KR20140114340A

KR20140114340A - 신규 s1p 수용체 조정제

Info

Publication number: KR20140114340A
Application number: KR1020147015847A
Authority: KR
Inventors: 사토시 요시다; 토모히사 니노미야
Original assignee: 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2014-09-26
Also published as: US8895753B2; JP6033791B2; CN104144927B; JPWO2013094761A1; CN104144927A; EP2796459A4; KR101889131B1; AU2012354695A1; AU2012354695B2; WO2013094761A1; EP2796459A1; CA2859628A1; CA2859628C; US20130217663A1

Abstract

본 발명의 목적은 S1P 수용체에서 조정 작용을 갖는 자기 면역 질환, 알레르기 질환을 예방 및 치료하는데 유효한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 하기 식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 제공한다.

Description

신규 S1P 수용체 조정제{NOVEL S1P RECEPTOR MODULATOR}

본 특허출원은 2011년 12월 23일에 제출된 선행 일본 특허출원 2011-282476호 및 2011년 4월 26일에 제출된 가출원 US61/638689의 이익을 향유하여 주장된다. 이들 선행 출원 및 가출원의 전체 개시 내용은 여기서 참조로 본 명세서의 일부로서 포함된다.

본 발명은 스핑고신-1-인산(이하, S1P라 함) 수용체에 조정 활성 및 S1P1 수용체에 우수한 선택성을 갖는 신규 티아졸 유도체, 및 상기 신규 티아졸 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.

관절 류마티스 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 자기 면역 질환, 및 천식 및 아토피성 피부염과 같은 알레르기성 질환의 원인은 병태에 따라서 달라지지만, 결과적으로 비정상적인 면역 응답에 의해 특정 조직 또는 전신성으로 증상이 야기되는 면역 질환이다. 종래, 면역 시스템의 과잉 반응의 결과 유도되는 염증 반응을 제어하기 위해서 스테로이드 제제 및 비스테로이드 항염증제(NSAIDs)와 같은 항염증제가 사용되어 왔다. 그러나, 이것들은 대증 요법일 뿐, 효과가 한정적이고 부작용도 적지 않다. 또한, 관절 류마티스의 치료제로서 범용되고 있는 질환 수식성 항 류마티스제(DMARDs)는 면역 반응에 있어서 특히 중심적인 역할을 담당하는 림프구 세포의 분화/증식을 억제함으로써 유효성을 발휘하지만, 비특이적으로 다양한 세포 증식을 억제하기 때문에 골수억제와 같은 심각한 부작용을 발생시키는 것으로 알려져 있다.

최근, 다발성 경화증의 약제로서 승인된 Fingolimod(또는 FTY-720)는 림프구를 세포사로 인해 고갈하는 것 없이 그 편재를 컨트롤함으로써 면역을 조정하는 신규한 메카니즘의 약제로서 특히 주목받고 있다. 그러나, Fingolimod는 서맥 및 부정맥과 같은 심장 순환기계를 중심으로 한 심각한 부작용으로 인해 문제가 되고 있다(비특허문헌 1).

S1P 수용체는 세포막 상에 존재하는 G 단백질 공역형 수용체이고, 5개의 서브타입의 수용체(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, S1P5, AKA 내피분화 유전자; EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 및 EDG-8)가 특정되고 있다. 생체 내에서 인산화된 Fingolimod는 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체에 결합되고, 작용제로서의 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

인산화된 Fingolimod는 주로 S1P1 수용체에 의해 주로 개재되는 촉진된 세포 흡수를 유발시킴으로써 림프구 세포를 2차 림프 조직에 격리시키고, 따라서 강한 면역 억제 활성을 발휘한다(비특허문헌 2). 한편, 아마도 S1P3 수용체에 의해 중재되는 서맥과 같은 부작용을 유발하는 것이 S1P1 수용체 선택적 작용제를 사용한 동물 실험이나, S1P3 수용체 선택적인 저해 물질 사용한 패치 클램프 실험, 및 또한 S1P3 수용체 녹아웃 동물 모델을 사용해서 나타내고 있다(비특허문헌 3, 4). 보다 구체적으로, Fingolimod의 면역 억제 작용에 기초해서 유효성은 주로 S1P1 수용체를 조절해서 면역 응답의 중심적인 역할을 담당하는 림프구 세포를 2차 림프 조직에 격리함으로써 발휘된다. 한편, 서맥 및 부정맥과 같은 부작용은 S1P1 수용체 이외의 S1P3 수용체, S1P4 수용체, S1P5 수용체 등에 대한 작용제 활성의 Fingolimod에 기인하고 있을 가능성이 높으므로, S1P1 수용체 선택적 화합물의 개발이 바람직하게 되었다.

이제까지, S1P1(EDG-1) 수용체에서 작용제 활성을 갖는 옥사디아졸 유도체(특허문헌 1, 특허문헌 2, 비특허문헌 5), 티아디아졸 유도체, 티아졸 유도체(특허문헌 3) 등이 알려져 있지만, 모두 S1P1 수용체와 S1P3 수용체의 선택성에 대해서의 기재는 있지만, 그 이외에 S1P4 수용체나 S1P5 수용체에 대해서는 측정방법만 개시되어 있고, 선택성에 관한 보고는 없다. 또한, 2위치에 페닐기는 알킬기를 통해서 환상 아미노기와 연결되어 있는 티아졸환의 각각 2위치 및 5위치에 2개의 페닐기를 갖는 화합물의 개시도 없다.

WO2003/105771호 공보 WO2010/43000호 공보 WO2011/134280호 공보

Science, 296, 346-349(2002) Journal of the American Society of Nephrology, 13(4), 1073-1083(2002) Journal of Biological Chemistry, 279(14), 13839-13848(2004) Molecular Pharmacology, 58, 449-454(2000) Journal of Medicinal Chemistry, 48, 6169-6173(2005)

본 발명자들은 티아졸환의 2위치에 알킬기를 통해서 환상 아미노기와 연결된 페닐기 및 그 5위치에 페닐기를 포함하는 것으로 화학 구조상의 특징을 갖는 신규한 화합물을 발견했다. 구체적으로, 식(I):

[식 중, A는 4~7원의 환상 아민을 나타내고;

m은 0~5의 정수를 나타내고;

n은 1~3의 정수를 나타내고;

p는 1~3의 정수를 나타내고;

q는 0~4의 정수를 나타내고;

R¹은 C₁ _-10 알킬, C₁ _-10 알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2 이상인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)를 나타내고;

R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴(n이 2 이상인 경우, R²는 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)을 나타내고;

R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

또는 R³ 및 R⁴는 함께 옥소기를 형성할 수 있고(p가 2 이상인 경우, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고);

R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 시아노, 히드록실, 또는 아미노(q가 2 이상인 경우, R⁵는 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)를 나타내고;

R⁶은 C₁ _-10 알킬을 나타내고; 그리고

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬을 나타냄]

으로 나타내어지는 화합물, 또는 약학상 허용되는 염이다.

예상외로, 본 발명자들은 본 발명에 의한 화합물이 S1P1 수용체에 선택성을 갖는 것을 더 발견했다. 또한, 본 발명자들은 본 발명에 의한 화합물이 종래 해결해야 할 과제인 개선된 심장 독성을 가진 S1P 수용체 조절제로서 우수한 특성을 갖는 것을 발견했다. 본 발명은 상술한 지견에 기초를 둔 것이다.

본 발명은 신규한 골격을 갖고, S1P1 수용체에 선택적으로 작용함으로써 강한 면역 억제 활성을 발휘하여 부작용이 적으며, 경구 투여가 가능한 화합물 또는 그 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 의하면 이하의 발명이 제공된다.

(1) 하기 식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 약학상 허용되는 염:

[식 중, A는 4~7원의 환상 아민을 나타내고;

m은 0~5의 정수를 나타내고;

n은 1~3의 정수를 나타내고;

p는 1~3의 정수를 나타내고;

q는 0~4의 정수를 나타내고;

R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁶은 C₁ _-10 알킬을 나타내고; 그리고

(2) (1)에 있어서, n이 1이고 p가 1인 화합물 또는 약학상 허용되는 염.

(3) (1)에 있어서, A는 4~6원의 환상 아민을 나타내고;

m은 0~2의 정수를 나타내고;

n은 1이고;

p은 1이고;

q는 0~1의 정수이고;

R¹은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)를 나타내고;

R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴을 나타내고;

R³은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;

R⁴는 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;

R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

R⁶은 C₁ _-6 알킬을 나타내고; 그리고

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 약학상 허용되는 염.

(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R²는 COOH를 나타내는 화합물 또는 약학상 허용되는 염.

(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.

(6) (5)에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 의약 조성물.

(7) (6)에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환 및 알레르기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약 조성물.

(8) (5)에 있어서, 상기 조성물은 S1P1 수용체 작용제인 의약 조성물.

(9) (5)에 있어서, 상기 조성물은 면역 억제인 의약 조성물.

(10) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 S1P1 수용체 작용제.

(11) 인간을 포함하는 포유류에 예방상 또는 치료상 안전 및 유효한 양의 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.

(12) (11)에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환, 및 알레르기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.

(13) S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염의 사용.

(14) (13)에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환, 및 알레르기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용.

본 발명의 식(I)의 화합물은 S1P1 수용체에 우수한 선택성을 나타내는 S1P 수용체 조정제이다. 따라서, 서맥, 심부전, 및 그 외의 부작용이 생길 가능성이 낮은 S1P1 수용체에 의해 중재되는 증상, 특히 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환 또는 알레르기 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제공할 수 있다는 점에서 유리하다. 본 발명의 식(I)의 화합물은 경구 안정성이 높기 때문에 유리하다.

정의

본 명세서에 있어서, "C₁ _-10 알킬"이란 탄소수 1~10의 알킬기를 나타내고 선상, 분기상, 또는 환상일 수 있다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을 들 수 있다.

C₁ _-8 알킬이 바람직하고 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.

"C₁ _-10 알콕시"란 탄소수 1~10의 알콕시기를 나타내고, 선상, 분기상, 또는 환상일 수 있다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, t-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시, 시클로노닐옥시, 시클로데실옥시 등을 들 수 있다.

C₁ _-8 알콕시가 바람직하고, 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 들 수 있다.

"페닐 C₁ _-3 알킬옥시"란 페닐기를 치환기로서 갖는 C₁ _-3 알킬옥시를 나타낸다.

예로는 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등을 들 수 있다.

"할로겐 원자"란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다.

"할로게노 C₁ _-3 알킬"이란 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C₁ _-3 알킬을 나타낸다. 할로겐의 수는 1개 또는 2개 이상일 수 있다. 할로겐의 수가 2개 이상인 경우, 각 할로겐 원자는 같거나 다를 수 있다.

예를 들면, 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

"4원~7원의 환상 아민"이란 4~7원 환을 갖는 포화 환상 아민을 나타낸다. 4원의 환상 아민으로서는 아제티딘, 5원 환상 아민으로서는 피롤리딘, 6원의 환상 아민으로서는 피페리딘, 7원의 환상 아민으로서는 아제판 등을 들 수 있다.

"약학상 허용되는 염"이란 본 발명의 화합물과, 산 또는 염기 간의 반응에 의해 형성되는 염을 나타낸다.

예를 들면, 염으로는 플루오르화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 등과 같은 할로겐화 수소산염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등과 같은 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등과 같은 저급 알칸술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등과 같은 아릴술폰산염; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 유기산염; 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토류 금속염; 알루미늄염, 철염 등과 같은 금속염; 암모늄염 등과 같은 무기염; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐 글리신 알킬 에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염 등과 같은 유기 아민염; 글리신염, 라이신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 염산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염, 글리신염, 라이신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등을 들 수 있다.

식(I)의 화합물

식(I)에 있어서, R¹은 동일하거나 다르고, C₁ _-10 알킬, C₁ _-10 알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노를 나타낸다. 바람직하게는, C₁ _-8 알콕시, C₁ _-8 알킬, 페닐, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노이다. 보다 바람직하게는, C₁ _-8 알콕시, C₁ _-8 알킬, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노이다. 보다 바람직하게는, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C_1-3 알킬, 또는 시아노이다. 더욱 바람직하게는, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, 페녹시, 벤질옥시, 시아노, 플루오르화 C₁ _-3 알킬, 불소 원자, 또는 염소 원자이다. 특히 바람직하게는, 이소프로필옥시 또는 염소 원자이다.

식(I)에 있어서, R²는 동일하거나 다르고, COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴을 나타낸다. 바람직하게는 COOH 또는 테트라졸릴이고, 보다 바람직하게는 COOH이다.

식(I)에 있어서, R³은 수소 원자, C₁ _-6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이다. 보다 바람직하게는 메틸 또는 수소 원자이다.

식(I)에 있어서, R⁴는 수소 원자, C₁ _-6 알킬을 나타내고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이다. 보다 바람직하게는 메틸 또는 수소 원자이다.

식(I)에 있어서, R⁵는 동일하거나 다르고, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 시아노, 히드록실기, 또는 아미노기를 나타낸다. 바람직하게는, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이다. 보다 바람직하게는, C₁ _-4 알킬, C₁ _-3 알콕시, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이다. 더욱 바람직하게는, C₁ _-4 알킬, C₁ _-3 알콕시, 불소 원자, 염소 원자, 또는 플루오르화 C₁ _-3 알킬이다. 가장 바람직하게는 C₁ _-3 알킬 또는 불소 원자이다.

식(I)에 있어서, R⁶은 C₁ _-10 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C₁ _-6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C₁ _-4 알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸이다.

식(I)에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.

A는 4원~7원의 환상 아민이고, 바람직하게는 4원~6원의 환상 아민이며, 더욱 바람직하게는 4원의 환상 아민이다.

식(I)에 있어서, m은 0~5의 정수이고, 바람직하게는 0~3이며, 더욱 바람직하게는 0~2를 나타낸다.

식(I)에 있어서, n은 1~3의 정수이고, 바람직하게는 1~2이며, 더욱 바람직하게는 1을 나타낸다.

식(I)에 있어서, p는 1~3의 정수이고, 바람직하게는 1~2이며, 더욱 바람직하게는 1을 나타낸다.

식(I)에 있어서, q는 0~4의 정수이고, 바람직하게는 0~2이며, 더욱 바람직하게는 0~1을 나타낸다.

식(I)에 있어서의 각 치환기의 바람직한 조합으로서, R¹은 C₁ _-10 알콕시, C₁ _-10 알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐 원자, 시아노, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸ 또는 테트라졸릴이며; R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이고; R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이며; R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 시아노, 히드록실기, 또는 아미노기이고; R⁶은 C₁ _-10 알킬이며; R⁷, R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬이고; A는 4원~7원의 환상 아민이며; m은 1~5의 정수이고; n은 1~3의 정수이며; p는 1~3의 정수이고; q는 0~4의 정수이다.

식(I)에 있어서의 각 치환기의 더욱 바람직한 조합으로서, R¹은 C₁ _-8 알콕시, C_1-8 알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐 원자, 시아노, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R²는 COOH 또는 테트라졸릴이며; R³은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이고; R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이며; R⁵는 C₁ _-6 알킬, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R⁶은 C_1-6 알킬이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이고; A는 4원~6원의 환상 아민이며; m은 1~3의 정수이고; n은 1~3의 정수이며; p는 1~2의 정수이고; q는 0~2의 정수이다.

식(I)에 있어서의 각 치환기의 보다 바람직한 조합으로서, R¹은 C₂ _-8 알콕시, C_2-8 알킬, 시아노, 플루오르화 C₁ _-3 알킬 또는 할로겐 원자이고; R²는 COOH 또는 테트라졸릴이며; R³은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이고; R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이며; R⁵는 C₁ _-3 알킬, 불소 원자, 또는 플루오르화 C₁ _-3 알킬이고; A는 4원~6원의 환상 아민이며; m은 1~3이고; n은 1~3이며; p는 1 또는 2이고; q는 0~2이다.

식(I)에 있어서의 각 치환기의 가장 바람직한 조합으로서, R¹은 이소프로필옥시 또는 염소 원자이고; R²는 COOH이며; R³은 메틸 또는 수소 원자이고; R⁴는 메틸 또는 수소 원자이며; R⁵는 C₁ _-3 알킬 또는 불소 원자이고; A는 4원의 환상 아민이며; m은 1~2이고; n은 1이며; p는 1이고; q는 0~1이다.

본 발명의 바람직한 태양으로는 R¹은 C₁ _-10 알킬, C₁ _-10 알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2 이상인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고; R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴(n이 2 이상인 경우, R²는 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)을 나타내며; R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이고; R⁴는 수소 원자 또는 C_1-6 알킬이며; R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R⁶은 C_1-10 알킬이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬이고; A는 4~7원의 환상 아민이며; m은 0~5이고; n은 1~3이며; p는 1~3이고; q는 0~4인 식(I)의 화합물이다.

본 발명의 보다 바람직한 태양으로는 R¹은 C₁ _-10 알킬, C₁ _-10 알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2 이상인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고; R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴을 나타내며; R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이고; R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이며; R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R⁶은 C₁ _-10 알킬이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬이고; A는 4~7원의 환상 아민이며; m은 0~2의 정수이고; n은 1의 정수이며; p는 1의 정수이고; q는 0~1의 정수인 식(I)의 화합물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 태양으로는 R¹은 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2인 경우, R¹은 각각 독립적으로 같거나 달라도 좋고)를 나타내고; R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴이며; R³은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이고; R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬이며; R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R⁶은 C_1-6 알킬이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고; A는 4~7원의 환상 아민이며; m은 0~2이고; n은 1이며; p는 1이고; q는 0~1인 식(I)의 화합물이다.

본 발명의 가장 바람직한 태양으로는 R¹은 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고; R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴이며; R³는 수소 원자 또는 메틸이고; R⁴는 수소 원자 또는 메틸이며; R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬이고; R⁶은 C₁ _-6 알킬이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이고; A는 4~6원의 환상 아민이며; m은 0~2이고; n은 1이며; p는 1이고; q는 0~1인 식(I)의 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 태양으로는 R¹은 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, 페녹시, 벤질옥시, 불소 원자, 염소 원자, 플루오르화 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m은 2인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고; R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴이며; R³은 수소 원자 또는 메틸이고; R⁴는 수소 원자 또는 메틸이며; R⁵는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-3 알콕시, 불소 원자, 염소 원자, 또는 플루오르화 C₁ _-3 알킬이고; R⁶은 C₁ _-6 알킬이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이고; A는 4~6원의 환상 아민이며; m은 0~2이고; n은 1이며; p는 1이고; q는 0~1인 식(I)의 화합물이다.

본 발명의 가장 바람직한 태양으로는 R¹은 C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, 불소 원자, 염소 원자, 플루오르화 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고; R²는 COOH이며; R³는 수소 원자 또는 메틸이고; R⁴는 수소 원자 또는 메틸이며; R⁵는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-3 알콕시, 불소 원자, 염소 원자, 또는 플루오르화 C₁ _-3 알킬이고; A는 4원의 환상 아민이며; m은 1~2이고; n은 1이며; p는 1이고; q는 0~1인 식(I)의 화합물이다.

식(I)의 화합물의 구체적인 화합물군으로는 이하의 것을 들 수 있다:

메틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

2-(4-((3-(2H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카르복실산

1-(4-(5-페닐티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산

(S)-1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(3-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(3-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(3-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(3-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-시클로프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(3-플루오로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(2-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(2-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(2-플루오로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(2-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(2-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복스아미드

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)-N,N-디메틸아제티딘-3-카르복스아미드

1-(4-(5-(4-에톡시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-시클로펜틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-헥실페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-시클로헥실페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-부톡시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-펜틸옥시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-헥실옥시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-(시클로헥실옥시)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-벤질옥시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-프로필페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-부틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소부틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-펜틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-시클로부톡시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시-2-메틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-시아노-4-이소부틸페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(3-클로로-4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(2-클로로-4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 염산염

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 황산염

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 메탄술폰산염

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 아세트산염

1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 나트륨염.

식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 그 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우가 있기 때문에 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이 단일 식, 즉 식(I)으로 나타내어진다. 따라서, 식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 광학 이성체 및 광학 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.

또한, 식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 염형, pH 등을 포함하는 조건에 따라서 호변 이성체의 형태를 취하는 경우가 있다. 본 발명은 이들 호변 이성체 및 그들 임의의 비율의 혼합물을 포함한다.

식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 프로드러그로서 사용될 수 있다. 프로드러그는 생체 내에서 가수분해 가능하고, 위 또는 장의 점막으로부터의 양호한 흡수, 및 위산, 및 다른 요소 분해에 대한 내성이 있기 때문에 경구 투여에 바람직하다.

식(I)의 화합물의 제조방법

본 발명의 화합물은, 예를 들면 후술하는 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

이하에 있어서, 필요에 따라서 치환기를 "보호"할 수 있다. 그 "보호기"는 "Protective Groups in Organic Synthesis"(T.W.Greene et al., Wiley, New York(1999)) 등을 참조할 수 있고, 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 탈보호에 있어서도 본 저서 등을 참조할 수 있다.

식(I)의 화합물은 후술하는 방법(A~D) 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있고, 필요에 따라서 보호기의 탈착 공정을 수반할 수 있다. 예를 들면, 소망의 치환기가 사용되는 반응 조건과 부적합한 경우, 치환기를 최초에 보호기의 형으로서 도입하여 반응 종료 후에 탈보호될 수 있다.

[식 중, X는 할로겐 원자 또는 탈리기를 나타내고; M은 붕소, 규소, 및 금속 원자를 포함한 관능기를 나타내며; R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 일반식(I)과 같은 것을 나타냄]

탈리기로는 특히 한정되지 않지만, 바람직하게는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기이다.

M은 붕소, 규소, 금속 원자 등을 들 수 있다.

금속 원자로는 주석 원자, 마그네슘 원자, 아연 원자, 구리 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 주석 원자, 아연 원자 등이다.

X 및 M은 상술한 각종 반응에 있어서 바람직한 것을 선택할 수 있다.

하기 제조법 A에 있어서, 제조법 1에서 나타낸 화합물(1)과 화합물(3)의 축합 반응에 의해 형성된 화합물(5)의 제조방법에 대해서 설명한다.

[식 중, X, R³, 및 R⁵는 상술한 것과 같은 것을 나타냄]

예를 들면, 화합물(1)의 M이 붕산 또는 그 에스테르이고 화합물(3)의 X가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 경우, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 탄산 나트륨과 같은 염기 등을 반응시킴으로써 축합 반응을 행할 수 있다. 반응 용매로서는 특히 한정되지 않지만, 비극성 용매(예를 들면 톨루엔 등)-물의 혼합 용매계, 비극성 용매(예를 들면 톨루엔 등)-알콜(예를 들면 에탄올 등)-물의 혼합 용매계, 또는 비프로톤성 극성 용매(예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등)-물의 혼합 용매계가 바람직하다. 반응 온도는 0℃~200℃로 설정할 수 있지만, 실온~120℃가 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5시간~72시간으로 설정할 수 있다.

화합물(1)의 M이 붕산 또는 그 에스테르 이외인 경우, 축합 반응은, 예를 들면 Negishi 등에 의해 개시된 방법(Org. Synth., 66, 67, (1987))을 참조하여 행해질 수 있다.

화합물(1)은 시판의 화합물을 사용하거나 상응하는 할로겐 화합물의 할로겐-금속 교환 반응으로 제조될 수 있다.

화합물(5)은 하기 제조법 A(다른 방법)로 화합물(2)과 화합물(4)의 축합에 의해 제조될 수 있다.

[식 중, X, R³, 및 R⁵는 상술한 것과 같은 것을 나타냄]

예를 들면, 화합물(4)의 M은 트리부틸스테닐기로 대표되는 것과 같은 트리알킬술타닐기이고, 화합물(2)의 X는 브롬 원자 또는 요오드 원자인 경우, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등을 반응시킴으로써 축합 반응을 행할 수 있다. 반응 용매로서는 특히 한정되지 않지만, 비극성 용매(예를 들면 톨루엔 등)-물의 혼합 용매계, 비극성 용매(예를 들면 톨루엔 등)-알콜(예를 들면 에탄올 등)-물의 혼합 용매계, 또는 비프로톤성 극성 용매(예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등)-물의 혼합 용매계가 바람직하다. 반응 온도는 0℃~200℃로 설정할 수 있지만, 실온~120℃가 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5시간~72시간으로 설정할 수 있다.

화합물(2)의 M이 트리알킬스테닐기 이외인 경우, 축합 반응은, 예를 들면 Negishi 등에 의해 개시된 방법(Org. Synth., 66, 67, (1987))을 참조할 수 있다.

화합물(2)은 시판의 화합물을 사용하거나, 방향족 화합물의 할로겐화 반응에 사용되는 일반적인 시제에 의해 제조될 수 있다.

하기 제조법 B에 있어서, 제조법 1에 나타낸 화합물(5)의 할로겐화 반응에 의해 제조된 화합물(6)을 제조하는 방법에 대해서 설명한다.

[식 중, X, 및 R³, R⁵는 상술한 것과 같은 것을 나타냄]

예를 들면, 화합물(6)의 X가 브롬 원자인 경우, 방향족 화합물의 브롬화 반응에 사용되는 일반적인 브롬화제를 사용해서 화합물(5)의 위치 선택적인 브롬화 반응을 행할 수 있다. 일반적으로 사용되는 브롬화제로는, 예를 들면 N-브로모숙신이미드(NBS), 브롬(Br₂), 브롬화 구리(II)를 들 수 있고, NBS 또는 Br₂가 바람직하다. 반응 용매로는, 예를 들면 염화메틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 비프로톤성 극성 용매, 아세트산 등과 같은 프로톤성 극성 용매를 들 수 있다. 염화 메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세트산이 바람직하다. 반응 온도는 -50℃~용매의 비점으로 설정할 수 있지만, 0℃~50℃가 바람직하다. 반응 시간은 통상 1~72시간으로 설정할 수 있다.

화합물(6)의 X가 브롬 원자 이외인 경우, 반응은 공지의 할로겐화제를 사용해서 적당하게 실시할 수 있다.

제조법 C에 있어서, 제조법 1에 기재된 화합물(6)과 화합물(7)의 축합에 의해 화합물(8)을 제조하는 방법에 대해서 설명한다.

[식 중, X, M, 및 R¹, R³, R⁵는 상술한 것과 같은 것을 나타냄]

예를 들면, 화합물(6)의 X가 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 화합물(7)의 M이 붕산 또는 그 에스테르인 경우, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 탄산 나트륨 등과 같은 염기를 반응시킴으로써 축합 반응을 행할 수 있다. 반응 용매로는 특히 한정되지 않지만, 비극성 용매(예를 들면 톨루엔 등)-물의 혼합 용매계, 비극성 용매(예를 들면 톨루엔 등)-알콜(예를 들면 에탄올 등)-물의 혼합 용매계, 비프로톤성 극성 용매(예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등)-물의 혼합 용매계가 바람직하다. 반응 온도는 0℃~200℃로 설정할 수 있지만, 실온~120℃가 바람직하다. 반응 시간은 통상 0.5시간~72시간으로 설정할 수 있다. m=0인 경우, 생성물(8)은 제조법 C에 따라서 제조할 수 있다.

화합물(7)의 M이 붕산 또는 그 에스테르 이외인 경우, 축합 반응은, 예를 들면 Negishi 등에 의해 개시된 방법(Org. Synth., 66, 67, (1987))을 참조할 수 있다.

제조법 D에 있어서, 제조법 1에 기재된 화합물(8)과 화합물(9)을 반응시켜 화합물(10)을 제조하는 방법에 대해서 설명한다.

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 상술한 것과 같은 것을 나타냄]

화합물(10)에 있어서, R⁴가 수소 원자인 경우, 화합물(8)과 화합물(9)의 반응은 수소화 붕소 나트륨, 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨, 수소화 시아노 붕소 나트륨, 보란 복합체 등과 같은 금속 수소화물, 또는 촉매 수소화 반응에 의해 행해질 수 있다. 반응 용매로는 특히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 메탄올, 아세트산, 물 등과 같은 프로톤성 극성 용매, 및 이들 혼합 용매계가 바람직하다. 반응 온도는 -20℃~용매의 비점으로 설정할 수 있지만, 0℃~실온이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1시간~72시간으로 설정할 수 있다.

화합물(10)에 있어서, R⁴가 C₁ _-6 알킬인 경우, 화합물(8)과 화합물(9)의 반응은 브롬화 메틸마그네슘으로 나타내어지는 그리나르 시약, 메틸 리튬으로 나타내어지는 유기 리튬 시약, 아릴실란, 또는 금속 아세틸리드에 의해 행해질 수 있다. 반응 용매로는 특히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -78℃~용매의 비점으로 설정할 수 있지만, -20℃~실온이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1시간~72시간으로 설정할 수 있다.

의약 용도 및 의약 조성물

후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 식(I)으로 나타내어지는 화합물은 S1P 수용체(특히, S1P1 수용체)에서 작용제 작용을 갖기 때문에 S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 화합물은 면역을 제어하기 때문에, 이것은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역성 질환, 알레르기성 질환 등을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.

이식에 대한 거절 반응은 간장, 신장, 심장, 폐, 소장, 피부, 각막, 뼈, 배아 조직, 골수 세포, 조혈 모세포, 말초혈 모세포, 제대혈 모세포, 췌도 세포, 간세포, 신경 세포, 및 장관상피세포의 이식과 같은 이식편을 이식 후, 3개월 이내에 일어나는 급성 거절 반응 및 그 이후에 일어나는 만성 거절 반응; 및 이식편대숙주병을 포함한다.

자기 면역성 질환으로는, 예를 들면 교원병, 전신성 홍반성 낭창, 관절 류마티스, 다발성 경화증, 네프로제 증후군, 루프스 신염, 쇼그렌 증후군, 강피증, 다발성근염, 염증성 장질환, 크론병, 혼합형 결합 조직병, 원발성 점액 수종, 애디슨병, 재생불량성 빈혈, 자기면역성용혈성빈혈, 자기면역성혈소판감소증, 자기면역성당뇨증, 포도막염, 항수용체병, 중증 근무력증, 갑상선중독증, 갑상선염, 하시모토병 등을 들 수 있다.

알레르기성 질환으로는, 예를 들면 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 결막염 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 "예방"이란 질환이나 증상을 발증하지 않는 대상자에 있어서 발증의 리스크를 저감시키거나, 한번 완해된 대상자에 있어서 재발의 리스크를 저감시키는 것을 나타낸다.

본원 명세서에 있어서 "치료"란 이미 병환이나 증상을 발증하고 있는 대상자의 치료를 나타내고, 병환이나 증상을 개선하지 않아 완화되는 것도 포함한다.

목적의 치료 및/또는 예방에 있어서, 식(I)으로 나타내어지는 화합물 및 그 약학상 허용되는 염을 사용하기 위해서 표준 약무에 따라서 의약 조성물로서 처방할 수 있다. 또한, 본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염과, 경우에 따라서 약학상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물이 제공된다.

본 발명의 화합물은 포유 동물(예를 들면, 인간, 말, 소, 돼지 등, 바람직하게는 인간)에 투여할 경우, 상기 화합물은 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구, 바람직하게는 경구로 투여된다.

본 발명의 의약 조성물은 투여방법에 따라서 적절한 제형을 선택하여 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해서 조제될 수 있다.

경구용의 의약 조성물의 제형으로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이러한 제형의 의약 조성물의 조제는 첨가제로서 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등과 같이 필요에 따라서 적절하게 선택하여 종래법에 따라서 행해질 수 있다.

비경구용의 의약 조성물의 제형으로는 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제, 흡입제 등을 들 수 있다. 이러한 제형의 의약 조성물의 조제는 첨가제로서 통상 사용되는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 용해 보조제, 완충제, 등장제, 계면활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수촉진제, 현탁화제, 결합제 등과 같이 필요에 따라서 적절하게 선택하여 종래법에 따라서 행해질 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여량은 증상, 연령, 및 체중, 및 조합해서 투여되는 약제에 따라 달라지지만, 경구 투여인 경우에 있어서, 화합물은 1~수회/1인당 1일, 0.00002~20 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.005~10 ㎎/㎏ 체중 투여된다. 비경구 투여인 경우에 있어서, 1~수회/1인당 1일, 0.00001~10 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.0025~5 ㎎/㎏ 체중이다.

식(I)의 화합물은 S1P1 수용체에 특이적인 작용제 작용을 갖기 때문에 S1P1 수용체 작용제로서 사용될 수 있다.

식(I)의 화합물은 S1P1 수용체에 특이적인 작용제 작용을 갖기 때문에 면역 억제제로서 사용될 수 있다.

본 발명에 의하면, 인간을 포함한 포우류에 예방상 또는 치료상 안전하고 유효한 양의 식(I)의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명에 의하면, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 식(I)의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염의 사용이 제공된다.

본 발명에 의하면, 인간을 포함한 포유류에 예방상 또는 치료상 안전하고 유효한 양의 식(I)의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역성 질환, 또는 알레르기성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.

본 발명에 의하면, 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역성 질환, 또는 알레르기성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 식(I)의 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염의 사용이 제공된다.

본 발명에 의하면, 이하의 발명도 제공된다.

(1) 하기 식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 약학상 허용되는 염.

[식 중, A는 4원~7원의 환상 아민을 나타내고;

m은 1~5의 정수를 나타내고;

n은 1~3의 정수를 나타내고;

p는 1~3의 정수를 나타내고;

q는 0~4의 정수를 나타내고;

R¹은 C₁ _-10 알킬, C₁ _-10 알콕시, 페닐, 페녹시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2 이상인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고;

R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R4는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 시아노, 히드록실, 아미노(q가 2 이상인 경우, R⁵는 각각 독립적으로 동일하거나 달라도 좋고)를 나타내고;

R⁶은 C₁ _-10 알킬을 나타내고; 그리고

(2) (1)에 있어서, n은 1이고; p는 1인 화합물 또는 약학상 허용되는 염.

(3) (1) 또는 (2)에 있어서, R²는 COOH인 화합물 또는 약학상 허용되는 염.

(4) (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.

(5) (4)에 있어서, 자기 면역 질환 또는 알레르기 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 의약 조성물.

( 실시예 )

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 중의 "MS"의 기호는 "질량 분석"을 나타낸다. "MS"는 Waters LC-MS(ZQ 또는 TQD)를 사용해서 측정했다.

실시예 중의 "NMR"의 기호는 "핵자기공명"을 나타낸다. "NMR"은 JEOL JNM-LA 400을 사용해서 행했다.

칼럼 크로마토그래피에 사용된 실리카겔은 Merck사 제품의 Kieselgel 60(입자 크기: 0.060~0.200 ㎜ 또는 0.040~0.063 ㎜)을 사용했다.

또한, 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트는 Merck사 제품의 Kieselgel 60 F₂₅₄를 사용했다.

본 명세서에 있어서, 이하의 약어를 사용했다.

DMF: N,N-디메틸포름아미드

NBS: N-브로모숙신이미드

THF: 테트라히드로푸란

실시예 1: 메틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

(1) 4-(티아졸-2-일)벤즈알데히드

2-브로모티아졸(0.538 ㎖, 6.06 m㏖), 4-포르밀페닐보론산(1.0 g, 6.67 m㏖), 및 Na₂CO₃(1.61 g)을 톨루엔(25 ㎖), 에탄올(5 ㎖), 및 H₂O(5 ㎖)의 혼합액에 현탁하여 아르곤 분위기 하 실온에서 15분간 교반했다. 진공 라인을 사용해서 반응 용기 내를 감압한 후, Ar 가스를 도입하는 조작을 2번 반복해서 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.701 g, 0.606 m㏖)을 투입하여 가열 환류 하 15시간 교반했다. 반응의 종점을 TLC(EtOAc:n-Hexane=1:4)에서 확인하여 실온까지 방랭한 후, H2O(50 ㎖) 및 EtOAc(50 ㎖)를 첨가하고, 15분간 교반했다. 흑색의 불용물을 셀라이트로 여과하여 여과액을 추출/분리의 단계를 행했다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)에서 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:3)에서 정제하여 표기 화합물(985 ㎎)을 유백색의 고체로서 얻었다.

(2) 4-(5-브로모티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 1(1)에서 얻어진 화합물(940 ㎎, 4.97 m㏖)을 DMF(25 ㎖)에 용해하여 NBS(1.06 g, 5.96 m㏖)를 첨가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응의 진행을 TLC(EtOAc:Hexane=1:3)에서 확인하여 NBS(265 ㎎)를 추가로 첨가했다. 실온에서 20시간 반응시킨 후, NBS(265 ㎎)를 더 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 8% NaHCO₃ 수용액(50 ㎖)에 쏟고, 실온에서 15분, 이어서 빙랭에서 15분간 교반했다. 석출물을 키리야마 필터에서 회수하여 증류수로 세정한 후, 감압 하 40℃에서 3시간 건조함으로써 표기 화합물(981 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다.

(3) 4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(950 ㎎, 3.543 m㏖), 4-이소프로폭시페닐보론산(585 ㎎, 3.897 m㏖), Na₂CO₃(530 ㎎, 5.000 m㏖)를 1,4-디옥산(15 ㎖), 및 H₂O(5 ㎖)에 용해하여 아르곤 분위기 하 실온에서 15분간 교반했다. 진공 라인을 사용해서 반응 용기 내를 감암한 후, Ar 가스를 도입하는 조작을 2번 반복해서 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(409 ㎎, 0.354 m㏖)을 투입하여 외부 온도 87℃에서 5시간 교반했다. 반응의 종점을 TLC(EtOAc:n-Hexane=1:3)으로 확인한 후, 실온까지 방랭하여 반응액을 H₂O(40 ㎖)의 혼액에 투입해서 10분간 교반했다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:CHCl₃=1:100)로 정제하여 표기 화합물(928 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(4) 메틸 1-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

3-아제티딘 카르복실산 메틸 에스테르(506 ㎎, 3.34 m㏖)를 메탄올(5 ㎖)에 용해하여 디이소프로필에틸아민(710 ㎖, 4.17 m㏖)을 첨가해서 15분간 교반했다. 별도로 실시예 1(3)에서 얻어진 화합물(900 ㎎, 2.783 m㏖)을 클로로포름(10 ㎖)-메탄올(5 ㎖)-아세트산(1 ㎖)의 혼액에 용해하고, 이들을 상기 아제티딘 카르복실산 메틸에스테르/메탄올 용액에 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 용액을 빙랭하여 보란 2-피콜린 복합체(357 ㎎, 3.349 m㏖)를 첨가하고 그대로 1시간 교반한 후, 실온에서 더 15시간 교반했다. TLC(MeOH:CHCl₃=1:20)에서 반응의 종점을 확인한 후, 반응액에 5N-HCl(10 ㎖)을 첨가하고 20분간 교반했다. 반응액을 클로로포름(100 ㎖)과 포화 중조수(40 ㎖)의 혼액에 서서히 첨가한 후, 유기층과 물층을 추출/분리의 단계를 행했다. 유기층(현탁)에 소량(약 20 ㎖)의 메탄올을 첨가하면 현탁이 해소되어 물층부와 유기층부가 다시 분리되기 때문에 추출/분리의 단계에 의해, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘에서 건조하여 감압 하 용매를 증발해서 표기 화합물의 조 정제물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CHCl₃=1:40)로 정제하여 표기 화합물(900 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

실시예 2: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(4)에서 얻어진 화합물(890 ㎎, 2.106 m㏖)을 THF(30 ㎖)에 용해하여 실온에서 1N-NaOH(15 ㎖)를 첨가해서 4시간 교반했다. 원료의 소실을 TLC(MeOH:CHCl₃=1:20)로 확인한 후, 1N-HCl(16 ㎖)을 첨가해서 pH=4 부근으로 조정했다. 감압 하 THF를 증발시키면 담황색의 고체가 석출되기 때문에 빙랭에서 20분 살짝 교반하고, 이어서 키리야마 깔때기를 사용해서 소량의 물로 세정하면서 이들을 여과했다. 감압 하 40℃에서 3시간 건조하여 표기 화합물(773 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 3.22-3.30(1H, m), 3.28-3.35(2H, m), 3.45-3.54(2H, m), 3.68(2H, s), 4.62-4.71(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.41(2H, d, J=8.1 Hz), 7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 7.89(2H, d, J=8.1 Hz), 8.13(1H, s)

실시예 3: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎, 1.86 m㏖)과, 3-클로로-4-이소프로폭시페닐보론산(440 ㎎, 2.05 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(570 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(2) 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 3(1)에서 얻어진 화합물(250 ㎎, 0.699 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(360 ㎎)을 황갈색 유상물로서 얻었다.

(3) 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 3(2)에서 얻어진 화합물(597 ㎎, 1.31 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(425 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 443(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆)δ: 1.31(6H, d, J=6.0 Hz), 3.38-3.47(1H, m), 3.68-3.76(2H, m), 3.78-3.85(2H, m), 4.01-4.07(2H, brs), 4.69-4.78(1H, m), 7.26(1H, d, J=8.8 Hz), 7.54(2H, d, J=8.1 Hz), 7.59(1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.83(1H, d, J=2.3 Hz), 7.95(2H, d, J=8.2 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 4: 2-(4-((3-(2H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

(1) (5-(4-이소프로폭시페닐)-2-(4-((3-(2-(4-메톡시벤질-2H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)메틸)페닐)티아졸

실시예 1(3)에서 얻어진 화합물(15.8 ㎎, 0.0489 m㏖)과, 5-(아제티딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸(12 ㎎, 0.0489 m㏖, WO2008/24892)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(14 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

(2) 2-(4-((3-(2H-테트라졸-5-일)아제티딘-1-일)메틸)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

실시예 4(1)에서 얻어진 화합물(14.0 ㎎, 0.0253 m㏖)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해하여 60 ℃에서 6시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증발하여 얻어진 잔사를 1H-NaOH에 용해하고, 1H-HCl로 중화할 때에 생기는 침전물을 여과함으로써 표기 화합물(12.4 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 433(M+H)⁺

실시예 5: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카르복실산

(1) 에틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카르복실산염

실시예 1(3)에서 얻어진 화합물(70.0 ㎎, 0.216 m㏖)과 이소니페코틴산 에틸(51.0 ㎎, 0.325 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(68.0 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

(2) 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-4-카르복실산

실시예 5(1)에서 얻어진 화합물(68.0 ㎎, 0.146 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(56.9 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 437(M+H)⁺

실시예 6: 1-(4-(5-페닐티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 4-(5-페닐티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(1.0 g, 3.73 m㏖)과 페닐보론산(500 ㎎, 4.10 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(850 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(2) 메틸 1-(4-(5-페닐티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 6(1)에서 얻어진 화합물(600 ㎎, 2.26 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(600 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.

(3) 1-(4-(5-페닐티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 6(2)에서 얻어진 화합물(350 ㎎, 0.960 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(250 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 351(M+H)⁺

실시예 7: 1-(4-(5-(3-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 4-(5-(3-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(1.50 g, 5.59 m㏖)과 3-이소프로필페닐보론산(1.11 g, 6.15 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(1.4 g)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(2) 메틸 1-(4-(5-(3-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 7(1)에서 얻어진 화합물(750 ㎎, 2.32 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(710 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.

(3) 1-(4-(5-(3-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 7(2)에서 얻어진 화합물(350 ㎎, 0.828 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(320 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

실시예 8: 1-(1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산

(1) 1-(4-(티아졸-2-일)페닐)에탄온

4-브로모아세토페논(500 ㎎, 2.51 m㏖)과 2-(트리부틸스테닐)티아졸(0.948 ㎖, 3.014 m㏖)을 1,4-디옥산(8 ㎖)에 용해하여 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(176 ㎎)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 90℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 클로로포름 및 1H-HCl을 첨가하고, 추출/분리 단계를 행했다. 유기층을 포화 식염수에서 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 용매를 증발했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:3)로 정제하여 표기 화합물(643 ㎎)을 유백색의 고체로서 얻었다.

(2) 1-(4-(5-브로모티아졸-2-일)페닐)에탄온

실시예 8(1)에서 얻어진 화합물(643 ㎎, 2.512 m㏖)로부터 실시예 1(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(490 ㎎)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.

(3) 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)페닐)에탄온

실시예 8(2)에서 얻어진 화합물(200 ㎎, 0.708 m㏖)과 4-이소프로폭시페닐보론산(153 ㎎, 0.850 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(158 ㎎)을 흑갈색의 고체로서 얻었다.

(4) 메틸 1-(1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 8(3)에서 얻어진 화합물(91.0 ㎎, 0.270 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(24.4 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

(5) 1-(1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)페닐)에틸)아제티딘-3-카르복실산

실시예 8(4)에서 얻어진 화합물(35.6 ㎎, 0.0815 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(22.6 ㎎)을 옅은 황색의 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

실시예 9: (S)-1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산

(1) 메틸 (S)-1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산염

실시예 1(3)에서 얻어진 화합물(69.1 ㎎, 0.158 m㏖)과 L-프롤린 메틸 에스테르(46.1 ㎎, 0.278 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(69.1 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.

(2) (S)-1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피롤리딘-2-카르복실산

실시예 9(1)에서 얻어진 화합물(68.0 ㎎, 0.146 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(50.0 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 432(M+H)⁺

실시예 10: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-3-카르복실산

(1) 에틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-3-카르복실산염

실시예 1(3)에서 얻어진 화합물(60.0 ㎎, 0.186 m㏖)과 니페코틴산 에틸(43.7 ㎎, 0.278 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(75.6 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

(2) 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)피페리딘-3-카르복실산

실시예 10(1)에서 얻어진 화합물(75.6 ㎎, 0.163 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(63.0 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 437(M+H)⁺

실시예 11: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 3-플루오로-4-(티아졸-2-일)벤즈알데히드

4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드(275 ㎎, 1.36 m㏖) 및 2-(트리부틸스테닐)티아졸(558 ㎎)로부터 실시예 8(1)과 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(149 ㎎)을 얻었다.

(2) 4-(5-브로모티아졸-2-일)-3-플루오로벤즈알데히드

실시예 11(1)에서 얻어진 화합물(146 ㎎, 0.705 m㏖)로부터 실시예 1(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(123 ㎎)을 무색의 고체로서 얻었다.

(3) 4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤즈알데히드

실시예 11(2)에서 얻어진 화합물(123 ㎎, 0.430 m㏖)과 3-클로로-4-이소프로폭시페닐보론산(101 ㎎, 0.473 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(139 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(4) 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 11(3)에서 얻어진 화합물(139 ㎎, 0.370 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(138 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

(5) 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 11(4)에서 얻어진 화합물(137 ㎎, 0.288 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(99.0 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 461(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, d, J=6.0 Hz), 3.19-3.26(3H, m), 3.40-3.47(2H, m), 3.62(2H, s), 4.70-4.78(1H, m), 7.25(1H, d, J=8.9 Hz), 7.28(1H, d, J=8.1 Hz), 7.31(1H, d, J=12.3 Hz), 7.62(1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.86(1H, d, J=2.3 Hz), 8.17(1H, t, J=8.0 Hz), 8.35(1H, d, J=2.3 Hz)

실시예 12: 1-(3-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 3-클로로-4-(티아졸-2-일)벤즈알데히드

4-브로모-3-클로로벤즈알데히드(1063 ㎎, 4.84 m㏖) 및 2-(트리부틸스테닐)티아졸(1994 ㎎)로부터 실시예 8(1)과 마찬가지의 방법에 의해 표기 화합물(758 ㎎)을 얻었다.

(2) 4-(5-브로모티아졸-2-일)-3-클로로벤즈알데히드

실시예 12(1)에서 얻어진 화합물(758 ㎎, 3.39 m㏖)로부터 실시예 1(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(887 ㎎)을 옅은 황색의 고체로서 얻었다.

(3) 3-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 12(2)에서 얻어진 화합물(887 ㎎, 2.93 m㏖)과 4-이소프로폭시페닐보론산(634 ㎎, 3.52 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(995 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(4) 1-(3-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 12(3)에서 얻어진 화합물(200 ㎎, 0.559 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(49 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

(5) 1-(3-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 12(4)에서 얻어진 화합물(49 ㎎, 0.107 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(40 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 443(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 3.18-3.26(3H, m), 3.38-3.44(2H, m), 3.60(2H, s), 4.63-4.70(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(1H, dd, J=8.2, 1.3 Hz), 7.51(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.16(1H, d, J=8.2 Hz), 8.26(1H, s)

실시예 13: 1-(3-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 2-(2-클로로-4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

실시예 12(3)에서 얻어진 화합물(1394 ㎎, 3.90 m㏖)을 톨루엔(15 ㎖)과 에틸렌글리콜(5 ㎖)에 용해하여 p-톨루엔술폰산 수화물(872 ㎎)을 첨가해서 8시간 가열 환류했다. 포화 중조수를 첨가해서 반응을 정지하고, 클로로포름으로 희석 후 추출/분리의 단계를 행한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증발시켜서 표기 화합물의 조 정제물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:CHCl₃=1:100)로 정제하여 표기 화합물(1400 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

(2) 2-(2-부틸-4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

실시예 13(1)에서 얻어진 화합물(100 ㎎, 0.249 m㏖)을 아르곤 분위기 하 NMP(1.5 ㎖)에 용해하여, 0.5M 브롬화 부틸 아연 THF 용액(1.5 ㎖) 및 Pd(PtBu₃)(13 ㎎)을 첨가하고, 마이크로파 조사 하 150℃에서 30분 가열했다. 클로로포름과 포화 중조수로 희석, 추출/분리 단계를 행한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증발해서 표기 화합물의 조 정제물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:CHCl₃=1:100)로 정제하여 표기 화합물(32.4 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 3-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 13(2)에서 얻어진 화합물(32.4 ㎎, 0.0755 m㏖)을 THF(4 ㎖)에 용해하여 5N-HCl(1 ㎖)을 첨가해서 밤새 교반했다. 클로로포름과 포화 중조수로 희석, 추출/분리의 단계를 행한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 용매를 증발해서 표기 화합물(25.6 ㎎)을 얻었다.

(4) 메틸 1-(3-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 13(3)에서 얻어진 화합물(25.6 ㎎, 0.0675 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(24.5 ㎎)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.

(5) 1-(3-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페놀)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 13(4)에서 얻어진 화합물(24.5 ㎎, 0.0512 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(19 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 465(M+H)⁺

NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86(3H, t, J=7.3 Hz), 1.24-1.32(2H, m), 1.26(6H, d, J=6.0 Hz), 1.50(2H, quin, J=7.8 Hz), 2.95(2H, t, J=7.7 Hz), 3.35-3.41(1H, m), 3.57-3.65(2H, brs), 3.71-3.79(2H, brs), 3.88-3.95(2H, brs), 4.62-4.70(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.9 Hz), 7.30(1H, d, J=7.9 Hz), 7.36(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 7.64(1H, d, J=8.0 Hz), 8.20(1H, s)

실시예 14: 1-(3-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 2-(2-시클로프로필-4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

실시예 13(1)에서 얻어진 화합물(100 ㎎, 0.249 m㏖)과 0.5 M-브롬화 시클로프로필 아연의 THF 용액(1.5 ㎖)으로부터 실시예 13(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(74.8 ㎎)을 옅은 황색의 유상물로서 얻었다.

(2) 3-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 14(1)에서 얻어진 화합물(74.8 ㎎, 0.183 m㏖)로부터 실시예 13(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(68.5 ㎎)을 밝은 황색의 유상물로서 얻었다.

(3) 메틸 1-(3-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 14(2)에서 얻어진 화합물(68.5 ㎎, 0.188 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(60 ㎎)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.

(4) 1-(3-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 14(3)에서 얻어진 화합물(60 ㎎, 0.130 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(54.1 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 449(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.72-0.76(2H, m), 0.99-1.04(2H, m), 1.21-1.24(1H, m), 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 2.45-2.50(1H, m), 3.18-3.24(2H, m), 3.35-3.41(1H, m), 3.57(2H, s), 3.57-3.61(1H, m), 4.63-4.70(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.9 Hz), 7.01(1H, s), 7.19(1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 7.74(1H, d, J=8.0 Hz), 8.19(1H, s)

실시예 15: 1-(3-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 2-(2-에틸-4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

실시예 13(1)에서 얻어진 화합물(100 ㎎, 0.249 m㏖)과 1.0M-디에틸아연의 헥산 용액(1.5 ㎖)으로부터 실시예 13(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(75.3 ㎎)을 옅은 황색의 유상물로서 얻었다.

(2) 3-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 15(1)에서 얻어진 화합물(75.3 ㎎, 0.194 m㏖)로부터 실시예 13(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(71 ㎎)을 밝은 황색의 유상물로서 얻었다.

(3) 메틸 1-(3-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 15(2)에서 얻어진 화합물(71 ㎎, 0.202 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(68 ㎎)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.

(4) 1-(3-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 15(3)에서 얻어진 화합물(68 ㎎, 0.153 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(60 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 437(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.14(3H, t, J=7.5 Hz), 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 2.96(2H, q, J=7.5 Hz), 3.18-3.24(3H, m), 3.38-3.44(2H, m), 3.58(2H, s), 4.62-4.69(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.20(1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.27(1H, s), 7.58(1H, d, J=7.9 Hz), 7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 8.18(1H, s)

실시예 16: 1-(4-(5-(4-시클로프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 4-(5-(4-시클로프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(288 ㎎, 1.08 m㏖)과 4-시클로프로폭시페닐보론산(249 ㎎, 1.40 m㏖)으로부터 실시예 1(3)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(325 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

(2) 메틸 1-(4-(5-(4-시클로프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산염

실시예 16(1)에서 얻어진 화합물(325 ㎎, 1.01 m㏖)로부터 실시예 1(4)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(70 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

(3) 1-(4-(5-(4-시클로프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 16(2)에서 얻어진 화합물(70 ㎎, 0.166 m㏖)로부터 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(55 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 407(M+H)⁺

실시예 17: 1-(3-플루오로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 11(2)에서 얻어진 화합물(1.3 g)을 원료로서 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(650 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 427(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.38(1H, quin, J=7.8 Hz), 3.56-3.63(2H, m), 3.69-3.77(2H, m), 3.94(2H, s), 4.64-4.70(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35(1H, d, J=8.1 Hz), 7.43(1H, d, J=12.2 Hz), 7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.20(1H, t, J=8.0 Hz), 8.27(1H, d, J=2.4 Hz)

실시예 18: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 3-메톡시-4-(티아졸-2-일)벤즈알데히드

4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드(10 g, 46.8 m㏖) 및 2-(트리부틸스테닐)티아졸(17.5 g)로부터 실시예 8(1)과 마찬가지의 방법으로부터 표기 화합물(14 g)을 얻었다.

(2) 4-(5-브로모티아졸-2-일)-3-메톡시벤즈알데히드

실시예 18(1)에서 얻어진 화합물(1.3 g)로부터 실시예 1(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(1.3 g)을 옅은 황색의 고체로서 얻었다.

(3) 1-(3-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 18(2)에서 얻어진 화합물(1.3 g)로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(700 ㎎)을 밝은 황색의 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 439(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 3.33(1H, quin, J=7.7 Hz), 3.42-3.49(2H, m), 3.58-3.64(2H, m), 3.81(2H, s), 4.05(3H, s), 4.62-4.69(1H, m), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.04(1H, d, J=8.2 Hz), 7.21(1H, s), 7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 8.17(1H, s), 8.21(1H, d, J=8.0 Hz)

실시예 19: 1-(2-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 4-(5-브로모티아졸-2-일)-2-클로로벤즈알데히드

4-브로모-2-클로로벤즈알데히드(3 g)로부터 실시예 8(1) 및 실시예 1(2)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(1.9 g)을 얻었다.

(2) 2-(3-클로로-4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸

실시예 19(1)에서 얻어진 화합물(802 ㎎)로부터 실시예 1(3), 실시예 13(1)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(70 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

(3) 1-(2-부틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 19(2)에서 얻어진 화합물(100 ㎎, 0.249 m㏖)로부터 실시예 13(2), 실시예 13(3), 실시예 13(4), 및 실시예 13(5)과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(17.4 ㎎)을 무색의 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 465(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.93(3H, t, J=7.3 Hz), 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 1.34-1.41(2H, m), 1.55(2H, quin., J=8.0 Hz), 2.68(2H, t, J=7.8 Hz), 3.17-3.24(3H, m), 3.38-3.44(2H, m), 3.59(2H, s), 4.64-4.69(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(1H, d, J=8.0 Hz), 7.60(2H, d, J=8.8 Hz),7.68(1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.71(1H, d, J=1.6 Hz), 8.14(1H, s)

실시예 20: 1-(2-에틸-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 19(2)에서 얻어진 화합물(100 ㎎, 0.249 m㏖)로부터 실시예 15(1), 실시예 13(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(17.4 ㎎)을 무색의 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 437(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.19(3H, t, J=7.5 Hz), 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 2.71(2H, q., J=7.5 Hz), 3.19-3.24(3H, m), 3.38-3.44(2H, m), 3.60(2H, s), 4.63-4.69(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(1H, d, J=8.0 Hz), 7.61(2H, d, J=8.7 Hz), 7.69(1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.73(1H, d, J=1.8 Hz), 8.14(1H, s)

실시예 21: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-3-메틸벤즈알데히드(3 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(650 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 2.59(3H, s), 3.50(1H, quin, J=8.2 Hz), 3.83-3.90(2H, m), 3.91-3.98(2H, m), 4.14(2H,s), 4.64-4.71(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.40(1H, d, J=8.0 Hz), 7.44(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 7.79(1H, d, J=8.0 Hz), 8.12(1H, s)

실시예 22: 1-(2-플루오로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(3 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(650 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 427(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.27(6H, d, J=6.0 Hz), 3.18-3.27(1H, m), 3.25(2H, d, J=4.6 Hz), 3.43(2H, d, J=7.1 Hz), 3.61(2H, s), 4.63-4.71(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.48(1H, t, J=7.7 Hz), 7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 7.69(1H, dd, J=10.8 Hz), 7.72(1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.19(1H, s)

실시예 23: 1-(2-클로로-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 19(1)에서 얻어진 화합물(1.5 g)로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(450 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 443(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 3.21-3.27(1H, m), 3.29(2H, t, J=6.5 Hz), 3.48(2H, t, J=7.2 Hz), 3.67(2H, s), 4.63-4.71(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.54(1H, d, J=8.0 Hz), 7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 7.86(1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.93(1H, d, J=1.7 Hz), 8.20(1H, s)

실시예 24: 1-(2-시클로프로필-4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 19(2)에서 얻어진 화합물(100 ㎎)로부터 실시예 14(1), 실시예 13(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(36.5 ㎎)을 무색의 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 449(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.65-0.69(2H, m), 0.95-0.99(2H, m), 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 2.06-2.12(1H, m), 3.19-3.24(1H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.42-3.45(2H, m), 3.75(2H, s), 4.63-4.71(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(1H, d, J=8.0 Hz), 7.47(1H, d, J=1.7 Hz), 7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 7.68(1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 8.13(1H, s)

실시예 25: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메틸벤질-아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-메틸벤즈알데히드(2.3 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(350 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.0 Hz), 2.33(3H, s), 3.19-3.24(3H, m), 3.39-3.45(2H, m), 3.57(2H, s), 4.63-4.70(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.8 Hz), 7.35(1H, d, J=7.8 Hz), 7.60(2H, d, J=8.8 Hz), 7.70(1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.72(1H, s), 8.14(1H, s)

실시예 26: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(2 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(700 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 439(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.27(6H, d, J=5.9 Hz), 3.41(1H, quin, J=7.8 Hz), 3.65-3.73(2H, m), 3.76-3.84(2H, m), 3.91(3H, s), 3.97(2H, s), 4.63-4.70(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.6 Hz), 7.45(1H, d, J=7.7 Hz), 7.50(1H, d, J=7.9 Hz), 7.53(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 8.18(1H, s)

실시예 27: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.5 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(310 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 477(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.1 Hz), 3.29-3.36(1H, m), 3.42-3.48(2H, brs), 3.59-3.66(2H, brs), 3.88-3.95(2H, brs), 4.62-4.71(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 7.82(1H, d, J=8.0 Hz), 8.17(1H, d, J=8.6 Hz), 8.19(1H, s), 8.23(1H, s)

실시예 28: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복스아미드

실시예 1에서 얻어진 화합물(150 ㎎)을 DMF(30 ㎖)에 현탁하고, 1-히드록시벤조트리아졸(74.4 ㎎), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(106 ㎎) 및 2M-암모니아/에탄올 용액(0.92 ㎖)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 클로로포름 및 포화 중조수를 첨가해서 반응을 정지했다. 물층을 클로로포름에서 2회 추출한 후, 조합된 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산 마그네슘에서 건조 후, 용매를 감압 제거했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(MeOH:CHCl₃=1:10)로 정제하여 표기 화합물(128 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 408(M+H)⁺

실시예 29: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드

실시예 1에서 얻어진 화합물(150 ㎎)과 40% 메틸아민/메탄올 용액(0.187 ㎖)으로부터 실시예 28과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(154 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 422(M+H)⁺

실시예 30: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)-N,N-디메틸아제티딘-3-카르복스아미드

실시예 1에서 얻어진 화합물(150 ㎎)과 50% 디메틸아민/수용액(0.191 ㎖)으로부터 실시예 28과 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(151 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 436(M+H)⁺

NMR(CDCl₃) δ: 1.37(6H, d, J=6.1 Hz), 2.89(3H, s), 2.95(3H, s), 3.33-3.37(2H, m), 3.53(1H, quin., J=7.8 Hz), 3.59-3.64(2H, m), 3.66(2H, s), 4.55-4.63(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.36(2H, d, J=8.0 Hz), 7.51(2H, d, J=8.8 Hz), 7.89(1H, s),7.90(2H, d, J=8.0 Hz)

실시예 31: 1-(4-(5-(4-에톡시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(800 ㎎)과 4-에톡시페닐보론산(545 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(250 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 395(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 3.19-3.25(3H, m), 3.38-3.44(2H, m), 3.58(2H, s), 4.07(2H, q, J=7.0 Hz), 7.00(2H, d, J=8.7 Hz), 7.39(2H, d, J=8.1 Hz), 7.62(2H, d, J=8.7 Hz), 7.87(2H, d, J=8.1 Hz), 8.16(1H, s)

실시예 32: 1-(4-(5-(4-페녹시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(600 ㎎)과 4-페녹시페닐보론산(527 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(250 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 443(M+H)⁺

실시예 33: 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(620 ㎎)과 4-tert-부틸페닐보론산(453 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(170 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 407(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.30(9H, s), 3.60(1H, quin, J=8.5 Hz), 4.05-4.15(4H, m), 4.37(2H, s), 7.48(2H, d, J=8.5 Hz), 7.62-7.66(4H, m), 8.01(2H, d, J=8.5 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 34: 1-(4-(5-(4-시클로펜틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(470 ㎎)과 4-시클로펜틸페닐보론산(440 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(174 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 419(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.50-1.58(2H, m), 1.61-1.69(2H, m), 1.73-1.82(2H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.97-3.05(1H, m), 3.52-3.59(1H, m), 3.95-4.08(4H, m), 4.28(2H, s), 7.34(2H, d, J=8.2 Hz), 7.58-7.64(4H, m), 7.99(2H, d, J=8.2 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 35: 1-(4-(5-(4-헥실페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-헥실페닐보론산(440 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(210 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 435(M+H)⁺

실시예 36: 1-(4-(5-(4-시클로헥실페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(530 ㎎)과 4-시클로헥실페닐보론산(470 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(178 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 433(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.20-1.47(5H, m), 1.68-1.84(5H, m), 2.51-2.55(1H, m), 3.18-3.43(5H, m), 3.59(2H, s), 7.30(2H, d, J=8.2 Hz), 7.39(2H, d, J=8.1 Hz), 7.61(2H, d, J=8.1 Hz), 7.88(2H, d, J=8.1 Hz), 8.24(1H, s)

실시예 37: 1-4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-3-메틸벤즈알데히드(2 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 11(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(350 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 457(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, d, J=6.0 Hz), 2.57(3H, s), 3.19-3.28(3H, m), 3.42-3.47(2H, m), 3.61(2H, s), 4.69-4.77(1H, m), 7.21-7.28(3H, m), 7.59(1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.72(1H, d, J=7.9 Hz), 7.82(1H, d, J=7.9 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 38: 1-(4-(5-(4-프로폭시페닐)티아졸-2-일-벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-프로폭시페닐보론산(369 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(190 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.98(3H, t, J=7.4 Hz), 1.70-1.78(2H, m), 3.46-3.51(1H, m), 3.78-3.95(4H, m), 3.97(2H, t, J=6.5 Hz), 4.10-4.17(2H, brs), 7.02(2H, d, J=8.8 Hz), 7.54(2H, d, J=8.1 Hz), 7.63(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(2H, d, J=8.1 Hz), 8.20(1H, s)

실시예 39: 1-(4-(5-(4-브톡시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-부톡시페닐보론산(398 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(205 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

실시예 40: 1-(4-(5-(4-펜틸옥시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-펜틸옥시페닐보론산(405 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(198 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 437(M+H)⁺

실시예 41: 1-(4-(5-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(490 ㎎)과 4-시클로펜틸옥시페닐보론산(408 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(220 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 435(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.55-1.63(2H, m), 1.66-1.75(4H, m), 1.88-1.97(2H, m), 3.19-3.52(7H, m), 4.84-4.89(1H, m), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.41(2H, d, J=8.2 Hz), 7.61(2H, d, J=8.8 Hz), 7.88(2H, d, J=8.2 Hz), 8.16(1H, s)

실시예 42: 1-(4-(5-(4-헥실옥시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(390 ㎎)과 4-헥실옥시페닐보론산(351 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(161 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 451(M+H)⁺

실시예 43: 1-(4-(5-(4-(시클로헥실옥시)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(440 ㎎)과 4-시클로헥실옥시페닐보론산(390 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(165 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 449(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.78-0.87(2H, m), 1.18-1.96(8H, m), 3.13-3.84(7H, m), 4.37-4.44(1H, m), 7.02(2H, d, J=8.7 Hz), 7.44(2H, d, J=7.7 Hz), 7.61(2H, d, J=8.7 Hz), 7.91(2H, d, J=8.0 Hz), 8.17(1H, s)

실시예 44: 1-(4-(5-(4-벤질옥시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(450 ㎎)과 4-벤질옥시페닐보론산(404 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(165 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 457(M+H)⁺

실시예 45: 1-(4-(5-(4-프로필페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-프로필페닐보론산(336 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(193 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 393(M+H)⁺

실시예 46: 1-(4-(5-(4-이소프로필페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(480 ㎎)과 4-이소프로필페닐보론산(331 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(202 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 393(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.22(6H, d, J=6.9 Hz), 2.48-2.50(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 4.05-4.17(4H, m), 4.37(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.2 Hz), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz), 7.65(2H, d, J=8.3 Hz), 8.01(2H, d, J=8.3 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 47: 1-(4-(5-(4-부틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-부틸페닐보론산(365 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(211 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 407(M+H)⁺

실시예 48: 1-(4-(5-(4-이소부틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-이소부틸페닐보론산(405 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(197 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 407(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.87(6H, d, J=6.6 Hz), 1.81-1.90(1H, m), 2.47(2H, s), 3.49-3.57(1H, m), 3.90-4.04(4H, m), 4.23(2H, s), 7.26(2H, d, J=8.2 Hz), 7.58(2H, d, J=8.1 Hz), 7.63(2H, d, J=8.2 Hz), 7.99(2H, d, J=8.3 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 49: 1-(4-(5-(4-펜틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-펜틸페닐보론산(411 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(203 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 421(M+H)⁺

실시예 50: 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴

5-브로모-2-히드록시벤조니트릴(2 g)로부터 특허에 개시(WO2011/134280)된 방법에 의해 표기 화합물(1.98 g)을 얻었다.

(2) 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(200 ㎎)과 실시예 50(1)에서 얻어진 화합물(321 ㎎)로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(153 ㎎)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 434(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.34(6H, d, J=6.0 Hz), 3.21-3.30(1H, m), 3.30-3.38(2H, m), 3.45-3.52(2H, m), 3.68(2H, s), 4.82-4.90(1H, m), 7.37(1H, d, J=9.2 Hz), 7.42(2H, d, J=8.2 Hz), 7.89(2H, d, J=8.3 Hz), 7.92(1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 8.14(1H, d, J=2.5 Hz), 8.31(1H, s)

실시예 51: 1-(4-(5-(4-시클로부톡시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(480 ㎎)과 4-시클로부톡시페닐보론산(318 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(184 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 421(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.60-1.70(1H, m), 1.75-1.84(1H, m), 1.99-2.09(2H, m), 2.39-2.48(2H, m), 3.22-3.48(2H, m), 3.72-3.90(3H, m), 4.08(2H, s), 4.70-4.77(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.7 Hz), 7.52(2H, d, J=7.8 Hz), 7.62(2H, d, J=8.6 Hz), 7.95(2H, d, J=8.0 Hz), 8.18(1H, s)

실시예 52: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(460 ㎎)과 4-이소프로폭시-3-메틸페닐보론산(366 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(184 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, J=6.0 Hz), 2.17(3H, s), 3.27-3.34(1H, m), 3.41-3.47(2H, m), 3.56-3.62(2H, m), 3.79(2H, s), 3.59-4.66(1H, m), 7.01(1H, d, J=8.7 Hz), 7.42-7.51(4H, m), 7.89(2H, d, J=8.3 Hz), 8.14(1H, s)

실시예 53: 1-(4-(5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 4-이소프로폭시-3-플루오로페닐보론산(406 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(210 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 427(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.29(6H, J=6.0 Hz), 3.05-3.11(1H, m), 3.14-3.18(2H, m), 3.34-3.38(2H, m), 3.57(2H, s), 4.66-4.72(1H, m), 7.25(1H, t, J=8.8 Hz), 7.38(2H, d, J=8.2 Hz), 7.42(1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.65(1H, dd, J=12.3 Hz, 2.2 Hz), 7.86(2H, d, J=8.2 Hz), 8.24(1H, s)

실시예 54: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-2-메틸페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)과 (4-이소프로폭시-2-메틸페닐)보론산(398 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(199 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 423(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.27(6H, J=6.0 Hz), 2.38(3H, s), 3.48-3.56(1H, m), 3.88-4.02(4H, m), 4.22(2H, s), 4.62-4.69(1H, m), 6.84(1H, dd, J=8.5, 2.6 Hz), 6.91(1H, d, J=2.4 Hz), 7.37(1H, d, J=8.5 Hz), 7.58(2H, d, J=8.2 Hz), 7.91(1H, s), 7.98(2H, d, J=8.3 Hz)

실시예 55: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(515 ㎎)과 4-이소프로폭시-2-(트리플루오로메틸)페닐보론산(476 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(222 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 477(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.54-3.62(1H, m), 3.98-4.11(4H, m), 4.34(2H, s), 4.77-4.85(1H, m), 7.31-7.35(2H, m), 7.57(1H, d, J=9.2 Hz), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz), 7.85(1H, s), 8.00(2H, d, J=8.2 Hz)

실시예 56: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 1(2)에서 얻어진 화합물(511 ㎎)과 4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산(472 ㎎)으로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(222 ㎎)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 477(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.30(6H, J=6.1 Hz), 3.29-3.37(1H, m), 3.45-3.53(2H, m), 3.60-3.66(2H, m), 3.84(2H, s), 4.81-4.89(1H, m), 7.39(1H, d, J=8.9 Hz), 7.47(2H, d, J=8.2 Hz), 7.86-7.87(1H, m), 7.89-7.95(3H, m), 8.33(1H, s)

실시예 57: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(2.1 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(780 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 461(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.17-3.27(3H, m), 3.43-3.47(2H, m), 3.61(2H, s), 4.71-4.77(1H, m), 7.26(1H, d, J=8.9 Hz), 7.50(1H, t, J=7.7 Hz), 7.59(1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.67-7.74(2H, m), 7.82(1H, d, J=2.3 Hz), 8.29(1H, s)

실시예 58: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.6 g)으로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(373 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 511(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.23-3.37(1H, m), 3.39-3.47(2H, m), 3.56-3.64(2H, m), 3.89(2H, s), 4.69-4.77(1H, m), 7.25(1H, d, J=8.8 Hz), 7.61(1H, dd, J=8.6 Hz), 7.82(1H, d, J=8.0 Hz), 7.85(1H, d, J=2.2 Hz), 8.17-8.19(2H, m), 7.89(2H, d, J=8.3 Hz), 8.34(1H, s)

실시예 59: 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소부틸페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

(1) 2-이소부틸-5-니트로벤조니트릴

아르곤 가스 분위기 하, 2-브로모-5-니트로벤조니트릴(2.0 g), 이소부틸보론산(988 ㎎), 탄산 세슘(5.7 g), 및 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(720 ㎎)를 톨루엔(25 ㎖)과 물(1 ㎖)에 용해했다. 혼합물을 100℃에서 18시간 교반했다. 실온까지 방랭 후, 디에틸에테르와 물로 희석하고, 추출/분리 단계를 행했다. 유기층을 1N-염산, 5N-수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:3)로 정제하여 표기 화합물(1.06 g)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.

(2) 5-아미노-2-이소부틸벤조니트릴

아르곤 가스 분위기 하, 실시예 59(1)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)을 에탄올(5 ㎖) 및 아세트산에틸(5 ㎖)의 혼액에 용해하고, Pt/C(황화물)(50 ㎎)을 첨가했다. 분위기를 수소로 치환하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 하 제거해서 목적물(447 ㎎)을 담흑색의 유상물, 또는 고체로서 얻었다.

(3) 5-브로모-2-이소부틸벤조니트릴

실시예 59(2)에서 얻어진 화합물(447 ㎎)을 아세토니트릴(7 ㎖)에 용해하고, 빙랭 하 48% 브롬화 수소산(0.32 ㎖)에 첨가했다. 이어서, 별도 조제한 아질산 나트륨 수용액(NaNO₂ 213 ㎎을 물 0.7 ㎖에 용해)을 첨가하여 같은 온도에서 30분 교반했다. CuBr(74 ㎎) 및 CuBr₂(1.15 g)를 첨가한 후, 실온까지 승온해서 밤새 더 교반했다. 반응액에 디에틸에테르와 포화 중조수를 첨가한 후 추출/분리하여 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 감압 하 용매를 증발시켜서 표기 화합물(579 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.

(4) 2-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴

아르곤 가스 분위기 하, 실시예 59(3)에서 얻어진 화합물(579 ㎎)을 디옥산(8 ㎖)에 용해하여 비스(피나콜라토)디보란(926 ㎎), 아세트산칼륨(715 ㎎), 및 PdCl₂(dppf)-CHCl₂(199 ㎎)를 첨가해 85℃에서 11시간 교반했다. TLC(아세트산에틸:n-헥산=1:5)에서 반응의 종점을 확인하고, 디이소프로필에테르와 물로 희석하여 추출/분리 단계를 행했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 감압 하 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:5)로 정제하여 표기 화합물(500 ㎎)을 끈적끈적한 무색 유상물로서 얻었다.

(5) 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소부틸페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 11(1)에서 얻어진 화합물(100 ㎎)과 실시예 59(4)에서 얻어진 화합물(130 ㎎)로부터 실시예 1(3), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(96 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 450(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 0.91(6H, J=6.6 Hz), 1.91-1.98(1H, m), 2.69(2H, d, J=7.3 Hz), 2.89-2.96(1H, m), 3.14(2H, t, J=7.1 Hz), 3.35(2H, t, J=7.3 Hz), 3.58(2H, s), 7.27(1H, d, J=8.1 Hz), 7.31(1H, d, J=12.6 Hz), 7.52(1H, d, J=8.3 Hz), 7.98(1H, dd, J=8.1, 2.0 Hz), 8.16(1H, t, J=8.0 Hz), 8.24(1H, d, J=2.0 Hz), 8.51(1H, d, J=2.4 Hz)

실시예 60: 1-(3-클로로-4-(5-3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 12(2)에서 얻어진 화합물(500 ㎎)로부터 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(258 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 478(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.32-3.37(1H, m), 3.48-3.58(2H, brs), 3.62-3.72(2H, brs), 3.82-3.91(2H, brs), 4.70-4.78(1H, m), 7.25(1H, d, J=8.9 Hz), 7.47(1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.64(2H, m), 7.87(1H, d, J=2.3 Hz), 8.21(1H, d, J=8.1 Hz), 8.38(1H, s)

실시예 61: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-3-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 18(2)에서 얻어진 화합물(490 ㎎)로부터 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(199 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 473(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.29-3.36(1H, m), 3.42-3.48(2H, m), 3.59-3.66(2H, m), 3.80(2H, s), 4.05(3H, s), 4.68-4.76(1H, m), 7.05(1H, d, J=8.0 Hz), 7.20(1H, s), 7.23(1H, d, J=8.9 Hz), 7.59(1H, dd, J=8.5, 2.3 Hz), 7.80(1H, d, J=2.2 Hz), 8.22(1H, d, J=8.0 Hz), 8.26(1H, s)

실시예 62: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메틸벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-메틸벤즈알데히드(2.1 g)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(177 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 457(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, J=6.0 Hz), 2.38(3H, s), 3.36-3.43(1H, m), 3.57-3.66(2H, m), 3.70-3.77(2H, m), 3.92(2H, s), 4.69-4.76(1H, m), 7.24(1H, d, J=9.0 Hz), 7.44(1H, d, J=8.0 Hz), 7.58(1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.74(1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.77(1H, s), 7.81(1H, d, J=2.4 Hz), 8.26(1H, s)

실시예 63: 1-(2-클로로-4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산

실시예 19(1)에서 얻어진 화합물(1.5 g)로부터 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(211 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 478(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.22-3.35(3H, m), 3.47-3.52(2H, m), 3.69(2H, s), 4.70-4.77(1H, m), 7.25(1H, d, J=8.9 Hz), 7.54(1H, d, J=8.0 Hz), 7.59(1H, dd, J=8.5, 2.3 Hz), 7.83(1H, d, J=2.3 Hz), 7.86(1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.94(1H, d, J=1.7 Hz), 8.30(1H, s)

실시예 64: 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시벤질)아제티딘-3-카르복실산

4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(800 ㎎)로부터 실시예 8(1), 실시예 1(2), 실시예 3(1), 실시예 1(4), 및 실시예 2와 마찬가지의 방법으로 표기 화합물(199 ㎎)을 얻었다.

MS(ESI) m/z: 473(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.31(6H, J=6.0 Hz), 3.55-3.62(1H, m), 3.94(3H, s), 4.07-4.17(4H, m), 4.32(2H, s), 4.70-4.78(1H, m), 7.26(1H, d, J=8.9 Hz), 7.52-7.56(2H, m), 7.58(1H, s), 7.61(1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.85(1H, d, J=2.3 Hz), 8.32(1H, s)

실시예 65: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 염산염

실시예 2의 화합물(150 ㎎)을 THF(45 ㎖)와 메탄올(10 ㎖)에 가온하면서 용해하고, 1N-염산(0.4 ㎖)을 첨가해 10분간 교반했다. 감압 하 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 다시 용해하여 디에틸에테르를 첨가해서 고체를 석출했다. 석출물을 여과한 후, 감압 건조시켜 표기 화합물(144 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.1 Hz), 3.59-3.65(1H, m), 4.11-4.19(4H, m), 4.40-4.43(2H, brs), 4.63-4.71(1H, m), 7.01(2H, d, J=9.0 Hz), 7.55(2H, d, J=8.3 Hz), 7.62(2H, d, J=8.8 Hz), 7.99(2H, d, J=8.3 Hz), 8.23(1H, s)

실시예 66: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 황산염

실시예 2의 화합물(150 ㎎)을 THF(40 ㎖)와 메탄올(10 ㎖)에 가온하면서 용해하고, 1N-황산(0.2 ㎖)을 첨가해 10분간 교반했다. 감압 하 용매를 증발시킨 후, 잔사를 DMF(10 ㎖)에 다시 용해하여 디에틸에테르를 첨가해서 고체를 석출했다. 석출물을 여과한 후, 감압 하 건조시켜 표기 화합물(160 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.1 Hz), 3.48-3.56(1H, m), 3.90-4.05(4H, m), 4.19-4.24(2H, brs), 4.64-4.71(1H, m), 7.01(2H, d, J=8.8 Hz), 7.60-7.66(4H, m), 7.99(2H, d, J=8.3 Hz), 8.23(1H, s)

실시예 67: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 메탄술폰산염

실시예 2의 화합물(150 ㎎)을 THF(45 ㎖)와 메탄올(10 ㎖)에 가온하면서 용해하고, 메탄술폰산(26 ㎕)을 첨가해 10분간 교반했다. 감압 하 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메탄올(5 ㎖)과 에탄올(5 ㎖)에 다시 용해하여 디에틸에테르를 첨가해서 고체를 석출했다. 석출물을 여과함 후, 감압 하 건조시켜 표기 화합물(117 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=6.1 Hz), 2.29(3H, s), 3.62(1H, quin, J=8.5 Hz), 4.14-4.25(4H, m), 4.40-4.44(2H, brs), 4.64-4.71(1H, m), 7.01(2H, d, J=8.9 Hz), 7.57-7.65(4H, m), 8.01(2H, d, J=8.3 Hz), 8.23(1H, s)

실시예 68: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 아세트산염

실시예 2의 화합물(150 ㎎)을 THF(45 ㎖)와 메탄올(10 ㎖)에 가온하면서 용해하고, 아세트산(23 ㎕)을 첨가해 10분간 교반했다. 감압 하 용매를 제거한 후, 잔사(슬러리)를 아세트산 에틸로 세정했다. 석출물을 여과한 후, 감압 하 건조시켜 표기 화합물(100 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

실시예 69: 1-(4-(5-(4-이소프로폭시페닐)티아졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산 나트륨염

실시예 2의 화합물(150 ㎎)을 THF(45 ㎖)와 메탄올(10 ㎖)에 가온하면서 용해하고, 1N-염산(0.4 ㎖)을 첨가해 10분간 교반했다. 감압 하 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메탄올(5 ㎖)에 다시 용해하여 디에틸에테르를 첨가해서 고체를 석출했다. 석출물을 여과한 후, 감압 하 건조시켜 표기 화합물(105 ㎎)을 무색~황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI) m/z: 409(M+H)⁺

NMR(DMSO-d₆) δ: 1.28(6H, d, J=5.9 Hz), 2.74(1H, quin, 7.4 Hz), 3.07(2H, t, J=7.2 Hz), 3.26(2H, t, J=7.2 Hz), 3.51(2H, s), 4.63-4.70(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.7 Hz), 7.37(2H, d, J=7.8 Hz), 7.61(2H, d, J=8.5 Hz), 7.85(2H, d, J=8.3 Hz), 8.15(1H, s)

시험예 1: S1P1 수용체에서 작용제의 활성 측정(리포터 에세이)

인간 S1P1 수용체 유전자 재조합형 EDG1-bla/U20S세포(Life Technologies Japan Ltd.)를 96웰 하프 사이즈의 투명 저 블랙 플레이트에 10000세포/32 ㎕/웰에서 배양한 다음, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 48시간 배양했다. 각 피험 물질을 5배 농도로 정제한 배양액을 8 ㎕/웰에 첨가하여 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 5시간 배양했다. 6배 농도로 정제한 기질(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate(CCF4-AM), Life Technologies Japan Ltd.)을 8 ㎕ 첨가하여 차광 하 실온에서 2시간 인큐베이터하고, 하방측정식 형광 플레이트 리더(EnVision: 파킨엘머)로 1여기 파장 및 2형광 파장(Ex409 ㎚, Em460 ㎚, Em530 ㎚) 측정했다. 460 ㎚/530 ㎚ 비를 각 웰에서 산출하고, S1P1의 용량 반응으로 확인된 최대 반응을 100%로 해서 50% 활성화 자극에 필요한 피험 물질 농도를 EC₅₀값(nM)으로서 산출했다.

그 결과, 실시예 3, 11, 34, 37, 48, 50, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63의 화합물이 1 nM 이하를 나타내고, 실시예 2, 8, 12, 14, 15, 17, 21, 22, 23, 25, 36, 45, 46, 47, 53, 55, 64의 화합물이 10 nM 이하를 나타내며, 실시예 4, 7, 13, 16, 20, 24, 26, 27, 31, 33, 38, 39, 41, 43, 49, 51, 54, 61의 화합물이 100 nM 이하를 나타내고, 실시예 5, 18, 35, 40의 화합물이 500 nM 이하를 나타냈다.

예를 들면, 실시예 2는 3.79 nM, 실시예 3은 0.41 nM, 실시예 4는 87.06 nM, 실시예 7은 72.58 nM, 실시예 8은 6.58 nM, 실시예 11은 0.076 nM를 나타냈다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 모두 강한 S1P1 수용체 작용제 활성을 갖고, 그 중에서도 실시예 3, 11, 34, 37, 48, 50, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63의 화합물은 매우 강한 S1P1 수용체에의 작용제 활성을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 전체의 EC₅₀값을 산출한 화합물은 용량 의존적이고 풀 작용제 활성을 나타냈다.

시험예 2: S1P1 수용체 작용제 활성 측정(GTP 교환 반응에 의한 측정)

인간 S1P1 수용체 발현 세포(Multispan Ltd.)로부터 조제된 막 획분을 사용하고, 정법에 따라(Methods in Molecular Biology, Vol.552, p143-151(2009)), 각 피험 물질에 대해서 [³⁵S]-GTPγS 교환 반응에 의한 작용제 활성을 측정하여 EC₅₀(nM)값을 구했다.

그 결과, 실시예 3, 11, 22, 34, 37, 60, 61, 62, 64의 화합물은 10 nM 이하를 나타내고, 실시예 2, 12, 17, 21, 23, 31, 38, 45, 46, 47, 48, 50, 52, 57, 58, 59, 63의 화합물이 50 nM 이하를 나타내며, 실시예 8, 36, 56의 화합물이 100 nM 이하를 나타내고, 실시예 51, 53, 55의 화합물이 500 nM 이하를 나타냈다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 모두 강한 S1P1 수용체에의 친화성을 갖고, 그 중에서도 실시예 3, 11, 22, 34, 37, 60, 61, 62, 64의 화합물은 매우 강한 S1P1 수용체에의 친화성을 나타냈다.

시험예 3: S1P1 수용체에서 작용제의 활성 측정(리포터 에세이)

인간 S1P1 수용체 유전자 재조합형 EDG3-Galpha15-NFAT-bla HEK293T 세포(Life Technologies Japan Ltd.)를 폴리-D-라이신 처리한 384웰 투명 저 블랙 플레이트에 1000세포/32 ㎕/웰에서 배양하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 16-24시간 배양했다. 각 피험 물질을 5배 농도로 조제한 배양액을 8 ㎕/웰 첨가하여 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 5시간 배양했다. 6배 농도로 조제한 기질(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate(CCF4-AM), Life Technologies Japan Ltd.)을 8 ㎕ 첨가하고, 차광 하 실온에서 2시간 인큐베이터하여 하방측정식 형광플레이트 리더로 1여기 파장, 2형광 파장(Ex409 ㎚, Em460 ㎚, Em530 ㎚)을 측정했다. 460 ㎚/530 ㎚ 비를 각 웰마다 산출하고, S1P의 용량 반응으로 확인한 최대 반응을 100%로 해서 50% 활성화 자극에 필요한 피험 물질 농도를 EC₅₀값(nM)으로서 산출했다.

그 결과, 실시예 2 및 3의 화합물은 2000 nM 이상을 나타냈다.

이상의 결과로부터 본원 화합물은 S1P3 수용체에의 작용제 활성이 매우 약한 것이 확인되었다.

시험예 4: S1P3 수용체 작용제 활성 측정(GTP 교환 반응에 의한 측정)

인간 S1P3 수용체 발현 세포(Multispan Inc.)로부터 조제된 막 획분을 사용해서 본원 화합물에 대해서 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 1000 nM에 있어서의 [³⁵S]-GTPγS 교환 반응에 의한 작용제 활성을 측정했다.

그 결과, 실시예 3, 11, 12, 21, 37, 48, 50, 51, 52, 53, 56, 60, 62의 화합물에서는 1000 nM에서 20%~50% 미만의 활성화에 나타내고, 실시예 2, 15, 22, 23, 31, 34, 36, 38, 45, 46, 47, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 64의 화합물에서는 1000 nM에서 20% 미만의 활성화였다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 S1P3 수용체에의 친화성이 매우 낮은 것이 확인되었다.

시험예 5: S1P4 수용체 작용제 활성 측정(리포터 에세이)

인간 S1P4 수용체 유전자 재조합형 EDG6-bla/U20S 세포(Life Technologies Japan Ltd.)를 각각 폴리-D-라이신 처리한 384웰 투명 저 블랙 플레이트에 10000세포/32 ㎕/웰에서 배양하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 16-24시간 배양했다. 각 피험 물질을 5배 농도에서 조제한 배양액을 8 ㎕/웰 첨가하여 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 5시간 배양했다. 6배 농도에서 조제한 기질(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate(CCF4-AM), Life Technologies Japan Ltd.)을 8 ㎕ 첨가하여 차광 하 실온에서 2시간 인큐베이터하여 하방측정식 형광 플레이트 리더로 1여기 파장, 2형광 파장(Ex409 ㎚, Em460 ㎚, Em530 ㎚)을 측정했다. 460 ㎚/530 ㎚ 비를 각 웰마다 산출하여 S1P의 용량 반응에서 확인된 최대 반응을 100%로 해서 50% 활성화 자극에 필요한 피험 물질 농도를 EC₅₀값(nM)으로서 산출했다.

그 결과, 실시예 2 및 3의 화합물은 2000 nM 이상을 나타냈다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 S1P4 수용체에의 작용제 활성이 매우 약한 것이 확인되었다.

시험예 6: S1P4 수용체에서 작용제의 활성 측정(칼슘 유입)

인간 S1P4 수용체 발현 세포(Multispan Inc. CG1052-1)를 사용해서 1000nM 첨가시의 작용제 활성에 의한 세포 내 칼슘량의 상승을 Fret법(형광 공명 에너지 이동)에 의해 측정했다.

그 결과, 실시예 2, 3, 8, 11, 12, 15, 17, 21, 22, 23, 31, 34, 36, 37, 38, 45, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64의 화합물에서는 1000 nM에서 20% 미만의 활성화였다.

시험예 7: S1P5 수용체 작용제 활성 측정(리포터 에세이)

인간 S1P5 수용체 유전자 재조합형 EDG8-bla/U20S 세포(Life Technologies Japan Ltd.)를 384웰 투명 저 블랙 플레이트에 10000세포/32 ㎕/웰에서 배양하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 48시간 배양했다. 각 피험 물질을 5배 농도에서 조제한 배양액을 8 ㎕/웰 첨가하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터 내에서 5시간 배양했다. 6배 농도로 조제한 기질(LiveBLAzerTM-FRET B/G substrate(CCF4-AM), Life Technologies Japan Ltd.)을 8 ㎕ 첨가하고, 차광 하 실온에서 2시간 인큐베이터하여 하방측정식 형광 플레이트 리더에서 1여기 파장, 2형광 파장(Ex409 ㎚, Em460 ㎚, Em530 ㎚)을 측정했다. 460 ㎚/530 ㎚ 비를 각 웰마다 산출하여 S1P의 용량 반응에서 확인된 최대 반응을 100%로 해서 50% 활성화 자극에 필요한 피험 물질 농도를 EC₅₀값(nM)으로서 산출했다.

그 결과, 실시예 2 및 3의 화합물은 2000 nM 이상을 나타냈다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 S1P5 수용체에의 작용제 활성이 매우 약한 것이 확인되었다.

시험예 1~7의 결과로부터, 본원 화합물은 매우 S1P1 수용체에 선택적인 작용제인 것이 확인되었다.

시험예 8: 래트 순환 림프구 세포 억제 효과

1주일 이상 예비 사육한 7-11살의 수컷 SD 래트(Charles River Laboratories Japan Inc.)에 마취 하에서 대퇴 동맥에 캐뉼레이션하고, 용매(혈관 내 투여한 경우는 10% PEG300-0.01M KOH 생리 식염수 용액, 경구 투여한 경우는 0.5% 히드록시메틸셀룰오로스 용액) 또는 피험 물질을 혈관 내 투여 또는 강제 경구 투여하고, 투여 직전 또는 2, 4, 6시간 후의 혈중 림프구 세포수를 자동 혈구 분석 장치 XT-1800i 또는 XT-2000i(Sysmex)를 사용해서 측정했다. 투여 직전의 혈중 림프구 세포수를 100%로 하여 6시간 후에 용매 투여군의 50%까지 혈중 림프구 세포수를 저하시키는 피험 물질의 투여 용량을 ED₅₀(㎎/㎏)으로서 산출했다.

그 결과, Fingolimod(생리 식염수 용매)의 ED₅₀값은 혈관 내 투여에서 0.06 ㎎/㎏, 강제 경구 투여에서 0.2 ㎎/㎏였다. 이것에 대하여, 실시예 2에 나타낸 화합물의 ED₅₀값은 혈관 내 투여에서 0.1 ㎎/㎏, 강제 경구 투여에서 0.13 ㎎/㎏, 실시예 3에 나타낸 화합물의 ED₅₀값은 혈관 내 투여에서 0.016 ㎎/㎏, 강제 경구 투여에서 0.15 ㎎/㎏였다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 강력한 혈중 순환 림프구 세포수의 억제 효과를 나타내는 것이 확인되었다.

시험예 9: 래트 심박수 평가(각성 하 평가)

1주일 이상 예비 사육한 7-11살의 수컷 SD 래트(Charles River Laboratories Japan Inc.)에 마취 하에서 대퇴 동맥에 캐뉼레이션하고, 압력 변환기를 통해서 폴리그래프(Nihon Kohden)에 접속하여 각성 하에 용매(10% PEG300-0.01M KOH 생리 식염수 용액) 또는 피험 물질을 혈관 내 투여 후, 심박수의 변화를 4시간 후까지 모니터했다. 심박수가 20% 낮아지는 용량을 TD₂₀(㎎/㎏)으로서 산출했다.

그 결과, Fingolimod(생리 식염수 용매)를 혈관 내 투여한 경우의 TD₂₀은 0.3 ㎎/㎏이고, TD₂₀/ED₅₀ 비는 5배였다. 이것에 대하여, 실시예 2 또는 실시예 3의 화합물은 6 ㎎/㎏에서 혈관 내 투여한 경우, 심박수의 억제는 확인되지 않았다.

시험예 10: 기니피그 심장 순환계 평가

1주일 이상 예비 사용한 수컷 하틀리계 기니피그(Japan SLC, Inc.)에 0.5-1% 할로탄 마취 하에서 약액 투여용 카테테르를 좌경정맥 내에 단상성 활동 전위(MAP) 측정/페이싱 카테테르를 우심실 내 막에 혈압 측정용 카테테르를 좌경정맥에 위치하고, 체표면 심전도(제Ⅱ유도)를 측정했다. 약액은 10분간 투여하고, 60분간 측정했다. 또한, 약액 투여 개시 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분 후에 페이싱(200, 240, 300 bpm)하여 단상성 활동 전위(MAP)를 측정했다.

그 결과, Fingolimod를 포함한 약액(0.1 ㎎/㎏)을 투여한 경우는 심장 독성을 나타낸 QT 연장 작용 및 MAP90 연장 작용이 확인되지만, 실시예 2의 화합물을 포함한 약액(0.1 ㎎/㎏)을 투여한 경우에 있어서 이들의 작용은 확인되지 않았다.

시험예 11: 콜라겐 유발 관절 모델에 의한 시험

7살의 암컷 DBA/1JN 마우스에 소 유래 Ⅱ형 콜라겐 용액과 프로인트 완전 보조제를 혼합해서 에멀젼을 제조했다. 이 에멀젼을 능선부 피부 내에 150 ㎍/100 ㎕/body 투여해서 초회 작성했다. 그 21일 후에 초회 작성과 마찬가지로 새롭게 조제한 콜라겐 에멀젼액을 능선부 피부 내에 100 ㎍/100 ㎕/body 투여하여 2차 작성했다. 이것을 콜라겐 유발 관절염 모델로 했다. 화합물은 0.5% 히드록시메틸셀룰로오스 용액에 현탁하고, 2회째의 추감작의 후로부터 1일 1회 4주일 강제 경구 투여하고, 관절 증상 등의 병태 스코어를 측정하여 용매 투여군과 비교해서 화합물의 유효성을 평가했다.

그 결과, 실시예 2의 화합물은 Fingolimod와 동등한 유효성을 나타내는 것이 확인되었다.

시험예 12: 실험적 자기면역성 뇌척수염 모델에 의한 시험

8살의 암컷 SJL/J 마우스에 PLP₁₃₉ _-151/CFA 에멀젼을 배부 상부와 능선부에 100 ㎕/body 피하 투여했다. 그 2시간 및 24시간 후에 백일 해독을 100 ㎕/body 복강내 투여했다. 그것을 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델로 했다. 병태 스코어가 최대 악화하는 12일로부터 화합물의 투여를 개시하고, 28일간 강제 경구 투여했다. 화합물은 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액에 현탁하고, 1일 1회 강제 경구 투여했다. 병태 스코어와 체중의 추이를 측정하고, 용매 투여군과 비교해서 화합물의 유효성을 평가했다.

그 결과, 실시예 2의 화합물 1 ㎎/㎏ 이상의 용량으로 1일 1회 경구 투여함으로써 유의하게 병태 스코어를 억제할 수 있는 것이 확인되었다.

시험예 13: TNBS 유발 래트 염증성 장 질환 모델에 의한 시험

8살의 수컷 SD 래트에 마취 하에서 25 ㎎/0.75 ㎖의 TNBS(2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산; WAKO Pure Chemical Industries, Ltd.) 용액을 직장 내에 3 ㎖/㎏ 투여하고, 항문부를 고무로 뚜껑을 덮었다. 2.5시간 후, 뚜껑을 벗겨서 내용물을 제거했다. 이것을 TNBS 유발 래트 염증성 장 질환 모델로 했다. 2일 후에 군 분류하고, 화합물의 투여를 개시했다. 화합물은 0.5% 히드록시메틸셀룰로오스 용액에 현탁하고, 1일 1회 6일간 강제 경구 투여하며, 대장염 스코어의 추이와 투여 종료 다음날의 대장 마우스 스코어를 용매 투여군과 비교해서 화합물의 유효성을 평가할 수 있다.

시험예 14: 장내 세균 안정성 시험

신선한 게잡이 원숭이의 대변 및 래트의 맹장에 배지를 첨가해서 균질 현탁액을 조제 후, 균질 현탁액에 실시예 2의 화합물, 또는 1-{4-[5-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카르복실산(비특허문헌 5의 실시예 29의 화합물)을 3 및 30 μM가 되도록 첨가하고, 37℃에서 24시간 혐기 배양했다. 배양 후, 배양액 중에 잔존하는 화합물 농도를 LC-MS로 측정했다.

그 결과, 1-{4-[5-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카르복실산은 모든 조건에 있어서 대부분 완전하게(2% 이하) 분해되고 있었다. 그러나, 실시예 2의 화합물은 대부분 완전하게 잔존하고 있었다.

옥사디아졸환을 갖는 1-{4-[5-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카르복실산은 장내 세균에 대하여 매우 불안정한 것에 대하여 티아졸환을 갖는 본원 화합물은 장내 세균에 대하여 안정한 것이 확인되었다. 이것은 경구 안정성이 구조 특유의 효과인 것을 나타내고 있다.

시험예 15: 래트 심전도 평가(마취 하 평가)

1주일 이상 예비 사육한 7-11살의 수컷 SD 래트(Charles River Laboratories Japan Inc.)에 마취 하에서 대퇴동맥에 캐뉼레이션하고, 압력 변환기를 통해서 폴리그래프(NIHON KODEN)에서 접속하며, 각성시키는 일 없이 용매(디메틸술폭시드) 또는 피험 물질을 정맥 내 투여 후, 약 10분간의 혈압과 심박수 및 심전도를 모니터링했다.

그 결과, Fingolimod 인산화체를 0.1 ㎎/㎏의 용량에서 정맥 내 투여한 경우, 120초간 지속하는 부정맥(AV 블록)이 확인되었다. 또한, 1-{4-[5-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카르복실산(비특허문헌 5의 실시예 29의 화합물) 0.1 ㎎/㎏의 용량에서 정맥 내 투여한 경우 3열 중 1열이 심정지하고, 2열은 170초 이상 지속하는 부정맥(AV 블록)이 확인되었다.

이것에 대하여, 실시예 2에 나타낸 화합물을 0.1 ㎎/㎏의 용량에서 정맥 내 투여한 경우, 10초 이상 지속하는 부정맥(AV 블록)은 확인되지 않았다.

시험예 8 및 11~13에서는 본원 화합물의 효과가 나타났다. 또한, 시험예 9, 10 및 15에서는 본원 화합물의 사용에 있어서는 부작용이 매우 작은 것이 나타났다. 시험예 14에서는 경구 투여에 있어서의 본원 화합물의 안정성이 더 나타났다.

이상의 결과로부터, 본원 화합물은 매우 부작용이 낮은 화합물인 것이 확인되었다. 이것은 본원 화합물이 S1P1 수용체에 매우 선택적인 작용제인 것에 의한 것이라고 생각된다.

즉, 본원 화합물은 S1P1 수용체에 매우 선택적인 작용제이고, 임상상 과제가 되고 있는 심장 독성 등의 부작용이 매우 적고, 또한 경구 투여상 중요한 장내 세균 안정성이 높은 화합물인 것이 나타났다.

(산업상의 이용가능성)

본 발명의 식(I)의 화합물은 S1P1 수용체에 우수한 선택성을 나타낸 S1P 수용체 조정제이다. 이것에 의해, 서맥이나 심부전, 그 이외의 부작용이 생길 가능성이 낮고, 자기 면역 질환 또는 알레르기 질환 등의 예방·치료약을 제공하는 것이 가능해진다.

Claims

하기 식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 약학상 허용되는 염:

[식 중, A는 4~7원의 환상 아민을 나타내고;
m은 0~5의 정수를 나타내고;
n은 1~3의 정수를 나타내고;
p는 1~3의 정수를 나타내고;
q는 0~4의 정수를 나타내고;
R¹은 C₁ _-10 알킬, C₁ _-10 알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐 C₁ _-3 알킬옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2 이상인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)를 나타내고;
R²는 CCOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴(n이 2 이상인 경우, R²는 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)을 나타내고;
R³은 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;
R⁴는 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;
또는 R³ 및 R⁴는 함께 옥소기를 형성할 수 있고(p가 2 이상인 경우, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고);
R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 시아노, 히드록실, 또는 아미노(q가 2 이상인 경우, R⁵는 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)를 나타내고;
R⁶은 C₁ _-10 알킬을 나타내고; 그리고
R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _-10 알킬을 나타냄].
제1항에 있어서, n은 1이고 p는 1인 화합물 또는 약학상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, A는 4~6원의 환상 아민을 나타내고;
m은 0~2의 정수를 나타내고;
n은 1이고;
p는 1이고;
q는 0~1의 정수이고;
R¹은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 할로겐 원자, 할로게노 C₁ _-3 알킬, 또는 시아노(m이 2 이상인 경우, R¹은 각각 독립적으로 동일하거나 다를 수 있고)를 나타내고:
R²는 COOH, COOR⁶, CONR⁷R⁸, 또는 테트라졸릴을 나타내고;
R³는 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R⁴는 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R⁵는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐, 또는 할로게노 C₁ _-3 알킬을 나타내고;
R⁶은 C₁ _-6 알킬을 나타내고; 그리고
R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸을 나타내는 화합물 또는 약학상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 COOH를 나타내는 화합물 또는 약학상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
제5항에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 의약 조성물.
제6항에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환, 및 알레르기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 조성물은 S1P1 수용체 작동제인 의약 조성물.
제5항에 있어서, 상기 조성물은 면역 억제제인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 S1P1 수용체 작동제.
인간을 포함한 포유류에 예방상 또는 치료상 안전하고 유효한 양의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
제11항에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환, 및 알레르기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학상 허용되는 염의 사용.
제13항에 있어서, S1P1 수용체에 의해 개재되는 증상은 이식에 대한 거절 반응, 자기 면역 질환, 및 알레르기 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용.