JP2012530728A - スフィンゴシン１−リン酸受容体アゴニストとして用いられる５員ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

スフィンゴシン１−リン酸受容体アゴニストとして用いられる５員ヘテロアリール誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）で表される５員ヘテロアリール誘導体またはその塩、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、及びＳ１Ｐ１受容体により媒介される様々な障害の治療におけるそれらの使用が開示される。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規化合物、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物及び様々な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生理活性脂質メディエーターであり、血液中に高レベルで見られる。これは、血小板や肥満細胞などの造血起源のものを包含する多くの細胞型によって産生され、分泌される（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ １９９８ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７３（４２）：２７１０４、 Ｓａｎｃｈｅｚ ａｎｄ Ｈｌａ ２００４， ＪＣｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９２：９１３）。これは、細胞増殖、分化、運動性、血管新生、並びに炎症細胞及び血小板の活性化の調節をはじめとする広範囲の生物学的作用を有する（Ｐｙｎｅ ａｎｄ Ｐｙｎｅ ２０００， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． ３４９：３８５）。Ｓ１Ｐ反応性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、及びＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されており、受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成する（Ｃｈｕｎ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：２６５， Ｓａｎｃｈｅｚ ａｎｄ Ｈｌａ ２００４ Ｊ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ９２：９１３）。これらの５つの受容体は様々なｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３は広範囲に発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ様組織及び造血組織上で発現され、そしてＳ１Ｐ５は主に脳において、そして程度は低いが脾臓で発現される。それらは、Ｇタンパク質の様々なサブセットを経てシグナルを送り、様々な生物学的反応を促進する（Ｋｌｕｋ ａｎｄ Ｈｌａ ２００２ Ｂｉｏｃｈｅｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １５８２：７２， Ｓａｎｃｈｅｚ ａｎｄ Ｈｌａ ２００４， Ｊ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９２：９１３）。
Ｓ１Ｐ１受容体について提案されている役割としては、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制及び内皮細胞に対する影響が挙げられる（Ｒｏｓｅｎ ａｎｄ Ｇｏｅｔｚｌ ２００５ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ５：５６０）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、誘発された疾患の重症度を軽減するために、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルをはじめとする多くの自己免疫及び移植動物モデルで用いられてきた（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ ２００３ ＪＢＣ ２７７：２１４５３、 Ｆｕｊｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２００３ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３０５：７０、 Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ １５３：１０８、 Ｒａｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０：１６）。この活性は、リンパ系中を通るリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの影響により媒介されることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストで治療すると、動物モデルにおける可逆性末梢リンパ球減少症をはじめとするリンパ節などの二次リンパ様器官内でリンパ球の排出（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）が起こる（Ｃｈｉｂａ ｅｔ ａｌ １９９８， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６０：５０３７， Ｆｏｒｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３０９：７５８、 Ｓａｎｎａ ｅｔ ａｌ ２００４ ＪＢＣ ２７９：１３８３９）。アゴニストに関して公開されたデータは、化合物処理によって、インターナリゼーションにより細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の損失が誘発され（Ｇｒａｌｅｒ ａｎｄ Ｇｏｅｔｚｌ ２００４ ＦＡＳＥＢ Ｊ １８：５５１、 Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｎａｔｕｒｅ ４２７：３５５、 Ｊｏ ｅｔ ａｌ ２００５ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １２：７０３）、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこのような減少が、リンパ節から血流中へと戻るＴ細胞の移動が減る一因となることを示唆する。
Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失は胚の死を引き起こす。リンパ球遊走及び輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識されたＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の野生型マウス中への養子移入を含む。これらの細胞は、二次リンパ様器官からの放出が減少していた（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｎａｔｕｒｅ ４２７：３５５）。
Ｓ１Ｐ１は、内皮細胞接合調節における役割にも起因する（Ａｌｌｅｎｄｅ ｅｔ ａｌ ２００３ １０２：３６６５， Ｂｌｏｏｄ Ｓｉｎｇｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ ２００５ ＦＡＳＥＢ Ｊ １９：１６４６）。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは単離されたリンパ節に対して影響を及ぼし、免疫不全の調節における役割に関与し得ることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を排液させたり、リンパ球の放出を防止したりするリンパ洞の内皮ストロマ「ゲート」を閉じさせた（Ｗｅｉ ｗｔ ａｌ ２００５， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：１２２８）。
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物及び人間において循環性リンパ球を減少させ、免疫不全の動物モデルにおいて疾患調節活性を有し、そして再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが証明されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ ２００２ ＪＢＣ ２７７：２１４５３， Ｍａｎｄａｌａ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：３４６， Ｆｕｊｉｎｏ ｅｔ ａｌ ２００３ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０５：４５６５８， Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ ２００４ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ４：１０１９， Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５３：１０８， Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ ２００５ ＥｕｒＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３５：３５７０， Ｃｈｉｂａ ２００５ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０８：３０８， Ｋａｈａｎ ｅｔ ａｌ ２００３， 移植 ７６：１０７９， Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３５：１１２４）。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによってインビボでリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５受容体でアゴニスト活性を有する分子を得る、プロドラッグである。臨床試験は、ＦＴＹ７２０での治療の結果、治療の最初の２４時間で徐脈が起こることを示している（Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｎｅｗ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３５：１１２４）。徐脈は、多くの細胞ベース及び動物実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体でのアゴニズムによると考えられている。これらは、Ｓ１Ｐ３ノックアウト動物の使用を含み、これらは野生型マウスと異なり、ＦＴＹ７２０投与及びＳ１Ｐ１選択性化合物の使用の後に徐脈を示さない。（Ｈａｌｅ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １４：３５０１， Ｓａｎｎａ ｅｔ ａｌ ２００４ ＪＢＣ ２７９：１３８３９， Ｋｏｙｒａｋｈ ｅｔ ａｌ ２００５ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５：５２９）。
それ故、徐脈を誘発する傾向が低減されていると予想されるＳ１Ｐ３を上回る選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物が必要とされている。
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０７／０２４９２２、ＷＯ０７／１１６８６６、ＷＯ０８／０７６３５６、ＷＯ０８／０７４８２１、ＷＯ０９／０４３８８９、ＷＯ０９／０４３８９０及びＵＳ０９／００７６０７０。
以下の特許出願は、抗ピコルナウイルス剤としてのインドール−オキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ９６／００９８２２。以下の特許出願は、それぞれロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤及び農業用殺真菌剤としてのインドール−カルボン酸誘導体を記載している：ＷＯ０６／０９０８１７、ＥＰ０４３９７８５及びＤＥ３９３９２３８。
国際特許出願ＷＯ０８／０７４８２１及びＷＯ０８／７６３５６はＳ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール−インドール誘導体を記載している。
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール及び他の５員ヘテロ芳香環誘導体を記載している：ＷＯ０５／０８２０８９、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０８／０２９３０６、ＷＯ０８／０２９３７０及びＷＯ０９／０１１８５０。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙは、 関連する活性又は使用を伴わない３−（３−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸の化合物をｄｉｓｌｏｓｅｓしている（Ｃｈｅｍ Ａｂｓ １０２５９２８−９９−７，６ Ｊｕｎｅ ２００８）。
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを提供する、構造的に新規な化合物のクラスが見いだされた。
したがって、本発明は、下記式（Ｉ）の新規の化合物又はその塩：
Figure 2012530728
 ［式中、ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＲ５又はＮであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮが挿入されていてもよく、またＣ（１−３）アルキル又はＯＨにより置換されていてもよいＣ（０−５）アルキルであり、
Ｂは下記から選択される５員ヘテロアリール環であり：
Figure 2012530728
 Ｒ１はＣ（１−４）アルコキシであり、
Ｒ２はシアノ又はクロロであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（１−５）アルキル、Ｃ（１−５）アルコキシ又はＣＮであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（１−３）アルキル又はＣ（１−３）アルコキシであり、また、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（１−３）アルキル又はＣ（１−３）アルコキシである。ただし、本化合物は３−（３−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸ではない。）として提供する。
一実施形態では、ＸはＣＨである。別の実施形態では、ＸはＮである。
一実施形態では、Ｙは、Ｒ５が水素又はハロゲンであるＣＲ５である。別の実施形態では、Ｙは、Ｒ５が水素又はフッ素であるＣＲ５である。さらなる実施形態では、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態では、ＹはＮである。
一実施形態では、Ｚは、Ｏが挿入されていてもよく、Ｃ（１−３）アルキルによって置換されていてもよいＣ（２−５）アルキルである。別の実施形態では、Ｚは、メチルで置換されていてもよいＣ（２−５）アルキルである。さらなる実施形態では、ＺはＯＣ（１）アルキルである。
一実施形態では、ＺはＣ（０−５）アルキルである。別の実施形態では、Ｚはメチルで置換されたＣ（２）アルキルである。さらなる実施形態では、ＺはＯＣ（１−３）アルキルである。別の実施形態では、Ｚは、Ｎ原子上をメチルで置換されていてもよい、Ｃ（１−２）ＮＣ（１−２）アルキルである。
一実施形態では、Ｂは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｆ）である。
一実施形態では、Ｂは（ｆ）である。
一実施形態では、Ｒ１はＣ（１−４）アルコキシである。
別の実施形態では、Ｒ１はｉｓｐｒｏｐｏｘｙである。
一実施形態では、Ｒ２はシアノである。別の実施形態では、Ｒ２はクロロである。
一実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）である。
一実施形態では、Ｒ４は水素又はフルオロである。
一実施形態では、Ｒ５は水素である。
一実施形態では、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＲ５又はＮであり、
Ｚは、Ｏが挿入されていてもよく、
Ｃ（１−３）アルキルで置換されていてもよいＣ（２−５）アルキルであり、
Ｂは（ｆ）であり、
Ｒ１はＣ（１−４）アルコキシであり、
Ｒ２はシアノ又はクロロであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）であり、
Ｒ４は水素である、
また、Ｒ５は水素である。
別の実施形態では、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＲ５又はＮであり、
Ｚはメチルで置換されていてもよいＣ（２−５）アルキルである、又は、ＺはＯＣ（１）アルキルであり、
Ｂは（ｆ）であり、
Ｒ１はｉｓｐｒｏｐｏｘｙであり、
Ｒ２はシアノ又はクロロであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）であり、
Ｒ４は水素であり、また、
Ｒ５は水素である。
一実施形態では、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＲ５又はＮであり、
Ｚは、Ｏ又はＮが挿入されていてもよく、Ｃ（１−３）アルキルで置換されていてもよいＣ（０−５）アルキルであり、
Ｂは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｆ）であり、
Ｒ１はＣ（１−４）アルコキシであり、
Ｒ２はシアノ又はクロロであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）であり、
Ｒ４は水素又はフルオロであり、また、
Ｒ５は水素である。
別の実施形態では、
ＸはＣＨ又はＮであり、
ＹはＣＲ５又はＮであり、
Ｚは、Ｎ原子上でメチルで置換されていてもよいメチル、ＯＣ（１−３）アルキル又はＣ（１−２）ＮＣ（１−２）アルキルで置換されたＣ（０−５）アルキル（Ｃ（２）アルキル）である。
Ｂは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｆ）であり、
Ｒ１はｉｓｐｒｏｐｏｘｙであり、
Ｒ２はシアノ又はクロロであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）であり、
Ｒ４は水素又はフルオロであり、また、
Ｒ５は水素である。
「アルキル」という用語は、１つの基として又はたとえばアルコキシ若しくはヒドロキシアルキルなどの基の一部として、あらゆる異性体形態における直線状又は分枝アルキル基を指す。「Ｃ（１−６）アルキル」という用語は、少なくとも１個で最高６個までの炭素原子を含む、前記定義のアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、ブトキシ、イソブトキ、ｓｅｃ−ブトキシシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指し、「ハロ」という用語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）及びヨード（−Ｉ）を指す。
ある式（Ｉ）の化合物では、置換基の性質に応じて、キラル炭素原子が存在し、したがって式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、例えばラセミ体をはじめとする式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態などのあらゆる光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法によって互いに分離若しくは分割することができるか、又は任意の所定の異性体は、通常の立体選択的若しくは不斉合成によって得ることができる。
本発明のいくつかの化合物は、様々な互変異性型で存在することができ、本発明は全てのそのような互変異性型を包含すると理解されるべきである。
式（Ｉ）の好適な化合物は：
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸
（２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］ブタン酸
３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸
４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸
３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸
４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸
６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸
３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸）
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸
４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタン酸
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸
３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸
｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸
４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸
４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸
｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
Ｎ−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
Ｎ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−ｂ−アラニン
Ｎ−｛２−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
４−［４−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−エチル−２−ピリジニル］ブタン酸
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸又はそれらの塩である。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体には、受容者に投与されると、（直接的若しくは間接的に）式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供することができる任意の式（Ｉ）の化合物の任意の薬学上許容される塩、エステル又はそのようなエステルの塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができる。医薬における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学上許容されなければならないことは言うまでもない。好適な薬学上許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載されているもの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機酸、及びコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩などを包含する。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内にあらゆる可能な化学量論的形態及び非化学量論的形態を包含する。塩は、無機塩基及び有機塩基をはじめとする薬学上許容される塩基から調製することもできる。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容される有機塩基由来の塩としては、第１、第２、及び第３アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、及び環状アミンの塩が挙げられる。特定の薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を包含する薬学上許容される酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非結晶形態で調製することができ、結晶性である場合は、任意に水和又は溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物又は溶媒和物並びに様々な量の水及び／又は溶媒を含む化合物を包含する。
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体である。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供した。一態様では、式（Ｉ）のある化合物はスキームＩ〜ＸＩＶのプロセスによって調製された。
Figure 2012530728
 スキームＩ
プロセス（ＩＩ〜ＩＩＩ）の第１のステップをＰＯＣｌ３中で９０℃で行う。プロセス（ＩＩＩ〜ＩＶ）の第２のステップでは、適切な試薬はＣｕＢｒ２を含み、亜硝酸１，１−ジメチルエチルを低温（０℃）で使用した。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（ＩＶからＶ）は、ＤＭＦ又はＤＭＥなどの適切な溶媒中でＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＫ３ＰＯ４を包含する適切な試薬を使用して、マイクロ波条件下で行うことができる。プロセス（ＶからＩ）の最後のステップは、塩基性（イソプロパノールなどの適切な溶媒中の水酸化ナトリウムなどの）条件で処理することによって行い、室温で行うことができる。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩ〜ＸＩＶのプロセスによって調製することができる。
Figure 2012530728
 スキームＩＩ
スキームＩＩ（ＩＶ〜ＶＩ）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、スキームＩに記載されたものと同様である。次のステップでは、中間体（ＶＩ）は、室温で適切な溶媒（メタノール又はＣＨ２Ｃｌ２）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤の存在中でアミノ酸との還元アミノ化反応によって（Ｉ）に変換することができる。アミノエステル（アミノ酸の代わりに）を還元アミノ化プロセスのために使用する場合、化合物Ｉを得るためには、エステルを、塩基性（イソプロパノールなどの適切な溶媒中の水酸化ナトリウムなどの）条件で処理することによって対応する酸に加水分解しなければならない。
Figure 2012530728
 スキームＩＩＩ
スキームＩＩＩでは、第１の２ステップ（ＸＩ〜ＶＩＩ）はＳｕｚｕｋｉカップリング反応であり、十分な収率を得るには適切なパラジウム触媒（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４などの）、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３及びＫ３ＰＯ４などの）、及び溶媒（ＤＭＦ及びＤＭＥなどの）を選択する必要がある。実験の部に記載されているように式（ＶＩＩＩ）の代表的な化合物を調製することができる。中間体ＸＩのエチルエステルを加水分解すると化合物Ｉを与える。
Figure 2012530728
 スキームＩＶ
スキームＩＶ（Ｘ〜ＸＩＩＩ〜Ｉ）のステップはスキームＩＩＩのプロセス（ＶＩＩ〜ＸＩ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＶ
スキームＶの２ステップ（ＸＩＩ〜ＸＩＶ〜Ｉ）はスキームＩＩのプロセス（ＩＶ〜ＶＩ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＶＩ
Ｓｕｚｕｋｉカップリングプロセス（ＸＩＩ〜ＸＶ）のステップでは、好適な試薬は、マイクロ波条件下でのＤＭＦ又はＤＭＥなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＫ３ＰＯ４を含む。プロセス（ＸＶ〜ＸＶＩ）の第２のステップでは、室温での、適切な溶媒ジオキサン中の適切な試薬ＨＣｌ又はアセトニトリル中のＴＭＳＣｌを含む。最後のステップ（ＸＶＩ〜Ｉ）はスキームＩＩのプロセス（ＶＩ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＶＩＩ
Ｓｕｚｕｋｉカップリングプロセス（Ｘ〜ＸＶＩＩ）の第１のステップでは、好適な試薬は、マイクロ波条件下でのＣＨ３ＣＮ又はＤＭＥなどの溶媒中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＣｓ２ＣＯ３を含む。プロセス（ＸＶＩＩ〜ＸＶＩＩＩ）の第２のステップは、室温でＨＯＡｃなどの適切な溶媒中でＢｒ２での処理によって行う。最後の２ステップ（ＸＩＸ〜Ｉ）はスキームＩのプロセス（ＩＶ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＶＩＩＩ
２ステップ（ＸＶＩＩＩ〜Ｉ）はスキームＩＩのプロセス（ＩＶ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＩＸ
２ステップ（ＸＶＩＩＩ〜Ｉ）はスキームＶＩのプロセス（ＸＩＩ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＸ
Ｓｕｚｕｋｉカップリングプロセス（ＸＶＩＩＩ〜ＸＸＩＩＩ）の第１のステップでは、好適な試薬は、マイクロ波条件下でのＤＭＥなどの溶媒中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＣｓ２ＣＯ３を含む。式（ＸＸＩＩＩ）は、高温でＴＨＦなどの適切な溶媒中の適切な試薬ＢｒＺｎ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔで処理することによって（ＸＸＩＶ）に変換することができる。最後のステップ（ＸＸＩＶ〜Ｉ）はスキームＩのプロセス（Ｖ〜Ｉ）と同様である。
Figure 2012530728
 スキームＸＩ
プロセス（ＩＩ〜ＸＸＶ）の第１のステップでは、適切な試薬はＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ及びＴＢＡＦを含む。Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングプロセス（ＸＸＶ〜ＸＸＶＩ）の第２のステップでは、好適な試薬はＴＨＦなどの溶媒中のＰｄ２（ｄｂａ）３及びＣｓ２ＣＯ３を含む。プロセス（ＸＸＶＩ〜Ｉ）の最後のステップは、塩基性（ｉ−プロパノール又はＴＨＦなどの適切な溶媒中の水酸化ナトリウムなどの）条件で処理することによって行い、６０〜９０℃で行うことができる。
Figure 2012530728
 スキームＸＩＩ
プロセス（ＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ）のステップはスキームＸＩのプロセス（ＩＩ〜ＸＸＶ）と同様である。実験の部に記載されているように式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。プロセス（ＸＸＶＩＩＩ〜Ｉ）の最後のステップは、塩基性（イソプロパノールなどの適切な溶媒中の水酸化ナトリウムなどの）条件で処理することによって行い、室温で行うことができる。
Figure 2012530728
 スキームＸＩＩＩ
プロセス（ＩＩ〜ＸＸＩＸ）のステップはスキームＸＩのプロセス（ＩＩ〜ＸＸＶ）と同様である。最後の２ステップでは、式（ＸＸＸ）は適切な条件での酸化によって（Ｉ）に変換することができる。
Figure 2012530728
 スキームＸＩＶ
プロセス（ＩＩ〜ＸＸＸＩ）のステップはスキームＸＩのプロセス（ＩＩ〜ＸＸＶ）と同様である。プロセス（ＸＸＸＩ〜ＸＸＸＩＩ）の第２のステップは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ヒドロキシ酢酸エチル、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤを含む試薬を用いて行う。プロセス（ＸＸＸＩＩ〜Ｉ）の最後のステップは、塩基性（ｉ−プロパノール又はＴＨＦなどの適切な溶媒中の水酸化ナトリウムなどの）条件で処理することによって行い、５０℃で行うことができる。
薬学上許容される塩は、適切な酸又は酸誘導体との反応によって、通常通りに調製することができる。
Ｓ１Ｐ１受容体についての本発明の化合物の効力及び有効性は、本明細書中に記載する様なヒトクローン化受容体に関して実施されるＧＴＰγＳアッセイ又はＳ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイによって決定することができる。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載する機能的アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体でアゴニスト活性を示した。３−（３−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸を含む式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩はしたがってＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において有用である。
特に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再灌流傷害、固形腫瘍、及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病の治療において有用である。
したがって、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の治療に有用である。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害、血管性認知症、ダウン症候群、ＨＩＶ認知症、認知症、緑内障を含む眼性疾患、加齢黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシー及び難聴の治療においても有用であり得る。
本明細書中で用いられる「治療」とは、確立された症状の予防並びに緩和を包含すると理解されるべきである。
したがって、本発明は、治療物質として、特に、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再灌流傷害、固形腫瘍、及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病の治療において治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩も提供する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される可能性があるヒトをはじめとする哺乳動物における病態又は障害の治療法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩を投与することを含む方法を更に提供する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の治療において治療物質として有用である。
別の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いられる薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。
本発明は、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩を投与することを含む多発性硬化症の治療法を更に提供する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩を療法において使用するために、それらは通常、標準的な薬務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩、及び薬学上許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩及び薬学上許容される担体又は賦形剤を混合することを含む。
好適には周囲温度及び大気圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口又は直腸投与に適応され、よって、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能若しくは注入可能な溶液若しくは懸濁液又は坐剤の形態であってよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
経口投与用錠剤及びカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、錠剤成形用潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）、及び許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよいし、或いは、水又は他の好適なビヒクルで使用前に再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油を包含し得る）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）、及び所望により、通常の香味料又は着色剤、緩衝塩及び甘味料を必要に応じて含んでもよい。経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすために好適に処方することができる。
非経口投与に関して、流体単位投与形態は、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩及び無菌ビヒクルを用いて調製される。注射用処方は、本発明の化合物又はその薬学上許容される誘導体及び無菌ビヒクルを利用し、任意に防腐剤を添加して、例えばアンプル中で単位投与形態において、又は複数回投与量で提供することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を含んでもよい。或いは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）水で構成される粉末形態であってよい。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか、又は溶解することができるかのいずれかである。溶液を調製する際に、化合物を注射用に溶解させることができ、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密封する前にろ過滅菌することができる。有利には、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増すために、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌をろ過によって行うことができない以外は、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することよって滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含めて、化合物の均一な分配を促進する。
ローションは、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含むであろう。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤又は懸濁剤も含む水性又は非水性基剤を配合することができる。それらは防腐剤を含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩は、例えば、カカオバター又は他のグリセリド等の通常の坐剤基剤を含む、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物に処方することもできる。
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩は、デポ製剤として処方することもできる。そのような長時間作用性処方は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）によるか、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば許容される油中エマルジョンとして）又はイオン交換樹脂を配合してもよいし、或いはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として処方してもよい。
鼻内投与に関して、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩は、好適な定量若しくは単位投与装置による投与用溶液として、或いは好適な送達装置を用いた投与に適した担体を含む粉末ミックスとして、処方することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩は、経口、頬側、非経口、局所（眼及び鼻を包含する）、デポ若しくは直腸投与用、又は吸入若しくは吹送（口若しくは鼻のいずれかを通して）による投与に適した形態で処方することができる。
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾル又は滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤、若しくは点鼻剤）の形態で局所投与用に処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性を用い、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して処方することができる。眼投与用軟膏は、滅菌された成分を用いて無菌的に製造することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含むことができる。前記障害の治療において用いられる化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重、及び他の同様の因子によって通常どおりに変化するであろう。しかし、一般的指針として、好適な用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇ又は１．０〜２００ｍｇであってよく、そのような単位用量を、１日２回以上、例えば１日２回又は３回投与することができる。
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を、組み合わせた配合剤で用いることができる。例えば、本発明の化合物を、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ｓｔｅｒｉｏｄｓ、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物学的製剤若しくは他の治療活性化合物を含む免疫調節薬と組み合わせて用いることができる。
本発明は、１以上の原子が自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている以外は、式Ｉ及び以下で記載するものと同じである、同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の薬学上許容される塩は本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられるものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の簡便性及び検出可能性のために特に好適である。１１Ｃ及び８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピューター断層撮影法）で特に有用である（全て脳画像化において有用である）。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換によって、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の低減のためにある治療的利点が得られ、それ故、状況によっては好ましい可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することにより、下記スキーム及び／又は実施例で開示される手順を実施することによって調製することができる。
本明細書中で引用される特許及び特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかのごとく具体的かつ個別に本明細書中に参照することによって組み入れられるように表示されているかのごとく本明細書中に組み入れられる。
以下の説明及び実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
略語：
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ｍｌ ミリリットル
ｍｉｎ 分
ｕｌ マイクロリットル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ １，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＲＴ 室温
℃ セ氏温度
Ｍ モル濃度
Ｈ プロトン
ｓ 一重項
ｄ 二重項
ｔ 三重項
ｑ 四重項
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭｅＯＤ 重水素化メタノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ 質量分析法
ＥＳ エレクトロスプレー
ＭＨ＋ 質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ 質量分離自動化分収液体クロマトグラフィー．
ｓａｔ． 飽和
クロマトグラフィー
他に示さない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して行った。
一般化学
実施例の調製のための中間体は、必ずしも記載された前駆体の特定のバッチから調製されなくてもよい。
Ｄ１の説明
３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ１）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（３．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１３ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を６５℃で終夜撹拌した。無機の沈殿物をろ別した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ１）（３．２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの計算値２２９、実測値２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２の説明
３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ２）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、ＥＤＣＩ（１１．１６ｇ）、ＨＯＢＴ（７．８７ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分の間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ１）（４．２７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（２４．３６ｇ）の添加後、反応混合物を３日間還流した。有機相を水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させ、オレンジ色の固体として粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン：ＤＣＭ＝９：１で溶出した。ＬＣＭＳによって、所望の化合物３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ２）（５．５５ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２の計算値４０７、実測値４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３の説明
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３）
Figure 2012530728
 ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ２）（１４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５ｍｌ）の溶液を１分で一度に添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３）（１２６ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４２９、実測値４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４の説明
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ４）
Figure 2012530728
 ３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ２）（１４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ４）（１４１ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４４３、実測値４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５の説明
５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ５）
Figure 2012530728
 ５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸、ＥＤＣＩ（１４．７８ｇ）、ＨＯＢＴ（１０．４２ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ１）（４．９５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（３２．３ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に２日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＤＣＭ＝９：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ５）（６．８６ｇ）と確証した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２の計算値４０７、実測値４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６の説明
（２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸メチル（Ｄ６）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［２−メチル−３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．４ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、（２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸メチル（１４６ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４２９、実測値４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７の説明
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（１５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（２３１ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４４４、実測値４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８の説明
５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸、ＥＤＣＩ（１．４９ｇ）、ＨＯＢＴ（１．１９ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。
混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミドのＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（３．７３ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に２日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、オフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（０．９６ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３９７、実測値３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９の説明
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ９）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル（１４６ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値４１９、実測値４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル
（Ｄ１０）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（１５３ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値４３３、実測値４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１の説明
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピリジンカルボキシミドアミド（Ｄ１１）
Figure 2012530728
 ２−ブロモ−３−メチル−４−ピリジンカルボニトリル（３．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１３ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を、終夜加熱して還流した。無機の沈殿物をろ別した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピリジンカルボキシミドアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏの計算値２３０、実測値２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２の説明
２−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピリジン（Ｄ１２）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．５ｇ）、ＥＤＣＩ（１．１６ｇ）、ＨＯＢＴ（０．８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピリジンカルボキシミドアミド（０．３２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（２．４ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に１日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＤＣＭ＝９：１）によって精製し、オフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物２−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピリジン（０．５４ｇ）と確証した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｄ），２．７８（３Ｈ，ｓ），４．７３−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２の計算値４０９、実測値４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］ブタン酸エチル（Ｄ１３）
Figure 2012530728
 ２−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピリジン（１３０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］ブタン酸エチル（１３５ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４４４、実測値４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１４の説明
３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ１４）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（１．５５ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を、終夜加熱して還流した。無機の沈殿物をろ別した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（２．１３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値２４８、実測値２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１５の説明
５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ１５）
Figure 2012530728
 ５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２．６ｇ）、ＥＤＣＩ（４．６２ｇ）、ＨＯＢＴ（３．６９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（２．１３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（１２．６ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＤＣＭ＝１０：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（３．２５ｇ）と確証した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），５．４９−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．８２−７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．９０−７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ２の計算値４２７、実測値４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１６の説明
３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ１６）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（１００ｍｇ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２１ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（３ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中５Ｍ、１．２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸エチル（１４６ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４の計算値４４９、実測値４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１７の説明
４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１７）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（４０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸エチル（１４７ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４の計算値４６３、実測値４６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１８の説明
５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１８）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１．０５ｇ）、ＥＤＣＩ（１．９６ｇ）、ＨＯＢＴ（１．５７ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（１．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（４．８７ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に２日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１．０３ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２の計算値４１７、実測値４１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１９の説明
エチル３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパノアート（Ｄ１９）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２ｍｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸エチル（１５９ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４３９、実測値４４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２０の説明
４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２０）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸エチル（１４２ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３、実測値４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２１の説明
６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸エチル（Ｄ２１）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［６−（エチルオキシ）−６−オキソヘキシル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸エチル（１６７ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４８１、実測値４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２２の説明
３−ブロモ−２−エチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ２２）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル（１．５ｇ）、重炭酸ナトリウム（１．２０ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ）のエタノール（６５ｍｌ）中混合物を、終夜加熱して還流した。無機の沈殿物をろ別した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し３−ブロモ−２−エチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（１．６２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値２４２、実測値２４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２３の説明
５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ２３）
Figure 2012530728
 ５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２．０ｇ）、ＥＤＣＩ（３．５６ｇ）、ＨＯＢＴ（２．８４ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−エチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（１．６２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（１２．６ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に２日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＤＣＭ＝１０：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（２．４１ｇ）と確証した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），５．４８−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｄｄ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＣｌＮ３Ｏ２の計算値４２１、実測値４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２４の説明
３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ２４）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（１２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２６ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（３ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸エチル（１０８ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４４３、実測値４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２５の説明
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２５）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（１８０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（３９ｍｇ）の室温で窒素下で撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（１７４ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５７、実測値４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２６の説明
５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２６）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．９１ｇ）、ＥＤＣＩ（１．７０ｇ）、ＨＯＢＴ（１．３６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−エチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドのＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（４．２２ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（０．６５ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の計算値４１１、実測値４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２７の説明
エチル４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタノアート（Ｄ２７）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（１５２ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の計算値４４７、実測値４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２８の説明
３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ２８）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１．３ｇ）、重炭酸ナトリウム（１．０３ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物を、終夜加熱して還流した。無機の沈殿物をろ過した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．３７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値２４４、実測値２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ２９の説明
３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ２９）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１．６３ｇ）、ＥＤＣＩ（２．９０ｇ）、ＨＯＢＴ（２．３２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．３７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（１．９８ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に４日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＤＣＭ＝９：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（２．５３ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ３の計算値４２２、実測値４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３０の説明
エチル３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパノアート（Ｄ３０）
Figure 2012530728
 ３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（３２ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）が一度に添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１５３ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５の計算値４４５、実測値４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３１の説明
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３１）
Figure 2012530728
 ３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル−１，２，４−オキサジアゾール｝（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（３２ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（１６０ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４５９、実測値４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３２の説明
５−｛３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３２）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．８ｇ）、ＥＤＣＩ（１．４９ｇ）、ＨＯＢＴ（１．１９ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（４．８７ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に２日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−｛３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１．０３ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３の計算値４１３、実測値４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３３の説明
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３３）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液にブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１４７ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の計算値４３５、実測値４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３４の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ）トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（１３９ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５の計算値４４９、実測値４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３５の説明
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシミドアミド（Ｄ３５）
Figure 2012530728
 ２−ブロモ−４−ピリジンカルボニトリル（０．７ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．６５ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物を、終夜加熱して還流した。無機の沈殿物をろ過した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシミドアミド（０．７８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ３Ｏの計算値２１５、実測値２１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３６の説明
５−［３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３６）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．８ｇ）、ＥＤＣＩ（１．４９ｇ）、ＨＯＢＴ（１．１９ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシミドアミド（０．７８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（４．２２ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（０．９５ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２の計算値３８４、実測値３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３７の説明
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸エチル（Ｄ３７）
Figure 2012530728
 ５−［３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１，２，４−ｏｘ１ａｄｉａｚｏｌ−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（１０６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸エチル（１５８ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値４０６、実測値４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３８の説明
エチル４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタノアート（Ｄ３８）
Figure 2012530728
 ５−［３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタン酸エチル（１３９ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値４２０、実測値４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ３９の説明
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ３９）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ）、重炭酸ナトリウム（１．６８ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３９ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物を、終夜加熱し還流した。無機の沈殿物をろ過した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏの計算値２３２、実測値２３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４０の説明
５−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４０）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１．６ｇ）、ＥＤＣＩ（３．０ｇ）、ＨＯＢＴ（２．４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキシミドアミド（２．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（９．６６ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、オフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１．１ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２の計算値４０１、実測値４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４１の説明
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ４１）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（９２ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（７ｍｌ）中懸濁液にブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（１６８ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４の計算値４２３、実測値４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４２の説明
４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ４２）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸エチル（１６８ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の計算値４３７、実測値４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４３の説明
３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ４３）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９６ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．６５ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中混合物を、終夜加熱し還流した。無機の沈殿物をろ過した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥し３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値２８２、実測値２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４４の説明
５−｛３−［３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４４）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（０．６６ｇ）、ＥＤＣＩ（１．２４ｇ）、ＨＯＢＴ（１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド（１．０６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（４．１９ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−｛３−［３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（０．６２ｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値４５１、実測値４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４５の説明
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ４５）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（２２ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（７ｍｌ）中懸濁液にブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（１２１ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値４８８、実測値４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４６の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ４６）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（１５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したＴＨＦ（７ｍｌ）中懸濁液にブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５ｍｌ）を一度に添加した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加した。有機相を２Ｍの水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸エチル（１０８ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値４８８、実測値４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４７の説明
Ｎ−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ４７）
Figure 2012530728
 ３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（３．４２ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８３ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）中混合物を、終夜加熱し還流した。無機の沈殿物をろ過した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥しＮ−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値１８０、実測値１８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４８の説明
５−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４８）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１．３２ｇ）、ＥＤＣＩ（２．４ｇ）、ＨＯＢＴ（２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは１つの中間体が形成したことを示した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し有機層を水（５０ｍｌ）によって３回洗浄し、有機層を合わせた。溶媒を蒸発させ、結果として得られた溶液にＴＨＦ（５０ｍｌ）を再添加し５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドのＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（４．１９ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製しオフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１．０５ｇ）と確証した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．３４−８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値３４９、実測値３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ４９の説明
５−［３−（３−ホルミル−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ４９）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（６６ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に十分に溶解した。結果として得られた溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９９ｍｇ）を添加し、１時間撹拌し、ＬＣＭＳは完全転換を示した。固体をろ別し、溶媒を蒸発させた。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−［３−（３−ホルミル−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（６４ｍｇ）と確証した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の計算値３４７、実測値３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５０の説明
Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ５０）
Figure 2012530728
 ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（０．９ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．７８ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６４ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）中混合物を、終夜加熱し還流した。無機の沈殿物をろ過した。固体をエタノールで完全に洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた固体を真空中で乾燥しＮ，３−ジヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の計算値２０８、実測値２０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５１の説明
３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェノール（Ｄ５１）
Figure 2012530728
 ５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１．５ｇ）、ＥＤＣＩ（２．６７ｇ）、ＨＯＢＴ（２．１３ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは１つの中間体が形成したことを示した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し有機層を水（５０ｍｌ）によって３回洗浄し、有機層を合わせた。溶媒を蒸発させ、結果として得られた溶液にＴＨＦ（５０ｍｌ）を再添加しＮ，３−ジヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド（０．７１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（７．２８ｇ）の添加後、反応混合物を８０℃に３日間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、オフホワイト色の固体を得た。ＬＣＭＳによって、所望の化合物５−｛３−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（０．４９ｇ）と確証した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），２．５５（３Ｈ，ｓ），５．４８−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３の計算値３４５、実測値３４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５２の説明
｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ５２）
Figure 2012530728
 ３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェノール（４５ｍｇ）、ＰＰｈ３（１０９ｍｇ）及びＤＩＡＤ（８４ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）中の溶液に、結果として得られた溶液に、ヒドロキシ酢酸エチル（２９ｍｇ）溶液を１分間に一度に添加した。反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全転換を示す。溶媒を蒸発させ、所望の化合物｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸エチル（４７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５の計算値４３１、実測値４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５３の説明
３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５３）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１０５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−ブロモ−２−エチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ２２）（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは１つの中間体のみが存在することを示した。ＴＢＡＦ（７４２ｍｇ）の添加後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５３）（３４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＣｌＮ２Ｏ２の計算値４２０、実測値４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５４の説明
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ５４）
Figure 2012530728
 ３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５３）（１２０ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（１７．２７ｍｇ）及び炭酸セシウム（２７．８ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中懸濁液にＰｄ２（ｄｂａ）３（３９．１ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７０７ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ５４）（１７３ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４５６、実測値４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５５の説明
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ５５）
Figure 2012530728
 ３−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５３）（１３０ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（１９ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２．３ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物としてエチル３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパノアート（Ｄ５５）（１６４ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４４２、実測値４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５６の説明
３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ５６）
Figure 2012530728
 臭素（３．８ｍＬ）に鉄（０．８１３ｇ）を一度に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（２ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中溶液を滴下して添加した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは微量の生成物を示した。さらに臭素（３．２ｍＬ）を添加した。加熱を６０℃で２４時間継続した。水性ＮａＨＳＯ３を添加し反応をクエンチした。水層を分離し３回ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体として３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ５６）（３３０ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０４（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｑ），７．５６（１Ｈ，ｑ）。
Ｄ５７の説明
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ５７）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ５６）（４９５ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０１ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（３６２ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却した後、この混合物をセライトに通してろ過し、エタノールによって洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、オフホワイト色の固体として３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ５７）（５７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２の計算値２６２、実測値２６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５８の説明
５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２０２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３７７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３０１ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間間撹拌した後、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ５７）（２８０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（１．１７ｇ）の添加後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）（３４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ３の計算値４３１、実測値４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ５９の説明
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ５９）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）（１５２ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（２１．３４ｍｇ）及び炭酸セシウム（３４．４ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．３ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．１１ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物として３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ５９）（１２８ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５の計算値４５３、実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６０の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６０）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）（１５６ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（２１．９１ｍｇ）及び炭酸セシウム（３５．３ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．６ｍｇ）及びブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．１６ｍＬ）一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６０）（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５の計算値４６７、実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６１の説明
５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ６１）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸（２０５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３７２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２９９ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ５７）（２５７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（１．２ｇ）の添加後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ６１）（３１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ３の計算値４４１、実測値４４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６２の説明
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６２）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ６１）（１３７ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（１８．７８ｍｇ）及び炭酸セシウム（３０．３ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）中の懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２．６ｍｇ）及びブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．２ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６２）（１２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値４７７、実測値４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６３の説明
３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ６３）
Figure 2012530728
 ５−｛３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−３−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（Ｄ６１）（１４２ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（１９．４７ｍｇ）及び炭酸セシウム（３１．４ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．１ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．９３ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ６３）（１４４ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値４６３、実測値４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６４の説明
３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ６４）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３５７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ５７）（２８０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を、ゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（９７４ｍｇ）の添加後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）及び水（２回）で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ６４）（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値４４０、実測値４４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６５の説明
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ６５）
Figure 2012530728
 ３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ６４）（１１５ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（１７ｍｇ）及び炭酸セシウム（３１ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５６ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ６５）（１０９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値４６２、実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６６の説明
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６６）
Figure 2012530728
 ３−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ６４）（７２ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（９．８９ｍｇ）及び炭酸セシウム（１８ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．３９ｍｇ）及びブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．９８ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６６）（７２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値４７６、実測値４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６７の説明
４−（３−シアノ−２−プロピルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ６７）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−プロピルベンゾニトリル（５２０ｍｇ）、トリｔ−ブチルホスフィン（１４１ｍｇ）及び炭酸セシウム（２４３ｍｇ）の窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１９ｍｇ）及びブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３．９２ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してろ過して、ろ液を水層及び有機層間で分離した。水相を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として４−（３−シアノ−２−プロピルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ６７）（４１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２の計算値２５９、実測値２６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６８の説明
４−｛３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ基）（イミノ）メチル］−２−プロピルフェニル｝ブタン酸エチル（Ｄ６８）
Figure 2012530728
 ４−（３−シアノ−２−プロピルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ６７）（４１０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２０ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（２６６ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却した後、この混合物をセライトに通してろ過し、エタノールによって洗浄した。ろ液を真空中で濃縮しオフホワイト色の固体として４−｛３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−プロピルフェニル｝ブタン酸エチル（Ｄ６８）（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値２９２、実測値２９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ６９の説明
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６９）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１４０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、４−｛３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−プロピルフェニル｝ブタン酸エチル（Ｄ６８）（２８６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（６８２ｍｇ）の添加後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で１．５時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水及びで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６９）（９４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４７０、実測値４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７０の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７０）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１３９ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２０７ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、エチル４−｛３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−２−プロピルフェニル｝ブタノアート（Ｄ６８）（３００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（７０８ｍｇ）の添加後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、水を添加した。水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７０）（１３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値４６１、実測値４６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７１の説明
ジエチルカルバミン酸３−ブロモフェニル（Ｄ７１）
Figure 2012530728
 窒素下に０℃で、水素化ナトリウム（４．６２ｇ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に３−ブロモフェノール（１０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下して添加した。この混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）中ジエチルカルバミン酸クロリド（１４．６５ｍＬ）が混合物に滴下して添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＨによってクエンチした。次いで水を添加した。有機相を分離した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、油状物としてジエチルカルバミン酸３−ブロモフェニル（Ｄ７１）（１５．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２の計算値２７１、実測値２７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７２の説明
ジエチルカルバミン酸３−ブロモ−２−エチルフェニル（Ｄ７２）
Figure 2012530728
 ジエチルカルバミン酸３−ブロモフェニル（Ｄ７１）（７ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（３５．６ｍＬ）及びＴＭＥＤＡ（６．９９ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。この後、ヨードエタン（６．２４ｍＬ）を注射器によって混合物に添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で終夜撹拌した。この反応物を水でクエンチした。有機相を分離した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルカルバミン酸３−ブロモ−２−エチルフェニル（Ｄ７２）（４．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２の計算値２９９、実測値３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７３の説明
３−ブロモ−２−エチルフェノール（Ｄ７３）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５．８６ｇ）を、ジエチルカルバミン酸３−ブロモ−２−エチルフェニル（Ｄ７２）（４．４ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液へ添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で９０分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を水でクエンチした。次いで、ｐＨ値を２ＮのＨＣｌ溶液を使用して、約５に調節した。ＥｔＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−ブロモ−２−エチルフェノール（Ｄ７３）（１．３７ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１６（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ）。
Ｄ７４の説明
４−［（３−ブロモ−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７４）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−エチルフェノール（Ｄ７３）（５００ｍｇ）及び４−ブロモブタン酸エチル（０．３９５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４４７ｍｇ）を添加した。反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［（３−ブロモ−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７４）（５８３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＯ３の計算値３１４、実測値３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７５の説明
４−［（３−シアノ−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７５）
Figure 2012530728
 ４−［（３−ブロモ−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７４）（５８３ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１５ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１９９ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（７０．５ｍｇ）を添加した。この混合物を１８０℃で６時間撹拌した。反応物を冷却した後、水を添加し反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［（３−シアノ−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７５）（３４１．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３の計算値２６１、実測値２６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７６の説明
４−（｛２−エチル−３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝オキシ）ブタン酸エチル（Ｄ７６）
Figure 2012530728
 ４−［（３−シアノ−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７５）（３４１ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８１ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（３２９ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却した後、この混合物をセライトに通してろ過し、エタノールによって洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、オフホワイト色の固体として４−（｛２−エチル−３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝オキシ）ブタン酸エチル（Ｄ７６）（４２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値２９４、実測値２９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７７の説明
４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７７）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、４−（｛２−エチル−３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝オキシ）ブタン酸エチル（Ｄ７６）（２１５ｍｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（５１０ｍｇ）の添加の後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７７）（７３．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値４６３、実測値４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７８の説明
４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７８）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１４３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、４−（｛２−エチル−３−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝オキシ）ブタン酸エチル（Ｄ７６）（２０６ｍｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは中間体が形成したことを示す。ＴＢＡＦ（４８７ｍｇ）の添加の後、反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７８）（８４．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４７２、実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ７９の説明
［２−（｛［（３−ブロモ−２−エチルフェニル）オキシ］メチル｝オキシ）エチル］（トリメチル）シラン（Ｄ７９）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−エチルフェノール（Ｄ７３）（２．２３ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中溶液に氷水冷却下でＨｕｎｉｇ塩基（２．５２ｍＬ）、続いてＳＥＭＣｌ（２．５６ｍＬ）を滴下して添加した。添加後、冷却を取り除き、反応溶液を室温に終夜暖めた。反応溶液を水（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、［２−（｛［（３−ブロモ−２−エチルフェニル）オキシ］メチル｝オキシ）エチル］（トリメチル）シラン（Ｄ７９）（３．２４ｇ）を得た。
Ｄ８０の説明
２−エチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ８０）
Figure 2012530728
 ［２−（｛［（３−ブロモ−２−エチルフェニル）オキシ］メチル｝オキシ）エチル］（トリメチル）シラン（Ｄ７９）（２．７４ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（１．１１１ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．３１５ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１０ｍＬ）中混合物を、１８０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質を示さず、保護基ＳＥＭは除去されていた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−エチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ８０）（５１４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ９ＮＯの計算値１４７、実測値１４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８１の説明
２−エチル−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８１）
Figure 2012530728
 ２−エチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｄ８０）（５１４ｍｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中溶液に、氷水冷却下でＨｕｎｉｇ塩基（０．７３２ｍＬ）、続いてＳＥＭＣｌ（０．７４３ｍＬ）を滴下して添加した。添加後、冷却を取り除き、反応溶液を室温に終夜暖めた。反応溶液を水（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−エチル−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８１）（９５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉの計算値２７７、実測値２７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８２の説明
２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ８２）
Figure 2012530728
 ２−エチル−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８１）（９５０ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（１．７２ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９５２ｍｇ）のエタノール（２５ｍＬ）中混合物を、出発物質が完全に消費するまで還流しながら終夜撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた油状物をＣ１８カラムによって精製し、２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ８２）（８９２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓｉの計算値３１０、実測値３１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８３の説明
５−（３−｛２−エチル−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８３）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（３５０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（６５４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５２２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｄ８２）（７９４ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間間加熱した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（３−｛２−エチル−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８３）（３６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓｉの計算値４７９、実測値４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８４の説明
Figure 2012530728
 ５−（３−｛２−エチル−３−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８３）（３６４ｍｇ）のＨＭＰＡ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（９９２ｍｇ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を、６０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却した後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−［３−（２−エチル−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８４）（２２４．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値３４９、実測値３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８５の説明
｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ８５）
Figure 2012530728
 ５−［３−（２−エチル−３−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８４）（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に、ブロモ酢酸エチル（２８．７ｍｇ）及び炭酸カリウム（２３．７３ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃に終夜加熱した。反応物の冷却後、水を混合物に添加し、水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し、黄色の油状物として｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ８５）（３７．４ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８６の説明
５−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８６）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２ｇ）の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（１．６３０ｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を氷へ注意深く注ぎ、２ＭのＮａＯＨでｐＨ＝７に中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発させ、粗生成物５−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８６）（１．９３ｇ）を得た。粗生成物は次のステップで直接使用した。
Ｄ８７の説明
５−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８７）
Figure 2012530728
 ５−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８６）（１．９３ｇ）及び臭化銅（ＩＩ）（３．５３ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に、亜硝酸１，１−ジメチルエチル（１．８９５ｍＬ）を、室温で一度に添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８７）（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３０７、実測値３０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８８の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ８８）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８７）（６４．１ｍｇ）、リン酸三カリウム（９２ｍｇ）及び４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルの、室温で窒素下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４．００ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中懸濁液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０．０２ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１１０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ８８）（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の計算値４４７、実測値４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ８９の説明
ジエチルカルバミン酸３−クロロフェニル（Ｄ８９）
Figure 2012530728
 ３−クロロフェノール（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６．２２ｇ）を、室温で添加した。結果として得られた懸濁液を２時間撹拌した。ジエチルカルバミン酸クロリド（２１．０９ｇ）を添加した。反応混合物をさらに３時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、塩水（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄い色の油状物としてジエチルカルバミン酸３−クロロフェニル（Ｄ８９）（１４．２ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２４（６Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ２の計算値２２７、実測値２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９０の説明
ジエチルカルバミン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ９０）
Figure 2012530728
 ＴＭＥＤＡ（１６．９４ｍＬ）及びジエチルカルバミン酸３−クロロフェニル（Ｄ８９）（１４．２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中溶液に、−７０℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（８６ｍＬ）を添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。ヨウ化エチル（１５．１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に暖め、終夜撹拌した。この反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、塩水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の油状物としてジエチルカルバミン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ９０）（１１．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ２の計算値２５５、実測値２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９１の説明
３−クロロ−２−エチルフェノール（Ｄ９１）
Figure 2012530728
 ジエチルカルバミン酸（Ｄ９０）（２．５ｇ）３−クロロ−２−エチルフェニルのエタノール（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２．５ｇ）を室温で添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で９０分間加熱した。この混合物を濃縮し溶媒を除去した。氷浴の下で、濃ＨＣｌ及び２ＭのＨＣｌでｐＨ値を約６に調節した。この混合物を酢酸エチル及び塩水間で分配した。有機相を濃縮し、淡褐色の油状物として３−クロロ−２−エチルフェノール（Ｄ９１）（９９０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７，０３（１Ｈ，ｔ），９．８０（１Ｈ，ｓ）。
Ｄ９２の説明
３−クロロ−２−エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ９２）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−２−エチルフェノール（Ｄ９１）（１２．４ｇ）及びＤＭＡＰ（１３．５４ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルフォニル］メタンスルホンアミド（２８．３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を２分間撹拌した。結果として得られた混合物を濃縮し溶媒を除去した。石油エーテル（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液のほとんどが現れた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−クロロ−２−エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ９２）（１０．０ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ）。
Ｄ９３の説明
４−（３−クロロ−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ９３）
Figure 2012530728
 Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ）及び１，１′−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５８ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）中混合物に室温で窒素下に３−クロロ−２−エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ９２）（１．５ｇ）及びブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（１８．７１ｍＬ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で４５分間加熱した。この反応物を水でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物として４−（３−クロロ−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ９３）（０．６６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＯ２の計算値２５４、実測値２５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９４の説明
４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）
Figure 2012530728
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（０．５５０ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１４４ｇ）を、窒素下に３０分間撹拌した。４−（３−クロロ−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ９３）（１ｇ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７９４ｇ）及び酢酸カリウム（０．７７０ｇ）を室温で窒素下に反応混合物に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１８０℃で９０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物として４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）（０．６１７ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ），１．２８（３Ｈ，ｔ），１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３１ＢＯ４の計算値３４６、実測値３４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９５の説明
５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ９５）
Figure 2012530728
 ３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２ｇ）及びヒドラジンカルボチオアミド（１．３３２ｇ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮しＰＯＣｌ３を除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）間で分配した。有機相を水（５０ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させ、粗生成物５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ９５）（２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４ＯＳの計算値２６０、実測値２６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９６の説明
５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ９６）
Figure 2012530728
 ５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ９５）（８００ｍｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１３７３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、亜硝酸１，１−ジメチルエチル（０．７３７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。この反応物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）及び飽和塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ９６）（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳの計算値３２３、実測値３２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９７の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９７）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ９６）（５７．１ｍｇ）、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）（６１ｍｇ）及びリン酸三カリウム（９３ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０．３６ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１３０℃で８分間加熱した。反応物を冷却した後、反応物を水でクエンチした。ろ過後、ろ液を酢酸エチル及び水層間で分配した。水層を３回ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９７）（５９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４６３、実測値４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９８の説明
２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｄ９８）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−２−エチルベンズアルデヒド（２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１０ｇ）、酢酸カリウム（２．７６ｇ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１５０ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｄ９８）（１．２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２１ＢＯ３の計算値２６０、実測値２６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ９９の説明
５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（Ｄ９９）
Figure 2012530728
 ３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（５ｇ）、ヒドラジンカルボチオアミド（２．２２９ｇ）のリン酸トリクロリド（２１．４３ｇ）中混合物を、７５℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去し、残留物を粉砕した氷へ注いだ。水性ＮａＯＨで混合物を塩基性化した。ＥＡで２度これを抽出した。ＥＡ層を真空中で濃縮し、粗生成物５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（Ｄ９９）（７．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳの計算値２６９、実測値２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１００の説明
２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ１００）
Figure 2012530728
 ５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（Ｄ９９）（６．２５ｇ）、臭化銅（ＩＩ）（１０．３５ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中混合物を室温で撹拌し、次いで亜硝酸１，１−ジメチルエチル（５．５１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。これをＥＡ及び水性ＨＣｌで処理し、ＥＡ層を合わせ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ１００）（４．７６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２ＯＳの計算値３３３、実測値３３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０１の説明
３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ１０１）
Figure 2012530728
 ２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ１００）（０．５ｇ）、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｄ９８）（０．４６８ｇ）及びリン酸三カリウム（０．７９５ｇ）の室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中懸濁液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７３ｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１３０℃で１０分間加熱した。反応物を冷却した後、水を反応混合物に添加した。この混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ１０１）（１６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値３８６、実測値３８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０２の説明
５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０２）
Figure 2012530728
 ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２５ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に、２−ヨードプロパン（１５．１４ｍＬ）及び炭酸カリウム（３４．９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で溶解し、水（２＊３０ｍＬ）で洗浄して、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮し、さらに精製をしないで白色固体として５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０２）（２９．８ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），４．６１（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯの計算値２３９、実測値２４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０３の説明
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２ｙｌ）ベンゾニトリル（Ｄ１０３）
Figure 2012530728
 ５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０２）（１２３ｍｇ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５６ｍｇ）及び酢酸カリウム（１０１ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５．１ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１０３）（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３の計算値２８７、実測値２８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０４の説明
４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０４）
Figure 2012530728
 ２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１０３）（７４．９ｍｇ）、４−［３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３５）（１００ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１３８ｍｇ）の、窒素下の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０．１ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０４）（６１ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４６３、実測値４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０５の説明
３−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１０５）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（５５８ｍｇ）、｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（３００ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１４８ｍｇ）の、窒素下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）及び水（０．６００ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．４３ｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で８０℃で１時間加熱した。反応物を冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２＊１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮しカラムクロマトグラフィーによって精製し、透明な油状物として３−ブロモ−５−｛に３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１０５）（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２ＯＳの計算値３３２、実測値３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０６の説明
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０６）
Figure 2012530728
 ４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）（５０ｍｇ）、３−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１０５）（５３ｍｇ）及びリン酸カリウム（６１．３ｍｇ）の、窒素下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１３０℃で８分間加熱した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の固体としてエチル４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタノアート（Ｄ１０６）（５１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値４７２、実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０７の説明
５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０７）
Figure 2012530728
 ２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１０３）（２８０ｍｇ）、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１９４ｍｇ）及びリン酸三カリウム（５１７ｍｇ）の、窒素下の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１３ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、反応混合物をセライトに通してろ過した。水層を３回ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０７）（１５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳの計算値３２３、実測値３２４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０８の説明
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０８）
Figure 2012530728
 ５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０７）（６９ｍｇ）、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）（７３ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１１２ｍｇ）の、窒素下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４．３６ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１０分間加熱した。水を添加し、反応混合物をセライトに通してろ過した。水層を３回ＥＡで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し粗生成物４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０８）（９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４６３、実測値４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１０９の説明
５−［３−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０９）
Figure 2012530728
 ５−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０７）（５５０ｍｇ）、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド及びリン酸三カリウム（１０８０ｍｇ）の、窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）及び水（１．０００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９６ｍｇ）を添加した。反応物を密封しマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２＊８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として５−［３−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０９）（４２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値３７７、実測値３７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１０の説明
５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１１０）
Figure 2012530728
 ３−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１０５）（３８８ｍｇ）、２−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３５ｍｇ）及びリン酸三カリウム（７４１ｍｇ）の、窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）及び水（１．０００ｍＬ）中溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３４ｍｇ）を添加した。混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で１０分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物として５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１１０）（３１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値４１４、実測値４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１１の説明
［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１１１）
Figure 2012530728
 ５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール（Ｄ１１０）（３１３ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液に、２Ｍの塩酸１４滴を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却した後、溶液を減圧下に濃縮し、［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１１１）（３００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値４００、実測値４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１２の説明
１−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｄ１１２）
Figure 2012530728
 ２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メチルオキシ）ベンゼン（８ｇ）の−１０℃で撹拌した硫酸（３１．２ｍｌ）中溶液に、硝酸（２．７９ｍｌ）を滴下して添加した。３０分間撹拌した後、混合物を氷へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４＊５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｄ１１２）（４．０９ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．００（３Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ）。
Ｄ１１３の説明
４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１３）
Figure 2012530728
 １−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｄ１１２）（４．０９ｇ）、炭酸セシウム（２．１３２ｇ）及びトリｔ−ブチルホスフィン（１．８９８ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下に、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（６５．４ｍＬ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４９８ｇ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１３）（３．６４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ５の計算値２８５、実測値２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１４の説明
４−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１４）
Figure 2012530728
 ４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１３）（４．１９ｇ）、鉄（８．２０ｇ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物を、９０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ有機溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１４）（２．２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値２５５、実測値２５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１５の説明
４−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１５）
Figure 2012530728
 ４−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１４）（１．７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ（７．２３ｍＬ）を、０℃で添加した。次いで、亜硝酸ナトリウム（０．９１９ｇ）の水（５ｍＬ）中溶液を、反応混合物に添加した。１０分間撹拌した後、臭化銅（ＩＩ）（２．９７ｇ）及び臭化銅（Ｉ）（０．１９１ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、結果として得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル４−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタノアート（Ｄ１１５）（１．８４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦＯ３の計算値３１８、実測値３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１６の説明
４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１６）
Figure 2012530728
 ４−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１５）（２３４ｍｇ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３３５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０３ｍｇ）及び酢酸カリウム（１４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中溶液に、窒素下にＰｄ２ｄｂａ３（２６．９ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１５０℃で４５分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１６）（１１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２８ＢＦＯ５の計算値３６６、実測値３６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１７の説明
４−ブロモ−２−クロロ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ１１７）
Figure 2012530728
 ４−ブロモ−２−クロロフェノール（５０ｇ）の室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ）及び２−ブロモプロパン（１３６ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を真空中で除去した。残留物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に溶解し、水（６＊１００ｍＬ）で洗浄して、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、黄色の油状物として４−ブロモ−２−クロロフェニル１−メチルエチルエーテル（Ｄ１１７）（５６ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）。
Ｄ１１８の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１１８）
Figure 2012530728
 ４−ブロモ−２−クロロ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ１１７）（１０ｇ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２６ｇ）及び酢酸カリウム（１５．７３ｇ）の室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．９６４ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を水及び塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１１８）（１１．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２ＢＣｌＯ３の計算値２９６、実測値２９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１１９の説明
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１１９）
Figure 2012530728
 ２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１０３）（１０９ｍｇ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（９３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１４８ｍｇ）の窒素下に撹拌したアセトニトリル（３ｍＬ）／水（０．７５０ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１．０ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１１９）（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２ＯＳの計算値２４４、実測値２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２０の説明
５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）
Figure 2012530728
 ２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ１１９）（２１５ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１４４ｍｇ）の、室温で撹拌した酢酸（８ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（０．０４５ｍＬ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液を滴下して添加した。出発物質が完全に消費するまで、反応混合物を２０℃で撹拌した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、粗生成物５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）（３２０ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップに使用した。δＨ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ）。
Ｄ１２１の説明
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２１）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）（１１０ｍｇ）、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）（９８ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１５０ｍｇ）の、窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２．７ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で２０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈しセライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物エチル４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタノアート（Ｄ１２１）（３２０ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４６２、実測値４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２２の説明
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２２）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）（１１０ｍｇ）、４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１１６）（７４．８ｍｇ）及びリン酸三カリウム（９９ｍｇ）の、窒素下に撹拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍＬ）／水（０．４．０００ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１．４５ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１３０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、粗生成物４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２２）（２８０ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値４８２、実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２３の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２３）
Figure 2012530728
 ２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１１８）（３ｇ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．６５９ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９５ｇ）の、室温で窒素下に撹拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６６１ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２３）（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯＳの計算値２５３、実測値２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２４の説明
５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２４）
Figure 2012530728
 ２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２３）（１．５ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．９７０ｇ）の室温で撹拌した酢酸（１０ｍＬ）中溶液にＢｒ２（０．３１ｍｌ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液を３０分間で滴下して添加した。出発物質が完全に消費するまで、反応混合物を２０℃で撹拌した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨで塩基性化した。結果として得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。この混合物を塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２４）（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯＳの計算値３３２、実測値３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２５の説明
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２５）
Figure 2012530728
 ５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２４）（９２ｍｇ）、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９４）（１１５ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１０６ｍｇ）の、窒素下に撹拌したアセトニトリル（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２．１ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、酢酸エチルで希釈して、反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２５）（１１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮＯ３Ｓの計算値４７１、実測値４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２６の説明
５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２６）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）（５００ｍｇ）、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド及びリン酸三カリウム（６５７ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７９ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物として５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２６）（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３７６、実測値３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２７の説明
３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ１２７）
Figure 2012530728
 ５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２４）（５００ｍｇ）、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４３０ｍｇ）及びリン酸三カリウム（６３８ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７４ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物として３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ１２７）（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ２Ｓの計算値３８５、実測値３８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２８の説明
５−（５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２８）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）（５００ｍｇ）、２−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０１ｍｇ）及びリン酸三カリウム（５９１ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６１ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物として５−（５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２８）（５４８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値４０４、実測値４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１２９の説明
５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２９）
Figure 2012530728
 ５−（５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２８）（５５０ｍｇ）の窒素下のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（１．３６０ｍＬ）を添加した。この反応物を７５℃に６時間加熱した。混合物を濃縮した。褐色の油状物として粗生成物５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２９）（５３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３９０、実測値３９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３０の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１３０）
Figure 2012530728
 ５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１２４）（５００ｍｇ）、２−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３０ｍｇ）及びリン酸三カリウム（６５１ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７７ｍｇ）を一度に添加した。反応容器を密封しマイクロ波で１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油状物として２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１３０）（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮＯ２Ｓの計算値４１３、実測値４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３１の説明
［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１３１）
Figure 2012530728
 ２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ１３０）（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の混合物に、窒素下にＨＣｌ（０．８０５ｍＬ）を添加した。この反応物を７５℃に３時間加熱した。混合物を濃縮し、褐色の油状物として粗生成物［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１３１）（４８３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ２Ｓの計算値３９９、実測値４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３２の説明
メチルＮ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３２）
Figure 2012530728
 ５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２９）（１５０ｍｇ）、酢酸（０．０４４ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（６３ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したエタノール（２０．００ｍＬ）中溶液にメチルＮ−メチルグリシネート塩酸塩（１６１ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０４ｍｇ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩水（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、粗生成物メチルＮ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３２）（１８３ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４７７、実測値４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３３の説明
メチルＮ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３３）
Figure 2012530728
 ３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ１２７）（１２０ｍｇ）、酢酸（０．０３６ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（５１．０ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したエタノール（２０．００ｍＬ）中溶液に、メチルＮ−メチルグリシネート塩酸塩（１７４ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６５ｍｇ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩水（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。褐色の油状物として粗生成物メチルＮ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３３）（１００ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値４７２、実測値４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３４の説明
メチルＮ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３４）
Figure 2012530728
 ５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２６）（１２０ｍｇ）、酢酸（０．０３６ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（５２．３ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したエタノール（２０．００ｍＬ）中溶液に、メチルＮ−メチルグリシネート塩酸塩（１７８ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６９ｍｇ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩水（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、褐色の油状物として粗生成物メチルＮ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３４）（１４８ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４６３、実測値４６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３５の説明
メチルＮ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３５）
Figure 2012530728
 ［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１３１）（１６０ｍｇ）、酢酸（０．０４６ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（６５．６ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したエタノール（２０．００ｍＬ）中溶液に、メチルＮ−メチルグリシネート塩酸塩（１６８ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６５ｍｇ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩水（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、褐色の油状物として粗生成物メチルＮ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３５）（１９５ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値４８６、実測値４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３６の説明
５−［５−（２−クロロ−３−エチル−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１３６）
Figure 2012530728
 ５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２０）（１５０ｍｇ）、（２−クロロ−３−エチル−４−ピリジニル）ボロン酸（１２６ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５０．５ｍｇ）を添加した。反応混合物を密封しマイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ｓｉｌｉｃａｌゲルに通してろ過した。ろ液を飽和水性塩化アンモニウム及び飽和塩水で洗浄した。有機相を集めて無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５−［５−（２−クロロ−３−エチル−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１３６）（２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳの計算値３８３、実測値３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ１３７の説明
（２Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３７）
Figure 2012530728
 ３−ブロモベンゾニトリル（５ｇ、２７．５ミリモル）、１，１−ジメチルエチル２−プロペン酸塩（４．３９ｍｌ，３０．２ミリモル）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．７０２ｇ，１．３７３ミリモル）及びジシクロヘキシル（メチル）アミン（１．１６５ｍｌ、５．４９ミリモル）の１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）中混合物を７０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過して、ろ液を蒸発させ、褐色の油状物（６．２ｇ）を得、これをシリカＢｉｏｔａｇｅＳＰ４、４０＋Ｍ（４０ｘ１５０ｍｍ）カートリッジ上に装填し、１０カラム体積を超える６−２０％酢酸エチルの勾配で溶出することにより精製した。紫外活性な画分をＴＬＣによって分析し、純粋な分画を合わせ、オレンジ色の固体を得、これをＬＣＭＳによって分析した（２．１３ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
Ｄ１３８の説明
３−（３−シアノフェニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３８）
Figure 2012530728
 （２Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−プロペン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３７、２．１２ｇ，９．２５ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）中溶液を５時間にわたりパラジウム炭素（０．０８ｇ、０．７５２ミリモル）で水素化した。パラジウム炭素（０．０８ｇ、０．２５４ミリモル）をさらに添加し、反応混合物を水素下にさらに７時間撹拌した。パラジウム炭素（０．０８ｇ、０．２５４ミリモル）をさらに添加し、反応混合物をさらに７時間水素下に撹拌した。パラジウム炭素（０．０８ｇ、０．７５２ミリモル）を添加し、反応混合物を連続供給の水素下に７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を蒸発させ、無色の油状物（１．９７ｇ）として表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９７−７．５３（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
Ｄ１３９の説明
３−｛３−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３９）
Figure 2012530728
 ３−（３−シアノフェニル）プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３８）、１．９６ｇ，８．４７ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７８ｇ、１６．９５ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（２．８５ｇ、３３．９ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中混合物を、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、無色の油状物を得、これを酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶解し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させ、油状物（２．１８ｇ）として表題化合物を得た。
ＭＳ：（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ２６５［ＭＨ＋］、
Ｄ１４０の説明
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４０）
Figure 2012530728
 乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中３−｛３−［（ヒドロキシアミノ基）（イミノ）メチル］フェニル｝プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３９、２．１８ｇ，８．２５ミリモル）を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（１．６１ｍｌ、１１．５５ミリモル）で処理し、続いて３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイルクロリド（２．３１ｇ，９．９０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液で滴下して添加した。黄色に着色した反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）間で分配した。合わせた有機層を水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ褐色の油状物を得、これをシリカ上クロマトグラフィーによって精製した。シクロヘキサン中の１０−３０％酢酸エチルの勾配で溶出して白色固体（１．９４ｇ）として表題化合物を得た。
ＭＳ：（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ４４３［ＭＨ＋］、
実施例−１
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸（Ｅ１）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５９ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３）（１２６ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させた。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐ(質量分離自動化分収)によって精製し、白色固体として３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸（Ｅ１）（１３ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４００、実測値４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸（Ｅ２）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（３８ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ４）（１４１ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸（Ｅ２）（４１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．０１−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４１４、実測値４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３
（２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（Ｅ３）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（３９ｍｇ）を、メチル（２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパノアート（１４６ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として（２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸（１４ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２７（３Ｈ，ｄ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ４の計算値４１５、実測値４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（９６ｍｇ）を、４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（２３１ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸（１３ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．０１−２．０４（２Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ），５．５０−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４１５、実測値４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸（Ｅ５）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６９ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸エチル（１４６ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸（３６ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値３９１、実測値３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−６
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸（Ｅ６）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（１５３ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸（４１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｄ），１．９９−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ），４．７８−４．８２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４の計算値４０５、実測値４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−７
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］ブタン酸（Ｅ７）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（１３５ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］ブタン酸（４２ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．１４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４１５、実測値４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−８
３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸（Ｅ８）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（４２ｍｇ）を、３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸エチル（９４ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸（１２ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），５．４９−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４の計算値４２１、実測値４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−９
４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸（Ｅ９）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６３ｍｇ）を、４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸エチル（１４７ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸（７４ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５（６Ｈ，ｄ），２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），５．４７−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４の計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭＳ（ＥＳ）：
Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４の計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１０
３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸（Ｅ１０）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７２ｍｇ）を、３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸エチル（１５９ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸（６４ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４１１、実測値４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１１
４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸（Ｅ１１）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６２ｍｇ）を、４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸エチル（１４２ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製した。白色固体として４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸（５４ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），４．７８−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｄｄ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４２５、実測値４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１２
６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸（Ｅ１２）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６９ｍｇ）を、６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸エチル（１６７ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸（２２ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），１．９８−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３、実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１３
３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸（Ｅ１３）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（４９ｍｇ）を、３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸エチル（１０８ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸（１４ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．４６（６Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．０２（２Ｈ，ｔ），３．１２（２Ｈ，ｔ），５．４８−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４１５、実測値４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例−１４
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ１４）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（１５３ｍｇ）を、４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（１７４ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（４０ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｄ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．９８−３．０３（２Ｈ，ｍ），５．４９−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４２９、実測値４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１５
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ１５）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（４６ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（１５２ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（４６ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２２（３Ｈ，ｔ），１．４９（６Ｈ，ｄ），１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．９７−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｄｄ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値４１９、実測値４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１６
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ１６）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６９ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１２６ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（５８ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４１６、実測値４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１７
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ１７）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸エチル（１６０ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（５５ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７１−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．９２−７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４３０、実測値４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１８
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ１８）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６７ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチルエチル（１４７ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（６２ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），２．７８（２Ｈ，ｔ），３．１０（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．９５−７．９８（１Ｈ，ｄｄ），８．３５−８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値４０７、実測値４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−１９
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ１９）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６２ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチルのｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（６１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｄ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７７−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．９３−７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５の計算値４２１、実測値４２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２０
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸（Ｅ２０）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７２ｍｇ）を、３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸エチル（１５８ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸（１１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｄ），２．４８（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値３７８、実測値３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２１
４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタン酸（Ｅ２１）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６６ｍｇ）を、４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタン酸エチル（１３９ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタン酸（３１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４９（６Ｈ，ｄ），２．１６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｔ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値３９２、実測値３９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２２
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（Ｅ２２）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７９ｍｇ）を、３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸エチル（１６８ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸（３１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４１（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．０１（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４の計算値３９５、実測値３９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２３
４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸（Ｅ２３）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７７ｍｇ）を、４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸エチル（１６８ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸（３１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４（６Ｈ，ｄ），２．２２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．０１（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４の計算値４０９、実測値４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２４
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｅ２４）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（４２ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（１２１ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），２．６９（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．２３−８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値４４５、実測値４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２５
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸（Ｅ２５）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（４４ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸エチル（１０８ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸（３１ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４０（６Ｈ，ｄ），２．２４−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｔ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．２３−８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値４５９、実測値４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２６
３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（Ｅ２６）
Figure 2012530728
 ５−［３−（３−ホルミル−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（６４ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に十分に溶解した。結果として得られた溶液にｍ−ＣＰＢＡ（９５ｍｇ）を添加し、室温で５．５時間撹拌して、ＬＣＭＳは完全転換を示し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加した。有機層を水（５ｍｌ）で３回洗浄し、溶媒を蒸発させた。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、所望の化合物３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸（２９ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８（６Ｈ，ｄ），２．８６（３Ｈ，ｓ），４．７７−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．０７−８．１５（１Ｈ，ｄｄ），８．３４−８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の計算値３６３、実測値３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２７
｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸（Ｅ２７）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（１７ｍｇ）を、｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸エチル（４７ｍｇ）のｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ｐＨが約６になるまで、２ＭのＨＣｌ溶液を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ、３回）によって抽出した。沈殿物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸（１２ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４３（６Ｈ，ｄ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．５１−５．５４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５の計算値４０３、実測値４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２８
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ２８）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ５４）（１７０ｍｇ）の溶テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で６時間加熱した。反応物を冷却した後、ｐＨが約６になるまで、混合物を０．５ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させた。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ２８）（８４ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１２（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４２８、実測値４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−２９
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸（Ｅ２９）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸エチル（Ｄ５５）（１６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で４時間加熱した。反応物を冷却した後、ｐＨが約６になるまで、混合物を０．５ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させ、残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸（Ｅ２９）（８３ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．９４（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４１４、実測値４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３０
３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ３０）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ５９）（１２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後、ｐＨが約６になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させ、残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し黄色の固体として３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ３０）（７４ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５の計算値４２５、実測値４２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３１
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ３１）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６０）（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後に、ｐＨが約６になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させた。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ３１）（６５ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５の計算値４３９、実測値４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３２
４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ３２）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６２）（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後に、ｐＨが約６になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させた。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ３２）（６０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値４４９、実測値４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３３
３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ３３）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ６３）（１４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後に、ｐＨが約６になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させた。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ３３）（８４ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５の計算値４３５、実測値４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３４
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ３４）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ６５）（１０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後に、ｐＨが約６になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させた。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｅ３４）（５８ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値４３４、実測値４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３５
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ３５）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６６）（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を撹拌し９０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後、ｐＨが約６になるまで、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機相を真空中で蒸発させた。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ３５）（２０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２９（６Ｈ，ｄ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ），２．６５（２Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値４４８、実測値４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３６
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸（Ｅ３６）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６９）（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、ｐＨが約６になるまで１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸（Ｅ３６）（３６ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４の計算値４４２、実測値４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３７
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸（Ｅ３７）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７０）（１３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、ｐＨが約６になるまで１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸（Ｅ３７）（３２ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．３８（８Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値４３３、実測値４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３８
４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ３８）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（６３．４ｍｇ）を、４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７７）（７３．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ｐＨが約６になるまで２ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ３８）（１９．６ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ），１．３８（６Ｈ，ｄ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−３９
４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ３９）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（７１．５ｍｇ）を、４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７８）（８４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ｐＨが約６になるまで２ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ３９）（２１ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４４４、実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４０
｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸（Ｅ４０）
Figure 2012530728
 水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を、｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ８５）（３５ｍｇ）のイソプロパノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、ｐＨが約６になるまで１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸（Ｅ４０）（２４ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１６（３Ｈ，ｔ），１．３８（６Ｈ，ｄ），２．９４（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），１３．０５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値４０７、実測値４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４１
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４１）
Figure 2012530728
 ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ８８）（４０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．０４５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ｐＨが約６になるまで、１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をＴＨＦ中に溶解し、ろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４１）（２２ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１７（３Ｈ，ｔ），１．３８（６Ｈ，ｄ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値４１９、実測値４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４２
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４２）
Figure 2012530728
 ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ９７）（５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、室温で４８時間撹拌した。反応物を冷却した後、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し淡黄色の固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４２）（１８ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｑ），４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４３
Ｎ−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ４３）
Figure 2012530728
 ３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ１０１）（１００ｍｇ）及びＮ−メチルグリシン（４６１ｍｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の混合物に、酢酸１滴を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６４ｍｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加した。次いで、結果として得られた溶液をＥＡで抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び濃縮の後、残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製しＮ−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ４３）（２８．４ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４５９、実測値４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４４
４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４４）
Figure 2012530728
 ４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０４）（６０ｍｇ）のイソプロパノール（３．００ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し黄色のゲルとして４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４４）（２ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１９（３Ｈ，ｍ），１．３７（６Ｈ，ｄ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．５０（２Ｈ，ｍ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４５
４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４５）
Figure 2012530728
 ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０６）（５１ｍｇ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物に、室温でＮａＯＨ（８．６２ｍｇ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波で８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し褐色の固体として４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４５）（３１ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値４４４、実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４６
４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４６）
Figure 2012530728
 ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１０８）（９８ｍｇ）のイソプロパノール（３．００ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製しオフホワイト色の固体として４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４６）（５０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３７（６Ｈ，ｄ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ），４．９５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４７
Ｎ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ４７）
Figure 2012530728
 ５−［３−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０９）（８０ｍｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）及びメタノール（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルグリシン（９４ｍｇ）及び酢酸（０．０３６ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を常温で終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３５ｍｇ）を添加し、反応溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体としてＮ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ４７）（２２ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．３１（６Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値４５０、実測値４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４８
Ｎ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−ｂ−アラニン（Ｅ４８）
Figure 2012530728
 ５−［３−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１０９）（１１０ｍｇ）のエタノール（５．００ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中溶液に塩化水素−エチルβアラニナート（１：１）（８１ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（４３．０ｍｇ）を添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８５ｍｇ）を添加し、反応溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、残留物をイソプロパノール／水（１：１）１０ｍＬ中に溶解し、９０℃に２時間加熱した。イソプロピルアルコールを真空中で除去し、残留物をｐＨ＝６−７に酸性化し酢酸エチル（２＊１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体としてＮ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−β−アラニン（Ｅ４８）（６ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３１（６Ｈ，ｄ），２．３１（２Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値４５０、実測値４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−４９
Ｎ−｛２−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ４９）
Figure 2012530728
 ［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ１１１）（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルグリシン（４４．４ｍｇ）及び酢酸（１．４２８μＬ）の、室温で窒素下に２０分間撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．４００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し反応物をクエンチし、この混合物を酢酸で中和し、結果として得られた溶液を濃縮した。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し、白色固体としてＮ−｛２−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ４９）（２３ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｄ），２．９３（５Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．５．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４７３、実測値４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５０
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ５０）
Figure 2012530728
 ４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２１）（３２０ｍｇ）のイソプロパノール（８ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中溶液に、室温で、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．７２９ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮の後、残留物を水中に溶解し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ５０）（３５ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３５（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．６８（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４３４、実測値４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５１
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ５１）
Figure 2012530728
 ４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２２）（２８０ｍｇ）のイソプロパノール（２ｍＬ）及び水（０．７５０ｍＬ）中溶液に、室温で、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．８９９ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮の後、残留物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ５１）（１８ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｔ），２．６９（２Ｈ，ｔ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−１１７．９．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓの計算値４５４、実測値４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５２
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ５２）
Figure 2012530728
 ４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１２５）（１１３ｍｇ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、室温で、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．２３９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。濃縮の後、残留物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ５２）（３０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．６９（４Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓの計算値４４３、実測値４４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５３
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５３）
Figure 2012530728
 １−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸メチル（Ｄ１３２）（１８３ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したイソプロパノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３０．７ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。イソプロピルアルコールを真空中で除去した。残留物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体としてＮ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５３）（２２ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．６．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４６３、実測値４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５４
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５４）
Figure 2012530728
 メチルＮ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３３）（１６０ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したイソプロパノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２７．１ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。イソプロピルアルコールを真空中で除去した。残留物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体としてＮ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５４）（４８ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０３（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７４．１．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値４５８、実測値４５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５５
Ｎ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５５）
Figure 2012530728
 メチルＮ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３４）（１４０ｍｇ）の、室温で窒素下に撹拌したイソプロパノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２４．２ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。イソプロピルアルコールを真空中で除去した。残留物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体としてＮ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５５）（５８ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０３（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７４．０．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４４９、実測値４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５６
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５６）
Figure 2012530728
 メチルＮ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシネート（Ｄ１３５）（１２０ｍｇ）の室温で窒素下に撹拌したイソプロパノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１９．７ｍｇ）の水溶液を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。イソプロピルアルコールを真空中で除去した。残留物を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解しろ過した。ろ液をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し白色固体としてＮ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ５６）（２９ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），１．３４（６Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｄ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．７．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値４７２、実測値４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５７
Ｎ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（Ｅ５７）
Figure 2012530728
 ５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２６）（２００ｍｇ）、エチルベータ−アラニネート（１６３ｍｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３８ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド（０．１４６ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮の後、残留物を酢酸エチル及び水間で分配し、有機相を飽和塩水で洗浄し濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍの水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を、２Ｍの水性ＨＣｌでＰｈ＝５−６に酸性化し酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製しＮ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（Ｅ５７）（１５５ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０５（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．８．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４６３、実測値４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５８
４−［４−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−エチル−２−ピリジニル］ブタン酸（Ｅ５８）
Figure 2012530728
 ５−［５−（２−クロロ−３−エチル−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１３６）（２００ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（３０．２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中懸濁液にＴＨＦ中０．５Ｍのブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（５ｍＬ）を添加した。この反応物を窒素下に６０℃で１時間撹拌した。この後、反応物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍの水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却した後、混合物を酢酸エチル及び水間で分配した。水相を分離し集めて、２Ｍの水性ＨＣｌでＰｈ＝４−５に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を蒸発させ粗生成物を得て、これをＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製し４−［４−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−エチル−２−ピリジニル］ブタン酸（Ｅ５８）（４０ｍｇを得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．３３（６Ｈ，ｄ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ），４．９２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７４．５．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４３５、実測値４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−５９
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（Ｅ５９）
Figure 2012530728
 ５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ１２９）（１００ｍｇ）、エチルベータ−アラニネート（７９ｍｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６３ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド（０．０７１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮の後、残留物を酢酸エチル及び水間で分配し、飽和塩水で洗浄した。有機相を集めて蒸発させた。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出して、２ＭのＨＣｌでｐＨ５−６に酸性化した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐによって精製しＮ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン（Ｅ５９）（１４５ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．δＦ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６ＭＨｚ）：−７３．７．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４７７、実測値４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例−６０
３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸（Ｅ６０）
Figure 2012530728
 ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ミリモル）を、３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４０、１．９３ｇ，４．３６ミリモル）の氷冷したジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中溶液に滴下して添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ明黄色の固体を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し白色の固体（１．２ｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ：（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ３８７［ＭＨ＋］、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｓ１Ｐ１ Ｔａｎｇｏアッセイ−９６ウェルフォーマット
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位に結合したヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）及びＴａｎｇｏ ＧＰＣＲ−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親細胞系中に安定して組み入れられたＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子を含む）を、３１２，５００個のセル／ｍｌの密度でアッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ）中に懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇの黒色ウェル透明底９６ウェルプレート中で、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（１２列）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（２−８行、１−１０列）に、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（１１列）に、刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（１行、１−１０列）に加える。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４４〜４８時間インキュベートした。
試験化合物ウェルに、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の試験化合物の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激化合物ウェルに０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中のアゴニスト（Ｓ１Ｐ）の５倍ストック溶液を２５μｌ、非刺激対照ウェル及び無細胞対照ウェルにアッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５倍ストック溶液２５μｌを加える。
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートした後、２５μｌの６倍基質混合物（６μｌの溶液Ａ（９１２μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））プラス６０μｌの溶液Ｂプラス９３４μｌの溶液Ｃ）を各ウェルに加え、室温で２時間暗所でインキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）で読み取った。
１対５の希釈ステップを用いて、全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で確実に一定にしつつ、希釈物をアッセイプレートに移した。
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算する。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。
このアッセイで実施例１から２７はｐＥＣ５０≧６．０を有していたが、実施例３、４及び２１はｐＥＣ５０＜６を有していた。
Ｓ１Ｐ１ Ｔａｎｇｏアッセイ−３８４ウェルフォーマット
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位に結合したヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）及びＴａｎｇｏ ＧＰＣＲ−ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親細胞系中に安定して組み入れられたＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子を含む）を成長培地から収集し、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ）中に継代させた。細胞を２４時間３７℃、５％ＣＯ２で欠乏させ、収集し、アッセイ培地中に〜２００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。
全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）によって調製した試験化合物を２〜１１及び１３〜２２列のウェルに添加し、ＤＭＳＯを非刺激対照として１２及び２３列のカラムに添加し、アッセイ培地を１及び２４列のウェルに無細胞対照として添加した。Ｓ１Ｐ１アゴニストを２行、２〜１１列のウェルに刺激対照として添加し、試験化合物を２行、１３〜２２列及び３〜１５行、２〜１１／１３〜２２列のウェルに添加した（１及び１６は空で使用しなかった）。溶液中の化合物を、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量反応プログラム（５０ｎｌ／ウェル）を用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０９０）に添加した。非刺激対照及び無細胞対照に５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを負荷して、ＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイについてプレート全体にわたって一定であることを確実にした。
５０μｌの細胞懸濁液をプレートの２〜２３列の各ウェルに添加した（１ウェルあたり〜１０，０００細胞）。５０μｌのアッセイ培地を無細胞対照の各ウェル（１及び２４列）に添加した。細胞を一晩３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。
１０μｌの６ｘ基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）Ｃａｔ＃Ｋ１０９６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｉｎｃ．製）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで、１つの励起チャンネル（４０９ｎｍ）及び２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）を用いて読み取った。
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算した。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。
このアッセイで実施例２０、２２、２３、５４及び５８はｐＥＣ５０≧６を有していた。このアッセイで実施例２５、３３、５７、５５及び５７はｐＥＣ５０≧７．０を有していた。このアッセイで実施例７、８、１４、２４、３２、３４、４１、３６、３７、３８、４０、４１、１４４、１４５、１４６、４８、５０、５１、５２、５３及び５６はｐＥＣ５０≧８を有していた。このアッセイで実施例１１、１２、１５、１７、２８、２９、３０、３１、３５、３９、４９及び５９はｐＥＣ５０≧９を有していた。
Ｓ１Ｐ３ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）及びＮＦＡＴ反応エレメントの制御下のベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子及びＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞系中に安定して組み入れられた乱交雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質（Ｇａ１５）を含む）をアッセイ培地（９９％のＤＭＥＭ、１％の透析ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を３１２，５００細胞／ｍｌの密度で懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇ黒色ウェル透明底９６ウェルプレート中、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（１２列）に添加し、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（２〜８行、１〜１０列）、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（１１列）、及び刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（１行、１〜１０列）に添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
２５μｌの、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中試験化合物のストック溶液（５ｘ）を試験化合物ウェルに添加し、２５μｌの、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中アゴニスト（Ｓ１Ｐ）のストック溶液（５ｘ）を刺激化合物ウェルに添加し、２５μｌの、アッセイ培地中０．５％ＤＭＳＯのストック溶液（ｘ５）を非刺激対照及び無細胞対照ウェルに添加する。
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベーションした後、２５μｌの６ｘ基質混合物（６μｌ溶液Ａ（９１２μｌＤＭＳＯ中１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））＋６０μｌ溶液Ｂ＋９３４μｌ溶液Ｃ）を各ウェルに添加し、室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）について読み取った。
全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解させ、１／５希釈ステップ（１ ｉｎ ５ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｓｔｅｐ）を用いて１００％ＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。希釈物をアッセイプレートに移し、全てのアッセイについてプレート全体にわたってＤＭＳＯ濃度が一定であることを確実にした。
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、各ウェルについての青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算する。用量反応曲線は、Ｓ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを、各プレート上の正の対照（Ｓ１Ｐ）の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。
Ｓ１Ｐ３ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ−３８４ウェルフォーマット
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）及びＮＦＡＴ反応エレメントの制御下のベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子及びＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞系中に安定して組み入れられた乱交雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質（Ｇａ１５）を含む）を生長培地から収集し、解凍培地（９０％のＤＭＥＭ、１０％の活性炭処理したＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）中に〜２００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。
全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）によって調製した試験化合物を２〜１１及び１３〜２２列のウェルに添加し、ＤＭＳＯを非刺激対照として１２及び２３列のカラムに添加し、アッセイ培地を１及び２４列のウェルに無細胞対照として添加した。Ｓ１Ｐ３アゴニストを２行、２〜１１列のウェルに刺激対照として添加し、試験化合物を２行、１３〜２２列及び３〜１５行、２〜１１／１３〜２２列のウェルに添加した（１及び１６は空で使用しなかった）。溶液中の化合物を、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量反応プログラム（５０ｎｌ／ウェル）を用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０９０）に添加した。非刺激対照及び無細胞対照に５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを負荷して、ＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイについてプレート全体にわたって一定であることを確実にした。
５０μｌの細胞懸濁液をプレートの２〜２３列の各ウェルに添加した（１ウェルあたり〜１０，０００細胞）。５０μｌの解凍培地を無細胞対照の各ウェル（１及び２４列）に添加した。細胞を一晩３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。
１０μｌの６ｘ基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）Ｃａｔ＃Ｋ１０９６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｉｎｃ．製）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで、１つの励起チャンネル（４０９ｎｍ）及び２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）を用いて読み取った。
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算した。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。
上記アッセイの少なくとも１つで試験した本発明の例示の化合物は、ｐＥＣ５０≦５．５を有していた。

Claims (12)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物又はその塩：
    Figure 2012530728
     （式中、ＸはＣＨ又はＮであり、
    ＹはＣＲ５又はＮであり、
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、又はＮが挿入されていてもよく、またＣ（１−３）アルキル又はＯＨにより置換されていてもよいＣ（０−５）アルキルであり、
    Ｂは下記から選択される５員ヘテロアリール環であり：
    Figure 2012530728
     Ｒ１はＣ（１−４）アルコキシであり、
    Ｒ２はシアノ又はクロロであり、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（１−５）アルキル、Ｃ（１−５）アルコキシ、又はＣＮであり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（１−３）アルキル、又はＣ（１−３）アルコキシであり、および、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ（１−３）アルキル、又はＣ（１−３）アルコキシであり、ただし、本化合物は３−（３−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）プロパン酸ではない）。
  2. ＹがＣＲ５又はＮであり、
    Ｚが、Ｏ又はＮが挿入されていてもよく、またＣ（１−３）アルキルで置換されていてもよいＣ（０−５）アルキルであり、
    Ｂが、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、又は（ｆ）であり、
    Ｒ１がＣ（１−４）アルコキシであり、
    Ｒ２がシアノ又はクロロであり、
    Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、クロロ、又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ４が水素又はフルオロであり、また、
    Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. ３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸
    （２Ｒ）−３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］−２−メチルプロパン酸
    ４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸
    ３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］ブタン酸
    ４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］ブタン酸
    ３−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸
    ４−［２−クロロ−３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸
    ３−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸
    ４−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタン酸
    ６−［２−クロロ−３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ヘキサン酸
    ３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸）
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    ３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
    ３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
    ３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］プロパン酸
    ４−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］ブタン酸
    ３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］プロパン酸
    ４−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］ブタン酸
    ３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸
    ３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸
    ｛［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］オキシ｝酢酸
    ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    ３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］プロパン酸
    ３−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
    ４−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
    ３−［３−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
    ３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸
    ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
    ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−プロピルフェニル］ブタン酸
    ４−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸
    ４−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸
    ｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］オキシ｝酢酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    Ｎ−｛［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    ４−［３−（３−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    ４−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    ４−［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    Ｎ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    Ｎ−｛［３−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−ｂ−アラニン
    Ｎ−｛２−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    ４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    ４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸
    ４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］ブタン酸
    Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    Ｎ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン
    Ｎ−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
    ４−［４−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−エチル−２−ピリジニル］ブタン酸
    Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン
    ３−［３−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］プロパン酸
    から選択される化合物及びその塩。
  4. Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  5. 前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再灌流傷害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４に記載の使用。
  6. 前記病態が多発性硬化症である、請求項５に記載の使用。
  7. Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療に使用される薬剤を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  8. 前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再灌流傷害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項７に記載の使用。
  9. 前記病態が多発性硬化症である、請求項８に記載の使用。
  10. 請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む、医薬組成物。
  11. 患者に治療上安全かつ有効な量の請求項１に記載の式（１）の化合物若しくは請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を投与することを含む、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳動物の病態又は障害の治療方法。
  12. 前記病態が多発性硬化症である、請求項１１に記載の治療方法。
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