JPWO2013094761A1 - 新規s1p受容体調整薬 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、Aは、4〜7員環の環状アミンであり、
mは、0〜5の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
pは、1〜3の整数であり、
qは、0〜4の整数であり、
R1は、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルC1−3アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノであり(ここで、mが2以上の場合、R1は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R2は、COOH、COOR6、CONR7R8、またはテトラゾリルであり(ここで、nが2以上の場合、R2は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R3は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
R4は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
あるいはR3とR4は一緒になってオキソ基を形成してもよく(ここで、pが2以上の場合、R3及びR4は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R5は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり(ここで、qが2以上の場合、R5は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R6は、C1−10アルキルであり、
R7、R8は各々独立して、水素原子またはC1−10アルキルを表す]
で表される化合物、または薬学上許容される塩である。本発明者らは、また、本願発明による化合物が、予想外にも、S1P1受容体に選択性を示すことを見出した。本発明者らは、さらに、本願発明による化合物が、従来課題となっていた心毒性のないS1P受容体調節薬として優れた性質を有する化合物であることを見出した。本発明は上記知見に基づくものである。
(1)下記式(I)で表される化合物または薬学上許容される塩:
[式中、Aは、4〜7員環の環状アミンであり、
mは、0〜5の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
pは、1〜3の整数であり、
qは、0〜4の整数であり、
R1は、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルC1−3アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノであり(ここで、mが2以上の場合、R1は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R2は、COOH、COOR6、CONR7R8、またはテトラゾリルであり(ここで、nが2以上の場合、R2は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R3は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
R4は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
あるいはR3とR4は一緒になってオキソ基を形成してもよく(ここで、pが2以上の場合、R3及びR4は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R5は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり(ここで、qが2以上の場合、R5は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R6は、C1−10アルキルであり、
R7、R8は各々独立して、水素原子またはC1−10アルキルを表す]。
(2)nが1であり、pが1である、(1)に記載の化合物または薬学上許容される塩。
(3)Aが、4〜6員環の環状アミンであり、
mが、0〜2の整数であり、
nが、1であり、
pが、1であり、
qが、0〜1の整数であり、
R1が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノであり(ここで、mが2の場合、R1は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R2が、COOH、COOR6、CONR7R8、またはテトラゾリルであり、
R3が、水素原子またはメチルであり、
R4が、水素原子またはメチルであり、
R5が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノC1−3アルキルであり、
R6が、C1−6アルキルであり、
R7、R8が、各々独立して、水素原子またはメチルを表す、(1)または(2)に記載の化合物または薬学上許容される塩
(4)R2が、COOHである、(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩。
(5)(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(6)S1P1受容体が介在する症状の予防および/または治療に用いるための、(5)に記載の医薬組成物。
(7)S1P1受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、(6)に記載の医薬組成物。
(8)S1P1受容体作動薬である、(5)に記載の医薬組成物。
(9)免疫抑制剤である、(5)に記載の医薬組成物。
(10)(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有するS1P1受容体作動薬。
(11)ヒトを含む哺乳類に予防上または治療上安全かつ有効な量の(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、S1P1受容体が介在する症状を治療および/または予防する方法。
(12)S1P1受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、(11)に記載の方法。
(13)S1P1受容体が介在する症状を治療および/または予防するための薬剤の製造のための(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩の使用。
(14)S1P1受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、(13)に記載の使用。
本明細書において、「C1-10アルキル」とは、炭素数1から10のアルキル基を表し、鎖状、分岐、環状でもよく、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを表す。
好ましくは、C1−8アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
好ましくは、C1−8アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、t−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどが挙げられる。
例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。
例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−クロロエチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、1,1,2,2−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。
例えば、塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩;酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩;ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩;アンモニウム塩などの無機塩;t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン塩などの有機アミン塩;グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などが挙げられる。
式(I)において、R1は、同一又は異なって、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルC1−3アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノである。好ましくは、C1−8アルコキシ、C1−8アルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルC1−3アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノである。より好ましくは、C1−8アルコキシ、C1−8アルキル、フェノキシ、フェニルC1−3アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノである。さらに好ましくは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノである。さらにより好ましくは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、フッ化C1−3アルキル、フッ素原子、または塩素原子である。特に好ましくは、イソプロピルオキシまたは塩素原子である。
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
2−(4−((3−(2H−テトラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
1−(4−(5−フェニルチアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)エチル)アゼチジン−3−カルボン酸
(S)−1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピペリジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(3−クロロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(3−ブチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(3−シクロプロピル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(3−エチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−シクロプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(3−フルオロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メトキシベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(2−ブチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(2−エチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(2−フルオロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(2−クロロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(2−シクロプロピル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メチルベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メトキシベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)N,N−ジメチルアゼチジン−3−カルボキサミド
1−(4−(5−(4−エトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−フェノキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−tert−ブチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−シクロペンチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ヘキシルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−シクロヘキシルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メチルベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−プロポキシフェニル)チアゾール−2−イルベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ブトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ペンチロキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−(シクロペンチロキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ヘキシロキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−(シクロヘキシロキシ)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ベンジロキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−プロピルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロピルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ブチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソブチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−ペンチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−シクロブトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−メチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシ−2−メチルフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソブチルフェニル)チアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(3−クロロ−4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−メトキシベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メチルベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(2−クロロ−4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メトキシベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 塩酸塩
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 硫酸塩
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メタンスルホン酸塩
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 酢酸塩
1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 ナトリウム塩。
本発明の化合物は、例えば以下に示す方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
金属原子としては、スズ原子、マグネシウム原子、亜鉛原子、銅原子などが挙げられ、好ましくは、スズ原子、亜鉛原子などである。
例えば、化合物(1)のMがボロン酸またはそのエステルであり、化合物(3)のXが臭素原子またはヨウ素原子である場合は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と炭酸ナトリウム等の塩基を作用させることにより本縮合反応を行うことが出来る。反応溶媒としては、特に限定されないが、トルエン等の非極性溶媒−水の混合溶媒系、トルエン等の非極性溶媒−エタノール等のアルコール系溶媒−水の混合溶媒系、または1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒系が好ましい。反応温度は0℃〜200℃とすることができるが、室温〜120℃が好ましい。反応時間は通常0.5時間〜72時間とすることができる。
例えば、化合物(4)のMがトリブチルスタニル基に代表されるトリアルキルスタニル基であり、化合物(2)のXが臭素原子またはヨウ素原子である場合は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等を作用させることにより本縮合反応を行うことが出来る。反応溶媒としては、特に限定されないが、トルエン等の非極性溶媒−水の混合溶媒系、トルエン等の非極性溶媒−エタノール等のアルコール系溶媒−水の混合溶媒系、または1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒系が好ましい。反応温度は0℃〜200℃とすることができるが、室温〜120℃が好ましい。反応時間は通常0.5時間〜72時間とすることができる。
例えば、化合物(6)のXが、臭素原子である場合は、芳香族化合物の臭素化反応に用いられる一般的な臭素化剤を使用して、化合物(5)の位置選択的な臭素化反応を行うことが出来る。一般的な臭素化剤としては、例えばN-ブロモコハク酸イミド(NBS)、臭素(Br2)、臭化銅(II)が挙げられ、NBSまたはBr2が望ましい。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒が挙げられ、塩化メチレン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミドまたは酢酸が好ましい。反応温度は−50℃〜溶媒の沸点とすることができるが、0℃〜50℃が好ましい。反応時間は、通常1〜72時間とすることができる。
例えば、化合物(6)のXが、臭素原子またはヨウ素原子であり、化合物(7)のMがボロン酸またはそのエステルである場合は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と炭酸ナトリウム等の塩基を作用させることにより縮合を行うことが出来る。反応溶媒としては、特に限定されないが、トルエン等の非極性溶媒−水の混合溶媒系、トルエン等の非極性溶媒−エタノール等のアルコール系溶媒−水の混合溶媒系、または1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒−水の混合溶媒系が好ましい。反応温度は0℃〜200℃とすることができるが、室温〜120℃が好ましい。反応時間は通常0.5時間〜72時間とすることができる。m=0の場合も製造法Cに沿って製造することができる。
化合物(10)において、R4が水素原子である場合、化合物(8)と化合物(9)の反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ酸ナトリウム、ボラン錯体等の金属水素化物、または接触水素化反応により行うことが出来る。反応溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、酢酸、水等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒系が好ましい。反応温度は−20℃〜溶媒の沸点とすることができるが、0℃〜室温が好ましい。反応時間は通常1時間〜72時間とすることができる。
化合物(10)において、R4がC1−6アルキルである場合、化合物(8)と化合物(9)の反応は、臭化メチルマグネシウムに代表されるGrignard試薬、メチルリチウムに代表される有機リチウム試薬、アリルシラン、または金属アセチリドにより行うことが出来る。反応溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点とすることができるが、−20℃〜室温が好ましい。反応時間は通常1時間〜72時間とすることができる。
後述の実施例において示されるように、式(I)の化合物は、S1P受容体(特にS1P1受容体)に対してアゴニスト作用を有することから、S1P1受容体が介在する症状の治療および/または予防に用いることができる。特に、免疫を抑制するため、あるいは、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患などを治療および/または予防するために用いることができる。
(1)下記式(I)で表される化合物、または薬学上許容される塩。
[式中、Aは、4員環から7員環の環状アミンであり、
mは、1から5の整数であり、
nは、1から3の整数であり、
pは、1から3の整数であり、
qは、0から4の整数であり、
R1は、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1-3アルキル、またはシアノであり(ここでmが2以上の場合、R1は各々独立して同一又は異なってもよい)、
R2は、COOH、COOR6、CONR7R8、またはテトラゾリルであり(ここでnが2以上の場合、R2は各々独立して同一又は異なってもよい)、
R3は、水素原子またはC1-6アルキルであり、
R4は、水素原子またはC1-6アルキルであり、
あるいはR3とR4は一緒になってオキソ基を形成してもよく(ここでpが2以上の場合、R3及びR4は各々独立して同一又は異なってもよい)、
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノC1-3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり(ここでqが2以上の場合、R5は各々独立して同一又は異なってもよい)、
R6はC1-10アルキルであり
R7、R8は各々独立して、水素原子またはC1-10アルキルを表す]、
(2)nが1、pが1である、(1)に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
(3)R2がCOOHである、(1)または(2)に記載の化合物、または薬学上許容される塩。
(4)(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(5)自己免疫疾患またはアレルギー疾患を予防および/または治療するために用いられる(4)に記載の医薬組成物。
実施例中の「NMR」の記号は、「核磁気共鳴」を意味する。「NMR」はJEOL JNM−LA 400にて測定を行った。
カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、Merck社製Kieselgel 60(particle size:0.060〜0.200mmまたは0.040〜0.063mm)を用いた。
また、薄層クロマトグラフィー(TLC)のプレートはMerck社製Kieselgel 60 F254を使用した。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
THF:テトラヒドロフラン
(1) 4−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
2−ブロモチアゾール(0.538 ml, 6.06 mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸 (1.0 g, 6.67 mmol)、Na2CO3(1.61 g)をトルエン(25 ml)、エタノール(5 ml)、H2O(5 ml)の混合液に懸濁し、アルゴン雰囲気下室温にて15分間攪拌した。真空ラインを用いて反応容器内を減圧にした後、Arガスを導入する操作を二度繰り返して脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.701 g, 0.606 mmol)を投入し、加熱還流下15時間攪拌した。 反応の終点をTLC(EtOAc:n-Hexane = 1:4)にて確認し、室温まで放冷した後、H2O(50 ml)、EtOAc(50 ml)を加え、15分間攪拌した。黒色の不溶物をセライトで濾去し濾液を分液した。有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane=1:3)にて精製し、標記化合物(985 mg)を乳白色の固体として得た。
(2) 4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例1(1)で得られた化合物 (940 mg, 4.97 mmol)をDMF(25 mlに溶解し、NBS (1.06 g, 5.96 mmol)を加えた。室温にて16時間攪拌した後、反応の進行をTLC(EtOAc:Hexane=1:3)で確認し、NBS(265 mg)を追加で加えた。室温で20時間反応させた後、NBS(265 mg)を更に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を8% NaHCO3水溶液(50 ml)にあけ、室温にて15分、続いて氷冷にて15分間攪拌した。析出物をキリヤマフィルターで濾取し、蒸留水で洗浄した後、減圧下40℃にて3時間乾燥することにより、標記化合物(981 mg)を灰白色固体として得た。
(3) 4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例1(2)で得られた化合物 (950 mg, 3.543 mmol)、4−イソプロポキシフェニルボロン酸 (585 mg, 3.897 mmol)、Na2CO3(530 mg, 5.000 mmol)を、1,4−ジオキサン(15 ml)、H2O (5 ml)に懸濁し、アルゴン雰囲気下室温にて15分間攪拌した。真空ラインを用いて反応容器内を減圧にした後、Arガスを導入する操作を二度繰り返して脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(409 mg, 0.354 mmol)を投入し、外温87℃にて5時間攪拌した。
反応の終点をTLC(EtOAc:n-Hexane = 1:3)にて確認した後、室温まで放冷し、反応液をH2O(40 ml)とCHCl3(40 ml)の混液に投入して10分間攪拌した。有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:CHCl3=1:100)にて精製し、標記化合物(928 mg)を鮮黄色の固体として得た。
(4)1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
3-アゼチジンカルボン酸メチルエステル(506 mg, 3.34 mmol)をメタノール(5 ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (710 ml, 4.17 mmol)を加えて15分間攪拌した。別途、実施例1(3)で得られた化合物 (900 mg, 2.783 mmol)をクロロホルム(10 ml)−メタノール(5 ml)−酢酸1 ml)の混液に溶解し、これを先のアゼチジンカルボン酸メチルエステル/メタノール溶液へ添加した。室温にて1時間攪拌した後溶液を氷冷し、ボラン 2−ピコリン コンプレックス (357 mg, 3.349 mmol)を加えそのまま1時間攪拌した後、室温にて更に15時間攪拌した。TLC(MeOH:CHCl3=1:20)にて反応の終点を確認した後、反応液に5N-HCl (10 ml)を加え20分間攪拌した。反応液をクロロホルム(100 ml)と飽和重曹水(40 ml)の混液に徐々に添加した後、有機層と水層を分液操作により分離した。有機層(懸濁)に少量(約20 ml)のメタノールを加えると懸濁が解消し、水層部と有機層部が再度分離したため、分液操作により有機層を分離した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。カラムクロマトグラフィー (MeOH:CHCl3=1:40)にて精製し、標記化合物(900 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
実施例1(4)で得られた化合物 (890 mg, 2.106 mmol)をTHF (30 ml)に溶解し、室温にて1N-NaOH (15 ml)を加えて4時間攪拌した。原料の消失をTLC((MeOH:CHCl3=1:20)にて確認した後、1N-HCl (16 ml)を加えてpH=4付近とした。減圧下THFを留去すると淡黄色の固体が析出したため、氷冷にて20分静かに攪拌し、次いでキリヤマ漏斗を用いて少量の水で洗浄しながらこれを濾取した。減圧下40℃にて3時間乾燥し、標記化合物(773 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)δ: 1.28 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.62-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, s)
(1)4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg, 1.86 mmol)と、3−クロロ−4−イソプロポキシフェニルボロン酸 (440 mg, 2.05 mmol)より、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(570 mg)を鮮黄色の固体として得た。
(2)1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例3(1)で得られた化合物(250 mg, 0.699 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(360 mg)を黄褐色油状物として得た。
(3)1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例3(2)で得られた化合物(597 mg, 1.31 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(425 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.38-3.47 (1H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.01-4.07 (2H, brs), 4.69-4.78 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, s)
(1)(5−(4−イソプロポキシフェニル)−2−(4−((3−(2−(4−メトキシベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)チアゾール
実施例1(3)で得られた化合物(15.8 mg, 0.0489 mmol)と、5−(アゼチジン−3−イル)−2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール(12 mg、0.0489 mmol、WO2008/24892)より、実施例1(4)と同様の方法により標記化合物(14 mg)を淡黄色固体として得た。
(2) 2−(4−((3−(2H−テトラゾール−5−イル)アゼチジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
実施例4(1)で得られた化合物(14.0 mg, 0.0253 mmol)をトリフルオロ酢酸(2 ml)に溶解し、60℃にて6時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を1N-NaOHへ溶解し、1N-HClで中和した際に生じた沈殿物をろ取することにより標記化合物(12.4 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+
(1)1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸 エチルエステル
実施例1(3)で得られた化合物(70.0 mg, 0.216 mmol)と、イソニペコチン酸エチル(51.0 mg、0.325 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法により標記化合物(68.0 mg)を無色固体として得た。
(2)1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピペリジン−4−カルボン酸
実施例5(1)で得られた化合物(68.0 mg, 0.146 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(56.9 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+
(1) 4−(5−フェニルチアゾール−2−イルベンズアルデヒド
実施例1(2)で得られた化合物(1.0 g, 3.73 mmol)と、フェニルボロン酸 (500 mg, 4.10 mmol)より、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(850 mg)を鮮黄色の固体として得た。
(2)1−(4−(5−フェニルチアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例6(1)で得られた化合物(600 mg, 2.26 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(600 mg)を黄色固体として得た。
(3)1−(4−(5−フェニルチアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例6(2)で得られた化合物(350 mg, 0.960 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(250 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+
(1)4−(5−(3−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例1(2)で得られた化合物(1.50 g, 5.59 mmol)と、3−イソプロピルフェニルボロン酸 (1.11 g, 6.15 mmolより、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(1.4 g)を鮮黄色の固体として得た。
(2)1−(4−(5−(3−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例7(1)で得られた化合物(750 mg, 2.32 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(710 mg)を黄色固体として得た。
(3)1−(4−(5−(3−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例7(2)で得られた化合物(350 mg, 0.828 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(320 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
(1)1−(4−(チアゾール−2−イル)フェニル)エタノン
4−ブロモアセトフェノン(500 mg, 2.51 mmol)と2−トリブチルスタニルチアゾール(0.948 ml, 3.014 mmol)を1,4−ジオキサン(8 ml)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(176 mg)をアルゴン雰囲気下にて加え、90℃にて8時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、クロロホルム、1N-HClを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane=1:3)にて精製し、標記化合物(643 mg)を乳白色の固体として得た。
(2)1−(4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)フェニル)エタノン
実施例8(1)で得られた化合物(643 mg, 2.512 mmol)より、実施例1(2)と同様の方法にて、標記化合物(490 mg)を薄褐色固体として得た。
(3)1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)エタノン
実施例8(2)で得られた化合物(200 mg, 0.708 mmol)と4−イソプロポキシフェニルボロン酸(153 mg, 0.850 mmol)より、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(158 mg)を黒褐色の個体として得た。
(4)1−(1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)エチル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例8(3)で得られた化合物(91.0 mg, 0.270 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(24.4 mg)を淡黄色固体として得た。
(5)1−(1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)フェニル)エチル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例8(4)で得られた化合物(35.6 mg, 0.0815 mmol)より、実施例2と同様の方法にて標記化合物(22.6 mg)を淡黄色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
(1)(S)−1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸 メチルエステル
実施例1(3)で得られた化合物(69.1 mg, 0.158 mmol)と、L−プロリン メチルエステル(46.1 mg、0.278 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法により標記化合物(69.1 mg)を黄色固体として得た。
(2)(S)−1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボン酸
実施例9(1)で得られた化合物(68.0 mg, 0.146 mmol)より、実施例2と同様の方法により標記化合物(50.0 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
(1)1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピペリジン−3−カルボン酸 エチルエステル
実施例1(3)で得られた化合物(60.0 mg, 0.186 mmol)と、ニペコチン酸エチルエステル(43.7 mg、0.278 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法により標記化合物(75.6 mg)を淡黄色固体として得た。
(2)1−(4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)ピペリジン−3−カルボン酸
実施例10(1)で得られた化合物(75.6 mg, 0.163 mmol)より、実施例2と同様の方法により標記化合物(63.0 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+
(1)3−フルオロ−4−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド(275 mg, 1.36 mmol)、2−トリブチルスタニルチアゾール(558 mg)より、実施例8(1)と同様の方法により標記化合物(149 mg)を得た。
(2)4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−3−フルオロベンズアルデヒド
実施例11(1)で得られた化合物(146 mg, 0.705 mmol)より、実施例1(2)と同様の方法にて標記化合物(123 mg)を無色の固体として得た。
(3)4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−フルオロベンズアルデヒド
実施例11(2)で得られた化合物(123 mg, 0.430 mmol)と3−クロロ−4−イソプロポキシフェニルボロン酸 (101 mg, 0.473 mmol)より、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(139 mg)を鮮黄色の固体として得た。
(4)1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例11(3)で得られた化合物(139 mg, 0.370 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(138 mg)を淡黄色固体として得た。
(5)1−(4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例11(4)で得られた化合物(137 mg, 0.288 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(99.0 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.19-3.26 (3H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.70-4.78 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.3 Hz)
(1) 3−クロロ−4−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−3−クロロベンズアルデヒド(1063 mg, 4.84 mmol)、2−トリブチルスタニルチアゾール(1994 mg)より、実施例8(1)と同様の方法により標記化合物(758 mg)を得た。
(2)4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−3−クロロベンズアルデヒド
実施例12(1)で得られた化合物(758mg, 3.39 mmol)より、実施例1(2)と同様の方法にて標記化合物(887 mg)を淡黄色の固体として得た。
(3)3−クロロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例12(2)で得られた化合物(887mg, 2.93 mmol)と4−イソプロポキシフェニルボロン酸 (634 mg, 3.52 mmol)より、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(995mg)を鮮黄色の固体として得た。
(4)1−(3−クロロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例12(3)で得られた化合物(200 mg, 0.559 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(49mg)を淡黄色固体として得た。
(5)1−(3−クロロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例12(4)で得られた化合物(49 mg, 0.107 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(40 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.26 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.26 (1H, s)
(1)2−(2−クロロ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
実施例12(3)で得られた化合物(1394 mg, 3.90 mmol)をトルエン(15 ml)とエチレングリコール(5 ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(872 mg)を加えて8時間加熱還流した。飽和重曹水を加えて反応を停止し、クロロホルムで希釈後分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。カラムクロマトグラフィー (EtOAc:CHCl3=1:100)にて精製し、標記化合物(1400 mg)を無色固体として得た。
(2)2−(2−ブチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
実施例13(1)で得られた化合物(100 mg, 0.249 mmol)をアルゴン雰囲気下、NMP(1.5 ml)に溶解し、0.5M 臭化ブチル亜鉛THF溶液(1.5 ml)、Pd(PtBu3)(13 mg)を加え、マイクロ波照射下150℃にて30分加熱した。クロロホルムと飽和重曹水で希釈、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗精製物を得た。カラムクロマトグラフィー (EtOAc:CHCl3=1:100)にて精製し、標記化合物(32.4 mg)を無色油状物として得た。
(3)3−ブチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例13(2)で得られた化合物(32.4mg, 0.0755 mmol)をTHF(4 ml)に溶解し、5N−HCl(1 ml)を加えて終夜攪拌した。クロロホルムと飽和重曹水で希釈、分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物(25.6 mg)を得た。
(4)1−(3−ブチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例13(3)で得られた化合物(25.6 mg, 0.0675 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(24.5mg)を淡黄色油状物として得た。
(5)1−(3−ブチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例13(4)で得られた化合物(24.5 mg, 0.0512 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(19 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.32 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.50 (2H, quin, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.35-3.41 (1H, m), 3.57-3.65 (2H, brs), 3.71-3.79 (2H, brs), 3.88-3.95 (2H, brs), 4.62-4.70 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, s)
(1)2−(2−シクロプロピル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
実施例13(1)で得られた化合物(100 mg, 0.249 mmol)と0.5M−臭化シクロプロピル亜鉛THF溶液(1.5 ml)より、実施例13(2)と同様の方法にて標記化合物(74.8 mg)を淡黄色の油状物として得た。
(2)3−シクロプロピル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例14(1)で得られた化合物(74.8 mg, 0.183 mmol)より、実施例13(3)と同様の方法にて、標記化合物(68.5 mg)を鮮黄色の油状物として得た。
(3)1−(3−シクロプロピル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例14(2)で得られた化合物(68.5 mg, 0.188 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(60 mg)を淡黄色油状物として得た。
(4)1−(3−シクロプロピル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例14(3)で得られた化合物(60 mg, 0.130 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(54.1 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)δ: 0.72-0.76 (2H, m), 0.99-1.04 (2H, m), 1.21-1.24 (1H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.35-3.41 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.57-3.61 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, s)
(1)2−(2−エチル−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
実施例13(1)で得られた化合物(100 mg, 0.249 mmol)と1.0M−ジエチル亜鉛ヘキサン溶液(1.5 ml)より、実施例13(2)と同様の方法にて標記化合物(75.3 mg)を淡黄色の油状物として得た。
(2)3−エチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例15(1)で得られた化合物(75.3 mg, 0.194 mmol)より、実施例13(3)と同様の方法にて、標記化合物(71 mg)を鮮黄色の油状物として得た。
(3)1−(3−エチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例15(2)で得られた化合物(71 mg, 0.202 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(68 mg)を淡黄色油状物として得た。
(4)1−(3−エチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例15(3)で得られた化合物(68 mg, 0.153 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(60 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.18-3.24 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, s)
(1)4−(5−(4−シクロプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
実施例1(2)で得られた化合物(288 mg, 1.08 mmol)と4−シクロプロポキシフェニルボロン酸 (249 mg, 1.40 mmol)より、実施例1(3)と同様の方法にて、標記化合物(325 mg)を鮮黄色の固体として得た。
(2)1−(4−(5−(4−シクロプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル
実施例16(1)で得られた化合物(325 mg, 1.01 mmol)より、実施例1(4)と同様の方法にて、標記化合物(70 mg)を淡黄色固体として得た。
(3)1−(4−(5−(4−シクロプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例16(2)で得られた化合物(70 mg, 0.166 mmol)より、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(55 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+
実施例11 (2)で得られた化合物(1.3 g)を原料とし、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(650 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.38 (1H, quin, J = 7.8 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.64-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.27 (1H, d、J = 2.4 Hz)
(1) 3−メトキシ−4−(チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−3−メトキシベンズアルデヒド(10 g, 46.8 mmol)、2−トリブチルスタニルチアゾール(17.5 g)より、実施例8(1)と同様の方法により標記化合物(14 g)を得た。
(2)4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−3−メトキシベンズアルデヒド
実施例18(1)で得られた化合物(1.3 g)より、実施例1(2)と同様の方法にて標記化合物(1.3 g)を淡黄色の固体として得た。
(3))1−(3−クロロ−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例18(2)で得られた化合物(1.3 g)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、標記化合物(700 mg)を鮮黄色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.33 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.58-3.64 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.05 (3H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz)
(1)4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−2−クロロベンズアルデヒド
4−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(3 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)と同様の方法にて表記化合物(1.9 g)を得た。
(2)2−(3−クロロ−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル)−5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール
実施例19(1)で得られた化合物(802 mg)より、実施例1(3)、実施例13(1)と同様の方法にて標記化合物(70 mg)を無色固体として得た。
(3)1−(2−ブチル−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例19(2)で得られた化合物(100 mg, 0.249 mmol)より、実施例13(2)、実施例13(3)、実施例13(4)、実施例13(5)と同様の方法にて標記化合物(17.4 mg)を無色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.41 (2H, m), 1.55 (2H, quin., J = 8.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.17-3.24 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.64-4.69 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.14 (1H, s)
実施例19(2)で得られた化合物(100 mg, 0.249 mmol)より、実施例15(1)、実施例13(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて標記化合物(17.4 mg)を無色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.71 (2H, q., J = 7.5 Hz), 3.19-3.24 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.63-4.69 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, s)
4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒド(3 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(650 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.59 (3H, s), 3.50 (1H, quin, J = 8.2 Hz), 3.83-3.90 (2H, m), 3.91-3.98 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.64-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (1H, s)
4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(3 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(650 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.43 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 10.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.19 (1H, s)
実施例19(1)で得られた化合物(1.5 g)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(450 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.21-3.27 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, s)
実施例19(2)で得られた化合物(100 mg)より、実施例14(1)、実施例13(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて標記化合物(36.5 mg)を無色の固体として得た。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 0.65-0.69 (2H, m), 0.95-0.99 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.06-2.12 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.13 (1H, s)
4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド(2.3 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.33 (3H, s), 3.19-3.24 (3H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.72 (1H, s), 8.14 (1H, s)
4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド(2 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(700 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.41 (1H, quin, J = 7.8 Hz), 3.65-3.73 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (1H, s)
4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.5 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(310 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 3.42-3.48 (2H, brs), 3.59-3.66 (2H, brs), 3.88-3.95 (2H, brs), 4.62-4.71 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, s), 8.23 (1H, s)
実施例1で得られた化合物(150 mg)をDMF(30 ml)に懸濁し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(74.4 mg)、1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(106 mg)、2M−アンモニア/エタノール溶液(0.92 ml)を室温にて加えた。そのまま終夜攪拌した後、クロロホルム、飽和重曹水を加えて反応を停止した。水層をクロロホルムで2回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH:CHCl3 = 1:10)にて精製し、表記化合物(128 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+
実施例1で得られた化合物(150 mg)と40%メチルアミン/メタノール溶液(0.187 ml)より、実施例28と同様の方法にて、表記化合物(154 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+
実施例1で得られた化合物(150 mg)と50%ジメチルアミン/水溶液(0.191 ml)より、実施例28と同様の方法にて、表記化合物(151 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+
NMR (CDCl3) δ: 1.37 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.33-3.37 (2H, m), 3.53 (1H, quin., J = 7.8 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.66 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, s)、7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz)
実施例1(2)で得られた化合物(800 mg)と4−エトキシフェニルボロン酸(545 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(250 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.19-3.25 (3H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(600 mg)と4−フェノキシフェニルボロン酸(527 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(250 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(620 mg)と4−tert−ブチルフェニルボロン酸(453 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(170 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (9H, s), 3.60 (1H, quin, J = 8.5 Hz), 4.05-4.15 (4H, m), 4.37 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62-7.66 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(470 mg)と4−シクロペンチルフェニルボロン酸(440 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(174 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.58 (2H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 3.95-4.08 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.64 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.29 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−ヘキシルフェニルボロン酸(440 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(210 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(530 mg)と4−シクロヘキシルフェニルボロン酸(470 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(178 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.47 (5H, m), 1.68-1.84 (5H, m), 2.51-2.55 (1H, m), 3.18-3.43 (5H, m), 3.59 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, s)
4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒド(2 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例11(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(350 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.19-3.28 (3H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.69-4.77 (1H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−プロポキシフェニルボロン酸(369 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(190 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.78-3.95 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.10-4.17 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz),7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−ブトキシフェニルボロン酸(398 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(205 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−ペンチロキシフェニルボロン酸(405 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(198 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(490 mg)と4−シクロペンチロキシフェニルボロン酸(408 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(220 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.63 (2H, m), 1.66-1.75 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 3.19-3.52 (7H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(390 mg)と4−ヘキシロキシフェニルボロン酸(351 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(161 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 451 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(440 mg)と4−シクロヘキシロキシフェニルボロン酸(390 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(165 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.87 (2H, m), 1.18-1.96 (8H, m), 3.13-3.84 (7H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(450 mg)と4−ベンジロキシフェニルボロン酸(404 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(165 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−プロピルフェニルボロン酸(336 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(193 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(480 mg)と4−イソプロピルフェニルボロン酸(331 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(202 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.48-2.50 (1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 4.05-4.17 (4H, m), 4.37 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−ブチルフェニルボロン酸(365 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(211 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+
実施例1(2)で得られた化合物(550 mg)と4−イソブチルフェニルボロン酸(405 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(197 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.81-1.90 (1H, m), 2.47 (2H, s), 3.49-3.57 (1H, m), 3.90-4.04 (4H, m), 4.23 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−ペンチルフェニルボロン酸(411 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(203 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+
(1)2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(2 g)より、特許記載(WO2011/134280)の方法により表記化合物(1.98 g)を得た。
(2)1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例1(2)で得られた化合物(200 mg)と、実施例50(1)で得られた化合物(321 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(153 mg)を淡褐色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+
NMR (DMSO-d6)δ: 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.21-3.30 (1H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.68 (2H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(480 mg)と4−シクロブトキシフェニルボロン酸(318 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(184 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.70 (1H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.22-3.48 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 4.08 (2H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(460 mg)と4−イソプロポキシ−3−メチルフェニルボロン酸(366 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(184 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, J = 6.0 Hz), 2.17 (3H, s), 3.27-3.34 (1H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.59-4.66 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.51 (4H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−イソプロポキシ−3−フルオロフェニルボロン酸(406 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(210 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z:427 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (6H, J = 6.0 Hz), 3.05-3.11 (1H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.66-4.72 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.24 (1H, s)
実施例1(2)で得られた化合物(500 mg)と4−イソプロポキシ−2−メチルフェニルボロン酸(398 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(199 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (6H, J = 6.0 Hz), 2.38 (3H, s), 3.48-3.56 (1H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz)
実施例1(2)で得られた化合物(515 mg)と4−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(476 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(222 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.54-3.62 (1H, m), 3.98-4.11 (4H, m), 4.34 (2H, s), 4.77-4.85 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz)
実施例1(2)で得られた化合物(511 mg)と4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(472 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて、表記化合物(222 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z:477 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (6H, J = 6.1 Hz), 3.29-3.37 (1H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.81-4.89 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86-7.87 (1H, m), 7.89-7.95 (3H, m), 8.33 (1H, s)
4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.1 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(780 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.17-3.27 (3H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.71-4.77 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6 , 2.3 Hz), 7.67-7.74 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, s)
4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.6 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(373 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 511 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.23-3.37 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.69-4.77 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.17-8.19 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, s)
(1)2−イソブチル−5−ニトロベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、2−ブロモ−5−ニトロベンゾニトリル(2.0 g)、イソブチルボロン酸(988 mg)、炭酸セシウム(5.7 g)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(720 mg)をトルエン(25 ml)と水(1 ml)に溶解し、100℃にて18時間攪拌した。室温まで放冷後、ジエチルエーテルと水で希釈し、分液操作を行った。有機層を1N−塩酸、5N−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane = 1:3)で精製し、表記化合物(1.06 g)を薄黄色油状物として得た。
(2)5−アミノ−2−イソブチルベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、実施例59(1)で得られた化合物(500 mg)をエタノール(5 ml)、酢酸エチル(5 ml)の混液に溶解し、Pt/C(Sulfided)(50 mg)を添加した。雰囲気を水素に置換し、室温にて6時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下除去して、目的物(447 mg)を淡黒色の油状物、または固体として得た。
(3)5−ブロモ−2−イソブチルベンゾニトリル
実施例59(2)で得られた化合物(447 mg)をアセトニトリル(7 ml)に溶解し、氷冷下、48%臭化水素酸(0.32 ml)を添加した。続いて、別途調製した亜硝酸ナトリウム水溶液(NaNO2 213 mgを水0.7 mlに溶解)を添加し、同じ温度にて30分攪拌した。CuBr(74 mg)、CuBr2(1.15 g)を加えた後、室温まで昇温して更に終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和重曹水を加えた後分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。
減圧下溶媒を留去して表記化合物(579 mg)を無色油状物として得た。
(4)2−イソブチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、実施例59(3)で得られた化合物(579 mg)をジオキサン(8 ml)に溶解し、ビス(ピナコラト)ジボラン(926 mg)、酢酸カリウム(715 mg)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(199 mg) を、加え85℃にて11時間攪拌した。TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン =1:5)にて反応の終点を確認し、ジイソプロピルエーテルと水で希釈し、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン =1:5)にて精製し、表記化合物(500 mg)を粘ちょうな無色油状物として得た。
(5)1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソブチルフェニル)チアゾール−2−イル)−3−フルオロベンジル)アゼチジン−3−カルボン酸
実施例11(1)で得られた化合物(100 mg)と実施例59(4)で得られた化合物(130 mg)より、実施例1(3)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(96 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, J = 6.6 Hz), 1.91-1.98 (1H, m), 2.69 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.89-2.96 (1H, m), 3.14 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.58 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz)
実施例12(2)で得られた化合物(500 mg)より、実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(258 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.48-3.58 (2H, brs), 3.62-3.72 (2H, brs), 3.82-3.91 (2H, brs), 4.70-4.78 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.64 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz),8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (1H, s)
実施例18(2)で得られた化合物(490 mg)より、実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(199 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.05 (3H, s), 4.68-4.76 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s)
4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド(2.1 g)より、実施例8(1)、実施例1(2)、実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(177 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, J = 6.0 Hz), 2.38 (3H, s), 3.36-3.43 (1H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.69-4.76(1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, s)
実施例19(1)で得られた化合物(1.5 g)より、実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(211 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.22-3.35 (3H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 3.69 (2H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.30 (1H, s)
4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド(800 mg)より、実施例8(1)、実施例1(2)実施例3(1)、実施例1(4)、実施例2と同様の方法にて表記化合物(199 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, J = 6.0 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.07-4.17 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.70-4.78 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, s)
実施例2の化合物(150 mg)をTHF(45 ml)とメタノール(10 m66l)へ加温しながら溶解し、1N−塩酸(0.4 ml)を加え10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール(5 ml)に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物(144 mg)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.59-3.65 (1H, m), 4.11-4.19 (4H, m), 4.40-4.43 (2H, brs), 4.63-4.71 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)
実施例2の化合物(150 mg)をTHF(40 ml)とメタノール(10 ml)へ加温しながら溶解し、1N−硫酸(0.2 ml)を加え10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をDMF(10 ml)に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物(160 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.48-3.56 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.19-4.24 (2H, brs), 4.64-4.71 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.66 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)
実施例2の化合物(150 mg)をTHF(45 ml)とメタノール(10 ml)へ加温しながら溶解し、メタンスルホン酸(26 μl)を加え10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール(5 ml)とエタノール(5 ml)に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物(117 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.62 (1H, quin, J = 8.5 Hz), 4.14-4.25 (4H, m), 4.40-4.44 (2H, brs), 4.64-4.71 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.57-7.65 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)
実施例2の化合物(150 mg)をTHF(45 ml)とメタノール(10 ml)へ加温しながら溶解し、酢酸(23 μl)を加え10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルでスラリー洗浄した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物(100 mg)を灰白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
実施例2の化合物(150 mg)をTHF(45 ml)とメタノール(10 ml)へ加温しながら溶解し、1N−塩酸(0.4 ml)を加え10分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメタノール(5 ml)に再度溶解し、ジエチルエーテルを加えると固体が析出した。析出物をろ取した後、減圧下乾燥させ、表記化合物(105 mg)を無色〜黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+
NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.74 (1H, quin, 7.4 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 (2H, s), 4.63-4.70 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, s)
ヒトS1P1受容体遺伝子組み換えEDG1-bla/U2OS細胞(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を96穴ハーフサイズの透明底ブラックプレートに10000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5%CO2インキュベーター内で48時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5%CO2インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を8 μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダー(EnVision: パーキンエルマー)で1励起波長、2蛍光波長(Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm)測定した。460 nm/530 nm比を各ウェルで算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100%として50%活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC50値(nM)として算出した。
その結果、実施例3、11、34、37、48、50、52、56、57、58、59、60、62、63の化合物が1nM以下を示し、実施例2、8、12、14、15、17、21、22、23、25、36、45、46、47、53、55、64の化合物が10nM以下を示し、実施例4、7、13、16、20、24、26、27、31、33、38、39、41、43、49、51、54、61の化合物が100nM以下を示し、実施例5、18、35、40の化合物が500nM以下を示した。
例えば、実施例2は、3.79 nM、実施例3は、0.41 nM、実施例4は、87.06 nM、実施例7は72.58 nM、実施例8は、6.58 nM、実施例11は0.076 nMを示した。
以上の結果から、本願化合物はいずれも強いS1P1受容体アゴニスト活性を有し、とりわけ、実施例3、11、34、37、48、50、52、56、57、58、59、60、62、63の化合物は極めて強いS1P1受容体へのアゴニスト活性を有することが確認された。なお、全てのEC50値を算出した化合物は用量依存的かつフルアゴニスト活性を示した。
ヒトS1P1受容体発現細胞(Multispan社)より調製した膜画分を用い、定法に従い(Methods in Molecular Biology, Vol.552, p143-151(2009))、各被験物質について、[35S]-GTPγS交換反応によるアゴニスト活性を測定し、EC50値(nM)を求めた。
その結果、実施例3、11、22、34、37、60、61、62、64の化合物は10nM以下を示し、実施例2、12、17、21、23、31、38、45、46、47、48、50、52、57、58、59、63の化合物が50nM以下を示し、実施例8、36、56の化合物が100nM以下を示し、実施例51、53、55の化合物が500nM以下を示した。
以上の結果から、本願化合物はいずれも強いS1P1受容体への親和性を有し、とりわけ、実施例3、11、22、34、37、60、61、62、64の化合物は極めて強いS1P1受容体への親和性を示した。
ヒトS1P3受容体遺伝子組み換えEDG3-Galpha15-NFAT-bla・HEK293T細胞(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)をポリ-D-リジン処理した384穴透明底ブラックプレートに1000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5%CO2インキュベーター内で16-24時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5%CO2インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を8μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダーで1波長励起、2波長蛍光(Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm)測定した。460 nm/530 nm比を各ウェル毎に算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100%として50%活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC50値(nM)として算出した。
その結果、実施例2および3の化合物は、2000 nM以上を示した。
以上の結果から、本願化合物は、S1P3受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。
ヒトS1P3受容体発現細胞(Multispan社)より調製した膜画分を用い、本願化合物について、試験例2と同様の方法で1000nMにおける[35S]-GTPγS交換反応によるアゴニスト活性を測定した。
その結果、実施例3、11、12、21、37、48、50、51、52、53、56、60、62の化合物では1000 nMで20%から50%未満の活性化にとどまり、実施例2、15、22、23、31、34、36、38、45、46、47、55、57、58、59、61、63、64の化合物では1000nMで20%未満の活性化であった。
以上の結果から、本願化合物はS1P3受容体への親和性が極めて低いことが確認された。
ヒトS1P4受容体遺伝子組み換えEDG6-bla/U2OS細胞(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)をそれぞれポリ-D-リジン処理した384穴透明底ブラックプレートに10000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5%CO2インキュベーター内で16-24時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5%CO2インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を8 μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダーで1励起波長、2蛍光波長(Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm)測定した。460 nm/530 nm比を各ウェル毎に算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100%として50%活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC50値(nM)として算出した。
その結果、実施例2および3の化合物は、2000 nM以上を示した。
以上の結果から、本願化合物は、S1P4受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。
ヒトS1P4受容体発現細胞(Multispan社CG1052-1)を用い、1000nM添加時のアゴニスト活性による細胞内カルシウム量の上昇をFret法(蛍光共鳴エネルギー移動)により測定した。
その結果、実施例2、3、8、11、12、15、17、21、22、23、31、34、36、37、38、45、46、47、48、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64の化合物では1000 nMで20%未満の活性化であった。
以上の結果から、本願化合物は、S1P4受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。
ヒトS1P5受容体遺伝子組み換えEDG8-bla/U2OS細胞(ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を384穴透明底ブラックプレートに10000 cells/32 μL/ウェルで巻き込み、37℃、5%CO2インキュベーター内で48時間培養した。各被験物質を5倍濃度で調製した培養液を8 μL/ウェル添加し、37℃、5%CO2インキュベーター内で5時間培養した。6倍濃度で調製した基質(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate (CCF4-AM)、ライフテクノロジーズジャパン株式会社)を8 μL添加し、遮光下室温で2時間インキュベートし、下方測定式蛍光プレートリーダーで1励起波長、2蛍光波長(Ex409 nm、Em460 nm、Em530 nm)測定した。460 nm/530 nm比を各ウェル毎に算出し、S1Pの用量反応で確認された最大反応を100%として50%活性化刺激に必要な被験物質濃度をEC50値(nM)として算出した。
その結果、実施例2および3の化合物は、2000 nM以上を示した。
以上の結果から、本願化合物は、S1P5受容体へのアゴニスト活性が極めて弱いことが確認された。
1週間以上予備飼育した7-11週齢の雄性SDラット(日本チャールス・リバー株式会社)に麻酔下で大腿動脈にカニュレーションし、溶媒(血管内投与の場合は10%PEG300-0.01MKOH生理食塩水溶液、経口投与の場合は0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液)または被験物質を血管内投与または強制経口投与し、投与直前あるいは2、4、6時間後の血中リンパ球細胞数を自動血球分析装置XT-1800iまたはXT-2000i(シスメックス)を用いて測定した。投与直前の血中リンパ球細胞数を100%とし、6時間後に溶媒投与群の50%まで血中リンパ球細胞数を低下せしめる被験物質の投与用量をED50(mg/kg)として算出した。
その結果、Fingolimod(生理食塩水溶媒)のED50値は血管内投与で0.06 mg/kg、強制経口投与で0.2 mg/kgであった。これに対し、実施例2に示す化合物のED50値は血管内投与で0.1 mg/kg、強制経口投与で0.13 mg/kg、実施例3に示す化合物のED50値は血管内投与で0.016 mg/kg、強制経口投与で0.15 mg/kgであった。
以上の結果から、本願化合物は、強力な血中循環リンパ球細胞数の抑制効果を示すことが確認された。
1週間以上予備飼育した7-11週齢の雄性SDラット(日本チャールス・リバー株式会社)に麻酔下で大腿動脈にカニュレーションし、圧トランスデューサーを介してポリグラフ(日本光電)に接続し、覚醒下に溶媒(10%PEG300-0.01MKOH生理食塩水溶液)または被験物質を血管内投与後、心拍数の変化を4時間後までモニタリングした。心拍数が20%低下する用量をTD20(mg/kg)として算出した。
その結果、Fingolimod(生理食塩水溶媒)を血管内投与した場合のTD20は0.3 mg/kgで、TD20/ED50比は5倍であった。これに対し、実施例2あるいは実施例3の化合物を6 mg/kgで血管内投与した場合、心拍数の抑制は認められなかった。
1週間以上予備飼育した雄性ハートレー系モルモット(日本エスエルシー株式会社)に0.5-1%ハロセン麻酔下で薬液投与用カテーテルを左頸静脈内に、単相性活動電位(MAP)測定/ペーシングカテーテルを右心室内膜に、血圧測定用カテーテルを左頸動脈に留置し、体表面心電図(第II誘導)を測定した。薬液は10分間インフュージョンし、60分間測定した。また、薬液投与開始5、10、15、20、30、45および60分後にペーシング(200、240、300 bpm)し、単相性活動電位(MAP)を測定した。
その結果、Fingolimodを含む薬液(0.1 mg/kg)を投与した場合は、心毒性を示すQT延長作用およびMAP90延長作用が認められたが、実施例2の化合物を含む薬液(0.1 mg/kg)を投与した場合においてこれらの作用は認められなかった。
7週齢の雌性DBA/1JNマウスにウシ由来II型コラーゲン溶液とフロイント完全アジュバントとを混和してエマルジョンを作製した。このエマルジョンを尾根部皮内に150 μg/100 μL/body投与して初回感作した。その21日後に初回感作と同様に新たに調製したコラーゲンエマルジョン液を尾根部皮内に100 μg/100 μL/body投与し、二次感作した。これをコラーゲン誘発関節炎モデルとした。化合物は0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液に懸濁し、2回目の追感作の後から1日1回4週間強制経口投与し、関節症状などの病態スコアを測定し、溶媒投与群と比較して化合物の有効性を評価した。
その結果、実施例2の化合物はFingolimodと同等の有効性を示すことが確認された。
8週齢の雌性SJL/JマウスにPLP139-151/CFAエマルジョンを背部上部と尾根部に100 μL/body皮下投与した。その2時間及び24時間後に百日咳毒を100 μL/body腹腔内投与した。これを実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルとした。病態スコアが最大悪化するday12より化合物の投与を開始し、28日間強制経口投与した。化合物は0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁し、1日1回強制経口投与した。病態スコアと体重の推移を測定し、溶媒投与群と比較して化合物の有効性を評価した。
その結果、実施例2の化合物を1 mg/kg以上の用量で1日1回経口投与することで、有意に病態スコアを抑制できることが確認された。
8週齢の雄性SDラットに麻酔下で25 mg/0.75 mLのTNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulphonic acid;和光純薬工業株式会社)溶液を直腸内に3 mL/kg投与し、肛門部をゴムで蓋をした。2.5時間後、蓋をはずして内容物を除去した。これをTNBS誘発ラット炎症性腸疾患モデルとした。2日後に群分けし、化合物の投与を開始した。化合物は0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液に懸濁し、1日1回6日間強制経口投与し、大腸炎スコアの推移と投与終了翌日の大腸マクロスコアを溶媒投与群と比較して化合物の有効性を評価することができる。
新鮮なカニクイザルの糞及びラットの盲腸に培地を加えてホモジネートを調製後、ホモジネートに、実施例2の化合物、または1−{4−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンジル}アゼチジン−3−カルボン酸(非特許文献5の実施例29の化合物)を3および30 μMになるように添加し、37℃で24時間嫌気培養した。培養後、培養液中に残存する化合物濃度をLC-MSにて測定した。
その結果、1−{4−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンジル}アゼチジン−3−カルボン酸はすべての条件においてほぼ完全に(2%以下)分解していた。しかし、実施例2の化合物はほぼ完全に残存していた。
オキサジアゾール環を有する1−{4−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンジル}アゼチジン−3−カルボン酸は腸内細菌に対し非常に不安定であるのに対し、チアゾール環を有する本願化合物は、腸内細菌に対し安定であることが確認された。このことは、経口安定性が構造特有の効果であることを示している。
1週間以上予備飼育した7-11週齢の雄性SDラット(日本チャールス・リバー株式会社)に麻酔下で大腿動脈にカニュレーションし、圧トランスデューサーを介してポリグラフ(日本光電)にて接続し、覚醒させることなく溶媒(ジメチルスルホキシド)または被験物質を静脈内投与後、約10分間の血圧と心拍数および心電図をモニタリングした。
その結果、Fingolimodリン酸化体を0.1 mg/kgの用量で静脈内投与した場合、120秒間持続する不整脈(AVブロック)が認められた。また、1−{4−[5−(4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンジル}アゼチジン−3−カルボン酸(非特許文献5の実施例29の化合物)0.1 mg/kgの用量で静脈内投与した場合3例中1例が心停止し、2例は170秒以上持続する不整脈(AVブロック)が認められた。
これに対し、実施例2に示す化合物を0.1 mg/kgの用量で静脈内投与した場合、10秒以上持続する不整脈(AVブロック)は認められなかった。
以上の結果より、本願化合物は、極めて副作用の低い化合物であることが確認された。これは、本願化合物がS1P1受容体に極めて選択的なアゴニストであることによるものと考えられる。
すなわち、本願化合物はS1P1受容体に極めて選択的なアゴニストであり、臨床上課題となっている心毒性などの副作用が極めて少なく、かつ、経口投与上重要な腸内細菌安定性の高い化合物であることが示された。
Claims (14)
- 下記式(I)で表される化合物または薬学上許容される塩:
[式中、Aは、4〜7員環の環状アミンであり、
mは、0〜5の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
pは、1〜3の整数であり、
qは、0〜4の整数であり、
R1は、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルC1−3アルキルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノであり(ここで、mが2以上の場合、R1は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R2は、COOH、COOR6、CONR7R8、またはテトラゾリルであり(ここで、nが2以上の場合、R2は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R3は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
R4は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
あるいはR3とR4は一緒になってオキソ基を形成してもよく(ここで、pが2以上の場合、R3及びR4は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R5は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基であり(ここで、qが2以上の場合、R5は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R6は、C1−10アルキルであり、
R7、R8は各々独立して、水素原子またはC1−10アルキルを表す]。 - nが1であり、pが1である、請求項1に記載の化合物または薬学上許容される塩。
- Aが、4〜6員環の環状アミンであり、
mが、0〜2の整数であり、
nが、1であり、
pが、1であり、
qが、0〜1の整数であり、
R1が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ハロゲノC1−3アルキル、またはシアノであり(ここで、mが2の場合、R1は、各々独立して、同一又は異なってもよい)、
R2が、COOH、COOR6、CONR7R8、またはテトラゾリルであり、
R3が、水素原子またはメチルであり、
R4が、水素原子またはメチルであり、
R5が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲノC1−3アルキルであり、
R6が、C1−6アルキルであり、
R7、R8が、各々独立して、水素原子またはメチルを表す、請求項1または2に記載の化合物または薬学上許容される塩 - R2が、COOHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- S1P1受容体が介在する症状の予防および/または治療に用いるための、請求項5に記載の医薬組成物。
- S1P1受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- S1P1受容体作動薬である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 免疫抑制剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩を有効成分として含有するS1P1受容体作動薬。
- ヒトを含む哺乳類に予防上または治療上安全かつ有効な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、S1P1受容体が介在する症状を治療および/または予防する方法。
- S1P1受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、請求項11に記載の方法。
- S1P1受容体が介在する症状を治療および/または予防するための薬剤の製造のための請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩の使用。
- S1P1受容体が介在する症状が、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患から選択される、請求項13に記載の使用。
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