-(2-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (205 mg, 0,713 mmol) foi adicionado em partes a uma solução agitada de CuBr2 (191 mg, 0,865 mmol) e t-BuNO2 (0,126 mL, 1,07 mmol) em MeCN (16 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Mediante o término da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura am-biente durante 18 horas, então, arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) satu-rado (25 mL), diluída com água (25 mL), e extraída com EtOAc (100 mL x 2), então, DCM (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom claro/laranja. O material bruto foi pré-absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 12 g de sílica, executando um MeOH/DCM para fornecer o composto de título como um sólido amarelo claro (80 mg, 32% de rendimento). LC-MS: Ta 1,19 min; MS m/z 353,1 [M+2]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Etapa 4 2-(2-Metóxi-4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,6- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol:
[000359] DIPEA (116 μL, 0,666 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2-bromo-5-(2-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- 1,3,4-tiadiazol (78 mg, 0,222 mmol) e terc-butil 2,6- diazaspiro[3.5]nonano-6-carboxilato (sal de ácido acético, 127 mg, 0,444 mmol) em NMP (444 μL) e a mistura foi aquecida a 120°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com NaHCO3(aq) saturado (10 mL), e a fase orgânica foi separada. TFA (342 μL, 4,44 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 1 mL de TFA adicional foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 35°C e agitada durante 48 horas. A mistura de reação foi carregada em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH) e o cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo marrom. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (modificado por TFA) e as frações contendo produto foram carregados em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL) e purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido branco similar à espuma (40,5 mg, 46% de rendimento). LC-MS: Ta 0,83 min; MS m/z 397.1 [M+H]+ [Método D], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (d, J=7,58 Hz, 2H), 3,74 (d, J=7,58 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,60 (t, J=5,05 Hz, 2H), 1,73 (t, J=5,56 Hz, 2H), 1,41 (quin, J=5,56 Hz, 2H).
[000360] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 85, utilizando os materiais de partida apropriados, o seguinte composto foi preparado:
Figure img0083
Exemplo 87: Síntese de 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(1H-pirazol-1 -il)fenol
Figure img0084
[000361] A uma solução de 5-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Exemplo 1) (30 mg, 0,070 mmol) em DCM (1,5 mL) adicionou-se BBr3 (1M solução em heptano, 0,352 mL, 0,352 mmol). A suspensão amarelo- claro resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida pela adição de MeOH (5 mL) e a solução resultante foi carregada sobre um cartucho de 1g de SCX (pré- molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (15 mL). O solvente foi evaporado in vacuo. O material bruto resultante foi sonicado em MeOH (2 mL) e a suspensão resultante foi filtrado sob vácuo para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (14,9 mg, 51,4% de rendimento). LC-MS: Ta 0,55 min; MS m/z 413,3 [M+H]+ [Método D]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,47 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,47 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,59 Hz, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 4,33 (t, J=12,13 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,47 (t, J=12,13 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,12 (s, 6H).
[000362] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 87, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0085
Figure img0086
[000363] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre- paração de Exemplo 1 e Exemplo 87, utilizando os materiais de partida apropriados, o seguinte composto foi preparado:
Figure img0087
[000364] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre- paração de Exemplo 25 e Exemplo 87, utilizando os materiais de partida apropriados, o seguinte composto foi preparado:
Figure img0088
[000365] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre- paração de Exemplo 85 e Exemplo 87, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0089
Figure img0090
[000366] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 61 e Exemplo 87, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0091
Figure img0092
Exemplo 98: Síntese de 2-(2-metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5- ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol:
Figure img0093
Etapa 1: 5-((2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina:
[000367] Uma mistura agitada de ácido 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)acético (410 mg, 2,057 mmol) e hidrazinacarbotioamida (281 mg, 3,09 mmol) foi resfriada sob nitrogênio em um banho de gelo. POCl3 (0,575 mL, 6,17 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi aquecida a 78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e arrefecida pela adição de água gelada (20 mL). A mistura resultante foi sonicada durante 20 minutos e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A solução resultante foi basificada pela adição de NaOH (péletes adicionados em partes durante ~15 minutos). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtração sob vácuo e enxágue com água para fornecer o composto de título como um sólido marrom pálido (118 mg, 22% de rendimento). LC-MS: Ta 0,44 min; MS m/z 255,3 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,98 (s, 2H), 2,66 (d, J=7,07 Hz, 2H), 2,03 (br. s., 1H), 1,49 (d, J=10,61 Hz, 2H), 1,08 (s, 6H), 0,99 (br. s., 6H), 0,78 (t, J=12,13 Hz, 2H). Etapa 2: 2-Bromo-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4- tiadiazol:
[000368] 5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (117 mg, 0,46 mmol) foi adicionada em partes a uma solução agitada de CuBr2 (123 mg, 0,552 mmol) e t-BuNO2 (0,081 mL, 0,69 mmol) em MeCN (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Mediante o término da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, então, mais 1,5 eq de t-BuNO2 (0,081 mL, 0,69 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, e mais 1,2 eq de CuBr2 (123 mg, 0,552 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 18 horas, então, arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado (10 mL) e extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo marrom. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (modificado por ácido fórmico) e as frações contendo produto foram carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um óleo marrom (35 mg, 23% de rendimento). LC-MS: Ta 0,66 min; MS m/z 320,2 [M+2]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (d, J=7,07 Hz, 2H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,07 (s, 6H), 0,98 (s, 6H), 0,82 (t, J=12,38 Hz, 2H). Etapa 3 2-(2-Metóxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-5-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol:
[000369] A uma suspensão agitada de 1-(3-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol [Intermediário 4] [39 mg, 0,128 mmol) e 2-bromo-5-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)metil)- 1,3,4-tiadiazol (34 mg, 0,107 mmol) em dioxano (1 mL) adicionou-se Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,005 mmol), seguido por uma solução de Na2CO3 (34 mg, 0,32 mmol) em água (0,25 mL). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, vedada e aquecida a 120°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (10 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso marrom. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições acídicas (modificado por ácido fórmico) e as frações contendo produto foram carregadas em um cartucho de 1 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então, purificado com 7M de NH3 em MeOH (10 mL). O MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido levemente branco-sujo (28,6 mg, 65% de rendimento). LC-MS: Ta 0,88 min; MS m/z 412,5 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J=2,53 Hz, 1H), 8,39 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,83 (d, J=1,01 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 6,64 - 6,61 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,01 (d, J=6,57 Hz, 2H), 2,17- 2,28 (m, 1H), 1,53 (dd, J=12,63, 2,53 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H), 1,00 (s, 6H), 0,86 (t, J=12.38 Hz, 2H). Exemplo 99: Síntese de 2-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5- (2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol:
Figure img0094
Etapa 1 terc-Butil 2-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000370] Uma suspensão agitada de 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol (245 mg, 1,004 mmol), terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (290 mg, 1,105 mmol) e DIPEA (702 μL, 1,02 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi aquecida a 120°C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL), extraída com DCM (20 mL), e a fase orgânica foi concentrada em sílica-gel. O material bruto foi purificado por croma- tografia flash utilizando um cartucho de 24 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um óleo amarelo (343 mg, 88% de rendimento). LC-MS: Ta 1,25 min; MS m/z 391,2 [M+2]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,87 (s, 4H), 3,34-3,43 (m, 4H), 1,73-1,85 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). Etapa 2: terc-Butil 2-(5-(4-(benzilóxi)-2,3-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000371] Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução agitada de ácido (4-(benzilóxi)-2,3-difluorofenil)borônico (356 mg, 1,349 mmol) e terc-butil 2-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato (343mg, 0,881 mmol) em dioxano (8 mL). A essa solução adicionou-se Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,045 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (286 mg, 2,7 mmol) em água (2 mL). A mistura de reação foi selada e aquecida a 100°C durante 1 hora sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (75 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido laranja claro/marrom. O material bruto foi pré- absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 40 g de sílica executando um gradiente de EtO- Ac/heptano para fornecer o composto de título como um sólido branco (169 mg, 35% de rendimento). LC-MS: Ta 1,62 min; MS m/z 529,4 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75-7,82 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,24-7,32 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,89 (s, 4H), 3,24-3,31 (m, 4H), 1,66-1,78 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). Etapa 3: terc-Butil 2-(5-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3,4-tiadiazol-2- il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000372] Uma suspensão de terc-butil 2-(5-(4-(benzilóxi)-2,3- difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato (169 mg, 0,32 mmol) em uma mistura 1:3 de MeOH:EtOAc (12 mL) foi adicionada a um frasco purificado com nitrogênio contendo 10% de Pd/C (17 mg). A mistura de reação foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) em um agitador Parr durante 18 horas. 10% de Pd/C adicional (169 mg) foram adicionados e a reação foi novamente submetida à hidrogenação em 50 psi utilizando um agitador Parr durante mais 5 dias. A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera inerte (nitrogênio), diluída com 10% de MeOH/DCM (50 mL), filtrada através de celite, e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um sólido marrom pálido que foi novamente dissolvido em uma mistura 1:1 MeOH:DCM (8 mL) e novamente submetido à hidrogenação durante 4 dias em 50 psi utilizando um agitador Parr e 10% de Pd/C (169 mg) como o catalisador. A mistura de reação foi diluída com 10% de MeOH/DCM (50 mL), filtrada através de celite, e enxaguada com DCM. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido levemente branco-sujo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 12 g de sílica executando um gradiente de MeOH/DCM para fornecer o composto de título como um sólido branco-sujo (47 mg, 34% de rendimento). LC-MS: Ta 1,27 min; MS m/z 439,3 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,65 (td, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,20-3,31 (m, 4H), 1,67-1,78 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). Etapa 4: terc-Butil 2-(5-(2,3-difluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)fenil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000373] Uma solução agitada de terc-butil 2-(5-(2,3-difluoro-4- hydroxyphenyl)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato (59 mg, 1,35 mmol) e TEA (47 μl, 0,366 mmol) em DCM (1,3 mL) sob nitrogênio foi resfriada em um banho de gelo. A essa solução adicionou-se 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (51 mg, 0,141 mmol). A mis-tura de reação foi agitada à temperatura de banho de gelo durante 10 minutos, então, aquecida à temperatura ambiente durante 18 horas. Um adicional de 0,5 eq de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (24 mg, 0,067 mmol) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada durante mais 3 horas. A mis-tura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3(aq) saturado (10 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido levemente branco-sujo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 12 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido branco (68 mg, 89% de rendimento). LC-MS: Ta 1,63 min; MS m/z 571,3 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,12 (ddd, J = 9,4, 7,1, 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,36-3,47 (m, 4H), 1,771,89 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). Etapa 5: terc-Butil 2-(5-(2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000374] Uma mistura de terc-butil 2-(5-(2,3-difluoro-4- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (68 mg, 0,119 mmol) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (35 mg, 0,179 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio. A essa sus-pensão adicionou-se Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (38 mg, 0,358 mmol) em água (0,25 mL). A mistura de reação foi vedada e aquecida a 120°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido branco-sujo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa dirigida por UV sob condições básicas (modificado por NH4OH) para fornecer o composto de título como um sólido branco (11 mg, 19% de rendimento). MS m/z 489.1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,85 (ddd, J = 8,6, 6,7, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,28-3,31 (m, 4H), 1,74 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 1,40 (s, 9H). Etapa 6 2-(2,3-Dffluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(2,7- diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol Sal de Cloridrato:
[000375] HCl (4M de solução em dioxano, 113 μL, 0,45 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de terc-butil 2-(5-(2,3-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato (11 mg, 0,023 mmol) em dioxano (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, então, diluída com uma mistura de aproximadamente 1:1 de MeOH:DCM (10 mL) e uma gota de água foi adicionada. A suspensão resultante foi solubili- zada por adição de DMSO (5 mL) e a solução foi carregada sobre um cartucho de 0,5 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (10 mL), então, purificado com 10% de DCM em [7M de NH3 em MeOH] (10 mL). O DCM/MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o composto de título como um sólido branco-sujo (7,4 mg, 85% de rendimento). LC-MS: Ta 0,66 min; MS m/z 389,2 [M+H]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,84 (ddd, J = 8,6, 6,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 2,65 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,70 (t, J = 5,4 Hz, 4H). Exemplo 100: Síntese de 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-3-flúor-5-(1H-pirazol-4-il)fenol:
Figure img0095
Etapa 1: 5-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000376] Uma mistura agitada de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (5 g, 21,1 mmol) e hidrazinacarbotioamida (2,88 g, 31,6 mmol) foi resfriada sob nitrogênio em um banho de gelo. POCl3 (5,9 mL, 63,3 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada à temperatura de banho de gelo durante 15 minutos, então, aquecida a 78°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, então, arrefecida pela adição de água gelada (150 mL). O sólido resultante foi sonicado durante 30 minutos para gerar uma suspensão de agitação livre que foi deixada empastar à temperatura ambiente durante 72 horas. O sólido foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com água, e ressuspenso em NaHCO3(aq) saturado (150 mL). Essa suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, então, o sólido foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com água, e seco em um forno a vácuo durante 24 horas para gerar o composto de título (5,174 g, 84% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: Ta 0,99 min; MS m/z 294,2 [M+2]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 (d, J=8,08 Hz, 2 H), 7,57 (s, 2 H). Etapa 2: 5-(2-(Benzilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina:
[000377] Uma suspensão agitada de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 151 mg, 3,77 mmol) em THF (10 mL) foi resfriada sob nitrogênio em um banho de gelo. A essa suspensão adicionou-se uma solução de álcool benzílico (0,372 mL, 3,59 mmol) em THF (5 mL) por gotejamento. Mediante o término da adição, a suspensão resultante foi agitada à temperatura de banho de gelo durante 5 minutos, então, à temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de ser lentamente adicionada a uma suspensão resfriada em banho de gelo agitada de 5- (4-bromo-2,6-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1 g, 3,42 mmol) em THF (20 mL). A suspensão amarela/marrom resultante foi agitada à temperatura de banho de gelo durante 15 minutos, temperatura ambiente durante 1 hora, então, aquecida a 50°C durante 18 horas. A reação foi arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado (30 mL), diluída com água (30 mL), e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado em sílica-gel e o material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 80 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido amarelo pálido (488 mg, 37% de rendimento). LC-MS: Ta 1,19 min; MS m/z 282,0 M+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,277,47 (m, 9H), 5,28 (s, 2H). Etapa 3: 2-(2-(Benzilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-5-bromo-1,3,4- tiadiazol:
[000378] 5-(2-(Benzilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (487 mg, 1,281 mmol) foi adicionada em partes a uma solução agitada de CuBr2 (343 mg, 1,537 mmol) e t-BuNO2 (226 μL, 1,921 mmol) em MeCN (4,2 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi arrefecida pela adição de água (40 mL), então 28% de NH4OH(aq) (5 mL) foram adicionados, e a suspensão resultante foi extraída com DCM (50 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada em sílica-gel. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 40 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido branco (253 mg, 44% de rendimento). LC-MS: Ta 1,53 min; MS m/z 445,0 [M+H]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31-7,56 (m, 7H), 5,38 (s, 2H). Etapa 4: terc-Butil 2-(5-(2-(benzilóxi)-4-bromo-6-fluorofenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000379] A uma suspensão agitada de 2-(2-(benzilóxi)-4-bromo-6- fluorofenil)-5-bromo-1,3,4-tiadiazol (252 mg, 0,567 mmol) e cloridrato de terc-butil 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (179 mg, 0,681 mmol) em dioxano (2,8 mL) adicionou-se TEA (237 μL, 1,702 mmol) e a mistura foi aquecida a 120°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à TA, diluída com água (20 mL), extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica foi concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um resíduo oleoso amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 40 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido branco (150 mg, 45% de rendimento). LC-MS: Ta 1,62 min; MS m/z 591,3 [M+H]+ [Método A], RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29-7,47 (m, 7H), 5,31 (s, 2H), 3,83 (s, 4H), 3,17-3,30 (m, 4H), 1,65-1,77 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). Etapa 5: terc-Butil 2-(5-(2-(benzilóxi)-6-flúor-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000380] Uma mistura de terc-butil 2-(5-(2-(benzilóxi)-4-bromo-6- fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (150 mg, 0,254 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (74 mg, 0,382 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio. A essa suspensão adicionou-se Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol) seguido por uma solução de Na2CO3 (81 mg, 0,763 mmol) em água (0,5 mL). A mistura de reação foi selada e aquecida a 120°C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. 1,5 eq adicional de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (74 mg, 0,382 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida durante mais uma hora a 120°C sob irradiação de micro-ondas. 1,5 eq adicional de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (74 mg, 0,382 mmol) foi adicionado, seguido por um adicional de 0,05 eq de Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol) e a mistura de reação foi aquecida durante 1 hora a 120°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica foi concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto como um óleo marrom pálido. O material bruto foi purificado por cromatogra- fia flash utilizando um cartucho de 24 g de sílica executando um gradiente de MeOH/DCM para fornecer um óleo marrom pálido. O óleo foi purificado utilizando um cartucho de 24 g de sílica executando um gradiente de EtOAc/heptano para fornecer o composto de título como um sólido similar a vidro transparente (86 mg, 58% de rendimento). MS m/z 577,2 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,33-7,44 (m, 4H), 7,28 (dd, J = 11,6, 1,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,82 (s, 4H), 3,18-3,32 (m, 4H), 1,63-1,77 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). Etapa 6: terc-Butil 2-(5-(2-flúor-6-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato:
[000381] Uma solução de terc-butil 2-(5-(2-(benzilóxi)-6-flúor-4-(1H- pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato (86 mg, 0,149 mmol) em uma mistura 1:1: MeOH:DCM (3 mL) foi adicionada a um frasco purificado com nitrogênio contendo 10% de Pd/C (8,6 mg). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada com nitrogênio e um adicional de 8,6 mg de 10% de Pd/C foi adicionado. A reação foi diluída com 1:1 MeOH:DCM (3 mL), e, novamente colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada à temperatura ambiente durante mais 5 dias. A mistura de reação foi purificada com nitrogênio, diluída com 10% de MeOH em DCM (50 mL) e filtrada através de celi- te. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer um sólido marrom pálido/branco-sujo. O sólido foi redissolvido em 25% de MeOH em DCM (10 mL) e adicionado a um nitrogênio purificado instantaneamente contendo 10% de Pd/C (8,6 mg). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) e deixada agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com 10% de MeOH em DCM (50 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando um cartucho de 10 g de sílica executando um gradiente de MeOH/DCM e coleta por massa para fornecer o composto de título como um sólido marrom pálido (54 mg, 74% de rendimento). LC-MS: Ta 1,33 min; MS m/z 487.3 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,09 (s, 1H), 11,92 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 12,6, 1,6 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,28-3,31 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). Etapa 7: 2-(5-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- flúor-5-( 1H-pirazol-4-il)fenol:
[000382] HCl (4M solução em dioxano, 545 μL, 2,179 mmol) foi adi- cionado a uma suspensão agitada of terc-butil 2-(5-(2,3-difluoro-4-(1H- pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7- carboxilato (53 mg, 0,109 mmol) em dioxano (4 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, então, diluída com dioxano (2 mL), MeOH (5 mL), DMSO (5 mL) e uma pequena quantidade de água, então carregada em um cartucho de 2 g de SCX (pré-molhado com MeOH). O cartucho foi lavado com MeOH (15 mL), então, purificado com 10% de DCM em [7M NH3 em MeOH] (20 mL). O DCM/MeOH/NH3 foi removido a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. O material bruto foi aquecido em MeOH (5 mL) e a suspensão resultante foi resfriada à temperatura ambiente, então, filtrada sob vácuo e enxaguada com MeOH para fornecer o composto de título como um sólido marrom pálido (23 mg, 55% de rendimento). LC-MS: Ta 0,68 min; MS m/z 387,2 [M+H]+ [Método A]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 3,87 (s, 4H), 2,70 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,73 (t, J = 5,3 Hz, 4H). Exemplo 101: Síntese de 4-metóxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)- ona:
Figure img0096
Etapa 1: 3-Bromo-4-metóxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
[000383] A uma solução de 4-metóxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (2 g, 10,57 mmol) em THF (5 mL) a 0°C sob atmosfera de N2 adicionou-se N-bromosuccinimida (2,26 g, 12,68 mmol) em partes durante um período de 1 hora. A suspensão foi agitada a 0°C durante 1 hora, então, à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e CH2Cl2 foi adicionado para redissolver o resíduo. A solução foi lavada duas vezes com uma solução de NaHCO3 saturado frio e com H2O fria, então, seca em MgSO4 anidro. O solvente foi removido in va-cuo e o resíduo sólido resultante foi triturado várias vezes com Et2O. O sólido resultante foi seco in vacuo para fornecer 3-bromo-4-metóxi-1- metilquinolin-2(1H)-ona (2,7 g, MS: 269,9 [M+H+].) Etapa 2: Ácido (4-Metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-diídroquinolin-3-il)borônico
[000384] A uma solução de 3-bromo-4-metóxi-1-metilquinolin-2(1H)- ona (2,7 g, 10,07 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se n-butillítio (2,5 M em Hexano, 4,03 mL) sob atmosfera de nitrogênio a -78°C e a mistura de reação foi mantida a essa temperatura durante 1 h. Uma solução resfriada de borato de trimetila (1,35 mL, 12,08 mmol) foi adicionada a -78°C, e a mistura de reação foi mantida a essa temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com 1M de HCl e um sólido branco precipitado da solução. O precipitado foi filtrado, lavado com água e EtOAc, então, seco sob alto vácuo para fornecer ácido (4-metóxi-1-metil-2-oxo-1,2-diídroquinolin-3-il)borônico (1,5 g, MS: 234,1 [M+H+].) Etapa 3: 4-Metóxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[000385] Uma mistura de reação desgaseificada de ácido (4-metóxi- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)borônico (500 mg, 2,15 mmol), 5- bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (858 mg, 2,57 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (248 mg, 0,215 mmol) e Na2CO3 (682 mg, 6,44 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi aquecida através de irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH, então, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (2% ~ 10% de 2M NH3 em MeOH/DCM) para gerar 4-metóxi-1-metil-3- (5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2- il)quinolin-2(1H)-ona (240 mg, MS: 442,1 [M+H+].) (4 mg, MS: 442,0 [M+H+], LCMS Ta = 1,25 min (método LCMS D); RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,55 (s, 1H), 8,14 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 1H), 4,61 (br. s., 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,95 (d, J=12,13 Hz, 2H), 1,79 (br. s., 2H), 1,50 (s, 6H), 1,39 (br. s., 6H). Exemplo 102: Síntese de 4-hidróxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)- ona
Figure img0097
[000386] Ao empregar os métodos de Exemplo 15, o Exemplo 101 foi reagido com PhSH para fornecer 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(6- (metil(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)amino-)piridazin-3-il)fenol como um pó amarelo pálido (2 mg, MS: 428,2 [M+H+], LCMS Ta = 0,57 min (método LCMS D); RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,22 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,68 (t, J=8,08 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,33 Hz, 1H), 4,38 (br. s., 1H), 3,72 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,80 (dd, J=12,63, 3,03 Hz, 2H), 1,52-1,65 (m, 2H) 1,37 (s, 6H) 1,231,29 (m, 6H). Exemplo 103: Síntese de 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Figure img0098
Etapa 1: Ácido (2-Oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)borônico
[000387] A um conceptáculo para micro-ondas adicionou-se 3- bromo-2-hidroxiquinolina (50 mg, 0,223 mmol), bis(pinacolato)diboro (113 mg, 0,446 mmol), acetato de potássio (66 mg, 0,669 mmol), PdCl2(dppf). CH2Cl2 (18,22 mg, 0,022 mmol), e dppf (12,37 mg, 0,022 mmol), seguido pela adição de 1,4-dioxano (6 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 e agitada sob atmosfera de N2 a 90°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de filtro descartável, concentrada in vacuo, e purificada por cromatografi- aa em sílica-gel (10% a 60% de EtOAc em heptano) para fornecer ácido (2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)borônico (30 mg, MS: 190,1 [M+H+].) Etapa 2: 3-(5-(Metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[000388] Seguindo um procedimento similar como descrito na Etapa 3 no Exemplo 101, ácido (2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)borônico e 5- bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (858 mg, 2,57 mmol) foram reagidos para fornecer o produto bruto, que foi purificado para HPLC preparativa sob condições básicas para gerar 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona (14 mg, MS: 398,2 [M+H+], LCMS Ta = 0,51 min (método LCMS D); RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,74 (s, 1H), 7,67-7,80 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,08 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 4,34 (br. s., 1H), 2,99 (s, 3H), 1,71 (dd, J=12,63, 3,03 Hz, 2H), 1,50 (t, J=12,38 Hz, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,10-1,23 (m, 6H). Exemplo 104: Síntese de 1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)- ona
Figure img0099
Etapa 1: 3-Bromo-1-metilquinolina-2(1H)-ona
[000389] A uma solução de 3-bromo-2-hidroxiquinolina (50 mg, 0,223 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se iodeto de metila (0,017 mL, 0,268 mmol) e carbonato de potássio (46,3 mg, 0,335 mmoL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, então, solução de cloreto de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por sílica-gel cromatografia em coluna (solvente de revelação: hexano/acetato de etila = /1) para gerar 3-bromo-1-metilquinolina- 2(1H)-ona (52 mg, MS: 238,1 [M+H+].) Etapa 2: 1-Metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona
[000390] Ao empregar os métodos de Exemplo 103, 1-metil-3-(5- (metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin- 2(1H)-ona foi obtida como um pó amarelo pálido (28 mg, MS: 412,2 [M+H+], LCMS Ta = 0,62 min (método LCMS D); RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,85 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,58 Hz, 1H), 7,737,81 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,58 Hz, 1H), 4,73-4,84 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,10-3,19 (m, 3H), 2,07 (dd, J=13,64, 3,54 Hz, 2H), 1,96 (t, J=12,88 Hz, 2H), 1,61-1,69 (m, 6H), 1,46-1,57 (m, 6 H). Exemplo 105: Síntese de 2-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5- ((3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol Sal de Cloridrato
Figure img0100
Etapa 1: 5-(4-Bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[000391] A uma mistura gelada de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3 g, 12,74 mmol) e hidrazinacarbotioamida (2,17 g, 23,81 mmol) adicio- nou-se oxicloreto fosforoso (3,56 mL, 38,2 mmol) lentamente. A mistura foi aquecida a 78°C de um dia para o outro. Após resfriamento a 0°C, água gelada foi adicionada. A mistura foi vigorosamente agitada durante 1h. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água, então, ressuspenso em uma solução de NaHCO3 saturado e água (1:1) durante 1 h. O sólido foi filtrado, lavado com água, e concentrado in vacuo para gerar 5-(4-bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,4 g, MS: 291,8 [M+H+].) Etapa 2: 5-(2-Cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[000392] A um conceptáculo para micro-ondas adicionou-se 5-(4- bromo-2-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (500 mg, 1,721 mmol), pi- nacle éster do ácido 4-pirazol borônico (668 mg, 3,44 mmol), carbonato de césio (1,68 g, 5,16 mmol), Pd2(dba)3.CH2Cl2 (178 mg, 0,172 mmol), e Xphos (82 mg, 0,172 mmol), seguido pela adição de 1,4- dioxano (2 mL)/H2O (0,5 mL). O conceptáculo foi purgado com N2 3 vezes e a mistura de reação foi aquecida através de irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um funil de filtro descartável, lavada com EtOAc, concentrada in vacuo, e purificada por cromotografia em sílica-gel (2% a 15% de MeOH/DCM) para fornecer 5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4- tiadiazol-2-amina (250 mg, MS: 278,0 [M+H+].) Etapa 3: (3aR,6aS)-terc-Butil 5-(5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato
[000393] 5-(2-Cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (250 mg, 0,9 mmol) foi adicionado, em partes, durante cerca de 5 mi-nutos, a uma solução agitada de CuBr2 (241 mg, 1,08 mmol) e terc- butil nitrita (139 mg, 1,35 mmol) em MeCN (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Mediante o término da adição, a mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo para for-necer 2-bromo-5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol como um sólido marrom, esse foi usado sem purificação adicional. Uma mistura de reação desgaseificada de 2-bromo-5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4- il)fenil)-1,3,4-tiadiazol (40mg, 0,117mmol), cis-2-boc- hexaidropirollo[3,4-c]pirrol (24,86 mg, 0,117 mmol), fluoreto de potássio (7,48 mg, 0,129 mmol), 18-crown-6 (30,9 mg, 0,117 mmol) e DIEA (0,041 mL, 0,234 mmol) em NMP (1 mL) foi adicionado sob irradiação de micro-ondas a 190°C durante 1 h. Após resfriamento à TA, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa sob condições básicas para gerar (3aR,6aS)-terc-butil 5- (5-(2-cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (10 mg, MS: 473,0 [M+H+].) Etapa 4: 2-(2-Cloro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-((3aR,6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1,3,4-tiadiazol Sal de Cloridrato
[000394] Uma solução de (3aR,6aS)-terc-butil 5-(5-(2-cloro-4-(1H- pirazol-4-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato (10 mg, 0,021 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi tratada com 4M de HCl em dioxano (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para gerar o composto de título (2 mg, MS: 373,1 [M+H+], LCMS Ta = 0,44 min (LCMS method D); RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7,99 (br. s., 2H), 7,92 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 3,68 (dd, J=10,86, 7,83 Hz, 2H), 3,36 (dd, J=10,86, 3,28 Hz, 2H), 3,03-3,11 (m, 2H), 2,97-3,03 (m, 2H), 2,75 (dd, J=11,12, 3,03 Hz, 2H).
[000395] Ao empregar métodos similares como descrito para a pre-paração de Exemplo 105, utilizando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Figure img0101
Exemplo 108: Síntese de 2-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-5-carbonitrila
Figure img0102
[000396] Em um conceptáculo para micro-ondas, uma mistura of 5- bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- amina (Intermediário 4, 150 mg, 0.450 mmol), ácido (5- cianobenzo[b]tiofen-2-il)borônico (128 mg, 0,630 mmol) e carbonato de sódio (119 mg, 1,125 mmol) em 4:1 dimetoxietano/água (3,7 mL) foi desgaseificada durante 5 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (52,0 mg, 0,045 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob irra-diação de micro-ondas a 140°C durante 0,5 h. A mistura foi dividida entre DCM e água, então, extraída com DCM (4x). Os extratos de DCM foram acidificados pela adição de HCl em dioxano (4,0 M de solução, 113 μl, 0.450 mmol) e concentradas até secar. A purificação de SCX (1 g de coluna, 7 M de amônia em eluição de MeOH), seguido por cromatografia em coluna flash (4 g sílica-gel, 1-20% 7 N de amônia em gradiente de MeOH, em DCM) forneceu 2-(5-(metil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzo[b]tiofeno-5- carbonitrila (49 mg) como um sólido amarelo-claro. LC/MS Ta = 0.52 min. MS = 412.1 (M+1) [Método D]. RMN de 1H (400 MHz, METHA- NOL-d4) δ ppm 8.27 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.82 (dd, J=12.6, 3.0 Hz, 2H), 1.60 (t, J=12.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). Exemplo 109. Síntese de 5-(3-clorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0103
Etapa 1: 5-(Benzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[000397] 5-Bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina (Intermediário 4, 150 mg, 0,450 mmol) foi acoplada a ácido benzo[b]tiofen-2-ilborônico (112 mg, 0,630 mmol) utilizando o método de Exemplo 108 para acoplamento de Suzuki. A purificação de SCX (2 g de coluna, 7 M de amônia em eluição de MeOH) seguido por cromatografia em coluna flash (12 g de sílica-gel, 1-20% de gradiente de 3,5 M de amônia em metanol, em DCM) forneceu 5-(benzo[b]tiofen- 2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina como um sólido amarelo claro (48 mg). MS = 387,0 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) □ ppm 7,82-7,95 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 4,40 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,82 (dd, J=12,6, 3,5 Hz, 2H), 1,59 (t, J=12,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H). Etapa 2: 5-(3-Clorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
[000398] Uma mistura de 5-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (37 mg, 0,096 mmol) e N-clorosuccinimida (15,34 mg, 0,115 mmol) em DCE:AcOH (1:1) (1 mL) foi aquecida a 90°C durante seis horas. A reação foi resfriada à TA, diluída com bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila (3x), e DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio e concentrados em um sólido amarelo cristalino. A purificação por cromatografia em coluna flash (4 g sílica-gel, 1-17% 3,5 N de amônia em gradiente de MeOH em DCM em 30 volumes de coluna) forneceu 5-(3- clorobenzo[b]tiofen-2-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-amina como um sólido amarelo (18 mg). LC/MS Ta = 0,58 min. MS = 420,9 (M-1), RMN de 1H (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7,84-7,99 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,83 (d, J=9,6 Hz, 2H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). Condições de LCMS: Método A: Sistema Waters Acquity UPLC Waters Acquity UPLC BEH 1,7μm 2,1x50mm (Part#: 186002350) Taxa de fluxo: 1 mL/min Temperatura: 50°C (temp. de coluna) Composições de fase móvel: A: Água + 0,05% de ácido fórmico + 3,75 mM de acetato de amônio. B: Acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico. Gradiente :(de 2 a 98% B em 1,7 min) Método B: Sistema Waters Acquity UPLC Waters Acquity BEH 1,7μm 2,1x50mm (Part#: 186002350) Taxa de fluxo: 1 mL/min Temperatura: 50°C (temp. de coluna) Composições de fase móvel: A: Água + 3,75 mM de acetato de amônio + 2% de ACN. B: Acetonitrila. Gradiente: (de 2 a 98% B em 4,4 min) Método C: Waters Acquity G2 Xevo QTof - Rs(FWHM) > 20000 Waters Acquity CSH 1.7μm 2.1x50mm (Part#: 186005296) Taxa de fluxo: 1 mL/min Temperatura: 50°C (temp. de coluna) Composições de fase móvel: A: Água + 3,75 mM de acetato de amônio + 0,001% de ácido fórmico. B: Acetonitrila. Gradiente: (de 2 a 98% B em 4,4 min) Método D: Sistema Waters Acquity UPLC Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7um, 2,1x30mm (Part#: 186002349) Taxa de fluxo: 1 mL/min Temperatura: 55°C (temp. de coluna) Composições de fase móvel: A: 0,05% de ácido fórmico em água. B: 0,04% de ácido fórmico em metanol. Gradiente:
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Abreviações:
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EXEMPLO BIOLÓGICO 1:
[000399] Um ELISA de SMN celular foi usado para medir os efeitos de compostos de baixo peso molecular em elevação de proteína SMN. As células de uma linhagem de células do mioblasto derivadas do modelo de camundongo SMNdelta7 (doação de Steve Burden, NYU) foram semeadas em uma placa de 384 poços em uma densidade de 3000 células / poço e tratadas com compostos durante 24 horas. As placas de captura ELISA foram preparadas ao revestir as placas de 384 poços (Immulon 4HBX) com 0,5 ug/mL de mAb anti-SMN (BD Science, Número de catálogo 610647) a 4 °C de um dia para o outro. As placas foram lavadas 5 vezes com 110 uL de PBS-Tween (0,05% de Tween-20, PBST), bloqueadas com 100 uL de 1% de BSA em PBST durante 2 horas e lavadas (5 vezes) com 100uL de PBST. Após 24 horas de tratamento com o composto, as células foram lisadas em um tampão RIPA modificado, em gelo durante 1 hora. 20 uL de lisado e 20 uL de 1% de BSA foram, então, adicionados às placas de captura ELISA e incubados a 4°C de um dia para o outro. As placas foram lavadas (5 vezes) com PBST e, então, incubadas com diluição 1:100 de anticorpo policlonal anti-SMN de coelho primário (Santa cruz, Número de catálogo SC-15320) à temperatura ambiente durante 1 hora e subsequentemente lavadas (5 vezes) com 110 uL de PBST. Isso foi seguido pela adição de anticorpo secundário ligado à IgG-HRP anticoelho de cabra 1:100 (Cell Signaling, Número de catálogo 7074) durante 1 hora. As placas foram, então, lavadas com PBST e incubadas com 40 uL de substrato TMB (Cell Signaling, Número de catálogo 7004L) à temperatura ambiente durante 1 a 10 minutos com agitação. A reação foi interrompida pela adição de 40 uL de solução "stop" (Cell signaling, Número de catálogo 7002L) e a absorção foi medida em 450 nm. Os dados foram relatados como ativação fold em controle DMSO e EC50. Condição de ensaio ELISA: faixa de concentração de composto 100 pM - 10 uM. Tabela de Atividade: Dados de ELISA gerados utilizando o Exem- plo Biológico
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Claims (10)

1. Composto, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (X),
Figure img0125
na qual A’ é selecionado a partir de:
Figure img0126
B é selecionado a partir de:
Figure img0127
sendo que Z é NH ou N(Me); ou B é selecionado a partir de:
Figure img0128
2. Composto, ou sal do mesmo, de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir de:
Figure img0129
sendo que Z é NH ou N(Me).
3. Composto, ou um sal do mesmo, de acordo com a rei-vindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é
Figure img0130
4. Composto, ou um sal do mesmo, de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir de:
Figure img0131
5. Composto, ou um sal do mesmo, de acordo com a rei-vindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que B é
Figure img0132
6. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é seleci-onado do grupo consistindo em: 4-metóxi-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-hydroxy-1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)-1,3,4- tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; e 1-metil-3-(5-(metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medi-camento para tratar, prevenir ou melhorar uma condição relacionada à deficiência de SMN.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dita condição relacionada à deficiência de SMN é Atrofia Muscular Espinhal.
10. Composto, ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento, prevenção ou melhora de uma condição relacionada à deficiência de SMN.
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