WO2011082732A1 - Inhibitoren der sphingosinkinase - Google Patents

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WO2011082732A1
WO2011082732A1 PCT/EP2010/007003 EP2010007003W WO2011082732A1 WO 2011082732 A1 WO2011082732 A1 WO 2011082732A1 EP 2010007003 W EP2010007003 W EP 2010007003W WO 2011082732 A1 WO2011082732 A1 WO 2011082732A1
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tetramethyl
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tetrahydro
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PCT/EP2010/007003
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Frank Stieber
Dirk Wienke
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Definitions

  • the present invention relates to inhibitors of sphingosine kinase and their physiologically acceptable salts, derivatives, prodrugs, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios
  • the invention was based on the object, new compounds with valuable
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • compositions containing these compounds are provided.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) which preferentially inhibit the enzyme sphingosine kinase 1, which regulates sphingosine phosphate levels by phosphorylation of sphingosine, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, heart disease, wound healing or graft rejection.
  • diseases and conditions such as cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, heart disease, wound healing or graft rejection.
  • Sphingosine phosphate belongs to the family of sphingolipids which, in addition to their role as structural building blocks of cell membranes, also perform important functions as extracellular and intracellular signaling molecules.
  • Sphingosine phosphate (S1P) is produced in the cell from sphingomyelin, which is first degraded to ceramide and sphingosine and the latter is phosphorylated by sphingosine kinases.
  • SphK1 sphingosine kinase 1
  • sphingosine phosphate has an adverse effect on the cell and increases the resistance to apoptosis, cell growth and the release of messengers that increase blood flow
  • Angiogenesis is an important process in tumor growth, from which new blood vessels are formed from existing blood vessels, thus ensuring the supply of nutrients to the tumor. For this reason, the inhibition of angiogenesis is an important starting point for cancer and tumor therapy. (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, pages 273-286).
  • S1P stimulates chemotactic movement of endothelial cells and induces differentiation into multicellular structures, both early steps in the formation of new blood vessels (Lee et al., 1999 Biochem Biophys Res Commun Vol 264 page 325, Argraves et al., 2004 J Biol Chem Vol 279, page 50580 ).
  • S1 P promotes the migration of bone marrow-derived endothelial progenitor cells to neovascular initiation sites (Annabi et al., 2003, 2003, Hematology Vol 31, 640), and transactivates the receptor of VEGF, one of the most important pro-angiogenic factors, in particular in the
  • S1P also has intracellular functions, such as the activation of the transcription factor NF- ⁇ , which plays a major role in the apoptosis resistance of cancer cells (Xia et al., 2002 J Biol Chem Vol 277, page 7996). However, the intracellular interaction partners of S1P have not yet been identified.
  • SphK1 can thus be classified as an oncogene.
  • SphK1 plays an important role in the modulation of chemotherapeutic induced apoptosis of cancer cells. So increases through
  • SphK1 Overexpression of SphK1 the resistance of breast cancer, prostate cancer and leukemia cells to chemotherapeutic agents such as anthracyclines, docetaxel, Camptothecin or doxorubicin (Nava et al 2002 Exp Cell Res Vol 281 page 115; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 p 11667; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 p 95). It could be shown that the increased presence of SphK1 leads to a shift of the ceramide / S1 P equilibrium in the direction of the chemotherapeutic agents such as anthracyclines, docetaxel, Camptothecin or doxorubicin (Nava et al 2002 Exp Cell Res Vol 281 page 115; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 p 11667; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 p 95). It could be shown that the increased presence of SphK1 leads to a shift of the ceramide / S1 P equilibrium in the direction of the chemo
  • apoptosis resistance-promoting S1 P leads.
  • One possible mechanism is the inhibition of mitochondrial cytochrome C ejection by SphK1, which is usually an early event in programmed cell death (Cuvilier et al 2001 Blood Vol 98 page 2828, Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 page 95).
  • glioblastoma or prostate cancer trigger apoptosis or increase the efficacy of chemotherapeutic agents (Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 page 95, Taha et al 2004 J Biol Chem Vol 279 page 20546; Taha et al 2006 FASEB J Vol 20 Page 482; Van Brocklyn et al., 2005 J Neuropathol Exp Neural Vol. 64, page 695; Pchejetski, 2005 Cancer Res Vol 65, page 11667).
  • S1 P signaling pathway in heart diseases is also supported by the fact that in mice in which the expression of the S1 P3 receptor was deliberately suppressed, the formation of cardiovascular fibroses is strongly inhibited (Takuwa 2008 Biochimica and Biophysica Acta in press). In other organs, such as the lungs, S1P also plays a role in the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts and thus in the development and progression of fibrous diseases (Kono et al., 2007, J J Respir Cell Mol Biol, page 395).
  • the compounds according to the invention cause specific inhibition of sphingosine kinase 1, but not sphingosine kinase 2.
  • the compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity that is detectable in the assays described, for example, herein.
  • the compounds of the present invention exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • IC 50 values usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula (I), such as monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal, ovarian, and lung carcinoma, among them
  • Lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma include prostate, pancreatic and breast carcinoma.
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases that are affected by inhibition of SphK1.
  • the host or patient may belong to any mammalian species, e.g. one
  • the sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a time sufficient to allow the active agents to lower the intracellular S1P concentration and, in addition, to block the secretion of angiogenesis promoting substances or to induce cell death .
  • cultured cells from a biopsy specimen or established cancer cell lines expressing SphK1 can be used.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, one
  • the treatment is generally continued until there is a significant reduction, eg, at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells can be detected in the body.
  • Lymphatic, gastric, laryngeal, ovarian and lung carcinoma including
  • Lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma include colon, prostate, pancreas and breast carcinoma.
  • angiogenesis In addition to the function of cell growth, S1 P also plays a role in the formation of new blood vessels (angiogenesis). In many disease processes, angiogenesis is either causally at the heart of the disease or worsens the progression of the disease. For example, in
  • angiogenesis causes the tumor to enlarge and spread to other organs.
  • Other diseases in which angiogenesis plays an important role are psoriasis, arthrosis, arteriosclerosis and eye diseases such as diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, rubeosis iridis or neovascular glaucoma.
  • the basis of this invention compounds of the formula I which inhibit SphK1 and thus regulate and / or modulate the S1P level, compositions containing them
  • Contain compounds, and the methods described can thus be used for the treatment of these diseases.
  • SphK1 and S1P influence the proliferation, differentiation, migration and secretion of immune cells (Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol Vol. 5 page 560) and are thus involved in various functions of the immune system
  • SphK1 Platelet cells and some mononuclear phagocytes (Stunff et al 2004 J Cell Biochem Vol 92 p 882, Olivera and Rivera 2005 j Immunol Vol 174 p 1153).
  • the activity of SphK1 is greatly enhanced, in particular, by factors such as tumor necrosis factor (TNF) and cross-linking of IgG receptors (Stunff et al., 2004 J Cell Biochem Vol. 92, page 882, Delon et al., 2004 J Biol Chem Vol 279 page 44763).
  • TNF tumor necrosis factor
  • SphK1 and S1P are important for the TNF-dependent production of proinflammatory enzymes such as cyclooxygenase-2 (COX-2) and nitric oxide synthase (NOS) (Pettus et al., 2003 FASEB J Vol 17, 1411; et al., 2001 J Biol Chem Vol. 276, pages 10627-33).
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • NOS nitric oxide synthase
  • compositions containing these compounds as well as the methods described can thus be used for the treatment of inflammatory diseases such as arthrosis, arteriosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis, chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), asthma and other allergic diseases.
  • inflammatory diseases such as arthrosis, arteriosclerosis, psoriasis, multiple sclerosis, chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), asthma and other allergic diseases.
  • the compounds of formula (I) can be used to isolate and study the activity or expression of Sph kinase. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostics.
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative action in a xenograft tumor model.
  • the Compounds of the invention are administered to a patient with a
  • hyperproliferative disease e.g. for the inhibition of
  • Tumor growth to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions
  • the prevention of proliferation is prevented by the administration of the compounds of the invention against the development of obvious disease, for example to prevent tumor growth, prevent metastasis Growth, the reduction of cardiovascular surgery-related restenosis, etc.
  • the compounds are treated
  • the host or patient may belong to any mammalian species, e.g. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental investigations, where they are a model for
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, one therapeutic dose will be sufficient to treat the undesired cell population in the human body
  • Target tissues decrease significantly while the patient's viability is maintained.
  • the treatment is generally continued until there is a significant reduction, eg, at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent
  • Another non-radioactive ELISA assay method uses a specific antibody against S1 P to quantify S1 P (Assay System from Echelon).
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of conditions involving smooth muscle cell proliferation and / or migration and / or
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation,
  • WO 2005/103022 describes substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators.
  • WO 2006/73167 describes pyrrolidine derivatives.
  • pyridine pyrimidine and pyrazine derivatives are described as CXCR3 receptor modulators.
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 9 and R 1 , R 1 and R 2 , R 2 and R 3 , R 3 and R 4 , R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , R 6 and R 7 , R 7 and R 8 , R 10 and R 11 , R 11 and R 12 , R 2 and R 13 , R 14 and R 15 , R 15 and R 16 , R 16 and R 17 together are each also cyclic alkyl with 3,
  • C (O) N (R 19 ) (R 19 ' ) or N (R 19 ) (R 19' ) may be replaced, or Het with 3, 4, 5, 6 or 7 ring atoms can form, wherein Het preferably a saturated , unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, F, Cl, Br, CN, A, OR 18 , W, SR 18 , N0 2 ,
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • A is unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms, wherein 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 H atoms by F, Cl , Br, CN and / or OH, OR 19 , OC (O) R 19 , NR 19 C (O) OZ, C (O) OR 19 ,
  • Ar is mono-, di- or trisubstituted by Hal, F, Cl, Br, CN, A, OR 18 , W, SR 18 , NO 2 , N (R 19 ) (R 19 ), NR 18 COOZ, OCONHZ, NR 18 S0 2 Z, S0 2 N (R 18) Z, S (0) m Z, COZ, CHO, COZ substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • n, o is 0, 1 or 2
  • p 0, 1, 2, 3 or 4
  • the invention further relates to preferred independent embodiments of compounds according to formula (I), wherein each independently of one another means:
  • R 9 and R 1 , R 1 and R 2 , R 2 and R 3 , R 3 and R 4 , R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , R 6 and R 7 , R 7 and R 8 , R 10 and R 11 , R 11 and R 12 , R 12 and R 13 , R 14 and R 5 , R 15 and R 16 , R 16 and R 17 together are each also cyclic alkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C. Atoms or Het with 3, 4, 5, 6 or 7 ring atoms can form;
  • Embodiment (E) Mi O, and M 2 N and M 3 CR 19
  • Embodiment (G) Mi S, and M 2 N and M 3 N;
  • Embodiment (I) Mi O, and M 2 N and M 3 N;
  • Embodiment (J) N, and M 2 N and M 3 O;
  • Preferred embodiment (K) N, and M 2 N and M 3 S;
  • Embodiment (L) CR 19 , and M 2 N and M 3 O;
  • Embodiment (M) CR 19 , and M 2 O and M 3 N;
  • N N, and Y 2 CR 19 ;
  • Preferred Embodiment (O) YN, and Y 2 N
  • Preferred Embodiment (P) CR 19 , and Y 2 N;
  • Preferred Embodiment (T): Z is Het or A;
  • V Preferred embodiment (V): p 0, 1, 2 or 3;
  • R 9 and R 1 , R 1 and R 2 , R 2 and R 3 , R 3 and R 4 , R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , R 6 and R 7 , R 7 and R 8 , R 0 and R 1 , R 11 and R 12 , R 12 and R 13 , R 14 and R 15 , R 15 and R 16 , R 16 and R 17 together are each also cyclic alkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C. Atoms or Het with 3, 4, 5, 6 or 7 ring atoms can form;
  • V, W and Y 2 together are each also cyclic alkyl having 3, 4, 5, 6 or 7 C atoms, wherein preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 H atoms by F, Cl, Br , CN and / or OH, OR 19 , OC (O) R 19 , NR 19 C (O) OZ, C (O) OR 19 ,
  • C (O) N (R 19 ) (R 19 ' ) or N (R 19 ) (R 19' ) may be replaced, or Het with 3, 4, 5, 6 or 7 ring atoms can form, wherein Het preferably a saturated , unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, F, Cl, Br, CN, A, OR 18 , W, SR 18 , N0 2 ,
  • Carbonyl oxygen may be substituted
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • the invention further relates to compounds selected from the group consisting of:
  • the invention also provides the precursors of the compounds of the formula (I), medicaments containing these compounds and their use for the treatment of diseases, as described for the compounds of the formula (I).
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • prodrug compounds are understood, for example, as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • alkyl or acyl groups amino acids, sugars or oligopeptides modified compounds of formula (I), which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that has a biological or medical response in it a tissue, system, animal or human being, for example, sought or sought by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds according to the formula (I) and the preferred embodiments and disclosed compounds shown here, as well as their physiologically acceptable salts,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 R 7 , R 8 , R 9 and m are those given herein
  • L 2 is the meaning given below has "VH” possibly provided with a protective group ("V-protection group”), and if necessary still below specified connection steps are carried out,
  • V-protective group if necessary freed from the protective group ("V-protective group") and with a
  • W has the meaning given herein and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group,
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4- Methylpentyl, 1-, 1-, 1-, 2-, 1-, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl 2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example, trifluoromethyl.
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl , o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Regardless of other substitutions Het can thus z. B. also mean 2,3-dihydro
  • 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2 , 3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylenedioxy) -phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7-yl preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxofuranyl, 3,4-dihydro-2- oxo-1 / - / - quinazolinyl, 2,3-dihydrobenzoxazolyl, 2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazolyl, 2,3-d
  • the compounds of formula (I) may possess one or more chiral centers and therefore exist in different stereoisomeric forms.
  • Formula (I) encompasses all these forms.
  • the starting compounds of the formulas (II), (III), (IV) and (V) are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se. The conversion to the compounds of the formula (I) is generally carried out in
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or Alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • THF tetrahydrofuran
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or
  • esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • acetonitrile particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
  • Alkylate alkyl halide suitably in an inert solvent such as
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom, are bonded to an N atom is to carry an amino protecting group, for.
  • starting materials are preferred, which instead of the H atom of a
  • Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, for.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protecting groups after the
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process. It encloses of aliphatic,
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenylacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl
  • Aralkyloxycarbonyl such as CBZ
  • Carbobenzoxy 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites on the molecule. Typical for such Groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy protecting groups include tert.
  • Aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg Asp (OBut)).
  • inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or
  • organic for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and
  • carboxylic acids such as acetic acid
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane
  • amides such as DMF
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol
  • reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups e.g CBZ or benzyl
  • a catalyst e.g.
  • Noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or ethers such as THF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula (I) are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula (I) contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide,
  • Sodium hydroxide and lithium hydroxide Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • Forming acid addition salts by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and
  • pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and
  • Benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, too pharmaceutical
  • acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, Bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, Hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate,
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium -, sodium and zinc salts, but no
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, Histidine, hydrabamine, isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), which is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4) alkyl halides, e.g. Methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di-1-alkylsulfates, e.g.
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate,
  • Hydrochloride hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, phosphate, stearate, sulphate, sulphosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and
  • Tromethamine which is not intended to be limiting. Particularly preferred are hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, maleate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula (I) are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula (I) with metals or amines such as alkali metals and
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms differ in some sense from their corresponding salt forms in relation to certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms. If a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient containing a compound of formula (I) in the form of one of its salts, particularly when that salt form is the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the drug that has been used previously confers improved pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • a corresponding use for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned conditions is intended to be included.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a novel
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof, of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules;
  • Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids comprising edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and
  • powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and comminuting it in a similar manner
  • compositions e.g. an edible carbohydrate such as starch or annit.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose,
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is produced, by suitably comminuting the compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymeric materials
  • Run tableting machine resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then without carrying out the
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a
  • Shellac sealant a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can be also prepare so that the release is prolonged or retarded, such as
  • the compounds of formula (I) as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and
  • Liposomes can be different
  • Phospholipids e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula (I) as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable
  • Polymers suitable for the controlled release of a drug e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • Spray formulations are presented.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multi-dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and freeze-dried
  • Carrier liquid e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight, the exact state of the disease requiring treatment, and the severity of the disease
  • an effective amount of a compound of the invention is for the treatment of neoplastic
  • Growth eg, colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound according to the formula (I) and the preferred embodiments and disclosed compounds illustrated herein.
  • composition as claimed herein containing at least one additional compound selected from the group consisting of physiologically acceptable extenders, excipients, additives, diluents, carriers and / or additional pharmaceutically active substance other than the compounds according to formula (I) and the preferred embodiments shown herein and disclosed compounds.
  • the invention also provides a kit comprising a therapeutically effective amount of at least one compound according to formula (I) and the preferred embodiments and disclosed compounds and / or at least one pharmaceutical composition as shown herein and a therapeutically effective amount of at least one other pharmacologically active Substance other than the compounds of formula (I) and the preferred embodiments and disclosed compounds illustrated herein.
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of formula (I) and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance are dissolved or lyophilized Form is present.
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of sphingosine kinase-related diseases. These diseases include the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization (or angiogenesis) that causes the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization (or angiogenesis) that causes the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization (or angiogenesis) that causes the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization (or angiogenesis) that causes the
  • the present invention comprises the use of the compounds of formula (I) and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the group of brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, prostate cancer, colon cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, kidney cancer, liver carcinoma,
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and the like.
  • a medicament for treating or preventing a disease or a disease in a mammal which method comprises treating a diseased mammal in need of such treatment with a therapeutically effective amount of a mammal
  • the administered compound of the invention depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without too much effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula (I) and / or their physiologically acceptable salts and solvates
  • Diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may be administered to patients for the treatment of cancer, especially fast growing tumors.
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or Modulation of signal transduction of kinases plays a role. Preference is given here to the Sph kinase.
  • Inhibition of SphK 1 can be influenced by the compounds according to formula (I) and the preferred embodiments and disclosed compounds illustrated herein.
  • the diseases to be treated are preferably selected from the group hyperproliferative disease, inflammatory disease, angiogenic
  • the hyperproliferative disease is preferably selected from the group Cancer (tumor disease), atherosclerosis, restenosis, proliferative disease of the mesangial cells, psoriasis.
  • the tumor disease is preferably selected from the group
  • the proliferative disease of the mesangial cells is preferably selected from the group
  • Glomerulonephritis diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microangiopathy syndrome, graft rejection, glomerulopathy.
  • the inflammatory disease is preferably selected from the group of inflammatory bowel disease, arthritis, atherosclerosis, asthma, allergies, inflammatory kidney disease, multiple sclerosis, chronic obstructive
  • Pulmonary disease inflammatory skin diseases, Pardontal diseases, psoriasis, T cell-mediated immune disease.
  • Inflammatory bowel disease is preferably selected from the group ulcerative colitis, Crohn's disease, undetermined colitis.
  • the T-cell mediated immune disease is preferably selected from the group
  • allergic encephalomyelitis allergic neuritis, transplant rejection, graft-versus-host reaction, myocarditis, thyroiditis, nephritis, systemic lupus erythematosus, insulin-dependent diabetes mellitus.
  • the arthritis disorder is preferably selected from the group Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Caplan syndrome, Felty syndrome, Sjögren syndrome, ankylosing spondylitis, Still's disease, chondrocalcinosis, metabolic arthritis, rheumatic fever, Reiter's disease, Wissler syndrome.
  • the inflammatory kidney disease is preferably selected from the group
  • Glomerulonephritis glomerular injury, nephrotic syndrome, interstitial nephritis, lupus nephritis, Goodpasture syndrome, Wegener's granulomatosis,
  • the inflammatory skin disease is preferably selected from the group
  • Psoriasis atopic dermatitis, contact sensitivity, acne.
  • the angiogenic disorder is preferably selected from the group of diabetic retinopathy, arthritis, cancer, psoriasis, Kaposi's sarcoma, hemangioma, myocardial angiogenesis, atherosclerotic plaque neovascularization, angiogenic eye diseases, choroidal neovascularization, retrolental fibroplasia, macular degeneration, corneal graft rejection, rubeosis iridis, neurosculares Glaucoma, Oster Webber syndrome.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising one or more
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising one or more compounds of the formula (I) and preferred embodiments and disclosed compounds as well as their physiologically acceptable salts, derivatives, prodrugs, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for use in the treatment of diseases which are affected by inhibition of Sph kinase 1 by the compounds according to formula (I) and and the embodiments and disclosed compounds presented herein, which are to be treated
  • Diseases selected from the group consisting of: "hyperproliferative disease, inflammatory disease, angiogenic disease, fibrotic Lung, kidney, liver and heart disease, cancer (tumor disease), atherosclerosis, restenosis, mesangial cell proliferative disease,
  • Psoriasis tumor of the squamous epithelium, bladder, stomach, kidneys, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach , larynx, lungs, skin, monocytic leukemia,
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, breast carcinoma, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, glomerulonephritis, diabetic
  • Pardontal diseases T cell-mediated immune disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, indeterminate colitis, allergic encephalomyelitis, allergic neuritis, graft rejection, graft-versus-host disease,
  • insulin dependent diabetes mellitus rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Caplan syndrome, Felty syndrome, Sjögren syndrome, ankylosing spondylitis, Still's disease, chondrocalcinosis, metabolic arthritis, rheumatic fever, Reiter's disease, Wissler syndrome, glomerulonephritis, glomerular injury, nephrotic syndrome, interstitial nephritis, lupus nephritis, Goodpasture syndrome, Wegener's granulomatosis, renal vasculitis, IgA nephropathy, idiopathic glomerular disease, atopic dermatitis, contact sensitivity, acne, diabetic
  • Retinopathy Kaposi's sarcoma, hemangioma, myocardial angiogenesis,
  • medicaments comprising one or more compounds of the formula (I) and the preferred embodiments and disclosed compounds illustrated herein and their physiologically acceptable salts, derivatives, prodrugs, solvates, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for use in the treatment of diseases which are affected by inhibition of Sph kinase 1 by the compounds according to formula (I) and the embodiments and compounds disclosed herein, wherein the diseases to be treated are selected from the group consisting of:
  • fibrotic disease of the lung kidney, liver and heart, cancer (tumor disease), atherosclerosis, restenosis, proliferative disease of the mesangial cells, psoriasis, squamous cell tumor, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus , the cervix, the
  • Leukemia chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis,
  • Glomerulopathy inflammatory bowel disease, arthritis, asthma, allergies, inflammatory kidney disease, multiple sclerosis, chronic obstructive
  • Lung disease inflammatory skin diseases, Pardontal diseases, T-cell mediated immune disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, indefinite colitis, allergic encephalomyelitis, allergic neuritis,
  • Glomerulonephritis glomerular injury, nephrotic syndrome, interstitial nephritis, lupus nephritis, Goodpasture syndrome, Wegener's granulomatosis, renal vascular tis, IgA nephropathy, idiopathic glomerular disease, atopic Dermatitis, contact sensitivity, acne, diabetic retinopathy, Kaposi's sarcoma, hemangioma, myocardial angiogenesis, atherosclerotic plaque neovascularization, angiogenic eye disease, choroidal neovascularization, retrolental fibroplasia, macular degeneration, corneal graft rejection, rubeosis iridis, neuroscular glaucoma, Oster Webber syndrome
  • Treatment of said disorders comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration. should be included here.
  • such a drug contains at least one additional pharmacologically active substance (therapeutic agent, medicament, ingredient).
  • the drug is applied before and / or during and / or after treatment with at least one additional pharmacologically active substance.
  • anticancer agent refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer.
  • anticancer treatment as defined herein may be used as a sole therapy or may include conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy in addition to the compound of the present invention.
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of anti-tumor agents:
  • antiproliferative / antineoplastic / DNA damaging agents and combinations thereof as used in medical oncology such as alkylating agents (for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas);
  • alkylating agents for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas
  • Antimetabolites e.g., antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate,
  • Anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, Idarubicin, mitomycin C, dactinomycin and ithramycin
  • antimitotic agents for example vinca alkaloids, such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and
  • Taxoids such as Taxol and Taxoter
  • Topoisomerase inhibitors for example
  • Epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin) and cell differentiating agents (for example, alkrans-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid and fenretinide);
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen), the estrogen receptor downregulating agents (eg fulvestrant), anti-androgens (eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH Antagonists or LHRH agonists (for example
  • Goserelin, leuprorelin and buserelin Goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterone (for example megestrol acetate), aromatase inhibitors (for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and inhibitors of 5a-reductase, such as finasteride;
  • progesterone for example megestrol acetate
  • aromatase inhibitors for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane
  • inhibitors of 5a-reductase such as finasteride
  • agents that inhibit the invasion of cancer cells for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function;
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibodies, growth factor receptor antibodies (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin TM] and the anti-erbb1 antibody cetuximab [C225]), Farnesyltransferase inhibitors, tyrosine kinase inhibitors and serine / threonine kinase inhibitors, for example inhibitors of the epidermal growth factor family (for example inhibitors of the tyrosine kinases of the EGFR family, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N- (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774 ) and 6-acryl
  • antiangiogenic agents such as those which inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab antibody [Avastin TM], compounds such as those disclosed in published international patent applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354) and compounds which act by other mechanisms (for example, linomide, inhibitors of integrin-av ⁇ 3 function and angiostatin); (vi) vascular damaging agents such as combretastatin A4 and in the
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras antisense;
  • GDEPT gene-directed enzyme pro-drug therapy
  • Chemotherapy or radiation therapy such as multi-drug resistance gene therapy
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte macrophage colony stimulating factor, approaches to reducing T Cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte macrophage colony stimulating factor
  • approaches to reducing T Cell anergy batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • the drugs of the following include, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin
  • Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
  • Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
  • Cryptophycin 52 (Eli Lilly) AVLB (Prescient NeuroPharm; Vinflunin (Fabre) Azaepothilone B (BMS) Auristatin PE (Teikoku Hormor BNP-7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4 prodrug (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) Dolastatin -10 (NrH)
  • Taxoprexin (Protarga)
  • Aromatase Inhibitors Aminoglutethimide Exemestane
  • Histone acetyl trans-Tacedinalin Pfizer
  • pivaloyloxymethyl butyrate Teitai ferase inhibitors SAHA (Aton Pharma) depsipeptide (Fujisawa)
  • Marimastat British Biotech
  • BMS-275291 Celltech
  • Tamoxifen 2-Methoxyestradiol EntreMed Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)
  • Theralux (Theratechnologies) Lutetium Texaphyrin
  • Bryostatin-1 (PKC stimulant, ILEX Oncology)
  • Urocidin apoptosis promoter
  • CDA-II Apoptosis promoter, Bioniche
  • SDX-101 (apoptosis promoter, La Roche)
  • Cyanomorpholinodoxorubicin GPX-100 (Gern Pharmaceutic Mitoxantrone (Novantron)
  • Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
  • TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca) Epothilone B (Novartis) PEG Paclitaxel (Enzone) T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
  • Cryptophycin 52 (Eli Lilly) AVLB (Prescient NeuroPharm Vinflunin (Fabre) Azaepothilone B (BMS) Auristatin PE (Teikoku Hormor BNP-7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4 prodrug (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) Dolastatin 10 (NrH)
  • Taxoprexin (Protarga)
  • Aromatase Inhibitors Aminoglutethimide Exemestane
  • Marimastat British Biotech
  • BMS-275291 Celltech
  • Tamoxifen 2-Methoxyestradiol EntreMed Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)
  • Theralux (Theratechnologies) Lutetium Texaphyrin
  • Tocladesin cyclic AMP ranibirnase (ribonuclease)
  • CDA-II apoptosis promoter, brostallicin (apoptosis promoter) Everlife
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention.
  • the invention relates to compounds selected from the group consisting of:
  • “usual work up” means: if necessary, remove the solvent, add water if necessary, adjust to pH values between 2 and 10, if necessary, to the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase is washed with saturated NaHC0 3 solution, optionally with water and saturated NaCl solution, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by chromatography on silica gel, by preparative HPLC and / or by crystallization The purified compounds are optionally freeze-dried.
  • MS Mass spectrometry
  • reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated NaHC0 3 solution and saturated NaCl solution, dried over Na 2 S0 4 and evaporated.
  • the residue was chromatographed on silica gel by column chromatography.
  • the preparation is carried out as described above starting from 3-thiocarbamoyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the reaction mixture was irradiated for 3 hours at 60 ° C in the microwave. After cooling, the reaction mixture was concentrated, treated with water, the residue was filtered off with suction and washed with a little water.
  • the reaction with the bromocarbonyl compound is carried out as described above.
  • the preparation is carried out as described above starting from piperidine-4-ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the preparation is carried out as described above starting from pyrrolidin-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the preparation is carried out as described above starting from (2-piperidin-4-yl-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the preparation is carried out as described above starting from 4-piperidin-4-yl-morpholines.
  • the preparation is carried out as described above starting from 3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the preparation is carried out as described above starting from 3-carbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • Product is available as hydrochloride.
  • the preparation is carried out as described above starting from 3-piperidin-4-yl-propan-1-ol.
  • the preparation is carried out as described above starting from 2-piperidine-3-yl-ethanol.
  • the preparation is carried out as described above starting from 3-piperidin-3-yl-propan-1-ol.
  • the preparation is carried out as described above starting from 3-piperazin-1-yl-propane-1, 2-diol.
  • the preparation is carried out as described above starting from dimethylpiperidin-4-yl-amines.
  • the preparation is carried out as described above starting from (4-carbamoylcyclohexyl) -carbamic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the preparation is carried out as described above starting from 2-piperazine-1-yl-cyclohexanol.
  • the preparation is carried out as described above starting from piperazine 1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • the cleavage of the Boc protective group is carried out as described with 4 N HCl in dioxane.
  • the preparation is carried out starting from 3- [4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -thiazol-2-yl] -piperidine hydrobromide and Chloropropan-1-ol.
  • the product is present as hydrochloride.
  • the product is available as TFA salt.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature and then concentrated.
  • the product was purified by preparative HPLC and converted into the hydrochloride by treatment with methanolic HCl.
  • the preparation is carried out starting from 4- (5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -2-pyrrolidin-3-yl-thiazole hydrobromide and 4-bromo-butyl acetate.
  • the deprotection is carried out by means of a 1 N NaOH solution in Methanol.
  • the product was purified by preparative HPLC and converted into the hydrochloride by treatment with methanolic HCl.
  • the preparation is carried out starting from 3- [4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -thiazol-2-yl] -piperidine hydrobromide and Chloropentyl acetate.
  • the deprotection is carried out by means of a 1 N NaOH solution in methanol.
  • the product was purified by preparative HPLC and converted into the hydrochloride by treatment with methanolic HCl.
  • the preparation is carried out starting from 3- [4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -thiazol-2-yl] -piperidine hydrobromide and Bromobutyl acetate.
  • the deprotection is carried out as described by means of a 1 N NaOH solution in methanol.
  • the product was purified by preparative HPLC and by treatment with methanolic HCl in the

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der Formel (I) worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, M1, M2, M3, Y1, Y2, V, W, n, m und o die hierin genannten Bedeutungen haben, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph-Kinase 1 beeinflußt werden.

Description

Inhibitoren der Sphingosinkinase
Beschreibung
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der Sphingosinkinase sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph- Kinase 1 beeinflußt werden.
Hintergrund der Erfindung
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen
Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des
Sphingosinphosphatspiegels einhergehen, ferner pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), die bevorzugt das Enzym Sphingosinkinase 1 hemmen, das den Sphingosin- phosphatspiegel durch Phosphorylierung von Sphingosin reguliert, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Herzerkrankungen, Wundheilung oder Transplantatabstossung.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie von Krebserkrankungen. Sphingosinphosphat gehört zu der Molekülfamilie der Sphingolipide, die, neben ihrer Rolle als strukturelle Bausteine von Zellmembranen, auch wichtige Funktionen als extra- und intrazelluläre Signalmoleküle ausüben. Sphingosinphosphat (S1P) entsteht in der Zelle aus Sphingomyelin, das zunächst zu Ceramid und Sphingosin abgebaut und Letzteres durch Sphingosinkinasen phosphoryliert wird. Von den zwei bislang identifizierten Sphingosinkinasen wird Sphingosinkinase 1 (SphK1) die größere
Bedeutung bei der Bildung von S1P im Serum zugeschrieben (Zemann et al., 2006 Blood Vol 107 Seite 1454). Während Ceramid und Sphingosin Zelltod und Zellwachstumshemmung induzieren (Kolesnick 2002, J Clin Invest Vol 110, Seite 3;
Ogretmen et al. 2004 Nat Rev Cancer Vol 4, Seite 604), hat Sphingosinphosphat einen gegenteiligen Effekt auf die Zelle und steigert die Widerstandsfähigkeit gegen Apoptose, das Zellwachstum und den Ausstoß von Botenstoffen, die die Durchblutung des
Gewebes und damit auch von Tumoren fördern (Cuvilier et al. 1996, Nature Vol 381 , Seite 800; Perez et al. 1997, Nat Med Vol 3, Seite 1228). Das Verhältnis von Ceramid und Sphingosin auf der einen Seite und S1P auf der anderen entscheidet folglich über das Zellwachstum und durch Inhibierung der SphK 1 kann somit nicht nur die Bildung des wachstumsfördernden Sphingosinphosphats unterbunden, sondern auch die zelluläre Konzentration der wachstumshemmenden Moleküle Ceramid und Sphingosin erhöht werden.
Eine Vielzahl von zellulären Effekten, die durch S1 P ausgelöst werden, wird durch
Sekretion des S1 P und dessen Bindung an bislang 5 verschiedene G-Protein- gekoppelte Rezeptoren (bezeichnet als S1P -5) vermittelt. Die Signalweiterleitung erfolgt wiederum über verschiedene G-Proteine (Gj, Gq, G12 13), so dass eine Reihe
unterschiedlicher zellulärer Signalwege, wie z.B. ERK oder PI3K aktiviert werden, die insbesondere bei Krebsentstehung und -Wachstum wichtig sind. Eine wachsende Zahl an Publikationen zeigt außerdem, dass S1 P ein wichtiger Faktor bei der tumoralen Angiogense ist. Angiogenese ist ein wichtiger Vorgang beim Tumorwachstum, durch den ausgehend von bereits bestehenden Blutgefäßen neue gebildet werden und somit die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen gesichert wird. Aus diesem Grund ist die Hemmung der Angiogenese ein wichtiger Ansatzpunkt der Krebs- und Tumortherapie. (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, Seite 273-286). S1P stimuliert chemotaktische Bewegung von Endothelzellen und induziert die Differenzierung zu multizellulären Strukturen, beides frühe Schritte bei der Bildung von neuen Blutgefäßen (Lee et al. 1999 Biochem Biophys Res Commun Vol 264 Seite 325; Argraves et al. 2004 J Biol Chem Vol 279 Seite 50580). Außerdem fördert S1 P die Wanderung von knochenmarkstämmigen Endothelvorläuferzellen zu neovaskulären Initiationsstellen (Annabi et al. 2003 Exp Hematology Vol 31 Seite 640) und transaktiviert den Rezeptor von VEGF, einer der wichtigsten proangiogenen Faktoren insbesondere in der
Tumorbiologie (Tanimoto et al. 2002 J Biol Chem Vol 277 Seite 42997; Endo et al. 2002 J Biol Chem Vol 277 Seite 23747). Ein direkter Beweis der Aktivität von S1 P in der Tumorangiogenese konnte durch Experimente mit einem Antikörper, der an S1 P spezifisch bindet, erbracht werden. Der S1P-Antikörper inhibierte die Wanderung und die Gefäßbildung von Endothelzellen in vitro, blockierte die S1P-abhängige Sekretion von proangiogenen Faktoren wie VEGF, IL-8 und IL-6 in vitro und in vivo und reduzierte signifikant das Wachstum von Tumormodellen der Brust, Lunge und Ovarien in Maus- Xenograftexperimenten (Visentin 2006 Cancer Cell Vol 9 Seite 225).
Daneben hat S1 P auch intrazelluläre Funktionen, wie zum Beispiel die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κΒ, der bei der Apoptoseresistenz von Krebszellen eine große Rolle spielt (Xia et al. 2002 J Biol Chem Vol 277 Seite 7996). Allerdings sind die intrazellulären Interaktionspartner von S1P noch nicht identifiziert.
Daraus folgert, dass im Gegensatz zu einer ebenfalls denkbaren Intervention mit der krebsfördernden Wirkung von S1P durch pharmakologische Blockade der extrazellulären Rezeptoren eine Inhibierung des für die S1 P-Bildung verantwortlichen Enzyms SphK1 den Vorteil aufweist, damit auch die intrazellulären Aktivitäten von S1 P zu unterbinden. Unterstützt wird dieser Ansatz durch Untersuchungen von Xia et al.
(2000 Curr Biol Vol 10 Seite 1527), die zeigen, dass nichttumorgene Fibroblasten durch ektopische Expression von SphK1 transformiert werden und in Mäusen Tumore bilden können. SphK1 kann somit als Onkogen klassifiziert werden. In verschiedene
Expressionstudien konnten erhöhte SphK1-mRNA-Konzentrationen in Tumorgeweben des Gehirns, der Brust, der Lunge, der Eierstöcke, des Magens, der Gebärmutter, der Nieren sowie des Dünn- und des Dickdarms gegenüber gesundem Gewebe festgestellt werden (French et al. 2003 Cancer Research Vol. 63 Seite 5962; Johnson et al. 2005 J Histochem Cytochem Vol 53 Seite 1159; Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neural Vol 64 Seite 695). Darüber hinaus korreliert eine erhöhte Expression von SphK1 mit schlechterer Prognose in Patienten mit Glioblastoma Multiform (Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neural Vol 64 Seite 695).
Eine wichtige Rolle kommt SphK1 bei der Modulierung der durch Chemotherapeutika induzierten Apoptose von Krebszellen zu. So erhöht sich durch
Überexpremierung von SphK1 die Resistenz von Brustkrebs-, Prostatakrebs und Leukämiezellen gegenüber Chemotherapeutika wie Anthrazyklinen, Docetaxel, Camptothecin oder Doxorubicin (Nava et al. 2002 Exp Cell Res Vol 281 Seite 115; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 Seite 11667; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 Seite 95). Es konnte gezeigt werden, dass die vermehrte Anwesenheit von SphK1 zu einer Verschiebung des Ceramid/S1 P-Gleichgewichts in Richtung des
apoptoseresistenzvermittelnden S1 P führt. Ein möglicher Mechanismus ist dabei die Inhibierung des mitochondrialen Cytochrome C-Ausstoßes durch SphK1 , was normalerweise ein frühes Ereignis beim programmierten Zelltod darstellt (Cuvilier et al. 2001 Blood Vol 98 Seite 2828; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 Seite 95).
In umgekehrter Weise kann durch gezielte Blockade der SphK1-Expremierung mittels siRIMA in Tumorzellmodellen verschiedener Indikationen wie Leukämie,
Brustkrebs, Glioblastoma oder Prostatakrebs Apoptose ausgelöst oder die Wirkung von Chemotherapeutika gesteigert werden (Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 Seite 95; Taha et al. 2004 J Biol Chem Vol 279 Seite 20546; Taha et al. 2006 FASEB J Vol 20 Seite 482; Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neural Vol 64 Seite 695; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 Seite 11667).
In einem Mausmodell konnte gezeigt werden, dass durch Überexpression von SphK1 degenerative Veränderungen von Kardiomyozyten und myocardiale Fibrose ausgelöst wird, die sich mit zunehmendem Alter der Versuchstiere verstärkte.
Untermauert wird eine Funktion des S1 P-Signalweges in Herzerkrankungen auch dadurch, dass in Mäuse, in denen die Expression des S1 P3-Rezeptors gezielt unterbunden wurde, die Bildung von cardiovaskulären Fibrosen stark inhibiert ist (Takuwa 2008 Biochimica and Biophysica Acta in press). Auch in anderen Organen, wie zum Beispiel der Lunge kommt S1 P eine Rolle bei der Differenzierung von Fibroblasten hin zu Myofibroblasten und somit bei der Entstehung und Progression von fibrösen Erkrankungen zu (Kono et al. 2007 Am J Respir Cell Mol Biol Seite 395).
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der Sphingosinkinase 1 , aber nicht der Sphingosinkinase 2 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschriebenen, Tests nachweisbar ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel (I) behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- Ovarial- und Lungenkarzinom, darunter
Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von SphK1 beeinflusst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z.B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen darstellen.
Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden.
Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, die intrazelluläre S1 P-Konzentration zu senken und darüber hinaus die Sekretion von angiogenesefördernden Substanzen zu blockieren oder Zelltod zu induzieren. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe oder etablierte Krebszelllinien, in denen SphK1 expremiert wird, verwendet werden.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw. Typischerweise ist eine
therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.
Verwendung
Wie in der Einleitung beschrieben sind SphK1 , S1P und dessen
Zelloberflächenrezeptoren S1P1-5 in einer Vielzahl physiologischer und
pathophysiologischer Prozesse involviert. Aus diesem Grund ist zu erwarten, dass die Hemmung der SphK1 durch die hier beschriebenen Substanzen bei
verschiedenen Erkrankungen zu therapeutischen Zwecken genutzt werden kann.
Die Bildung von S1 P durch SphK1 und die damit verbundene Verschiebung des Ceramid/S1P-Gleichgewichts führt, wie oben ausgeführt, dazu, dass die Zellen stärker proliferieren und widerstandsfähiger gegen apoptotische Stimuli werden. Daraus lässt sich eine generelle Funktion von SphK1 bei hyperproliferativen Erkrankungen wie Krebs, Psoriasis, Restenosen und Arteriosklerose ableiten. Die dieser Erfindung zugrunde liegenden Verbindungen der Formel I, die SphK1 hemmen und damit den S1P-Spiegel regulieren und/oder modulieren, Zusammen- Setzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die beschriebenen Verfahren können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden. Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel X behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-,
Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- Ovarial- und Lungenkarzinom, darunter
Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Darm-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Neben der Funktion beim Zellwachstum spielt S1 P auch eine Rolle bei der Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese). Bei vielen Krankheitsprozessen steht die Angiogenese entweder ursächlich im Mittelpunkt der Erkrankung oder wirkt sich verschlimmernd auf die Progression der Erkrankung aus. Beispielsweise im
Krebsgeschehen führt die Angiogenese dazu, dass der Tumor sich vergrößern und in andere Organe übertreten kann. Weitere Erkrankungen, bei denen Angiogenese eine wichtige Rolle spielt sind Psoriasis, Arthrose, Arteriosklerose sowie Augenerkrankungen wie diabetische Retinopathie, altersbedingte makulare Degeneration, Rubeosis iridis oder neovasculares Glaukom. Die dieser Erfindung zugrunde liegenden Verbindungen der Formel I, die SphK1 hemmen und damit den S1 P- Spiegel regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese
Verbindungen enthalten, sowie die beschriebenen Verfahren können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden.
Des Weiteren beeinflussen SphK1 und S1P die Proliferation, Differenzierung, Migration und Sekretion von Immunzellen (Rosen und Goetzl 2005 Nat Rev Immunol Vol 5 Seite 560) und sind somit an verschiedenen Funktionen des
Immunsystems und an Entzündungsprozessen beteiligt. Stimulierung des
Immunsystems steigert die Bildung und den Ausstoß von S1P in Mastzellen,
Blutplättchenzellen und einigen mononukleären Phagozyten (Stunff et al. 2004 J Cell Biochem Vol 92 Seite 882; Olivera und Rivera 2005 j Immunol Vol 174 Seite 1153). Die Aktivität von SphK1 wird insbesondere durch Faktoren wie Tumour- Necrosis-Factor (TNF) und Vernetzung von IgG-Rezeptoren stark erhöht (Stunff et al. 2004 J Cell Biochem Vol 92 Seite 882; Delon et al. 2004 J Biol Chem Vol 279 Seite 44763). Es konnte außerdem gezeigt werden, dass SphK1 und S1P für die TNF-abhängige Bildung proinflammatorischer Enzyme wie Cyclooxygenase-2 (COX-2) und Nitric Oxide Synthase (NOS) wichtig sind (Pettus et al. 2003 FASEB J Vol 17 Seite 1411; Kwon et al.2001 J Biol Chem Vol 276 Seite 10627-33). Die dieser Erfindung zugrunde liegenden Verbindungen der Formel I, die SphK1 hemmen und damit den S1 P-Spiegel regulieren und/oder modulieren,
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die beschriebenen Verfahren können somit zur Behandlung von entzündungsbedingten Krankheiten wie Arthrose, Arteriosklerose, Psoriasis, Multiple Sklerose, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) Asthma und andere allergische Erkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Sph-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen
Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Sph-Kinase-Aktivität.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer
hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z.B. zur Inhibition des
Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff„Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z.B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung
andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z.B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur
Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im
Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z.B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur
Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger
Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur
Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger
Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik.
Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535). Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive
Phosphorylierung eines Proteins, Peptids oder im Fall von SphK1 eines Lipids als Substrat mit gamma-ATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR- FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Ein anderes nicht radioaktives ELISA-Assay-Verfahren verwendet einen spezifische Antikörper gegen S1 P zur Quantifizierung von S1 P (Assaysystem der Firma Echelon).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder
Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z.B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation,
Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
Stand der Technik
In der WO 2005/103022 sind substituierte Thiazol- und Pyrimidin-Derivate als Melanocortin-Rezeptor-Modulatoren beschrieben.
In der WO 2006/73167 sind Pyrrolidine-Derivate beschrieben.
In der WO 2007/100610 sind Pyridin-, Pyrimidin- und Pyrazin-Derivate als CXCR3 Rezeptormodulatoren beschrieben.
In der US 2007/043083 sind Thiazolylpiperidine-Derivate beschrieben. Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der Formel (I)
Figure imgf000012_0001
worin jeweils unabhängig voneinander bedeuten:
R\ R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R 7 H, D (Deuterium), A, OR18, CN, F, Cl und NR18R18 ;
wobei R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6, R10 und R11, R12 und R13, R 4 und R 5, R 6 und R17 zusammen jeweils auch =0 (Carbonylsauerstoff) bilden können;
wobei R9 und R1, R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R10 und R11, R11 und R12, R 2 und R13, R14 und R15, R15 und R16, R16 und R17 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3,
4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können;
wobei R10 und R19, wenn = CR19, R1 und R12, R13 und R19, wenn Y2 = CR19, R14 und R 9, wenn V = CR19, R15 und R16, R17 und R19, wenn Y2 = CR19 zusammen jeweils auch mit der Einfachbindung und den C- Atomen, an denen sie befestigt sind, eine C=C-Doppelbindung bilden können;
R18, R18' H. D oder A;
R19, R19' H, D, A, OR18, NR18R18 , C(0)OR18, C(0)NR18R18', F, Cl, Br, CN, Het oder A-Het;
ML M2, M3, CR19, N, S oder O;
Figure imgf000012_0002
V C(R19)(R19'), NR19 oder fehlend;
W C(R19)(R19')]pZ, CO-[C(R19)(R19')]pZ, [C(R19)(R19')]PN(R19)-Z, CO-N(R19)- [C(R 9)(R19')]pZ, N(R19)-CO-[C(R19)(R19')]pZ, CO-0-[C(R19)(R19')]pZ, C(0)OR19, OR19, H oder D; wobei V, W und Y2 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin bevorzugt 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19,
C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können, oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können, wobei Het bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen darstellt, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02,
N(R19)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-0 ) und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann;
Z Het, Ar oder A;
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, worin 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19,
C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können;
und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, S02, CO, COO, NR18, NR18CO, CONR18, cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen, CH=CH und/oder CH^CH-Gruppen ersetzt sein können;
oder cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR 9C(0)OZ, C(0)OR19, C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können;
Ar ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02, N(R19)(R19), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het jeweils unabhängig voneinander einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02, N(R19)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-0 ) und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
m 1 , 2 oder 3,
n, o 0, 1 oder 2,
p 0, 1, 2, 3 oder 4
mit der Maßgabe, dass Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen sind, worin (a) M1 = N, M2 = CR19, M3 = S sind, und
(b) Y1 = CH und Y2 = N ist, und
(c) n = 1 und o = 1 ;
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Erfindung betrifft ferner bevorzugte jeweils unabhängige Ausführungsformen von Verbindungen gemäß der Formel (I), worin jeweils unabhängig voneinander bedeuten:
Bevorzugte Ausführungsform (A): R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9, R10, R11, R12,
R13 R14 R15 R16 R17 ,_, Q p QR18 ode|- A;
wobei R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6, R10 und R11, R 2 und R13, R14 und R15, R16 und R17 zusammen jeweils auch =0 (Carbonylsauerstoff) bilden können;
wobei R9 und R1, R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R10 und R11 , R11 und R12, R12 und R13, R14 und R 5, R15 und R16, R16 und R17 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können;
Bevorzugte Ausführungsform (B): R 9, R 9 H, A, OR18, C(0)OR18,
C(0)NR18R18', A-Het;
Bevorzugte Ausführungsform (C): N, und M2 CR19 und M3 S;
Bevorzugte Ausführungsform (D): Μ N, und M2 S und M3 CR19
Bevorzugte Ausführungsform (E): Mi O, und M2 N und M3 CR19
Bevorzugte Ausführungsform (F): N, und M2 0 und M3 CR19
Bevorzugte Ausführungsform (G): Mi S, und M2 N und M3 N;
Bevorzugte Ausführungsform (H): S, und M2 N und M3 CR19
Bevorzugte Ausführungsform (I): Mi O, und M2 N und M3 N;
Bevorzugte Ausführungsform (J): N, und M2 N und M3 0;
Bevorzugte Ausführungsform (K): N, und M2 N und M3 S;
Bevorzugte Ausführungsform (L): CR19, und M2 N und M3 0;
Bevorzugte Ausführungsform (M): CR19, und M2 O und M3 N;
Bevorzugte Ausführungsform (N): N, und Y2 CR19;
Bevorzugte Ausführungsform (O): Y N, und Y2 N; Bevorzugte Ausführungsform (P): CR19, und Y2 N;
Bevorzugte Ausführungsform (Q): Y, CR19, und Y2 CR19;
Bevorzugte Ausführungsform (R): V C(R19)(R19'), NR19 oder fehlend;
Bevorzugte Ausführungsform (S): W [C(R19)(R19')]pZ, CO-[C(R19)(R19')]pZ, CO-0-[C(R 9)(R19')]pZ, CO-N(R19)-[C(R19)(R 9,)]pZ, [C(R19)(R 9')]PN(R19)-Z, N(R19)-
CO-[C(R19)(R19')]pZ, C(0)OR19, OR19 oder H; wobei V, W und Y2 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin bevorzugt 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19, C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können, oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können, wobei Het bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen darstellt, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02, N(R 9)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-0 ) und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann;
Bevorzugte Ausführungsform (T): Z Het oder A;
Bevorzugte Ausführungsform (U): m 1 oder 2;
Bevorzugte Ausführungsform (V): p 0, 1 , 2 oder 3;
sowie jeweils deren physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Erfindung betrifft ferner in einer bevorzugten Ausführungsform
Verbindungen gemäß Formel (I) sowie hier dargestellten bevorzugten
Ausführungsformen, worin jeweils unabhängig voneinander bedeuten:
r»
F, OR18 oder A;
wobei R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6, R10 und R11, R12 und R13, R14 und R15, R16 und R17 zusammen jeweils auch =0 (Carbonylsauerstoff) bilden können;
wobei R9 und R1, R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R 0 und R1 , R11 und R12, R12 und R13, R14 und R15, R15 und R16, R16 und R17 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können;
R19, R19' H, A, OR18, C(0)OR18, C(0)NR18R18', A-Het; M, N, und M2 CR19 und M3 S; oder
N, und M2 S und M3 CR19; oder
Mi O, und M2 N und M3 CR19; oder
M, N, und M2 O und M3 CR19; oder
ΜΊ S, und M2 N und M3 N; oder
Mn S, und M2 N und M3 CR19; oder
Mi O, und M2 N und M3 N; oder
Mi N, und M2 N und M3 0; oder
Mi N, und M2 N und M3 S; oder
Mi CR19, und M2 N und M3 0; oder
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Y1 CR19, und Y2 N; oder
Figure imgf000016_0002
V C(R19)(R19 '), NR19 oder fehlend;
W [C(R19)(R19')]pZ, CO-[C(R19)(R19')]pZ, CO-0-[C(R19)(R19')]pZ, CO-N(R19)- [C(R 9)(R19')]pZ, [C(R 9)(R19')]PN(R19)-Z, N(R19)-CO-[C(R19)(R19')]pZ,
C(0)OR19, OR 9 oder H;
wobei V, W und Y2 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19,
C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können, oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können, wobei Het bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen darstellt, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02,
N(R19)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-0 ) und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann;
Z Het oder A; m 1 oder 2;
p 0, 1 , 2 oder 3;
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
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sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Vorstufen der Verbindungen der Formel (I), Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung zu Behandlung von Krankheiten, wie für die Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
Unter Verbindungen der Formel (I) versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, ferner pharmazeutisch verwendbare Derivate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Aminosäuren, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel (I), die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1:3, 1 :4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel (I) und hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, dadurch
gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000052_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9 und m die die hierin angegebenen
Bedeutungen haben und die unten angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000053_0001
worin R10, R11, R12, R13, R 4, R15, R16, R17, Y1 t Y2, V, n, und o die die hierin angegebenen Bedeutungen haben, L2 die unten angegebene Bedeutung hat, „V-H" ggf. mit einer Schutzgruppe versehen ist („V-Schutzgruppe"), und ggf. noch unten angegebene Anschlußschritte durchgeführt werden,
O
Figure imgf000053_0002
umsetzt,
und
(b) die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000054_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9, R10, R 1, R 2, R13, R14, R15, R16, R17, M1, M2, M3, Y1( Y2, V, m, n, und o und m die die hierin angegebenen
Bedeutungen,
ggf. von der Schutzgruppe („V-Schutzgruppe") befreit und mit einer
Verbindung der Formel (V)
L-W (V)
worin W die hierin angebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzt,
oder
(c) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate (z.B. mit Schutzgruppen) durch Behandeln mit einem sauren, basischen, solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt. Der Ausdruck "Carbamoyl" bedeutet "Aminocarbonyloxy" und umgekehrt.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4- Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Brom- phenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidinyl- carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]-phenyl, o-, m- oder p-[3-(N,N- Diethylamino)propoxy]-phenyl, o-, m- oder p-[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-phenyl, o-, m- oder p-(3-Diethylaminopropoxy-carbonylamino)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2.5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3- chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N- dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5- dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy- phenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl,
3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-,
4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3- Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan- 6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-
2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl,
1.3- Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl,
Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4- Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-
3.4- Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo- methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2- oxo-1/-/-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3- Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3- dihydro-benzimidazolyl. Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder
Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel (I) umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel (I) und deren Verwendung, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Die Verbindungen der Formel (I) und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V) sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Umsetzung zu den Verbindungen der Formel (I) erfolgt in der Regel in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder - bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan;
Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder
Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten
Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie
Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°. Die Verbindungen der Formel (I) können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten (z.B. mit Schutzgruppen) durch Solvolyse,
insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel (I) entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten. Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer
Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel (I) entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyalkylgruppe eine R'O-alkylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die
vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der
gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C- Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen,
araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl;
Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. tert.-
Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in
Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel (I) aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken
anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-
Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich
vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie
Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5N HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines
Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Ether wie THF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in
Methanol oder THF oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel (I) werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel (I) eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel (I) zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel (I) lassen sich
Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und
Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium- , Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind
Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, Ν,Ν'- Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2- Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso- propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Diid^JAlkylsulfaten, z.B.
Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid,
-bromid und -iodid; sowie AryHC!-C^AIkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat,
Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Phosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und
Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat,
Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel (I) werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und
Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind Ν,Ν'- Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl- D-glucamin und Procain. Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen. Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel (I) in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Formel (I) und hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen, wobei Verbindungen der Formel (I), worin (a) = N, M2 = CR19, M3 = S sind, und (b) = CH und Y2 = N ist, und (c) n = 1 und o = 1 sind, nicht ausgeschlossen sind, sowie ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph-Kinase 1 durch die Verbindungen gemäß Formel (I) und und der hier dargestellten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen beeinflußt werden. Eine entsprechende Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der vorgenannten Leiden soll inbegriffen sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden ferner Arzneimittel beansprucht umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Formel (I) und hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen, wobei Verbindungen der Formel (I), worin (a) Mi = N, M2 = CR19, M3 = S sind, und (b) = CH und Y2 = N ist, und (c) n = 1 und o = 1 sind, ausgeschlossen sind, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph- Kinase 1 durch die Verbindungen gemäß Formel (I) und und der hier dargestellten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen beeinflußt werden. Eine entsprechende Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der vorgenannten Leiden soll inbegriffen sein.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen
Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder
pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon, eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate;
Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in- Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und
pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten
pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder annit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose,
Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumben- zoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine
Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der
Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer
Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie
beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. Die Verbindungen der Formel (I) sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und
multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen
Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren
Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein. An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI- Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch
Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen
Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
Sprayformulierungen dargereicht werden. Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem
(lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen
Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der
Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem
Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß der Formel (I) und der hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine pharmazeutische
Zusammensetzung wie hier dargestellt beansprucht enthaltend mindestens eine zusätzliche Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus physiologisch unbedenklichen Streckmitteln, Hilfsstoffen, Zusatzstoffen, Verdünnern, Trägerstoffen und/oder zusätzlicher pharmazeutisch aktiver Substanz außer den Verbindungen gemäß der Formel (I) und der hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Kit enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß der Formel (I) und der hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen und/oder mindestens eine pharmazeutische Zusammensetzung wie hier dargestellt und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer weiteren pharmakologisch aktiven Substanz außer den Verbindungen gemäß der Formel (I) und der hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen.
Der Kit enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Verwendung
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von sphingosin- kinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das
Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische
Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen). Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Prostatakrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Nierenkrebs, Leberkarzinom,
Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit bzw. eines Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer
erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allzu großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina- Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie
diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder
Vorbeugung von Knochen-Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Neben den Verbindungen der Formel (I) können auch deren Vorstufen zur
Behandlung der genannten Erkrankungeen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist hierbei die Sph-Kinase.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch
Inhibierung der SphK 1 durch die Verbindungen gemäß der Formel (I) und der hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen beeinflußt werden. Die zu behandelnden Krankheiten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe hyperproliferative Erkrankung, inflammatorische Erkrankung, angiogene
Erkrankung.
Die hyperproliferative Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Krebs (Tumorerkrankung), Atherosclerose, Restenose, proliferative Erkrankung der Mesangiumzellen, Psoriasis.
Die Tumorerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Tumor des Plattenepithel, der Blase, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, der Haut, Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Brustkarzinom, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin- Lymphom.
Die proliferative Erkrankung der Mesangiumzellen ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosclerose, thrombotisches Mikroangiopathie-Syndrom, Transplantatabstossung, Glomerulopathie.
Die inflammatorische Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Atherosclersose, Asthma, Allergien, entzündliche Nierenerkrankungen, multiple Sklerose, chronisch obstruktive
Lungenerkrankung, entzündliche Hauterkrankungen, Pardontalerkrankungen, Psoriasis, durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung.
Die entzündliche Darmerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe ulcerative Colitis, Morbus Crohn, unbestimmte Colitis.
Die durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
allergische Encephalomyelitis, allergische Neuritis, Transplantatabstossung, Graft- versus-Host-Reaktion, Myocarditis, Thyroiditis, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, insulinabhängiger Diabetes mellitus.
Die Arthritis-Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Caplan Syndrom, Felty Syndrom, Sjögren Syndrom, Spondylitis ankylosans, Morbus Still, Chondrocalcinosis, metabolische Arthritis, rheumatisches Fieber, Morbus Reiter, Wissler Syndrom. Die entzündliche Nierenerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Glomerulonephritis, glomeruläre Verletzung, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Lupus nephritis, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatose,
Nierenvaskulitis, IgA-Nephropathie, idiopatische glomeruläre Erkrankung. Die entzündliche Hauterkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktempfindlichkeit, Akne.
Die angiogene Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe diabetische Retinopathie, Arthritis, Krebs, Psoriasis, Kaposi Sarkom, Hemangioma, myocardiale Angiogenesis, atherosklerotische Plaque-Neovaskularisation, angiogene Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisation, retrolentale Fibroplasie, makulare Degeneration, corneale Transplantatabstossung, Rubeosis iridis, neurosculares Glaukom, Oster Webber Syndrom. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel umfassend eine oder mehrere
Verbindungen gemäß der Formel (I) und hier dargestellten bevorzugten
Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Formel (I) und hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph-Kinase 1 durch die Verbindungen gemäß Formel (I) und und der hier dargestellten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen beeinflußt werden, wobei die zu behandelnden
Krankheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:„hyperproliferative Erkrankung, inflammatorische Erkrankung, angiogene Erkrankung, fibrotische Erkrankung der Lunge, Niere, Leber und des Herzens, Krebs (Tumorerkrankung), Atherosclerose, Restenose, proliferative Erkrankung der Mesangiumzellen,
Psoriasis, Tumor des Plattenepithel, der Blase, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, der Haut, Monozytenleukämie,
Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Brustkarzinom, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom, Glomerulonephritis, diabetische
Nephropathie, maligne Nephrosclerose, thrombotisches Mikroangiopathie-Syndrom, Transplantatabstossung, Glomerulopathie, entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Asthma, Allergien, entzündliche Nierenerkrankungen, multiple Sklerose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, entzündliche Hauterkrankungen,
Pardontalerkrankungen, durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung, ulcerative Colitis, Morbus Crohn, unbestimmte Colitis, allergische Encephalomyelitis, allergische Neuritis, Transplantatabstossung, Graft-versus-Host-Reaktion,
Myocarditis, Thyroiditis, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes,
insulinabhängiger Diabetes mellitus, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Caplan Syndrom, Felty Syndrom, Sjögren Syndrom, Spondylitis ankylosans, Morbus Still, Chondrocalcinosis, metabolische Arthritis, rheumatisches Fieber, Morbus Reiter, Wissler Syndrom, Glomerulonephritis, glomeruläre Verletzung, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Lupus nephritis, Goodpasture-Syndrom, Wegener- Granulomatose, Nierenvaskulitis, IgA-Nephropathie, idiopatische glomeruläre Erkrankung, atopische Dermatitis, Kontaktempfindlichkeit, Akne, diabetische
Retinopathie, Kaposi Sarkom, Hemangioma, myocardiale Angiogenesis,
atherosklerotische Plaque-Neovaskularisation, angiogene Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisation, retrolentale Fibroplasie, makulare Degeneration, corneale Transplantatabstossung, Rubeosis iridis, neurosculares Glaukom, Oster Webber Syndrom". Eine entsprechende Verwendung zur Herstellung eines
Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der vorgenannten Leiden wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung. soll hierbei mit umfasst sein. In einer bevorzugten Ausführungsform werden ferner Arzneimittel beansprucht umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Formel (I) und hier dargestellten bevorzugten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph- Kinase 1 durch die Verbindungen gemäß Formel (I) und und der hier dargestellten Ausführungsformen und offenbarten Verbindungen beeinflußt werden, wobei die zu behandelnden Krankheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
„hyperproliferative Erkrankung, inflammatorische Erkrankung, angiogene
Erkrankung, fibrotische Erkrankung der Lunge, Niere, Leber und des Herzens, Krebs (Tumorerkrankung), Atherosclerose, Restenose, proliferative Erkrankung der Mesangiumzellen, Psoriasis, Tumor des Plattenepithel, der Blase, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhalses, der
Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, der Haut, Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Brustkarzinom, akute myelotische
Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom, Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosclerose,
thrombotisches Mikroangiopathie-Syndrom, Transplantatabstossung,
Glomerulopathie, entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Asthma, Allergien, entzündliche Nierenerkrankungen, multiple Sklerose, chronisch obstruktive
Lungenerkrankung, entzündliche Hauterkrankungen, Pardontalerkrankungen, durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung, ulcerative Colitis, Morbus Crohn, unbestimmte Colitis, allergische Encephalomyelitis, allergische Neuritis,
Transplantatabstossung, Graft-versus-Host-Reaktion, Myocarditis, Thyroiditis, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, insulinabhängiger Diabetes mellitus, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Caplan Syndrom, Felty Syndrom, Sjögren Syndrom, Spondylitis ankylosans, Morbus Still, Chondrocalcinosis, metabolische Arthritis, rheumatisches Fieber, Morbus Reiter, Wissler Syndrom,
Glomerulonephritis, glomeruläre Verletzung, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Lupus nephritis, Goodpasture-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Nierenvaskulltis, IgA-Nephropathie, idiopatische glomeruläre Erkrankung, atopische Dermatitis, Kontaktempfindlichkeit, Akne, diabetische Retinopathie, Kaposi Sarkom, Hemangioma, myocardiale Angiogenesis, atherosklerotische Plaque- Neovaskularisation, angiogene Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisation, retrolentale Fibroplasie, makulare Degeneration, corneale Transplantatabstossung, Rubeosis iridis, neurosculares Glaukom, Oster Webber Syndrom". Eine
entsprechende Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe der vorgenannten Leiden wie auch ein Verfahren zur
Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung. soll hierbei mit umfasst sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält ein derartiges Arzneimittel mindestens eine zusätzliche pharmakologisch aktive Substanz (Therapeutikum, Medikament, Inhaltsstoff).
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform wird das Arzneimittel vor und/oder während und/oder nach Behandlung mit mindestens einer zusätzlichen pharmakologisch aktiven Substanz angewendet.
Die offenbarten Verbindungen der Formel (I) können in Verbindung mit anderen Therapeutika (pharmakologisch aktiven Substanzen), einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird. Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
(i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombina- tionen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitrosoharnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat,
Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B.
Anthracycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und ithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und
Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum Beispiel
Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zelldifferenzierende Mittel (zum Beispiel alkrans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel
Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5a-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metallo- proteinase-lnhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogen- aktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1- Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferase-Inhibitoren, Tyrosinkinase- Inhibitoren und Serin / Threonin-Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido- -(3-chlor-4- fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endo- thelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der Integrin-avß3- Funktion und Angiostatin); (vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den
internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum
Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber
Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und ln-vivo- Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie- stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper. Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden
Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel (I) kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthey)
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffmann-La Roer
Ormiplatin SM-11355 (Sumitomo)
Iproplatin AP-5280 (Access) Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche)
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen)
7-Ethyl-10-hydroxycamptothec TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang)
(Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor-Antibiotika Dactinomycin (Actinomycin D) Amonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Azonafid
Deoxyrubicin Anthrapyrazol
Valrubicin Oxantrazol
Daunorubicin (Daunomycin) Losoxantron
Epirubicin Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Therarubicin Bleomycinsäure
Idarubicin Bleomycin A
Rubidazon Bleomycin B
Plicamycinp Mitomycin C
Porfiromycin MEN-10755 (Menarini)
Cyanomorpholinodoxorubicin GPX-100 (Gern Pharmaceutic.
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Mittel Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
Docetaxel E7010 (Abbott)
Colchicin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastin IDN 5109 (Bayer)
Vincristin A 105972 (Abbott)
Vinorelbin A 204197 (Abbott)
Vindesin LU 223651 (BASF)
Dolastatin 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica)
Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
Mivobulin (Warner-Lambert) Combretastatin A4 (BMS)
Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B
RPR 109881 A (Aventis) (PharmaMar) TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca) Epothilon B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik) !DN-5109 (Indena)
Cryptophycin 52 (Eli Lilly) AVLB (Prescient NeuroPharm; Vinflunin (Fabre) Azaepothilon B (BMS) Auristatin PE (Teikoku Hormor BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexin (Protarga)
Aromatase-Inhibitore Aminoglutethimid Exemestan
Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsynthase- Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter Internatior
Glufosfamid (Baxter Apaziquon (Spectrum
International) Pharmaceuticals)
Albumin + 32P (Isotope 06-Benzylguanin (Paligent) Solutions)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferase- Arglabin (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough) Perillylalkohol (DOR BioPharrr
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen-Inhibitoren CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid (El
Tariquidar (Xenova) Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat (Titai ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) Depsipeptid (Fujisawa)
MS-275 (Schering AG)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna Laboratorii CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Marimastat (British Biotech) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredukt; Galliummaltolat (Titan) Tezacitabin (Aventis)
Triapin (Vion) Didox (Molecules for Health) Inhibitoren
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene)
Agonisten / AntaCDC-394 (Celgene)
gonisten
Endothelin-A-Rezept Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) Antagonisten ZD-4054 (AstraZeneca)
Retinsäurerezeptor- Fenretinid (Johnson & Johnsor Alitretinoin (Ligand)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatoren Interferon Dexosom-Therapie (Anosys)
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno)
p21-RAS-lmpfstoff (GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison
antihormonelle Mittel konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol (EntreMed Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Mi Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid (Yedc
Theralux (Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Inhibitoren Leflunomid (Sugen/Pharmacia CEP- 701 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon)
Erlotinib (Oncogene Science) MLN518 (Millenium)
Canertjnib (Pfizer) PKC412 (Novartis)
Squalamin (Genaera) Phenoxodiol 0
SU5416 (Pharmacia) Trastuzumab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone)
ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech)
Figure imgf000084_0001
Midostaurin (PKC-Inhibitor, MAXIA)
Novartis) Apomin (Apoptose-Förderer,
Bryostatin-1 (PKC-Stimulans, ILEX Oncology)
GPC Biotech) Urocidin (Apoptose-Förderer,
CDA-II (Apoptose-Förderer, Bioniche)
Everlife) Ro-31-7453 (Apoptose-Förder
SDX-101 (Apoptose-Förderer, La Roche)
Salmedix) Brostallicin (Apoptose-Fördere
Ceflatonin (Apoptose-Förderer Pharmacia)
ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
m Ifosfamid Altretamin
I u
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
15 Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthey)
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La Roch
Ormiplatin SM-11355 (Sumitomo)
Iproplatin AP-5280 (Access)
20
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
25 6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche)
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
30 Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen]
7-Ethyl-10-hydroxycamptothec TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantron (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)
35 Rebeccamycin-Analogon CKD-602 (Chong Kun Dang) (Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor-Antibiotika Dactinomycin (Actinomycin D) Amonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Azonafid
Deoxyrubicin Anthrapyrazol
Valrubicin Oxantrazol
Daunorubicin (Daunomycin) Losoxantron
Epirubicin Bleomycinsulfat (Blenoxan)
Therarubicin Bleomycinsäure
Idarubicin Bleomycin A
Rubidazon Bleomycin B
Plicamycinp Mitomycin C
Porfiromycin MEN-10755 (Menarini)
Cyanomorpholinodoxorubicin GPX-100 (Gern Pharmaceutic Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Mittel Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
Docetaxel E7010 (Abbott)
Colchicin PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vinblastin IDN 5109 (Bayer)
Vincristin A 105972 (Abbott)
Vinorelbin A 204197 (Abbott)
Vindesin LU 223651 (BASF)
Dolastatin 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica) Rhizoxin (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
Mivobulin (Warner-Lambert) Combretastatin A4 (BMS) Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B RPR 109881 A (Aventis) (PharmaMar)
TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca) Epothilon B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik) !DN-5109 (Indena)
Cryptophycin 52 (Eli Lilly) AVLB (Prescient NeuroPharm Vinflunin (Fabre) Azaepothilon B (BMS) Auristatin PE (Teikoku Hormor BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexin (Protarga)
Aromatase-Inhibitore Aminoglutethimid Exemestan
Letrozol Atamestan (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestan Thymidylatsynthase- Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)
Inhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA-Antagonisten Trabectedin (Pharma ar) Mafosfamid (Baxter Internatior
Glufosfamid (Baxter Apaziquon (Spectrum
International) Pharmaceuticals)
Albumin + 32P (Isotope 06-Benzylguanin (Paligent) Solutions)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransferase- Arglabin (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson Inhibitoren lonafarnib (Schering-Plough) Perillylalkohol (DOR BioPharrr
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen-Inhibitoren CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid (El
Tariquidar (Xenova) Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransfera Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat (Titai
SAHA (Aton Pharma) Depsipeptid (Fujisawa) Inhibitoren MS-275 (Schering AG)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna Laboratorit CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Marimastat (British Biotech) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidredukt; Galliummaltolat (Titan) Tezacitabin (Aventis)
Triapin (Vion) Didox (Molecules for Health) Inhibitoren
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagonis CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A-Rezept Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) Antagonisten ZD-4054 (AstraZeneca)
Retinsäurerezeptor- Fenretinid (Johnson & Johnsor Alitretinoin (Ligand)
Agonisten LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatoren Interferon Dexosom-Therapie (Anosys)
Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL Immuno)
p21-RAS-lmpfstoff (GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison
antihormonelle Mittel konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol (EntreMed Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Mi Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid (Yed<
Theralux (Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) Inhibitoren Leflunomid (Sugen/Pharmacia CEP- 701 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon)
Erlotinib (Oncogene Science) MLN518 (Millenium)
Canertjnib (Pfizer) PKC412 (Novartis)
Squalamin (Genaera) Phenoxodiol O
SU5416 (Pharmacia) Trastuzumab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone)
ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech)
PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex)
GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix)
EKB-509 (Wyeth) IMC-1 C11 (ImClone)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene Mittel SR-27897 (CCK-A-Inhibitor, BCX-1777 (PNP-Inhibitor,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesin (cyclisches-AMP- Ranpirnase (Ribonuclease-
Figure imgf000089_0001
CDA-II (Apoptose-Förderer, Brostallicin (Apoptose-Förderer] Everlife) Pharmacia)
SDX-101 (Apoptose-Förderer,
Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-Fördere
ChemGenex)
Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
Ferner betrifft die Erfindung Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende Offenbarung aufzufassen, die keineswegs in irgendeiner Weise limitierend ist.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet„übliche Aufarbeitung": Man entfernt, falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, wäscht die organische Phase mit gesättigter NaHC03-Lösung, gegebenenfalls mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization mass spectrometry) (M+H)+
HPLC-Methoden:
Methode A:
Gradient: 4.2 min
Fluss: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Wasser + 0.1%(Vol.) TFA : Acetonitril + 0.1%(Vol.) TFA
0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01--> 0:100
3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang, Innendurchmesser 3 mm
Wellenlänge: 220nm
Methode B:
Gradient: 5.5 min
Fluss: 2.75 ml/min 90:10 - 0:100 Wasser + 0.01%(Vol.) TFA : Acetonitril +
0.01 %(Vol.) TFA
0.0 bis 3.5 min: 90:10--> 0:100
3.5 bis 4.3 min: 0:100
Säule: Chromolith SpeedRod RP18e; 50 mm lang, Innendurchmesser 4.6 mm
Wellenlänge: 220nm
Methode C:
Gradient: 4.2 min
Fluss: 2 ml/min 99:01 - 0:100 Wasser + 0.05%(Vol.) Ameinsensäure : Acetonitril +
0.04%(Vol.) Ameisensäure
0.0 bis 0.2 min: 99:01
0.2 bis 3.8 min: 99:01--> 0:100
3.8 bis 4.2 min: 0:100
Säule: Chromolith Performance RP18e; 100 mm lang, Innendurchmesser 3 mm
Wellenlänge: 220nm
Liste der Abkürzungen und Akronyme: AcOH Essigsäure, wf. wasserfrei, atm Atmosphäre(n), BOC tert-Butoxycarbonyl CDI 1 ,1'-Carbonyldiimidazol, konz. konzentriert, d Tag(e), Zers. Zersetzung, DMAC Ν,Ν-Dimethylacetamid, DMPU 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon, DMF Ν,Ν-Dimethylformamid, DMSO Dimethylsulfoxid, DPPA
Diphenylphosphorylazid, EDCI 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, EtOAc Ethylacetat, EtOH Ethanol (100%), Et20 Diethylether, Et3N Triethylamin, h Stunde(n), MeOH Methanol, Pet.-Ether Petrolether (Siedebereich 30-60°C), Temp. Temperatur, THF Tetrahydrofuran, TFA TrifluorAcOH, Tf Trifluormethansulfonyl, RT Raumtemperatur.
Der Inhalt aller zitierten Literaturstelle wird hierbei durch Bezugnahme in Gänze aufgenommen. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Beispiele
I. Synthese ausgewählter Verbindungen der Erfindung
Die folgenden Verbindungen wurden synthetisiert und charakterisiert. Es gehört jedoch zu den Kenntnissen des Fachmanns, diese Verbindungen auf andere Weise herzustellen und zu charakterisieren.
Herstellung der Bromcarbonylverbindungen:
Herstellung von 2-Brom-1 -{5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanon:
Figure imgf000094_0001
25 g (143 mmol) 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanon wurden in 750 ml THF gelöst, mit 64.7 g (172 mmol) Phenyltrimethylammoniumtribromid versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 2 x ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 x ges. Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingedampft.
Ausbeute: 62 g, weißer Feststoff.
HPLC: Rt.= 3.06 min.
Analog den oben genannten Vorschriften können folgende Verbindungen hergestellt werden. In einigen Fällen war eine Aufreinigung mittels
Säulenchromatographie an Kieselgel erforderlich:
Rt.
Figure imgf000094_0002
Synthetic
Communications 2001 ,
31(6), 877-892
Figure imgf000095_0001
(Methode A)
Journal of Organic
Chemistry 1984, 51(26),
Figure imgf000095_0002
Journal of Organic
Chemistry 1963, 29(9),
-2255
Figure imgf000095_0003
Journal of Organic
Chemistry 1963, 29(9),
2248-2255
de A)
C)
Figure imgf000096_0001
Herstellung von 2-Bromo-1-{1,1-dimethyl-indan-5-yl)-ethanone:
Figure imgf000096_0002
Stufe a:
3.72 g (16.5 mmol) 5-Bromo-1 ,1-dimethyl-indan werden in 100 ml THF gelöst und entgast. Anschließend wurden 11.2 ml (33.05 mmol)
1 (Ethoxyvinyl-)tributylzinn und 1.1 g (1.6 mmol) Bis(triphenylphosphin)- palladiium(ll)-dichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter
Stickstoffatmosphäre 15 h refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 N HCl ein Ph-Wert von 2 eingestellt und weitere 15 h bei RT gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHC03 Lösung und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2.4 g, Öl.
HPLC: Rt.=3.22 min (Methode A). Stufe b:
Die α-Bromierung erfolt wie oben beschrieben mit
Phenyltrimethylammoniumtribromid.
Ausbeute: 3.1 g, gelbes Öl.
HPLC: Rt.=3.41 min (Methode A).
Herstellung von 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin Hydrobromid:
Figure imgf000097_0001
930 mg (3.0 mmol) 2-Brom-1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-ethanon und 778 mg (3.0 mmol) (1-Thiocarbamoyl-piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester wurden in 15 ml Ethanol suspendiert und 24 h refluxiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Ethanol und Ether gewaschen. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 900 mg, Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrobromid vor.
LCMS: 370 (M+H), HPLC: Rt =2.89 min (Methode A).
Analog den genannten Vorschriften können folgende Verbindungen hergestellt werden. In einigen Fällen war eine Aufreinigung mittels Extraktion, Säulenchromatographie an Kieselgel oder mittels präparativer HPLC erforderlich:
Edukt Produkt Rt.
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
Figure imgf000098_0001
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes
TFA) δ 7.35 (d, J = 8.2, 1 H), 7.29 (d, J = LCMS: 342 8.2, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.05 (d, J = 13.6, 2H), (M+H) 3.42 - 3.29 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.3, 2H),
2.08 (d, J = 9.7, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H),
1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
Figure imgf000098_0002
35 Analog können hergestellt werden:
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazine:
Figure imgf000099_0001
Ausbeute: 27 mg, Öl. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
Rt =3.04 min (Methode A), LCMS: 356 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.75 (d, J = 1.5, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.6, 1 H), 7.32 (d, J = 8.3, 1 H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.34 - 3.26 (m, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.25 (d, J = 16.7, 12H). 4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-2-pyrrolidin-3-yl- thiazole:
Figure imgf000099_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3- Thiocarbamoyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 1.07 g, gelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.82 min (Methode A), LCMS: 313 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes δ 7.78 (d, J = 1.3, 1 H), 7.72 (d, J = 8.2, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.2, 1 H), 4.06 (p, J = 7.2, 1 H), 3.74 (dd, J = 11.7, 7.9, 1 H), 3.65 (dd, J = 11.7, 7.0, 1 H), 3.54 - 3.46 (m, 1 H), 3.44 - 3.36 (m, 1 H), 2.82 (t, J = 6.3, 2H), 2.52 (td, J = 13.6, 7.4, 1 H), 2.30 (dq, J = 14.9, 7.4, 1 H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.29 (s, 6H). 1-[4-<5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-[4,4Tbipiperidinyl:
Figure imgf000100_0001
Stufe a:
403 mg (0.50 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden in 5 ml THF gelöst und mit einer Lösung aus 310 mg (1.65 mmol) Thiocarbonylimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt und anschließend mit 5 ml 25%iger Ammoniaklösung versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 60°C in der Mikrowelle bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt, der Rückstand abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen.
300 mg, weißer Feststoff.
Rt.=2.75 min (Methode A), LCMS: 328 (M+H).
Stufe b:
Die Umsetzung mit der Bromcarbonylverbindung erfolgt wie oben beschrieben.
Ausbeute: 76 mg, Öl. Das Produkt liegt als Hydrobromid vor.
Rt =3.14 min (Methode A), LCMS: 438 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.78 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2, 1 H), 7.38 (d, J = 8.3, 1 H), 3.91 (d, J = 13.2, 2H), 3.31 (d, J = 12.5, 2H), 3.03 (t, J 11.4, 2H), 2.83 (t, = 11.7, 2H), 1.81 (dd, J = 31.7, 12.4, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.47 - 1.20 (m, 18H). 4-(2-Pyrrol"idin-1-yl-ethyl)-1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine:
Figure imgf000101_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 4-(2-Pyrrolidin- 1 -yl-ethyl)-piperidine.
Ausbeute: 76 mg, Öl.
Rt =3.14 min (Methode A), LCMS: 452 (M+H).
1-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
Figure imgf000101_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Piperidine-4- carboxylic acid ethyl ester.
Ausbeute: 83 mg, weißer Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt =4.20 min (Methode A), LCMS: 428 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.64 (d, J = 1.4, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 , 2H), 4.02 (d, J = 13.2, 2H), 3.46 (t, J = 10.9, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1 H), 2.06 (dd, J = 13.4, 3.1 , 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (d, J = 12.6, 12H), 1.22 (t, J = 7.1 , 3H).
1-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-yl}-pyrrolidin-3-ylamine:
Figure imgf000101_0003
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von (1-Piperidin-4- yl-pyrrolidin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester. Für die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe wurden 150 mg (0.28 mmol) (H1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7
,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-pyrrolidin-3-yl)- carbamic acid tert-butyl ester mit 5 ml 4 N HCl in Dioxan versetzt und 15 h bei RT gerührt. Der Niderschlag wurde abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 119 mg, grünlicher Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt =2.73 min (Methode A), LCMS: 439 (M+H).
C-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-piperidin-4-yl}-methylamine:
Figure imgf000102_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Piperidin-4- ylmethyl-carbamic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 32 mg, beigefarbener Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=3.03 min (Methode A), LCMS: 384 (M+H).
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-pyrrolidin-3-ylamine:
Figure imgf000102_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Pyrrolidin-3-yl- carbamic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 123 mg, hellgrüner Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.69 min (Methode A), LCMS: 356(M+H). 2-{1-[4-<5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7I8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-yl}-ethylamine:
Figure imgf000103_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von (2-Piperidin-4- yl-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 43 mg, hellgrüner Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt =2.93 min (Methode A), LCMS: 398 (M+H).
4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-yl}-morpholine:
Figure imgf000103_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 4-Piperidin-4- yl-morpholine.
Ausbeute: 495 mg, hellgelber Feststoff.
Rt.=2.90 min (Methode A), LCMS: 440 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.70 (d, J = 1.8, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 7.41 (d, J = 8.2, 1 H), 4.21 (d, J = 12.8, 2H), 4.05 (d, J = 11.3, 2H), 3.74 (t, J = 12.0, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 1 H), 3.51 (d, J = 11.4, 2H), 3.31 (t, J = 12.0, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.27 (d, J = 10.1 , 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.7, 4H), 1.30 (d, J = 16.4, 12H).
1-Methyl-4-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-piperazine:
Figure imgf000103_0003
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 1-Methyl-4- piperidin-4-yl-piperazine. Ausbeute: 326 mg, gelber Feststoff.
Rt.=2.86 min (Methode A), LCMS: 453 (M+H). 3-[4-<5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- 3,9-diaza-spiro[5.5]undecane:
Figure imgf000104_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3,9-Diaza- spiro[5.5]undecane-3-carboxylic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 31 mg, grüner Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.94 min (Methode A), LCMS: 424 (M+H).
3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidine:
Figure imgf000104_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3-Carbamoyl- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Ausbeute: 3 mg.
Rt =3.08 min (Methode A), LCMS: 341 (M+H).
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine-4-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide:
Figure imgf000104_0003
. Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Piperidine-4- carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide.
Ausbeute: 89 mg, beigefarbener Feststoff.
Rt.=2.94 min (Methode A), LCMS: 442 (M+H). 1'-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- [1 ,4"]bipiperidiny l-3-ol:
Figure imgf000105_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von
[1 ,4']Bipiperidinyl-3-ol.
Ausbeute: 31 mg, hellgrüner Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.94 min (Methode A), LCMS: 454 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3, 1 H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.56 (s, 1 H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (d, J = 12.0, 1H), 3.23 (d, J = 12.6, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1 H), 2.93 - 2.63 (m, 1 H), 2.15 (dt, J = 32.0, 17.1 , 3H), 2.00 - 1.67 (m, 5H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (d, J = 16.1 , 12H).
3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- y l]-piperidin-4-yl}-propan-1 -ol:
Figure imgf000105_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3-Piperidin-4- yl-propan-1-ol.
Ausbeute: 16 mg, beigefarbener Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt.=3.22 min (Methode A), LCMS: 413 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.61 (d, J = 1.6, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 4.07 (d, J = 12.6, 2H), 3.45 (t, J = 6.5, 2H), 3.38 (dd, J = 12.6, 10.4, 2H), 1.89 (d, J = 11.0, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.68 - 1.47 (m, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 16H).
2- 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-3-yl}-ethanol:
Figure imgf000105_0003
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 2-Piperidin-3- yl-ethanol.
Ausbeute: 69 mg, beigefarbener Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt.=3.12 min (Methode A), LCMS: 399 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 3.97 (d, J = 12.8, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (t, J = 10.9, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1 H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.68 - 1.36 (m, 4H), 1.29 (d, J = 15.0, 12H).
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide:
Figure imgf000106_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Piperidine-3- carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide.
Ausbeute: 20 mg, beigefarbener Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt.=2.96 min (Methode A), LCMS: 442 (M+H).
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidine-3-carboxylic acid (3-hydroxy-propyl)-amide:
Figure imgf000106_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Piperidine-3- carboxylic acid (3-hydroxy-propyl)-amide.
Ausbeute: 60 mg, gelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=3.01 min (Methode A), LCMS: 456 (M+H).
H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.65 (d, J = 1.5, 1 H), 7.48 (dd, J
= 8.2, 1.7, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3, 1 H), 4.02 (d, J = 9.6, 1 H), 3.87 (d, J = 13.4, 1 H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 9.0, 5.0, 1 H), 2.00 - 1.92 (m, 1 H), 1.84 (dd, J = 9.4, 4.2, 1 H), 1.75 - 1.62 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.29 (d, J = 15.8, 12H). S-ilWS.S.e.e-Tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^- yl]-piperidin-3-yl}-propan-1 -ol:
Figure imgf000107_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3-Piperidin-3- yl-propan-1-ol.
Ausbeute: 18 mg, beigefarbener Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt =3.19 min (Methode A), LCMS: 413 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.65 (d, J = 1.5, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.7, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3, 1 H), 4.02 (d, J = 9.6, 1 H), 3.87 (d, J = 13.4, 1 H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 9.0, 5.0, 1 H), 2.00 - 1.92 (m, 1 H), 1.84 (dd, J = 9.4, 4.2, 1 H), 1.75 - 1.62 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.29 (d, J = 15.8, 12H).
(R)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtha!en-2-yl)-thiazol- 2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine:
Figure imgf000107_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von (R)-Pyrrolidin- 3-yl-carbamic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 250 mg, gelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.72 min (Methode A), LCMS: 356 (M+H).
(S)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine:
Figure imgf000107_0003
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von (S)-Pyrrolidin- 3-yl-carbamic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan. Ausbeute: 136 mg, gelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt =2.73 min (Methode A), LCMS: 356 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.63 (d, J = 1.5, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.4, 1H), 4.01 (dd, J= 12.1, 5.9, 1H), 3.92-3.72 (m, 3H), 2.57 -2.45 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (d, J= 12.2, 12H).
3-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1 -yl}-propane-1 ,2-diol:
Figure imgf000108_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3-Piperazin-1- yl-propane-1 ,2-diol.
Ausbeute: 41 mg, beigefarbener Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=3.02 min (Methode A), LCMS: 430 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.79 (d, J= 1.9, 1H), 7.58 (dd, J
= 8.2, 1.9, 1H), 7.38 (d, J = 8.3, 1H), 4.27- 4.10 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.66 (d, J= 35.1, 4H), 3.52 (dd, J= 11.1, 4.8, 1H), 3.46-3.30 (m, 4H), 3.20 (dd, J = 13.1, 10.4, 1H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (d, J=14.5, 12H).
Dimethyl-{1-[4-{5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine:
Figure imgf000108_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Dimethyl- piperidin-4-yl-amine.
Ausbeute: 53 mg, gelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=3.00 min (Methode A), LCMS: 398 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.71 (d, J= 1.9, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H), 7.39 (d, J=8.3, 1H), 4.18 (d, J = 13.4, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.7, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.16 (d, J= 10.6, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.28 (d, J=12.8, 12H). 4-[4- 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- cyclohexylamine
Figure imgf000109_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von (4-Carbamoyl- cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 225 mg, gelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt =3.12 min (Methode A), LCMS: 369 (M+H).
2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1-yl}-cyclohexanol:
Figure imgf000109_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 2-Piperazin-1- yl-cyclohexanol.
Ausbeute: 42 mg, weißer Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=3.17 min (Methode A), LCMS: 454 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.83 (d, J = 1.9, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.9, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3, 1 H), 4.05 (dd, = 26.9, 12.7, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 1 H), 2.03 (t, J = 13.5, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1 H), 1.72 - 1.63 (m, 5H), 1.51 - 1.19 (m, 16H).
2-Pyrrolidin-3-yl-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazole:
Figure imgf000109_0003
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 3-Carbamoyl- pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan. Ausbeute: 30 mg, hellgelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.99 min (Methode A), LCMS: 341 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ 7.98 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 1.7, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3, 1 H), 4.05 (p, J = 7.6, 1 H), 3.74 (dd, J = 11.6, 8.0, 1 H), 3.62 - 3.51 (m, 1 H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1 H), 2.30 - 2.17 (m, 1 H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (d, J = 16.8, 12H).
1-[4-{5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperazine:
Figure imgf000110_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von Piperazine-1- carboxylic acid tert-butyl ester. Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
Ausbeute: 31 mg, hellgelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.89 min (Methode A), LCMS: 328 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.59 (dd, J = 8.2, 1.7, 1 H), 7.51 (d, J = 1.2, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2, 1 H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.2, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
2-(4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-yl}-piperazin-1-yl)-ethanol:
Figure imgf000110_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 2-(4-Piperidin-4- yl-piperazin-1 -yl)-ethanol.
Ausbeute: 310 mg, hellgelber Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt.=2.77 min (Methode A), LCMS: 483 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes δ 7.66 (d, J = 1.5, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.30 (d, J = 13.1 , 2H), 3.96 - 3.36 (m, 15H), 2.33 (d, J = 11.2, 2H), 2.00 (dd, J = 20.2, 11.7, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J = 12.9, 12H). 1-[4-{1 -Dimethyl-indan-5-yl)-thia2ol-2-yl]-piperidin-4-ylamine:
Figure imgf000111_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von (1-Thiocarbamoyl- piperidin-4-yl)-carbamic acid tert-butyl ester.
Ausbeute: 1.07 g, hellgrüner Feststoff. Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Rt =2.59 min (Methode A), LCMS: 328 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes δ 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8, 1 H), 4.15 (d, J = 13.8, 2H), 3.44 (t, J = 1 1.6, 3H), 2.94 (t, J = 7.1 , 2H), 2.14 (d, J = 10.2, 2H), 1.95 (dd, J = 12.5, 5.2, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1 -yl}-ethanol:
Figure imgf000112_0001
75 mg (0.16 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine Trifluoracetat wurden mit 14 μΙ (0.19 mmol) 2- Chlorethanol in 6 ml Ethanol und 55 μΙ (0.39 mmol) Triethylamin 2 h bei 160°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und mittels präparativer HPLC aufgereinigt.
Ausbeute: 16 mg, Öl. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
LCMS: 400 g/mol [M+H], HPLC: Rt. = 3.02 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.79 (d, J = 1.9, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H), 7.35 (d, J = 8.3, 1 H), 4.12 (b, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 32.2, 19.3, 4H), 3.40 - 3.25 (m, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.29 (d, J = 17.3, 12H).
Analog werden hergestellt:
3-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1 -y l}-propan-1 -ol:
Figure imgf000112_0002
Ausbeute: 34 mg, Öl.
LCMS: 414 g/mol [M+H], HPLC: Rt. = 3.10min (Methode A).
H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.76 (d, J = 1.8, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H), 7.32 (d, J = 8.3, 1H), 4.12 (d, J = 13.1 , 2H), 3.64 (d, J = 10.9, 2H), 3.51 (t, J = 5.9, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.25 (d, J = 13.7, 12H). 4-{3-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-1 -yl}-propan-1 -ol:
Figure imgf000113_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrobromid und 3-Chloro- propan-1-ol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
Ausbeute: 33 mg, Feststoff.
LCMS: 413 [M+H], HPLC: Rt. = 3.01 min (Methode A).
4-{3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-1-yl}-ethanol:
Figure imgf000113_0002
Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
Ausbeute: 26 mg, Feststoff.
LCMS: 399 [M+H], HPLC: Rt. = 3.00 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.98 (d, J = 28.1 , 1 H), 7.90 (dd, J = 8.3, 1.8, 1 H), 7.74 (ddd, J = 45.6, 8.3, 1.8, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3, 1 H), 3.97 (d, J = 10.6, 1 H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 1 H), 2.26 (d, J = 11.8, 1 H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1 H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (d, J = 21.1 , 12H).
4- 4-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1-yl}-butan-1-ol:
Figure imgf000114_0001
120 mg (0.34 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine wurden mit 100 μΙ_ (0.68 mmol) 4-Brombutylacetat und 56 mg (0.41 mmol) Kaliumcarbonat in 3 mL DMF suspendiert und über Nacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan aufgenommen, je 1 Mal mit einer konzentrierten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer 1 N Salzsäurelösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol: Das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 47 mg, gelber Feststoff.
LCMS: 428 [M+H], HPLC: Rt. = 3.13 min (Methode A).
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt. In einigen Fällen war eine weitere Aufreinigung mittels präparativer HPLC nicht erforderlich. In einigen Fällen wurden die Rohprodukte mittels Säulenchromatgraphie an Kieselgel aufgereinigt, die dann teilweise mit 4 N HCl in Dioxan oder 1.25 M HCl in Methanol ins Hydrochlorid überführt wurden:
4- 3-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- pyrrolidin-1-yl}-butan-1-ol:
Figure imgf000114_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-2-pyrrolidin-3-yl-thiazole hydrobromid und 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 11 mg, Feststoff.
LCMS: 385 [M+H], HPLC: Rt. = 2.85 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.80 - 7.76 (m, 1 H), 7.66 - 7.62 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 4.9, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2, 1 H), 4.20 - 3.92 (m, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.1 , 2H), 3.34 - 3.18 (m, 3H), 3.15 (s, 1 H), 2.74 (t, J = 6.3, 2H), 2.49 - 2.15 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 12.4, 6.1 , 4H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (dq, J = 12.2, 6.0, 2H), 1.22 (s, 6H).
5-{3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-1 -yl}-pentan-1 -ol:
Figure imgf000115_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrobromid und 5-Chlor- pentylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 N NaOH- Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 16 mg, Feststoff.
LCMS: 441 [M+H], HPLC:. Rt. = 3.05 min (Methode A).
4-{3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-1 -yl}-butan-1 -ol:
Figure imgf000115_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrobromid und 4-Brom- butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins
Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 12 mg, Feststoff.
LCMS: 427 [M+H], HPLC: Rt. = 3.02 min (Methode A).
Herstellung von (2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-ethyl)-carbaminsäure-iert.- butylester:
Figure imgf000117_0001
100 mg (0.23 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine Hydrobromid wurden mit 7 ml THF und 200 μΙ
Eisessig versetzt. 47 mg (0.46 mmol) 5-Hydroxypentanal wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Anschließend wurden 97 mg (0.46 mmol) Natriumtrisacetoxyborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, die
Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mittels
Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
Ausbeute: 56 mg Feststoff.
ESI: 442 (M+H), HPLC: 3.16 min (Methode A)
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuterierts TFA) δ 7.79 (d, J = 1.8, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 7.34 (d, J = 8.3, 1 H), 4.14 (d, J = 13.5, 2H), 3.64 (d, J = 10.7, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.29 - 3.15 (m, 4H), 1.72 (dt, J = 9.5, 6.6, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (tt, J = 14.8, 7.2, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 12H).
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt. In einigen Fällen war bei der Verwendung von Ketonen anstelle von Aldehyden eine Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 40°C oder eine Verlängerung der Reaktionszeit erforderlich:
(1 H-lmidazo -ylmethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5(6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine:
Figure imgf000117_0002
Ausbeute: 20 mg, Feststoff. Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
ESI: 450 (M+H), HPLC: 2.85 min (Methode A)
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 9.19 (d, J = 1.2, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 1.7, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.7, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.5, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.31 (t, J = 12.0, 2H), 2.26 (d, J = 10.2, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.29 (d, = 16.3, 13H).
(3-Methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)- 1-[4-{5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine:
Figure imgf000118_0001
Ausbeute: 38 mg, Feststoff, Produkt ist das Hydrochlorid.
LCMS: 464 [M+H], HPLC: Rt. = 2.85 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.85 (d, J = 1.4, 1H), 7.74 (d, J = 1.6, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.7, 1 H), 7.38 (d, J = 8.3, 1 H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.3, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 1 H), 3.29 (t, J = 12.0, 2H), 2.28 (d, J = 10.3, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.29 (d, J = 13.1, 12H).
Bis-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine:
Figure imgf000118_0002
Ausbeute: 52 mg, Feststoff.
LCMS: 530 [M+H], HPLC: Rt. = 3.08 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.82 (d, J = 2.2, 2H), 7.68 (d, J = 1.8, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 7.43 (d, J = 8.3, 1 H), 6.53 (d, J = 2.2, 2H), 4.49 (s, 4H), 4.22 (d, J = 13.2, 2H), 3.62 (t, J = 11.8, 1 H), 3.33 (t, J = 12.1 , 2H), 2.39 (d, J = 11.6, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.30 (d, J = 16.7, 12H). 2-{1-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-ylamino}-ethanol:
Figure imgf000119_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in THF mit 5 Equivalent einer 1 M TBAF-THF-Lösung: Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und bis zum
Rückstand eingeengt. Das Produkt wurde mittels reversed-phase
Chromatographie aufgereinigt. Die Fraktionen wurden basisch extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 120 mg, weißer Feststoff.
LCMS: 414 [M+H], HPLC: Rt. = 2.75 min (Methode B).
1H NMR (400 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.70 (d, J = 1.5, 1 H), 7.52 (dd, = 8.2, 1.5, 1 H), 7.44 (d, J = 8.3, 1 H), 4.18 (d, J = 13.3, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1 H), 3.38 (t, J = 12.0, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.26 (d, J = 10.7, 2H), 1.82 (qd, J = 12.4, 4.4, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (d, J = 13.0, 12H).
3-{1-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-ylamino}-propan-1-ol:
Figure imgf000119_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und 3- (terf-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propionaldehyde. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mittels einer 1 M TBAF-THF-Lösung. Das Produkt wurde mittels reversed-phase Chromatographie aufgereinigt. Die Fraktionen wurden basisch extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt.
Ausbeute: 19 mg, weißer Feststoff.
LCMS: 428 [M+H], HPLC: Rt. = 2.70 min (Methode B).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.73 (d, J = 1.8, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.8, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3, 1 H), 4.15 (d, J = 13.3, 2H), 3.57 (t, J = 5.9, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1 H), 3.32 (t, J = 11.8, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.21 (d, J = 10.4, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (d, J = 16.2, 12H).
(R)-2-Amino-3-{1-[4-<5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propan-1-ol:
Figure imgf000120_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und (S)- 4-Formyl-2,2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester. Die
Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 4N HCI-Dioxan-Lösung: Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und bis zum
Rückstand eingeengt. Das Produkt wird durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 9 mg, weißer Feststoff.
LCMS: 443 [M+H], HPLC: Rt. = 2.74 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.67 (s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.8, 2H), 3.76 (ddd, J = 17.0, 11.7, 4.9, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (dd, J = 13.5, 6.7, 1 H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J = 15.9, 12H).
3-{1-[4-(1,1-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}- propan-1-ol:
Figure imgf000120_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(1 ,1-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol- 2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrochlorid und 3-(te/t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- propionaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 M Tetramethylammonium-THF-Lösung: Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zum Rückstand eingeengt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 18 mg, Feststoff. LCMS: 386 [M+H], HPLC: Rt. = 2.63 min (Methode A).
2-{1-[4-(1,1-Dimethyl-jndan-5-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}- ethanol:
Figure imgf000121_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(1 ,1-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol- 2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrochlorid und (terf-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mittels einer 1M Tetramethylammonium-THF-Lösung. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und zum Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 6 mg, Feststoff.
LCMS: 372 [M+H], HPLC: Rt. = 2.61 min (Methode A).
2-((2-Hydroxy-ethyl)- 1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amino)-ethanol:
Figure imgf000121_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mittels einer 1M TBAF-THF-Lösung. Das Produkt wurde mittels reversed-phase Chromatographie aufgereinigt und zum
Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 23 mg, weißer Feststoff.
LCMS: 458 [M+H], HPLC: Rt. = 2.69 min (Methode B).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.65 (d, J = 1.6, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.26 (d, J = 13.0, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 5H), 3.52 - 3.28 (m, 6H), 2.29 (d, J = 11.6, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J = 16.3, 12H). 2-[{1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidin-4-yl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethanol:
Figure imgf000122_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine und (tert-Butyl-dimethyl- silanyloxy)-acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mittels einer 1M Tetramethylammonium-THF-Lösung. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und zum Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 4 mg, braunes Öl.
LCMS: 430 [M+H], HPLC: Rt. = 2.72 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.41 (q, J = 8.2, 2H), 7.34 (s, 1 H), 4.18 (d, J = 12.9, 2H), 3.78 (t, J = 5.1 , 3H), 3.44 - 3.20 (m, 6H), 3.15 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.2, 2H), 2.20 (d, J = 10.7, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
(R)-3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propane-1,2-diol:
Figure imgf000122_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und (S)- 2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxolane-4-carbaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1.25 N HCI-Methanol-Lösung: Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, bis zum Rückstand eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch Behandlung mit
methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 33 mg, grüner Feststoff.
LCMS: 444 [M+H], HPLC: Rt. = 2.69 min (Methode B). (Si-S-il-I^S.S.e.e-Tetramethyl-S.e.T.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)- thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propane-1,2-diol:
Figure imgf000123_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und (R)- 2,2-Dimethyl-[1 ,3]dioxolane-4-carbaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mittels einer 1.25 N HCI-Methanol-Lösung. Das Produkt wurde ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 30 mg, brauner Feststoff.
LCMS: 444 [M+H], HPLC: Rt. = 2.64 min (Methode B).
5- 3-[4-<5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- pyrrolidin-1 -yl}-pentan-1 -ol:
Figure imgf000123_0002
Ausbeute: 21 mg, braunes Öl, Produkt ist das Hydrochlorid.
LCMS: 399 [M+H], HPLC: Rt. = 2.88 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.91 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.9, 1 H), 7.65 - 7.62 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.2, 1 H), 4.27 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.3, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 3H), 3.21 (s, 1 H), 2.80 (t, J = 6.3, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 1 H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 7.4, 4.1 , 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
5-{4-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperazin-1-yl}-pentan-1-ol:
Figure imgf000123_0003
Ausbeute: 17 mg, Feststoff. Produkt ist das Hydrochlorid.
LCMS: 414 [M+H], HPLC: Rt. = 2.92 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.58 (dd, J = 8.2, 1.7, 1 H), 7.50 (d, J = 1.4, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.06 (d, J = 13.8, 2H), 3.58 (d, J = 11.9, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.4, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.3, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
5-{4-[4-{5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperazin-1-yl}-butan-1-ol:
Figure imgf000124_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin hydrobromid und 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mittels einer 1 N NaOH- Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 12 mg, Feststoff.
LCMS: 400 [M+H], HPLC: Rt. = 2.86 min (Methode A).
3-{(S)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamino}-propan-1-ol
Figure imgf000124_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von (S)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine und 3-(tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)- propionaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mittels einer 1 M TBAF-THF-Lösung. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 5 mg, farbloses Öl.
LCMS: 414 [M+H], HPLC: Rt. = 2.71 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.62 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.98 (dd, J = 12.0, 6.4, 1 H), 3.94 - 3.85 (m, 1 H), 3.84 - 3.74 (m, 1 H), 3.74 - 3.64 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 5.9, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1 H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 15.9, 12H).
3-{(R)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamino}-ethan-1-ol
Figure imgf000125_0001
Die Herstellung erfolgt ausgehend von (R)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine und (tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mittels einer 1M TBAF-THF-Lösung. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 11 mg, farbloses Öl.
LCMS: 400 [M+H], HPLC: Rt. = 2.70 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 4.8, 1H), 4.01 (dd, J = 11.9, 6.5, 1 H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1 H), 1.69 (s, 4H), 1.68 - 1.50 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 12.3, 12H).
(SJ^-Amino-S-il-^-iS.S.e.e-tetramethyl-S.e .e-tetrahydro-naphthalen^- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propan-1-ol:
Figure imgf000125_0002
Die Herstellung erfolgt ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine hydrobromid und (R)- 4-Formyl-2,2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester. Die
Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 4N HCI-Dioxan-Lösung: Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und bis zum
Rückstand eingeengt. Das Produkt wurde durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 6 mg, beigefarbener Feststoff.
LCMS: 443 [M+H], HPLC: Rt. = 2.76 min (Methode A). 1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ.66 (s, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 4.24 (d, J = 13.2, 2H), 3.77 (ddd, J = 28.3, 11.7,.9, 2H), 3.62 (dt, J = 23.3, 8.5, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.31 (dd, J = 13.4, 6.9,H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.32 (d, J = 15.6, 12H)
Herstellung von N-(1 -{1 -[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamide:
Figure imgf000127_0001
150 mg (0.32 mmol) 1-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-pyrrolidin-3-ylamine wurden in 1 ml Pyridin gelöst und mit 90 μΙ Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit ges. NaHC03 Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit Ether verrührt und der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 21 mg, weißer Feststoff.
LCMS: 481 g/mol [M+H], HPLC: Rt. = 2.99 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.71 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3,
1 H), 7.40 (d, J = 8.3, 1 H), 4.34 (d, J = 6.9, 1 H), 4.15 (d, J = 12.8, 2H), 3.90 - 3.02 (m, 7H), 2.42 - 1.70 (m, 6H), 1.87 (d, J = 2.4, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.29 (d, J = 16.2, 12H).
S-il-I^S.S.e.e-Tetramethyl-S.e .e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol-a- yl]piperidin-4-ylamino}-propane-1,2-diol:
Figure imgf000128_0001
150 mg (0.41 mmol) l-^-iS.S.e.e-Tetramethyl-S.ey.e-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine wurden in 2 ml DMF gelöst und mit 27.4 μΙ_ (0.41 mmol) 2,3-Epoxy-1-propanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt und anschließend zum Rückstand abgezogen. Dieser wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
5,7 mg Feststoff, LCMS: 444 [M+H], HPLC: Rt. = 2.92 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, J = 1.8, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3, 1 H), 4.13 (d, J = 12.8, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1 H), 3.56 - 3.22 (m, 5H), 3.16 (dd, J = 12.6, 2.9, 1 H), 2.93 (dd, J = 12.6, 9.5, 1 H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.29 (d, J = 16.3, 12H).
4-[2-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-4- yl]-piperidine:
Figure imgf000129_0001
Stufe a:
1g (4.18 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthalenecarboxylic acid wurde in 10 mL Dioxan gelöst und mit 1.62g (8.35 mmol) EDCI, 582 mg (4.18 mmol) HOBt sowie 936 pL (8.35 mmol)
ethylmorpholine versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 8.35 mL einer 0.5 M Ammoniak- Lösung in Dioxan zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Der entstandene Rückstand wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und mittels
Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
277 mg, Rt. = 3.08 min (Methode A), LCMS: 232 (M+H).
Stufe b:
Das Produkt von Stufe a (270 mg, 1.17 mmol) wurde in 8 mL DCM und 25 mL DME gelöst und anschließend mit 354 mg (0.87 mmol) 2,4-Bis(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4- dithiadiphosphethan versetzt. Die
Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bis zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
259 mg, Rt. = 3.30 min (Methode A), LCMS: 248 (M+H). Stufe c:
1g (5.73 mmol) 1-(4-Acetylpiperidino)ethan-1-one wurde in 20 ml_ Methanol gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit 308 μΙ_ (6.02 mmol) Brom versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h weiter gerührt und anschließend zum
Rückstand abgezogen. Dieser wird in Ethylacetat aufgenommen und gegen gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt.
980 mg, Rt. = 1.88 min (Methode A), LCMS: 249 (M+H).
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe b (100mg, 0.40 mmol) und dem Produkt von Stufe c (125 mg, 0.40 mmol) 1-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-2-bromo- ethanon in 2 ml_ Ethanol wurde über Nacht bei 90°C gerührt, dann zum
Rückstand abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
123 mg, Rt. = 3.77 min (Methode A), LCMS: 397 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.87 (d, J = 1.9, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.9, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.54 (d, J = 12.8, 1 H), 3.99 - 3.91 (m, 1 H), 3.27 - 3.18 (m, 1 H), 3.13 - 3.06 (m, 1 H), 2.77 - 2.68 (m, 1 H), 2.14 - 2.02 (m, 5H), 1.74 - 1.64 (m, 5H), 1.62 - 1.51 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 16.0, 12H). Sufe e:
Das Produkt aus Stufe d (100 mg, 0.25 mmol) wurde in 8 ml_ Ethanol gelöst und mit 212 mg (3.78 mmol) KOH und 1 ml_ Wasser versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat versetzt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
58 mg, Rt. = 3.06 min (Methode A), LCMS: 355 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.90 (d, J = 1.8, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.7, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 3.43 (d, J = 12.7, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 2.24 (d, J = 12.1 , 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J = 16.0, 12H). 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxazol-5- yl]-piperidine
Figure imgf000131_0001
Stufe a:
5g (23.44 mmol) 4-Formyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden in 40 mL THF und 40 mL terf-Butanol gelöst. 2.63 g (23.44 mmol) Kalium-terf- butylat und 2.51 mL (46.89 mmol) Nitromethan wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 1.6 mL Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, 4 Mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt.
7,2 g gelbes Öl, Rt. = 2.91 min (Methode A), LCMS: 275 (M+H).
Stufe b:
Das Produkt von Stufe a (6.4 mg, 23.33 mmol) wurde in 65 mL Methanol gelöst. 6.4 g Katalysator Pd-C-5% (50.5% Wasser) wurden zugegeben. Das Gemsich wurde während 17.5 h bei Raumtemperatur und unter normalem Druck mit 1.57 L Wasserstoff 3.0 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und eingeengt.
5.89 g Öl, LCMS: 245 (M+H).
Stufe c:
Eine Mischung aus dem Produkt von Stufe b (612 mg, 2.50 mmol) und 300 mg (1.25 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid mit 576 mg (3.76 mmol) HOBt und 720 mg (3.76 mmol) EDCI in 5 mL DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat versetzt und mit je 15 ml einer 1 N Salzsäurelösung und einer konzentrierten Natnumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
738 mg Öl, Rt. = 3.40 min (Methode A), LCMS: 359 (M+H - Boc).
Stufe d:
Das Produkt von Stufe c (738mg, 1.29 mmol) wurde in 10 mL Dichlormethan gelöst. 8.02 mL (3.86 mmol) Dess-Martin Periodinan wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 15 ml einer gesättigten Natnumhydrogencarbonatlösung und 5 mL einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung versetzt und 1 h stark gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die Wasserphase wurde nochmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde je 1 Mal mit Wasser und einer 0,1 N Salzsäurelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt. Dieser wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
153 mg, Rt. = 3.68 min (Methode A), LCMS: 457 (M+H). Sufe e:
Das Produkt aus Stufe d (75 mg, 0.16 mmol) wurde mit 78 mg (0.33 mmol) Burgess Reagenz gemischt, in 5 mL THF suspendiert und mehrere Tage bei 60 °C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan aufgenommen und je einmal mit einer gesättigten Natnumhydrogencarbonatlösung und einer 1 N
Salzsäurelösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
84 mg, Rt. = 4.25 (Methode A), LCMS: 439 (M+H). Stufe f:
Das Produkt von Stufe e (84 mg, 0.19 mmol) wurde mit 6 mL einer 4N Salzsäure-Dioxanlösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
11 mg gelber Feststoff, Rt. = 2.84 min (Methode A), LCMS: 339 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO / deuteriertes TFA) δ 7.94 (d, J = 1.8, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.49 (d, J = 8.3, 1H), 7.15 (d, J = 0.8, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.10 (dt, = 12.5, 2.7, 2H), 2.23 (dd, J= 14.1, 3.2, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J=13.3, 12H).
Herstellung von 4,4-Dimethyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2- yl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one
Figure imgf000134_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon zuvor beschrieben ausgehend von 570 mg (1.98 mmol) 7-Bromo-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (Herstellung siehe Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, # 24 p. 4764 - 4767) und 654 mg (2.58 mmol) Bis-(pinacolato)-diboron.
338 mg, gelber Feststoff, Rt. = 3.41 min (Methode A), LCMS: 301 (M+H).
Herstellung von 7-{2-[4-(2-Hydroxy-ethylamino)-piperidin-1-yl]-thiazol-4- l}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one
Figure imgf000134_0002
Die Herstellung erfogt wie schon zuvor beschrieben ausgehend von 100 mg (0.27 mmol) 2-[1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-ethanol (Herstellung schon zuvor beschrieben) und 88 mg (0.29 mmol) 4,4-Dimethyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
55 mg, gelbes Öl, LCMS: 400 (M+H), Rt. = 2.40 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.32 (d, J=2.1 , 1 H), 8.02 (dd, J=8.3, 2.1 , 1 H), 7.62 (d, J=8.3, 1 H), 4.19 (d, J=13.4, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.33 (t, J=11.9, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.25 (d, J=10.4, 2H), 2.03 (t, J=6.8, 2H), 1.83 (qd, J=12.4, 4.3, 2H), 1.41 (s, 6H). Herstellung von 4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-butan-1-ol
Figure imgf000135_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 120 mg (0.19 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidin-4-ylamine Hydrochlorid (Herstellung zuvor beschrieben) und 57 pl_ (0.38 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
9 mg, Feststoff, LCMS: 442 [M+H], HPLC: Rt. = 2.92 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.69 (d, J=1.8, 1 H), 7.50 (dd, =8.2, 1.9, 1 H), 7.43 (d, J=8.3, 1 H), 4.17 (d, =13.6, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 5H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.23 (d, J=10.7, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J=16.6, 12H).
Herstellung von 5-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-pentan-1-ol
Figure imgf000135_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 50 mg (0.08 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine Hydrochlorid und 8 mg (0.08 mmol) 5-Hydroxypentanal.
5 mg, Feststoff, LCMS: 456 [M+H], HPLC: Rt. = 2.94 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.72 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.2, 1 H), 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 4.12 (d, J=13.4, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.26 (t, J=12.1 , 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.18 (d, J=10.6, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 9H), 1.52 - 1.35 (m, 5H), 1.28 (d, J=13.1 , 13H).
Herstellung von 6- 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-hexan-1-ol
Figure imgf000135_0003
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.16 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidin-4-ylamine Hydrochlorid und 90 μΙ_ (0.32 mmol) (6-Bromo-hexyloxy)-rert- butyl-dimethyl-silane. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte in THF mit 7 Equivalent TMAF. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
4 mg, Feststoff, LCMS: 470 [M+H], HPLC: Rt. = 2.97 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.52 (d, J=1.7, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.05 (d, J=13.2, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 6H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.11 (d, J=10.8, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 11 H), 1.40 - 1.32 (m, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 5H), 1.21 - 1.14 (m, 15H).
Herstellung von 6-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-hexan-1-ol
Figure imgf000136_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine Hydrochlorid und 92 mg (0.31 mmol) (6-Bromo-hexyloxy)-terf-butyl- dimethyl-silane. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit einer HCI-Lösung in Dioxan. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
43 mg, weißer Feststoff, LCMS: 455 [M+H], HPLC: Rt. = 3.07 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.79 (d, J=M, 1 H), 7.72 (d, J=23.8, 1 H), 7.61 - 7.53 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.3, 1 H), 3.54 (d, J=12.6, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 4H), 2.26 (d, J=14.4, 2H), 2.02 (dd, J=23.4, 12.4, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (d, J=19.9, 12H).
Herstellung von 7-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-heptan-1 -ol
Figure imgf000136_0002
100 mg (0.26 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidine Hydrochlorid wurden in 4 mL Ethanol gelöst und mit 50 μΙ_ (0.31 mmol) 7-Bromo-heptan-1-ol und 107 μΙ_ (0.77 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 150°C erhitzt, eingeengt und das Produkt wurde aus dem Rohgemisch mittels präparativer HPLC isoliert. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
15 mg, weißer Feststoff, LCMS: 469 [M+H], HPLC: Rt. = 3.12 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1 H), 7.39 (d, J=8.3, 1 H), 3.66 (d, J=12.4, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.34 (d, J=19.8, 12H), 1.28 (s, 6H).
Herstellung von (S)-3-{1 -[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propane-1,2-diol
Figure imgf000137_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon zuvor beschrieben ausgehend von 100 mg (0.27 mmol) 1 -[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidin-4-ylamine Hydrochlorid und 34 mg (0.27 mmol) (R)-2,2-Dimethyl- [1 ,3]dioxolane-4-carbaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie beschrieben mittels einer 1.25 N HCI-Methanol-Lösung. Das Produkt wurde ins Hydrochlorid überführt.
21 mg, Feststoff, LCMS: 416 [M+H], HPLC: Rt. = 2.66 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.54 - 7.38 (m, 3H), 4.19 (d, J=12.7, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1 H), 3.58 - 3.35 (m, 5H), 3.25 - 3.13 (m, 1 H), 2.97 (dd, J=12.6, 9.5, 1 H), 2.81 (t, J=6.3, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
Herstellung von (S)-2-Amlno-4-hydroxy-N-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-butyramide
Figure imgf000137_0002
50 mg (0.12 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine Hydrochlorid und 44 mg (0.13 mmol) (S)-2-tert- Butoxycarbonylamino-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyric acid (Herstellung analog Tetrahedron, 2005, vol. 61 , # 43 p.10277 - 10284 ) wurden zusammen mit 50 μί (0.29 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1 mL DCM gelöst und 5 min bei 0 °C gerührt. Dann wurden 73 mg (0.14 mmol) Benzotriazol-1-yl- oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate und 50 μί (0.29 mmol)
Ethyldiisopropylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 °C weiter gerührt, mit EA verdünnt und mit Wasser sowie einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit einer 1.25 M HCI-Lösung in Methanol versetzt und 1 h gerührt. Die methanolische Lösung wurde eingeengt und das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
4 mg, Feststoff, LCMS: 471 [M+H], HPLC: Rt. = 2.86 min (Methode A).
Herstellung von (2S,3R)-2-Amino-3-hydroxy-N-{1 -[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7 -tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-butyramide
Figure imgf000138_0001
190 mg (0.47 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine wurden in 5 mL THF gelöst und mit 86 mg (0.56 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat, 239 μί (1.40 mmol) N-Ethyldiisopropylamin, 108 mg (0.56 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 113 mg (0.56 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-threonine versetzt. Das
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in EA und 1 N NaOH gelöst und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Dioxan. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
16 mg, Feststoff, LCMS: 471 [M+H], HPLC: Rt. = 2.74 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSG7 deuteriertes TFA) δ = 7.62 (s, 1 H), 7.46 (q, J=8.2, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.07 (d, J=12.8, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 6H), 1.32 (d, J=15.6, 12H), 1.24 (d, J=6.4,
3H).
Herstellung von (2S,3R)-2-Amino-3-hydroxy-1-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-one
Figure imgf000139_0001
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 200 mg (0.47 mmol) 4-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine Hydrochlorid und 113 mg (0.52 mmol) N-(te/f-Butoxycarbonyl)-L-threonine. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Dioxan. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als
Hydrochlorid vor.
8 mg, Feststoff, LCMS: 456 [M+H], HPLC: Rt. = 2.97 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.91 (dd, J=6.1 , 1.7, 1 H), 7.87 - 7.80 (m, 1 H), 7.68 (d, J=8.1 , 1 H), 7.40 (d, J=8.2, 1 H), 4.66 - 4.54 (m, 1 H), 4.35 (dd, J=25.3, 4.5, 1 H), 4.15 (t, J=11.3, 1 H), 4.09 - 3.96 (m, 1 H), 3.54 - 3.43 (m, 1 H), 3.35 (t, J=13.1 , 1 H), 3.24 (s, 1 H), 3.03 - 2.90 (m, 1 H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.67 (m, 5H), 1.38 - 1.29 (m, 12H), 1.28 - 1.24 (m, 3H).
Herstellung von (2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid {1-[4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin- 4-yl}-amide
Figure imgf000139_0002
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 244 mg (0.50 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- ylamine und 116 mg (0.50 mmol) (2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidine-1 ,2-dicarboxylic acid 1-te/f-butyl ester. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte analog mit HCl in Dioxan. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel
aufgereinigt.
158 mg, gelbes Öl, LCMS: 483 [M+H], HPLC: Rt. = 2.70 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.66 (s, 1 H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.72 - 5.65 (m, 1 H), 4.43 (dd, J=5.6, 3.5, 1 H), 4.09 (d, J=2.0, 1 H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 5H), 1.77 - 1.65 (m, 7H), 1.29 (dd, J=17.7, 8.9, 14H), 1.23 - 1.16 (m, 2H). Herstellung von ((2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidin-2-yl)-{4-[4-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}- methanone
Figure imgf000140_0001
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 150 mg (0.36 mmol) 4-[4- (S.S.e.e-Tetramethyl-S.e.y.S-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^-yll-piperidine Hydrochlorid und 94 mg (0.40 mmol) (2S,3S)-3-Hydroxy-pyrrolidine-1 ,2-dicarboxylic acid 1-terf-butyl ester in DMSO. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte analog mit HCl in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
145 mg, Feststoff, LCMS: 468 [M+H], HPLC: Rt. = 3.05 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.69 (ddd, =8.2, 3.4, 1.9, 1 H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.7, 1 H), 4.64 - 4.40 (m, 3H), 4.14 (d, =13.5, 1 H), 3.54 - 3.33 (m, 5H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 1.91 (dd, J=34.3, 9.9, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 5H), 1.30 (d, J=15.9, 12H).
Herstellung von (2R,3S)-2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-pyrrolidin-3-ol
Figure imgf000140_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben mit einer 2N
Lithiumaluminiumhydridlösung in THF ausgehend von 30 mg (0.06 mmol) ((2S.3S)- 3-Hydroxy-pyrrolidin-2-yl)-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-methanone. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
7 mg, Feststoff, LCMS: 454 [M+H], HPLC: Rt. = 2.79 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, =1.8,
1 H), 7.68 (d, J=8.4, 1 H), 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 4.26 - 4.19 (m, 1 H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H), 3.56 - 3.47 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 2.40 (d, J=11.9, 2H), 2.23 - 2.05 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (s, 4H), 1.29 (d, J=14.6, 13H). Herstellung von (S)-3-Hydroxy-2-methylamino-N-{1 -[4-<5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-propionamide
Figure imgf000141_0001
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 50 mg (0.12 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- ylamine Hydrochlorid und 33 mg (0.13 mmol) (S)-2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl- amino)-3-hydroxy-propionic acid. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte analog mit HCl in Methanol.
27 mg, Feststoff, LCMS: 471 [M+H], HPLC: Rt. = 2.81 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.65 (d, J=1.6, 1 H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1 H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 6H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 6H), 1.30 (d, =12.7, 13H).
Herstellung von (S)-3-Hydroxy-2-methylamino-1-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6, -tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-propan-1-one
Figure imgf000141_0002
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 50 mg (0.12 mmol) 4-[4- (S.S.e.e-Tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^-yll-piperidine Hydrochlorid und 30 mg (0.13 mmol) (S)-2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-3- hydroxy-propionic acid. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an
Kieselgel aufgereinigt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte analog mit HCl in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
35 mg, Feststoff, LCMS: 456 [M+H], HPLC: Rt. = 3.04 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.82 (d, J=1.8, 1 H), 7.75 (d, J=5.8, 1 H), 7.59 (d, =8.0, 1 H), 7.31 (d, =8.2, 1 H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 3.94 (d, =10.8, 1 H), 3.81 (dd, =12.3, 3.9, 1 H), 3.74 - 3.65 (m, 1 H), 3.44 - 3.34 (m, 1 H), 3.27 (t, J=12.2, 1 H), 2.95 - 2.81 (m, 1 H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 6H), 1.22 (d, J=20.4, 12H). Herstellung von 4-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-4-yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000142_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.28 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-4-yl]- piperidine Hydrochlorid (Herstellung bereits zuvor beschrieben) und 61 μΙ_ (0.42 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
33 mg, Feststoff, LCMS: 427 [M+H], HPLC: Rt. = 3.03 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.9, 1 H), 7.65 - 7.58 (m, 1 H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 3.58 (d, J=12.3, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 5H), 2.24 (d, =13.9, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (d, J=13.1 , 12H).
Herstellung von 5-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-4-yl]-piperidin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000142_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 100 mg (0.28 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-4-yl]-piperidine Hydrochlorid (Herstellung bereits zuvor beschrieben) und 58 mg (0.56 mmol) 5-Hydroxypentanal. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
77 mg, Feststoff, LCMS: 441 [M+H], HPLC: Rt. = 3.07 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.9, 1 H), 7.65 - 7.55 (m, 1 H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 3.57 (d, J=12.3, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 3.28 - 2.98 (m, 5H), 2.23 (d, J=13.7, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J=13.6, 12H). Herstellung von (S)-2-Amino-3-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-propan-1-ol
Figure imgf000143_0001
Die Herstellung erfolgte analog über eine reduktive Aminierung ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-4-yl]-piperidine Hydrochlorid und 55 μΙ_ (0.26 mmol) (R)-4-Formyl-2,2- dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte analog mit HCl in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
16 mg, Feststoff, LCMS: 428 [M+H], HPLC: Rt. = 2.75 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.93 (d, J=1.5, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.5, 1 H), 7.41 (d, J=8.3, 1 H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1 H), 3.38 - 3.21 (m, 2H), 2.43 (d, J=1 1.5, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.32 (d, J=20.6, 12H).
Herstellung von (R)-2-Amino-3-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-propan-1-ol
Figure imgf000143_0002
Die Herstellung erfolgte analog über eine reduktive Aminierung ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-4-yl]-piperidine Hydrochlorid und 55 pL (0.26 mmol) (S)-4-Formy 1-2,2- dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester. Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte analog mit HCl in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
39 mg, Feststoff, LCMS: 428 [M+H], HPLC: Rt. = 2.74 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.6, 1 H), 7.33 (d, J=8.3, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1 H), 3.13 - 3.05 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.24 (d, J=15.9, 12H). Herstellung von 2-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-pentane-1,5-diol
Figure imgf000144_0001
Stufe a:
100 mg (0.25 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine (Herstellung zuvor beschrieben) wurden zusammen mit 79 mg (0.30 mmol) 2-Bromo-pentanedioic acid diethyl ester
(Herstellung analog Synthesis,1999, # 2 p. 270 - 274) in 6 mL DMF gelöst und mit 137 μΙ_ (0.99 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, in 12ml Wasser eingerührt und 2 Mal mit ΕΞΑ extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
21 mg, Rückstand, Rt. = 3.19 min (Methode A), LCMS: 556 (M+H).
Stufe b:
4.3 mg (0.11 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 2 mL THF vorgelegt und mit 21 mg (0.04 mmol) 2-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-pentanedioic acid diethyl ester aus Stufe a vorgelöst in 2 mL THF langsam versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 20mL Wasser versetzt und 2 Mal mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand abgezogen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
12 mg, Feststoff, Rt. = 2.81 min (Methode A), LCMS: 472 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.68 (d, J=1.9, 1 H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.9, 1 H), 7.43 (d, J=8.3, 1 H), 4.17 (d, =12.9, 2H), 3.80 (dd, J=12.2, 3.1 , 1 H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 8H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (d, J=13.0, 12H). 2-(3-{4-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-piperazin-1-yl}-propyl)-propane-1,3-diol
Figure imgf000145_0001
Die Herstellung erfolgte analog wie oben beschrieben ausgehend von 200 mg (0.53 mmol) 1 -^-(S.S.e.e-Tetramethyl-S.e.y.e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^- yl]-piperazine und 234 μΐ_ (0.1.06 mmol) 2-(3-Chloro-propyl)-malonic acid diethyl ester und nachfolgender Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
16 mg, Feststoff, LCMS: 472 [M+H], HPLC: Rt. = 2.84 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.14 (b, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 6H), 3.30 - 3.11 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 1 H), 1.33 (dt, J = 12.1 , 6.1 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 13.8 Hz, 12H).
Herstellung von [2-({1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-methyl)-cyclopropyl]- methanol
Figure imgf000146_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 150 mg (0.37 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine und 56 μΙ_ (0.41 mmol) 2-Formyl- cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester. Das Produkt wurde mittels
Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
49 mg, Gelbes Öl, Rt. = 3.10 min (Methode A), LCMS: 496 (M+H).
Stufe b:
49 mg (0.10 mmol) 2-({1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-methyl)-cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester aus Stufe a wurden unter Stickstoff in 2 ml_ THF gelöst. 475 μΙ_ einer 1 M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in THF wurden zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt, mit Wasser und EA versetzt, über Cellite filtriert, eingeengt und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
20 mg, gelber Feststoff, Rt. = 2.88 min (Methode A), LCMS: 454 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.66 (d, J=1.7, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.60 - 3.37 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 1 H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.26 (d, J=10.2, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.35 - 1.26 (m, 13H), 1.16 - 1.08 (m, 1 H), 1.06 - 0.97 (m, 1 H), 0.65 - 0.54 (m, 2H).
Herstellung von (2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-cyclopropyl)-methanol
Figure imgf000147_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte analog über eine reduktive Aminierung ausgehend von 100 mg (0.23 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-4-yl]-piperidine Hydrobromid und 63 μΙ_ (0.46 mmol) Ethyl 2-formyl-1- cyclopropanecarboxylate. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC
aufgereinigt.
1 10 mg, Lyophilisat, LCMS: 481 [M+H], HPLC: Rt. = 3.15 min (Methode A).
Stufe b:
Die Reduktion erfolgte analog ausgehend vom Produkt aus Stufe a und einer 1 M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in THF. Das Produkt wurde und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
22 mg, Feststoff, Rt. = 3.01 min (Methode A), LCMS: 439 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.97 (d, J=25.6, 1 H), 7.89 (d, J=1.8, 1 H), 7.72 - 7.65 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 3.78 (d, J=12.5, 1 H), 3.69 (d, =12.2, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.45 - 3.36 (m, 1 H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 3.02 - 2.94 (m, 1 H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 13H), 1.15 - 1.06 (m, 1 H), 1.04 - 0.96 (m, 1 H), 0.65 - 0.50 (m, 2H). Herstellung von 1 -[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-[1,2,4]thiadiazol-5-yl]-piperazine
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000148_0003
Stufe a:
10g (35.55 mmol) 6-Bromo-1 ,1,4,4-tetramethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalene wurden zusammen mit 8.92g (99.55 mmol) Kupfer(l)-cyanid eingewogen und mit NMP versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 140°C über Nacht gerührt und in 400ml Wasser eingerührt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen, in EA suspendiert, abgesaugt und gut mit EA gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand eingeengt und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
4.50 g, gelbe Kristalle, Rt. = 3.57 min (Methode A), LCMS: 241 (M+H).
Stufe b:
894 mg (4.19 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carbonitrile aus Stufe a wurde zusammen mit Hydroxylammoniumchlorid (1.46g, 20.96 mmol) eingewogen und mit 20 mL Ethanol sowie Triethylamin (2.9 mL, 20.96 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte über Nacht bei Raumtemperatur und wurde zum Rückstand abgezogen. Dieser wurde in Wasser suspendiert und 2 Mal mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt.
989 mg brauner Rückstand, Rt. = 2.48 min (Methode A), LCMS: 247 (M+H). Stufe c:
989 mg (4.02 mmol) N-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-carboxamidine aus Stufe b wurden in Methanol gelöst und in Gegenwart von Eisessig und Raney Nickel unter normalem Druck und bei
Raumteparatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
433 mg brauner Rückstand, Rt. = 2.50 min (Methode A), LCMS: 231 (M+H).
Stufe d:
Zu einer Lösung aus 433 mg (1.45 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalene-2-carboxamidine aus Stufe c und 166 pL (1.45 mmol) Perchlormethyl mercaptan in 3 ml_ DCM wurde bei -5°C langsam eine Lösung aus 290 mg (7.25 mmol) NaOH in 3 mL Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei -5°C für 30min nachgerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, mit 60ml Wasser verdünnt und 3 Mal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand eingeengt und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
181 mg braunes Öl, Rt. = 4.13 min (Methode A), LCMS: 307 (M+H).
Stufe e:
181 mg (0.53 mmol) 5-Chloro-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1 ,2,4]thiadiazole aus Stufe d wurden zusammen mit 109 mg (0.58 mmol) tert-Butyl 1-piperazinecarboxylate, 13.5 mg (0.03 mmol) 1,3-Bis(2,6-di- isopropyl-phenyl)imidazolium Chlorid und 102 mg (1.06 mmol) Natrium-tert-butylat eingewogen und mit 10 mL Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde entgast, anschließend mit 14.6 mg (0.02 mmol) Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) versetzt, über Nacht bei 85°C gerührt, filtriert, zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
169 mg heller Rückstand, Rt. = 4.09 min (Methode A), LCMS: 457 (M+H).
Stufe f:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben.
Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
137 mg heller Feststoff, Rt. = 2.89 min (Methode A), LCMS: 357 (M+H). Herstellung von 5-{4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1,2,4]thiadiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000150_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 65 mg (0.17 mmol) 1-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,2,4]thiadiazol-5-yl]-piperazine Hydrochlorid und 17 mg (0.165 mmol) 5- Hydroxypentanal.
37 mg heller Öl, Rt. = 2.93 min (Methode A), LCMS: 443 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.14 (d, J=1.8, 1 H), 7.90 (dd, J=8.3, 1.8, 1 H), 7.42 (d, J=8.3, 1 H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.51 (t, =6.3, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.31 (d, J=10.5, 12H).
4-{4-[3-(5,5,8>8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1,2,4]thiadiazol-5-yl]-piperazin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000150_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 65 mg (0.16 mmol) 1-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,2,4]thiadiazol-5-yl]-piperazine und 36 μΙ_ (0.25 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als
Hydrochlorid vor.
21 mg, Feststoff, LCMS: 429 [M+H], HPLC: Rt. = 2.83 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 4H), 1.77 (dt, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.22 (d, J = 11.1 Hz, 12H). Herstellung von 1 -[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperazine
Figure imgf000151_0001
Stufe a:
1.24 g (4.79 mmol) N-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-carboxamidine (Herstellung schon beschrieben) wurden in 15 mL NMP gelöst und mit 1.16 mL (14.38 mmol) Pyridin versetzt. Zu dem
Reaktionsgemisch wurde Ethylchlorformiat (502 pL, 5.27 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt, in 200 mL Wasser eingerührt und 2 Mal mit ΕΞΑ extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 100 mL Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
980 mg brauner Rückstand, Rt. = 3.25 min (Methode A), LCMS: 273 (M+H).
Stufe b:
248 mg (0.63 mmol) 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-one aus Stufe a wurden in 5 mL DCM gelöst und mit Pyridin (101 pL, 1.25 mmol) sowie Phosphorylchlorid (115 pL, 1.25 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt und gegen Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand abgezogen.
201 mg braunes Öl, Rt. = 4.03 min (Methode A).
Stufe c: 67 mg (0.22 mmol) 5-Chloro-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazole aus Stufe b wurden in 3 mL THF gelöst und mit 61 mg (0.33 mmol) ie/ -Butyl 1-piperazinecarboxylate sowie 36 μΙ_ (0.26 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, mit 40 mL Wasser versetzt und mit ΕΞΑ 2 Mal extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand abgezogen.
133 mg, Rückstand, Rt. = 4.02 min (Methode A), LCMS: 441 (M+H). Stufe d:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Methanol.
Das Produkt wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
31 mg, heller Feststoff, Rt. = 2.83 min (Methode A), LCMS: 341 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.84 (d, J=1.7, 1 H), 7.65 (dd, J=8.2, 1.7, 1 H), 7.46 (d, J=8.3, 1 H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.28 (d, J=2.6, 12H).
Herstellung von 4-{4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-y l]-piperazin-1 -y l}-butan-1 -ol
Figure imgf000152_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 20 mg (0.06 mmol) 1-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperazirie und 13 pL (0.09 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als
Hydrochlorid vor.
2 mg, Feststoff, LCMS: 413 [M+H], HPLC: Rt. = 2.85 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.92 (d, J=1.7, 1 H), 7.70 (dd, J=8.2, 1.7, 1H), 7.46 (d, J=8.3, 1 H), 4.30 (d, J=15.0, 2H), 3.65 (t, J=11.9, 4H), 3.54 (t, J=6.0, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 5H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J=5.4, 13H). Herstellung von 3,3-Dimethyl-5-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-pentane-1,4-diol
Figure imgf000153_0001
Stufe a:
200 mg (0.53 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-
2-yl]-piperazine wurden in DCM gelöst, mit 277 mg (1.06 mmol) 5-Bromo-3,3- dimethyl-4-oxo-pentanoic acid ethyl ester und 220 μ!_ (1.59 mmol) Triethylamin versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückstand eingeengt und mittels Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
90 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.29 min (Methode A), LCMS: 526 (M+H).
Stufe b:
90 mg (0.171 mmol) 3,3-Dimethyl-4-oxo-5-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-nap
hthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-pentanoic acid ethyl ester aus Stufe a wurde in 8 mL THF gelöst. Unter Eis-Kühlung wurde 1.71 mL (1.71 mmol) einer 1 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF zugetropft. Das Gemisch wurde unter Kühlung 1h nachgerührt, dann bei Raumtemperatur und anschließend über Nacht bei 40°C gerührt, unter Kühlung mit einer gesättigten Natriumsulfat-Lösung zersetzt und 2 Mal mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
31 mg heller Feststoff, Rt. = 3.03 min (Methode A), LCMS: 486 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.79 (d, J=1.9, 1 H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.9, 1 H), 7.37 (d, J=8.3, 1 H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 3.79 - 3.52 (m, 7H), 3.45 - 3.15 (m, 5H), 1.70 (s, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 13H), 0.93 (d, J=4.9, 6H). Herstellung von 2-{2-{4-[4-(5,5,8)8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl - i erazin-1- l -ethyl)-butane-1,4-diol
stufe a
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 250 mg (0.66 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine und 255 mg (1.32 mmol) 3-(2-Bromo-ethyl)-dihydro-furan-2-one.
77 mg, beiger Feststoff, Rt. = 3.07 min (Methode A), LCMS: 468 (M+H).
Stufe b:
Die Reduktion erfolgte analog ausgehend aus 77 mg 3-(2-{4-[4-(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethyl)- dihydro-furan-2-one aus Stufe a. Das Produkt liegt als Trifluracetat-Salz vor.
21 mg braunes Öl, Rt. = 2.77 min (Methode A), LCMS: 472 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.77 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.2, 1 H), 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.41 - 3.24 (m, 5H), 1.91 - 1.81 (m, 1 H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 1.60 - 1.52 (m, 1 H), 1.51 - 1.42 (m, 1 H), 1.30 (d, J=17.1 , 13H).
Herstellung von 2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-pentanedioic acid diethyl ester und 2-(2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-butane-1,4-diol
Figure imgf000155_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 200 mg (0.56 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine und 180 mg (0.68 mmol) 2-Bromo-pentanedioic acid diethyl ester.
172 mg, braunes Öl, Rt. = 3.51 min (Methode A), LCMS: 542 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.79 (d, =1.8, 1H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.38 (t, J=7.3, 1 H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1 H), 2.23 - 2.12 (m, 1 H), 1.69 (s, 4H), 1.36 - 1.18 (m, 21 H).
Stufe b:
Die Reduktion erfolgte analog ausgehend aus 172 mg 2-{4-[4-(5,5,8,8-
Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}- pentanedioic acid diethyl ester aus Stufe a.
50 mg braunes Öl, Rt. = 2.92 min (Methode A), LCMS: 458 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.64 (s, 1 H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.3, 1 H), 7.32 (d, J=8.3, 1 H), 4.27 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1 H), 3.71 - 3.40 (m, 8H), 3.36 - 3.28 (m, 1 H), 1.85 - 1.77 (m, 1 H), 1.76 - 1.66 (m, 1 H), 1.65 - 1.52 (m, 5H), 1.52 - 1.40 (m, 1 H), 1.21 (d, J=16.4, 13H). Herstellung von 4-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butane-1 ,3-diol
Figure imgf000156_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 250 mg (0.66 mmol) 1-[4- (S.S.S.e-Tetramethyl-ö.e.y.e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^-yll-piperazine und 156 μΙ_ (1.32 mmol) 4-Chloro-3-oxo-butyric acid methyl ester.
90 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.10 min (Methode A), LCMS: 470 (M+H).
Stufe b:
Die Reduktion erfolgte analog ausgehend aus 90 mg 3-Oxo-4-{4-[4-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyric acid methyl ester aus Stufe a.
20 mg braunes Öl, Rt. = 2.91 min (Methode A), LCMS: 444 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.73 (d, J=1.9, 1 H), 7.53 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.42 (d, J=8.3, 1 H), 4.29 - 4.16 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 5H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 3.19 (dd, J=13.0, 10.8, 1 H), 1.72 (s, 4H), 1.67 (dd, J=12.1 , 6.0, 2H), 1.31 (d, J=15.8, 13H).
Herstellung von 5-{4-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-pentanoic acid
Figure imgf000156_0002
100 mg (0.17 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-
2-yl]-piperazine Hydrobromid wurden in 1.5 ml_ NMP gelöst, mit 56 μΙ_ (0.35 mmol) 5-Bromo-pentanoic acid ethyl ester, 340 mg (1.04 mmol) Cäsiumcarbonat und 26 mg (0.17 mmol) Natriumiodid versetzt, über Nacht bei 1 10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verstezt, mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand eingeengt und mittels Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
60 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.23 min (Methode A), LCMS: 484 (M+H).
Stufe b:
60 mg 5-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-piperazin-1-yl}-pentanoic acid ethyl ester aus Stufe a wurde in 2.5 ml_ THF gelöst, mit 250 μΙ_ Wasser und 11 mg (0.43 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1 N Salzsäurelösung neutralisiert, zum Rückstand eingeengt und mittels
präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluracetat-Salz vor.
9 mg heller Feststoff, Rt. = 3.04 min (Methode A), LCMS: 456 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.68 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.3, 1 H), 7.29 (d, J=8.3, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.53 (d, J=39.8, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.26 (t, =7.1 , 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.21 (d, J=13.6, 12H).
Herstellung von 4-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-butyric acid
Figure imgf000157_0001
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von_100 mg (0.17 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine Hydrobromid und 63 mg (0.35 mmol) 4-Bromo-butyric acid ethyl ester. Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
18 mg heller Feststoff, Rt. = 3.00 min (Methode A), LCMS: 442 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.75 (d, J=1.8, 1 H), 7.54 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.32 (d, J=8.3, 1 H), 4.12 (d, J=12.7, 2H), 3.64 (d, J=10.6, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 4H), 2.36 (t, J=7.1 , 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.25 (d, =17.3, 12H). Herstellung von 2-(3-{4-[4-(5,5,8,8-Tetrannethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-propyl)-malonic acid diethyl
Figure imgf000158_0001
00 mg (0.53 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
2-yl]-piperazine wurden in 5 ml_ NMP gelöst, mit 235 μΙ_ (1.06 mmol) 2-(3- Chloro-propyl)-malonic acid diethyl ester und 220 pL (1.59 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückstand eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
89 mg heller Feststoff, Rt. = 3.27 min (Methode A), LCMS: 556 (M+H).
H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.79 (d, =1.9, 1 H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.9, 1 H), 7.35 (d, J=8.3, 1 H), 4.24 - 4.08 (m, 6H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.33 - 1.20 (m, 19H).
Herstellung von 1 -Piperidin-4-yl-4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine
Figure imgf000158_0002
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte über eine reduktive Aminierung wie schon beschrieben ausgehend von 300 mg (0.69 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine Hydrobromid und 137 mg (0.69 mmol) 4- Oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
370 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.32 min (Methode A), LCMS: 539 (M+H).
Stufe b: Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von dem Produkt aus Stufe a mit einer 4N HCI-Lösung in Dioxan. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
360 mg heller Feststoff, Rt. = 2.76 min (Methode A), LCMS: 439 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.78 (d, J=1.7, 1 H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 3.66 - 3.35 (m, 8H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.28 (d, J=13.0, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.26 (d, =13.3, 12H).
Herstellung von 2-(4-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-ethanol
Figure imgf000159_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 50 mg (0.11 mmol) 1-Piperidin-4-yl-4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine und 24 mg (0.13 mmol) (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit einer 4N HCI-Lösung in Dioxan. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
10 mg, Feststoff, Rt. = 2.77 min (Methode A), LCMS: 483 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.79 (d, J=1.7, 1 H), 7.57 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.38 (d, J=8.3, 1 H), 3.83 - 3.72 (m, 5H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 3.23 (s, 5H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.33 - 1.27 (m, 14H).
Herstellung von 2-(2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethoxy)-ethanol
Figure imgf000159_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.28 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperazine und 36 L (0.33 mmol) 2-(2-Chloro-ethoxy)-ethanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
21 mg, Feststoff, Rt. = 2.99 min (Methode A), LCMS: 444 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.64 (d, J=1.7, 1 H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.7, 1 H), 7.26 (d, J=8.3, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.20 - 1.15 (m, 13H).
Herstellung von 2-(2-{4-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-ethoxy)-ethanol
Figure imgf000160_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine Hydrochlorid und 34 μΙ_ (0.31 mmol) 2-(2-Chloro-ethoxy)-ethanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
18 mg, Feststoff, Rt. = 3.00 min (Methode A), LCMS: 443 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.8, 1 H), 7.75 (d, J=21.8, 1 H), 7.64 - 7.55 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3, 1 H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (d, J=12.7, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.25 (m, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.29 (d, =12.7, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.22 (d, J=20.4, 12H).
Herstellung von 2-(2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethylamino)-ethanol
Figure imgf000160_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.28 mmol) l-^-iS.S.S.e-Tetramethyl-ö.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^-yl]- piperazine und 50 mg (0.34 mmol) 3-(2-Chloro-ethyl)-oxazolidin-2-one. Die
Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mit einer 1 Natriumhydroxid-Lösung. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
19 mg, Feststoff, Rt. = 2.79 min (Methode A), LCMS: 443 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.66 (d, J=1.7, 1 H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.6, 1 H), 7.30 (d, J=8.3, 1 H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 6H), 3.45 (t, J=6.1 , 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 1.63 (d, J=12.4, 4H), 1.24 - 1.16 (m, 14H).
Herstellung von 2-(2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-ethylamino)-ethanol
Figure imgf000161_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.26 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine Hydrochlorid und 46 mg (0.31 mmol) 3-(2-Chloro-ethyl)-oxazolidin-2-one Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mit einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
41 mg, Feststoff, Rt. = 2.76 min (Methode A), LCMS: 442 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.78 (d, J=1.6, 1 H), 7.70 (s,
1 H), 7.54 (d, J=8.0, 1 H), 7.25 (d, J=8.3, 1 H), 3.69 - 3.60 (m, 3H), 3.45 - 3.29 (m, 5H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 (d, J=13.5, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.57 (s, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 12H).
Herstellung von 4-[3-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-isoxazol-5-yl]-piperidine
Figure imgf000162_0001
Stufe a:
1g (5.31 mmol) 1 ,1 ,4,4-Tetramethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalene wurde in DCM gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter starkem Rühren wurde 1.12 mL (9.56 mmol) Zinn(IV)-Chlorid zugetropft. Anschließend wurde 0.47 mL (5.31 mmol) (Dichlormethyl)methylether innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für weitere 10 min und dann bei
Raumtemperatur für 45 min weitergerührt, unter Kühlung mit 30ml Eis/Wasser versetzt. Die Wasser-Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer 2N HCI-Lösung sowie mit einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zum Rückstand abgezogen.
1.01 g, Rt. = 3.51 min (Methode A), LCMS: 217 (M+H).
Stufe b:
Das Produkt aus Stufe a (1.01 g, 3.94 mmol) wurde zusammen mit 0.82 g (11.81 mmol) Hydroxylammoniumchlorid sowie 1.25 g (11.81 mmol)
Natriumcarbonat mit 20 mL Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt und abgesaugt. Das Filtrat wurde zum Rückstand abgezogen. Dieser wurde per Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
672 mg, Rt. = 3.33 min (Methode A), LCMS: 232 (M+H).
Stufe c: Das Produkt aus Stufe b (672 mg, 2.91 mmol) wurde in 5 mL DMF gelöst und mit 1 mL einer gesättigten HCI-Lösung in Diethylether versetzt. Zu der Lösung wurde 1.08 g (3 mmol) 45%-igen Kaliummonopersulfat zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 4h bei Raumtemperatur gerührt und zum Rückstand abgezogen. Dieser wurde in ΕΞΑ gelöst und mit einer 0,5N HCI-Lösung, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zum Rückstand abgezogen.
665 mg, Rt. = 3.57 min (Methode A), LCMS: 266 (M+H).
Stufe d:
69 mg (0.33 mmol) 4-Ethynyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Herstellung analog Journal of the American Chemical Society, 2003, vol. 125, # 13, p. 3714 - 3715)
wurden mit einer Lösung aus L-Natrium-Ascorbate (13 mg, 0.07 mmol), Kaliumcarbinat (91 mg, 0.66 mmol) sowie Kupfer-(ll)-sulfat-5-hydrat (5.25 mg, 0.03 mmol) in 2 mL ierf-Butanol und 2 mL Wasser versetzt. Zu dem Gemisch wurde das Produkt aus Stufe c (100 mg, 0.33 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und 3 Mal mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zum Rückstand
abgezogen. Dieser wurde per Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
50 mg, Rt. = 4.10 min (Methode A), LCMS: 383 (M+H-f-Butyl).
Stufe e:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit einer HCI-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
11 mg Feststoff, Rt. = 2.94 min (Methode A), LCMS: 339 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.79 (d, J=1.8, 1 H), 7.61 (dd, =8.2, 1.8, 1 H), 7.45 (d, J=8.3, 1 H), 6.87 (d, J=0.6, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 1 H), 3.12 (td, J=12.6, 2.8, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (d, J=13.0, 12H).
Herstellung von 4-{4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-isoxazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000163_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 130 mg 4-[3- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-isoxazol-5-yl]-piperidine und 83 μΙ_ 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
37 mg, Feststoff, LCMS: 411 [M+H], HPLC: Rt. = 2.93 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.82 - 7.76 (m, 1 H), 7.64 - 7.55 (m, 1 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 6.75 (s, 1H), 3.67 (d, J=12.5, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 7H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.31 (d, J=11.7, 12H).
Herstellung von S^-p-iS.S.e.e-Tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-isoxazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000164_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 130 mg 4-[3- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-isoxazol-5-yl]-piperidine und 79 mg 5-Hydroxypentanal. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
55 mg, Feststoff, LCMS: 425 [M+H], HPLC: Rt. = 2.96 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.74 - 7.69 (m, 1 H), 7.56 - 7.49 (m, 1 H), 7.40 - 7.34 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.58 (d, J=12.3, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 3.1 1 - 2.99 (m, 4H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.20
(m, 12H).
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
Stufe a:
1g (4.21 mmol) 1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- ethanone wurde in 20 mL THF gelöst und mit 1.03 mL (8.422 mmol)
Diethylcarbonat versetzt. Zu dem Gemisch wurden 539 mg (13.48 mmol)
Natriumhydrid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt, mit 100ml EA verdünnt, mit 20ml Wasser versetzt, mit einer 1 N HCI-Lösung sauer gestellt und mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, zum Rückstand abgezogen und mittels
Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
1.51 g, Rt. = 3.57 min (Methode A), LCMS: 303 (M+H).
Stufe b:
1.51 g (4.62 mmol) 3-Oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-propionic acid ethyl ester aus Stufe a wurde in 20 mL Eisessig gelöst, mit 327 mg (4.71 mmol) Hydroxylammoniumchlorid versetzt und 1 h refluxiert. Das
Reaktionsgemisch wurde zum Rückstand abgezogen und mittels
Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
1.15 g, Rt. = 3.39 min (Methode A), LCMS: 272 (M+H).
Stufe c: 1.22 g (3.60 mmol) 3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- 4H-isoxazol-5-one aus Stufe b wurde in 6 ml_ (65.35 mmol) Phosphorylchlorid gelöst und auf 0°C abgekühlt. 399 pL (2.88 mmol) Triethylamin wurden langsam bei 0°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage refluxiert, zum Rückstand abgezogen, in Eis eingerührt und 2 Mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, zum Rückstand abgezogen und mittels
Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
441 mg, Rt. = 3.92 min (Methode A), LCMS: 290 (M+H).
Stufe d:
400 mg (1.38 mmol) 5-Chloro-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-isoxazole aus Stufe c wurden zusammen mit 257 mg (1.38 mmol) tert-Butyl-1-piperazinecarboxylate eingewogen und mit 231 μΐ_ (1.52 mmol) 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene versetzt. Das Gemisch wurde bei 150°C geschmolzen, 40min bei 150°C gerührt, mit DCM verdünnt und zum Rückstand abgezogen. Dieser wurde per Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
400 mg, Rt. = 3.92 min (Methode A), LCMS: 440 (M+H).
Stufe e:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit TFA in DCM ausgehend von 27 mg (0.06 mmol) 4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-isoxazol-5-yl]-piperazine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester aus Stufe d. Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
26 mg Feststoff, Rt. = 2.84 min (Methode A), LCMS: 340 (M+H).
Herstellung von 5-{4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-isoxazol-5-y l]-piperazin-1 -y l}-pentan-1 -ol
Figure imgf000166_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 26 mg (0.05 mmol) 1-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-isoxazol-5-yl]-piperazine und 5 mg (0.05 mmol) 5-
Hydroxypentanal. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
4 mg, Feststoff, LCMS: 426 [M+H], HPLC: Rt. = 2.88 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSG7 deuteriertes TFA) δ = 7.70 (d, J=1.8, 1 H), 7.53 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.42 (d, J=8.2, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.64 (d, J=12.7, 2H), 3.50 (t, J=6.3, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 5H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.30 (d, J=10.5, 13H).
Herstellung von 4-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene- 2-carbonyl)-amino]-acetyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000168_0001
Stufe a:
1.25 g (5.12 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tertahydro-2- naphthalenecarboxylic acid wurde zusammen mit 2.5 g (10.23 mmol) 4-(2-Amino-1- hydroxy-ethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Herstellung analog Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 13 p. 3419 - 3424), 1.96 g (10.23 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid und 783 mg (5.12 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat eingewogen und in 20 mL DMF suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 844 ί (7.67 mmol) 4- Methylmorpholin versetzt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 400ml Wasser eingerührt. Die Mutterlauge wurde abdekantiert und der entstandene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, in EA gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
1.15 g, Rt. = 3.43 min (Methode A), LCMS: 403 (M+H-tert-Butyl).
Stufe b:
1.15 g (2.51 mmol) 4-{1-Hydroxy-2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-carbonyl)-amino]-ethyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester aus Stufe a wurde in 20 mL DCM gelöst und mit 15.61 mL (7.52 mmol) Dess-Martin periodinan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 20 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie 5 ml einer gesättigten Natriumsulfat-Lösung versetzt und 30 min stark gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasser-Phase wurde erneut mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, getrocknet, zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
800 mg, Rt. = 3.55 min (Methode A), LCMS: 375 (M+H). Herstellung von 4-[2-{5^8>8-Tetramethyl-5,6>7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-oxazol-5-yl]-piperidine
Figure imgf000169_0001
Stufe a:
400 mg (0.88 mmol) 4-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene- 2-carbonyl)-amino]-acetyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden in 20 ml_ THF gelöst und mit 417 mg (1.75 mmol) Burgess-Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt zum Rückstand abgezogen, in DCM gelöst und mit einer 1 N Salzsäure-Lösung sowie einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zum Rückstand abgezogen.
395 mg, Rt. = 4.12 min (Methode A), LCMS: 439 (M+H).
Stufe b:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Methanol ausgehend von 395 mg Produkt aus Stufe a.
306 mg Öl, Rt. = 2.84 min (Methode A), LCMS: 339 (M+H).
Herstellung von 4-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-oxazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000169_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 150 mg (0.44 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-516,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxazol-5-yl]- piperidine und 96 pL (0.67 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
57 mg, Feststoff, LCMS: 411 [M+H], HPLC: Rt. = 2.82 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ = 7.97 - 7.87 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.2, 1 H), 7.40 (d, =8.3, 1 H), 7.31 - 7.09 (m, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.48 - 3.26 (m, 2H), 3.06 (s, 5H), 2.20 (d, J=12.1 , 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 1 H), 1.20 (dd, J=18.3, 14.2, 12H).
Herstellung von 5-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-oxazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000170_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 150 mg (0.44 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-oxazol-5-yl]-piperidine und 91 mg (0.89 mmol) 5-Hydroxypentanal Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
70 mg, Feststoff, LCMS: 425 [M+H], HPLC: Rt. = 2.87 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.97 - 7.91 (m, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3, 1 H), 7.29 - 7.11 (m, 1 H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 5H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (d, J=13.1 , 12H).
Herstellung von 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-5-yl]-piperidine
Figure imgf000170_0002
Stufe a:
233 mg (0.51 mmol) 4-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene- 2-carbonyl)-amino]-acetyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden zusammen mit 310 mg (0.77 mmol) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4- dithiadiphosphethan in 5 ml_ THF gelöst und 10 Minuten in der Mikrowelle bei 100°C bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückstand abgezogen, in DCM gelöst und mit einer 1 N HCI-Lösung sowie einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, zum Rückstand abgezogen.
512 mg.
Stufe b:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Methanol ausgehend von 512 mg Produkt aus Stufe a.
160 mg Öl, Rt. = 2.90 min (Methode A), LCMS: 355 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.3, 2.0, 1 H), 7.50 (d, =8.3, 1 H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1 H), 3.11 (td, J=12.7, 2.5, 2H), 2.24 (d, J=12.5, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.30 (dd, =19.1 , 10.2, 12H).
Herstellung von 4-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-thiazol-5-yl]-piperidin-1 -yl}-butan-1 -ol
Figure imgf000171_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 70 mg (0.20 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-5-yl]- piperidine und 43 μΙ_ (0.30 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
23 mg, Feststoff, LCMS: 427 [M+H], HPLC: Rt. = 2.92 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 - 7.48 (m, 1 H), 3.67 (d, J=12.4, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.10 (m, 5H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.32 (d, J=15.9, 12H). Herstellung von S^-P^S.S.e.e-Tetramethyl-S.SJ.e-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-thiazol-5-y l]-piperidin-1 -y l}-pentan-1 -ol
Figure imgf000172_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 70 mg (0.20 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-5-yl]-piperidine und 40 mg (0.40 mmol) 5-Hydroxypentanal. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
41 mg, Feststoff, LCMS: 441 [M+H], HPLC: Rt. = 2.95 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.89 (d, J=1.9, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.50 - 7.45 (m, 1 H), 3.64 (d, =12.5, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.34 - 3.07 (m, 5H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 6H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (d, J=13.7, 12H).
Herstellung von 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-oxazol-4-yl]-piperidine
Figure imgf000172_0002
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben mit EDCI und HOBt in DMF ausgehend von 1 g (4.26 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tertahydro-2- naphthalenecarboxylic acid und 1.25 g (5.11 mmol) 4-(1-Amino-2-hydroxy-ethyl)- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Herstellung analog US2002/183361 A1 , 2002).
2,89 g, Öl, Rt. = 3.40 min (Methode A), LCMS: 459 (M+H). Stufe b:
Die Herstellung erfolgte wie schon eschrieben mit Dess-Martin periodinan ausgehend von dem Produkt aus Stufe a.
954 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.55 min (Methode A), LCMS: 357 (M+H-boc).
Stufe c:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben mit Burgess-Reagenz ausgehend von dem Produkt aus Stufe b.
1.10 g Feststoff, Rt. = 4.17 min (Methode A), LCMS: 439 (M+H).
Stufe d:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Dioxan ausgehend von dem Produkt aus Stufe c. Das Produkt liegt als
Hydrochlorid vor.
1.20 g, Feststoff, Rt. = 2.93 min (Methode A), LCMS: 339 (M+H).
Herstellung von 4-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-oxazol-4-yl]-piperidin-1 -y l}-butan-1 -ol
Figure imgf000173_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 200 mg (0.32 mmol) 4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxazol-4-yl]- piperidine Hydrochlorid und 94 μί (0.64 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 2N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
6 mg, Feststoff, LCMS: 41 1 [M+H], HPLC: Rt. = 2.91 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.3, 1 H), 3.63 (d, J=12.4, 1 H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 1 H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 12H). Herstellung von 5-{4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-oxazol-4-yl]-piperidin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000174_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 200 mg (0.32 mmol) 4-[2-(5,5,8)8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-oxazol-4-yl]-piperidine Hydrochlorid und 65 mg (0.64 mmol) 5- Hydroxypentanal. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
5 mg, Feststoff, LCMS: 425 [M+H], HPLC: Rt. = 2.95 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.98 - 7.93 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 - 7.71 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.3, 1 H), 3.63 (d, J=12.4, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 1 H), 2.23 (d, J=12.1 , 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 6H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.31 (d, J=12.8, 12H).
Herstellung von 4-[N'-{5,5,8,8-Tetramethyl-5)6,7,8-tetrahydro-naphthalene 2-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000175_0001
Stufe a:
2g (8.18 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carboxylic acid wurde zusammen mit 1.08 g (8.18 mmol) tert-Butylcarbazat und 1.88 g (9.81 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 10 mL DMF gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde auf 200 mL Wasser geschüttet. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Ether aufgenommen und mehrfach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, zum Rückstand abgezogen.
2.42 g, Rt. = 3.27 min (Methode A), LCMS: 291 (M+H-tert-Butyl).
Stufe b:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von dem Produkt aus Stufe a mit einer 4N HCI-Lösung in Dioxan. Das
Reaktionsgemisch wurde zum Rückstand abgezogen. Das Produkt lag als Hydrochlorid vor.
2.2 g Rückstand, Rt. = 2.56 min (Methode A), LCMS: 247 (M+H).
Stufe c:
2.2 g (6.22 mmol) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2- carboxylic acid hydrazide aus Stufe b wurden zusammen mit 1.43 g (6.22 mmol) 1 Boc-piperazin-4-carbonsäure (Herstellung analog Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 2001 , vol. 11 , # 24 p. 3161 - 3164), 2.41 g (12.45 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid und 867 mg (6.22 mmol) 1 Hydroxybenzotriazolhydrat in 15 mL DMF suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1.40 mL (12.45 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 350ml Wasser eingerührt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, in DCM gelöst, getrocknet, zum Rückstand abgezogen und mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
1.23 g, Rt. = 3.22 min (Methode A), LCMS: 402 (M+H-tert-Butyl).
Herstellung von 4-[5-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-piperidine
Figure imgf000177_0001
Stufe a:
Der Ringschluß erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 100 mg (0.22 mmol) 4-[N,-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)- hydrazinocarbonyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester und 133 mg (0.33 mmol) 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4- dithiadiphosphethan.
160 mg Öl, Rt. = 4.03 min (Methode A), LCMS: 456 (M+H).
Stufe b:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Methanol ausgehend von 160 mg Produkt aus Stufe a.
20 mg Öl, Rt. = 2.82 min (Methode A), LCMS: 356 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.80 (d, J=1.9, 1 H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.9, 1 H), 7.40 (d, J=8.3, 1 H), 3.56 - 3.46 (m, 1 H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.06 (td, J=12.6, 2.9, 2H), 2.24 (dd, J=14.3, 3.1 , 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.22 (d, J=10.3, 12H).
Herstellung von 4-{4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000177_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 125 mg (0.35 mmol) 4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-piperidine und 76 μΐ_ (0.53 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
66 mg, Feststoff, LCMS: 428 [M+H], HPLC: Rt. = 2.87 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.90 (d, J=1.9, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 2.41 (d, J=14.0, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.32 (d, J=12.9, 12H).
Herstellung von 5-{4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-y l]-piperidin-1 -y l}-pentan-1 -ol
Figure imgf000178_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 125 mg (0.35 mmol) 4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-piperidine und 72 mg (0.70 mmol) 5- Hydroxypentanal. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und durch Behandlung mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
84 mg, Feststoff, LCMS: 442 [M+H], HPLC: Rt. = 2.90 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.90 (d, J=1.9, 1 H), 7.72 - 7.65 (m, 1 H), 7.53 - 7.48 (m, 1 H), 4.47 - 4.39 (m, 1 H), 3.69 (d, J=13.6, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 7H), 1.58 - 1.37 (m, 3H), 1.32 (d, J=12.7, 12H).
Herstellung von 4-[5-(5,5,8)8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-piperidine
Figure imgf000178_0002
400 mg (0.87 mmol) 4-[N,-(5,518,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene- 2-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden in 4 mL Phosphorylchlorid gelöst und 1 h bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120 mL Eis / Wasser gekippt, alkalisch gestellt und 3 Mal mit
Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zum
Rückstand abgezogen.
124 mg, Rt. = 2.74 min (Methode A), LCMS: 340 (M+H). Herstellung von 4-{4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-butan-1 -ol
Figure imgf000179_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 75 mg (0.15 mmol) 4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-piperidine und 33 μΙ_ (0.23 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als TFA-Salz vor.
21 mg, Feststoff, LCMS: 412 [M+H], HPLC: Rt. = 2.76 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.98 - 7.92 (m, 1 H), 7.79 - 7.72 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.3, 1 H), 3.68 (d, J=12.5, 1 H), 3.56 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1 H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.41 (d, J=12.5, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 6H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.32 (d, J=8.6, 12H).
Herstellung von 5-{4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-pentan-1 -ol
Figure imgf000179_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 50 mg (0.10 mmol) 4-[5-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-piperidine und 21 mg (0.20 mmol) 5-
Hydroxypentanal.
13 mg, Öl, LCMS: 426 [M+H], HPLC: Rt. = 2.78 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.96 (dd, J=11.5, 1.8, 1 H), 7.79 - 7.73 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.3, 1 H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.41 (d, J=12.9, 2H), 2.35 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.32 (d, J=8.6, 12H). Herstellung von 4-[3-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthal yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidine
Figure imgf000180_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben mit EDCI und HOBt in DMF ausgehend von 751 mg (3.05 mmol) N-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalene-2-carboxamidine (Herstellung schon oben beschrieben) und 769 mg (3.35 mmol) Piperidine-1 ,4-dicarboxylic acid mono-tert-butyl ester.
924 mg, Öl, Rt. = 3.52 min (Methode A), LCMS: 458 (M+H).
Stufe b:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben mit Burgess-Reagenz ausgehend von 100 mg (0.18 mmol) vom Produkt aus Stufe b.
37 mg Feststoff, Rt. = 4.15 min (Methode A).
Stufe c:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Methanol ausgehend von dem Produkt aus Stufe c. Das Produkt liegt als
Hydrochlorid vor.
7 mg, Feststoff, Rt. = 2.91 min (Methode A), LCMS: 340 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.00 (d, J=1.8, 1 H), 7.78 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.50 (d, J=8.3, 1 H), 3.57 - 3.47 (m, 3H), 3.44 (dt, J=12.7, 3.6, 2H), 3.16 (td, J=12.7, 3.0, 2H), 2.33 (dd, J=14.4, 3.5, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.31 (d, J=6.8, 12H). Herstellung von 4-{4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1 -yl}-butan-1 -ol
Figure imgf000181_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 95 mg (0.25 mmol) 4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidine Hydrochlorid und 55 μΙ_ (0.38 mmol) 4-Brom- butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 NaOH- Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
55 mg, Feststoff, LCMS: 412 [M+H], HPLC: Rt. = 2.91 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.96 - 7.89 (m, 1 H), 7.76 - 7.67 (m, 1 H), 7.49 - 7.43 (m, 1 H), 3.62 (d, =12.2, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 5H), 2.35 (d, J=12.5, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (d, J=5.1 , 12H).
Herstellung von 5-{4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000181_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 95 mg (0.26 mmol) 4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidine Hydrochlorid und 52 mg (0.51 mmol) 5-Hydroxypentanal.
78 mg, Feststoff, LCMS: 426 [M+H], HPLC: Rt. = 2.94 min (Methode A).
H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ = 7.95 - 7.89 (m, 1 H), 7.75 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 - 7.39 (m, 1 H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.38 - 2.01 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 6H), 1.51 - 1.28 (m, 4H), 1.27 - 1.20 (m, 12H). Herstellung von 4-[4- 5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2- l]-piperidine
Figure imgf000182_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 1.09 g (2.05 mmol) 2-Bromo-1 -(5,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone und 500 mg (2.05 mmol) 4-Thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid terf-butyl ester. Das Produkt liegt als Hydrobromid vor.
514 mg, Feststoff, Rt. = 2.55 min (Methode A), LCMS: 327 (M+H).
H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.77 (d, J=5.2, 1 H), 7.74 - 7.64 (m, 1 H), 7.25 (t, J=8.7, 1 H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.29 (d, J=11.7, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1 H), 1.67 - 1.53 (m, 1 H), 1.52 - 1.40 (m, 1 H), 1.36 - 1.22 (m, 6H).
Herstellung von 4-{4-[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000182_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 150 mg (0.37 mmol) 4-[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine Hydrobromid und 109 μΙ_ (0.74 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
54 mg, weißer Feststoff, LCMS: 399 [M+H], HPLC: Rt. = 2.86 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.92 - 7.83 (m, 1 H), 7.79 (d, =7.6, 1 H), 7.75 - 7.66 (m, 1 H), 7.26 (dd, J=11.6, 8.2, 1 H), 3.67 (d, J=12.2, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.38 (d, J=14.0, 2H), 2.13 (dd, J=23.6, 12.5, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1 H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 4H), 1.36 - 1.24 (m, 6H).
Herstellung von 5-{4-[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pentan-1-ol
Figure imgf000183_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben über eine reduktive Aminierung ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) 4-[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine Hydrobromid und 50 mg (0.49 mmol) 5- Hydroxypentanal. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
66 mg, weiße Kristalle, LCMS: 413 [M+H], HPLC: Rt. = 2.89 min (Methode A). H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.89 (dd, J=23.5, 1.2, 1 H), 7.79 (d, =6.6, 1 H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.26 (dd, J=11.5, 8.2, 1 H), 3.66 (d, J=12.5, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.37 (d, =13.3, 2H), 2.11 (dd, J=23.4, 12.6, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1 H), 1.92 - 1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1 H), 1.56 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 6H).
Herstellung von 2-(4-{1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-piperazin-1-yl)-ethanol
Figure imgf000183_0002
Die Herstellung erfolgte wie schon zuvor beschrieben in 2 Stufen ausgehend von 200 mg (0.80 mmol) 2-(4-Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethanol Hydrochlorid. In der 2ten Stufe erfolgte der Ringschluß ausgehend von dem entsprechenden Harnstoff und 103 mg (0.37 mmol) 2-Bromo-1-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-ethanone. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
13 mg, Feststoff, Rt.= 2.60 min (Methode A), LCMS: 455 (M+H).
H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.64 (d, J=8.2, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.3, 1 H), 4.11 (d, =12.7, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.19 (t, J=12.4, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.21 (d, J=10.4, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.29 (s, 6H). Herstellung von 4-[4-(8- ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- -yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000184_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 500 mg (2.05 mmol) 2-Bromo-1-(8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone und 500 mg (2.05 mmol) 4-Thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid ferf-butyl ester. Das Produkt liegt als Hydrobromid vor.
Feststoff, Rt. = 2.48 min (Methode A), LCMS: 313 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.87 (d, J=12.1, 1 H), 7.83 - 7.61 (m, 2H), 7.19 (dd, J=76.4, 8.0, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 3.12 (t, J=11.4, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1 H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.29 (d, J=13.7, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1 H), 1.59 - 1.49 (m, 1 H), 1.30 (dd, J=18.0, 7.0, 3H).
'
Stufe b:
150 mg (0.38 mmol) 4-[4-(8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-piperidine aus Stufe a wurden in 3 mL DMF gelöst, mit 64 μΙ_ (0.46 mmol) Triethylamin und 98 μΙ_ Di-tert-butyldicarbonat versetzt und 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit einer 10%-iger
Citronsäurelösung behandelt und mit DCM 3 Mal extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen.
200 mg, braunes Öl, Rt. = 4.15 min (Methode A), LCMS: 413 (M+H).
Aus dem racemischen Gemisch wurden 4 Enantiomere mittels chiraler
Chromatographie isoliert. Für jedes Enantiomer erfolgte die Abspaltung der
Schutzgruppe wie schon beschrieben mit HCl in Methanol. Die Enantiomere liegen als Hydrochlorid vor.
4-[4-((S)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine
Figure imgf000185_0001
2 mg, Feststoff, Rt. = 2.73 min (Methode A), LCMS: 313 (M+H).
4-[4-((R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine
Figure imgf000185_0002
3 mg, Feststoff, Rt. = 2.73 min (Methode A), LCMS: 313 (M+H).
4-[4-((S)-8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine
Figure imgf000185_0003
3 mg, Feststoff, Rt. = 2.72 min (Methode A), LCMS: 313 (M+H).
4-[4-((R)-8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidine
Figure imgf000185_0004
3 mg, Feststoff, Rt. = 2.72 min (Methode A), LCMS: 313 (M+H). Herstellung von 1 -[4-(5,5,8,8-Tetramethy l-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine-4-carboxylic acid
Figure imgf000186_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 4.9 g (11.56 mmol) 2-Bromo-1-(8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone und 2.5 g (11.56 mmol) 1-Thiocarbamoyl-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester. Das Produkt liegt als Hydrobromid vor.
4.5 g, grüner Feststoff, Rt. = 3.56 min (Methode A), LCMS: 427 (M+H).
Stufe b:
3.5 g (6.90 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-
2-yl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester Hydrobromid aus Stufe a wurden in 25 ml_ THF angeschlämmt, mit 21 ml_ Wasser und 843 mg (34.48 mmol)
Lithiumhydroxid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde einrotiert, mit einer 1 Salzsäurelösung auf pH=1 eingestellt und dann 2 Mal mit ΕΞΑ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
2.7 g, grüner Schaum, Rt. = 3.09 min (Methode A), LCMS: 399 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.60 (d, J=1.7, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.05 (d, J=13.3, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1 H), 2.1 1 (dd, J=13.7, 3.5, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J=12.7, 14H). Herstellung von 2-<{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylmethyl}-amino)-ethanol
Figure imgf000187_0001
Stufe a:
200 mg (0.50 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidine-4-carboxylic acid werden in 6 ml DMF gelöst und mit 112 μΙ_ (1.00 mmol) N-Methylmorpholin, 194 mg (1.00 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid und 140 mg (1.00 mmol) 1- Hydroxybenzotriazolhydrat versetzt. Die Lösung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 36 pL (0.60 mmol) Ethanolamin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit ca. 10 ml einer 1 N Salzsäurelösung versetzt und mit ΕΞΑ extrahiert. Anschliessend wurde die Wasser-Phase mit einer 1 M Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und 2 Mal mit ΕΞΑ extrahiert. Die letzten organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als TFA-Salz vor.
126 mg, Feststoff, LCMS: 442 [M+H], HPLC: Rt. = 2.87 min (Methode A).
Stufe b:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben mit 350 pL (0.35 mmol) einer 1 N Lithiumaluminiumhydridlösung in THF ausgehend von 126 mg (0.23 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine-4- carboxylic acid
(2-hydroxy-ethyl)-amide aus Stufe a. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als TFA-Salz vor.
36 mg, grünes Öl, LCMS: 428 [M+H], HPLC: Rt. = 2.73 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.56 (s, 1 H), 7.40 (s, 2H), 4.05 (d, J=13.2, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.35 (t, J=11.5, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.8, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1 H), 1.93 (d, J=11.2, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (d, J=15.2, 12H). Herstellung von 2-<Methyl-{1 -[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2- l)-thiazol-2- l]-piperidin-4-ylmeth l -amino)-ethanol
Figure imgf000188_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte analog ausgehend von 80 mg (0.20 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine-4- carboxylic acid und 19 μΙ_ (0.24 mmol) 2-Methylaminoethanol.
114 mg, gelbes Öl, LCMS: 456 [M+H], HPLC: Rt. = 2.93 min (Methode A).
Stufe b:
Die Reduktion erfolgte wie schon beschrieben mit 375 μΙ_ (0.38 mmol) einer 1 N Lithiumaluminiumhydridlösung in THF ausgehend von 1 14 mg (0.25 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine-4- carboxylic acid
(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amide aus Stufe a. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
31 mg, graues Öl, LCMS: 442 [M+H], HPLC: Rt. = 2.77 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.61 (d, J=1.7, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.14 (d, J=13.0, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.46 (t, J=13.0, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 1 H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1 H), 2.91 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1 H), 2.02 (dd, J=41.6, 12.5, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.31 (d, J=15.1 ,
13H).
3-({1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-ylmethyl}-amino)-propan-1-ol:
Figure imgf000188_0002
Die Herstellung erfolgte analog den oben beschriebenen Verfahren.
16 mg, gelbes Öl, LCMS: 442 [M+H], HPLC: Rt. = 2.66 min (Methode A). 1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ 7.58 (s, 1 H), 7.42 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 23.5, 8.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 1 H), 1.95 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.80 (dt, J = 12.5, 6.1 Hz, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.45 (dd, J = 20.8, 11.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 12.1 Hz, 12H).
Herstellung von 4-((2-Hydroxy-ethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amino)-butan-1-ol
Figure imgf000190_0001
Stufe a:
Die Herstellung erfolgte über eine reduktive Aminierung (wie schon beschrieben) ausgehend von 5 g (25.1 mmol) 4-Oxo-piperidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester und 1.50 ml_ (25.1 mmol) Ethanolamin.
4.15 g, Rückstand, LCMS: 245 (M+H).
Stufe b:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 400 mg (1.64 mmol) 4-(2-Hydroxy-ethylamino)-piperidine-1-carboxylic acid ie/ -butyl ester aus Stufe a und 1.42 ml_ (9.8 mmol) 4-Brom-butylacetat.
1.65 g, Rückstand, LCMS: 359 [M+H].
Stufe c:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Dioxan ausgehend von 758 mg (2.12 mmol) 4-[(4-Acetoxy-butyl)-(2-hydroxy-ethyl)- amino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester aus Stufe b. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
657 mg, Rückstand, LCMS: 259 ( +H).
Stufe d:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 500 mg (1.78 mmol) Acetic acid 4-[(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4-yl-amino]-butyl ester
Hydrochlorid aus Stufe c und 217 μΙ_ (1.78 mmol) Ethoxycarbonylisothiocyanat.
1.08 g, Rückstand.
Stufe e:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 800 mg (1.01 mmol) 2-Bromo-1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- ethanone und 452 mg (1.01 mmol) 4-[(4-Hydroxy-butyl)-(2-hydroxy-ethyl)-amino]- piperidine-1-carbothioic acid amide aus Stufe d. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
6 mg, Feststoff, Rt. = 2.89 min (Methode A), LCMS: 486 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.63 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.97 (s, 1 H), 3.83 (t, J=5.0, 3H), 3.58 - 3.36 (m, 5H), 3.29 - 3.15 (m, 10H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.31 (d, J=12.1 , 12H).
Herstellung von 4-[{1-[5-Bromo-4-{5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-butan-1- ol
Figure imgf000191_0001
Das Produkt ist ein Nebenprodukt der Herstellung von 4-((2-Hydroxy-ethyl)-{1- [4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- yl}-amino)-butan-1-ol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
11 mg, Feststoff, Rt. = 3.26 min (Methode A), LCMS: 564 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.8, 1H), 7.60 (td, J=8.6, 1.8, 1 H), 7.40 (d, J=8.3, 1H), 4.07 (d, J=12.7, 2H), 3.80 (t, J=5.1 , 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.51 (t, J=6.1 , 2H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 5H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.86 (dd, J=26.3, 10.0, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.34 1.27 (m, 12H).
10
15
20
25
30
35 Herstellung von 5-((2-Hydroxy-ethyl)-{1 -[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amino)-pentan-1-ol
Figure imgf000193_0001
Die Herstellung erfolgte wie oben beschrieben ausgehend von 460 mg (4.50 mmol) 5-Hydroxy-pentanal in Stufe b. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
8 mg, Feststoff, Rt. = 2.93 min (Methode A), LCMS: 500 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.62 (d, J=1.8, 1 H), 7.49 (d, J=8.3, 1 H), 7.44 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.84 (t, J=4.9, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 2.28 (t, J=13.7, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.32 (d, =11.8, 13H).
Herstellung von 1 -[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ol
Figure imgf000193_0002
Die Herstellung des Thioharnstoffs erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 1 g (9.69 mmol) Piperidin-4-ol und 2 g (10.66 mmol) 1 ,1 '- Thiocarbonyldiimidazol.
1.4 g, beiger Feststoff, Rt. = 0.50 min (Methode A), LCMS: 161 (M+H).
Stufe b: Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 397 mg (0.94 mmol) 2-Bromo-1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- ethanone und 100 mg (0.62 mmol) 4-Hydroxy-piperidine-1-carbothioic acid amide aus Stufe a. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
17 mg, beiger Feststoff, Rt. = 3.01 min (Methode A), LCMS: 371 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.61 (d, J=1.7, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 7H), 1.31 (d, J=12.8, 12H).
Herstellung von 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-[ -1 -yl]-piperidine
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0002
Stufe a:
100 mg (0.44 mmol) 6-Ethynyl-1 ,1 ,4,4-tetramethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalene (Herstellung schon zuvor beschrieben), 94 mg (0.44 mmol) 4-Azido- piperidine-1-carboxylic acid terf-butyl ester (Herstellung analog Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 13, p. 3564 - 3567), 3 mg (0.04 mmol) Kupfer (fein gepulvert), 61 mg (0.44 mmol) Triethylammoniumchlorid wurden in 300 pL terf-Butanol und 300 pL Wasser suspendiert und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und mit Wasser und DCM versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
120 mg, braunes Öl, Rt. = 3.82 min (Methode A), LCMS: 439 (M+H).
Stufe b:
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte wie schon beschrieben mit HCl in Dioxan ausgehend von 120 mg (0.27 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-[1 ,2,3]triazol-1-yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester aus Stufe a. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
11 mg, weißer Feststoff, Rt. = 2.82 min (Methode A), LCMS: 339 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.62 (s, 1 H), 7.82 (d, J=1.8, 1 H), 7.63 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.40 (d, J=8.3, 1 H), 4.94 - 4.82 (m, 1 H), 3.50 (d, J=13.4, 2H), 3.21 (t, J=11.0, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (d, =16.3, 12H).
Herstellung von 4-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-[1 ,2,3]triazol-1 -yl]-piperidin-1 -yl}-butan-1 -ol
Figure imgf000195_0001
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 24 mg (0.06 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-[1 ,2,3]triazol-1- yl]-piperidine Hydrochlorid und 13 μΙ_ (0.11 mmol) acetic acid 4-chloro-butyl ester.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgte mittels einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung in Methanol. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Hydrochlorid vor.
10 mg, gelbes Öl, LCMS: 41 1 [M+H], HPLC: Rt. = 2.79 min (Methode A).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 8.73 - 8.56 (m, 1 H), 7.82 (d, J=1.7, 1 H), 7.66 - 7.60 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=8.2, 4.3, 1 H), 5.00 - 4.82 (m, 1 H), 3.73 (d, J=12.3, 1 H), 3.57 - 3.45 (m, 3H), 3.31 - 3.15 (m, 6H), 2.50 (d, J=13.3, 1 H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J=14.7, 14H).
Herstellung von (2R,3R)-3-Amino-4-{1 -[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-butan-2-ol
Figure imgf000196_0001
Stufe 1 :
190 mg (0,47 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine, 113 mg (0.51 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-L- threonine, 86 mg (0.56 mmol) HOBt, 108 mg (0.56 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 240 μΙ (1.40 mmol) DIPEA werden in 5 ml THF gelsöt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und
säulenchromatographisch and Kieselgel aufgereinigt
Ausbeute: 280 mg, gelbes Öl. Rt. = 3.22 min (Methode A), LCMS: 571 (M+H).
Stufe 2:
281 mg (0.37 mmol) ((I S^R^-Hydroxy-HI-^-iS.S.S.e-tetramethyl-S.ej.e- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylcarbamoyl}-propyl)-carbamic acid tert-butyl ester werden in 2 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 4N HCl in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt,
eingedampft und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt wird mit methanolischer HCl ins Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 180 mg, beigefarbener Feststoff. Rt. = 2.74 min (Methode A), LCMS: 471 (M+H).
Stufe 3:
1 15 mg (0.18 mmol) (2S,3R)-2-Amino-3-hydroxy-N-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-
5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-butyramide wurde in 3 ml THF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei 70°C mit 272 μΙ (0.54 mmol) 2M Boran Dimethylsufid Lösung in THF versetzt und anschließend 2 Stunden bei 70°C gerührt. Zur Zersetzung des Boran-Überschusses wurde tropfenweise mit 1 ml MeOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der ölige RS mit 1 ml Wasser und 1 ml konz HCl versetzt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 molarer NaOH alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt.
Ausbeute: 10 mg, Feststoff. Rt. = 2.63 min (Methode A), LCMS: 457 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.96 -
3.89 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1 H), 3.41 - 3.31 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1 H), 2.22 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.27 (t, J = 11.8 Hz, 12H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H). Morpholine-2-carboxylic acid {1 -[4-{5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amide
Figure imgf000197_0001
Herstellung wie oben beschrieben ausgehend von -[4-(5,5,8,8-Tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine und
Morpholine-2,4-dicarboxylic acid 4-tert-butyl ester.
Ausbeute: 110 mg, Feststoff. Rt. = 2.73 min (Methode A), LCMS: 483 (M+H). H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.60 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 3H), 3.23 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 12H).
4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-ylamino}-butyric acid:
Figure imgf000198_0001
Stufe 1 :
120 mg (0.30 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine, 107 mg (0.59 mmol) Methyl-4-brombutyrat, 481 mg (1.47 mmol) Cäsiumcarbonat und 44 mg (0.30 mmol) Natriumiodid werden in 2 ml NMP suspendiert und 18 h bei 110°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird mittels
Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
Ausbeute: 45 mg. Rt. = 2.89 min (Methode A), LCMS: 470 (M+H).
Stufe 2:
45 mg (0.08 mmol) des oben hergestellten Esters werden in 2.5 ml THF und 0.25 ml Wasser suspendiert und mit 10 mg (0.41 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und 24h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird neutralisiert, eingedampft und mittels präp. HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor.
Ausbeute: 5 mg, weißer Feststoff. Rt. = 2.79 min (Methode A), LCMS: 456 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (d, J = 16.8 Hz, 12H).
Analog werden hergestellt: 3-{4-[4-<5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperazin-1-yl}-propionic acid
Figure imgf000199_0001
Ausbeute: 37 mg, weißer Feststoff. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Rt. = 2.91 min (Methode A), LCMS: 428 (M+H).
H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 4.30 - 3.20 (m, 10H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.25 (d, J = 17.2 Hz, 12H).
{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperazin-1-yl}-acetic acid
Figure imgf000199_0002
Ausbeute: 53 mg, weißer Feststoff. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Rt. = 2.94 min (Methode A), LCMS: 414 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2H), 4.03 - 3.77 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 1.65 (s, 4H), 1.24 (d, J = 16.5 Hz, 12H).
{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- piperidin-4-ylamino}-acetic acid
Figure imgf000199_0003
Ausbeute: 22 mg, weißer Feststoff. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Rt. = 2.78 min (Methode A), LCMS: 428 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.47 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.26 (d, J = 12.8 Hz, 12H).
3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-ylamino}-propionic acid
Figure imgf000200_0001
Ausbeute: 32 mg, weißer Feststoff. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Rt. = 2.76 min (Methode A), LCMS: 442 (M+H).
H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.12 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.23 (d, J = 12.0 Hz, 12H).
5-{1-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-4-ylamino}-pentanoic acid
Figure imgf000200_0002
Ausbeute: 46 mg, weißer Feststoff. Das Produkt liegt als Trifluoracetat vor. Rt. = 2.81 min (Methode A), LCMS: 470 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 4H), 1.67 (s, 4H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.26 (d, J = 16.1 Hz, 12H).
(4- ethoxy-butyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
Figure imgf000201_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine und 1-Bromo-4-methoxy-butane in Ethanol und Triethylamin.
Ausbeute: 17 mg, gelber Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt. = 2.91 min (Methode A), LCMS: 456 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.55 (s, 1 H), 7.38 (s, 2H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 17.9, 10.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.66 (m, 4H), 1.65 (s, 4H), 1.57 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 15.2 Hz, 12H).
(2-Methoxy-ethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
Figure imgf000201_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 1-[4-(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine und 2-Bromethylmethylether in Ethanol und Triethylamin.
Ausbeute: 49 mg, gelber Feststoff. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor. Rt. = 2.85 min (Methode A), LCMS: 428 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 2H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 6H), 1.26 (d, J = 16.0 Hz, 12H).
4-{4-[5-Hydroxymethyl-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-butan-1 -ol
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0002
Stufe 1 :
Die Herstellung erfolgt analog Journal of the Chemical Society, Perkin
Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1987 , p. 317 - 332 ausgehend von 1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- ethanon.
Ausbeute: 930 mg, gelbes Öl. Rt. = 3.42 min (Methode A).
Stufe 2:
Die Oxidation von 3-Oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-propionic acid ethyl ester mit PTT erfolgt wie oben beschrieben.
Ausbeute: 900 mg, hellgelbes Öl. Rt. = 3.57 min (Methode A), LCMS: 381/383 (M+H).
Stufe 3:
Die Umsetzung von 2-Bromo-3-oxo-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-propionic acid ethyl ester und 2-Bromo-1-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone in Ethanol erfolgte bei 80°C wie oben beschrieben. Die Boc-Schutzgruppe wurde mit HCl in Dioxan gespalten. Ausbeute: 920 mg, hellgelbes Öl. Rt. = 2.96 min (Methode A), LCMS: 428 (M+H).
Stufe 4:
750 mg (1.75 mmol) 2-Piperazin-1-yl-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester werden in 8 ml NMP gelöst, mit 259 μΙ (1.75 mmol) 4-Brombutylacetat und 1.72 g (5.26 mmol) werden 5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit 30 ml THF und 4.5 ml 2M Natriumhydroxidlösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt Das
Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt
Ausbeute: 485 mg, gelbes Öl. Rt. = 2,98 min (Methode A), LCMS: 500 (M+H).
Stufe 5:
Die Herstellung erfolgte wie schon beschrieben ausgehend von 2-[4-(4- Hydroxy-butyl)-piperazin-1-yl]-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester durch Reduktion mit einer
Lithiumaluminiumhydridlösung in THF.
56 mg, LCMS: 458 [M+H], HPLC: Rt. = 2.65 min (Methode A).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (s, 1 H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.42 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.44 (b, 1 H), 3.44 (dd, J = 1 1.1 , 6.6 Hz, 6H), 2.51 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 4H), 1.30 (d, J = 3.3 Hz, 12H).
2-[4-(4-Hydroxy-butyl)-piperazin-1-yl]-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazole-5-carboxylic acid dimethylamide
Figure imgf000203_0001
Das Produkt wird durch Lithiumhydroxidvermittelte Verseifung des Ester in THF bei 60°C und nachfolgender EDC/HOBt Kupplung mit Dimethylamin in THF.
5 mg, LCMS: 499 [M+H]. H NMR (400 MHz, DMSO/deuteriertes TFA) δ 7.46 - 7.37 (m, 3H), 3.47 (dt, J2, 5.2 Hz, 6H), 3.32 (s, 1 H), 2.81 (s, 6H), 2.55 (überlagert, 6H), 1.70 (s, 4H), - 1.43 (m, 4H), 1.27 (d, J = 18.0 Hz, 12H).
Herstellung von 2-{1 -[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-ethanol
Figure imgf000205_0001
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 104 mg (0.26 mmol) 1-[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- ylamine Hydrochlorid und 55 μΙ_ (0.26 mmol) (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mit einer 4N HCI-Lösung in Dioxan. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
17 mg, heller Feststoff, LCMS: 386 (M+H), HPLC: Rt. = 2.49 min (Methode
B).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.58 (d, J=5.8, 1 H), 7.54 - 7.46 (m, 1 H), 7.31 (t, J=8.3, 1 H), 4.20 (d, J=13.3, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.42 (t, J=12.7, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.28 (d, J=11.9, 2H), 2.03 (d, J=7.7, 1 H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1 H), 1.49 (d, J=8.0, 1 H), 1.37 - 1.22 (m, 8H).
Herstellung von 4-{1 -[4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-butan-1-ol
Figure imgf000205_0002
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 218 mg (0.58 mmol) 1- [4-(5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- ylamine und 126 pL (0.58 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
24 mg heller Feststoff, Rt. = 2.57 min (Methode B), LCMS: 414 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.52 - 7.46 (m, 1 H), 7.45 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 (t, J=8.5, 1 H), 4.12 (d, J=12.3, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 5H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.18 (d, J=10.6, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1 H), 1.84 - 1.62 (m, 5H), 1.59 - 1.45 (m, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 1 H), 1.28 - 1.15 (m, 6H). Herstellung von 4-{1 -[4-((5R,8S)-5,8-Dimethy l-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-butan-1-ol
Figure imgf000206_0001
Das Enantiomer wurde mittels chiraler Chromatographie aus dem racemischen Gemisch isoliert. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
13 mg helles Harz, Rt. = 2.39 min (Methode B), LCMS: 414 (M+H).
Herstellung von 4-{1-[4-((5S,8S)-5,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-butan-1-ol
Figure imgf000206_0002
Das Enantiomer wurde mittels chiraler Chromatographie aus dem racemischen Gemisch isoliert. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
16 mg helles Harz, Rt. = 2.39 min (Methode B), LCMS: 414 (M+H)
Herstellung von 2-{1 -[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-ethanol
Figure imgf000206_0003
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 60 mg (0.16 mmol) 1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- ylamine Hydrochlorid und 34 μΙ_ (0.16 mmol) (te/f-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- acetaldehyde. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mit einer 4N HCI-Lösung in Dioxan. Die Aufreinigung erfolgt mittels präparativer HPLC. Das Produkt liegt als Formiat vor.
18 mg, weißer Feststoff, LCMS: 386 (M+H), HPLC: Rt. = 2.50 min (Methode
B).
1H NMR (400 MHz, DMSOV deuteriertes TFA) δ = 7.53 (dd, J=8.2, 2.0, 1 H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.16 (d, =13.5, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1 H), 3.34 (t, J=11.9, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.2, 2H), 2.23 (d, J=11.1 , 2H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.28 (s, 6H). Herstellung von 4-{1 -[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-butan-1-ol
Figure imgf000207_0001
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 60 mg (0.16 mmol) 1- [4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- ylamine Hydrochlorid und 22 μΙ_ (0.16 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 2N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt liegt als Formiat vor.
19 mg heller Feststoff, Rt. = 2.55 min (Methode B), LCMS: 414 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.54 - 7.41 (m, 3H), 4.19 (d, , =13.5, 2H), 3.52 (t, J=6.0, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.3, 2H), 2.25 (d, J=10.4, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 9H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
Herstellung von 4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl] piperidine
Figure imgf000207_0002
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 8 g (31.6 mmol) 2- Bromo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone und 8 g (32.7 mmol) 4- Thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
9 g, weiße Kristalle.
H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.80 (d, J=1.2, 1 H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.8, 1 H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 3.15 (td, J=12.4, 2.6, 2H), 2.79 (d, J=17.3, 4H), 2.32 (dd, J=14.0, 2.8, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 4H).
Herstellung von 4-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2- yl]-piperidin-1-yl}-butan-1-ol
Figure imgf000207_0003
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 39 mg (0.13 mmol) 4- [4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine und 30 μί (0.20 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 2N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
28 mg weißer Feststoff, Rt. = 2.24 min (Methode B), LCMS: 371 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.74 (s, 1 H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.8, 1 H), 3.60 (d, J=12.6, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 1 H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
Herstellung von 4-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidine
Figure imgf000209_0001
6.12 g (12.28 mmol) 2-Brom-1-(5)5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-ethanon und 3 g (12.28 mmol) 4-Thiocarbamoyl-piperidine-1-carboxylic acid tert- butyl ester wurden in 50 ml Ethanol suspendiert und über Nacht refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig EA und PE eingeteigt, digeriert und abgesaugt. Der Festsoff wurde in 180 ml_ EA suspendiert, mit 60 mL einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
3,70 g, braunes Öl. LCMS: 355 (M+H), HPLC: Rt.=2.65 min (Methode B).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.39 (d, J=8.3, 1 H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (d, J=15.7, 12H).
Herstellung von den Racematen (SR)-2,2-Dimethyl-4-((RS)-4-oxo-1- triethylsilanyloxy-butyl)-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester und (SR)-2,2-Dimethyl-4-((SR)-4-oxo-1-triethylsilanyloxy-butyl)-oxazolidine-3- carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000209_0002
Stufe a: 4-(1-Hvdroxy-pent-4-envn-2.2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester
5g (21.81 mmol) Racemat (SR)-4-Formyl-2,2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester werden in 33 mL THF gelöst, unter Argon gestellt und auf -78°C abgekühlt. 43.62 mL (21.81 mmol) einer 0.5 M 3-Butenylmagnesiumbromidlösung in THF werden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach DC-Kontrolle wird das Gemisch unter Kühlung mit ca. 90 mL einer gesättigten NH4CI-Lösung versetzt, über Nacht nachgerührt und mit ca. 50 mL Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch 2 Mal mit EA extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel flash-chromatographiert.
4.89g, farbloses Öl.
Stufe b:
2.2-Dimethyl-4-(1-triethylsilanyloxy-pent-4-enyl)-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester
4.89 g (17.14 mmol) Produkt aus Stufe a werden in 200 mL DCM gelöst, unter Stickstoff gestellt und auf 0°C abgekühlt. 2.58 g (17.14 mmol) Chlortriethylsilane und 209 mg (1.71 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin werden zugegeben. Die Reaktionslösung wird 15 min bei 0°C weiter gerührt. Anschliessend werden 4.75 mL (34.27 mmol) Triethylamin zugegeben. Man lässt die Mischung auf
Raumtemperatur zurückkommen und über Nacht weiterrühren. Nach DC-Kontrolle wird das Reaktionsgemisch mit ca. 200 mL einer gesättigten NH4CI-Lösung versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch 2 Mal mit EA extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel flash- chromatographiert.
Klares farbloses Öl, 5,02 g.
Stufe c:
(SR)-2.2-Dimethyl-4-((RS)-4-oxo-1-triethylsilanyloxy-butyl)-oxazolidine-3- carboxylic acid tert-butyl ester und (SR)-2.2-Dimethyl-4-((SR)-4-oxo-1- triethylsilanyloxy-butyl)-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester
5.02 g (12.56 mmol) Produkt aus Stufe b werden in 140 mL DCM gelöst und auf -78°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2.1 1 g (25.12 mmol)
Natriumhydrogencarbonat zugegeben und Ozon wird 2.5 h bis zur blauen Färbung der Lösung unter Rühren durch das Gemisch geleitet. Nach DC-Kontrolle wird Sauerstoff dann 1 ,5 h bis zur kompletten Entfärbung durch die Mischung geleitet. Anschließend wird Triphenylphsophin (3.30 g, 12.56 mmol) zugeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann abfiltriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer bis zum Rückstand eingeengt. Die 2 Produkten werden mittels Flash-chromatographie an Kieselgel getrennt.
Racemat 1 : klares farbloses Öl, 1,21 g.
Racemat 2: klares farbloses Öl, 1 ,83 g.
Herstellung von den Racematen (SR)-2,2-Dimethyl-4-((RS)-3-oxo-1- triethylsilanyloxy-propyl)-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester und (SR)-2,2-Dimethyl-4-((SR)-3-oxo-1-triethylsilanyloxy-propyl)-oxazolidine-3- carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000211_0001
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 5g Racemat (21.81 mmol) (SR)-4-Formyl-2,2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester und 21.81 mL (21.81 mmol) einer 1 M Allylmagnesiumbromidlösung in Diethylether.
Racemat 3: klares farbloses Öl, 323 mg.
Racemat 4: klares farbloses Öl, 329 mg.
Herstellung von den Racematen (SR)-2,2-Dimethyl-4-((SR)-2-oxo-1- triethylsilanyloxy-ethyl)-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester und (SR)-2,2-Dimethyl-4-((RS)-2-oxo-1-triethylsilanyloxy-ethyl)-oxazolidine-3- carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000211_0002
Die Herstellung erfolgt wie oben beschrieben ausgehend von 5.01g Racemat (21.85 mmol) (SR)-4-Formyl-2,2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylic acid tert-butyl ester und 24.0 mL (24.0 mmol) einer 1 M Vinylmagnesiumbromidlösung in THF.
Racemat 5: klares farbloses Öl, 1.92g.
Racemat 6: klares farbloses Öl, 0.81g. Herstellung vom Racemat (2SR,3RS)-2-Amino-6-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- -tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-hexane-1,3-diol
Figure imgf000212_0001
Stufe a:
(SR)-2.2-Dimethyl-4-((RS)-4-(4-r4-(5.5.8.8-tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl1-piperidin-1-ylV1-triethylsilanyloxy-butyl)-oxazolidine-3- carboxylic acid tert-butyl ester
97 mg (0.249 mmol) 4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-
2-yl]-piperidine hydrochlorid und 100 mg (0.249 mmol) Racemat 1 wurden mit 4.3 ml THF suspendiert und mit 175 μΙ Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 106 mg (0.50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bis zum Rückstand abgezogen, mit EA suspendiert, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zum Rückstand eingeengt und mittels
Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt.
21 mg, klares Öl, Rt. = 3.93 min (Methode B), LCMS: 741 (M+H).
Stufe b:
Herstellung vom Racemat (2SR.3RS)-2-Amino-6-(4-r4-(5.5.8.8-tetramethyl- 5,6.7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-vn-piperidin-1-yl)-hexane-1 ,3-diol
Das Intermediat aus Stufe a wurde mit 1 ml_ einer 4N HCI-Lösung in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mittels Flash-Chropmatographie an C18-Kieselgel getrennt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
10 mg heller Feststoff, Rt. = 2.34 min (Methode B), LCMS: 486 (M+H).
H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.8, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.66 - 7.56 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.3, 1 H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.47 - 3.34 (m, 1 H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 (d, J=15.2, 2H), 2.09 (q, J=12.3, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 1 H), 1.48 - 1.38 (m, 1 H), 1.22 (d, J=20.0, 12H).
Herstellung vom Racemat (2SR,3SR)-2-Amino-6-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-hexane-1,3-diol
Figure imgf000213_0001
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 97 mg (0.249 mmol) 4-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrochlorid und 100 mg (0.249 mmol) Racemat 2. Das Produkt liegt als
Hydrochlorid vor.
50 mg heller Feststoff, Rt. = 2.28 min (Methode B), LCMS: 486 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.3, 1 H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 1 H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1 H), 1.85 - 1.76 (m, 1 H), 1.70 (s, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.30 (d, J=15.5, 12H).
Herstellung vom Enantiomeren-Paar (2R,3S)-2-Amino-5- 4-[4-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}- pentane-1,3-diol und (2S,3R)-2-Amino-5-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pentane-1,3-diol
Figure imgf000213_0002
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 357 mg (0.914 mmol) 4-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrochlorid und 322 mg (0.831 mmol) Racemat 3. Die 2 Enantiomeren wurden anschliessend mittels chiraler Chromatographie aus dem Racemischen Gemisch getrennt. Die Produkte liegen als Hydrochlorid vor.
Enantiomer 1: 47 mg helles Harz, Rt. = 2.28 min (Methode B), LCMS: 472
(M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSG7 deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.8, 1H), 7.76 (s, 1 H), 7.66 - 7.56 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.3, 1 H), 3.76 - 3.70 (m, 1 H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.32 (d, J=15.0, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1 H), 1.88 - 1.77 (m, 1 H), 1.63 (s, 4H), 1.23 (d, J=19.9, 12H).
Enantiomer 2: 50 mg helles Harz, Rt. = 2.29 min (Methode B), LCMS: 472
1H NMR (500 MHz, DMS07 deuteriertes TFA) δ = 7.84 (d, =1.8, 1H), 7.78 (s, 1 H), 7.68 - 7.57 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.3, 1 H), 3.76 - 3.70 (m, 1 H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.32 (d, J=15.0, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1 H), 1.89 - 1.79 (m, 1 H), 1.63 (s, 4H), 1.23 (d, J=19.9, 12H).
Herstellung vom Enantiomeren-Paar (2S,3S)-2-Amino-5-{4-[4-(5,5,8,8-te tramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}- pentane-1 ,3-diol und (2R,3R)-2-Amino-5-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pentane-1,3-diol
Figure imgf000214_0001
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 360 mg (0.923 mmol) 4-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrochlorid und 325 mg (0.839 mmol) Racemat 4. Die 2 Enantiomeren wurden anschliessend mittels chiraler Chromatographie aus dem racemischen Gemisch getrennt. Die Produkte liegen als Hydrochlorid vor.
Enantiomer 3: 44 mg heller Feststoff, Rt. = 2.30 min (Methode B), LCMS: 472 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSG7 deuteriertes TFA) δ = 7.83 (d, J=1.6, 1H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 - 7.56 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.3, 1 H), 3.85 - 3.77 (m, 1 H), 3.75 - 3.67 (m, 1 H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1 H), 3.30 - 3.22 (m, 1 H), 3.19 - 3.06 (m, 4H), 2.32 (d, J=14.9, 2H), 2.09 (q, J=13.5, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (s, 4H), 1.22 (d, =20.0, 12H).
Enantiomer 4: 50 mg heller Feststoff, Rt. = 2.27 min (Methode B), LCMS: 472 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.84 (d, J=1.8, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 - 7.57 (m, 1 H), 7.32 (dd, J=8.2, 3.2, 1 H), 3.84 - 3.77 (m, 1 H), 3.75 - 3.68 (m, 1 H), 3.58 (ddd, =18.3, 13.2, 6.0, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1 H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.32 (d, J=14.5, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1 H), 1.63 (s, 4H), 1.23 (d, J=19.9, 12H).
Herstellung vom Racemat (2SR,3SR)-2-Amino-4-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-butane-1,3-diol
Figure imgf000215_0001
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 100 mg (0.256 mmol) 4-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrochlorid und 144 mg (0.385 mmol) Racemat 6. Das Produkt liegt als Formiat vor.
4 mg heller Feststoff, LCMS: 456 (M+H).
Herstellung vom Racemat (2SR,3RS)-2-Amino-6-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-hexane-1,3- diol
Figure imgf000215_0002
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 160 mg (0.450 mmol) 1-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazine und 204 mg (0.249 mmol) Racemat 1. Das Produkt liegt als Formiat vor.
29 mg heller Feststoff, Rt. = 2.33 min (Methode B), LCMS: 487 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.79 (d, J=1.8, 1 H), 7.58 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.33 (d, J=8.3, 1 H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 4H), 3.01 - 2.93 (m, 1 H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 4H), 1.61 - 1.38 (m, 3H), 1.27 (d, J=13.4, 13H). Herstellung vom Racemat (2SR,3SR)-2-Amino-6-{4-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-hexane-1,3- diol
Figure imgf000216_0001
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 140 mg (0.394 mmol) 4-[4- (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine hydrochlorid und 190 mg (0.473 mmol) Racemat 2. Das Produkt liegt als Formiat vor.
59 mg heller Feststoff, Rt. = 2.33 min (Methode B), LCMS: 487 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.73 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.0, 1 H), 7.30 (d, J=8.3, 1 H), 4.12 (s, 1 H), 3.74 - 3.39 (m, 7H), 3.32 - 3.12 (m, 4H), 3.11 - 3.03 (m, 1 H), 1.94 - 1.81 (m, 1 H), 1.79 - 1.67 (m, 1 H), 1.63 (s, 4H), 1.56 - 1.33 (m, 2H), 1.23 (d, J=13.8, 13H).
Herstellung von 1 -[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-[1 ,4]diazepane
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000217_0002
Stufe a:
Herstellung von 4-Thiocarbamoyl-[1 ,4ldiazepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1.37 g (6.85 mmol) [1 ,4]Diazepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester und 1.12 g (6.85 mmol) Benzoyl isothiocyanate wurden in 13 mL THF gelöst und 2 h bei 50°C gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in 34 mL Methanol und 3.4 mL Wasser aufgenommen und mit 1.89 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, in 80 mL Wasser angeschlemmt und 3 Mal mit je 20 mL EE extrahiert. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, mit wenig PE und EA digeriert und abgesaugt.
1.12g weiße Kristalle, Rt. = 1.92 min (Methode B), LCMS: 260 (M+H).
Stufe b unc c:
Herstellung von 1 -r4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yll-f 1.41diazepane
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 1.12 g (4.55 mmol) 4-Thiocarbamoyl-[1 ,4]diazepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester aus Stufe a und 1.93 g (6.25 mmol) 2-Bromo-1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-ethanone.
888 mg gelber Feststoff, Rt. = 2.63 min (Methode B), LCMS: 370 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.50 (d, J=1.7, 1 H), 7.38 (d, J=8.2, 1 H), 7.33 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.7, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.62 (s, 4H), 1.23 - 1.19 (m, 12H).
Herstellung von 4-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-y l)-thiazol-2-y l]-[1 ,4]diazepan-1 -y l}-butan-1 -ol
Figure imgf000218_0001
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 79 mg (0.214 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- [1 ,4]diazepane und 47 μΙ_ (0.321 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
45 mg heller Feststoff, Rt. = 2.69 min (Methode B), LCMS: 442 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.66 (d, J=1.7, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1 H), 4.12 - 4.02 (m, 1 H), 3.82 - 3.62 (m, 4H), 3.53 - 3.47 (m, 3H), 3.35 (t, J=11.6, 1 H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.80 (dt, J=15.9, 7.9, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 14H).
Herstellung von 3-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-[1 ,4]diazepan-1 -yl}-propan-1 -ol
Figure imgf000218_0002
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 95 mg (0.244 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- [ ,4]diazepane und 30 μΙ_ (0.321 mmol) 3-Chloro-propan-1-ol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
85 mg heller Feststoff, Rt. = 2.69 min (Methode B), LCMS: 428 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.64 (s, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1 H), 4.19 - 4.06 (m, 1 H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 3H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.32 (d, J=11.3, 12H). Herstellung von 1 -[4^5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-3-ylamine
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000219_0002
Die Herstellung erfolgt analog der oben genannten Vorschrift ausgehend von 877 mg (4.38 mmol) Piperidin-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester.
579 mg, gelber Feststoff, Rt. = 2.65 min (Methode B), LCMS: 370 (M+H).
H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.69 (d, J=1.8, 1 H), 7.51 (dd, =8.2, 1.9, 1 H), 7.43 (d, J=8.3, 1 H), 4.06 (dd, J=12.7, 3.2, 1 H), 3.84 - 3.76 (m, 1 H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1 H), 2.01 - 1.90 (m, 1 H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (d, J=14.2, 12H).
Herstellung von 4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-3-ylamino}-butan-1 -ol
Figure imgf000219_0003
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 75 mg (0.20 mmol) 1- ^(S.S.S.S-Tetramethyl-S.ej.S-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^-yll-piperidin-S- ylamine und 45 μΙ_ (0.31 mmol) 4-Brom-butylacetat. Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgt mittels einer 1 N NaOH-Lösung in Methanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
12 mg heller Feststoff, Rt. = 2.71 min (Methode B), LCMS: 442 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.70 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.2, 1 H), 7.42 (d, J=8.3, 1 H), 4.18 (dd, J=13.2, 3.2, 1 H), 3.83 - 3.75 (m, 1 H), 3.70 - 3.61 (m, 1 H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.09 (dd, J=8.7, 6.0, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1 H), 2.00 - 1.92 (m, 1 H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.30 (d, J=17.8, 12H). Herstellung von 3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-3-ylamino}-propan-1-ol
Figure imgf000220_0001
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben ausgehend von 50 mg (0.11 mmol) 1- [4(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-3- ylamine und 14 μί (0.16 mmol) 3-Chloro-propan-1-ol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
13 mg heller Feststoff, Rt. = 2.67 min (Methode B), LCMS: 428 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1 H), 3.88 - 3.80 (m, 1 H), 3.75 - 3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.19 (t, J=7.5, 1 H), 2.24 - 2.15 (m, 1 H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - .85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.31 (d, J=13.7, 12H).
Herstellung von 4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-azepan-4-ylamino}-butan-1-ol
Figure imgf000221_0001
Stufe a:
Herstellung von 4-(4-Hydroxy-butylamino)-azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
1.09 g (4.65 mmol) 4-Oxo-azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester und 864 μΙ_ (9.30 mmol) 4-Aminobutan-1-ol wurden in 40 mL Ethanol suspendiert, 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 532 μΙ_ (9.30 mmol) Eisessig versetzt und 10 min weitergerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1.97 g, 9.30 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum bis zum trocknen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und 4 Mal mit EA extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
1 ,39 g klares Öl, LCMS: 287 (M+H). Stufe b:
Herstellung von 4-(Azepan-4-ylamino)-butan-1-ol
Die Abspaltung der Boc-Schutzgruppe erfolgt wie beschrieben mit 4 N HCl in Dioxan.
1.09 g, gelbes Öl, LCMS: 187 (M+H).
Stufe c:
Herstellung von 4-(4-Hvdroxy-butylamino)-azepane-1-carbothioic acid amide Die Herstellung erfogt wie schon beschrieben ausgehend von 419 mg (2.25 mmol) Produkt aus Stufe b und 401 mg (2.25 mmol) Thiocarbonylimidazol.
LCMS: 246 (M+H). Stufe d:
Herstellung von 4 1-f4-(5.5.8.8-Tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl1-azepan-4-ylamino)-butan-1-ol
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 508 mg (1.15 mmol) 2-Brom-1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6l7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanon und dem Produkt aus Stufe c. Die Aufreinigung wurde mittels präparativer HPLC durchgeführt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
31 mg heller Feststoff, Rt. = 2.53 min (Methode B), LCMS: 456 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.53 (s, 1 H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1 H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.43 (t, =6.1 , 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1 H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1 H), 2.18 - 2.10 (m, 1 H), 2.09 - 2.01 (m, 1 H), 1.97 - 1.88 (m, 1 H), 1.87 - 1.79 (m, 1 H), 1.70 - 1.57 (m, 7H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 12H).
Herstellung von 3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-azepan-4-ylamino}-propan-1-ol
Figure imgf000222_0001
Die Herstellung erfolgt in 4 Stufen wie oben beschrieben ausgehend von 3- Amino-propan-1-ol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
75 mg heller Feststoff, Rt. = 2.57 min (Methode B), LCMS: 442 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.75 (s, 2H), 7.74 (d, J=1.7, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 1.7, 1 H), 7.32 (d, J=8.3, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 3.93 - 3.86 (m, 1 H), 3.67 - 3.60 (m, 1 H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.0, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1 H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1 H), 2.19 - 2.10 (m, 1 H), 2.08 - 1.99 (m, 1 H), 1.91 - 1.82 (m, 1 H), 1.82 - 1.73 (m, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 1 H), 1.30 - 1.22 (m, 14H).
Herstellung von 2-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-azepan-4-ylamino}-ethanol
Figure imgf000222_0002
Die Herstellung erfolgt in 4 Stufen wie oben beschrieben ausgehend von 2- Aminoethanol. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
29 mg heller Feststoff, Rt. = 2.59 min (Methode B), LCMS: 428 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.86 (s, 2H), 7.74 (d, J=1.8, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.33 (d, J=8.3, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 3.94 - 3.85 (m, 1 H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1 H), 3.05 - 2.96 (m, H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.22- 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, H), 1.81 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 1 H), 1.31 - 1.22 (m,3H).
Herstellung von 2-{3,3-Dimethyl-indan-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolane
Figure imgf000224_0001
500 mg (8.36 mmol) 6-Bromo-1,1-dimethyl-indan (Herstellung siehe WO 2005/66115A2) werden in 5 ml THF gelöst und mit 733 mg (2.89 mmol) Bis(pinacolato)diboron sowie 654 mg (6.66 mmol) Kaliumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrfach entgast, unter Stickstoffatmosphäre mit 78 mg (0.11 mmol) Bis(triphenylphosphin)-palladium(ll)-dichlorid versetzt und über Nacht bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit 75 ml EA nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
140 mg weißer Feststoff, Rt. = 3.83 min (Methode B), LCMS: 273 (M+H).
Herstellung von 2-{8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- 4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane
Figure imgf000224_0002
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 1g (4.18 mmol) 7-Bromo-1,1- dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalene (Herstellung siehe WO2005/66115) und 1.38 g (5.44 mmol) Bis(pinacolato)diboron.
844 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.91 min (Methode B), LCMS: 287 (M+H).
Herstellung von 4,4,5,5-Tetramethy l-2-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl-indan-5-yl)- [1,3,2]dioxaborolane:
Figure imgf000225_0001
Step a:
Die Bromierung von 500 mg (2.87 mmol) 1 ,1 ,3,3-Tetramethyl-indan (siehe US 2005/148590) erfolgt analog der Vorschrift in Organic Synthesis, Collective Vol. 3, S. 138 (1995).
732 mg, gelbes Öl, Rt. = 3.97 min (Methode B).
Step b:
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 360 mg (1.42 mmol) 5-Bromo- 1 ,1 ,3,3-tetramethyl-indan aus Stufe a und 469 mg (1.85 mmol)
Bis(pinacolato)diboron.
365 mg, gelbes Öl, Rt. = 4.07 min (Methode B).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ 7.57 (dd, J = 7.5, 1.0, 1H), 7.50 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 7.2, 1 H), 1.90 (s, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).
Herstellung von 2-{1 -[4-(3,3-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin- 4-ylamino}-ethanol
Figure imgf000225_0002
Step a
Herstellung von 1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-one 1g (4.12 mmol) 2,4-Dibromo-thiazole wurde in 10 ml DMF gelöst, mit 1.06 g (7.82 mmol) Piperidin-4-one Hydrochlorid und 2.3 mL (16.47 mmol) Triethylamin versetzt und 3 Tage bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser eingerührt und mit EA ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte mittels Flashchromatographie an Kieselgel.
500 mg, gelbes Öl, Rt. = 2.23 min (Methode A), LCMS: 262 (M+H).
Step b
Herstellung von 2-H -(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-ylaminol-ethanol
100 mg (0.37 mmol) 1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-one aus Stufe a und 22 μΙ_ (0.37 mmol) 2-Aminoethanol wurden in 7 mL THF suspendiert, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 21 μΙ_ (0.37 mmol) Eisessig und 164 mg (0.74 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und EA versetzt, mit einer konzentrierten
NaOH-Lösung auf pH 12 eingestellt und mit EA ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
122 mg brauner Rückstand, LCMS: 307 (M+H), Rt. = 1.78 min (Methode A).
Step c
Herstellung von 2-Π -f4-(3,3-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yll-piperidin-4- ylaminoVethanol
130 mg (0.30 mmol) 2-[1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-ethanol aus Stufe b, 92 mg (0.29 mmol) 2-(3,3-Dimethyl-indan-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolane, 92 mg (0.03 mmol)
Tetrakis(triphenlyphosphine)palladium(0) und 125 mg (1.18 mmol)
Natriumcarbonat wurden eingewogen, unter Stickstoff gestellt. Unter Rühren wurden 2.5 mL Dioxan und 0.5 mL Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde entgast, im Ultraschallbad homogenisiert und 30 min auf 120°C in der Mikrowelle erhitzt, mit ca. 20 mL EA und 20 mL Wasser verdünnt und abfiltriert. Die Phasen wurden getrennt und die Wasser-Phase wurde noch 1 Mal mit EA extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mittels präparativer HPLC augereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
19 mg, heller Feststoff, LCMS: 372 (M+H), Rt. = 2.47 min (Methode B). 1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.4, 1 H), 4.13 (d, J=13.6, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 3H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.2, 2H), 2.20 (d, J=10.7, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
Herstellung von 2-{1 -[4-(1 ,1 ,3,3-Tetramethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yl]- piperidin-4-ylamino}-ethanol
Figure imgf000227_0001
Die Herstellung erfogt wie oben beschrieben ausgehend von 1 10 mg (0.29 mmol) 2-[1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-ethanol und 98 mg (0.29 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl-indan-5-yl)- [1 ,3,2]dioxaborolane. Das Produkt liegt als Formiat vor.
13 mg, weißer Feststoff, LCMS: 400 (M+H), Rt. = 2.74 min (Methode B).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.56 (dd, J=7.9, 1.7, 1 H), 7.49 (d, J=1.5, 1 H), 7.28 (d, J=7.9, 1 H), 4.22 (d, J=13.5, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (qd, J=12.6, 4.3, 2H), 1.34 (d, J=10.6, 12H).
Herstellung von 2-{1 -[4-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-ethanol
Figure imgf000227_0002
Die Herstellung erfogt wie oben beschrieben ausgehend von 100 mg (0.27 mmol) 2-[1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-ethanol und 98 mg (0.30 mmol) 2-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolane. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
16 mg, heller Feststoff, LCMS: 386 (M+H), Rt. = 2.62 min (Methode B).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.77 (d, J=1.7, 1 H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.8, 1 H), 7.12 (d, J=8.0, 1 H), 4.18 (d, J=13.4, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1 H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.2, 2H), 2.24 (d, J=10.3, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 6H). Herstellung von 1-[4-{5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl -thiazol-2-yl]-piperidin-4-one
Figure imgf000228_0001
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben über eine Suzuki-Reaktion ausgehend von 339 mg (1.18 mmol) 1-(4-Bromo-thiazol-2-yl)-piperidin-4-one (Herstellung schon zuvor beschrieben) und 449 mg (1.30 mmol) 4,4,5,5- Tetramethyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1 ,3,2]dioxaborolane.
208 mg, heller Feststoff, Rt. = 3.55 min (Methode B), LCMS: 369 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.68 (d, J=1.9, 1 H), 7.51 (dd, J=8.2, 1.9, 1 H), 7.44 (d, J=8.3, 1 H), 4.01 (t, J=6.3, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (d, J=16.7, 12H).
Herstellung von (1R,2S,3R)-3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-cyclopentane- 1,2-diol
Figure imgf000228_0002
24 mg (0.16 mmol) (1 R,2S,3R)-3-Amino-cyclopentane-1 ,2-diol Hydrochlorid werden in 1 ml_ THF und 2 mL DMF gelöst und mit 27 μΙ_ (0.16 mmol) DIPEA versetzt. 60 mg (0.16 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-one werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 18 μΙ (0.32 mmol) Eisessig versetzt und weitere 10 min gerührt. Anschließend werden 70 mg (0.32 mmol)
Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit einer konzentrierten Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und 2 Mal mit EA extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
46 mg, heller Feststoff, Rt. = 2.52 min (Methode B), LCMS: 470 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.63 (s, 1 H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 1 H), 4.05 - 4.00 (m, 1 H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 2.08 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.64 (m, 5H), 1.32 (d, J=12.5, 13H).
Herstellung von (1S,2R,3R)-3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-cyclopentane- -diol
Figure imgf000229_0001
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 24 mg (0.16 mmol) (1 S,2R,3R)-3- Amino-cyclopentane-1 ,2-diol Hydrochlorid und 60 mg (0.16 mmol) 1-[4-(5,5,8,8- Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-one. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
33 mg, heller Feststoff, Rt. = 2.50 min (Methode B), LCMS: 470 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.44 (d, =1.5, 1 H), 7.33 (d, J=8.3, 1 H), 7.26 (dd, J=8.2, 1.6, 1 H), 4.07 (d, J=13.5, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 3H), 2.21 (dd, J=27.2, 12.1 , 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1 H), 1.85 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.17 (d, J=13.3, 12H).
Herstellung von (R)-4-{1 -^-{S.S.e.e-Tetramethyl-S.e .e-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-bu
Figure imgf000229_0002
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 22 mg (0.21 mmol) (R)-4-Amino- butane-1 ,2-diol und 80 mg (0.21 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-one. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
52 mg, helles Harz, Rt. = 2.44 min (Methode B), LCMS: 458 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.45 (d, J=1.7, 1 H), 7.34 (d, J=8.3, 1 H), 7.27 (dd, J=8.2, 1.7, 1 H), 4.09 (d, J=13.6, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.31 (m, 5H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.17 (d, J=10.8, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 1 H), 1.59 (s, 4H), 1.17 (d, J=13.7, 12H). Herstellung von (S)-4-{1 -[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2- l)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-b
Figure imgf000230_0001
Die Herstellung erfolgt analog ausgehend von 22 mg (0.21 mmol) (S)-4- Amino-butane-1 ,2-diol und 80 mg (0.21 mmol) 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-one. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
72 mg, helles Harz, Rt. = 2.49 min (Methode B), LCMS: 458 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.69 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.2, 1 H), 7.44 (d, J=8.3, 1 H), 4.20 (d, J=13.4, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1 H), 3.53 - 3.33 (m, 5H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.26 (d, J=11.0, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.31 (d, J=17.3, 12H).
Herstellung von ((3aS,4R,7aR)-2,2-Dimethyl-hexahydro- benzo[1,3]dioxol-4-yl)-{1-[4-{5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
Figure imgf000230_0002
Die Herstellung erfolgt analog in THF ausgehend von 27 mg (0.16 mmol) (3aS,4R,7aR)-2,2-Dimethyl-hexahydro-benzo[1 ,3]dioxol-4-ylamine und 60 mg (0.16 mmol) 1 -[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol- 2-yl]-piperidin-4-one. Die Aufreinigung erfolgt mittels Flashchromatographie an Kieselgel.
45 mg, gelbes Harz, Rt. = 3.02 min (Methode B), LCMS: 524 (M+H).
Herstellung von (1R,2S,3R)-3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-cyclohexane-
Figure imgf000230_0003
45 mg ((3aS,4R,7aR)-2,2-Dimethyl-hexahydro-benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-{1-[4- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4- yl}-amine werden mit 3 ml_ 1.25 N HCl in Methanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet. Das Produkt liegt als Hydrochlorid vor.
45 mg, heller Feststoff, Rt. = 2.55 min (Methode B), LCMS: 484 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2, 1H), 7.37 (d, J=8.3, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.92 (d, J=2.5, 1H), 3.64- 3.55 (m, 1H), 3.44 (dd, J=10.1, 2.7, 1H), 3.34 (t, J=12.8, 2H), 3.25 (td, J=12.0, 4.0, 1 H), 2.19 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1 H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 5H), 1.46 (d, J=13.5, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.24 (d, J=16.6, 12H).
Herstellung von (S)-2-Amino-3-hydroxy-N-{2-[4-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-ethyl}-propionamide
Figure imgf000232_0001
Stufe a
Herstellung von r4-(5,5.8.8-Tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdro-naphthalen-2-yl)- thiazol-2-yll-acetonitrile
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 576 mg (5.75 mmol) 2-Cyano-thioacetamide und 2 g (4.72 mmol) 2-Bromo-1-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethanone.
680 mg, braunes Öl, Rt. = 3.45 min (Methode B), LCMS: 311 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.03 - 8.00 (m, 1 H), 7.91 (d, J=1.8, 1 H), 7.70 (dd, J=8.2, 1.8, 1 H), 7.40 (d, J=8.2, 1 H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 12H).
Stufe b
Herstellung von 2-f4-(5.5.8.8-Tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdro-naphthalen-2-yl)- thiazol- 2-yll-ethylamine
680 mg (2.19 mmol) [4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-thiazol-2-yl]-acetonitrile aus Stufe a werden in 10 mL THF gelöst, unter Stickstoff gestellt, zum Rückfluß gekocht und mit 1.21 mL (2.41 mmol) einer 2M Boran Dimethylsulfid Komplex Lösung in THF versetzt. Das Gemisch wird 40 min weiter refluxiert, nach Abkühlung mit einer 1.25 M HCI-Lösung in Methanol langsam versetzt, am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in DCM aufgenommen, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der braune ölige Rückstand wird mit wenig ACN digeriert und abgesaugt.
375 mg, Beige Kristalle, Rt. = 2.48 min (Methode B), LCMS: 315 (M+H). Stufe c
Herstellung von ((S)-2-Hvdroxy-1 2-f4-(5.5.8.8-tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yll-ethylcarbamoylVethyl)-carbamic acid tert-butyl ester
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 186 mg (0.59 mmol) 2-[4-(5,5,8>8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]- ethylamine aus Stufe b und 133 mg (0.65 mmol) (S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- hydroxy-propionic acid.
82 mg, braunes Öl, Rt. = 3.15 min (Methode B), LCMS: 502 (M+H).
Stufe d
Herstellung von (S)-2-Amino-3-hvdroxy-N-(2-r4-(5.5.8.8-tetramethyl-5,6.7.8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-vn-ethyl>-propionamide
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mit HCl in Dioxan ausgehend von 82 mg (0.16 mmol) ((S)-2-Hydroxy-1-{2-[4-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-ethylcarbamoyl}- ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester aus Stufe c. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt und liegt als Formiat vor.
10 mg, Feststoff, Rt. = 2.36 min (Methode B), LCMS: 402 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 8.12 (s, 1 H), 7.94 - 7.88 (m,. 2H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 4.7, 1 H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 3.30 (t, J=6.8, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (d, J=17.5, 12H).
Herstellung von Morpholine-2-carboxylic acid [6-(5,5,8,8-tetramethyl- -tetrahydro-naphthalen-2-yl)-pyridin-2-yl]-amide
Figure imgf000234_0001
Stufe a
Herstellung von 6-(5.5.8.8-Tetramethyl-5,6.7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- pyridin-2-ylamine
Die Herstellung erfolgt wie schon beschrieben ausgehend von 2.30 g (13.0 mmol) 6-Bromo-pyridin-2-ylamine und 5.22 g (13.7 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-[1 ,3,2]dioxaborolane.
4.49 g, heller Feststoff, Rt. = 2.43 min (Methode B), LCMS: 281 (M+H).
1H NMR (500 MHz, DMSO/ deuteriertes TFA) δ = 7.83 (dd, J=8.8, 7.5, 1 H), 7.63 (d, J=1.8, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.1 , 1 H), 6.91 (d, J=8.8, 1 H), 1.63 (s, 4H), 1.23 (d, J=19.6, 12H).
Stufe b
Herstellung von 2-r6-(5.5.8.8-Tetramethyl-5.6.7.8-tetrahvdro-naphthalen-2-yl)- pyridin-
2-ylcarbamoyll-morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester
82 mg (0.36 mmol) Morpholine-2,4-dicarboxylic acid 4-fert-butyl ester und 97 mg (0.39 mmol) Ethyl-2-ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carboxylate (EEDQ) werden in 2 mL THF suspendiert und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch werden 100 mg (0.36 mmol) ß-iS.S.S.e-Tetramethyl-S.ey.e-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-pyridin-2-ylamine aus Stufe a zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht weiter gerührt, mit Wasser versetzt, auf pH 9-10 mit einer 2N NaOH-Lösung gesetzt und 2 Mal mit ΕΞΑ extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt (191 mg). Der Rückstand wird mittels
Flashchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
92 mg, Weißer Feststoff, Rt. = 3.97 min (Methode B), LCMS: 494 (M+H).
Stufe c
Herstellung von Morpholine-2-carboxylic acid f6-(5,5,8.8-tetramethyl-5,6,7.8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-pyridin-2-vn-amide
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt wie schon beschrieben mit TFA in DCM ausgehend von 92 mg (0.19 mmol) 2-[6-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-pyridin-2-ylcarbamoyl]-morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester aus Stufe b. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC
aufgereinigt und liegt als TFA-Salz vor.
23 mg, Feststoff, Rt. = 2.63 min (Methode B), LCMS: 394 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSC7 deuteriertes TFA) δ = 8.22 - 8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.0, 1 H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1 H), 4.68 (dd, J=10.7, 2.8, 1 H), 4.25 (d, J=13.0, 1 H), 4.11 - 3.98 (m, 1 H), 3.71 - 3.64 (m, 1 H), 3.40 - 3.16 (m, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.34 (d, J=17.6, 12H).
II. Biologische Assays
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel (I) können in den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung geprüft werden. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natt. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Tests für die Inhibierunq der SphK1 -Aktivität
Testbeschreibung
Biochemischer Assay
Der Kinaseassay wird als 384-well Flashplate assay durchgeführt.
5 nM modifizierte SphK1 , 800 nM omega-biotinyl-D-erythro-Sphingosine und 1 μΜ ATP (mit 0.3pCi 33P-ATP/well) werden in einem Gesamtvolumen von 50μΙ ( 25 mM HEPES, 5 mM MgCI2, 1 mM Dithiothreitol, 0.01 % Brij35, 0.1 % BSA (fettsäurefrei), pH 7.4) ohne oder mit Prüfsubstanz (5-10 Konzentrationen) für 120 Min bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25 μΙ 200 mM EDTA-Lösung gestoppt, nach 30 Min bei Raumtemperatur abgesaugt und die Kavitäten 3mal mit 100 μΙ 0.9%-iger NaCI- Lösung gewaschen. Der unspezifische Anteil der Kinasereaktion (Blank) wird mit 0,5 mM NaCI bestimmt. Radioaktivität wird im Topcount gemessen. IC5o-Werte werden mit RS1 berechnet.
Neben der Überprüfung der Aktivität der Substanz auf das gereinigte SphK1 -Enzym ist es im nächsten Schritt erforderlich zu untersuchen, ob die Substanzen SphK1 auch in seiner physiologischen Umgebung, d.h. im Cytoplasma der Zelle, hemmen. Zu diesem Zweck wird die Bildung von S1 P in U20S Osteosarkomazellen, die durch Einführung von modifizierter SphK1-cDNA das Enzym überproduzierten, mit zwei verschiedenen Methoden gemessen:
1. Die Zellen werden für 1 Stunde mit Substanzen und anschließend 15 min mit tritiummarkiertem Sphingosin inkubiert. Das radioaktiv markierte Sphingosin wird in dieser Zeit von den Zellen aufgenommen und von SphK1 zu S1 P umgesetzt. Die Zellen werden dann gewaschen und mit Ammoniaklösung lysiert. Um S1 P von nicht umgesetzten Sphingosin zu trennen, erfolgt eine Extraktion durch Zugabe eines Chloroform-Methanol-Gemischs. Während Sphingosin zum größten Teil in die organische Phase übergeht, reichert sich S1 P in der wässrigen Phase an und wird mit Hilfe eines Szintillationszählers quantifiziert.
2. Die Zellen werden für 1 Stunde mit Substanzen und anschließend 15 min mit Sphingosin inkubiert. Das Sphingosin wird in dieser Zeit von den Zellen
aufgenommen und von SphK1 zu S1 P umgesetzt. Die Zellen werden dann gewaschen und mit Methanol lysiert. Die Methanollösung wird nun eingedampft und das S1P in lipidfreiem Serum aufgenommen. Die Quantifizierung des S1P erfolgt unter Verwendung eines S1 P-spezifischen Antikörpers mit Hilfe eines kompetitiven ELISA-Assays. Der mit Biotin verknüpfte S1P-Antikörper wird mit der Probenlösung inkubiert und dieses Gemisch wird in ein Well übertragen, dessen Boden mit S1 P beschichtet ist. Nur die Antikörper, die noch kein S1 P aus der Probenlösung gebunden haben, binden an das auf der Platte immobilisierte S1 P und können nach einem Waschschritt durch Zugabe von Meerrettich-Peroxidase gekoppeltem
Streptavidin quantifiziert werden. Dazu wird das Substrat TMB zugefügt, das nach Umsetzung durch die Peroxidase bei einer Wellenlänge von 450 nm absorbiert und gemessen werden kann. Ein hohes Signal entspricht folglich einer niedrigen S1 P- Konzentration in der Probenlösung und ein niedriges Signal entsprechend einer hohen S1P-Konzentration.
Pharmakologische Daten
SphK1 -Hemmung
(ICso-Bereiche: A: < 100 nM, B: 100 nM - 1000 nM, C: > 1000 nM)
Tabelle 2
Erfindungsgemäße Verbindung ICso
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine
l-K-iS.S.e.e-Tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperazine
2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-ethanol
3-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-propan-1-ol 5-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-pentan-1 -ol
(1 H-lmidazol-4-ylmethyl)-{1 -^-(S.S.e.e-tetramethyl-S.ej.e- A tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-
B
tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidine
l-^-iS.S.e.e-Tetramethyl-ö.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
B
thiazol-2-yl]-[4,4']bipiperidinyl
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
l-il-^-iS.S.e.e-Tetramethyl-S.ey.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-pyrrolidin-3-ylamine
C-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-methylamine
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine
2-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-ethylamine
4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-morpholine
l-MethyM-il-^-iS.S.e.e-tetramethyl-S.ej.S-tetrahydro-naphthalen-
B
2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-piperazine
3-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- -4 A thiazol-2-yl]-piperidin -ylamino}-propane-1,2-diol
3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-3,9-diaza-spiro[5.5]undecane
(3-Methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-
B
tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidine
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidine-4-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide a^.^^S^^.e-Tetramethyl-S.ey.S-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperazin-1 -yl}-propane-1 ,2-diol
Bis-(1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-
B
tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
2-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
A
thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-ethanol
r- -iS.S.S.e-Tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
B
thiazol^-ylHI ^'Jbipiperidinyl-S-ol
3-i1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- 1 C thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-propan- -ol
2-{1-[4-(5l5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-3-yl}-ethanol 1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid (2-hydroxy-ethyl)-amide
1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidine-3-carboxylic acid (3-hydroxy-propyl)-amide
3-{1-[4-(5I5,8l8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidin-3-yl}-propan-1-ol
(R)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine
(S)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamine
DimethyK1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-
A
yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amine
4-[4-(5)5,8,8-Tetramethyl-516,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-cyclohexylamine
N-iHI-K-iS.S.e.S-Tetramethyl-ö.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
A
thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamide
2-{4-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperazin-1-yl}-cyclohexanol
2-Pyrrolidin-3-yl-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
B
naphthalen-2-yl)-thiazole
1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-
B
piperazine
4-{4-[4-(5>5i8,8-Tetramethyl-5,6I7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-y l]-piperazin-1 -yl}-butan-1 -ol
1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-
B
piperidin-4-ylamine
1-i4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-4-yl]-piperidin-1-yl}-ethanone
2-(4-{1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5I6,7l8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-piperazin-1-yl)-ethanol
4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-4-yl]-piperidine
S-il-^-iS.S.e.S-Tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
A
thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propan-1-ol
4-{4-[4-(5i5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-
B
yl]-piperazin-1 -yl}-butan-1 -ol
S^-^^S^-Dimethyl-S.ej.e-tetrahydro-naphthalen^-y -thiazol^-
C
yl]-piperazin-1 -yl}-pentan-1 -ol
(R)-2-Amino-3-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
B
naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propan-1-ol
2-{(R)-1-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6l7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamino}-ethanol
3 (S)-1-[4-(5,5 .8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-pyrrolidin-3-ylamino}-propan-1-ol 2-{3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-51617,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
B
thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-ethanol
3-{3-[4-(5,5>818-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-propan-1 -ol
-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-2-pyrrolidin-3-yl-
B
thiazole
4-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
oxazol-5-yl]-piperidine
4-{3-[4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-butan-1 -ol
5-{3-[4-(515,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-
C
thiazol-2-yl]-piperidin-1 -yl}-pentan-1 -ol
4-{3-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-
B
yl]-pyrrolidin-1 -yl}-butan-1 -ol
543-[4-(5,5-Dimethyh5,6J,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-
B
y l]-pyrrolidin-1 -yl}-pentan-1 -ol
(^-S-il-^-iS.S.e.e-Tetramethyl-S.ey.e-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
B
thiazol^-ylj-piperidin^-ylaminol-propane-l ^-diol
(SJ-S-il-K-iS.S.e.e-Tetramethyl-S.ey.S-tetrahydro-naphthalen^-yl)-
A
thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propane-1 ,2-diol
2-[{1-[4-(5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-thiazol-2-
B
yl]-piperidin-4-yl}-(2-hydroxy-ethyl)-amino3-ethanol
2-((2-Hydroxy-ethyl)-{1-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
B
naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-yl}-amino)-ethanol
1 -[4-(1 , 1 -Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamine B
2-{1-[4-(1 ,1-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-
B
ethanol
3-{1-[4-(1 ,1-Dimethyl-indan-5-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-
B
propan-1-ol
(SJ^-Amino-S-il-^-iS.S.S.S-tetramethyl-S.ej.e-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-thiazol-2-yl]-piperidin-4-ylamino}-propan-1-ol

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen gemäß der Formel (I)
Figure imgf000241_0001
worin jeweils unabhängig voneinander bedeuten:
R1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 , D Γχ 2 , D Γ\13 , D 4 D15 D16 D H, D
(Deuterium), Α, OR18, CN, F, Cl und NR18R18 ;
wobei R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6, R10 und R11, R12 und R 3, R14 und R15, R16 und R17 zusammen jeweils auch =0 (Carbonylsauerstoff) bilden können;
wobei R9 und R1, R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R10 und R11, R11 und R12, R12 und R13, R14 und R15, R15 und R16, R16 und R17 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können;
wobei R10 und R19, wenn Y = CR19, R11 und R12, R13 und R19, wenn Y2 =
CR19, R14 und R19, wenn Y = CR19, R15 und R16, R17 und R19, wenn Y2 = CR19 zusammen jeweils auch mit der Einfachbindung und den C- Atomen, an denen sie befestigt sind, eine C=C-Doppelbindung bilden können;
R18, R18' H, D oder A;
,18 >18D1
R19 R19' H, D, A, OR1B, NR1BR1B8', C(0)OR1 1B8, C(0)NR >11B8Rο11B8·, F, Cl, Br, CN,
Het oder A-Het;
ML M2, M3, CR19, N, S oder O;
Figure imgf000241_0002
V C(R19)(R19'), NR19 oder fehlend;
W C(R19)(R19')]pZ, CO-[C(R 9)(R 9')]pZ, [C(R 9)(R19')]PN(R19)-Z, CO-N(R19)- [C(R19)(R19')]pZ, N(R19)-CO-[C(R19)(R19')]pZ, CO-0-[C(R19)(R19')]pZ, C(0)OR19, OR19, H oder D; wobei V, W und Y2 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19,
C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können, oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können, wobei Het bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen darstellt, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02,
N(R 9)(R19'), NR 8COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-O ) und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann;
Z Het, Ar oder A;
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, worin 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19,
C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können;
und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S, SO, S02, CO, COO, NR18, NR18CO, CONR 8, cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C- Atomen, CH=CH und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können;
oder cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)0R19, C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können;
Ar ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02, N(R19)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het jeweils unabhängig voneinander einen ein-, zwei- oder dreikernigen
gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02, N(R 9)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R 8)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-0 ) und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
m 1 , 2 oder 3,
n, o 0, 1 oder 2,
p 0, 1 , 2, 3 oder 4
mit der Maßgabe, dass Verbindungen der Formel (I) ausgeschlossen sind, worin (a) M! = N, M2 = CR19, M3 = S sind, und
(b) = CH und Y2 = N ist, und
(c) n = 1 und o = 1 ;
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin jeweils unabhängig voneinander bedeuten:
Figure imgf000243_0001
F, OR18 oder A;
wobei R1 und R2, R3 und R4, R5 und R6, R 0 und R11, R12 und R13, R14 und R15, R16 und R17 zusammen jeweils auch =0 (Carbonylsauerstoff) bilden können;
wobei R9 und R1, R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R4 und R5, R5 und R6, R6 und R7, R7 und R8, R 0 und R11, R11 und R12, R 2 und R13, R14 und R15, R15 und R16, R16 und R17 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können;
R19, R19 H, A, OR18, C(0)OR18, C(0)NR18R18', A-Het;
M1 N, und M2 CR19 und M3 S; oder
Μτ N, und M2 S und M3 CR19; oder
Mn O, und M2 N und M3 CR19; oder
Mi N, und M2 O und M3 CR19; oder
M S, und M2 N und M3 N; oder
M1 S, und M2 N und M3 CR19; oder
Mn O, und M2 N und M3 N; oder
Mi N, und M2 N und M3 O; oder
N, und M2 N und M3 S; oder
Mn CR19, und M2 N und M3 O; oder
M, CR19, und M2 O und M3 N; Υι Ν, und Υ2 CR19; oder
Υι Ν, und Υ2 Ν; oder
Υι CR19, und Υ2 Ν; oder
Figure imgf000244_0001
V C(R19)(R19'), NR19 oder fehlend;
W [C(R19)(R19')]pZ, CO-[C(R19)(R19')]pZ, CO-0-[C(R19)(R19')]pZ, CO-N(R19)-
[C(R19)(R 9')]pZ, [C(R19)(R19')]PN(R19)-Z, N(R19)-CO-[C(R 9)(R 9')]pZ,
C(0)OR19, OR19 oder H;
wobei V, W und Y2 zusammen jeweils auch cyclisches Alkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen, worin bevorzugt 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 H-Atome durch F, Cl, Br, CN und/oder OH, OR19, OC(0)R19, NR19C(0)OZ, C(0)OR19,
C(0)N(R19)(R19') oder N(R19)(R19') ersetzt sein können, oder Het mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden können, wobei Het bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen darstellt, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, N02, N(R 9)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18S02Z, S02N(R18)Z, S(0)mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxy (-O ) und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann;
Z Het oder A;
m 1 oder 2;
p 0, 1 , 2 oder 3;
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Figure imgf000244_0002
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000246_0001

Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
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Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
253
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Ġ 10
Figure imgf000255_0002
Figure imgf000256_0001

Figure imgf000257_0001
257
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
259
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Figure imgf000263_0002
5
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Figure imgf000264_0002
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Figure imgf000268_0002
268
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Figure imgf000272_0002
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Figure imgf000274_0001
274
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000275_0002
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000276_0002
276
Figure imgf000277_0001
Figure imgf000277_0002
Figure imgf000277_0003
277
Figure imgf000278_0001
Figure imgf000278_0002
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dass man
Figure imgf000279_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die unten angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000279_0002
worin R 0, R11, R12, R 3, R14, R15, R16, R17, Y1 t Y2, V, n, und o die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, L2 die unten angegebene Bedeutung hat, „V-H" ggf. mit einer Schutzgruppe versehen ist („V-Schutzgruppe"), und ggf. noch unten angegebene Anschlußschritte durchgeführt werden,
O
Figure imgf000280_0001
umsetzt,
und
die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000280_0002
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R 3, R 4, R 5, R16, R17, M1 M2, M3, YL Y2, V, m, n, und o und m die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen, ggf. von der Schutzgruppe („V-Schutzgruppe") befreit und mit einer
Verbindung der Formel (V)
L-W (V)
worin W die in Anspruch 1 angebene Bedeutung hat und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
oder
(c) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate (z.B. mit Schutzgruppen) durch Behandeln mit einem sauren, basischen, solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
Arzneimittel umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Arzneimittel umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Prodrugs, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Sph-Kinase 1 durch die Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 beeinflußt werden.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, wobei die zu behandelnden Krankheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:„hyperproliferative Erkrankung, inflammatorische Erkrankung, angiogene Erkrankung, fibrotische Erkrankung der Lunge, Niere, Leber und des Herzens, Krebs
(Tumorerkrankung), Atherosclerose, Restenose, proliferative Erkrankung der Mesangiumzellen, Psoriasis, Tumor des Plattenepithel, der Blase, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des
Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, der Haut, Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Brustkarzinom, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische
Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom, Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosclerose, thrombotisches Mikroangiopathie- Syndrom, Transplantatabstossung, Glomerulopathie, entzündliche
Darmerkrankung, Arthritis, Asthma, Allergien, entzündliche
Nierenerkrankungen, multiple Sklerose, chronisch obstruktive
Lungenerkrankung, entzündliche Hauterkrankungen, Pardontalerkrankungen, durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung, ulcerative Colitis, Morbus Crohn, unbestimmte Colitis, allergische Encephalomyelitis, allergische Neuritis, Transplantatabstossung, Graft-versus-Host-Reaktion, Myocarditis, Thyroiditis, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, insulinabhängiger Diabetes mellitus, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Caplan Syndrom, Felty Syndrom, Sjögren Syndrom, Spondylitis ankylosans, Morbus Still,
Chondrocalcinosis, metabolische Arthritis, rheumatisches Fieber, Morbus Reiter, Wissler Syndrom, Glomerulonephritis, glomeruläre Verletzung, nephrotisches Syndrom, interstitielle Nephritis, Lupus nephritis, Goodpasture- Syndrom, Wegener-Granulomatose, Nierenvaskulitis, IgA-Nephropathie, idiopatische glomeruläre Erkrankung, atopische Dermatitis,
Kontaktempfindlichkeit, Akne, diabetische Retinopathie, Kaposi Sarkom, Hemangioma, myocardiale Angiogenesis, atherosklerotische Plaque- Neovaskularisation, angiogene Augenerkrankungen, choroidale
Neovaskularisation, retrolentale Fibroplasie, makulare Degeneration, corneale Transplantatabstossung, Rubeosis iridis, neurosculares Glaukom, Oster Webber Syndrom".
8. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, worin ein derartiges
Arzneimittel mindestens eine zusätzliche pharmakologisch aktive Substanz (Therapeutikum, Medikament, Inhaltsstoff) enthält.
9. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, worin das Arzneimittel vor und/oder während und/oder nach Behandlung mit mindestens einer zusätzlichen pharmakologisch aktiven Substanz angewendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 enthaltend mindestens eine zusätzliche Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus physiologisch unbedenklichen Streckmitteln, Hilfsstoffen, Zusatzstoffen, Verdünnern, Trägerstoffen und/oder zusätzlicher
pharmazeutisch aktiver Substanz außer den Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
Kit enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder mindestens eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 11 und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer weiteren pharmakologisch aktiven Substanz außer den Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend
Figure imgf000284_0001
25
30
35
Figure imgf000285_0001
14. Verfahren zur Behandlung von Krankheiten gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7 umfassend die Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
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