KR20210010951A - 티아디아졸 유사체 및 smn-결핍-관련-상태의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제의 조합물 및 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 X>
<화학식 X>
Description
근위 척수성 근육 위축 (SMA)은 척수의 전각 세포의 변성을 특징으로 하는, 유전성인 임상적으로 이질적인 군의 신경근육 장애이다. 환자는 체간부 및 사지 근육의 대칭성 약화를 앓고 있으며, 하지가 상지보다 더 영향을 받고, 근위 근육이 원위 근육보다 더 약하고; 횡경막근, 안면근 및 안근은 보존된다. 3가지 형태의 소아-발병 SMA (제I형, 제II형 및 제III형) 및 비교적 최근에 카테고리화된 성인-발병 제IV형이 존재하고, 이들 모두는 발병 연령, 및 임상 검사, 근육 생검 및 근전도 (EMG)에 의해 평가되는 임상 경과의 중증도를 기준으로 하여 구분될 수 있다 (Munsat T L, Davies K E (1992)).
제I형 (베르드니히-호프만병)은 가장 급성 및 중증의 형태이고, 6개월 이전에 발병하여 통상적으로 2년 이전에 사망하며; 소아는 지지체 없이 결코 앉을 수 없다. 질환의 증상은 자궁 내에서는 태아 운동의 감소로서; 출생시; 또는 보다 종종 생애 첫 4개월 내에 존재할 수 있다. 이환된 영아는 특히 늘어지고, 섭식 곤란 및 횡경막 호흡을 겪고, 늑간 및 보조 호흡근에서의 일반적 약화를 특징으로 한다. 이환된 소아는 결코 앉거나 서지 못하며, 통상적으로 2세 이전에 사망하고; 일반적으로 호흡 기능부전으로 인해 사망한다.
제II형 (중기, 만성 형태)은 6 내지 18개월령 사이에 발병하고; 근육 섬유속연축이 통상적이고, 건 반사가 점차 감소한다. 소아는 보조기 없이 서거나 걸을 수 없다. 일부 환자에서는 섭식용 튜브가 필요해질 수도 있지만, 섭식 및 연하 문제는 통상적으로 제II형 SMA에서는 존재하지 않는다. 대부분 환자에서는 일반적으로 진행성 근육성 척추측만증이 발생하며, 이는 외과적 교정을 필요로 할 수 있다. 제I형 질환을 갖는 환자와 같이, 기관 분비 및 기침의 소해는 불량한 연수 기능 및 약한 늑간근 때문에 어려워질 수 있다. 이들 환자는 심각한 저긴장증, 대칭성 이완성 마비 및 비제어성 머리 운동을 갖는다.
제III형 (쿠겔베르그-벨란더병 또는 소아 척수성 근육 위축)은 18개월령 이후에 발병하는 경증 만성 형태이고; 운동 마일스톤 달성은 정상이고, 가벼운 보행은 다양한 연령까지 유지될 수 있다. 이들 환자에서는 종종 척추측만증이 발병하고, 일반적으로 약화에 의해 유발되는 관절 과용의 증상이 빈번히 보여진다. 기대 수명은 거의 정상이지만, 삶의 질은 현저하게 나빠진다.
제I형, 제II형 및 제III형 SMA는 환자 상태의 악화를 동반하면서 시간에 따라 진행한다.
성인-발병 제IV형은 20대 또는 30대에서의 약화와, 호흡 또는 영양 문제를 동반하지 않는 경증 운동 장애를 특징으로 한다. 성인 SMA는 잠행성 발병 및 매우 느린 진행을 특징으로 한다. 연수 근육은 제IV형에서는 드물게 이환된다. 제IV형 SMA가 제I형 내지 제III형 형태와 병인학적으로 관련이 있는지는 명확하지 않다.
다른 형태의 척수성 근육 위축은 X-연관 질환, 호흡 곤란을 동반한 척수성 근육 위축 (SMARD), 척수 및 연수성 근육 위축 (케네디병 또는 연수-척수성 근육 위축) 및 원위 척수성 근육 위축을 포함한다.
SMA는 인간에서 2가지 형태 (SMN1 및 SMN2)로 존재하는 생존 운동 뉴런 (SMN) 유전자에서의 돌연변이로 인한 것이다. SMN의 손실은 운동 뉴런에 대해 유해하고, 질환의 특징인 신경근육 기능부전을 유발한다. 유전자적 관점으로부터, SMA는 5q13에 위치하는 SMN1 유전자의 파괴에 의해 유발되는 상염색체 열성 상태이다 (Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80: 155-165). 척수성 근육 위축을 갖는 환자의 98% 초과는 결실, 재배열 또는 돌연변이에 의한 SMN1의 동형접합 파괴를 갖는다. 그러나, 이들 모든 환자는 SMN2의 적어도 1 카피를 보유한다.
게놈 수준에서, SMN1 유전자를 SMN2 유전자로부터 구별하는 단 5개의 뉴클레오티드가 발견되었다. 추가로, 상기 2종의 유전자는 엑손 7에서의 침묵 뉴클레오티드 변화, 즉 SMN2에서 엑손 7 내부에 있는 6개 염기 쌍의 C→T 변화를 제외하고는 동일한 mRNA를 생산한다. 이 돌연변이는 엑손 스플라이싱 인핸서의 활성을 조절한다 (Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). 인트론 및 프로모터 영역에서 이 뉴클레오티드 변화 및 다른 뉴클레오티드 변화의 결과는 대부분 SMN2가 선택적으로 스플라이싱되어, 이들의 전사체는 엑손 3, 5 또는 7이 결여된다는 것이다. 대조적으로, SMN1 유전자로부터 전사된 mRNA는 일반적으로 전장 mRNA이며, 그의 전사체의 단지 적은 분획만이 스플라이싱되어 엑손 3, 5 또는 7을 제거한다 (Gennarelli et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342-348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153). 모든 SMA 대상체는 SMN2 유전자의 적어도 1, 및 일반적으로 2 내지 4 카피를 가지며, 이는 SMN1과 동일한 단백질을 코딩하지만; SMN2 유전자는 우세하게 말단절단된 단백질 (SMNΔ7) 및 단지 낮은 수준의 전장 SMN 단백질을 생산한다.
SMNΔ7 단백질은 비-기능적이고, 빠르게 분해되는 것으로 여겨진다. 약 10%의 SMN2 프리-mRNA는 적절하게 스플라이싱되고, 후속적으로 전장 SMN 단백질 (FL-SMN)로 번역되며, 그 나머지는 SMNΔ7 카피가 된다. SMN2 스플라이싱의 효율은 질환의 중증도에 따라 의존적일 수 있고, SMN2의 전장 전사체의 생산은 10% 내지 50%의 범위일 수 있다. 또한, SMN1 유전자 (그 중 대략 90%가 FL-SMN 유전자 산물 및 단백질이 될 수 있음)의 존재 또는 부재는 이것이 말단절단된 SMNΔ7 카피를 보상할 수 있는지 또는 그렇지 않는지에 의해 SMA의 중증도에 영향을 미친다. 낮은 수준의 SMN 단백질은 배아 발생을 허용하지만, 척수의 생존 운동 뉴런을 지속하기에는 충분하지 않다.
SMA 환자의 임상 중증도는 SMN2 유전자의 수 및 생산된 기능적 SMN 단백질의 수준과 역상관관계가 있다 (Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307-6311)(Vitali T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532)(Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275)(Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368)(Lefebvre S, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269)(Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Genet; 6:1205-1214)(Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).
SMA에 대한 현재 치료 전략은, 전장 (야생형) SMN 단백질 수준을 상승시키고, 엑손 7 함유물로의 스플라이싱을 조절하고, 야생형 단백질을 안정화시키는 것, 및 보다 적은 정도로, 영양적 지원을 제공함으로써 또는 골격근 위축을 억제함으로써 SMA에서의 근육 기능을 복원하는 것에 주로 집중된다
운동뉴런 손실 및 근육 위축을 유발하는 메카니즘은, 질환의 동물 모델의 유용성이 이 분야에서의 지식을 빠르게 증가시키고 있지만, 여전히 모호하게 남아있다 (Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58; Monani U R, et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). 또한, SMN 단백질의 기능은 여전히 부분적으로 미공지되어 있으며, 연구는 이것이 mRNA 대사 (Meister G, et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9), 및 아마도 단백질/mRNA의 신경근 접합부로의 수송 (Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47; Chan Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76; McWhorter M L, et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812)에 관여될 수 있음을 나타낸다.
SMA 이외에도, 신경성-유형 선천성 다발성 관절만곡증 (선천성 AMC)의 하위부류가 개별적으로 SMN1 유전자 결실을 포함하는 것으로 보고된 바 있으며, 이는 병을 앓는 이들에서 어느 정도의 병리상태가 낮은 수준의 운동 뉴런 SMN으로 인한 것일 가능성을 시사한다 (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32). 선천성 AMC는 인간 및 동물, 예를 들어 말, 소, 양, 염소, 돼지, 개 및 고양이에 이환된다 (M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). 또한, 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 발생 위험 또는 중증도는 낮은 수준의 운동 뉴런 SMN과 상관관계가 있는 것으로 발견되었다.
현재까지 SMA에 대해 이용가능한 어떠한 치유 또는 효과적인 치료도 존재하지 않으며, 따라서 SMN을 조절하여, SMA, 신경성 선천성 AMC, ALS, 또는 다른 SMN-결핍-관련 상태를 앓는 이들을 치료하기 위한 신규 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다. 추가로, 이러한 뉴런 상태에 대해 효과적인 치료제 또는 진단법을 개발하기 위한 기준으로서 사용될 수 있는 신규 약물 표적을 제공하는 것이 유리할 것이다.
척수성 근육 위축에 대한 새로운 치료 및 요법에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 척수성 근육 위축 조절제인 화합물, 그의 염, 그의 제약 제제 및 그의 조합물을 제공한다. 본 발명은 척수성 근육 위축의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 SMN 조절제 (예를 들어, 본 발명의 화합물)를 투여하는 것을 포함하는, 척수성 근육 위축을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특징은 명시된 다른 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
특정 측면 내에서, 본원에 제공된 SMN 조절제는 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 염이다.
<화학식 X>
상기 식에서, A'는, C1-C4알킬 (여기서 2개의 C1-C4알킬 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 조합되어 5-6원 고리를 형성할 수 있고, 옥소, 옥심 및 히드록시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환됨), 할로C1-C4알킬, 디할로C1-C4알킬, 트리할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시-C3-C7시클로알킬, 할로C1-C4알콕시, 디할로C1-C4알콕시, 트리할로C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 헤테로아릴, 히드록시로 치환된 C1-C4알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알콕시, 아미노, -C(O)NHC1-C4알킬-헤테로아릴, -NHC(O)-C1-C4알킬-헤테로아릴, C1-C4알킬C(O)NH-헤테로아릴, C1-C4알킬NHC(O)-헤테로아릴, 3-7원 시클로알킬, 5-7원 시클로알케닐, 또는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 9원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 헤테로아릴은 5, 6 또는 9개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 옥소, 히드록시, 니트로, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-OH, 트리할로C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 4-7원 헤테로사이클C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 A'는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되거나; 또는 A'는 9 내지 10개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴이고, 상기 비시클릭 헤테로아릴은 옥소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRA'RB', NR7 또는 결합이고; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고; RA' 및 RB'는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA' 및 RB'는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는 B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서, Y는 C 또는 O이고, Y가 O인 경우에, R11 및 R12는 둘 다 부재하고; p 및 q는 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 X 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 X 또는 그의 하위화학식의 정의에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 SMN-결핍-관련 상태의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 SMN 조절제 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 SMN 조절제의 투여를 통해 SMN 단백질을 조절하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 SMN 조절제는 FL-SMN 또는 SMNΔ7 수준 중 하나 이상을 증가시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 SMN 조절제는 엑손 7이 SMN 전사체로부터 스플라이싱되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 SMN 조절제 (예를 들어, 화학식 X 및/또는 그의 하위화학식의 화합물)가 SMN 단백질을, 예를 들어 SMN 프로모터 활성화, 스플라이싱 조절 (예를 들어, 엑손7이 SMN 유전자로부터 스플라이싱되는 것을 방지함) 및/또는 SMN 단백질 안정성 조절을 통해 조절할 수 있다는 발견을 기초로 한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 SMN 활성을 조절하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 시험관내 또는 생체내 사용되어 다양한 맥락에서 SMN 생산 및 활성을 조절할 수 있다 (바람직하게는 증가시킬 수 있음).
제1 실시양태에서, 본 발명은 SMN 활성을 조절하는 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 X의 화합물은 하기 구조에 의해 나타내어진다.
<화학식 X>
상기 식에서, A'는, C1-C4알킬 (여기서 2개의 C1-C4알킬 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 조합되어 5-6원 고리를 형성할 수 있고, 옥소, 옥심 및 히드록시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환됨), 할로C1-C4알킬, 디할로C1-C4알킬, 트리할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시-C3-C7시클로알킬, 할로C1-C4알콕시, 디할로C1-C4알콕시, 트리할로C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 헤테로아릴, 히드록시로 치환된 C1-C4알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알콕시, 아미노, -C(O)NHC1-C4알킬-헤테로아릴, -NHC(O)-C1-C4알킬-헤테로아릴, C1-C4알킬C(O)NH-헤테로아릴, C1-C4알킬NHC(O)-헤테로아릴, 3-7원 시클로알킬, 5-7원 시클로알케닐, 또는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 9원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 헤테로아릴은 5, 6 또는 9개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고, 옥소, 히드록시, 니트로, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-OH, 트리할로C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 4-7원 헤테로사이클C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 A'는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되거나; 또는 A'는 9 내지 10개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴이고, 상기 비시클릭 헤테로아릴은 옥소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고; B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRA'RB', NR7 또는 결합이고; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고; RA' 및 RB'는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA' 및 RB'는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는 B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서, Y는 C 또는 O이고, Y가 O인 경우에, R11 및 R12는 둘 다 부재하고; p 및 q는 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 A'가 하기로부터 선택된 것인 제1 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 제1 또는 제2 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 I>
상기 식에서, Y는 N 또는 C-Ra이고; Ra는 수소 또는 C1-C4알킬이고; Rb는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 할로겐, 트리할로C1-C4알킬 또는 트리할로C1-C4알콕시이고; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 트리할로C1-C4알킬, 트리할로C1-C4알콕시 또는 헤테로아릴이고; A는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 옥소, C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는 A는, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 히드록실, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 5원 헤테로아릴이거나; 또는 A 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 6원 아릴을 형성하고; B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRA'RB', NR7 또는 결합이고; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고; RA' 및 RB'는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA' 및 RB'는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는 B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 A가 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 옥소, C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 제3 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 A가 하기로부터 선택된 것인 제3 또는 제4 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 A가, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 히드록실, 모노-및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5원 헤테로아릴인 제3 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 A가 하기로부터 선택된 것인 제3 또는 제6 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제8 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기 화학식의 기인 제1 내지 제7 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
상기 식에서, m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고; R, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디- C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R5 및 R6 은 수소이거나; 또는 R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고; R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고; X는 CRA'RB', O, NR7 또는 결합이고; RA' 및 RB'는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA' 및 RB'는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고; Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고; R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성한다.
제9 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기 화학식의 기인 제1 내지 제7 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
상기 식에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고; R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고; R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노고; R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는 R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다.
제10 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XX에 의해 나타내어진 제1 내지 제9 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 XX>
상기 식에서, Rb는 수소 또는 히드록시이고; Rc는 수소 또는 할로겐이고; Rd는 할로겐이다.
제11 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 제1 내지 제9 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 II>
상기 식에서, Rb는 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
제12 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III에 의해 나타내어진 제1 내지 제9 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 III>
상기 식에서, Rb는 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; Re는 수소, 히드록시 또는 메톡시이다.
제13 실시양태에서, 본 발명은 Y가 N인 제3 내지 제9, 제11 및 제12 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제14 실시양태에서, 본 발명은 Y가 CH인 제3 내지 제9, 제11 및 제12 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제15 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기로부터 선택된 것인 제1 내지 제8 및 제10 내지 제14 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
상기 식에서, Z는 NH 또는 N(Me)이다.
제16 실시양태에서, 본 발명은 B가
인 제1 내지 제8 및 제10 내지 제15 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제17 실시양태에서, 본 발명은 B가 하기로부터 선택된 것인 제1 내지 제7 및 제9 내지 제14 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제18 실시양태에서, 본 발명은 B가
인 제1 내지 제7, 제9 내지 제14 및 제17 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염이다.
제19 실시양태에서, 본 발명은
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2-올;
5-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(3-메톡시나프탈렌-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4-(3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리딘-2-올;
5-(3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-메틸-5-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
1-메틸-4-(4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2(1H)-온;
5-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리딘-2-올;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2,7-디올;
3-(5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2,7-디올;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2-올.히드로브로마이드 염;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2-올;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
3-클로로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
3-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)페놀;
2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-7-올;
3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조니트릴;
3-플루오로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조니트릴;
메틸 3-플루오로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조에이트;
5-(2-메톡시-4-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
7-메톡시-6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
4-(3-메톡시-4-(5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(3-클로로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
N-메틸-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 히드로클로라이드 염;
2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2-클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2-클로로-5-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
6-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aR)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
1-(4-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2-메틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(3-클로로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리딘-2(1H)-온;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)페놀;
3-플루오로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
3,4-디플루오로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
6-히드록시-5-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(5-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
3-플루오로-2-(5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디-히드로클로라이드 염;
3-클로로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
4-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
4-히드록시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염;
(R)-(4-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)메탄올 히드로클로라이드 염;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴; 및
5-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
3-플루오로-2-(5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
3-플루오로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
5-(2-클로로-5-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민; 및
4-히드록시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염이다.
제20 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 내지 제19 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
제21 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제1 내지 제19 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물이다.
제22 실시양태에서, 본 발명은 SMN-결핍-관련 상태의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1 내지 제19 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법이다.
제23 실시양태에서, 본 발명은 상기 SMN-결핍-관련 상태가 척수성 근육 위축인 제22 실시양태의 방법이다.
제24 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 제1 내지 제19 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제25 실시양태에서, 본 발명은 SMN-결핍-관련 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1 내지 제19 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제26 실시양태에서, 본 발명은 척수성 근육 위축의 치료에 사용하기 위한, 제25 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
제27 실시양태에서, 본 발명은 척수성 근육 위축의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1 내지 제19 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 명세서를 해석하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "SMN 조절제"는 다수의 가능한 메카니즘 중 적어도 하나에 의해 SMN 단백질 수준을 조절하는, 예를 들어 증가시키는 능력을 보유하는 작용제, 예컨대 본 발명의 화합물을 포함한다. 비제한적인 메카니즘 세트는 SMN 프로모터 활성화, 스플라이싱 조절 (예를 들어, 엑손7이 SMN 유전자로부터 스플라이싱되는 것을 방지함) 및 SMN 단백질 안정화 조절을 포함한다. SMN 조절제는 상기 메카니즘 중 어느 것을 통해 FL-SMN 및/또는 SMNΔ7 수준을 조절, 예를 들어 증가시킬 수 있고/거나 SMNΔ7이 분해되는 것을 방지할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 X의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "SMN-결핍-관련 상태"는 척수성 근육 위축 (SMA), 신경성-유형 선천성 다발성 관절만곡증 (선천성 AMC) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "척수성 근육 위축", "SMA"는 3가지 형태의 소아-발병 SMA: 제I형 (베르드니히-호프만병); 제II형 (중기, 만성 형태), 제III형 (쿠겔베르그-벨란더병 또는 소아 척수성 근육 위축); 성인-발병 제IV형; 뿐만 아니라 다른 형태의 SMA, 예컨대 X-연관 질환, 호흡 곤란을 동반한 척수성 근육 위축 (SMARD), 척수 및 연수성 근육 위축 (케네디병 또는 연수-척수성 근육 위축), 및 원위 척수성 근육 위축을 포함한다.
본 명세서를 해석하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "C1-10알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C1-6알킬" 및 "C1-4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-10알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2- 디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-10알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 용어 "C1-6알킬렌" 및 "C1-4알킬렌"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-10알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2- 디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌 및 n-데실렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-4알킬"은 수소 원자 중 적어도 1개가 할로 원자에 의해 대체되는 본원에 정의된 바와 같은 C1-4알킬 기를 지칭한다. 할로C1-4알킬 기는 모노할로C1-4알킬, 디할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-4알킬, 예컨대 퍼할로C1-4알킬일 수 있다. 모노할로C1-4알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로C1-4알킬 및 폴리할로C1-4알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로C1-4알킬 기는 최대 12, 또는 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 포함한다. 할로C1-4알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로C1-4알킬 기는 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 C1-4알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이며, 1개 이상의 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리를 포함한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-10알콕시"는 C1-10알킬-O-를 지칭하며, 여기서 C1-10알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 용어 "C1-4알콕시"는 C1-4알킬-O-를 지칭하며, 여기서 C1-4알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. C1-10알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시- 및 데실옥시-를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 이는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 고리, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 비시클릭 고리계, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 헤테로원자를 함유하는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1, 4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안 및 티오모르폴린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-12시클로알킬"은 3-12개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C3-18시클로알킬"은 3-8개의 탄소 원자의 완전 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C3-7시클로알킬"은 3-7개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 예를 들어 아다만틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3-12시클로알킬옥시"는 C3-12시클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 C3-12시클로알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. C3-12시클로알킬옥시의 대표적인 예는 모노시클릭 기, 예컨대 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헥세닐옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐옥시, 인딜옥시, 헥사히드로인딜옥시, 테트라히드로나프틸옥시, 데카히드로나프틸옥시, 비시클로[2.1.1]헥실옥시, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시, 비시클로[2.2.1]헵테닐옥시, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸옥시, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸옥시, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는, 예를 들어 아다만틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴 및 --O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 방향족 고리, O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 8-, 9-, 또는 10-원 비시클릭 방향족 고리계, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자를 함유하는 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 융합된 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계의 고리 중 적어도 1개는 완전 방향족이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2, 3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10- 벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H- 푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6- 이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9- 벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하지만, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 X의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 X의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 X의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 X의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 X의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출하는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 생존 운동 뉴런 (SMN) 유전자 또는 유전자 산물에 의해 또는 SMNΔ7 분해에 의해, 또는 상대적 수준의 FL-SMN 및 SMNΔ7에 의해 매개되거나, (ii) SMN 활성과 연관되거나, 또는 (iii) SMN의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는, 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) SMN의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) SMN1 또는 SMN2의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, SMN의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 상대적 수준의 FL-SMN 및 SMNΔ7을 조절함으로써 두 경우 모두에서 SMN의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
어구 "치료 유효량" 및 "유효량"은 숙주의 활성, 기능 및 반응에 있어서 임상적으로 유의한 결함을 적어도 약 15 퍼센트, 바람직하게는 적어도 50 퍼센트, 보다 바람직하게는 적어도 90 퍼센트 감소시키고, 가장 바람직하게는 예방하기에 충분한 양을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 다르게는, 치료 유효량은 숙주에서 임상적으로 유의한 상태/증상의 개선을 야기하기에 충분하다.
유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정한 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 통상의 기술자는 본원에 함유된 인자들을 연구하여 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투여 요법은 무엇이 유효량을 구성하는지에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 SMN-결핍-관련 상태의 발병 전에 또는 발병 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 수회의 분할 투여량 및 교차 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 또는 상기 용량을 연속 주입으로 투여할 수 있거나, 또는 볼루스 주사로 투여할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴박성에 따라 지시된 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 또한 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화를 통해), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 의도일 뿐, 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있는 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에의 국소 적용에 적합한 조성물은 수성 용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 예방적 용도에, 예를 들어 피부암의 치료에, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 국소로, 예컨대 관련 기술분야에 널리 공지된 화장품 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제형으로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물을 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장하여 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 제시된 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 전장 SMN 단백질 생산 조절 특성을 나타내고, 따라서 요법을 위해 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위해 제시된다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 전장 SMN 단백질 생산을 조절함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 척수성 근육 위축이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 전장 SMN 단백질 생산의 조절에 의한 요법을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전장 SMN 단백질 생산을 조절함으로써 치료되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 척수성 근육 위축이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 SMN 단백질 생산의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 척수성 근육 위축이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 X의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 척수성 근육 위축의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 X의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 X의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종이 화학식 X의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 또는 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 제조
하기 기재에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.
또한, 통상의 기술자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 통상의 기술자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들이 포유동물에게 투여되고, 그 후에 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 통상의 기술자는 이들 화합물을 통상의 기술자에게 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있음을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분 및 시약은 공급원, 예컨대 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 USA(Fluorochem USA), 스트렘(Strem), 다른 상업적 공급자로부터 입수되거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나, 또는 본 발명에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. A, B, X, R, R1, R2, R3, R4는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일반적으로, 본 발명의 하기 화학식 X의 티아디아졸 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
<화학식 I>
<반응식 1>
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식 1에서 제조한다:
디-할로티아디아졸 (1)을 치환 반응 또는 금속-매개 교차 커플링 반응 (부흐발트(Buchwald))으로 알콜 또는 아민 (B)과 반응시켜 티아디아졸 중간체 (2)를 제공한다. 전이 금속-매개 교차 커플링 반응, 예컨대 할라이드 화합물 (2) 및 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 A, 예컨대 보로네이트 산 또는 보로네이트 에스테르 사이의 스즈키(Suzuki) 반응은 본 발명의 화학식 X의 화합물 (3)을 제공한다.
대안적인 방법에서, 화학식 X의 화합물은 하기 반응식 2에서 기재된 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 2>
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식 2에서 제조한다:
디-할로티아디아졸 (1)을 전이 금속-매개 교차 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응으로 보로네이트 산 또는 에스테르와 반응시켜 티아디아졸 중간체 (2)를 제공한다. 티아디아졸 중간체 (2)를 제2 금속-매개 교차 커플링, 예컨대 스즈키 반응을 통해 반응시켜 본 발명의 화학식 X의 티아디아졸 (3)을 제공한다.
화학식 X의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 기재된 일반적 절차에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식 3에서 제조한다:
치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산 (4)을 히드라진카르보티오아미드 및 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 아미노 티아디아졸 중간체 (5)를 형성한다. 이어서, 티아디아졸 중간체 (5)를 tert-부틸니트릴 및 CuBr2와 반응시켜 티아디아졸 중간체 (6)를 제공한다. 티아디아졸 중간체 (6)를 치환 반응 또는 금속-매개 교차 커플링 반응 (부흐발트)으로 알콜 또는 아민 (B)과 반응시켜 본 발명의 화학식 X의 티아디아졸 (3)을 제공한다.
다양한 방향족 A 기, 예컨대 치환된 페놀, 나프틸, 헤테로아릴 등, 및 다양한 아민 B 기, 예컨대 치환된 아미노피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 피롤리딘, 비시클릭 아민 등에 대해 반응식 1, 2 및 3을 따라서 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 통상의 보호기 전략은 화학식 X의 최종 화합물을 달성하기 위해 요구될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 촉매 및 스캐빈저는 또한 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 LCMS, NMR, CHN에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것이며, 그의 목록은 실험 섹션의 끝에 제공된다.
중간체의 합성
중간체 1: 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸의 합성
단계 1: (4-브로모-3-메톡시페닐)히드라진:
4-브로모-3-메톡시아닐린 (3.0 g, 14.85 mmol)을 진한 HCl (50 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. 10 mL 물 중 아질산나트륨 (1.23 g, 17.82 mmol)의 용액을 매우 천천히 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물이 황색에 이어서 황색 헤이즈를 갖는 갈색이 되었고, 이는 디아조화를 나타내었다. 디아조늄 염을 0℃에서 1시간 동안 유지하고, 이어서 진한 HCl (20 mL) 중 염화주석 (II) 2수화물 (10.05 g, 44.5 mmol)의 용액을 매우 천천히 첨가하였다 (주의, 극도로 발열). 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 H2O로 세척하여 (4-브로모-3-메톡시페닐)히드라진을 황갈색 고체로서 수득하였다 (3.1 g, MS: 218 [M+H+]).
단계 2: 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸:
에탄올 (310 mL) 중 (4-브로모-3-메톡시페닐)히드라진 (62 g, 245 mmol)의 용액에 테트라메톡시프로판 (40.2 g, 245 mmol)을 몇 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 70℃의 내부 온도로 가열하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 슬러리화시켰다. 잔류물을 1M 수성 수산화나트륨 (~700 mL)을 사용하여 중화시켜 침전시켰다. 2상 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸 30 g을 흑색 고체로서 수득하였다 (30 g, MS: 254 [M+H+].).
단계 3: 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸:
1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸 (28.5 g, 113 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (42.9 g, 169 mmol), 탄산칼륨 (15.56 g, 113 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (9.20 g, 11.26 mmol)을 2 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 디옥산 (700 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2에 의해 퍼징하고, N2 하에 84℃의 내부 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 일회용 필터 깔때기를 통해 여과하고, 실리카 겔 상에 농축시켰다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20% EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸 13.5 g을 수득하였다.
중간체 2: (2-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)보론산의 합성
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-히드록시벤조에이트:
DMF (190 mL) 중 메틸 4-브로모-3,5-디히드록시벤조에이트 (18.8 g, 76 mmol) 및 탄산칼륨 (5.26g, 38.1 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드 (3.17 mL, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 200 mL 물로 희석하고, 진한 염산의 느린 첨가에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 용액을 1:1 에틸 아세테이트/에테르 (6X)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (8X), 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM (200 mL) 중에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 고체 (일차적으로 미반응 4-브로모-3,5-디히드록시벤조에이트)를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헵탄 중 2:1 DCM 용리에 이어서 DCM 용리)에 의해 정제하여 메틸 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-히드록시벤조에이트 (4.66 g)
(
) 뿐만 아니라 디-벤질화된 메틸 3,5-비스(벤질옥시)-4-브로모벤조에이트 (1.8 g)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시벤조에이트:
DMF (27 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-히드록시벤조에이트 (3.69 g, 10.94 mmol) 및 탄산칼륨 (3.03 g, 21.98 mmol)의 혼합물에 메틸 아이오다이드 (0.753 mL, 12.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 그 시간 후에 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4X)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (8X), 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (3.72 g).
단계 3: 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시벤조산:
1:1 MeOH/THF (50 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시벤조에이트 (3.72 g, 10.59 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 (1 M, 53.0 mL, 53.0 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 진한 염산의 첨가에 의해 용액을 pH 1로 산성화시켜 농후한 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2X) 및 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (3.41 g).
단계 4: 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드:
DCM (40 mL) 중 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시벤조산 (2.0 g, 5.93 mmol) 및 DMF 4 방울의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.57 mL, 6.52 mmol)를 천천히 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 DCM (2 mL) 중 프로파르길아민 (0.46 mL, 7.12 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 mL, 17.8 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 30분 후, 용액을 에테르로 희석하고, 물 (2X), 1 M 염산 (2X), 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 황색 고체로 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드 (1.88 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS = 374.0 (M+1).
단계 5: 2-(3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸:
디옥산 (12 mL) 중 3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시-N-(프로프-2-인-1-일)벤즈아미드 (0.455 g, 1.22 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60wt%, 0.146 g, 3.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, DCM 중 2% 에틸 아세테이트)하여 2-(3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 (198 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)보론산:
-78℃로 냉각시킨 THF (1.3 mL) 중 2-(3-(벤질옥시)-4-브로모-5-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 (197 mg, 0.526 mmol)의 교반 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 232 uL, 0.579 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 그 시간 후에 트리메틸 보레이트 (235 uL, 2.11 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 0.1 M HCl을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, DCM 중 0-100% 에틸 아세테이트, 30 칼럼 부피에 걸침)하여 (2-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)보론산 (63 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 3: tert-부틸(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란의 합성
단계 1: (4-브로모-3-메톡시페녹시)(tert-부틸)디메틸실란:
4-브로모-3-메톡시페놀 (254 g, 1251 mmol)을 DCM (2500 mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 DIPEA (437 mL, 2502 mmol)로 처리하였다. tert-부틸클로로디메틸실란 (198 g, 1314 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 물로 희석하고, 유기 층을 추출한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
단계 2: tert-부틸(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란:
질소를 디옥산 (4500 mL) 중 아세트산칼륨 (392 g, 3999 mmol), (4-브로모-3-메톡시페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (472 g, 1250 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (381 g, 1499 mmol), DPPF (55.4 g, 100 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (82 g, 100 mmol)의 교반 혼합물을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 69℃의 내부 온도로 천천히 가열하고, 이어서 69℃에서 16시간 동안 교반되도록 둔 후에, 1시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 용매를 진공 하에 제거하여 흑색 겔을 수득하였다. 조 겔을 DCM 중에 용해시키고, 밤새 DIPEA (90 mL) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (70 g)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반되도록 두었다. 혼합물을 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 20%EtOAc (+1% TEA)를 용리액으로서 사용하여 정제하여 조 생성물을 흑색 반고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 다시 흡수시키고, 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10%EtOAc (+1% TEA)를 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
중간체 4: 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (40 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (2.975 g, 12.2 mmol) 및 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (2.493 g, 14.64 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (10.65 mL, 61 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 여과하고, 디옥산으로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 분홍색/적색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3% [MeOH 중 7M NH3]/DCM을 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 분홍색/적색 고체로서 수득하였다 (2.924 g, 72% 수율).
중간체 4의 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 중간체를 제조하였다:
실시예의 합성
실시예 1: 5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
디옥산 (4 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸 (중간체 1) (297 mg, 0.990 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (300 mg, 0.900 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol)에 이어서 물 (1 mL) 중 Na2CO3 (191 mg, 1.800 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2.5% [MeOH 중 7M NH3]/DCM을 용리액으로서 사용하여 정제하여 연갈색 유리-유사 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH (10 mL) 중에 재용해시키고, SiliaMetS DMT (0.52 mmol/g, 433 mg)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진탕기에서 2.5시간 동안 넣고, 에어서 SiliaMetS DMT를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 오렌지색/갈색 오일을 수득하였다. 조 오일을 MeOH 중에 재용해시키고, 10 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (40 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (40 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 연오렌지색/갈색 유리-유사 고체를 수득하였다. 조 유리-유사 고체를 염기성 조건 (5 mM NH4OH) 하에 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 재정제하여 표제 화합물을 연분홍색 유리-유사 고체로서 수득하였다 (0.185 g, 48% 수율).
실시예 1의 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 6: 5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성:
단계 1: 3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀:
질소 하에 디옥산 (48 mL) 중 tert-부틸(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)디메틸실란 (중간체 3) (3.28 g, 9.00 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (1 g, 6.00 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (0.347 g, 0.30 mmol)에 이어서 물 (12 mL) 중 Na2CO3 (1.272 g, 12.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (150 mL)로 재추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 유성 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 이어서 생성된 현탁액을 진공 하에 여과하여 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3% [MeOH 중 7M NH3]/DCM을 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 유리-유사 고체로서 수득하였다 (0.534 g, 23% 수율).
단계 2: 3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트:
질소 하에 DCM (15 mL) 중 3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀 (533 mg, 1.416 mmol) 및 TEA (493 μL, 3.540 mmol)의 교반 현탁액을 빙조에서 냉각시키고, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (531 mg, 1.486 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙조 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (35 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기를 통해 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM의 구배를 18분에 걸쳐 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (0.577 g, 77% 수율).
단계 3: 5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (4 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (177 mg, 0.849 mmol) 및 3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (332 mg, 0.653 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol)에 이어서 물 (1 mL) 중 Na2CO3 (208 mg, 1.958 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물에 SiliaMetS DMT (541 mg, 0.61 mmol/g, 0.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. SiliaMetS DMT를 진공 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 MeOH (3 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.166 g, 57% 수율).
실시예 6의 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 15: 2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀의 합성:
NMP (3 mL) 중 5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (129 mg, 0.293 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (47 mg, 0.439 mmol)에 이어서 PhSH (35 μL, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 배기시키고, 질소 (x3)로 재충전하고, 이어서 190℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 아세트산 (3 mL)의 첨가에 의해 산성화시키고, 2g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (15 mL)로 세척하고, MeOH 중 7M NH3 (15 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 UV-지정 정제용 HPLC에 의해 염기성 (5 mM NH4OH) 조건 하에 352 nm에서 수집하면서 정제하여 표제 화합물을 연갈색 유리-유사 고체로서 수득하였다 (0.096g, 77% 수율).
실시예 6 및 15의 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물의을 제조하였다:
실시예 20: 3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2,7-디올의 합성:
단계 1: 7-(벤질옥시)-6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2-올
디옥산 (2 mL) 중 7-(벤질옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올 (73 mg, 0.195 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (84 mg, 0.150 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (3.5 mg, 0.003 mmol)에 이어서 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (63 mg, 0.599 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 혼합물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 12g 실리카 카트리지 상에서 이스코 콤비플래쉬(ISCO CombiFlash) 시스템을 사용하여 0-10% MeOH/DCM의 구배로 15분에 걸쳐 구동하면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 유리-유사 고체 생성물로서 수득하였다 (51 mg, 67.8% 수율).
단계 2: 3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2,7-디올
질소 하에 DCM (2ml) 중 7-(벤질옥시)-6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2-올 (49 mg, 0.112 mmol)의 교반된 빙조 냉각된 현탁액에 BBr3 (DCM 중 1M 용액, 0.56 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 실온으로 가온한 다음, 1g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (~15 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (~10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 1:1 MeOH:DMSO (2 mL)에 녹이고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC를 중성 조건 하에 사용하여 10-90% MeCN/물의 구배로 구동하면서 15분에 걸쳐 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 암녹색/갈색 고체로서 수득하였다 (20.6 mg, 49.2% 수율).
실시예 20의 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 25: 5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성:
단계 1: 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
4-브로모-2-클로로벤조산 (2 g, 8.49 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (1.161 g, 12.74 mmol)의 교반 혼합물을 빙조 내에서 질소 하에 냉각시켰다. 이어서, POCl3 (2.375 mL, 25.5 mmol)을 적가하였다. 첨가 완결시에, 반응 혼합물을 78℃로 가온하고, 3시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 빙조에서 추가로 냉각시켰다. 추가의 빙수 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하여 고체/검-유사 덩어리를 수득하였다. 이 물질을 1.5시간 동안 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 추가로 50 mL 물로 희석하고, 16시간 동안 슬러리화시켰다. 현탁액을 진공 하에 여과하고, 고체를 물로 헹군 다음, 포화 NaHCO3(수성) (100 mL) 중에 재현탁시켰다. 현탁액을 30분 동안 슬러리화하고, 이어서 진공 하에 여과하고, 고체를 물로 헹구어 조생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM의 구배를 사용하여 30분에 걸쳐 정제하여 표제 화합물을 연황색/회백색 고체로서 수득하였다 (1.087 g, 44% 수율).
단계 2: 2-브로모-5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸:
5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.087 g, 3.74 mmol)을 MeCN (11 mL) 중 CuBr2 (1 g, 4.49 mmol) 및 t-BuNO2 (0.661 mL, 5.61 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 완결시에, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성) (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 필수적인 추가의 정제 없이 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.193 g, 90% 수율).
단계 3: 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
NMP (4 mL) 중 2-브로모-5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸 (700 mg, 1.975 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (1009 mg, 5.92 mmol)의 교반 용액을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 갈색 액체로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% [MeOH 중 2M NH3]/DCM의 구배로 30분에 걸쳐 구동하여 320 nm에서 수집하면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 유리-유사 고체로서 수득하였다 (750 mg, 86% 수율).
단계 4: 5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (4 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (129 mg, 0.620 mmol) 및 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (250 mg, 0.563 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.028 mmol)에 이어서 물 (1 mL) 중 Na2CO3 (179 mg, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (25 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 MeOH:DMSO (4.5 mL)의 2:1 혼합물에 녹이고, 시린지 필터를 통해 통과시키고, UV-지정 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 (5 mM NH4OH) 하에 335 nm에서 수집하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (138 mg, 55% 수율).
실시예 26: 3-클로로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀의 합성:
단계 1: 3-클로로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀:
1:1 AcOH:Ac2O (2.8 mL) 중 5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 25) (125 mg, 0.281 mmol)의 교반 용액에 PhI(OAc)2 (127 mg, 0.393 mmol)에 이어서 Pd(OAc)2 (6 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH (10 mL)로 희석하고, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 유리-유사 고체로서 수득하였다. 조 물질을 MeOH (3 mL)에 녹이고, 시린지 필터에 통과시키고, 질량-지정 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 (5 mM NH4OH) 하에 정제하여 조 생성물을 갈색 유리-유사 고체로서 수득하였다. 조 고체를 MeOH (3 mL) 중에 재용해시키고, UV-지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (0.1% TFA) 하에 348 nm에서 수집하면서 재정제하였다. 합한 분획을 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 유리-유사 고체로서 수득하였다 (6 mg, 5% 수율).
실시예 25의 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 28: 3-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)페놀의 합성:
단계 1: 5-(2-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (1 mL) 중 (2-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)보론산 (중간체 2) (56 mg, 0.165 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (50 mg, 0.150 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol)에 이어서 물 (0.25 mL) 중 Na2CO3 (32 mg, 0.300 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 분홍색/적색 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 물질을 UV-지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (0.1% TFA) 하에 311 nm에서 수집하면서 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 황색 유리-유사 고체로서 수득하였다. TFA 염을 MeOH 중에 재용해시키고, 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (15 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 투명한 유리-유사 고체로서 수득하였다 (0.029 g, 35% 수율).
단계 2: 3-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)페놀:
1:1 EtOAc:MeOH (5 mL) 중 5-(2-(벤질옥시)-6-메톡시-4-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (28.9 mg, 0.053 mmol)의 용액을 10% Pd/C (2.9 mg, 10wt%)가 들은 질소 플러싱된 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 두고, 72시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, EtOAc (10 mL)로 희석한 다음, 셀라이트에 여과한 다음, EtOAc (50 mL)로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 하에 20-95% MeCN/물 (+0.1% TFA)의 구배로 15분에 걸쳐 구동하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 1 g SCX 카트리지 (사전-습윤, MeOH) 상에 직접 로딩하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 회백색/연갈색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 39% 수율).
실시예 29: 2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (247 mg, 0.8 mmol), 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (98 mg, 0.4 mmol), K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 다음, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 64 mg (46%)을 수득하였다:
단계 2: tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트:
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol), 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸 (173 mg, 0.58 mmol), K3PO4 (153 mg, 0.72 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하고, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 87 mg (68.5%)을 수득하였다:
단계 3: 2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸
1,4-디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 희석하고, SCX 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 N NH3으로 용리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸 32 mg을 수득하였다:
실시예 30: 2-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
DIPEA (430 μL, 2.460 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (300 mg, 1.230 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (275 mg, 1.476 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 여과하고, 디옥산으로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 물질을 중성 조건 (포름산암모늄 조절됨) 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (331 mg, 77% 수율).
단계 2: tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트:
디옥산 (2 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸 [중간체 1] (132 mg, 0.441 mmol) 및 tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.401 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (23 mg, 20 μmol)에 이어서 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (85 mg, 0.802 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척한 다음, 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 12 g 실리카 카트리지를 사용하여 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색/회백색 고체로서 수득하였다 (138 mg, 78% 수율).
단계 3: 2-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀:
BBr3 (헵탄 중 1M 용액, 1.56 mL, 1.56 mmol)을 DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.312 mmol)의 교반된 질소 플러싱된 용액에 첨가하고, 생성된 담황색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하여 현탁액을 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, MeOH로 헹구고, DMSO 및 물의 혼합물 중에 재용해시켰다. 용액을 5 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하고, 카트리지를 DMSO/물 (5 mL), MeOH (20 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (30 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 MeOH (5 mL) 중에서 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 68% 수율).
실시예 31. 5-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
단계 1: 6-브로모-7-메톡시퀴놀린
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 물 (2.4 mL) 중 진한 황산 (2.1 mL, 39.6 mmol)의 용액을 3-니트로벤젠술폰산 (2.06 g, 10.1 mmol) 및 글리세롤 (2.5 mL, 34.8 mmol)로 처리하여 농후한 회색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 110℃ (오일 조)로 가열하고, 4-브로모-3-메톡시아닐린 (1.952 g, 9.66 mmol)을 조금씩 첨가하여 고정 슬러리를 생성하였다. 추가량의 물 (3 mL), 글리세롤 (3 mL) 및 진한 황산 (3 mL)을 첨가하고, 온도를 140℃로 증가시켰다. 3시간 후, 혼합물이 균질 암갈색 용액이 되게 하고, LCMS 분석은 반응 완결을 나타내었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 진한 (30%) 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 갈색 액체로 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 디클로로메탄 중 0-20% 에틸 아세테이트의 구배, 25 칼럼 부피에 걸침)에 의해 정제하여 6-브로모-7-메톡시퀴놀린 (1.18 g, 46.2%)을 담갈색 솜털모양 고체로서 수득하였다.
NMR은 약 10% 7-메톡시퀴놀린의 존재를 나타내었다. 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산
-78℃로 냉각시킨 6-브로모-7-메톡시퀴놀린의 용액 (90% 순도, 0.65 g, 2.73 mmol)을 nBuLi (헵탄 중 1.6 M, 1.877 mL, 3.00 mmol)에 적가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 그 시간 후 트리메틸 보레이트 (0.763 mL, 6.83 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 회전증발 건조시키고, 헵탄 (2x)으로부터 농축시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 연화처리하고, 농축시켜 (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산의 조 혼합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (1.185 g, 214%). LCMS는 깨끗하고, 회수된 질량을 기준으로 하고, 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하여 중량에 대해 ~50% 순도를 추정하였다.
단계 3: 5-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
마이크로웨이브 튜브에서, 3:1 디메톡시에탄/물 (2.5 mL) 중 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (100 mg, 0.300 mmol), (7-메톡시퀴놀린-6-일)보론산 (~50 중량%, 171 mg, 0.420 mmol) 및 탄산나트륨 (95 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 질소의 건조 스트림으로 5분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34.7 mg, 0.030 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (6x)으로 추출하였다. 디옥산 중 HCl (1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 농축 건조시켰다. SCX 정제 (2 g 칼럼, MeOH 중 7 M 암모니아 용리)하여 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, DCM 중, MeOH 중 1-17% 1.4 N 암모니아 구배, 30 칼럼 부피에 걸침)에 의해 추가로 정제하여 5-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (104 mg, 84%).
실시예 32. 6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-7-올의 합성
5-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (30 mg, 0.073 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (126 mg, 1.093 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔 (500 mg) 및 중탄산나트륨 (14.6 mmol, 122 mg)의 혼합물 상에서 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, DCM 중, MeOH 중 1-17% 1.4 N 암모니아 구배, 30 칼럼 부피에 걸침)에 적용하여 6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-7-올을 황색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 83%).
중간체의 합성
중간체 7: 2-브로모-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-1,3,4-티아디아졸의 합성:
LiHMDS (TBME 중 1M 용액, 1.72 mL, 1.72 mmol)을 DMF (5 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-올 (248 mg, 1.578 mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 및 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, TFA의 첨가에 의해 산성화시키고, 5 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (20 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (15 mL)으로 플러싱하였다. 합한 염기성 플러싱물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 12 g 실리카 카트리지를 사용하여 MeOH/DCM 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (227 mg, 49% 수율).
중간체 8: 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민의 합성
단계 1: 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민
DMF (8 mL) 중 1-브로모-4-아이오도-2-메톡시벤젠 (2.5 g, 7.99 mmol), 3-아미노피라졸 (0.797 g, 9.59 mmol), 살리실알독심 (0.219 g, 1.598 mmol), Cu2O (91 mg, 0.479 mmol) 및 Cs2CO3 (3.9 g, 11.98 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고, 95℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10%~60% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민을 수득하였다 (800 mg, MS: 270.3 [M+H+]).
단계 2: N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
DCM (5 mL) 중 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-아민 (200 mg, 0.746 mmol) 및 피리딘 (0.263 mL, 1.343 mmol)의 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.124 mL, 0.895 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 1N HCl 용액, 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 320 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
DMF (2 mL) 중 N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (320 mg, 0.879 mmol) 및 K2CO3 (146 mg, 1.055 mmol)의 혼합물에 MeI (202 mg, 1.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드를 수득하였다 (300 mg, MS: 380.0 [M+H+]).
단계 4: 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
EtOH (5 mL) 중 N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (300 mg, 0.793 mmol)의 빙냉 용액에 EtOH (0.4 mL, 0.793 mmol) 중 21% 소듐 에톡시드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민을 수득하였다 (200 mg, MS: 284.3 [M+H+]).
단계 5: 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민 (200 mg, 0.709 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (270 mg, 1.063 mmol), Pd(dppf)Cl2 (51.9 mg, 0.071 mmol), dppf (39.3, 0.071 mmol) 및 아세트산칼륨 (451 mg, 2.127 mmol)의 탈기된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10%~60% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-아민을 수득하였다 (160 mg, MS: 330.2 [M+H+]).
중간체 9: 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온의 합성
1,4-디옥산 (21 mL)이 들은 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.0 g, 4.15 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.6 g, 6.22 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.3 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.23 g, 0.415 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.30 g, 0.415 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.1 g)을 수득하였다. MS [M+H+]= 289.4
중간체 10: 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르보니트릴의 합성
단계 1: 6-클로로-7-메톡시퀴놀린
물 (35 mL) 중 황산 (35 mL)의 용액을 3-니트로벤젠술폰산 (35.1 g, 159 mmol) 및 글리세롤 (80 ml, 1.1 mol)로 처리하여 농후한 회색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 75℃로 가열하고, 4-클로로-3-메톡시아닐린 (25.0 g, 159 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 물 (35 mL), 황산 (35 mL) 및 글리세롤 (40 mL)을 첨가하고, 반응물을 140℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 진한 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 문헌 [Leir, C. M. J. Org. Chem., 1977, 42, 911]에 기재된 퀴놀린 정제를 위한 일반적 절차에 따라, 잔류물을 2 M HCl (500 mL) 중에 용해시키고, 염화아연 (43.2 g, 317 mmol)을 첨가하여, 침전물을 즉각 형성시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 차가운 2 M HCl, 2-프로판올에 이어서 물로 세척하였다. 고체를 진한 수산화암모늄 (400 mL)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 2개의 가능한 고리화 위치이성질체의 혼합물로 이루어진 암갈색 잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 EtOAc의 15-100% 구배)하여 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 (7.03 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-클로로-7-메톡시퀴놀린을 DCM (25.8 mL) 중에 용해시키고, MTO (0.051 g, 0.207 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 바늘로 통기시키고, 이어서 빙조에 넣어 냉각시켰다. 냉각시에, 과산화수소 (0.633 mL, 10.33 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 냉각으로부터 제거하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다 (18시간). MnO2 (10 mg, 0.115 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드 (1.036g)를 수득하였다 MS [M+H+]= 210.3.
단계 3: 6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2-카르보니트릴
아세토니트릴 (6.0 mL)이 들은 50 mL 플라스크에 6-클로로-7-메톡시퀴놀린 1-옥시드 (0.25 g, 1.19 mmol), TEA (0.33 mL, 2.39 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (0.48 mL, 3.58 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 Na2CO3을 사용하여 염기성화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2-카르보니트릴 (0.20 g)을 수득하였다 MS [M+H+]= 219.4.
단계 4: 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르보니트릴
1,4-디옥산 (2.5 mL)이 들은 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2-카르보니트릴 (0.11 g, 0.503 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.26 g, 1.01 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.30 g, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf) 디클로로메탄 부가물 (0.04 g, 0.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물, 7-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-카르보니트릴을 수득하였다 MS [M+H+]= 311.2.
실시예의 합성
실시예 1의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 6의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 25의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 26의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 61: 5-(2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
단계 1: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
2-플루오로-6-메톡시벤조산 (2 g, 11.76mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (1.607 g, 17.63 mmol)의 교반 혼합물을 빙조 내 질소 분위기 하에 냉각시키고, POCl3 (3.29 mL, 35.3 mmol)을 적가하였다. 첨가 완결시에, 반응 혼합물을 78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 빙수 (~50 mL)를 첨가하여 켄칭하여 고체/검-유사 덩어리를 수득하였다. 이 고체를 1.5시간 동안 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 추가로 물 50 mL로 희석한 다음, 실온에서 ~16시간 동안 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 포화 NaHCO3(수성) (~100 mL) 중 재현탁시키고, ~30분 동안 슬러리화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집한 다음, 물로 헹구어 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 120 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% MeOH/DCM 구배를 용리액으로서 사용하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (1.265 g, 45% 수율).
단계 2: 2-브로모-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸:
5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.265 g, 5.62 mmol)을 질소 하에 MeCN (16 mL) 중 CuBr2 (1.505 g, 6.74 mmol) 및 t-BuNO2 (0.992 mL, 8.42 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성) (~40 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.401 g, 86% 수율).
단계 3: 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
NMP (2.5 mL) 중 2-브로모-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸 (335 mg, 1.159 mmol) 및 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (197 mg, 1.159 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성) (30 mL), 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (75 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일/액체로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (0.1% TFA) 하에, 298 nm에서 수집하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 5 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (30 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (20 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (121 mg, 28% 수율).
단계 4: 5-(4-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
질소를 디옥산 (2.5 mL) 중 5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (121 mg, 0.32 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (122 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액을 통해 버블링하였다. 이 용액에 dtbpy (9 mg, 0.032 mmol) 및 [Ir(COD)(OMe)]2 (11 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 10분 동안 질소를 버블링시킴으로써 탈기시키고, 이어서 90℃에서 ~16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH:물의 1:1 혼합물 (4 mL)에 녹였다. CuBr2 (168 mg, 0.754 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 28% NH4OH(수성) (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (0.1% 포름산) 하에, 314 nm에서 수집하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 이어서, 카트리지를 MeOH (~15 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 담갈색 오일/유리-유사 고체를 표제 화합물을 함유하는 조 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS: Rt 1.04 min; MS m/z 459.3 [M+2H]+ [방법 A].
단계 5: 5-(2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
Pd(Ph3P)4 (11 mg, 0.009 mmol)를 디옥산 (1.5 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (55 mg, 0.282 mmol) 및 5-(4-브로모-2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (86 mg, 0.188 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 물 (0.375 mL) 중 NaHCO3 (60 mg, 0.564 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, SiliaMetS-DMT (0.61 mmol/g, 145 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 ~2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 (NH4OH 조절됨) 하에, 328 nm에서 수집하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 32% 수율).
실시예 61의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 64: 6-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
단계 1: 6-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온:
질소 하에 DMF (0.7 mL) 중 6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (50 mg, 0.282 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (132 mg, 0.395 mmol)의 교반 현탁액에 K2CO3 (78 mg, 0.564 mmol)에 이어서 CuI (32 mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 추가로 1.4 당량의 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (132 mg, 0.395 mmol) 및 0.6 당량의 CuI (32 mg, 0.169 mmol)를 첨가하고, 교반을 150℃에서 추가로 48시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (포름산 조절됨) 하에, 312 nm에서 수집하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (~20 mL)로 세척한 다음, [MeOH 중 7M NH3] 중 10% DCM (12 mL)으로 플러싱하였다. DCM/MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색/갈색 유리-유사 고체로서 수득하였다 (28 mg, 23% 수율).
실시예 65: 5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
단계 1: 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
질소 하에 디옥산 (10 mL) 중 (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (251 mg, 1.44 mmol) 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4) (400 mg, 1.2 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (69 mg, 0.06 mmol)에 이어서 물 (2.5 mL) 중 Na2CO3 (382 mg, 3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (40 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, SiliaMetS-DMT (0.61 mmol/g, 0.984 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 ~18시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색/오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 24 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2-10% [MeOH 중 2M NH3]/DCM의 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (312 mg, 68% 수율).
단계 2: 5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
Cs2CO3 (128 mg, 0.392 mmol)을 DMF (1.3 mL) 중 5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (50 mg, 0.131 mmol) 및 1H-피라졸 (13 mg, 0.196 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 다음, 60℃로 가온하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 연갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (포름산 조절됨) 하에, 324 nm에서 수집하면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, [MeOH 중 7M NH3] 중 10% DCM (10 mL)으로 플러싱하였다. DCM/MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 투멍한 유리-유사 고체로서 수득하였다 (37 mg, 66% 수율).
실시예 65의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 70: 2-(2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸의 합성
단계 1: 5-(2-클로로-4-아이오도페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
2-클로로-4-아이오도벤조산 (2 g, 7.08 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (0.968 g, 10.62 mmol)의 교반 혼합물을 빙조 내에서 질소 하에 냉각시켰다. POCl3 (1.98 mL, 21.24 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 후에, 빙수 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 고체/케이크를 1시간 동안 초음파처리하여 유리 교반 현탁액을 수득하였다. 이 물질을 실온에서 ~18시간 동안 슬러리화되도록 두고, 이어서 진공 하에 여과하고, 물로 헹구어 조 생성물을 연황색/오렌지색 고체로서 수득하였다. 고체를 포화 NaHCO3(수성) (50 mL) 중에 재현탁시키고, 실온에서 2시간 동안 슬러리화시킨 다음, 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (2.05 g, 86% 수율).
단계 2: 2-브로모-5-(2-클로로-4-아이오도페닐)-1,3,4-티아디아졸:
5-(2-클로로-4-아이오도페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (2.05 g, 6.07 mmol)을 질소 하에 MeCN (15 mL) 중 CuBr2 (1.628 g, 7.92 mmol) 및 t-BuNO2 (1.07 mL, 9.11 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성) (75 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 120 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc/헵탄의 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.795 g, 73% 수율).
단계 3: 2-(2-클로로-4-아이오도페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸:
NMP (4 mL) 중 2-브로모-5-(2-클로로-4-아이오도페닐)-1,3,4-티아디아졸 (600 mg, 1.49 mmol) 및 (3aR,6aS)-2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (377 mg, 2.99 mmol)의 교반 용액을 120℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3(수성) (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 슬러리화되도록 둔 후에, 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 2-(2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸:
DMF (0.75 mL)를 아이오딘화구리 (I) (13 mg, 0.067 mmol), 2-(2-피리딜)벤즈이미다졸 (13 mg, 0.067 mmol) 및 탄산세슘 (273 mg, 0.839 mmol)이 들은 질소 플러싱된 플라스크에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 1H-이미다졸 (23 mg, 0.336 mmol) 및 2-(2-클로로-4-아이오도페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸 (150 mg, 0.336 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 녹색 오일을 수득하였다. 조 물질을 MeOH (30 mL)에 녹이고, SiliaMetS-DMT (0.61 mmol/g, 1.098 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, SiliaMetS-DMT을 진공 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (TFA 조절됨) 하에 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 17% 수율).
실시예 70의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 73: 5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성:
단계 1: 5-(4-클로로-2-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
질소를 디옥산 (20 mL) 중 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 [중간체 4] (1 g, 3.00 mmol) 및 (4-클로로-2-메톡시페닐)보론산 (0.615 g, 3.30 mmol)의 교반 용액을 통해 버블링시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.173 g, 0.150 mmol)에 이어서 물 (5 mL) 중 Na2CO3 (0.954 g, 9.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 암적색/갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 응고하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 80 g 실리카 카트리지를 사용하여 구배 [MeOH 중 2M NH3]/DCM으로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.051 g, 89% 수율).
단계 2: 5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (1 mL) 중 (1H-피라졸-5-일)보론산 (14 mg, 0.139 mmol) 및 5-(4-클로로-2-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (50 mg, 0.127 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol)에 이어서 물 (0.25 mL) 중 Na2CO3 (40 mg, 0.380 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 30분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에, 이어서 다시 145℃에서 가열하였다. 추가의 촉매 및 보로네이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 160℃의 상승된 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL)으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 물질을 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 (NH4OH 조절됨) 하에 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.5 mg, 23% 수율).
실시예 73의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 79: 2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸의 합성:
단계 1: 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
4-브로모-2-클로로벤조산 (2 g, 8.49 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (1.161 g, 12.74 mmol)의 빙냉 혼합물에 옥시염화인 (2.375 mL, 25.5 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3(수성) 및 물 (1:1) 중에 재현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (2 g, 81% 수율).
단계 2: 5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (8 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (197 mg, 0.946 mmol) 및 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (250 mg, 0.860 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.043 mmol)에 이어서 물 (2 mL) 중 Na2CO3 (274 mg, 2.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에, 및 이어서 추가로 2.5시간 동안 120℃의 상승된 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (40 mL)으로 세척하였다. 약간 mL의 포화 NaCl(수성)을 투명한 생성된 경미한 유화액에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 24 g 실리카 카트리지를 사용하여 MeOH/DCM 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (118 mg, 47% 수율).
단계 3: 2-브로모-5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸:
5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (118 mg, 0.404 mmol)을 질소 분위기 하에 MeCN (1 mL) 중 CuBr2 (108 mg, 0.485 mmol) 및 t-BuNO2 (0.071 mL, 0.607 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가의 완결시에, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 2상 현탁액을 진공 하에 여과하고, 물 (10 mL)에 이어서 EtOAc (10 mL)로 헹구었다. 여과물을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 제1 여과로부터의 고체와 다시 합하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 12 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70.5 mg, 49% 수율). MS m/z 356.8 [M+H]+
단계 4: 2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸:
NMP (0.5 mL) 중 2-브로모-5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸 (70 mg, 0.197 mmol) 및 (3aR,6aS)-2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (75 mg, 0.590 mmol)의 교반 현탁액을 120℃로 가열하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (20 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 암갈색 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 물질을 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (TFA 조절됨) 하에 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (15 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (10 mg, 13% 수율)로서 수득하였다.
실시예 79의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 85: 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸의 합성:
단계 1: 5-(4-아이오도-2-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
4-아이오도-2-메톡시벤조산 (6.178 g, 22.22 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (2.43 g, 26.7 mmol)의 빙냉 혼합물에 옥시염화인 (6.21 mL, 66.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 밤새 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 1시간 동안 포화 NaHCO3(수성) 및 물 (1:1) 중에 재현탁시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 16% 수율). MS m/z 334.0 [M+H]+.
단계 2: 5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
디옥산 (4 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (137 mg, 0.660 mmol) 및 5-(4-아이오도-2-메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (200 mg, 0.6 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)에 이어서 물 (1 mL) 중 Na2CO3 (191 mg, 1.801 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징한 다음, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (20 mL)으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 24 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해, MeOH/DCM 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (107 mg, 62% 수율).
단계 3: 2-브로모-5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸:
5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (205 mg, 0.713 mmol)을 질소 분위기 하에 MeCN (16 mL) 중 CuBr2 (191 mg, 0.865 mmol) 및 t-BuNO2 (0.126 mL, 1.07 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가의 완결시에, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (25 mL)로 희석하고, 물 (25 mL 포함)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)에 이어서 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담갈색/오렌지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 12 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해, MeOH/DCM으로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 32% 수율).
단계 4: 2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸:
DIPEA (116 μL, 0.666 mmol)를 NMP (444 μL) 중 2-브로모-5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸 (78 mg, 0.222 mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (아세트산 염, 127 mg, 0.444 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL)으로 세척하고, 유기 상을 분리하였다. TFA (342 μL, 4.44 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 1 mL TFA를 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하고, 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (TFA 조절됨) 하에 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하고, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물 백색 발포체-유사 고체을 수득하였다 (40.5 mg, 46% 수율).
실시예 85의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 87: 2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀의 합성
DCM (1.5 mL) 중 5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (실시예 1) (30 mg, 0.070 mmol)의 용액에 BBr3 (헵탄 중 1M 용액, 0.352 mL, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 1g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (15 mL)으로 플러싱하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 MeOH (2 mL) 중에서 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (14.9 mg, 51.4% 수율).
실시예 87의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 1 및 실시예 87의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 25 및 실시예 87의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 85 및 실시예 87의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 61 및 실시예 87의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 98: 2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸의 합성:
단계 1: 5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아세트산 (410 mg, 2.057 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (281 mg, 3.09 mmol)의 교반 혼합물을 빙조 내에서 질소 하에 냉각시켰다. POCl3 (0.575 mL, 6.17 mmol)을 적가하고, 혼합물을 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 빙수 (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 NaOH의 첨가 (펠릿을 ~15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였음)에 의해 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 진공 하에 여과하고, 물로 헹구어 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (118 mg, 22% 수율).
단계 2: 2-브로모-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸:
5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (117 mg, 0.46 mmol)을 질소 분위기 하에 MeCN (1 mL) 중 CuBr2 (123 mg, 0.552 mmol) 및 t-BuNO2 (0.081 mL, 0.69 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 첨가의 완결시에, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 추가로 1.5 당량의 t-BuNO2 (0.081 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 추가로 1.2 당량의 CuBr2 (123 mg, 0.552 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (포름산 조절됨) 하에 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (35 mg, 23% 수율).
단계 3: 2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸:
디옥산 (1 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸 [중간체 4] [39 mg, 0.128 mmol) 및 2-브로모-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸 (34 mg, 0.107 mmol)의 교반 현탁액에 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol)에 이어서 물 (0.25 mL) 중 Na2CO3 (34 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 물질을 UV 정제용 HPLC에 의해 산성 조건 (포름산 조절됨) 하에 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 1 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 7M NH3 (10 mL)으로 플러싱하였다. MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 약간 회백색 고체로서 수득하였다 (28.6 mg, 65% 수율).
실시예 99: 2-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸의 합성:
단계 1: tert-부틸 2-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
디옥산 (2.5 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (245 mg, 1.004 mmol), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (290 mg, 1.105 mmol) 및 DIPEA (702 μL, 1.02 mmol)의 교반 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하고, 유기 상을 실리카 겔 상에서 농축하였다. 조 물질을 24 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (343 mg, 88% 수율).
단계 2: tert-부틸 2-(5-(4-(벤질옥시)-2,3-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
질소를 디옥산 (8 mL) 중 (4-(벤질옥시)-2,3-디플루오로페닐)보론산 (356 mg, 1.349 mmol) 및 tert-부틸 2-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (343mg, 0.881 mmol)의 교반 용액을 통해 버블링하였다. 이 용액에 Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol)에 이어서 물 (2 mL) 중 Na2CO3 (286 mg, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 담오렌지색/갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 40 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (169 mg, 35% 수율).
단계 3: tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
MeOH:EtOAc의 1:3 혼합물 (12 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(4-(벤질옥시)-2,3-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (169 mg, 0.32 mmol)의 현탁액을 10% Pd/C (17 mg)가 들은 질소 플러싱된 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물를 수소 분위기 (50 psi) 하에 파르 진탕기 상에 18시간 동안 두었다. 추가의 10% Pd/C (169 mg)를 첨가하고, 반응물을 50 psi에서 파르 진탕기를 사용하여 추가로 5일 동안 수소화에 재적용하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 (질소) 하에 두고, 10% MeOH/DCM (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 연갈색 고체를 수득하였으며, 이를 1:1 혼합물 MeOH:DCM (8 mL) 중에 재용해시키고, 파르 진탕기 및 촉매로서의 10% Pd/C (169 mg)를 사용하여 4일 동안 50 psi에서 수소화에 재적용하였다. 반응 혼합물을 10% MeOH/DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 약간 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 12 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 34% 수율).
단계 4: tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
질소 하에 DCM (1.3 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (59 mg, 1.35 mmol) 및 TEA (47 μl, 0.366 mmol)의 교반 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (51 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 추가로 0.5 당량의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (24 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (10 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 약간 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 12 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 89% 수율).
단계 5: tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (68 mg, 0.119 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (35 mg, 0.179 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 현탁액에 Pd(PPh3)4 (7 mg, 0.006 mmol)에 이어서 물 (0.25 mL) 중 Na2CO3 (38 mg, 0.358 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 UV 지정 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 (NH4OH 조절됨) 하에 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 19% 수율).
단계 6: 2-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염:
HCl (디옥산 중 4M 용액, 113 μL, 0.45 mmol)을 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (11 mg, 0.023 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 대략 MeOH:DCM의 1:1 혼합물 (10 mL)로 희석하고, 한 방울의 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DMSO (5 mL)의 첨가에 의해 가용화시키고, 용액을 0.5 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척한 다음, [MeOH 중 7M NH3] 중 10% DCM (10 mL)으로 플러싱하였다. DCM/MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (7.4 mg, 85% 수율).
실시예 100: 2-(5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페놀의 합성:
단계 1: 5-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (5 g, 21.1 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (2.88 g, 31.6 mmol)의 교반 혼합물을 빙조 내에서 질소 하에 냉각시켰다. POCl3 (5.9 mL, 63.3 mmol)을 적가하고, 반응물을 빙조 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 78℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 빙수 (150 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 고체를 30분 동안 초음파처리하여 유리 교반 현탁액을 수득하였으며, 이를 실온에서 72시간 동안 슬러리화되도록 두었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 포화 NaHCO3(수성) (150 mL) 중에 재현탁시켰다. 이 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 24시간 동안 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물 (5.174 g, 84% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민:
THF (10 mL) 중 NaH (광유 중 60% 분산액, 151 mg, 3.77 mmol)의 교반 현탁액을 빙조 내에서 질소 하에 냉각시켰다. 이 현탁액에 THF (5 mL) 중 벤질 알콜 (0.372 mL, 3.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가의 완결시에, 생성된 현탁액을 빙조 온도에서 5분 동안, 이어서 실온에서 10분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 5-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1 g, 3.42 mmol)의 교반된 빙조 냉각된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색/갈색 현탁액을 빙조 온도에서 15분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성) (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 조 물질을 80 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (488 mg, 37% 수율).
단계 3: 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸:
5-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (487 mg, 1.281 mmol)을 질소 하에 MeCN (4.2 mL) 중 CuBr2 (343 mg, 1.537 mmol) 및 t-BuNO2 (226 μL, 1.921 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, 28% NH4OH(수성) (5 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 조 물질을 40 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (253 mg, 44% 수율).
단계 4: tert-부틸 2-(5-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
디옥산 (2.8 mL) 중 2-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸 (252 mg, 0.567 mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 히드로클로라이드 (179 mg, 0.681 mmol)의 교반 현탁액에 TEA (237 μL, 1.702 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 유성 잔류물로서 수득하였다. 조 물질을 40 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 45% 수율).
단계 5: tert-부틸 2-(5-(2-(벤질옥시)-6-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (150 mg, 0.254 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (74 mg, 0.382 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 현탁액에 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol)에 이어서 물 (0.5 mL) 중 Na2CO3 (81 mg, 0.763 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가로 1.5 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (74 mg, 0.382 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 추가로 1.5 당량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (74 mg, 0.382 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 0.05 당량의 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 24 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 구배로 구동하면서 정제하여 연갈색 오일을 수득하였다. 오일을 24 g 실리카를 사용하여 EtOAc/헵탄 구배로 구동하면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 유리-유사 고체로서 수득하였다 (86 mg, 58% 수율).
단계 6: tert-부틸 2-(5-(2-플루오로-6-히드록시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트:
1:1: 혼합물 MeOH:DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2-(벤질옥시)-6-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (86 mg, 0.149 mmol)의 용액을 10% Pd/C (8.6 mg)가 들은 질소 플러싱된 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 두고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 추가 10% Pd/C 8.6 mg을 첨가하였다. 반응물을 1:1 MeOH:DCM (3 mL)으로 희석하고, 다시 수소 분위기 (풍선) 하에 두고, 실온에서 추가의 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, DCM 중 10% MeOH (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 연갈색/회백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM 중 25% MeOH (10 mL) 중에 재용해시키고, 10% Pd/C (8.6 mg)가 들은 질소 플러싱된 플래쉬에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (풍선) 하에 두고, 18시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 10 g 실리카 카트리지를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 구배로 구동하면서 및 질량에 따라 수집하면서 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (54 mg, 74% 수율).
단계 7: 2-(5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페놀:
HCl (디옥산 중 4M 용액, 545 μL, 2.179 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (53 mg, 0.109 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디옥산 (2 mL), MeOH (5 mL), DMSO (5 mL) 및 소량의 물로 희석한 다음, 2 g SCX 카트리지 (MeOH로 사전-습윤) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH (15 mL)로 세척한 다음, [MeOH 중 7M NH3] 중 10% DCM (20 mL)으로 플러싱하였다. DCM/MeOH/NH3을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 MeOH (5 mL) 중 가열하고, 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 여과하고, MeOH로 헹구어 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 55% 수율).
실시예 101: 4-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온의 합성:
단계 1: 3-브로모-4-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
N2 분위기 하에 0℃에서 THF (5 mL) 중 4-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (2 g, 10.57 mmol)에 N-브로모숙신이미드 (2.26 g, 12.68 mmol)의 용액을 1시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, CH2Cl2를 첨가하여 잔류물을 재용해시켰다. 용액을 차가운 포화 NaHCO3 용액 및 차가운 H2O로 2회 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체 잔류물을 Et2O로 수회 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 3-브로모-4-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다 (2.7 g, MS: 269.9 [M+H+].)
단계 2: (4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)보론산
THF (5 mL) 중 3-브로모-4-메톡시-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (2.7 g, 10.07 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.03 mL)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 트리메틸 보레이트의 냉각된 용액 (1.35 mL, 12.08 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 희석하고, 백색 고체를 용액으로부터 침전하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켜 (4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)보론산을 수득하였다 (1.5 g, MS: 234.1 [M+H+].)
단계 3: 4-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (4-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)보론산 (500 mg, 2.15 mmol), 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (858 mg, 2.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (248 mg, 0.215 mmol) 및 Na2CO3 (682 mg, 6.44 mmol)의 탈기된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 중 2% ~ 10% 2M NH3)에 의해 정제하여 4-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다 (240 mg, MS: 442.1 [M+H+].)
실시예 102: 4-히드록시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온의 합성
실시예 15의 방법을 사용함으로써, 실시예 101을 PhSH와 반응시켜 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(6-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)아미노-)피리다진-3-일)페놀을 연황색 분말로서 수득하였다.
실시예 103: 3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온의 합성
단계 1: (2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)보론산
마이크로웨이브 바이알에 3-브로모-2-히드록시퀴놀린 (50 mg, 0.223 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (113 mg, 0.446 mmol), 아세트산칼륨 (66 mg, 0.669 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (18.22 mg, 0.022 mmol) 및 dppf (12.37 mg, 0.022 mmol)의 첨가에 이어서 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 일회용 필터 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10%에서 60% EtOAc)에 의해 정제하여 (2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)보론산을 수득하였다 (30 mg, MS: 190.1 [M+H+].)
단계 2: 3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
실시예 101의 단계 3에 대해 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라, (2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)보론산 및 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (858 mg, 2.57 mmol)을 반응시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 하에 정제하여 3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다.
실시예 104: 1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온의 합성
단계 1: 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온
DMF (1 mL) 중 3-브로모-2-히드록시퀴놀린 (50 mg, 0.223 mmol)의 용액에 실온에서 메틸 아이오다이드 (0.017 mL, 0.268 mmol) 및 탄산칼륨 (46.3 mg, 0.335 mmoL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 수성 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = /1)에 의해 정제하여 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온을 수득하였다 (52 mg, MS: 238.1 [M+H+].)
단계 2: 1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
실시예 103의 방법을 사용함으로써, 1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온을 연황색 분말로서 수득하였다.
실시예 105: 2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염의 합성
단계 1: 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
4-브로모-2-클로로벤조산 (3 g, 12.74 mmol) 및 히드라진카르보티오아미드 (2.17 g, 23.81 mmol)의 빙냉 혼합물에 옥시염화인 (3.56 mL, 38.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 밤새 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 1시간 동안 포화 NaHCO3 용액 및 물 (1:1) 중에 재현탁시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 수득하였다 (2.4 g, MS: 291.8 [M+H+].)
단계 2: 5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
마이크로웨이브 바이알에 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (500 mg, 1.721 mmol), 4-피라졸 보론산 피나콜 에스테르 (668 mg, 3.44 mmol), 탄산세슘 (1.68 g, 5.16 mmol), Pd2(dba)3.CH2Cl2 (178 mg, 0.172 mmol) 및 Xphos (82 mg, 0.172 mmol)의 첨가에 이어서 1,4-디옥산 (2 mL)/H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 3회 퍼징하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 일회용 필터 깔때기를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (2%에서 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 수득하였다 (250 mg, MS: 278.0 [M+H+].)
단계 3: (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (250 mg, 0.9 mmol)을 MeCN (5 mL) 중 CuBr2 (241 mg, 1.08 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (139 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 약 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가의 완결시에, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 2-브로모-5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. NMP (1 mL) 중 2-브로모-5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸 (40 mg, 0.117 mmol), 시스-2-boc-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 (24.86 mg, 0.117 mmol), 플루오린화칼륨 (7.48 mg, 0.129 mmol), 18-크라운-6 (30.9 mg, 0.117 mmol) 및 DIEA (0.041 ml, 0.234 mmol)의 탈기된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 190℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 염기성 조건 하에 정제하여 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다 (10 mg, MS: 473.0 [M+H+].)
단계 4: 2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M HCl (1 mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 105의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용함으로써, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 108: 2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴의 합성
마이크로웨이브 바이알에서, 4:1 디메톡시에탄/물 (3.7 mL) 중 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4, 150 mg, 0.450 mmol), (5-시아노벤조[b]티오펜-2-일)보론산 (128 mg, 0.630 mmol) 및 탄산나트륨 (119 mg, 1.125 mmol)의 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52.0 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배한 다음, DCM (4x)으로 추출하였다. DCM 추출물을 디옥산 중 HCl (4.0 M 용액, 113 μl, 0.450 mmol)의 첨가에 의해 산성화시키고, 농축 건조시켰다. SCX 정제 (1 g 칼럼, MeOH 중 7 M 암모니아 용리)에 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, DCM 중, MeOH 중 1-20% 7 N 암모니아 구배)하여 2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 (49 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 109. 5-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 합성
단계 1: 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 4, 150 mg, 0.450 mmol)을 스즈키 커플링에 대한 실시예 108의 방법을 사용하여 벤조[b]티오펜-2-일보론산 (112 mg, 0.630 mmol)과 커플링시켰다. SCX 정제 (2 g 칼럼, MeOH 중 7 M 암모니아 용리)에 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, DCM 중, 메탄올 중 3.5 M 암모니아의 1-20% 구배)하여 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 담황색 고체로서 수득하였다 (48 mg).
단계 2: 5-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
DCE:AcOH (1:1) (1 mL) 중 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (37 mg, 0.096 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (15.34 mg, 0.115 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x) 및 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 결정질 황색 고체로 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 겔, DCM 중, MeOH 중 1-17% 3.5 N 암모니아 구배, 30 칼럼 부피에 걸침)에 의해 정제하여 5-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (18 mg).
LCMS 조건:
방법 A:
워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템
워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm 2.1x50mm (파트(Part)#: 186002350)
유량: 1 mL/min
온도: 50℃ (칼럼 온도)
이동상 조성:
A: 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄.
B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산.
구배: (1.7분 내에 2에서 98% B)
방법 B:
워터스 액퀴티 UPLC 시스템
워터스 액퀴티 BEH 1.7μm 2.1x50mm (파트#: 186002350)
유량: 1 mL/min
온도: 50℃ (칼럼 온도)
이동상 조성:
A: 물 + 3.75 mM 아세트산암모늄 + 2% ACN.
B: 아세토니트릴.
구배: (4.4분 내에 2에서 98% B)
방법 C:
워터스 액퀴티 G2 크세보(Xevo) QTof - Rs(FWHM) > 20000
워터스 액퀴티 CSH 1.7μm 2.1x50mm (파트#: 186005296)
유량: 1 mL/min
온도: 50℃ (칼럼 온도)
이동상 조성:
A: 물 + 3.75 mM 아세트산암모늄 + 0.001% 포름산.
B: 아세토니트릴.
구배: (4.4분 내에 2에서 98% B)
방법 D:
워터스 액퀴티 UPLC 시스템
워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7um, 2.1x30mm (파트#: 186002349)
유량: 1 mL/min
온도: 55℃ (칼럼 온도)
이동상 조성:
A: 물 중 0.05% 포름산.
B: 메탄올 중 0.04% 포름산.
구배:
약어:
생물학적 실시예 1:
세포 SMN ELISA를 사용하여 SMN 단백질 상승에 대한 저분자량 화합물의 효과를 측정하였다. SMN델타7 마우스 모델로부터 유래된 근모세포 세포주로부터의 세포 (스티브 버든(Steve Burden; NYU)으로부터 기증받음)를 384-웰 플레이트 내로 3000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 24시간 동안 화합물로 처리하였다. ELISA 포획 플레이트를, 384-웰 플레이트 (이뮬론(Immulon) 4HBX)를 항-SMN mAb (BD 사이언스(BD Science), 카탈로그 번호 610647) 0.5 ug/mL로 4℃에서 밤새 코팅함으로써 준비하였다. 플레이트를 PBS-트윈 (0.05% 트윈-20, PBST) 110 uL로 5회 세척하고, PBST 중 1% BSA 100 uL로 2시간 동안 블로킹하고, PBST 100uL로 (5회) 세척하였다. 화합물 처리 24시간 후에 세포를 1시간 동안 얼음 상의 개질 RIPA-완충제 중에서 용해시켰다. 이어서, 용해물 20 uL 및 1% BSA 20 uL를 ELISA 포획 플레이트에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBST로 (5회) 세척한 다음, 일차 토끼 항-SMN 폴리클로날 항체 (산타 크루즈(Santa cruz), 카탈로그 번호 SC-15320)의 1:100 희석물과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 후속적으로 PBST 110 uL로 (5회) 세척하였다. 이후에, 1:100 염소 항-토끼 IgG-HRP 연결된 (셀 시그널링(Cell Signaling), 카탈로그 번호 7074) 이차 항체를 1시간 동안 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 PBST로 세척하고, 40 uL TMB 기질 (셀 시그널링, 카탈로그 번호 7004L)과 함께 실온에서 1-10분 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 정지 용액 (셀 시그널링, 카탈로그 번호 7002L) 40 uL를 첨가하여 반응을 정지시키고, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 데이터는 DMSO 대조군에 대한 배수 활성화, 및 EC50으로서 보고하였다. ELISA 검정 조건: 화합물 농도 범위 100 pM - 10 uM.
활성 표: 생물학적 실시예를 사용하여 생성된 ELISA 데이터.
Claims (16)
- 하기 화학식 X에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염.
<화학식 X>
상기 식에서,
A'는, C1-C4알킬 (여기서 2개의 C1-C4알킬 기는 이들이 결합되어 있는 원자와 조합되어 5-6원 고리를 형성할 수 있고, 옥소, 옥심 및 히드록시로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환됨), 할로C1-C4알킬, 디할로C1-C4알킬, 트리할로C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시-C3-C7시클로알킬, 할로C1-C4알콕시, 디할로C1-C4알콕시, 트리할로C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 헤테로아릴, 히드록시로 치환된 C1-C4알킬, 아릴로 치환된 C1-C4알콕시, 아미노, -C(O)NHC1-C4알킬-헤테로아릴, -NHC(O)-C1-C4알킬-헤테로아릴, C1-C4알킬C(O)NH-헤테로아릴, C1-C4알킬NHC(O)-헤테로아릴, 3-7원 시클로알킬, 5-7원 시클로알케닐, 또는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 9원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 헤테로아릴은 5, 6 또는 9개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖고 옥소, 히드록시, 니트로, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알콕시, C3-C7시클로알킬, C1-C4알킬-OH, 트리할로C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -C(O)NH2, -NH2, -NO2, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 4-7원 헤테로사이클C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
A'는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴에 의해 치환되거나; 또는
A'는 9 내지 10개의 고리 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로아릴이고, 상기 비시클릭 헤테로아릴은 옥소, 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서,
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
R, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는
R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고;
R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고;
X는 CRA'RB', NR7 또는 결합이고;
R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
RA' 및 RB'는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA' 및 RB'는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고;
Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고;
R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서,
Y는 C 또는 O이고, Y가 O인 경우에, R11 및 R12는 둘 다 부재하고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고;
R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는
R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다. - 제1항에 있어서, A'가
로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-Ra이고;
Ra는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
Rb는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 시아노, 할로겐, 트리할로C1-C4알킬 또는 트리할로C1-C4알콕시이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 트리할로C1-C4알킬, 트리할로C1-C4알콕시 또는 헤테로아릴이고;
A는 1-3개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이고, 상기 6원 헤테로아릴은 옥소, C1-C4알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나; 또는
A는, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 히드록실, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5원 헤테로아릴이거나; 또는
A 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 시아노, 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 및 히드록시, C1-C4알콕시, 아미노 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 6원 아릴을 형성하고;
B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서,
m, n 및 p는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
R, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오린으로부터 선택되거나; 또는
R 및 R3은 조합되어 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 융합된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1 및 R3은 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고;
R1 및 R5는 조합되어 C1-C3알킬렌 기를 형성하고;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 스피로시클릭C3-C6시클로알킬을 형성하고;
X는 CRA'RB', NR7 또는 결합이고;
R7은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
RA' 및 RB'는 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되거나, 또는 RA' 및 RB'는 조합되어 2가 C2-C5알킬렌 기를 형성하고;
Z는 CR8 또는 N이고; Z가 N인 경우에, X는 결합이고;
R8은 수소이거나 또는 R6과 조합되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
B는 하기 화학식의 기이고:
상기 식에서,
p 및 q는 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R10 및 R14는 독립적으로 수소, 아미노, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노 및 C1-C4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 히드록시, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로 임의로 치환되고;
R11은 수소, C1-C4알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노이고;
R12는 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R9 및 R11은 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성하거나; 또는
R11 및 R12는 조합되어 1-3개의 C1-C4알킬 기로 임의로 치환된 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 아자사이클을 형성한다. - 제3항에 있어서, A가, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C4알킬, 히드록실, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬아미노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, A가
로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 XX에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염.
<화학식 XX>
상기 식에서,
Rb는 수소 또는 히드록시이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rd는 할로겐이다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 염.
<화학식 II>
상기 식에서, Rb는 히드록실, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
상기 식에서, Z는 NH 또는 N(Me)이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가
인 화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가
로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가
인 화합물 또는 그의 염. - 5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2-올;
5-(2-메톡시퀴놀린-3-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(3-메톡시나프탈렌-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4-(3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리딘-2-올;
5-(3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-메틸-5-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
1-메틸-4-(4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2(1H)-온;
5-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리딘-2-올;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2,7-디올;
3-(5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2,7-디올;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)나프탈렌-2-올.히드로브로마이드 염;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2-올;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
3-클로로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
5-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
3-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)페놀;
2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(7-메톡시퀴놀린-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-7-올;
3-메톡시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조니트릴;
3-플루오로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조니트릴;
메틸 3-플루오로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조에이트;
5-(2-메톡시-4-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
7-메톡시-6-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2-카르보니트릴;
4-(3-메톡시-4-(5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(3-클로로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
N-메틸-5-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 히드로클로라이드 염;
2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2-클로로-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2-클로로-5-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
4-(3-히드록시-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2-플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2,3-디플루오로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
6-메톡시-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-클로로페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
5-(2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메톡시페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-(2-메톡시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
2-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aR)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
1-(4-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)모르폴린-2-일)-N,N-디메틸메탄아민;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2-메틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페놀;
5-(3-클로로-4-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)피리딘-2(1H)-온;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(3-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)페놀;
3-플루오로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
3,4-디플루오로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
6-히드록시-5-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(5-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀;
3-플루오로-2-(5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디-히드로클로라이드 염;
3-클로로-2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
2-(2-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-5-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸;
2-(5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
4-메톡시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
4-히드록시-1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
1-메틸-3-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염;
2-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-5-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 염;
(R)-(4-(5-(2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-2-일)메탄올 히드로클로라이드 염;
2-(5-(메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴; 및
5-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염. - 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
- SMN-결핍-관련 상태의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, SMN-결핍-관련 상태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 SMN-결핍-관련 상태가 척수성 근육 위축인 방법.
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