TW201443046A - 噻二唑類似物及治療ｓｍｎ缺乏相關症狀之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；□製造本發明化合物之方法，及其治療用途。本發明另外提供藥理活性劑與醫藥組合物之組合。

Description

噻二唑類似物及治療SMN缺乏相關症狀之方法
近端脊髓性肌萎縮(SMA)為一組遺傳性臨床異質神經肌肉病症，其特徵為脊髓之前角細胞退化。患者遭受軀體及四肢肌肉之對稱性無力，腿比臂更受影響，且近端肌肉比遠端肌肉更無力；隔膜、面部及眼部肌肉未受傷害。存在三種形式之幼年發病型SMA(第I、II及III型)及相對較近分類之成人發病形式IV，所有該等形式均可基於發病年齡及藉由臨床檢查、肌肉生檢及肌電描記法(EMG)評估之臨床過程之嚴重程度來區分(Munsat T L,Davies K E(1992))。
第I型(沃德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))為最急性且最嚴重之形式，其在六個月之前發病且通常在兩歲之前死亡；幼兒在無支撐下無法坐立。該疾病之症狀可存在於子宮內，如胎動減少；出生時；或更通常在生命之頭四個月內。患病嬰兒特別柔軟，餵養困難且膈式呼吸，且特徵為肋間肌及輔助呼吸肌一般無力。患病幼兒從未坐立或站立，且通常在2歲之前死亡；死亡一般歸因於呼吸功能不全。
第II型(中間、慢性形式)在六月齡與十八月齡之間發病；常見肌束顫動，且腱反射逐漸減少。幼兒在無幫助下無法站立或行走。餵養及吞咽問題通常不存在於第II型SMA中，不過在一些患者中，可能需要餵養管。大多數患者一般顯現進行性肌肉脊柱側凸，此可需要手術 校正。如第I型疾病患者一般，由於延髓功能較差及肋間肌無力，因此清除氣管分泌物及咳嗽可能變得困難。此等患者具有深度張力減退、對稱弛緩性麻痹及無法控制頭部移動。
第III型(庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease)或青少年脊髓性肌萎縮)為輕度慢性形式，其在18月齡之後發病；運動里程碑達成率正常，且直至不定年齡方可保持走動。此等患者通常顯現脊柱側凸，且常常可見一般由無力引起之關節過度使用症狀。預期壽命幾乎正常，但生活品質明顯受影響。
第I、II及III型SMA隨時間推移而發展，伴有患者病狀惡化。
成人發病第IV型之特徵為在生命的第二個或第三個十年無力，有輕度運動障礙，而不伴有呼吸或營養問題。成人SMA之特徵為發病隱匿且進展極緩慢。在第IV型中，延髓肌肉極少受影響。尚不明朗第IV型SMA在病因上與第I-III型形式相關。
其他形式之脊髓性肌萎縮包括X連鎖疾病、伴有呼吸窘迫之脊髓性肌萎縮(SMARD)、脊髓及延髓肌萎縮(肯尼迪氏病(Kennedy's disease)或延髓-脊髓性肌萎縮(Bulbo-Spinal Muscular Atrophy))及遠端脊髓性肌萎縮。
SMA係歸因於運動神經元存活(SMN)基因突變，該基因以兩種形式存在於人類中(SMN1及SMN2)。SMN之損失對運動神經元有害且引起神經肌肉功能不全，此為該疾病之標誌。就遺傳學觀點而言，SMA為一種常染色體隱性病狀，由位於5q13之SMN1基因的破壞引起(Lefebvre S.等人，(1995)Cell 80：155-165)。超過98%之脊髓性肌萎縮患者具有SMN1因缺失、重排或突變而引起之同種接合破壞。然而，所有此等患者均保留SMN2之至少一個複本。
在基因層面上，已發現僅五種自SMN2基因分化SMN1基因之核苷酸。此外，兩種基因產生除外顯子7之靜默核苷酸變化以外一致的 mRNA，該變化即SMN2中外顯子7內之六個鹼基對的C→T變化。此突變調節外顯子剪接強化子之活性(Lorson及Androphy(2000)Hum.Mol.Genet.9：259-265)。內含子及啟動子區域中此核苷酸變化及其他核苷酸變化之結果為大部分SMN2經替代性剪接，且其轉錄物缺乏外顯子3、5或7。相比之下，自SMN1基因轉錄之mRNA一般為全長mRNA，僅一小部分其轉錄物經剪接而移除外顯子3、5或7(Gennarelli等人(1995)Biochem.Biophys.Res.Commun.213：342-348；Jong等人(2000)J.Neurol.Sci.173：147-153)。所有SMA個體具有至少一個且一般兩個至四個SMN2基因複本，其編碼與SMN1相同之蛋白質；然而，SMN2基因主要產生截短蛋白質(SMN△7)及僅低含量之全長SMN蛋白質。
SMN△7蛋白質無功能且認為其迅速降解。約10%之SMN2前mRNA經適當剪接，且隨後轉譯成全長SMN蛋白質(FL-SMN)，且其餘為SMN△7複本。SMN2剪接效率可視疾病嚴重程度而定，且SMN2全長轉錄物之產率可在10%至50%之範圍內。此外，SMN1基因(其中約90%變成FL-SMN基因產物及蛋白質)之存在或不存在藉由其是否可補償截短SMN△7複本而影響SMA嚴重程度。低含量之SMN蛋白質允許胚胎發育，但不足以維持脊髓之運動神經元的存活。
SMA患者之臨床嚴重程度與SMN2基因之數目及所產生之功能性SMN蛋白質的含量反向相關(Lorson C L等人，(1999)PNAS；96：6307-6311)(Vitali T.等人(1999)Hum Mol Genet；8：2525-2532)(Brahe C.(2000)Neuromusc.Disord.；10：274-275)(Feldkotter M等人(2002)Am J Hum Genet；70：358-368)(Lefebvre S等人(1997)Nature Genet；16：265-269)(Coovert D D等人(1997)Hum Mol Genet；6：1205-1214)(Patrizi A L等人(1999)Eur J Hum Genet；7：301-309)。
SMA之當前治療策略主要集中於提高全長(野生型)SMN蛋白質 含量，調節朝向包括外顯子7之剪接，穩定野生型蛋白質，及在較小程度上藉由提供營養支持或藉由抑制骨骼肌萎縮來恢復肌肉功能。
引起運動神經元損失及肌萎縮之機制仍模糊不清，不過該疾病之動物模型的可用性使此領域中之知識迅速增長(Frugier T等人(2000)Hum Mol.Genet.9：849-58；Monani U R等人(2000)Hum Mol Genet 9：333-9；Hsieh-Li H M等人(2000)Nat Genet 24：66-70；Jablonka S等人(2000)Hum Mol.Genet.9：341-6)。此外，SMN蛋白質之功能仍部分未知，且研究指示其可與mRNA代謝有關(Meister G等人(2002).Trends Cell Biol.12：472-8；Pellizzoni L等人(2002).Science.298：1775-9)，且可能與蛋白質/mRNA輸送至神經肌肉接點有關(Ci-fuentes-Diaz C等人(2002)Hum Mol.Genet.11：1439-47；Chan Y B等人(2003)Hum Mol.Genet.12：1367-76；McWhorter M L等人(2003)J.Cell Biol.162：919-31；Rossoll W等人(2003)J.Cell Biol.163：801-812)。
除SMA以外，已各別地報導神經原型先天性多發性關節彎曲(先天性AMC)之子類涉及SMN1基因缺失，表明彼等罹病者中一定程度之病理可能歸因於低含量之運動神經元SMN(L.Burgien等人，(1996)J.Clin.Invest.98(5)：1130-32)。先天性AMC影響人類及動物，例如馬、牛、綿羊、山羊、豬、犬及貓(M.Longeri等人(2003)Genet.Sel.Evol.35：S167-S175)。此外，已發現肌萎縮性側索硬化(ALS)之發展風險或嚴重程度與低含量之運動神經元SMN相關。
迄今為止尚無可用於SMA之治癒性治療或有效治療，且因此宜提供新穎方法來調節SMN以治療罹患SMA、神經原性先天性AMC、ALS或其他SMN缺乏相關病狀者。此外，宜提供新穎藥物標靶，其可用作開發用於該等神經元病狀之有效治療或診斷的基礎。
需要用於脊髓性肌萎縮之新治療及療法。本發明提供化合物、其鹽、其醫藥調配物及其組合，該等化合物為脊髓性肌萎縮調節劑。本發明另外提供治療、預防或改善脊髓性肌萎縮之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之SMN調節劑(例如本發明之化合物)。
本文描述本發明之各種實施例。應認識到，各實施例中所說明之特徵可與其他說明特徵組合以提供其他實施例。
在某些態樣中，本文所提供之SMN調節劑為式X化合物及其鹽：
其中A'為苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基，其中2個C1-C4烷基可與其所結合之原子組合形成5-6員環且經0或1個選自側氧基(oxo)、肟及羥基之取代基取代；鹵基C1-C4烷基、二鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C3-C7環烷基、鹵基C1-C4烷氧基、二鹵基C1-C4烷氧基、三鹵基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單及二C1-C4烷基胺基、雜芳基、經羥基取代之C1-C4烷基、經芳基取代之C1-C4烷氧基、胺基、-C(O)NH C1-C4烷基-雜芳基、-NHC(O)-C1-C4烷基-雜芳基、C1-C4烷基C(O)NH-雜芳基、C1-C4烷基NHC(O)-雜芳基、3-7員環烷基、5-7員環烯基，或含有1或2個獨立地選自S、O及N之雜原子的5、6或9員雜環，其中雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4-7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基； 或A'為具有1-3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基經苯基或具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代的雜芳基取代；或A'為具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的雙環雜芳基，該雙環雜芳基經0、1或2個獨立地選自側氧基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單及二C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基之取代基取代；B為下式之基團：
其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R及R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1及R3組合形成C1-C3伸烷基；R1及R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其所連接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X為CRA'RB'、NR7或一鍵；R7為氫或C1-C4烷基；RA'及RB'獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA'及RB'組合形成二價C2-C5伸烷基；Z為CR8或N；當Z為N時，X為一鍵；R8為氫或與R6組合形成雙鍵；或B為下式之基團：
其中Y為C或O且當Y為O時，R11及R12均不存在；p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單及二C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R11為氫、C1-C4烷基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R12為氫或C1-C4烷基；或R9及R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代；或R11及R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之根據式(X)或其子式之定義的化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明提供一種組合、尤其醫藥組合，其包含治療有效量之根據式(X)或其子式之定義的化合物及一或多種治療活性劑。
本發明之一個實施例提供一種治療、預防或改善SMN缺乏相關病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之SMN調節劑或包含該SMN調節劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例為一種經由投與SMN調節劑調節SMN蛋白質之方法。在另一實施例中，該SMN調節劑能夠提高FL-SMN或SMN△7含量中之一或多者。在另一實施例中，該SMN調節劑能夠防止外顯子7自SMN轉錄物剪接。
本發明係基於以下發現：本發明之SMN調節劑(例如式(X)及/或其子式之化合物)能夠例如經由SMN啟動子活化、剪接調節(例如防止外顯子7自SMN基因中剪接出)及/或SMN蛋白質穩定性調節來調節SMN蛋白質。
如上文所指出，本發明提供調節SMN活性之化合物。在多種情形中，該等化合物可在活體外或活體內用於調節(較佳提高)SMN產生及活性。
在第一實施例中，本發明提供式X化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其調節SMN活性。式X化合物係由以下結構表示：
其中A'為苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基，其中2個C1-C4烷基可與其所結合之原子組合形成5-6員環且經0或1個選自側氧基、肟及羥基之取代基取代；鹵基C1-C4烷基、二鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C3-C7環烷基、鹵基C1-C4烷氧基、二鹵基C1-C4烷氧基、三鹵基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單及二C1-C4烷基胺基、雜芳基、經羥基取代之C1-C4烷基、經芳基取代之C1-C4烷氧基、胺基、-C(O)NH C1-C4烷基-雜芳基、-NHC(O)-C1-C4烷基-雜芳基、C1-C4烷基C(O)NH-雜芳基、C1-C4烷基NHC(O)-雜芳基、3-7員環烷基、5-7員環烯基，或含有1或2個獨立地選自S、O及N之雜原子的5、6或9員雜環，其中雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環 雜原子且經0、1或2個獨立地選自側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4-7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代；或A'為具有1-3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基經苯基或具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代的雜芳基取代；或A'為具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的雙環雜芳基，該雙環雜芳基經0、1或2個獨立地選自側氧基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單及二C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基之取代基取代；B為下式之基團：
其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R及R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1及R3組合形成C1-C3伸烷基；R1及R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其所連接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X為CRA'RB'、NR7或一鍵；R7為氫或C1-C4烷基；RA'及RB'獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA'及RB'組合 形成二價C2-C5伸烷基；Z為CR8或N；當Z為N時，X為一鍵；R8為氫或與R6組合形成雙鍵；或B為下式之基團：
其中Y為C或O且當Y為O時，R11及R12均不存在；p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單及二C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R11為氫、C1-C4烷基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R12為氫或C1-C4烷基；或R9及R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代；或R11及R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代。
在第二實施例中，本發明為根據第一實施例之化合物或其鹽，其中A'係選自：
在第三實施例中，本發明為根據第一或第二實施例中任一者之化合物或其鹽，該化合物係由式(I)表示
其中Y為N或C-Ra；Ra為氫或C1-C4烷基；Rb為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、三鹵基C1-C4烷基或三鹵基C1-C4烷氧基；Rc及Rd各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷氧基或雜芳基；A為具有1-3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基經0、1或2個獨立地選自側氧基、C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代；或A 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、羥基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代的5員雜芳基；或A及Rc連同其所結合之原子一起形成具有0、1或2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單及二C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基之取代基的6員芳基；B為下式之基團：
其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R及R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1及R3組合形成C1-C3伸烷基；R1及R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其所連接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X為CRA'RB'、NR7或一鍵；R7為氫或C1-C4烷基；RA'及RB'獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA'及RB'組合形成二價C2-C5伸烷基；Z為CR8或N；當Z為N時，X為一鍵；R8為氫或與R6組合形成雙鍵；或B為下式之基團：
其中p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單及二C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R11為氫、C1-C4烷基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R12為氫或C1-C4烷基；或R9及R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代；或R11及R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代。
在第四實施例中，本發明為根據第三實施例之化合物或其鹽，其中A為具有1-3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基經0、1或2個獨立地選自側氧基、C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代。
在第五實施例中，本發明為根據第三或第四實施例中任一者之化合物或其鹽，其中A係選自：
在第六實施例中，本發明為根據第三實施例之化合物或其鹽，其中A為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、羥基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷 基之取代基取代的5員雜芳基。
在第七實施例中，本發明為根據第三或第六實施例中任一者之化合物或其鹽，其中A係選自：
在第八實施例中，本發明為根據第一至第七實施例中任一者之化合物或其鹽，其中B為下式之基團：
其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R5及R6為氫；或R及R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1及R3組合形成C1-C3伸烷基；R1及R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其所連接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X為CRA'RB'、O、NR7或一鍵；RA'及RB'獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA'及RB'組合形成二價C2-C5伸烷基；Z為CR8或N；當Z為N時，X為一鍵；R8為氫或與R6組合形成雙鍵。
在第九實施例中，本發明為根據第一至第七實施例中任一者之化合物或其鹽，其中B為下式之基團：
其中p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單及二C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R11為氫、C1-C4烷基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R12為氫或C1-C4烷基；或R9及R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代；或R11及R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代。
在第十實施例中，本發明為根據第一至第九實施例中任一者之化合物或其鹽，該化合物係由式(XX)表示：
其中Rb為氫或羥基；Rc為氫或鹵素；且Rd為鹵素。
在第十一實施例中，本發明為根據第一至第九實施例中任一者之化合物或其鹽，該化合物係由式(II)表示：
其中Rb為羥基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在第十二實施例中，本發明為根據第一至第九實施例中任一者之化合物或其鹽，該化合物係由式(III)表示：
其中Rb為羥基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；且Re為氫、羥基或甲氧基。
在第十三實施例中，本發明為根據第三至第九或第十一至第十二實施例中任一者之化合物或其鹽，其中Y為N。
在第十四實施例中，本發明為根據第三至第九或第十一至第十二實施例中任一者之化合物或其鹽，其中Y為CH。
在第十五實施例中，本發明為根據第一至第八或第十至第十四實施例中任一者之化合物或其鹽，其中B係選自 其中Z為NH或N(Me)。
在第十六實施例中，本發明為根據第一至第八或第十至第十五實施例中任一者之化合物或其鹽，其中B為
在十七實施例中，根據第一至第七或第九至第十四實施例中任一者之化合物或其鹽，其中B係選自
在第八實施例中，本發明為根據第一至第七、第九至第十四或十七實施例中任一者之化合物或其鹽，其中B為
在第十九實施例中，本發明為選自由以下組成之群之化合物或其鹽：5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-酚；5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺； 4-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-酚；5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-甲基-5-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；1-甲基-4-(4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-酚；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二酚； 3-(5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二酚；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-酚氫溴酸鹽；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-酚；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑；2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-酚；3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2- 基)苯甲腈；3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；7-甲氧基-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-甲腈；4-(3-甲氧基-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺鹽酸鹽；2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4- 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二 唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；5-(2,3-二氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌 啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；1-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5] 壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-(甲基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯酚；3-氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；3,4-二氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；6-羥基-5-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；3-氟-2-(5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽；3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑；2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)- 1,3,4-噻二唑；2-(5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-羥基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽；(R)-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；及5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
在另一實施例中，本發明為選自由以下組成之群之化合物或其鹽：5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌 啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-氟-2-(5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；3-氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；及合成4-羥基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮。
在第二十實施例中，本發明為一種醫藥組合物，其包含治療有效量之根據第一至第十九實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在第二十一實施例中，本發明為一種組合，其包含治療有效量之根據第一至第十九實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療活性輔劑。
在第二十二實施例中，本發明為一種治療、預防或改善SMN缺乏相關病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之根據第一至第十九實施例中任一者之化合物或其鹽。
在第二十三實施例中，本發明為第二十二實施例之方法，其中該SMN缺乏相關病狀為脊髓性肌萎縮。
在第二十四實施例中，本發明為根據申請專利範圍第一至第十九實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
在第二十五實施例中，本發明為根據第一至第十九實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療SMN缺乏相關病狀。
在第二十六實施例中，本發明為根據第二十五實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療脊髓性肌萎縮。
在第二十七實施例中，本發明為根據第一至第十九實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療脊髓性肌萎縮之藥物。
出於解釋本說明書之目的，將採用以下定義，且在適當時，以單數使用之術語亦將包括複數，反之亦然。
如本文所用之術語「SMN調節劑」包括具有藉由多種可能機制中之至少一者調節(例如提高)SMN蛋白質含量之能力的藥劑，例如本發明之化合物。一組非限制性機制包括SMN啟動子活化、剪接調節(例如防止外顯子7自SMN基因中剪接出)及SMN蛋白質穩定性調節。SMN調節劑可經由該等機制中之任一者調節(例如提高)FL-SMN及/或SMN△7含量，及/或可防止SMN△7降解。
如本文所用之術語「本發明之化合物」包括(但不限於)式(X)化合物。
如本文所用之術語「SMN缺乏相關病狀」包括(但不限於)脊髓性肌萎縮(SMA)、神經原型先天性多發性關節彎曲(先天性AMC)及肌萎縮性側索硬化(ALS)。
如本文所用之術語「脊髓性肌萎縮」、「SMA」包括三種形式之幼年發病型SMA：第I型(沃德尼格-霍夫曼病)；第II型(中間、慢性形式)、第III型(庫格爾貝格-韋蘭德病或青少年脊髓性肌萎縮)；成人發病第IV型；以及其他形式之SMA，包括X連鎖疾病、伴有呼吸窘迫之脊髓性肌萎縮(SMARD)、脊髓及延髓肌萎縮(肯尼迪氏病或延髓-脊髓性肌萎縮)及遠端脊髓性肌萎縮。
出於解釋本說明書之目的，將採用以下定義，且在適當時，以單數使用之術語亦將包括複數，反之亦然。
如本文所用之術語「C1-10烷基」係指具有1至10個碳原子之完全飽和分支或未分支烴部分。相應地解釋術語「C1-6烷基」及「C1-4烷基」。C1-10烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
如本文所用之術語「C1-10伸烷基」係指具有1至10個碳原子的如上文所定義之二價烷基。相應地解釋術語「C1-6伸烷基」及「C1-4伸烷基」。C1-10伸烷基之代表性實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。
如本文所用之術語「鹵基C1-4烷基」係指至少一個氫原子經鹵原子置換的如本文所定義之C1-4烷基。鹵基C1-4烷基可為單鹵基C1-4烷基、二鹵基C1-4烷基或多鹵基C1-4烷基，包括全鹵基C1-4烷基。單鹵基C1-4烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基C1-4烷基及多鹵基C1-4烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵基C1-4烷基含有至多12個或10個或8個或6個或4個或3個或2個鹵基。鹵基C1-4烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵基C1-4烷基係指所有氫原子經鹵原子置換之C1-4烷基。
術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子之芳族烴基。通常，芳基為具有6-20個碳原子之單環、雙環或三環芳基且包括一或多個與一或多個非芳族烴環稠合之芳環。非限制性實例包括苯基、萘基 或四氫萘基。
如本文所用之術語「C1-10烷氧基」係指C1-10烷基-O-，其中C1-10烷基定義於上文中。術語「C1-4烷氧基」係指C1-4烷基-O-，其中C1-4烷基定義於上文中。C1-10烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及癸氧基。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指飽和或不飽和非芳族環或環系統，其為含有1、2或3個選自O、S及N之雜原子的4、5、6或7員單環，含有1、2、3、4或5個選自O、S及N之雜原子的7、8、9、10、11或12員雙環系統，或10、11、12、13、14或15員三環系統且含有1、2、3、4、5、6或7個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況經氧化成各種氧化態。雜環基可經由雜原子或碳原子連接。雜環基可包括稠合環或橋連環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷及硫代嗎啉。
如本文所用之術語「C3-12環烷基」係指具有3-12個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基。術語「C3-18環烷基」係指具有3-8個碳原子之完全飽和或不飽和單環烴基。術語「C3-7環烷基」係指具有3-7個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基。例示性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性雙環烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環烴基包括例如金剛烷基。
如本文所用之術語「C3-12環烷氧基」係指C3-12環烷基-O-，其中C3-12環烷基定義於上文中。C3-12環烷氧基之代表性實例包括(但不限於)單環基團，諸如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環戊烯氧基、環己氧基及環己烯氧基及其類似基團。例示性雙環烴基包括冰片氧基、吲哚氧基、六氫吲哚氧基、四氫萘氧基、十氫萘氧基、雙環[2.1.1]己氧基、雙環[2.2.1]庚氧基、雙環[2.2.1]庚烯氧基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚氧基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚氧基、雙環[2.2.2]辛氧基及其類似基團。例示性三環烴基包括例如金剛烷氧基。
如本文所用之術語「芳氧基」係指--O-芳基與--O-雜芳基兩者，其中芳基及雜芳基定義於本文中。
如本文所用之術語「雜芳基」係指含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5、6或7員單環芳環，含有1、2、3、4或5個選自O、S及N之雜原子的8、9或10員稠合雙環系統，或含有1、2、3、4、5或6個選自O、S及N之雜原子的11、12、13或14員稠合三環系統，其中雙環或三環系統之至少一個環為完全芳族。典型雜芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基，2-、4-、6-或7-喋啶基，1-2-3-、4-、5-、6- 、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基，2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧呯基，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用之術語「異構體」係指具有相同分子式，但原子排列及組態不同之不同化合物。此外，如本文所用之術語「光學異構 體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可存在之各種立體異構組態中之任一者且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可連接於碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對為彼此之非重疊鏡像的立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但不為彼此之鏡像的立體異構體。根據卡恩-英格爾-普雷洛格R-S系統(Cahn-lngold-Prelog R-S system)說明絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S說明。絕對組態未知之經解析化合物可指定為(+)或(-)，視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而定。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可由此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。光學活性(R-及(S)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦欲包括所有互變異構形式。
如本文所用之術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及特性，且通常在生物學上或其他方面合乎需要之鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶 鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸酯、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可得到鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係由鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅得到；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可得到鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母體化合物之鹼性或酸性部分合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離 鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或有機溶劑中或兩者之混合物中進行。一般而言，在可行時，使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為合乎需要的。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical ScienceS」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
本文所給出之任何式亦欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式描繪之結構，但其中一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之經同位素標記之化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療中。詳言之，18F或經標記化合物可尤其宜用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑進行下文所述之流程或實例及製備中所揭示之程序來製備。
此外，經較重同位素、尤其氘(亦即2H或D)之取代由於代謝穩定性較高而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或治療指數改良。應瞭解，在此情形中，氘視作式(X)化合物之取代基。此種較重同位素、尤其氘之濃度可由同位素增濃因素定義。如 本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指示為氘，則該化合物中各指定氘原子之同位素增濃因素為至少3500(52.5%氘併入各指定氘原子上)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
經同位素標記之式(X)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所述之製程，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記試劑來製備。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO之彼等溶劑合物。
含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的本發明化合物，亦即式(X)化合物，能夠與適合之共晶形成體形成共晶。此等共晶可藉由已知共晶形成程序自式(X)化合物製備。該等程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融式(X)化合物與共晶形成體或使其在溶液中接觸，且分離由此形成之共晶。適合之共晶形成體包括WO 2004/078163中所述之共晶形成體。因此，本發明另外提供包含式(X)化合物之共晶。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效達成以下之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由運動神經元存活(SMN)基因或基因產物或由SMN△7降解或由FL-SMN及SMN△7相對含量介導之病狀或病症或疾病，(ii)與SMN活性相關之病 狀或病症或疾病，或(iii)特徵為SMN活性(正常或異常)之病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制SMN活性；或(3)降低或抑制SMN1或SMN2之表現。
在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效地至少部分降低或抑制SMN活性，或至少部分降低或抑制SMN表現之量，在兩種情況下均藉由調節FL-SMN及SMN△7之相對含量。
片語「治療有效量」及「有效量」在本文中用以意謂足以降低至少約15%、較佳至少50%、更佳至少90%且最佳防止主體之活性、功能及反應之臨床顯著缺乏的量。或者，治療有效量足夠引起主體之臨床顯著病狀/症狀改善。
有效量可視諸如個體之體型及體重、疾病類型或特定本發明化合物之因素而變化。舉例而言，本發明化合物之選擇可影響「有效量」之構成。一般技術者將能夠研究本文中所含之因素且在不進行過度實驗之情況下確定本發明化合物之有效量。
投藥方案可影響有效量之構成。本發明之化合物可在SMN缺乏相關病狀發病之前或之後投與個體。此外，若干分次劑量以及交錯劑量可每日或依序投與，或劑量可連續輸注，或可快速注射。此外，本發明化合物之劑量可如治療或預防情況之急迫性所指示而按比例增加或減少。
如本文所用之術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「抑制(inhibit/inhibition)」係指減輕或抑制既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活 性。
如本文所用之術語「治療(treat/treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即減緩或遏止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別之彼等參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如經由穩定可辨別之症狀)、在生理學上(例如經由穩定身體參數)或在兩個方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發病或發展或進展。
如本文所用，若個體在生物學上、醫學上或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾，否則如本文所用，在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數與複數。
除非本文中另外指示或另外與上下文明顯相矛盾，否則本文所述之所有方法可按任何適合次序進行。本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅欲更好地說明本發明，且除非另外主張，否則不對本發明之範疇構成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可呈外消旋或對映異構性增濃之組態，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，在(R)-或(S)-組態中，各不對稱原子具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則具有不飽和鍵之原子上的取代基可呈順式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，如本文所用之本發明化合物可呈可能異構體、旋轉異構 體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
異構體之任何所得混合物可基於構成部分之物理化學差異，例如藉由層析及/或分步結晶而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
最終產物或中間物之任何所得外消旋體可藉由已知方法，例如藉由分離由光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽且釋放光學活性酸性或鹼性化合物來解析成光學對映體。詳言之，鹼性部分可因此用以將本發明之化合物解析成其光學對映體，例如藉由分步結晶用光學活性酸形成之鹽，該酸為例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析，例如高壓液相層析(HPLC)，使用對掌性吸附劑來解析。
本發明之化合物係以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼性基團與酸基存在於相同分子中時，本發明之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
此外，本發明之化合物，包括其鹽，亦可依其水合物形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或有意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明欲涵蓋溶劑合物形式與非溶劑合物形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為通常用於醫藥技術中之溶劑分子，已知其對接受者無害，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明之化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物，可固有地或有意地形成多晶型物。
本發明另外包括本發明製程之任何變化形式，其中在其任何階段可獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中在反應條件下當場形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法彼此轉化。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可針對特定投藥途徑(諸如經口投藥、非經腸投藥及直腸投藥等)來調配。另外，本發明之醫藥組合物可依固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製成。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分連同以下：稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時包含崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及/或 吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆膜衣或包覆腸溶包衣。
適於經口投與之組合物包括有效量之呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式之本發明化合物。欲經口使用之組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣；碳酸鈉；乳糖；磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時段之持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之調配物可依硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合。
某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、造粒或塗佈方法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成分。
適於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助 通過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含背襯部件、含有視情況與載劑一起之化合物的儲集層、視情況選用之速率控制障壁以按受控及預定之速率在較長時段內將化合物傳遞至主體皮膚，及將該裝置緊固於皮膚之構件。
適於局部施用之組合物(例如施用於皮膚及眼腈)包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧調配物，例如用於由氣霧劑或其類似物傳遞。該等局部傳遞系統將尤其適於皮膚施用，例如用於治療皮膚癌，例如用於防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物中之預防性用途。因此，其尤其適用於局部，包括此項技術中熟知之化妝品調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用之局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其宜以乾粉形式(單獨、呈混合物形式(例如與乳糖之乾摻合物)或呈混合組分粒子形式(例如與磷脂一起))自乾粉吸入器傳遞，或以氣霧劑噴霧呈現形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器在使用或不使用適合推進劑之情況下傳遞。
本發明另外提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此係因為水可能促進某些化合物降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。無水醫藥組合物可經製備及儲存，以使得其無水性質得以維持。因此，無水組合物係使用已知防止暴露於水之材料封裝以使得其可包括於適合調配套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本發明另外提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解之速率的試劑。在本文中稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑，諸如抗壞血酸、pH緩衝劑 或鹽緩衝劑等。
呈游離形式或鹽形式之式I化合物展現有價值之藥理特性，例如調節全長SMN蛋白質產生之特性，例如，如在以下部分中所提供之活體外及活體內測試中所指示，且因此指定用於療法或用作研究化學物質，例如作為工具化合物。
因此，作為另一實施例，本發明提供式(X)化合物或其鹽在療法中之用途。在另一實施例中，療法係選自可藉由調節全長SMN蛋白質產生而治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自以上所提及之清單，宜為脊髓性肌萎縮。
在另一實施例中，本發明提供一種治療藉由調節全長SMN蛋白質產生而治療之疾病的方法，其包含將治療學上可接受之量的式(X)化合物或其鹽投與需要該療法之患者。在另一實施例中，疾病係選自以上所提及之清單，宜為脊髓性肌萎縮。
因此，作為另一實施例，本發明提供式(X)化合物或其鹽之用途，其係用於製造藥物。在另一實施例中，藥物用於治療可藉由調節SMN蛋白質產生而治療之疾病。在另一實施例中，疾病係選自以上所提及之清單，宜為脊髓性肌萎縮。
本發明之醫藥組合物或組合的單位劑量可為約50-70kg個體約1-1000mg活性成分，或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分。化合物、其醫藥組合物或組合之治療有效劑量視個體種類、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重程度而定。一般技術之醫師、臨床醫師或獸醫可易於確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所必需之各活性成分的有效量。
上文所列之劑量特性可在活體外及活體內測試中，宜使用哺乳動物，例如小鼠、大鼠、犬、猴或分離之器官、組織及其製劑來證明。本發明之化合物可在活體外以溶液(例如水溶液)形式施用，且在 活體內經腸、非經腸、宜靜脈內，例如以懸浮液或水溶液形式施用。活體外劑量範圍可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。活體內治療有效量之範圍可視投藥途徑而定，介於約0.1-500mg/kg之間或介於約1-100mg/kg之間。
本發明之化合物可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後投與。本發明之化合物可由相同或不同投藥途徑各別地投與，或與其他藥劑一起在相同醫藥組合物中投與。
在一個實施例中，本發明提供一種產物，其包含式(X)化合物及至少一種其他治療劑，呈組合製劑形式用於同時、各別或依序用於療法中。在一個實施例中，療法為治療脊髓性肌萎縮。以組合製劑形式提供之產物包括一種組合物，其包含一起在相同醫藥組合物中之式(X)化合物及其他治療劑，或呈各別形式(例如呈套組形式)之式(X)化合物及其他治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(X)化合物及其他治療劑。視情況，醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中至少一者含有式(X)化合物。在一個實施例中，套組包含用於各別地保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔包裝。此種套組之一個實例為泡殼包裝，如通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物。
本發明之套組可用於投與不同劑型，例如經口及非經腸，用於以不同給藥時間間隔投與各別組合物，或用於針對彼此滴定各別組合物。為有助於順應性，本發明之套組通常包含關於投藥之用法說明。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可 (i)在將組合產物授予醫師之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情況下)；(ii)在即將投與之前由醫師本身(或在醫師指導下)；(iii)由患者本身，例如在依序投與本發明化合物及其他治療劑期間，一起投入組合療法中。
用以合成本發明化合物之所有起始物質、構築基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)產生。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示之一般技術者已知之有機合成方法產生。
製備化合物
應瞭解，在以下描述中，所描繪之式之取代基及/或變數的組合僅在該等構成產生穩定化合物時方允許。
熟習此項技術者亦應瞭解，在下文所述之製程中，中間化合物之官能基可能需要由適合保護基保護。該等官能基包括羥基、苯酚、胺基及羧酸。羥基或苯酚之適合保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苯甲基、經取代之苯甲基、甲基及其類似基團。胺基、脒基及胍基之適合保護基包括第三丁氧羰基、苯甲氧羰基及其類似基團。羧酸之適合保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
可根據熟習此項技術者熟知且如本文所述之標準技術添加或移除保護基。保護基之使用詳細描述於Green,T.W.及P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中。保護基亦可為聚合物樹脂，諸如王氏樹脂(Wang resin)或2-氯三苯甲基-氯樹脂。
熟習此項技術者亦應瞭解，雖然本發明化合物之該等經保護衍生物可能不會同樣具有藥理活性，但其可投與個體且此後在體內代謝 形成具有藥理活性之本發明化合物。因此，該等衍生物可描述為「前藥」。本發明化合物之所有前藥均包括於本發明之範疇內。
以下反應流程說明製備本發明化合物之方法。應瞭解，熟習此項技術者將能夠藉由類似方法或藉由熟習此項技術者已知之方法製備此等化合物。一般而言，起始組分及試劑可自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Fluorochem USA、Strem、其他商業供應商之來源獲得，或根據熟習此項技術者已知之來源合成，或如本發明中所述而製備。除非特別定義，否則A、B、X、R、R1、R2、R3、R4如本說明書中所定義。
一般而言，本發明之式(X)之噻二唑化合物可遵循如流程1中所述之一般程序來合成。
用於以上反應流程之起始物質可購得或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文所揭示之方法製備。一般而言，本發明之化合物係在以上反應流程1中如下製備：二鹵基噻二唑(1)在置換反應或金屬介導之交叉偶合反應(布赫瓦爾德(Buchwald))中與醇或胺(B)反應，得到噻二唑中間物(2)。鹵化物化合物(2)與經取代之芳基或雜芳基化合物A(諸如酸或酸酯)之間進行過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應(Suzuki reaction)， 得到本發明之式(X)化合物(3)。
以替代性方式，式(X)化合物可遵循流程2中所述之一般程序來合成。
用於以上反應流程之起始物質可購得或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文所揭示之方法製備。一般而言，本發明之化合物係在以上反應流程2中如下製備：二鹵基噻二唑(1)在過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應中與酸或酸酯反應，得到噻二唑中間物(2)。噻二唑中間物(2)經由第二金屬介導之交叉偶合，諸如鈴木反應而反應，得到本發明之式(X)之噻二唑(3)。
式(X)化合物亦可遵循流程3中所述之一般程序來製備。
用於以上反應流程之起始物質可購得或可根據熟習此項技術者 已知之方法或藉由本文所揭示之方法製備。一般而言，本發明之化合物係在以上反應流程3中如下製備：經取代之芳基或雜芳基羧酸(4)與肼硫代碳醯胺及磷醯氯反應，形成胺基噻二唑中間物(5)。噻二唑中間物(5)接著與第三丁基腈及CuBr2反應，得到噻二唑中間物(6)。噻二唑中間物(6)在置換反應或金屬介導之交叉偶合反應(布赫瓦爾德)中與醇或胺(B)反應，得到本發明之式(X)之噻二唑(3)。
對於多種芳族A基團，諸如經取代之苯酚、萘基、雜芳基及其類似基團，及對於多種胺B基團，諸如經取代之胺基哌啶、哌啶、哌嗪、高哌嗪、吡咯啶、雙環胺及其類似基團，可遵循一般流程1、2及3，得到本發明之式(X)化合物。可能需要常規保護基策略以獲得最終式(X)化合物。
用以合成本發明化合物之所有起始物質、構築基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑、催化劑及清除劑可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法產生。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示之一般技術者已知之有機合成方法產生。
以下實例欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。溫度以攝氏度給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133毫巴(mbar))進行。最終產物、中間物及起始物質之結構係由標準分析方法(例如微量分析)及光譜學特徵(例如LCMS、NMR、CHN)確認。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫，其清單在實驗部分結尾處提供。
合成中間物 中間物1：合成1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-吡唑
步驟1：(4-溴-3-甲氧基苯基)肼：
將4-溴-3-甲氧基苯胺(3.0g，14.85mmol)懸浮於濃HCl(50mL)中，且在冰水浴中冷卻混合物至0℃。將亞硝酸鈉(1.23g，17.82mmol)於10mL水中之溶液極緩慢地添加至反應混合物中。混合物變成黃色，接著變成棕色，伴有黃霧，指示重氮化。使重氮鹽在0℃下保持一小時，接著極緩慢地添加二水合氯化錫(II)(10.05g，44.5mmol)於濃HCl(20mL)中之溶液(小心，大量放熱)。在0℃下攪拌反應物2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物且用冷H2O洗滌濾餅，得到呈褐色固體狀之(4-溴-3-甲氧基苯基)肼(3.1g，MS：218[M+H+])。
步驟2：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑：
經數分鐘向(4-溴-3-甲氧基苯基)肼(62g，245mmol)於乙醇(310mL)中之溶液中添加四甲氧基丙烷(40.2g，245mmol)，且加熱混合物至70℃之內部溫度。在70℃下攪拌混合物1.5小時，接著緩慢冷卻至室溫。在真空中移除乙醇且使殘餘物在EtOAc中漿化。用1M氫氧化鈉水溶液(約700mL)中和殘餘物以引起沈澱。過濾兩相混合物，且用EtOAc萃取濾液，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到30g呈黑色固體狀之1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(30g，Ms：254[M+H+])。
步驟3：1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑：
將1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑(28.5g，113mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(42.9g，169mmol)、碳酸鉀(15.56g，113mmol)及 PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(9.20g，11.26mmol)添加至2L圓底燒瓶中，繼而添加二噁烷(700mL)。由N2淨化反應混合物，且在N2下於84℃之內部溫度下攪拌隔夜。經拋棄式過濾漏斗過濾反應混合物且濃縮至矽膠上。使用管柱層析(含20% EtOAc之庚烷)純化混合物。收集所需溶離份且濃縮，得到13.5g 1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑。
中間物2：合成(2-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基) 酸
步驟1：3-(苯甲氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯：
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯(18.8g，76mmol)及碳酸鉀(5.26g，38.1mmol)於DMF(190mL)中之混合物中添加苯甲基溴(3.17mL，26.6mmol)。攪拌混合物隔夜，用200mL水稀釋，且藉由緩慢添加濃鹽酸酸化至pH 1。用1：1乙酸乙酯/乙醚(6×)萃取溶液，且用水(8×)、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌經合併之萃取物，接著經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到橙色固體。將固體懸浮於DCM(200mL)中且攪拌隔夜。藉由過濾移除固體(主要為未反應之4-溴-3,5-二羥基苯甲酸酯)，且濃縮濾液，得到橙色油狀物，藉由管柱層析(80g矽膠，2：1 DCM：庚烷溶離，繼之以DCM溶離)純化該油狀物，得到3-(苯甲氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(4.66g)。MS(M+1)=337.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.32-7.57(m,6H),7.26(d,J=1.52Hz,1H),5.77(s,1H),5.22(s,2H),3.93(s,3H)，以及二苯甲基化之3,5-雙(苯甲氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(1.8g)。
步驟2：3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯：
向3-(苯甲氧基)-4-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(3.69g，10.94mmol)及碳酸鉀(3.03g，21.98mmol)於DMF(27mL)中之混合物中添加碘甲烷(0.753mL，12.04mmol)。攪拌混合物隔夜，此後將其用水稀釋且用乙酸乙酯(4×)萃取。用水(8×)、鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.72g)。MS(M+1)=351.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.31-7.59(m,7H),5.24(s,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H)。
步驟3：3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸：
向3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.72g，10.59mmol)於1：1 MeOH/THF(50mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1M，53.0mL，53.0mmol)。10分鐘後，在減壓下移除揮發物，且藉由添加濃鹽酸將溶液酸化至pH 1，由此形成濃稠白色沈澱物。用乙酸乙酯(2×)及DCM(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸(3.41g)。MS(M-1)=335.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.49(m,7H),5.16(s,2H),3.91(s,3H)。
步驟4：3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺：
向3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯甲酸(2.0g，5.93mmol)及4滴DMF於DCM(40mL)中之懸浮液中緩慢添加乙二醯氯(0.57mL，6.52mmol)。三小時後，移除溶劑，且將殘餘物再溶解於DCM(10mL)中。向此溶液中緩慢添加炔丙胺(0.46mL，7.12mmol)及三乙胺(2.5mL，17.8mmol)於DCM(2mL)中之混合物。30分鐘後，用乙醚稀釋溶液，用水(2×)、1M鹽酸(2×)、水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且濃縮成黃色固體。用乙醚濕磨固體且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基-N-(丙-2-炔- 1-基)苯甲醯胺(1.88g)。MS=374.0(M+1)。
步驟5：2-(3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑：
向3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(0.455g，1.22mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液中添加氫化鈉(60重量%，0.146g，3.65mmol)，且在回流下加熱混合物六小時。冷卻混合物至室溫，藉由緩慢添加水淬滅，且用乙酸乙酯稀釋。用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌混合物，接著經硫酸鎂乾燥且濃縮。急驟管柱層析(12g二氧化矽，含2%乙酸乙酯之DCM)得到呈灰白色固體狀之2-(3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(198mg)。MS=374(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.55(d,J=7.58Hz,2H),7.43(t,J=7.33Hz,2H),7.32-7.39(m,2H),7.27(d,J=2.02Hz,1H),6.89(d,J=1.01Hz,1H),5.27(s,2H),4.02(s,3H),2.44(d,J=1.52Hz,3H)。
步驟6：(2-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸：
向冷卻至-78℃之2-(3-(苯甲氧基)-4-溴-5-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑(197mg，0.526mmol)於THF(1.3mL)中之經攪拌溶液中添加正丁基鋰(2.5M，於己烷中，232μL，0.579mmol)。攪拌溶液15分鐘，此後添加硼酸三甲酯(235μL，2.11mmol)，且使溶液緩慢升溫至室溫隔夜。藉由添加0.1M HCl淬滅反應物，且用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。急驟管柱層析(12g二氧化矽，含0-100%乙酸乙酯之DCM，經30管柱體積)得到呈白色泡沫狀之(2-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸(63mg)。MS=340.1(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28-7.46(m,5H),7.25(d,J=1.01Hz,1H),7.08(br.s,1H),6.85(d,J=1.01Hz,1H),5.17(s,2H),3.95(s,3H),2.38(d,J=1.52Hz,3H)。
中間物3：合成第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基)二甲基矽烷
步驟1：(4-溴-3-甲氧基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷：
在氮氣氛圍下，將4-溴-3-甲氧基苯酚(254g，1251mmol)溶解於DCM(2500mL)中且用DIPEA(437mL，2502mmol)處理。添加第三丁基氯二甲基矽烷(198g，1314mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋粗產物，且萃取有機層，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。
步驟2：第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)二甲基矽烷：
使氮氣鼓泡通過乙酸鉀(392g，3999mmol)、(4-溴-3-甲氧基苯氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(472g，1250mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(381g，1499mmol)、DPPF(55.4g，100mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(82g，100mmol)於二噁烷(4500mL)中之經攪拌混合物。將反應混合物緩慢加熱至69℃之內部溫度，接著在69℃下攪拌16小時，隨後經一小時緩慢冷卻至20℃。經矽藻土過濾反應混合物，用EtOAc沖洗，且在真空中移除溶劑，得到黑色凝膠狀物。將粗凝膠狀物溶解於DCM中，用DIPEA(90mL)及第三丁基氯二甲基矽烷(70g)處理，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(1L)及鹽水(1L)稀釋混合物且攪拌30分鐘。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。使粗物質吸收至矽膠上，且藉由二氧化矽急驟層析，使用含20% EtOAc之庚烷(+1% TEA)作為溶離劑純化，得到呈黑色半固體狀之粗產物。使粗物質再次吸收至矽膠上，且藉由二氧化矽急驟層析，使用含10% EtOAc之庚烷(+1% TEA)作為溶離劑純化，得到呈油狀之標題化合物。
中間物4：5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(2.975g，12.2mmol)及N,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺(2.493g，14.64mmol)於二噁烷(40mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(10.65mL，61mmol)，且使所得混合物在120℃下回流16小時。冷卻反應混合物至室溫，接著在真空下過濾，用二噁烷沖洗，且在真空中濃縮濾液，得到呈粉色/紅色油狀之粗產物。藉由急驟層析，使用3%[含7M NH3之MeOH]/DCM作為溶離劑純化粗物質，得到呈粉色/紅色固體狀之標題化合物(2.924g，72%產率)。LC-MS：Rt 0.70min；MS m/z 335.2[M+2H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 4.13-4.03(m,1 H),2.92(s,3 H),1.57(dd,J=12.13,3.54Hz,2 H),1.39(t,J=12.13Hz,2 H),1.26(br.s.,1 H),1.16(s,6 H),1.06(s,6 H)。LC-MS：Rt 1.12min；MS m/z 335.2[M+H]+[方法B]。
藉由採用中間物4之方法，使用適當起始物質，製備以下中間物：
合成實例 實例1：合成5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
向1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑(中間物1)(297mg，0.990mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(300mg，0.900mmol)於二噁烷(4mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)，繼而添加Na2CO3(191mg，1.800mmol)於水(1mL)中之溶液。用氮氣淨化所得混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱30分鐘。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由二氧化矽急驟層析，使用2.5%[含7M NH3之MeOH]/DCM作為溶離劑純化，得到淺棕色玻璃樣固體，將其再溶解於MeOH(10mL)中且添加SiliaMetS DMT(0.52mmol/g，433mg)。將所得懸浮液置放於震盪器中2.5小時，接著藉由過濾移除SiliaMetS DMT且在真空中濃縮濾液，得到橙色/棕色油狀物。將粗油狀物再溶解於MeOH中且加載至10g SCX濾筒(用 MeOH預先濕潤)上。用MeOH(40mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(40mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到淺橙色/棕色玻璃樣固體。藉由在鹼性條件(5mM NH4OH)下進行質量定向之製備型HPLC再純化粗玻璃樣固體，得到呈淺粉色玻璃樣固體狀之標題化合物(0.185g，48%產率)。LC-MS：Rt 1.53min；MS m/z 427.3[M+H]+[方法B]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64(d,J=2.53Hz,1 H),8.19(d,J=8.59Hz,1 H),7.80(d,J=1.52Hz,1 H),7.65(d,J=2.02Hz,1 H),7.59(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),6.60(dd,J=2.53,1.52Hz,1 H),4.36(tt,J=12.38,3.28Hz,1 H),4.04(s,3 H),2.99(s,3 H),1.61(dd,J=12.13,3.03Hz,2 H),1.42(t,J=12.38Hz,2 H),1.29(br.s.,1 H),1.22(s,6 H),1.09(s,6 H)。HR-MS：Rt 1.54min；MS m/z 427.2260[M+H]+[方法C]。
藉由採用實例1之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例6：合成5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
步驟1：3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯酚：
在氮氣下，向第三丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)二甲基矽烷(中間物3)(3.28g，9.00mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(1g，6.00mmol)於二噁烷(48mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(0.347g，0.30mmol)，繼而添加Na2CO3(1.272g，12.00mmol)於水(12mL) 中之溶液。使所得混合物在120℃下回流18小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用EtOAc(150mL)稀釋且用水(100mL)洗滌。分離有機相，且用EtOAc(150mL)再萃取水相。經MgSO4乾燥經合併之有機物，過濾且在真空中濃縮濾液，得到油性棕色殘餘物。將殘餘物懸浮於EtOAc(10mL)中且音波處理，接著在真空下過濾所得懸浮液，得到呈灰白色固體狀之粗產物。藉由急驟層析，使用3%[含7M NH3之MeOH]/DCM作為溶離劑純化粗混合物，得到呈淺黃色玻璃樣固體狀之標題化合物(0.534g，23%產率)。LC-MS：Rt 0.75min；MS m/z 377.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.99(br.s.,1 H),7.88(d,J=8.59Hz,1 H),6.54(d,J=2.53Hz,1 H),6.50(dd,J=8.34,2.27Hz,1 H),4.34-4.25(m,1 H),3.86(s,3 H),2.94(s,3 H),1.59(dd,J=11.62,3.03Hz,2 H),1.40(t,J=12.38Hz,2 H),1.26(br.s.,1 H),1.20(s,6 H),1.08(s,6 H)。
步驟2：三氟甲烷磺酸3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯酯：
在氮氣下於冰浴中冷卻3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯酚(533mg，1.416mmol)及TEA(493μL，3.540mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌懸浮液，且添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(531mg，1.486mmol)。在冰浴溫度下攪拌所得混合物10分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。用DCM(35mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗滌。經由相分離器分離有機相且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物。使粗產物預先吸收至矽膠上，且藉由急驟層析，使用經18分鐘0-10% MeOH/DCM之梯度純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.577g，77%產率)。LC-MS：Rt 1.12min；MS m/z 509.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.24(d,J=8.59Hz,1 H), 7.42(d,J=2.53Hz,1 H),7.21(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H),4.44-4.33(m,1 H),4.00(s,3 H),2.99(s,3 H),1.62(d,J=9.60Hz,2 H),1.43(t,J=11.62Hz,2 H),1.28(br.s.,1 H),1.22(s,6 H),1.09(s,6 H)。
步驟3：5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(177mg，0.849mmol)及三氟甲烷磺酸3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯酯(332mg，0.653mmol)於二噁烷(4mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)，繼而添加Na2CO3(208mg，1.958mmol)於水(1mL)中之溶液。用氮氣淨化所得混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱30分鐘。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物且用水(50mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。向濾液中添加SiliaMetS DMT(541mg，0.61mmol/g，0.33mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液18小時。藉由真空過濾移除SiliaMetS DMT，用EtOAc沖洗且在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之粗產物。使粗物質自MeOH(3mL)中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.166g，57%產率)。LC-MS：Rt 0.86min；MS m/z 441.4[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(s,1 H),8.05(d,J=8.08Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.37(d,J=1.52Hz,1 H),7.29(dd,J=8.59,1.52Hz,1 H),4.35(tt,J=12.38,3.28Hz,1 H),3.99(s,3 H),3.88(s,3 H),2.97(s,3 H),1.61(dd,J=11.87,3.28Hz,2 H),1.41(t,J=12.13Hz,2 H),1.26(s,1 H),1.21(s,6 H),1.09(s,6 H)。LC-MS：Rt 1.60min；MS m/z 440.4[M+H]+[方法B]。HR-MS：Rt 1.43min；MS m/z 441.2419[M+H]+[方法C]。
藉由採用實例6之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例15：合成2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑- 2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚：
向5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(129mg，0.293mmol)於NMP(3mL)中之經攪拌溶液中添加Na2CO3(47mg，0.439mmol)，繼而添加PhSH(35μL，0.337mmol)。將所得混合物密封，抽真空且用氮氣回填(×3)，接著在微波照射下於190℃下加熱20分鐘。用MeOH(10mL)稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。藉由添加乙酸(3mL)酸化濾液且加載至2g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(15mL)洗滌濾筒，且用含7M NH3之MeOH(15mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈棕色固體狀之粗產物。藉由在鹼性(5mM NH4OH)條件下進行UV定向之製備型HPLC(在352nm下收集)純化粗物質，得到呈淺棕色玻璃樣固體狀之標題化合物(0.096g，77%產率)。LC-MS：Rt 0.88min；MS m/z 427.2[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.13(s,1 H),7.86-7.78(m,2 H),7.17-7.10(m,2 H),4.35-4.25(m,1 H),3.87(s,3 H),2.99(s,3 H),1.62(dd,J=11.87,3.28Hz,2 H),1.43(t,J=12.13Hz,2 H),1.21(s,6 H),1.09(s,6 H)。LC-MS：Rt 1.69min；MS m/z 427.4[M+H]+[方法B]。HR-MS：Rt 1.49min；MS m/z 427.2660[M+H]+[方法C]。
藉由採用實例6及15之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例20：合成3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二酚：
步驟1：7-(苯甲氧基)-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-酚
向7-(苯甲氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-酚(73mg，0.195mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(84mg，0.150mmol)於二噁烷(2mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(3.5mg，0.003mmol)，繼而添加Na2CO3(63mg，0.599mmol)於水(0.5mL)中之溶液。用氮氣淨化所得混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱1小時。用MeOH(20mL)稀釋反應混合物，經由針筒過濾器過濾且在真空中濃縮濾液，得到粗產物。
使粗混合物預先吸收至矽膠上，且在12g二氧化矽濾筒上使用ISCO CombiFlash系統操作經15分鐘0-10% MeOH/DCM之梯度來純化。合併相關溶離份且在真空中濃縮，得到呈黃色玻璃樣固體產物狀之標題化合物(51mg，67.8%產率)。LC-MS：Rt 1.04min；MS m/z 503.4[M+H]+[方法B]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.92(s,1 H)8.53(s,1 H)7.81(d,J=9.09Hz,1 H)7.56-7.63(m,2 H)7.32-7.48(m,4 H)7.08(d,J=2.53Hz,1 H)6.97(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H)5.33(s,2 H)3.92(br.s.,1 H)2.94(s,3 H)1.69-0.97(br.m.,16 H)。
步驟2：3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 萘-2,7-二酚
在氮氣下，向7-(苯甲氧基)-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-酚(49mg，0.112mmol)於DCM(2ml)中之經攪拌、冰浴冷卻之懸浮液中添加BBr3(1M溶液，於DCM中，0.56mL，0.56mmol)。藉由添加MeOH(2mL)淬滅反應混合物，且使所得溶液升溫至室溫，接著加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(約15mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(約10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到粗產物。將粗產物溶解於1：1 MeOH：DMSO(2mL)中，經由針筒過濾器過濾，且藉由在中性條件下操作經15分鐘10-90% MeCN/水之梯度進行製備型HPLC來純化濾液。合併相關溶離份且在真空中濃縮，得到呈深綠色/棕色固體狀之標題化合物(20.6mg，49.2%產率)。LC-MS：Rt 0.85min；MS m/z 413.3[M+H]+[方法B]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.92(br.s.,1 H)9.81(br.s.,1 H)8.31(s,1 H)7.74(d,J=9.09Hz,1 H)7.07(s,1 H)6.87-6.94(m,2 H)4.25-4.34(m,1 H)3.01(s,3 H)1.64(dd,J=12.13,3.03Hz,2 H)1.45(t,J=12.13Hz,2 H)1.22(s,6 H)1.10(s,6 H)。
藉由採用實例20之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例25：合成5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
步驟1：5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣下於冰浴中冷卻4-溴-2-氯苯甲酸(2g，8.49mmol)及肼硫 代碳醯胺(1.161g，12.74mmol)之經攪拌混合物。接著逐滴添加POCl3(2.375mL，25.5mmol)。添加完成時，使反應混合物升溫至78℃且攪拌3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著在冰浴中進一步冷卻。藉由添加冰水(50mL)淬滅，得到固體/膠樣塊狀物。將此物質音波處理1.5小時，且再用50mL水稀釋所得懸浮液且攪拌16小時。在真空下過濾懸浮液，且用水沖洗固體，接著再懸浮於飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)中。使懸浮液漿化30分鐘，接著在真空下過濾且用水沖洗，得到呈灰白色固體狀之粗產物。使粗產物預先吸收至矽膠上，且藉由急驟層析，使用經30分鐘0-10% MeOH/DCM之梯度純化，得到呈淺黃色/灰白色固體狀之標題化合物(1.087g，44%產率)。LC-MS：Rt 1.09min；MS m/z 292.0[M+2H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96(d,J=8.59Hz,1 H),7.91(d,J=2.02Hz,1 H),7.68(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),7.51(s,2 H)。
步驟2：2-溴-5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣下，經5分鐘向CuBr2(1g，4.49mmol)及t-BuNO2(0.661mL，5.61mmol)於MeCN(11mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.087g，3.74mmol)。添加完成時，在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(40mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.193g，90%產率)，無需進一步純化。LC-MS：Rt 1.51min；MS m/z 354.8M+；[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.12(d,J=8.59Hz,1 H),8.07(d,J=2.02Hz,1 H),7.80(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H)。
步驟3：5-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
將2-溴-5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑(700mg，1.975mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(1009mg，5.92mmol)於NMP(4mL)中之經攪拌溶液加熱至120℃，保持3小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用DCM(100mL)稀釋且用飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。將濾液在真空中濃縮成棕色液體。藉由操作經30分鐘0-10%[含2M NH3之MeOH]/DCM之梯度進行二氧化矽急驟層析(在320nm下收集)純化粗物質，得到呈淡棕色玻璃樣固體狀之標題化合物(750mg，86%產率)。LC-MS：Rt 1.10min；MS m/z 445.1[M+2H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96(d,J=8.59Hz,1 H),7.93(d,J=2.02Hz,1 H),7.70(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),4.36(tt,J=12.38,3.28Hz,1 H)3.01(s,3 H),1.62(dd,J=12.13,3.03Hz,2 H),1.43(t,J=12.13Hz,2 H),1.28(br.s.,1 H),1.20(s,6 H),1.09(s,6 H)。
步驟4：5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(129mg，0.620mmol)及5-(4-溴-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(250mg，0.563mmol)於二噁烷(4mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(33mg，0.028mmol)，繼而添加Na2CO3(179mg，1.69mmol)於水(1mL)中之溶液。用氮氣淨化反應混合物，密封且在微波照射下於80℃下加熱一小時。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之粗產物。將粗物質溶解於MeOH：DMSO之2：1混合物(4.5mL)中，通過針筒過濾器，且藉由在鹼性條件(5mM NH4OH)下進行UV定向之製備型HPLC(在335nm下收集)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(138 mg，55%產率)。LC-MS：Rt 0.90min；MS m/z 445.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.32(s,1 H),8.02(s,1 H),7.99(d,J=8.08Hz,1 H),7.84(d,J=1.52Hz,1 H),7.67(dd,J=8.08,1.52Hz,1 H),4.36(tt,J=12.44,3.47Hz,1 H),3.88(s,3 H),3.01(s,3 H),1.62(dd,J=11.87,3.28Hz,2 H),1.43(t,J=12.13Hz,2 H),1.28(br.s.,1 H),1.21(s,6 H),1.09(s,6 H)。LC-MS：Rt 1.84min；MS m/z 444.8M+[方法B]。
實例26：合成3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚：
步驟1：3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚：
向5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(實例25)(125mg，0.281mmol)於1：1 AcOH：Ac2O(2.8mL)中之經攪拌溶液中添加PhI(OAc)2(127mg，0.393mmol)，繼而添加Pd(OAc)2(6mg，0.028mmol)。使反應混合物升溫至80℃且攪拌48小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用MeOH(10mL)稀釋且加載至2g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈棕色玻璃樣固體狀之粗產物。將粗物質溶解於MeOH(3mL)中，通過針筒過濾器，且藉由在鹼性條件(5mM NH4OH)下進行質量定向之製備型HPLC純化，得到呈棕色玻璃樣固體 狀之粗產物。將粗固體再溶解於MeOH(3mL)中，且藉由在酸性條件(0.1% TFA)下進行UV定向之製備型HPLC(在348nm下收集)再純化。將經合併之溶離份加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上，且用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈灰白色玻璃樣固體狀之標題化合物(6mg，5%產率)。LC-MS：Rt 0.52min；MS m/z 461.3/463.2[M+H]+[方法D]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.26(s,1 H),7.95(s,1 H),7.32(s,1 H),7.15(d,J=1.52Hz,1 H),4.35(br.s.,1 H),3.87(s,3 H),3.01(s,3 H),1.65(d,J=9.60Hz,2 H),1.48(br.s.,2 H),1.22(br.s.,6 H),1.11(br.s.,6 H)。
藉由採用實例25之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例28：合成3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚：
步驟1：5-(2-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向(2-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)酸(中間物2)(56mg，0.165mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(50mg，0.150mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(9mg，0.008mmol)，繼而添加Na2CO3(32mg，0.300mmol)於水(0.25mL)中之溶液。用氮氣淨化所得混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱30分鐘。用MeOH(20mL)稀釋反應混合物，經由針筒過濾器過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈粉色/紅色油性殘餘物之粗產物。藉由在酸性條件(0.1% TFA)下進行UV定向之製備型HPLC(在311nm下收集)純化粗物質，得到呈黃色玻璃樣固體狀之標題化合物三氟乙酸鹽。將三氟乙酸鹽再溶解於MeOH中且加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(15mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈透明玻璃樣固體狀之標題化合物(0.029g，35%產率)。LC-MS：Rt 2.23min；MS m/z 548.4[M+H]+[方法B]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.43-7.25(m,7 H),7.06(s,1 H),5.26(s,2 H),4.18-4.10(m,1 H),3.85(s,3 H),2.97(s,3 H),2.42(s,3 H),1.65-1.56(m,2 H),1.50-1.38(m,2 H),1.18(s,6 H),1.09(s,6 H)。
步驟2：3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚：
將5-(2-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(28.9mg，0.053mmol)於1：1 EtOAc：MeOH(5mL)中之溶液添加至含有10% Pd/C(2.9mg，10重量%)之經氮氣吹洗之燒瓶中，且將所得混合物置於氫氣氛圍下並在室溫下攪拌72小時。用氮氣淨化反應混合物，用EtOAc(10mL)稀 釋，經矽藻土過濾，接著用EtOAc(50mL)沖洗。在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之粗產物。藉由在酸性條件下操作經15分鐘20-95% MeCN/水(+0.1% TFA)之梯度進行製備型HPLC來純化粗物質。將含有產物之溶離份直接加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上，且用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈灰白色/淺棕色固體狀之標題化合物(9mg，39%產率)。LC-MS：Rt 2.08min；MS m/z 458.4[M+H]+[方法B]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.74(br.s.,1 H),7.15(s,2 H),7.05(d,J=1.01Hz,1 H),4.42-4.33(m,1 H),4.04(s,3 H),3.03(s,3 H),2.41(d,J=1.01Hz,3 H),1.64(dd,J=11.87,3.28Hz,2 H),1.44(t,J=12.13Hz,2 H),1.22(s,6 H),1.09(s,6 H)。
實例29：合成2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑：
步驟1：4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向5mL微波小瓶中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(247mg，0.8mmol)、2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(98mg，0.4mmol)、K3PO4(212mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(2mL)及水(0.4mL)。用N2淨化混合物10分鐘，接著在微波中加熱至100℃，保持1小時。用EtOAc稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到64mg(46%)4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：MS(M+2) =348.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.46(td,J=3.0,1.9Hz,1 H),4.15(d,J=3.0Hz,2H),3.64(t,J=5.6Hz,2H),2.73(m,2H),1.49(s,9H)。
步驟2：4-(5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：
向5mL微波小瓶中添加4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(100mg，0.29mmol)、1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑(173mg，0.58mmol)、K3PO4(153mg，0.72mmol)及Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)、1,4-二噁烷(2mL)及水(0.4mL)。用N2淨化混合物10分鐘且在微波中加熱至100℃，保持1小時。用EtOAc稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到87mg(68.5%)4-(5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：MS(M+1)=440.4；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.57(d,J=8.59Hz,1H),8.03(d,J=2.53Hz,1H),7.78(d,J=1.52Hz,1H),7.62(d,J=2.02Hz,1H),7.32(dd,J=2.02,8.59Hz,1H),6.59(m,1H),6.51-6.55(m,1H),4.15-4.22(m,2H),4.11(s,3H),3.69(t,J=5.56Hz,2H),2.78-2.90(m,2H),1.51(s,9H)。
步驟3：2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑
向4-(5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(80mg，0.18mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(0.9mL)。攪拌混合物1小時。接著用MeOH稀釋混合物，加載至SCX上，用MeOH洗滌，用含2N NH3之MeOH溶離且在真空中濃縮。藉由管柱層析(CH2Cl2/MeOH)純 化殘餘物，得到32mg2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑：HRMS(M+1)C17H17N5OS之計算值340.1232，實驗值340.1228；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=2.53Hz,1H),8.40(d,J=8.59Hz,1H),7.83(d,J=1.52Hz,1H),7.73(d,J=2.02Hz,1H),7.68(dd,J=2.02,8.59Hz,1H),6.73(m,1H),6.54-6.68(m,1H),4.12(s,3H),3.52(m,2H),3.02(t,J=5.81Hz,2H),2.62(m,2H)。
實例30：合成2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚
步驟1：4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：
將DIPEA(430μL，2.460mmol)添加至2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(300mg，1.230mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(275mg，1.476mmol)於二噁烷(4mL)中之經攪拌溶液中。在120℃下加熱反應混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，在真空下過濾，用二噁烷沖洗且在真空中濃縮濾液，得到呈橙色油性殘餘物之粗產物。藉由在中性條件(經甲酸銨改質)下進行製備型HPLC純化粗物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(331mg，77%產率)。LC-MS：Rt 1.18min；MS m/z 351.1[M+2]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.38-3.55(m,8H),1.41(s,9H)。
步驟2：4-(5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：
向1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑[中間物1](132mg，0.441mmol)及4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140mg，0.401mmol)於二噁烷(2mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(23mg，20μmol)，繼而添加Na2CO3(85mg，0.802mmol)於水(0.5mL)中之溶液。用氮氣淨化反應混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，用DCM(20mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，接著分離有機相且在真空中濃縮，得到呈淺棕色固體狀之粗產物。藉由使用12g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈淺黃色/灰白色固體狀之標題化合物(138mg，78%產率)。LC-MS：Rt 1.34min；MS m/z 443.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(d,J=2.53Hz,1H),8.21(d,J=8.59Hz,1H),7.80(d,J=1.52Hz,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.60(dd,J=8.59,2.02Hz,1H),6.59-6.62(m,1H),4.05(s,3H),3.51(s,8H),1.43(s,9H)。
步驟3：2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚：
將BBr3(1M溶液，於庚烷中，1.56mL，1.56mmol)添加至4-(5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(138mg，0.312mmol)於DCM(6mL)中之經攪拌、氮氣吹洗之溶液中，且在室溫下攪拌所得亮黃色懸浮液16小時。藉由添加MeOH(10mL)淬滅反應混合物，得到懸浮液。藉由真空過濾收集固體，用MeOH沖洗且再溶解於DMSO與水之混合物中。將溶液加載至5g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上，且用DMSO/水(5mL)、MeOH(20mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(30mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈灰白色固體狀之粗產物。將粗物質在MeOH(5mL)中音波處理，且在真空下過濾所得懸浮液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(69mg，68%產率)。LC-MS：Rt 0.76min；MS m/z 329.2[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.50(d,J=2.53Hz,1H),8.03(d,J=8.59Hz,1H),7.77(d,J=1.52Hz,1H),7.52(d,J=2.02Hz,1H),7.42(dd,J=8.59,2.02Hz,1H),6.55-6.61(m,1H),3.42-3.48(m,4H),2.80-2.91(m,4H)。
實例31. 合成5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
步驟1：6-溴-7-甲氧基喹啉
在100mL圓底燒瓶中，用3-硝基苯磺酸(2.06g，10.1mmol)及甘油(2.5mL，34.8mmol)處理濃硫酸(2.1mL，39.6mmol)於水(2.4mL)中之溶液，得到濃稠灰色懸浮液。將混合物加熱至110℃(油浴)，且逐份添加4-溴-3-甲氧基苯胺(1.952g，9.66mmol)，得到穩定漿液。添加額外部分之水(3mL)、甘油(3mL)及濃硫酸(3mL)，且溫度升高至140℃。三小時後，混合物變成均質深棕色溶液，且LCMS分析指示反應完成。冷卻溶液至室溫，傾倒至冰上，且藉由添加濃(30%)氫氧化銨水溶液將pH值調節至8。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮成棕色液體。藉由急驟管柱層析(24g矽膠，含0-20%乙酸乙酯之二氯甲烷梯度，經25管柱體積)純化，得到呈淡棕色鬆散固體狀之6-溴-7-甲氧基喹啉(1.18g，46.2%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.86(dd,J=4.0,1.5Hz,1 H),8.01-8.12(m,2 H),7.53(s,1 H),7.34(dd,J=8.1,4.5Hz,1 H),4.07(s,3 H)。NMR指示存在約10% 7-甲氧基喹啉。混合物未經進一步純化即 使用。
步驟2：(7-甲氧基喹啉-6-基)酸
向冷卻至-78℃之6-溴-7-甲氧基喹啉溶液(90%純度，0.65g，2.73mmol)中逐滴添加nBuLi(1.6M，於庚烷中，1.877mL，3.00mmol)。攪拌溶液0.5小時，此後一次性添加硼酸三甲酯(0.763mL，6.83mmol)。使溶液緩慢升溫至室溫隔夜。將粗反應混合物旋轉蒸發至乾，自庚烷中濃縮(2×)，用乙醚濕磨(3×)且濃縮，得到呈褐色固體狀之(7-甲氧基喹啉-6-基)酸之粗混合物(1.185g，214%)。LCMS為清晰的，且基於所回收之質量，混合物未經進一步純化即使用，假定純度為約50重量%。MS=204.1(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.48(br s,1 H),8.07(d,J=8.1Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.16(dd,J=8.1,4.5Hz,1 H),7.11(s,1 H),3.82(s,3 H)。
步驟3：5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
在微波管中，將5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(100mg，0.300mmol)、(7-甲氧基喹啉-6-基)酸(約50重量%，171mg，0.420mmol)及碳酸鈉(95mg，0.90mmol)於3：1二甲氧基乙烷/水(2.5mL)中之混合物用乾燥氮氣流脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(34.7mg，0.030mmol)，且在微波中於140℃下加熱混合物30分鐘。用水稀釋混合物且用DCM(6×)萃取。添加含HCl之二噁烷(1M，1.2mL，1.2mmol)且濃縮溶液至乾。SCX純化(2g管柱，含7M氨之MeOH溶離)得到棕色殘餘物，藉由急驟管柱層析(12g矽膠，含1-17%含1.4N氨之MeOH梯度的DCM，經30管柱體積)進一步純化該殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(104mg，84%)。MS=412.3(M+1),Rt=0.45min[方法D]。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.83(dd,J=4.3,1.8Hz,1 H),8.71(s,1 H),8.42(d,J=8.1Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.48(dd,J=8.3,4.3Hz,1 H),4.43-4.57(m,1 H),4.16(s,3 H),3.11(s,3 H),1.81(dd,J=12.6,3.0Hz,2 H),1.58(t,J=12.4Hz,2 H),1.37(s,6 H),1.25(s,6 H)。
實例32. 合成6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-酚
將5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(30mg，0.073mmol)及吡啶鹽酸鹽(126mg，1.093mmol)之混合物在微波中於160℃下加熱30分鐘。將所得固體溶解於甲醇中，且濃縮至矽膠(500mg)與碳酸氫鈉(14.6mmol，122mg)之混合物上且進行急驟管柱層析(4g矽膠，含1-17%含1.4N氨之MeOH梯度的DCM，經30管柱體積)，得到呈黃色固體狀之6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-酚(24mg，83%)。MS=398.3(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.67(d,J=3.0Hz,1 H),8.49(s,1 H),8.29(d,J=7.6Hz,1 H),7.36(s,1 H),7.28(dd,J=8.3,4.3Hz,1 H),4.55(t,J=12.1Hz,1 H),3.13(s,3 H),1.90(dd,J=12.6,3.0Hz,2 H),1.62-1.78(m,2 H),1.46(s,6 H),1.33(s,6 H)。
合成中間物 中間物7：合成2-溴-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣氛圍下，將LiHMDS(1M溶液，於TBME中，1.72mL，1.72mmol)添加至2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酚(248mg，1.578mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌、冰冷卻之懸浮液中。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著在50℃下加熱且保持3小時。藉由添加MeOH(5mL)淬滅反應混合物，藉由添加TFA酸化，且加載至5g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(20mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(15mL)沖洗。在真空中濃縮經合併之鹼性沖洗液，得到呈淡棕色固體狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由使用12g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM梯度進行急驟層析來純化，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(227mg，49%產率)。LC-MS Rt 0.72min；MS m/z 322.1[M+2]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.26-5.38(m,1H),2.01-2.17(m,2H),1.42(br.s.,1H)1.23-1.32(m,2H),1.17(s,6H),1.10(br.s.,6H)。
中間物8：合成1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
步驟1：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺
將1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(2.5g，7.99mmol)、3-胺基吡唑(0.797g，9.59mmol)、水楊醛肟(0.219g，1.598mmol)、Cu2O(91mg，0.479mmol)及Cs2CO3(3.9g，11.98mmol)於DMF(8mL)中之混合物用N2脫氣，且在95℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合 物且用EtOAc沖洗。用水及鹽水洗滌濾液。經Na2SO4乾燥有機溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(含10%至60% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(800mg，MS：270.3[M+H+])。
步驟2：N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.746mmol)及吡啶(0.263mL，1.343mmol)於DCM(5mL)中之冰冷溶液中添加三氟乙酸酐(0.124mL，0.895mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用DCM稀釋反應混合物，用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到320mg N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺
向N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(320mg，0.879mmol)及K2CO3(146mg，1.055mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加MeI(202mg，1.055mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水中且用Et2O萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(300mg，MS：380.0[M+H+])。
步驟4：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
向N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺(300mg，0.793mmol)於EtOH(5mL)中之冰冷溶液中添加21%乙醇鈉於EtOH中之溶液(0.4mL，0.793mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著傾倒至水中。用EtOAc萃取混合物。用飽和NaHCO3水溶液 洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg，MS：284.3[M+H+])。
步驟5：1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
將1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.709mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(270mg，1.063mmol)、Pd(dppf)Cl2(51.9mg，0.071mmol)、dppf(39.3，0.071mmol)及乙酸鉀(451mg，2.127mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之經脫氣反應混合物在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合物且用EtOAc洗滌。濃縮濾液，且藉由矽膠層析(含10%至60% EtOAc之庚烷)純化殘餘物，得到1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(160mg，MS：330.2[M+H+])。
中間物9：合成6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
向含有1,4-二噁烷(21mL)之100mL圓底燒瓶中添加5-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.0g，4.15mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.6g，6.22mmol)及乙酸鉀(1.3g，13.3mmol)。將懸浮液用氮氣脫氣5分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.23g，0.415mmol)及PdCl2(dppf)(0.30g，0.415mmol)。在80℃下加熱所得懸浮液18小時。接著冷卻反應物至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.1g)MS[M+H+]=289.4。
中間物10：合成7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹啉-2-甲腈
步驟1：6-氯-7-甲氧基喹啉
用3-硝基苯磺酸(35.1g，159mmol)及甘油(80ml，1.1mol)處理硫酸(35mL)於水(35mL)中之溶液，得到濃稠灰色懸浮液。加熱懸浮液至75℃，且添加4-氯-3-甲氧基苯胺(25.0g，159mmol)。在140℃下攪拌混合物1小時。添加額外量之水(35mL)、硫酸(35mL)及甘油(40mL)，且在140℃下再攪拌反應物2小時。冷卻溶液至室溫，傾倒至冰上，且藉由添加濃氫氧化銨將pH值調節至13。用EtOAc(3×)萃取混合物，且用鹽水洗滌萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮。遵循Leir,C.M.J.Org.Chem.,1977,42,911所述之用於喹啉純化之一般程序，將殘餘物溶解於2M HCl(500mL)中且添加氯化鋅(43.2g，317mmol)，立即形成沈澱物。攪拌混合物30分鐘。在依序用冷2M HCl、2-丙醇、水洗滌下，藉由過濾分離固體。將固體添加至濃氫氧化銨(400mL)中，且攪拌混合物10分鐘。添加EtOAc且攪拌混合物5分鐘。用EtOAc(3×)萃取混合物，且用鹽水洗滌萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮成深棕色殘餘物，其由兩種可能環化區位異構體之混合物組成。矽膠層析(含15-100%梯度之EtOAc之DCM)得到呈米色固體狀之6-氯-7-甲氧基喹啉(7.03g)。MS(M+1)=194.1，1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.78(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.24(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.47(s,1H),7.43(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),4.06(s,3H)。
步驟2：6-氯-7-甲氧基喹啉1-氧化物
在100mL圓底燒瓶中，將6-氯-7-甲氧基喹啉溶解於DCM(25.8mL)中且添加MTO(0.051g，0.207mmol)。將反應混合物封蓋且用針開孔，接著置放於冰浴中冷卻。一旦冷卻，即逐滴添加過氧化氫(0.633mL，10.33mmol)。當添加完成時，自冷卻移除反應混合物，升溫至室溫且攪拌隔夜(18小時)。添加MnO2(10mg，0.115mmol)，且再攪拌反應混合物2小時。在用DCM洗滌下經矽藻土過濾反應混合物，接著在真空中濃縮，得到6-氯-7-甲氧基喹啉1-氧化物(1.036g)MS[M+H+]=210.3。
步驟3：6-氯-7-甲氧基喹啉-2-甲腈
向含有乙腈(6.0mL)之50mL燒瓶中饋入6-氯-7-甲氧基喹啉1-氧化物(0.25g，1.19mmol)、TEA(0.33mL，2.39mmol)及氰化三甲基矽烷(0.48mL，3.58mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。使用飽和Na2CO3鹼化殘餘物，且用DCM萃取產物。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到6-氯-7-甲氧基喹啉-2-甲腈(0.20g)MS[M+H+]=219.4。
步驟4：7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲腈
向含有1,4-二噁烷(2.5mL)之5mL微波小瓶中添加6-氯-7-甲氧基喹啉-2-甲腈(0.11g，0.503mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.26g，1.01mmol)及乙酸鉀(0.30g，3.02mmol)。將懸浮液用氮氣脫氣5分鐘。添加PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.04g，0.05mmol)，且在100℃下加熱所得懸浮液2小時。冷卻反應物至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到粗產物7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉-2-甲腈。MS[M+H+]=311.2。
合成實例
藉由採用與製備實例1所述類似之方法，使用適當起始物質，製 備以下化合物：
藉由採用與製備實例6所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
藉由採用與製備實例25所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
藉由採用與製備實例26所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例61：合成5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
步驟1：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣氛圍下於冰浴中冷卻2-氟-6-甲氧基苯甲酸(2g，11.76mmol)及肼硫代碳醯胺(1.607g，17.63mmol)之經攪拌混合物，且逐滴添加POCl3(3.29mL，35.3mmol)。添加完成時，在78℃下攪拌反應混合物3小時。在冰浴中冷卻反應混合物且藉由添加冰水(約50mL)淬滅，得到固體/膠樣塊狀物。將此固體音波處理1.5小時，且再用50mL水稀釋所得懸浮液，接著在室溫下漿化約16小時。藉由真空過濾收集固體，用水沖洗，再懸浮於飽和NaHCO3(水溶液)(約100mL)中且攪拌約30分鐘。藉由真空過濾收集所得固體，接著用水沖洗，得到呈灰 白色固體狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由急驟層析，使用120g二氧化矽濾筒，用0-10% MeOH/DCM梯度作為溶離劑純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.265g，45%產率)。LC-MS：Rt 0.77min；MS m/z 226.1[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(td,J=8.34,6.57Hz,1H),7.29(s,2H),7.02(d,J=8.08Hz,1H),6.91-6.99(m,1H),3.85(s,3H)。
步驟2：2-溴-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣下向CuBr2(1.505g，6.74mmol)及t-BuNO2(0.992mL，8.42mmol)於MeCN(16mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.265g，5.62mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物約18小時。藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(約40mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.401g，86%產率)。LC-MS：Rt 1.15min；MS m/z 289.0[M]+；[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.63(td,J=8.46,6.32Hz,1H),7.15(d,J=8.59Hz,1H),7.03-7.10(m,1H),3.96(s,3H)。
步驟3：5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
將2-溴-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑(335mg，1.159mmol)及N,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺(197mg，1.159mmol)於NMP(2.5mL)中之經攪拌溶液在120℃下加熱約18小時。用飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)、水(20mL)稀釋反應混合物，且用DCM(75mL)萃取。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色油狀/液體狀之粗產物。藉由在酸性條件(0.1% TFA)下進行UV定向之製備型HPLC(在298nm下收集)純化粗物質。將含有產物之溶離份合併且加載至5g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(30mL)洗滌濾 筒，接著用含7M NH3之MeOH(20mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈橙色油狀之標題化合物(121mg，28%產率)。LC-MS：Rt 0.88min；MS m/z 379.4[M+H]+；[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.49(td,J=8.34,6.57Hz,1H),7.03(d,J=8.59Hz,1H),6.97(t,J=9.09Hz,1H),4.26-4.36(m,1H),3.86(s,3H),2.98(s,3H),1.62(dd,J=11.62,2.53Hz,2H),1.42(t,J=12.13Hz,2H),1.27(br.s.,1H),1.20(s,6H),1.09(s,6H)。
步驟4：5-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
使氮氣鼓泡通過5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(121mg，0.32mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(122mg，0.48mmol)於二噁烷(2.5mL)中之經攪拌溶液。向此溶液中添加dtbpy(9mg，0.032mmol)及[Ir(COD)(OMe)]2(11mg，0.016mmol)。藉由使氮氣再鼓泡通過所得溶液10分鐘將該溶液脫氣，接著在90℃下加熱約16小時。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於MeOH：水之1：1混合物(4mL)中。添加CuBr2(168mg，0.754mmol)，且在80℃下加熱所得懸浮液約18小時。用28% NH4OH(水溶液)(10mL)稀釋反應混合物且用DCM(20mL)萃取。分離有機相且在真空中濃縮，得到呈深棕色油狀之粗產物。藉由在酸性條件(0.1%甲酸)下進行UV定向之製備型HPLC(在314nm下收集)純化粗物質。將含有產物之溶離份合併且加載至2g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(約15mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到淡棕色油狀物/玻璃樣固體，呈含有標題化合物之粗混合物形式，其未經進一步純化即使用。LC-MS：Rt 1.04min；MS m/z 459.3[M+2H]+[方法A]。
步驟5：5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
將Pd(Ph3P)4(11mg，0.009mmol)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(55mg，0.282mmol)及5-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(86mg，0.188mmol)於二噁烷(1.5mL)中之經攪拌懸浮液中，繼而添加NaHCO3(60mg，0.564mmol)於水(0.375mL)中之溶液。用氮氣淨化反應混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱1小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗滌。分離有機相且添加SiliaMetS-DMT(0.61mmol/g，145mg，0.09mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液約2小時，接著過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈淡棕色油狀之粗產物。藉由在鹼性條件(經NH4OH改質)下進行UV定向之製備型HPLC(在328nm下收集)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg，32%產率)。LC-MS：Rt 0.76min；MS m/z 445.5[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.09(br.s.,1H),8.26(br.s.,2H),7.23-7.31(m,2H),4.27-4.37(m,1H),3.93(s,3H),2.98(s,3H),1.62(dd,J=11.87,3.28Hz,2H),1.42(t,J=12.13Hz,2H),1.20(s,6H),1.09(s,6H)。
藉由採用與製備實例61所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例64：合成6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
步驟1：6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮：
在氮氣下，向6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(50mg，0.282mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(132mg，0.395mmol)於DMF(0.7mL)中之經攪拌懸浮液中 添加K2CO3(78mg，0.564mmol)，繼而添加CuI(32mg，0.169mmol)。在150℃下加熱反應混合物約18小時。再添加1.4當量5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(132mg，0.395mmol)及0.6當量CuI(32mg，0.169mmol)，且在150℃下再繼續攪拌48小時。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈深棕色油狀之粗產物。藉由在酸性條件(經甲酸改質)下進行UV定向之製備型HPLC(在312nm下收集)純化粗物質。將含有產物之溶離份合併且加載至2gSCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(約20mL)洗滌濾筒，接著用含10%DCM之[含7M NH3之MeOH](12mL)沖洗。在真空中移除DCM/MeOH/NH3，得到呈淺黃色/棕色玻璃樣固體狀之標題化合物(28mg，23%產率)。LC-MS：Rt 0.91min；MS m/z 430.5[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.88-7.97(m,1H),6.96-7.03(m,2H),4.35(t,J=6.57Hz,2H),4.16(tt,J=12.19,3.22Hz,1H),3.85(s,3H),3.14(t,J=6.57Hz,2H),2.91(s,3H),1.58(dd,J=12.13,3.03Hz,2H),1.42(t,J=11.87Hz,2H),1.20(s,6H),1.09(s,6H)。
實例65：合成5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
步驟1：5-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣下，向(2-氯-4-氟苯基)酸(251mg，1.44mmol)及5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4)(400 mg，1.2mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)，繼而添加Na2CO3(382mg，3.6mmol)於水(2.5mL)中之溶液。將反應混合物密封且在微波照射下於120℃下加熱1小時。用DCM(100mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(40mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。用MeOH(10mL)稀釋濾液，且添加SiliaMetS-DMT(0.61mmol/g，0.984mg，0.6mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液約18小時，接著過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色/橙色油狀之粗產物。藉由使用24g二氧化矽濾筒操作2-10%[含2M NH3之MeOH]/DCM之梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(312mg，68%產率)。LC-MS：Rt 0.97min；MS m/z 383.4[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(dd,J=8.84,6.32Hz,1H),7.65(dd,J=9.09,2.53Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),4.34(tt,J=12.38,3.28Hz,1H),3.00(s,3H),1.62(dd,J=12.13,3.03Hz,2H),1.43(t,J=12.38Hz,2H),1.28(br.s.,1H),1.20(s,6H),1.08(s,6H)。
步驟2：5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
將Cs2CO3(128mg，0.392mmol)添加至5-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(50mg，0.131mmol)及1H-吡唑(13mg，0.196mmol)於DMF(1.3mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4天，接著升溫至60℃且再攪拌18小時。用DCM(10mL)稀釋反應混合物，經矽藻土過濾且在真空中移除DCM，得到呈淺棕色液體狀之粗產物。藉由在酸性條件(經甲酸改質)下進行UV定向之製備型HPLC(在324nm下收集)純化粗物質。將含有產物之溶離份合併且加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含10% DCM之[含7M NH3之MeOH](10 mL)沖洗。在真空中移除DCM/MeOH/NH3，得到呈透明玻璃樣固體狀之標題化合物(37mg，66%產率)。LC-MS：Rt 0.97min；MS m/z 431.5[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(d,J=2.53Hz,1H),8.14(dd,J=5.56,3.03Hz,2H),7.97-8.02(m,1H),7.83(d,J=1.52Hz,1H),6.64-6.60(m,1H),4.37(tt,J=12.25,3.16Hz,1H),3.02(s,3H),1.63(dd,J=12.13,3.03Hz,2H),1.45(t,J=12.13Hz,2H),1.21(s,6H),1.09(s,6H)。
藉由採用與製備實例65所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例70：合成2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑
步驟1：5-(2-氯-4-碘苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣下於冰浴中冷卻2-氯-4-碘苯甲酸(2g，7.08mmol)及肼硫代碳醯胺(0.968g，10.62mmol)之經攪拌混合物。逐滴添加POCl3(1.98mL，21.24mmol)，且在78℃下加熱反應混合物3小時。在冰浴中冷卻反應混合物，隨後藉由添加冰水(50mL)淬滅。將所得固體/餅音波處理1小時，得到自由攪拌懸浮液。在室溫下使此物質漿化約18小時，接著在真空下過濾且用水沖洗，得到呈淺黃色/橙色固體狀之 粗產物。將固體再懸浮於飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)中，在室溫下漿化2小時，接著藉由真空過濾收集，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.05g，86%產率)。LC-MS：Rt 1.20min；MS m/z 337.8[M]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(d,J=1.52Hz,1H),7.76-7.82(m,2H),7.50(s,2H)。
步驟2：2-溴-5-(2-氯-4-碘苯基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣下，向CuBr2(1.628g，7.92mmol)及t-BuNO2(1.07mL，9.11mmol)於MeCN(15mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(2-氯-4-碘苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.05g，6.07mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(75mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(100mL×2)萃取。在真空中濃縮經合併之有機相，得到呈淺棕色固體狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由使用120g二氧化矽濾筒操作0-20% EtOAc/庚烷之梯度進行急驟層析來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.795g，73%產率)。MS m/z 402.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.15-8.19(m,1H),7.91-7.97(m,2H)。
步驟3：2-(2-氯-4-碘苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑：
將2-溴-5-(2-氯-4-碘苯基)-1,3,4-噻二唑(600mg，1.49mmol)及(3aR,6aS)-2-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(377mg，2.99mmol)於NMP(4mL)中之經攪拌溶液在120℃下加熱約18小時。冷卻反應混合物至室溫，接著添加飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)。使所得懸浮液漿化1小時，隨後在真空下過濾，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：Rt 1.06min；MS m/z 446.8[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(s,1H),7.77-7.86(m,2H),3.71(t,J=8.84Hz,2H),3.36(br.s.,2H),2.97(br.s.,2H),2.40- 2.54(m,4H),2.22(s,3H)。
步驟4：2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑：
將DMF(0.75mL)添加至含有碘化銅(I)(13mg，0.067mmol)、2-(2-吡啶基)苯并咪唑(13mg，0.067mmol)及碳酸銫(273mg，0.839mmol)之經氮氣吹洗之燒瓶中。在60℃下加熱所得懸浮液1小時。添加1H-咪唑(23mg，0.336mmol)及2-(2-氯-4-碘苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑(150mg，0.336mmol)，且在90℃下加熱混合物約18小時。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到綠色油狀物。將粗物質溶解於MeOH(30mL)中，且添加SiliaMetS-DMT(0.61mmol/g，1.098g，0.67mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液72小時，接著藉由真空過濾移除SiliaMetS-DMT，且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗產物。藉由在酸性條件(經TFA改質)下進行質量定向之製備型HPLC純化粗物質。將含有產物之溶離份合併，加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上，且用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg，17%產率)。LC-MS：Rt 0.52min；MS m/z 387.0[M+H]+[方法D]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.44(s,1H),8.15(d,J=8.59Hz,1H),8.06(d,J=2.02Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),7.15(s,1H),3.72(dd,J=10.36,8.34Hz,2H),3.37(dd,J=10.36,2.78Hz,2H),3.00(br.s.,2H),2.56(br.s.,4H),2.26(s,3H)。
藉由採用與製備實例70所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例73：合成5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
步驟1：5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
使氮氣鼓泡通過5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺[中間物4](1g，3.00mmol)及(4-氯-2-甲氧基苯基)酸(0.615g，3.30mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌溶液。向此混合物中添加Pd(PPh3)4(0.173g，0.150mmol)，繼而添加Na2CO3(0.954g， 9.00mmol)於水(5mL)中之溶液。在80℃下加熱反應物18小時。冷卻反應混合物至室溫，用EtOAc(150mL)稀釋且用水(100mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈深紅色/棕色油狀之粗產物，其靜置時凝固。藉由使用80g二氧化矽濾筒操作[含2M NH3之MeOH]/DCM之梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.051g，89%產率)。LC-MS：Rt 1.04min；MS m/z 395.2[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.09(d,J=8.59Hz,1H),7.32(d,J=2.02Hz,1H),7.15(dd,J=8.59,2.02Hz,1H),4.35(tt,J=12.38,3.54Hz,1H),3.97(s,3H),2.98(s,3H),1.60(dd,J=11.87,3.28Hz,2H),1.41(t,J=12.13Hz,2H),1.27(s,1H),1.21(s,6H),1.08(s,6H)。
步驟2：5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向(1H-吡唑-5-基)酸(14mg，0.139mmol)及5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(50mg，0.127mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)，繼而添加Na2CO3(40mg，0.380mmol)於水(0.25mL)中之溶液。用氮氣淨化反應混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱30分鐘，接著在145℃下再加熱。添加額外催化劑及酸酯，且在微波照射下於160℃之升高溫度下再加熱混合物30分鐘。用DCM(20mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗滌，且分離有機相並在真空中濃縮，得到呈油性殘餘物之粗產物。藉由在鹼性條件(經NH4OH改質)下進行質量定向之製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.5mg，23%產率)。LC-MS：Rt 0.81min；MS m/z 427.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.99(br.s.,1H),8.12(d,J=8.08Hz,1H),7.82(br.s.,1H), 7.60(s,1H),7.54(d,J=6.06Hz,1H),6.84(d,J=2.02Hz,1H),4.31-4.41(m,1H),4.01(s,3H),2.99(s,3H),161(dd,J=12.13,3.54Hz,2H),1.42(t,J=12.13Hz,2H),1.27(br.s.,1H),1.22(s,6H),1.09(s,6H)。
藉由採用與製備實例73所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例79：合成2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑：
步驟1：5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向4-溴-2-氯苯甲酸(2g，8.49mmol)及肼硫代碳醯胺(1.161g，12.74mmol)之冰冷卻混合物中緩慢添加氧氯化磷(2.375mL，25.5mmol)，且在78℃下加熱反應物3小時。冷卻至0℃後，添加冰水且劇烈攪拌混合物1小時。過濾所得沈澱物，用水洗滌，接著再懸浮於飽和NaHCO3(水溶液)及水(1：1)中且攪拌1小時。過濾固體，用水洗滌且在 真空中乾燥，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用(2g，81%產率)。MS m/z 291.9[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80-8.09(m,2H),7.68(dd,J=2.02,8.59Hz,1H),7.55(br.s,2H)。
步驟2：5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(197mg，0.946mmol)及5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(250mg，0.860mmol)於二噁烷(8mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)，繼而添加Na2CO3(274mg，2.58mmol)於水(2mL)中之溶液。用氮氣淨化反應混合物，密封且在微波照射下於80℃下加熱1小時，接著在120℃之升高溫度下再加熱2.5小時。用DCM(40mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(40mL)洗滌。將數毫升飽和NaCl(水溶液)添加至透明的所得微乳液中，且分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由使用24g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM梯度進行急驟層析來純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(118mg，47%產率)。LC-MS：Rt 0.83min；MS m/z 292.0[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.31(s,1H),7.97-8.03(m,2H),7.83(d,J=1.52Hz,1H),7.65(dd,J=8.34,1.77Hz,1H),7.41(s,2H),3.87(s,3H)。
步驟3：2-溴-5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣氛圍下，向CuBr2(108mg，0.485mmol)及t-BuNO2(0.071mL，0.607mmol)於MeCN(1mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(118mg，0.404mmol)。添加完成時，在室溫下攪拌反應物18小時，接著藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)淬滅，且添加EtOAc(10mL)。在真空下過濾所得兩相懸浮液，依序用水(10mL)、EtOAc(10mL)沖洗。分離濾液且 經MgSO4乾燥有機相，過濾且與來自第一次過濾之固體再合併。在真空中移除溶劑，得到呈淡棕色固體狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由使用12g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.5mg，49%產率)。MS m/z 356.8[M+H]+。
步驟4：2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑：
將2-溴-5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(70mg，0.197mmol)及(3aR,6aS)-2-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(75mg，0.590mmol)於NMP(0.5mL)中之經攪拌懸浮液加熱至120℃，且攪拌所得溶液16小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗滌。分離有機相，且用DCM(20mL)再萃取水相。在真空中濃縮經合併之有機相，得到呈深棕色油性殘餘物之粗產物。藉由在酸性條件(經TFA改質)下進行質量定向之製備型HPLC純化粗物質，且將含有產物之溶離份加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(15mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(10mg，13%產率)。LC-MS：Rt 0.79min；MS m/z 401.4[M+H]+[方法D]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.32(s,1H),7.99-8.03(m,2H),7.84(d,J=2.02Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),3.88(s,3H),3.70(dd,J=10.61,8.08Hz,2H),3.36(dd,J=10.61,3.03Hz,2H),2.99(br.s.,2H),2.55(br.s.,4H),2.25(s,3H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.21(d,J=8.08Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J=2.02Hz,1H),7.46(dd,J=8.34,1.77Hz,1H),3.99(s,3H),3.79(dd,J=9.85,7.83Hz,2H),3.53(d,J=11.12Hz,2H),3.12(br.s.,2H),2.76(br.s.,2H),2.58(d,J=8.08Hz,2H),2.41(br.s.,3H)。
藉由採用與製備實例79所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例85：合成2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑：
步驟1：5-(4-碘-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向4-碘-2-甲氧基苯甲酸(6.178g，22.22mmol)及肼硫代碳醯胺(2.43g，26.7mmol)之冰冷卻混合物中緩慢添加氧氯化磷(6.21mL，66.7mmol)。在78℃下加熱混合物隔夜。冷卻至0℃後，添加冰水且劇烈攪拌混合物1小時。過濾所得沈澱物，用水洗滌，且再懸浮於飽和NaHCO3(水溶液)及水(1：1)中1小時。過濾固體，用水洗滌且在真空中 乾燥，得到粗化合物。藉由急驟層析(MeOH/CH2Cl2)純化粗物質，得到標題化合物(1.2g，16%產率)。MS m/z 334.0[M+H]+。
步驟2：5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(137mg，0.660mmol)及5-(4-碘-2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(200mg，0.6mmol)於二噁烷(4mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)，繼而添加Na2CO3(191mg，1.801mmol)於水(1mL)中之溶液。用氮氣淨化反應物，接著在80℃下加熱18小時。用MeOH(20mL)稀釋反應混合物，經矽藻土過濾且用DCM(20mL)沖洗。在真空中濃縮濾液，得到呈橙色油性殘餘物之粗產物。使粗產物預先吸收至矽膠上，且藉由使用24g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM梯度進行急驟層析來純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(107mg，62%產率)。LC-MS：Rt 0.81min；MS m/z 288.1[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(s,1H),8.05(d,J=8.08Hz,1H),7.98(s,1H),7.36(d,J=1.52Hz,1H),7.28(dd,J=8.08,1.52Hz,1H),7.13(s,2H),3.99(s,3H),3.88(s,3H)。
步驟3：2-溴-5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣氛圍下，向CuBr2(191mg，0.865mmol)及t-BuNO2(0.126mL，1.07mmol)於MeCN(16mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(205mg，0.713mmol)。添加完成時，在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(25mL)淬滅，用水(25mL)稀釋，且依序用EtOAc(100mL×2)、DCM(100mL)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈淡棕色/橙色固體狀之粗產物。使粗 物質預先吸收至矽膠上，且藉由使用12g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM進行急驟層析來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(80mg，32%產率)。LC-MS：Rt 1.19min；MS m/z 353.1[M+2]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(s,1H),8.25(d,J=8.59Hz,1H),8.06(s,1H),7.48(d,J=1.52Hz,1H),7.39(dd,J=8.08,1.52Hz,1H),4.09(s,3H),3.89(s,3H)。
步驟4：2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑：
將DIPEA(116μL，0.666mmol)添加至2-溴-5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(78mg，0.222mmol)及2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(乙酸鹽，127mg，0.444mmol)於NMP(444μL)中之經攪拌懸浮液中，且在120℃下加熱混合物3小時。用DCM(10mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗滌，且分離有機相。添加TFA(342μL，4.44mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液18小時。再添加1mL TFA，且使反應混合物升溫至35℃並攪拌48小時。將反應混合物加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上，且用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈棕色油狀之粗產物。藉由在酸性條件(經TFA改質)下進行UV定向之製備型HPLC純化粗物質，且將含有產物之溶離份加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，且用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈白色泡沫樣固體狀之標題化合物(40.5mg，46%產率)。LC-MS：Rt 0.83min；MS m/z 397.1[M+H]+[方法D]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(s,1H),8.06(d,J=8.08Hz,1H),7.99(s,1H),7.37(d,J=1.52Hz,1H),7.29(dd,J=8.08,1.52Hz,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),3.81(d,J=7.58Hz,2H),3.74(d,J=7.58Hz, 2H),2.82(s,2H),2.60(t,J=5.05Hz,2H),1.73(t,J=5.56Hz,2H),1.41(五重峰，J=5.56Hz,2H)。
藉由採用與製備實例85所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例87：合成2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚
向5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(實例1)(30mg，0.070mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加BBr3(1M溶液，於庚烷中，0.352mL，0.352mmol)。在室溫下攪拌所得亮黃色懸浮液2小時。藉由添加MeOH(5mL)淬滅反應混合物，且將所得溶液加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(15mL)沖洗。在真空中蒸發溶劑。將所得粗物質在MeOH(2mL)中 音波處理，且在真空下過濾所得懸浮液，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(14.9mg，51.4%產率)。LC-MS：Rt 0.55min；MS m/z 413.3[M+H]+[方法D]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(d,J=2.02Hz,1H),7.99(d,J=8.59Hz,1H),7.73-7.78(m,1H),7.47(d,J=1.52Hz,1H),7.36(d,J=8.59Hz,1H),6.53-6.58(m,1H),4.33(t,J=12.13Hz,1H),2.99(s,3H),1.58-1.69(m,2H),1.47(t,J=12.13Hz,2H),1.23(s,6H),1.12(s,6H)。
藉由採用與製備實例87所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
藉由採用與製備實例1及實例87所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
藉由採用與製備實例25及實例87所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
藉由採用與製備實例85及實例87所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
藉由採用與製備實例61及實例87所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例98：合成2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑：
步驟1：5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣下於冰浴中冷卻2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酸(410mg，2.057mmol)及肼硫代碳醯胺(281mg，3.09mmol)之經攪拌混合物。逐滴添加POCl3(0.575mL，6.17mmol)，且在78℃下加熱混合物3小時。在冰浴中冷卻反應混合物且藉由添加冰水(20mL)淬滅。將所 得混合物音波處理20分鐘，且在室溫下攪拌所得懸浮液72小時。藉由添加NaOH(經約15分鐘逐份添加球粒)鹼化所得溶液。在室溫下攪拌所得懸浮液1小時，隨後在真空下過濾且用水沖洗，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(118mg，22%產率)。LC-MS：Rt 0.44min；MS m/z 255.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.98(s,2H),2.66(d,J=7.07Hz,2H),2.03(br.s.,1H),1.49(d,J=10.61Hz,2H),1.08(s,6H),0.99(br.s.,6H),0.78(t,J=12.13Hz,2H)。
步驟2：2-溴-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑：
在氮氣氛圍下，向CuBr2(123mg，0.552mmol)及t-BuNO2(0.081mL，0.69mmol)於MeCN(1mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(117mg，0.46mmol)。添加完成時，在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著再添加1.5當量t-BuNO2(0.081mL，0.69mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且再添加1.2當量CuBr2(123mg，0.552mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物18小時，接著藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)淬滅且用DCM(20mL)萃取。分離有機相且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物。藉由在酸性條件(經甲酸改質)下進行UV定向之製備型HPLC純化粗物質，且將含有產物之溶離份加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈棕色油狀之標題化合物(35mg，23%產率)。LC-MS：Rt 0.66min；MS m/z 320.2[M+2]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.99(d,J=7.07Hz,2H),2.11-2.22(m,1H),1.44-1.52(m,2H),1.07(s,6H),0.98(s,6H),0.82(t,J=12.38Hz,2H)。
步驟3：2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑：
向1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑[中間物4][39mg，0.128mmol)及2-溴-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑(34mg，0.107mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌懸浮液中添加Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)，繼而添加Na2CO3(34mg，0.32mmol)於水(0.25mL)中之溶液。用氮氣淨化反應混合物，密封且在微波照射下於120℃下加熱1小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗滌。分離有機相且在真空中濃縮，得到呈棕色油性殘餘物之粗產物。藉由在酸性條件(經甲酸改質)下進行UV定向之製備型HPLC純化粗物質，且將含有產物之溶離份加載至1g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含7M NH3之MeOH(10mL)沖洗。在真空中移除MeOH/NH3，得到呈微灰白色固體狀之標題化合物(28.6mg，65%產率)。LC-MS：Rt 0.88min；MS m/z 412.5[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(d,J=2.53Hz,1H),8.39(d,J=8.59Hz,1H),7.83(d,J=1.01Hz,1H),7.73(d,J=1.52Hz,1H),7.67(dd,J=8.59,2.02Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),4.11(s,3H),3.01(d,J=6.57Hz,2H),2.17-2.28(m,1H),1.53(dd,J=12.63,2.53Hz,2H),1.09(s,6H),1.00(s,6H),0.86(t,J=12.38Hz,2H)。
實例99：合成2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑：
步驟1：2-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
將2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(245mg，1.004mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(290mg，1.105mmol)及DIPEA(702μL，1.02mmol)於二噁烷(2.5mL)中之經攪拌懸浮液在120℃下加熱1小時。用水(10mL)稀釋反應混合物，用DCM(20mL)萃取，且使有機相濃縮至矽膠上。藉由使用24g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈黃色油狀之標題化合物(343mg，88%產率)。LC-MS：Rt 1.25min；MS m/z 391.2[M+2]+[方法A]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.87(s,4H),3.34-3.43(m,4H),1.73-1.85(m,4H),1.46(s,9H)。
步驟2：2-(5-(4-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
使氮氣鼓泡通過(4-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯基)酸(356mg，1.349mmol)及2-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(343mg，0.881mmol)於二噁烷(8mL)中之經攪拌溶液。向此溶液中添加Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)，繼而添加Na2CO3(286mg，2.7mmol)於水(2mL)中之溶液。將反應混合物密封，且在微波照射下於100℃下加熱1小時。用EtOAc(150mL)稀釋反應混合物且用水(75mL)洗滌。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈淡橙色/棕色固體狀之粗產物。使粗物質預先吸收至矽膠上，且藉由使用40g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(169mg，35%產率)。LC-MS：Rt 1.62min；MS m/z 529.4[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75-7.82(m,1H),7.46-7.51(m,2H),7.36-7.45(m,3H),7.24-7.32(m,1H),5.30(s,2H),3.89(s,4H),3.24-3.31(m,4H), 1.66-1.78(m,4H),1.40(s,9H)。
步驟3：2-(5-(2,3-二氟-4-羥基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
將2-(5-(4-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(169mg，0.32mmol)於MeOH：EtOAc之1：3混合物(12mL)中之懸浮液添加至含有10% Pd/C(17mg)之經氮氣吹洗之燒瓶中。將反應混合物在氫氣氛圍(50psi)下置於帕爾震盪器(Parr shaker)上18小時。再添加10% Pd/C(169mg)，且在50psi下使用帕爾震盪器使反應物再氫化5天。將反應混合物置於惰性氛圍(氮氣)下，用10% MeOH/DCM(50mL)稀釋，經矽藻土過濾且用DCM沖洗。在真空中濃縮濾液，得到淺棕色固體，將其再溶解於MeOH：DCM之1：1混合物(8mL)中，且在50psi下使用帕爾震盪器及10% Pd/C(169mg)作為催化劑再氫化4天。用10% MeOH/DCM(50mL)稀釋反應混合物，經矽藻土過濾且用DCM沖洗。在真空中濃縮濾液，得到呈微灰白色固體狀之粗產物。藉由使用12g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(47mg，34%產率)。LC-MS：Rt 1.27min；MS m/z 439.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),7.65(td,J=8.5,2.2Hz,1H),6.92(td,J=8.5,1.9Hz,1H),3.87(s,4H),3.20-3.31(m,4H),1.67-1.78(m,4H),1.40(s,9H)。
步驟4：2-(5-(2,3-二氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
在氮氣下於冰浴中冷卻2-(5-(2,3-二氟-4-羥基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(59mg，1.35mmol)及TEA(47μl，0.366mmol)於DCM(1.3mL)中之經攪拌溶液。向此溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(51mg， 0.141mmol)。在冰浴溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著升溫至室溫，保持18小時。再添加0.5當量1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(24mg，0.067mmol)，且再攪拌反應混合物3小時。用DCM(20mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗滌。分離有機相且在真空中濃縮，得到呈微灰白色固體狀之粗產物。藉由使用12g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(68mg，89%產率)。LC-MS：Rt 1.63min；MS m/z 571.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12(ddd,J=9.4,7.1,2.5Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),3.97(s,4H),3.36-3.47(m,4H),1.77-1.89(m,4H),1.47(s,9H)。
步驟5：2-(5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
在氮氣氛圍下攪拌2-(5-(2,3-二氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(68mg，0.119mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(35mg，0.179mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物。向此懸浮液中添加Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)，繼而添加Na2CO3(38mg，0.358mmol)於水(0.25mL)中之溶液。將反應混合物密封，且在微波照射下於120℃下加熱1小時。用水(10mL)稀釋反應混合物且用DCM(20mL)萃取。分離有機相且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗產物。藉由在鹼性條件(經NH4OH改質)下進行UV定向之製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(11mg，19%產率)。MS m/z 489.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.30(s,1H),8.18(s,2H),7.85(ddd,J=8.6,6.7,1.8Hz,1H),7.70(ddd,J=8.7,7.0,1.8Hz,1H),3.91(s,4H),3.28-3.31(m,4H),1.74(t,J=5.6Hz,4H),1.40(s,9H)。
步驟6：2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽：
將HCl(4M溶液，於二噁烷中，113μL，0.45mmol)添加至2-(5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(11mg，0.023mmol)於二噁烷(1mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著用MeOH：DCM之約1：1混合物(10mL)稀釋且添加一滴水。藉由添加DMSO(5mL)溶解所得懸浮液，且將溶液加載至0.5g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(10mL)洗滌濾筒，接著用含10% DCM之[含7M NH3之MeOH](10mL)沖洗。在真空中移除DCM/MeOH/NH3，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7.4mg，85%產率)。LC-MS：Rt 0.66min；MS m/z 389.2[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.30(s,1H),8.18(s,2H),7.84(ddd,J=8.6,6.8,1.7Hz,1H),7.70(ddd,J=8.6,7.1,1.7Hz,1H),3.87(s,4H),2.65(t,J=5.0Hz,4H),1.70(t,J=5.4Hz,4H)。
實例100：合成2-(5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚：
步驟1：5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣下於冰浴中冷卻4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)及肼硫代碳醯胺(2.88g，31.6mmol)之經攪拌混合物。逐滴添加POCl3(5.9mL，63.3mmol)，且在冰浴溫度下攪拌反應物15分鐘，接著在78 ℃下加熱3小時。在冰浴中冷卻反應混合物，接著藉由添加冰水(150mL)淬滅。將所得固體音波處理30分鐘，得到自由攪拌懸浮液，使其在室溫下漿化72小時。藉由真空過濾收集固體，用水沖洗且再懸浮於飽和NaHCO3(水溶液)(150mL)中。在室溫下攪拌此懸浮液18小時，接著藉由真空過濾收集固體，用水沖洗且在真空烘箱中乾燥24小時，得到標題化合物(5.174g，84%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：Rt 0.99min；MS m/z 294.2[M+2]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.68(d,J=8.08Hz,2 H),7.57(s,2 H)。
步驟2：5-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺：
在氮氣下於冰浴中冷卻NaH(60%分散液，於礦物油中，151mg，3.77mmol)於THF(10mL)中之經攪拌懸浮液。向此懸浮液中逐滴添加苯甲醇(0.372mL，3.59mmol)於THF(5mL)中之溶液。添加完成時，在冰浴溫度下攪拌所得懸浮液5分鐘，接著在室溫下攪拌10分鐘，隨後緩慢添加至5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1g，3.42mmol)於THF(20mL)中之經攪拌、冰浴冷卻之懸浮液中。在冰浴溫度下攪拌所得黃色/棕色懸浮液15分鐘，在室溫下攪拌1小時，接著在50℃下加熱18小時。藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)(30mL)淬滅反應物，用水(30mL)稀釋且用EtOAc(100mL)萃取。分離有機相，經MgSO4乾燥且過濾。使濾液濃縮至矽膠上，且藉由使用80g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(488mg，37%產率)。LC-MS：Rt 1.19min；MS m/z 282.0 M+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.27-7.47(m,9H),5.28(s,2H)。
步驟3：2-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-5-溴-1,3,4-噻二唑：
在氮氣下，向CuBr2(343mg，1.537mmol)及t-BuNO2(226μL，1.921mmol)於MeCN(4.2mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(2-(苯甲 氧基)-4-溴-6-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(487mg，1.281mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由添加水(40mL)淬滅反應物，接著添加28% NH4OH(水溶液)(5mL)，且用DCM(50mL)萃取所得懸浮液。分離有機相且濃縮至矽膠上。藉由使用40g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(253mg，44%產率)。LC-MS：Rt 1.53min；MS m/z 445.0[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31-7.56(m,7H),5.38(s,2H)。
步驟4：2-(5-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
向2-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-5-溴-1,3,4-噻二唑(252mg，0.567mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(179mg，0.681mmol)於二噁烷(2.8mL)中之經攪拌懸浮液中添加TEA(237μL，1.702mmol)，且在120℃下加熱混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，用水(20mL)稀釋，用DCM(20mL)萃取。在真空中濃縮有機相，得到呈黃色油性殘餘物之粗產物。藉由使用40g二氧化矽濾筒操作EtOAc/庚烷梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(150mg，45%產率)。LC-MS：Rt 1.62min；MS m/z 591.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.29-7.47(m,7H),5.31(s,2H),3.83(s,4H),3.17-3.30(m,4H),1.65-1.77(m,4H),1.40(s,9H)。
步驟5：2-(5-(2-(苯甲氧基)-6-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
在氮氣氛圍下攪拌2-(5-(2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(150mg，0.254mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(74mg， 0.382mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物。向此懸浮液中添加Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，繼而添加Na2CO3(81mg，0.763mmol)於水(0.5mL)中之溶液。將反應混合物密封，且在微波照射下於120℃下加熱1小時。再添加1.5當量4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(74mg，0.382mmol)，且在微波照射下於120℃下再加熱反應物一小時。再添加1.5當量4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(74mg，0.382mmol)，繼而再添加0.05當量Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，且在微波照射下於120℃下加熱反應混合物1小時。用水(15mL)稀釋反應混合物且用DCM(20mL)萃取。在真空中濃縮有機相，得到呈淺棕色油狀之粗產物。藉由使用24g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM梯度進行急驟層析來純化粗物質，得到淺棕色油狀物。使用24g二氧化矽操作EtOAc/庚烷梯度來純化該油狀物，得到呈透明玻璃樣固體狀之標題化合物(86mg，58%產率)。MS m/z 577.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.10(s,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.47-7.57(m,2H),7.33-7.44(m,4H),7.28(dd,J=11.6,1.5Hz,1H),5.35(s,2H),3.82(s,4H),3.18-3.32(m,4H),1.63-1.77(m,4H),1.40(s,9H)。
步驟6：2-(5-(2-氟-6-羥基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯：
將2-(5-(2-(苯甲氧基)-6-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(86mg，0.149mmol)於MeOH：DCM之1：1：混合物(3mL)中之溶液添加至含有10% Pd/C(8.6mg)之經氮氣吹洗之燒瓶中。將反應混合物置於氫氣氛圍(氣球)下且在室溫下攪拌18小時。用氮氣吹洗反應混合物且再添加8.6mg 10% Pd/C。用1：1 MeOH：DCM(3mL)稀釋反應物，且再置於氫氣氛圍(氣球)下並在室溫下再攪拌5天。用氮氣吹洗反應混合物，用含10% MeOH之DCM(50mL)稀釋且經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到淺棕色/灰白色固體。將固體再溶解於含25% MeOH之DCM(10mL)中，且添加至含有10% Pd/C(8.6mg)之經氮氣吹洗之燒瓶中。將反應混合物置於氫氣氛圍(氣球)下且在室溫下攪拌18小時。用含10% MeOH之DCM(50mL)稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之粗產物。藉由使用10g二氧化矽濾筒操作MeOH/DCM梯度且按質量收集進行急驟層析來純化粗物質，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(54mg，74%產率)。LC-MS：Rt 1.33min；MS m/z 487.3[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.09(s,1H),11.92(s,1H),8.36(d,J=1.7Hz,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),7.22(dd,J=12.6,1.6Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),3.92(s,4H),3.28-3.31(m,4H),1.69-1.79(m,4H),1.40(s,9H)。
步驟7：2-(5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚：
將HCl(4M溶液，於二噁烷中，545μL，2.179mmol)添加至2-(5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(53mg，0.109mmol)於二噁烷(4mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用二噁烷(2mL)、MeOH(5mL)、DMSO(5mL)及少量水稀釋，接著加載至2g SCX濾筒(用MeOH預先濕潤)上。用MeOH(15mL)洗滌濾筒，接著用含10% DCM之[含7M NH3之MeOH](20mL)沖洗。在真空中移除DCM/MeOH/NH3，得到呈棕色固體狀之粗產物。將粗物質在MeOH(5mL)中加熱，且冷卻所得懸浮液至室溫，接著在真空下過濾且用MeOH沖洗，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(23mg，55%產率)。LC-MS：Rt 0.68min；MS m/z 387.2[M+H]+[方法A]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.07(s,1H),8.17(s,2H),7.15-7.05(m,2H),3.87 (s,4H),2.70(t,J=5.1Hz,4H),1.73(t,J=5.3Hz,4H)。
實例101：合成4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮：
步驟1：3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在0℃下於N2氛圍下，經1小時之時段向4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(2g，10.57mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐份添加N-溴代丁二醯亞胺(2.26g，12.68mmol)。在0℃下攪拌懸浮液1小時，接著在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且添加CH2Cl2以再溶解殘餘物。用冷飽和NaHCO3溶液及冷H2O洗滌溶液兩次，接著經無水MgSO4乾燥。在真空中移除溶劑，且用Et2O濕磨所得固體殘餘物數次。在真空中乾燥所得固體，得到3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(2.7g，MS：269.9[M+H+])。
步驟2：(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)酸
在氮氣氛圍下於-78℃下，向3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(2.7g，10.07mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M，於己烷中，4.03mL)，且使反應混合物在此溫度下維持1小時。在-78℃下添加經冷卻之硼酸三甲酯溶液(1.35mL，12.08mmol)，且使反應混合物在此溫度下維持2小時。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用1M HCl稀釋反應混合物，且白色固體自溶液中沈澱。過濾沈澱物，用水及EtOAc洗滌，接著在高真空下乾燥，得到(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)酸(1.5g，MS：234.1[M+H+])。
步驟3：4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
將(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)酸(500mg，2.15mmol)、5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(858mg，2.57mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(248mg，0.215mmol)及Na2CO3(682mg，6.44mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之經脫氣反應混合物經由微波照射在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合物，用MeOH洗滌，接著濃縮濾液。藉由矽膠層析(2%至10%含2M NH3之MeOH/DCM)純化殘餘物，得到4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮(240mg，MS：442.1[M+H+])(4mg，MS：442.0[M+H+])；LCMS Rt=1.25min(LCMS方法D)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.55(s,1H),8.14(dd,J=8.08,1.52Hz,1H),7.72-7.81(m,1H),7.61-7.69(m,1H),7.33-7.45(m,1H),4.61(br.s.,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.11(s,3H),1.95(d,J=12.13Hz,2H),1.79(br.s.,2H),1.50(s,6H),1.39(br.s.,6H)。
實例102：合成4-羥基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
藉由採用實例15之方法，使實例101與PhSH反應，得到呈淺黃色粉末狀之5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)胺基)噠嗪-3-基)苯酚(2mg，MS：428.2[M+H+])；LCMS Rt=0.57min(LCMS方法D)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.22(d,J=8.08Hz,1H),7.68(t,J=8.08Hz,1H),7.53(d,J=8.59Hz,1H),7.31(t,J=7.33Hz,1H),4.38(br.s.,1H),3.72(s,3H),3.07(s,3H),1.80(dd,J=12.63,3.03Hz,2H),1.52-1.65(m,2H)1.37(s,6H)1.23-1.29(m, 6H)。
實例103：合成3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
步驟1：(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)酸
向微波小瓶中添加3-溴-2-羥基喹啉(50mg，0.223mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(113mg，0.446mmol)、乙酸鉀(66mg，0.669mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(18.22mg，0.022mmol)及dppf(12.37mg，0.022mmol)，繼而添加1,4-二噁烷(6mL)。用N2淨化反應混合物，且在N2氛圍下於90℃下攪拌隔夜。經拋棄式過濾漏斗過濾反應混合物，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(含10%至60% EtOAc之庚烷)純化，得到(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)酸(30mg，MS：190.1[M+H+])。
步驟2：3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
遵循與實例101步驟3所述類似之程序，使(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)酸與5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(858mg，2.57mmol)反應，得到粗產物，藉由在鹼性條件下進行製備型HPLC純化該粗產物，得到3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮(14mg，MS：398.2[M+H+]；LCMS Rt=0.51min(LCMS方法D)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.74(s,1H),7.67-7.80(m,1H),7.47-7.57(m,1H),7.31(d,J=8.08Hz,1H),7.19-7.27(m,1H),4.34(br.s.,1H),2.99(s,3H),1.71(dd,J=12.63,3.03Hz,2H),1.50(t,J=12.38Hz,2H),1.28(s,6H),1.10-1.23(m,6H)。
實例104：合成1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
步驟1：3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在室溫下，向3-溴-2-羥基喹啉(50mg，0.223mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.017mL，0.268mmol)及碳酸鉀(46.3mg，0.335mmoL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加水且用乙酸乙酯萃取溶液。依序用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯=/1)純化所得殘餘物，得到3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(52mg，MS：238.1[M+H+])。
步驟2：1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮
藉由採用實例103之方法，獲得呈淺黃色粉末狀之1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮(28mg，MS：412.2[M+H+]；LCMS Rt=0.62min(LCMS方法D)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.85(s,1H),7.90(d,J=7.58Hz,1H),7.73-7.81(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.42(t,J=7.58Hz,1H),4.73-4.84(m,1H),3.88(s,3H),3.10-3.19(m,3H),2.07(dd,J=13.64,3.54Hz,2H),1.96(t,J=12.88Hz,2H),1.61-1.69(m,6H),1.46-1.57(m,6 H)。
實例105：合成2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽
步驟1：5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
向4-溴-2-氯苯甲酸(3g，12.74mmol)及肼硫代碳醯胺(2.17g，23.81mmol)之冰冷卻混合物中緩慢添加氧氯化磷(3.56mL，38.2mmol)。在78℃下加熱混合物隔夜。冷卻至0℃後，添加冰水。劇烈攪拌混合物1小時。過濾所得沈澱物且用水洗滌，接著再懸浮於飽和NaHCO3溶液及水(1：1)中1小時。過濾固體，用水洗滌且在真空中濃縮，得到5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.4g，MS：291.8[M+H+])。
步驟2：5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
向微波小瓶中添加5-(4-溴-2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(500mg，1.721mmol)、4-吡唑酸頻哪醇酯(668mg，3.44mmol)、碳酸銫(1.68g，5.16mmol)、Pd2(dba)3.CH2Cl2(178mg，0.172mmol)及Xphos(82mg，0.172mmol)，繼而添加1,4-二噁烷(2mL)/H2O(0.5mL)。用N2淨化小瓶3次，且經由微波照射在100℃下加熱反應混合物1小時。經拋棄式過濾漏斗過濾反應混合物，用EtOAc洗滌，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(2%至15% MeOH/DCM)純化，得到5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(250mg，MS：278.0[M+H+])。
步驟3：(3aR,6aS)-5-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，經約5分鐘向CuBr2(241mg，1.08mmol)及亞硝酸第三丁酯(139mg，1.35mmol)於MeCN(5mL)中之經攪拌溶液中逐份添加5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(250mg，0.9 mmol)。添加完成時，在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)淬滅反應混合物，且用EtOAc萃取。分離有機相且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之2-溴-5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑，其未經進一步純化即使用。將2-溴-5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑(40mg，0.117mmol)、順-2-boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯(24.86mg，0.117mmol)、氟化鉀(7.48mg，0.129mmol)、18-冠-6(30.9mg，0.117mmol)及DIEA(0.041ml，0.234mmol)於NMP(1mL)中之經脫氣反應混合物在微波照射下於190℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾混合物，用MeOH洗滌且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMSO中，且藉由在鹼性條件下進行製備型HPLC純化，得到(3aR,6aS)-5-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(10mg，MS：473.0[M+H+])。
步驟4：2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽
用含4M HCl之二噁烷(1mL)處理(3aR,6aS)-5-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(10mg，0.021mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物，得到標題化合物(2mg，MS：373.1[M+H+])，LCMS Rt=0.44min(LCMS方法D)；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.99(br.s.,2H),7.92(d,J=8.59Hz,1H),7.71(d,J=2.02Hz,1H),7.53-7.60(m,1H),3.68(dd,J=10.86,7.83Hz,2H),3.36(dd,J=10.86,3.28Hz,2H),3.03-3.11(m,2H),2.97-3.03(m,2H),2.75(dd,J=11.12,3.03Hz,2H)。
藉由採用與製備實例105所述類似之方法，使用適當起始物質，製備以下化合物：
實例108：合成2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈
在微波小瓶中，將5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4，150mg，0.450mmol)、(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)酸(128mg，0.630mmol)及碳酸鈉(119mg，1.125mmol)於4：1二甲氧基乙烷/水(3.7mL)中之混合物脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(52.0mg，0.045mmol)，且在微波照射下於140℃下加熱混合物0.5小時。將混合物分配於DCM與水之間，接著用DCM(4×)萃 取。藉由添加含HCl之二噁烷(4.0M溶液，113μl，0.450mmol)酸化DCM萃取物且濃縮至乾。SCX純化(1g管柱，含7M氨之MeOH溶離)，繼之以急驟管柱層析(4g矽膠，1-20%含7N氨之MeOH梯度，於DCM中)，得到呈淡黃色固體狀之2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈(49mg)。LC/MS Rt=0.52min。MS=412.1(M+1)[方法D]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.27(d,J=1.0Hz,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),4.43(t,J=12.4Hz,1H),3.12(s,3H),1.82(dd,J=12.6,3.0Hz,2H),1.60(t,J=12.1Hz,2H),1.37(s,6H),1.25(s,6H)。
實例109. 合成5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
步驟1：5-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
使用實例108關於鈴木偶合之方法，使5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中間物4，150mg，0.450mmol)與苯并[b]噻吩-2-基酸(112mg，0.630mmol)偶合。SCX純化(2g管柱，含7M氨之MeOH溶離)，繼之以急驟管柱層析(12g矽膠，1-20%含3.5M氨之甲醇梯度，於DCM中)，得到呈淡黃色固體狀之5-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(48mg)。MS=387.0(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.82-7.95(m,2H),7.72(s,1H),7.37-7.46(m,2H),4.40(t,J=12.4Hz, 1H),3.11(s,3H),1.82(dd,J=12.6,3.5Hz,2H),1.59(t,J=12.4Hz,2H),1.37(s,6H),1.25(s,6H)。
步驟2：5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
將5-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(37mg，0.096mmol)及N-氯代丁二醯亞胺(15.34mg，0.115mmol)於DCE：AcOH(1：1)(1mL)中之混合物在90℃下加熱六小時。冷卻反應物至室溫，用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯(3×)及DCM(2×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥且濃縮成結晶黃色固體。藉由急驟管柱層析(4g矽膠，含1-17%含3.5N氨之MeOH梯度的DCM，經30管柱體積)純化，得到呈黃色固體狀之5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(18mg)。LC/MS Rt=0.58min。MS=420.9(M-1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.84-7.99(m,2H),7.47-7.60(m,2H),4.53(m,1H),3.14(s,3H),1.83(d,J=9.6Hz,2H),1.55-1.68(m,2H),1.38(s,6H),1.26(s,6H)。
LCMS條件： 方法A：
Waters Acquity UPLC系統
Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm 2.1×50mm(部件號：186002350)
流速：1mL/min
溫度：50℃(柱溫)
移動相組成：
A：水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨
B：乙腈+0.04%甲酸
梯度：(在1.7分鐘中2%至98% B)
方法B：
Waters Acquity UPLC系統
Waters Acquity BEH 1.7μm 2.1×50mm(部件號：186002350)
流速：1mL/min
溫度：50℃(柱溫)
移動相組成：
A：水+3.75mM乙酸銨+2% ACN
B：乙腈
梯度：(在4.4分鐘中2%至98% B)
方法C：
Waters Acquity G2 Xevo QTof-Rs(FWHM)>20000
Waters Acquity CSH 1.7μm 2.1×50mm(部件號：186005296)
流速：1mL/min
溫度：50℃(柱溫)
移動相組成：
A：水+3.75mM乙酸銨+0.001%甲酸
B：乙腈
梯度：(在4.4分鐘中2%至98% B)
方法D：
Waters Acquity UPLC系統
Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm(部件號：186002349)
流速：1mL/min
溫度：55℃(柱溫)
移動相組成：
A：含0.05%甲酸之水
B：含0.04%甲酸之甲醇
梯度：
縮寫：
生物實例1：
使用細胞SMN ELISA量測低分子量化合物對SMN蛋白質升高之作用。將來自來源於SMN△7小鼠模型(Steve Burden(NYU)友情饋贈)之肌母細胞株的細胞以3000個細胞/孔之密度接種至384孔盤中，且用化合物處理24小時。藉由在4℃下用0.5μg/mL抗SMN mAb(BD Science，目錄號610647)塗佈384孔盤(Immulon 4HBX)隔夜來製備ELISA捕捉盤。用110μL PBS-吐溫(Tween)(0.05%吐溫-20，PBST)洗滌盤5次，用100μL含1% BSA之PBST阻斷2小時，且用100μL PBST 洗滌(5次)。化合物處理24小時後，將細胞溶解於經改質之RIPA緩衝液中，在冰上保持1小時。接著將20μL溶解產物及20μL 1% BSA添加至ELISA捕捉盤中，且在4℃下培育隔夜。用PBST洗滌盤(5次)，接著在室溫下與初級兔抗SMN多株抗體(Santa cruz，目錄號SC-15320)之1：100稀釋液一起培育1小時，隨後用110μL PBST洗滌(5次)。繼而添加1：100山羊抗兔IgG-HRP連接(Cell Signaling，目錄號7074)二級抗體，持續1小時。接著用PBST洗滌盤，且在室溫下與40μL TMB受質(Cell Signaling，目錄號7004L)一起在震盪下培育1-10分鐘。藉由添加40μL停止溶液(Cell Signaling，目錄號7002L)停止反應，且在450nm下量測吸收。數據以相對於DMSO對照之活化倍數及EC50報導。ELISA分析條件：化合物濃度範圍100pM-10μM。

Claims (16)

  1. 一種化合物或其鹽，該化合物係由式(X)表示 其中A'為苯基，其經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基，其中2個C1-C4烷基可與其所結合之原子組合形成5-6員環且經0或1個選自側氧基(oxo)、肟及羥基之取代基取代；鹵基C1-C4烷基、二鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C3-C7環烷基、鹵基C1-C4烷氧基、二鹵基C1-C4烷氧基、三鹵基C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、胺基、單及二C1-C4烷基胺基、雜芳基、經羥基取代之C1-C4烷基、經芳基取代之C1-C4烷氧基、胺基、-C(O)NH C1-C4烷基-雜芳基、-NHC(O)-C1-C4烷基-雜芳基、C1-C4烷基C(O)NH-雜芳基、C1-C4烷基NHC(O)-雜芳基、3-7員環烷基、5-7員環烯基，或含有1或2個獨立地選自S、O及N之雜原子的5、6或9員雜環，其中雜芳基具有5、6或9個環原子、1、2或3個選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自側氧基、羥基、硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C3-C7環烷基、C1-C4烷基-OH、三鹵基C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、4-7員雜環C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代；或A'為具有1-3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基經苯基或 具有5或6個環原子、1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代的雜芳基取代；或A'為具有9至10個環原子及1、2或3個獨立地選自N、O或S之環雜原子的雙環雜芳基，該雙環雜芳基經0、1或2個獨立地選自側氧基、氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單及二C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基之取代基取代；B為下式之基團： 其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R及R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1及R3組合形成C1-C3伸烷基；R1及R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其所連接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X為CRA'RB'、NR7或一鍵； R7為氫或C1-C4烷基；RA'及RB'獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA'及RB'組合形成二價C2-C5伸烷基；Z為CR8或N；當Z為N時，X為一鍵；R8為氫或與R6組合形成雙鍵；或B為下式之基團： 其中Y為C或O且當Y為O時，R11及R12均不存在；p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單及二C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R11為氫、C1-C4烷基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R12為氫或C1-C4烷基；或R9及R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代；或R11及R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A'係選自：
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其鹽，該化合物係由式(I)表示 其中Y為N或C-Ra；Ra為氫或C1-C4烷基；Rb為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、氰基、鹵素、三鹵基C1-C4烷基或三鹵基C1-C4烷氧基；Rc及Rd各自獨立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三鹵基C1-C4烷基、三鹵基C1-C4烷氧基或雜芳基；A為具有1-3個環氮原子之6員雜芳基，該6員雜芳基經0、1或2個獨立地選自側氧基、C1-C4烷基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代；或A為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、羥基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代的5員雜芳基；或A及Rc連同其所結合之原子一起形成具有0、1或2個獨立地選自氰基、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基及經羥基、C1-C4烷氧基、胺基及單及二C1-C4烷基胺基取代之C1-C4烷氧基之取代基的6員芳基；B為下式之基團： 其中m、n及p獨立地選自0或1；R、R1、R2、R3及R4獨立地選自由氫、C1-C4烷基組成之群，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R5及R6獨立地選自氫及氟；或R及R3組合形成具有0或1個選自N、O或S之額外環雜原子的稠合5或6員雜環；R1及R3組合形成C1-C3伸烷基；R1及R5組合形成C1-C3伸烷基；R3及R4與其所連接之碳原子組合形成螺環C3-C6環烷基；X為CRA'RB'、NR7或一鍵；R7為氫或C1-C4烷基；RA'及RB'獨立地選自氫及C1-C4烷基，或RA'及RB'組合形成二價C2-C5伸烷基；Z為CR8或N；當Z為N時，X為一鍵；R8為氫或與R6組合形成雙鍵；或B為下式之基團： 其中p及q獨立地選自由0、1及2組成之群；R9及R13獨立地選自氫及C1-C4烷基；R10及R14獨立地選自氫、胺基、單及二C1-C4烷基胺基及C1-C4烷基，該烷基視情況經羥基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基取代；R11為氫、C1-C4烷基、胺基或單及二C1-C4烷基胺基；R12為氫或C1-C4烷基；或R9及R11組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代；或R11及R12組合形成具有4至7個環原子之飽和氮雜環，其視情況經1-3個C1-C4烷基取代。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中A為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且經0、1或2個獨立地選自C1-C4烷基、羥基、單及二C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基胺基、羥基C1-C4烷基、胺基C1-C4烷基及單及二C1-C4烷基胺基C1-C4烷基之取代基取代的5員雜芳基。
  5. 如請求項3之化合物或其鹽，其中A係選自：
  6. 如請求項1或2之化合物或其鹽，該化合物係由式(XX)表示： 其中Rb為氫或羥基；Rc為氫或鹵素；且Rd為鹵素。
  7. 如請求項1或2之化合物或其鹽，該化合物係由式(II)表示： 其中Rb為羥基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
  8. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中B係選自 其中Z為NH或N(Me)。
  9. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中B為
  10. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中B係選自
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中B為
  12. 一種化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群：5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-酚；5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺； 5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-酚；5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-甲基-5-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；1-甲基-4-(4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；5-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 5-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-酚；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二酚；3-(5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二酚；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-酚氫溴酸鹽；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-酚；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑；2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 喹啉-7-酚；3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；7-甲氧基-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-甲腈；4-(3-甲氧基-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺鹽酸鹽；2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌 啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(5-(2-胺基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6- 四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(3-羥基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；5-(2,3-二氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；5-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶- 4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；1-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯 并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；5-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-(甲基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯酚；3-氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；3,4-二氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；6-羥基-5-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；3-氟-2-(5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚二鹽酸鹽；3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑- 2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑；2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；2-(5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；4-羥基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽；2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-1,3,4-噻二唑鹽酸鹽；(R)-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-2-基)甲醇鹽酸鹽；2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；及5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
  13. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至12中任一項 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  14. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療活性輔劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造用以治療、預防或改善SMN缺乏相關病狀之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該SMN缺乏相關病狀為脊髓性肌萎縮。
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