TW201107302A - Compounds - Google Patents

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ethyl
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guang-hui Deng
Xichen Lin
qing-hua Meng
Feng Ren
Jianing Xiang
Heng Xu
bao-wei Zhao
hai-bo Zhang
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Glaxo Group Ltd
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Description

201107302 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發:月係有關-種具有醫藥活性之新顆化合物、其製法、 含其之醫藥組合物及其於治療多種不同病變上之用途。 【先前技術】 神經勒胺醇1·磷酸醋（S1P)為一種由神經勒胺醇經由神經 勒胺醇激酶之磷酸化作料形成之生物活㈣f 劑，其在 血液中呈冋》辰度存在。其係由許多種細胞產生及分泌，包括彼 等造血來源，如：血小板與肥大細胞(〇kam〇t〇等人之1998 了
Biol Chem 273(42) : 27104 ; Sanchez 與 Hla 2004, J Cell Biochem 92 : 913)。其具有廣泛之生物作用，包括調節細胞增生、分化、 運動、jk管形成、及發炎細胞與血小板之活化(pyne與pyne Biochem J. 349: 385)。已有文獻說明五種S1P反應性受體亞型：
SlPl(Edg-l)、SlP2(Edg-5)、SlP3(Edg-3)、SlP4(Edg-6)與
SlP5(Edg-8)，形成受體之G-蛋白質偶合内皮分化基因家族之一 部份（Chun 專人之 2002 Pharmacological Reviews 54 : 265、 Sanchez 與 Hla 2004 J Cellular Biochemistry，92 : 913)。這 5 種受體表現不同mRNA’ S1P1-3之表現最廣，S1P4表現在淋巴 系與造血組織，及S1P5主要表現在腦部，及較低之程度表現在 膜臟。其利用G蛋白質之不同子群發出訊號，以促進許多不同 生物反應(Kluk 與 Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez 與 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 : 913)。 所提出之S1P1受體角色包括淋巴細胞運送、細胞素之誘 導/壓抑，及對内皮細胞之影響(Rosen與Goetzl 2005 Nat Rev 201107302
Immunol. 5 : 560)。S1P1受體之激動劑已用於許多自體免疫與 轉殖動物模式中’包括MS之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE) 模式，以降低所誘發疾病之嚴重性（Brinkman等人之2003 JBC 277 : 21453 ; Fujino 等人之 2003 J Pharmacol Exp Thei: 305 : 70 ; Webb 等人之 2004 J Neuroimmunol 153 : 108 ; Rausch 等人之 2004 J Magn Reson Imaging 20 : 16)。此活性據 稱受S1P1激動劑透過淋巴系統對淋巴細胞循環之影響所媒 介。以S1P1激動劑處理會使次級淋巴系器官（如：淋巴結）中之 淋巴細胞發生内聚現象（sequestration)，在動物模式中誘發可逆 性之周邊淋巴細胞減少（Chiba等人之1998, J Immunology 160 : 5037, Forrest 等人之 2004 J Pharmacol Exp Ther 309 : 758 ; Sanna等人之2004 JBC 279 : 13839)。有關激動劑之公開數據顯 示，化合物處理會誘發S1P1受體經由内化作用自細胞表面流 失（Graler 與 Goetzl 2004 FASEB J 18 : 551 ; Matloubian 等人之 2004 Nature 427 : 355 ; Jo 等人之 2005 Chem Biol 12 : 703)，且 此免疫細胞上S1P1受體減少之結果造成τ細胞自淋巴結回到血 流中之移動量亦減少。 刪除S1P1基因會引起胚胎死亡。探討S1P1受體於淋巴細 胞移動與運送作用中角色之實驗包括使有標記之無S1P1之τ 細胞進入經輻射處理之野生型小鼠體内。此等細胞顯示自次級 淋巴系器官流失之現象減少（Matloubian等人之2004 Nature 427 : 355)。 S1P1亦涉及内皮細胞聯合調控作用之角色(Aiien(ie等人之 2003 102 : 3665, Blood Singelton 等人之 2005 FASEB J 19 : 4 201107302 1646)。基於此内皮作用，已有文獻指出Slpi激動劑會影響單 離之淋巴結，可能在調控免疫疾病上扮演某種角色。Slpi激動 劑促使消耗淋巴結之淋巴竇之内皮基質，，門控，，關閉，阻止淋巴 細胞流失(Wei 等人之 2005, Nat. Immunology 6 : 1228)。 免疫壓抑性化合物FTY720(JP 11080026-A)可降低動物與 人類之循環中淋巴細胞，在免疫疾病之動物模式中具有疾病調 控活性’在減輕多發性硬化復發上降低緩解速率(Brinkman等 人之 2002 JBC 277 : 21453、Mandala 等人之 2002 Science 296 : 346、Fujino 專人之 2003 J Pharmacology 與 Experimental Therapeutics 305 : 45658、Brinkman 等人之 2004 American J Transplantation 4 . 1019、Webb 等人之 2004 J Neuroimmunology 153 : 108、Morris 等人之 2005 EurJ Immunol 35 : 3570、Chiba 2005 Pharmacology 與 Therapeutics 108 : 308、Kahan 等人之 2003, Transplantation 76 : 1079、Kappos 等人之 2006 New Eng J Medicine 335 : 1124)。此化合物為一種可於活體内經神經鞘胺 醇激酶磷酸化產生對S1P1、S1P3、S1P4與S1P5受體具有激動 劑活性之分子之前藥。臨床研究已證實，以FTY720處理在最 先24小時内造成心跳徐緩(Kappos等人之2006 New Eng J Medicine 335 : 1124)。依據許多細胞與動物實驗，心跳徐緩應 係對S1P3受體之激動作用所致。此等實驗包括使用剔除S1P3 之動物，不會如同野生型小鼠在接受FTY720投藥及使用S1P1 選擇性化合物後出現心跳徐緩現象(Hale等人之2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 : 3501、Sanna 等人之 2004 201107302
JBC 279 ： 13839、Koyrakh 等人之 2005 American J
Transplantation 5 : 529)。 因此需要一種具有選擇性優於S1P3之S1P1受體之激動 劑，其應可降低誘發心跳徐緩之傾向。 下列專利申請案說明作為S1P1激動劑之呤二唑衍生物： W003/105771 、 WO05/058848 、 W006/047195 、 W006/100633、WO06/115188、WO07/024922、WO07/116866、 WO08/076356、W008/074821、WO09/043889、W009/043890 及 US09/0076070。 下列專利申請案說明作為抗小核糖核酸病毒劑之吲哚-噚 二唑衍生物：WO96/009822。下列專利申請案說明分別作為白 三烯受體擷抗劑、農藥及農化殺真菌劑之吲哚-羧酸衍生物： W006/090817、EP 0 439 785 及 DE 39 39 238。 國際專利申請案W008/074821及WO08/76356說明作為 S1P1激動劑之今二嗤朵衍生物。 下列專利申請案說明作為S1P1激動劑之哼二唑及其他5-員雜芳香環衍生物：W005/082089、WO06/131336、 W008/029306、W008/029370 及 W009/011850。
The Chemical Abstracts Registry揭示一種沒有任何相關活 性之化合物3-(3-(5-(3 -氣基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-吗二唾_3_ 基)-5-曱基苯基）丙酸或用途(Chem Abs 1025928-99-7, 2008年6 月6曰）。 【發明内容】 6 201107302 現已4現種可作為S1P1受體激動劑之結構新穎的化合 本發明因此提供-種新穎之式(I)化合物或其鹽: n2
(I) 其中 X為CH或N ; Y為CR5或N ; C(l-3) 0、S或N，及視需要經 Z為cv5成基’其中可視需要插入 烷基或OH取代； B為選自下列之5_員雜芳基環：
(f) 7 201107302 R1為C(1_4)烧氧基， R2為氰基或氯； R3為氫、鹵素、三I曱基、C〇-5)烧基、C(卜5)烧氧基或CN ; R4為氫、鹵素、三氟甲基、C(1_3；)炫i基或C(1.3;烧氧基；及 R5為氫、鹵素、三氟甲基、C(1_3)烷基或C(1_3)烷氧基，但其限制 條件為該化合物不為3-(3-(5-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-呤 二唑-3-基)-5-曱基苯基）丙酸。 一項具體實施例中，X為CH。另一項具體實施例中，X為 N。 一項具體實施例中，Y為CR5，其中R5為氫或鹵素。另一 項具體實施例中，Y為CR5，其中R5為氫或氟。另一項具體實 施例中，R5為氫。另一項具體實施例中，Y為N。 一項具體實施例中，Z為C(2_5)烷基，其中可視需要插入Ο， 且可視需要經C0_3)烷基取代。另一項具體實施例中，Z為可視 需要經甲基取代之C(2_5)烷基。另一項具體實施例中，Z為OC⑴ 院基。 一項具體實施例中，Z為c(0_5：)烷基。另一項具體實施例中， Z為經曱基取代之C(2)烷基。另一項具體實施例中，Z為oc(1_3) 烷基。另一項具體實施例中，Z為N原子上可視需要經曱基取 代之 C(i_2)NC(i_2)烧基。 一項具體實施例中，B為(a)、（b)、（c)、（d)或(f)。 一項具體實施例中，B為(f)。 一項具體實施例中，R1為C(1_4)烷氧基。另一項具體實施例 中，R1為異丙氧基。 8 201107302 一項具體實施例中，R2為氰基。另一項具體實施例中，R2 為氯。 一項具體實施例中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、曱氧基、 氯或三氟甲基。 一項具體實施例中，R4為氫或氟。 一項具體實施例中，R5為氫。 一項具體實施例中， X為CH或N ; Y為CR5或N ; Z為C(2_5)烷基，其中可視需要插入Ο，且可視需要經C(1_3)烷基 取代； B 為(f); R1為C〇_4)烧氧基， R2為氰基或氯； R3為氫、曱基、乙基、曱氧基、氯或三氟曱基； R4為氫；及 R5為氫。 另一項具體實施例中， X為CH或N ; Y為CR5或N ; Z為可視需要經曱基取代之C(2_5；)烷基或Z為OC⑴烷基； B 為(f); R1為異丙氧基； R2為氰基或氣； 201107302 R3為氫、曱基、乙基、曱氧基、氯或三氟曱基； R4為氫；及 R5為氫。 一項具體實施例中， X為CH或N ; Y為CR5或N ; Z為烷基，其中可視需要插入Ο或N，且可視需要經C(1_3) 烷基取代； B為(a)、（b)、⑷、⑷或⑴； R1為C(1_4)烧氧基， R2為氰基或氣； R3為氫、曱基、乙基、丙基、曱氧基、氯或三氟曱基； R4為氫或氟；及 R5為氫。 另一項具體實施例中， X為CH或N ; Y為CR5或N ; Z為C(〇_5；)烷基、經曱基取代之c(2)烷基、oc(1_3)烷基或可視需要 於N原子上經曱基取代之C(1_2)NC(1_2)烷基。 B 為(a)、（b)、（c)、⑷或(f); R1為異丙氧基； R2為氰基或氯； R3為氫、曱基、乙基、丙基、曱氧基、氯或三氟曱基； R4為氫或氟；及 201107302 R5為氫。 術語“烧基，，作絲目或之1份(例如π氧基或經基 院基）時’係指所有異構型之直鏈或分支鏈烧基。術語“C(㈣烷 基”係指如上述定義之絲包含至少i個及至多6個碳原子。此 等烧基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、里丁基、第 =基或第三丁基。此等院氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙 ^基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧 基0 本文所採用術語“南素，，係指敦(F)、氣(α)、漠⑽或 及術鹵基”係指i素：_)、氣(_C1)、則·叫 某些式(I)化合物依其取代基之性質 ' 性碳原子，因此式(I)化合物可能出現’可月匕會出現對掌 至所有先學異構物，如··式(1)化合物之 ^收狎 異構物、非對映異構物及其混合物，如.、/、冓型，包括對映 異構型可採用傳統方法相互分離或解析，物。不同之立體 擇性或不對稱合成法得到任何指定之異或可採用傳統立體選 某些本文說明之化合物可呈各種不同t科 解’本發明將包括所有此等互變異構型。文異構型’且咸了 合適之式⑴化合物為： 曱基乙基)氡]笨基κ 基苯基]丙酸 ’，、二唑-3·基)-2-曱 ^仰|4|?基⑷娜基Μ 基笨基]丁酸 ’ τ二唑-3-基)-2-曱 叫3·[3_(5_{5|6.ψ 基乙峨 疋基}-1，2,4-啐二唑 201107302 -3-基)-2-曱基笨基]-2-曱基丙酸 4-[3-(5·{5-氣-6-[(l-甲基乙基）氧]_3_0比啶基卜啐二唑_3_ 基)_2-曱基苯基]丁酸 3_[3-(5·{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]笨基卜12 4 ^夸二唑_3基)2_ 曱基苯基]丙酸 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]笨基卜号二嗤_3基)_2_ 曱基苯基]丁酸 4-[4-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基卜^，‘口号二唑_3_基)_3甲 基-2-°比啶基]丁酸 H2-氯-3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧]-3_η比啶基}_12，κ二唑 -3-基）苯基]丙酸 4-[2·氣-3-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基）氧]_3“比啶基卜up寻二唑 -3-基）苯基]丁酸 H2-氯·3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜号二唑_3_ 基)苯基]丙酸 4_[2-氯-H5]3-氰基-4_[(i-甲基乙基）氧]苯基卜HP等二唑冬 基)苯基]丁酸 6-0氯-3·(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜up号二唑冬 基)苯基]己酸 3-[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧]·3_η比啶基卜二唑_3_ 基)-2-乙基苯基]丙酸 4_[3-(5-{5-氣-6-[(1-甲基乙基）氧]_3_0比啶基jup寻二唑3-基)_2-乙基苯基]丁酸 ΜΗ5]3·氰基-4·[(1-甲基乙基)氧]苯基H IP寻二唑冬基)_2_ 12 201107302 乙基苯基]丁酸 3 [3 (5_{3-氯·4-[(ι_甲基乙基）氧]笨基卜以，^号二唑_3_ 基甲基氧)苯基]丙酸 4 [3-(5气3-氣-4-Κ1-甲基乙基）氧]笨基}-1，2,4-嘮二唑-3-基)-2-(曱基氧)苯基]丁酸 3 [3-(5-{3-氰基-4_[(ι_甲基乙基）氧]苯基卜崎二唑_3_ 基)-2-(甲基氧)苯基]丙酸 4-[3-(5-{3-氰基_4-[(1-曱基乙基）氧]苯基卜口，^号二唑_3_ 基)_2_(曱基氧)苯基]丁酸 Η4-〇{3-氰基·4-[(1-曱基乙基)氧]苯基卜口，^号二唑_3基)2_ 吡啶基]丙酸 4-[4-(5-{3-氰基-4_[(ι-甲基乙基）氧]苯基卜m喝二唑_3基)2_ 吡啶基]丁酸 3- [5-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基二唑_3基)2_ 氟苯基]丙酸 4- [5-(5-{3-氰基斗[(1-曱基乙基)氧]苯基号二吐_3基)2_ 氟苯基]丁酸 3- [3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜^斗吟二唑_3_ 基)-2-(三氟甲基）苯基]丙酸 4- [3-(5-{3-氰基-4-[(1_曱基乙基）氧]苯基Η，2,4_π夸二唑_3_ 基)-2-(三氟甲基）苯基]丁酸 3-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基）氧]笨基卜以心今二唾_3基)2曱 基苯曱酸 {[3-(5-{5-氯各[(1-甲基乙基）氧]_3_ η比啶基η，2,4_畤二唑_3_ 13 201107302 基)-2-甲基苯基]氧}乙酸 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基卜up号二⑹基)_2_乙 基苯基]丁酸 H3-(5-{3-氣斗[(1-曱基乙基)氧]苯基卜12,4_〇号二。坐_3_基)_2_乙 基苯基]丙酸 3_[3-0{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜号〉坐_3基)_5_ 氟_2-(甲基氧)苯基]丙酸 4-[3_〇{3·氰基·4-[(1_甲基乙基)氧]苯基}]，2,4今二唾_3_基)_5_ 氟_2-(曱基氧)苯基]丁酸 4 [3-(5-{5-氯-6-[(l-甲基乙基）氧]_3〇比啶基号二唑_3_ 基)-5_氟-2-(曱基氧)苯基]丁酸 3 [3-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基）氧]_3_0比啶基卜以^夸二唑-3_ 基)-5-氟_2-(曱基氧)苯基]丙酸 3- |>(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基卜up号二〇圭_3基)_5氣 _2·(甲基氧）苯基]丙酸 4_1>〇{3-氯_4_[(1·曱基乙基)氧]苯基卜以^号工嗤3基)_5敦 -2-(曱基氧)苯基]丁酸 4- [H5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}12,4今二〇基)2丙 基苯基]丁酸 4-[3_(5·{3_氰基_4_[(1_曱基乙基)氧]苯基卜⑶-仁嗤各基)_2_ 丙基苯基]丁酸 4 {[H5-{3-氣基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜号 二唑-3_ 基)-2-乙基苯基]氧} 丁酸 201107302 4-{[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜以，^二唑冬基)_2_ 乙基苯基]氧} 丁酸 {[3_(5-{3·氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜口，‘喝二峻_3_基)_2_ 乙基苯基]氧}乙酸 4-[3_(5·{3-氰基冰[(1-甲基乙基）氧]苯基卜寻二唑_2基)·2· 乙基苯基]丁酸 4-[3_(5-{3_氰基-Η(ΐ-曱基乙基）氧]苯基}1,3,4_嘆二唑_2_基)冬 乙基苯基]丁酸 W{[3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基）氧]苯基}_u，4噻二唑_2_基)_2_ 乙基苯基]甲基}-ΛΓ-曱基甘胺酸 ΗΗ3」3-氰基_4-[(ι·甲基乙基)氧]苯基}12,4嗔二嗤_5_基)冬 乙基苯基]丁酸 4-[3_(5_{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}_1Λ4_嘆二唾_3_基)_2-乙 基苯基]丁酸 4·[3-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基）氧]苯基卜^，私噻二唑_3_基)_2_ 乙基苯基]丁酸 #-{[3-(5-{3-氰基-4·[(1-甲基乙基）氧]笨基}12,4_噻二唑_3_ 基)-2_乙基苯基]甲基曱基甘胺酸 #-{〇(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基噻二唑_3_ 基)-2-乙基苯基]曱基}_β_丙胺酸 #-{2-[3-(5-{3-氯·4-[(1-甲基乙基）氧]苯基^2,噻二唑冬 基)_2_乙基苯基]乙基}專曱基甘胺酸 4-[3-(2-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}]，3_嘆唾_5-基)-2_乙基 苯基]丁酸 15 201107302 峨]叫i，3·如仙-氣 4基谱心魏軸.13魅5.基).2乙基笨 W{2-[3-(2]3_氰基_4_[(1_曱基乙基）氧 乙基苯基]乙基}-#-甲基甘胺酸 土 ，-0唑-5-基)-2_ 甲基乙基)氧]苯基卜•糾乙Λ 本基]曱基}-ΑΓ-曱基甘胺酸 丞乙基 # U3 (2-{3-氰基_4-[(l-曱基乙基）氧1笼 基苯基]甲基}善甲基甘胺酸 ▲ ’唾-5-基)-2-乙 # {2 [3-(2-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]笨其^ 基苯基]乙基}善曱基甘胺酸 ° -5-基)_2_乙 氮基冬[(1_曱基乙基)氧]苯基卜己 基本基]甲基}-#-甲基_β-丙胺酸 土）-2-乙 4_[4糾3_氰基本[(1•曱基乙基)氧]苯基μ -2-吡啶基]丁酸 ！）暴)-3-乙基 trill氰基冰[…甲基乙基)氧]苯基Μ，3，°坐-5-基)_2_ 土本基]乙基曱基·β_丙胺酸 舰]笨基}.12,4.以_3_基)苯基] 或其鹽。 何醫合物之醫藥上可接受之衍生物包括式(1)化合物之任 盘接:去I接受之鹽、sl或此等式(1)化合物之§旨之鹽，其當投 ”又者時，可(直接或間接)提供式⑴化合物之活性代謝物或殘 201107302 基。 物之物可形成酸加成鹽。將可理解，醫學用之化合 物之鹽類應係醫藥上可接受者。合適之醫攀上可接受二系 f W^ pharm ^ ]9；7> 66> i: ) 無機酸(例如：鹽酸、氫演酸、硫酸、靖酸或
If f機酸(例如··破㈣、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸 ::成：：酸宜本甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成之 酸加成鹽類。某些式(1)化合物可與—當量或更多當量之酸形成 酸力:成鹽4發明範_包括所有可能之化學計量型及非化學 片量里亦可由邊藥上可接受之驗類（包括無機驗類與有機驗類） 製成鹽類。衍生自無機驗類之鹽類包肋、銨、㉙、銅、鐵、 亞鐵鐘鎂、二{貝鐘、二價鍾、钟、納、辞，等等之鹽類。 付生自醫藥上可接受之有機驗類之鹽類包括—級、二級斑三級 胺類；經取代之賴（包括天然之經取代之賴）；與環狀胺類。 特別之醫藥上可接受之有機驗類包括：精胺酸、甜菜驗、咖徘 因、膽驗、N，N，-二笨甲基乙二胺、二乙基胺、2·二乙基胺基乙 醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基-嗎啉、沁乙 基派咬、葡胺、葡糖胺、組織胺、哈胺青徽素(1^祕_岭 異丙基胺、離胺酸、甲基葡胺、嗎Κϋ唆、普魯卡因、 嘌呤、可可鹼、二乙基胺、三曱基胺、三丙基胺、參(羥曱基) 胺基曱烧(TRIS ’ trometamol) ’等等之鹽類。亦可由驗性離子交 換樹脂(例如：聚胺樹脂)形成龍1本發明化合物為驗性時， 該鹽類可由醫藥上可接受之無毒性酸類製備，包括無機酸與有 機酸。此等酸類包括乙酸、笨續酸、苯曱酸、樟腦續酸、棒檬 17 201107302 酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、 鹽酸、經乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、 黏酸、雙經萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥轴酸、硫酸、酒石酸、 對曱苯磺酸，等等。 式⑴化合物可製成結晶型或非結晶型，且若為結晶塑時， 可視需要呈水合物或溶合物。本發明範圍内包括化學計量之水 合物或 >谷合物及含不同水量與/或溶劑量之化合物。 本發明範圍包括式(I)化合物之所有鹽類、溶劑合物、水合 物、錯合物、多晶型、前藥、標記放射性之衍生物、立體異構 物及光學異構物。 本發明另一態樣提供一種製備式(1)化合物之方法。其中一項 態樣中，可依反應圖I至XIV之製程製備某些式(I)化合物。 P0C'9000 ^
製法(II至III)之第一步驟係於P0C13中，於90〇C下進打° 製法(III至IV)之第二步驟中，在低溫下(o°c)使用合適試劑’包 括CuBr2及亞硝酸1，1-二甲基乙酯。鈴木(Suzuki)偶合反應(IV 201107302 至V)可使用合適試劑（包括pd(pph3)4及KJO4)，於合適溶劑 (如：DMF或DME)中，於微波條件下進行。製法(ν至1}之 一個步驟為使用鹼性條件(如：於合適溶劑（如：異丙醇）中使用 氫氧化鈉），且可於室溫下進行。 另一態樣中’式(I)化合物可依反應圖II至χΙν之製法製備
反應圖II 反應圖II(IV至VI)之鈴木偶合反應係類似反應圖J之說 明。下一個步驟中，由中間物(VI)使用胺基酸，於合適還原劑（如： NaBH(OAc)3)之存在下，於合適溶劑（曱醇或CH2Cl2)中，於室溫 下進行還原性胺化反應，轉化成(I)。若改用胺基酯（替代胺'基酉f 進行還原性胺化法時，該酯應經過鹼性條件（如：於合適溶劑 (如：異丙醇）中使用氫氧化鈉)水解成相應酸，產生化合物Ιβ 201107302
反應圖III 反應圖III中，前兩個步驟(VII至XI)為鈴木偶合反應，且 需要選擇合適之鈀觸媒（如：PdCl2(dppf)及Pd(PPh3)4)、鹼類（如： Cs2C03及Κ3Ρ04)及溶劑(如：DMF及DME)，以達到良好產量。 代表性式（VIII)化合物可依實驗部份之說明製備。水解中間物 XI中之乙酯，可產生化合物I。
20
XIII 201107302 反應圖ιν 反應圖IV(X至XIII至I)之步驟係類似反應圖III之製法(VII 至XI至I)。
反應圖V 反應圖V中兩個步驟(XII至XIV至I)係類似反應圖II之製 法(IV至VI至I)。 Ο
ΧΙ! XV
反應圖VI 鈴木偶合反應之第一個步驟(XII至XV)中，合適試劑包括於微 波條件下之含Pd(PPh3)4及Κ3Ρ04之溶劑（如：DMF或DME)。 該製法之第二步驟(XV至XVI)中，合適試劑為於室溫下含HC1 21 201107302 之合適溶劑（二畤烷）或含TMSC1之乙腈。最後一個步驟(XVI至 I)係類似反應圖II之製法(VI至I)。
反應圖VII 鈴木偶合反應之第一個步驟(X至XVII)之合適試劑包括於 微波條件下之含PdCl2(dppf)及Cs2C03之溶劑（如：CH3CN或 DME)。該製法之第二個步驟(XVII至XVIII)係於室溫下，在合 適溶劑如：HO Ac中，使用Br2處理。最後兩個步驟(XIX至I) 係類似反應圖I之製法(IV至I)。
反應圖VIII 兩個步驟(XVIII至I)係類似反應圖II之製法(IV至I)。 22 201107302 〇 一
反應圖ιχ 兩個步驟(XVIII至I)係類似反應圖VI之製法(XII至I)。
23 201107302 反應圖x 鈴木偶合反應之第一個步驟(XVIII至XXIII)中，合適試劑 包括微波條件下之含PdCl2(dppf)及Cs2C03之溶劑(如：DME)。 式(XXIII)可經合適試劑BrZn(CH2)3COOEt，於合適溶劑（如：THF) 中，於加溫下處理，轉化成(XXIV)。最後一個步驟(XXIV至I) 係類似反應圖I之製法(V至I)。
NaOH 〇
反應圖XI 該製法之第一個步驟(II至XXV)中，合適試劑包括EDCI、 H0BT及TBAF。根岸(Negishi)偶合法之第二步驟(χχν至χχνί) 中’合適試劑包括含Pd2(dba)3及CsAO3之溶劑（如：THF)。進 行該製法之最後一個步驟(χχνΐ至丨)時，係以鹼性條件(如：於 合適溶劑（如：異丙醇或THF)中使用氫氧化鈉）下處理，且在 60-90°c下進行。 24 201107302
XXVIII
反應圖XII 該製法之第一個步驟(II至XXVIII)係類似反應圖XI之製法 (II至XXV)。式(XXVII)化合物可依實驗部份之說明製備。進行 該製法之最後一個步驟(XXVIII至I)時，係以鹼性條件(如··於 合適溶劑（如：異丙醇）中使用氫氧化鈉）處理，且可於室溫下進 行。 R1
R4 XXIX
DCM
R2
反應圖XIII °亥製法之第一個步驟(II至XXIX)係類似反腌 (II $ YVxrx 久愿圖XI之製法 …主XXV)。在最後兩個步驟中，式(χχ 心衣成 化，轉化成(1) ;』於合適條件下氧 25 201107302
PPhj, OIAD, THF
NaOH
反應圖XIV 該製法之第一個步驟(II至XXXI)係類似反應圖之 (Π至xxv)。該製法之第二步驟(XXXI至XXXII)係於合遇^决 如：THF中，使用試劑（包括羥基乙酸乙酯、PPh3及 進行該製法之最後一個步驟(XXXII至〗)時，係採用岭性订。 (如：於合適溶劑（如：異丙醇或THF)中使用氫氧化鈉），條件 5〇°C下進行。 此可在 醫藥上可接受之鹽一般可使用適當酸或酸衍生物製備 本發明化合物對S1P1受體之藥效及效力可在本文所: 之人類選殖受體上採用GTPyS分析法或S1P1 Tango分析 定。式（I)化合物已採用本文所說明之功能性分析法證實其對 S1P1受體之激動劑活性。 因此包括3-(3-(5-(3-氰基-4-異丙氧基苯基)_丨，2,4_啐二唑_3_ 基)_5~甲基苯基）丙酸及其醫藥上可接受之鹽的式⑴化合物適用 於治療藉由S1P1受體所媒介之病症或病變。 具體而言，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於治療 多發性硬化、自體免疫疾病、慢性發炎病變、氣喘、發炎神經 26 201107302 病變、關節炎、移植、岁 炎、紅斑性狼療、乾癬、^hn，s di賴e)、潰癌性結腸 移、與血管新生有關流傷害、固體遽瘤及腫瘤轉 丄 = 胰島素與非胰島素依賴型糖尿病。 硬化7 σ务及其1藥上可接受之㈣此適用於治療多發性 式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可用於治療巴金 Ξ肌:默，症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、脊 m縮、多麵醯胺擴增病、血管絕血、唐氏症、mv癡呆、 變喪i尿病性視網膜病變）、腦外傷、中風七蛋白病 可理解的是’本文所採用”治療"包括預防及減輕已確定之 症狀。 因此本發明亦提供一種式⑴化合物與其醫藥上可接受之 鹽’作為醫療物質使用，特定言之，用於治療經由Slpi受體所 媒介=病症或病變^特定言之，本發明提供—種式⑴化合物或 其醫藥上可接受之鹽，作為治療多發性硬化、自體免疫疾病、 慢性發炎病變、氣喘、發炎神經病變、關節炎、移植、克隆氏 症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、絕血_ 再灌流傷害、固體腫瘤與腫瘤轉移、與血管新生有關之疾病、 血管疾病、疼痛病症、急性病毒疾病、發炎腸部病症、胰島 素與非胰島素依賴型糠尿病之醫藥物質使用。本發明進—步提 供一種治療哺乳動物（包括人類）受S1P1受體所媒介病症或^變 27 201107302 之方法，其包括對該患者投與醫 或其醫藥上可接受之鹽類。 、文王且有效之式(I)化合物 式⑴化合物及其醫藥上可接 之醫藥物質。 |係用為療多發性硬化 接為中’本發明提供—種以式(1)化合物或其醫華上π· :二鹽製造醫藥上之用途’供治療受一受體所:：: 本發明提供一種治療多發性硬化之方法，其包括 。醫療上安全且有效量之式(1)化合物或其醫藥上可接受二趟。又 為了在醫療上使用式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽二 通吊依據標準製藥操作法調配成醫藥組合物。本發明亦提供二 ，醫藥組合物，其包含式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，、與 锘藥上可接受之載劑或賦形劑。 本發明另一態樣提供一種製備醫藥組合物之方法，該製法 包括混合式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之 载劑或賦形劑。 本發明醫藥組合物宜在常壓常溫下混合製備，通常適合經 口、非經腸式或經直腸投藥，因此可呈錠劑、膠囊、口服液製 劑、粉劑、粒劑、口含錠、再組成用粉劑、注射或輸液用溶液 或遠專液或栓劑。通常以口服用組合物較佳。 口服用錠劑與膠囊可呈單位劑型，且可包含常用之賦形 劑’如：結合劑(例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶g同或 蓮丙基甲基纖維素）；填料(例如：乳糖、微晶纖維素或磷酸氫 1弓）；製錠潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石或矽石）；崩解劑(例如： 28 201107302 馬1薯殿粉或婦乙與可接受之濕化劑(例如 硫賴納）。錠劑可依習知之-般醫藥製法包覆包衣。 口服用液體製射呈例如：水性或油_浮液 液、糖漿或關型式，或可呈乾物型式， 使=^
他合適媒劑再組成。此等液體製劑可包含習知或J 化_如:_或金合:膠=== 類、乙醇或分雜物油）、防腐劑(例如： 對毛基本曱酸曱醋或丙自旨或山梨酸），且若需要時， 劑或著色劑、緩衝鹽及甜味劑。口服用製劑宜調配成控 制釋放活性化合物。 非經腸胃道投藥時，液態單位劑型可使用本發明化合物或 其醫藥上可接受之鹽與無n制製備。注射賴_可利用本 發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑，可視需要添加 防腐劑，形成單位劑型，例如：含於安瓿或多劑量瓶中。組合 物可於油性或水性媒劑中形成懸浮液、溶液或乳液，且可包含 調配劑，如：懸浮劑、安定劑與/或分散劑。或者，活性成份可 呈粉末形式，供於臨用前與合適媒劑(例如：無菌無熱原水)再組 成。依所使用媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶於媒劑中。 製備溶液時，化合物可溶於注射用水中，先過濾除菌後，才填 入合適小瓶或安瓿中，並密封。合宜時，如：局部麻醉劑、防 腐劑與緩衝劑之輔劑可溶於媒劑中。為了加強安定性，組合物 可在填入小瓶中並於真空下排除水後冷凍。非經腸胃道懸浮液 基本上依相同方式製備’但其中化合物係懸浮，而非溶解於媒 29 201107302 活 劑中’且無法進行過。化合物可先使用環氧乙燒處 菌後，再懸浮於無㈣劑中。合宜時，組合物中可包含 性劑或濕化劑，以促進化合物均勻分佈。 1 洗液可使用水性或油性基質調配，且通常亦包含一種 種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、或著色劑 ==包含一種或多種分散劑、安定劑、溶解劑或懸浮劑 之水性或非水性基質調配。其中亦可包含防腐劑。 物，ί(Ι)化合物或其？藥上可接受之鹽亦可調配成直腸用組合 如：可 ，σ.检劑或灌腸藥’例如：包含常用之栓劑基質， 可脂或其他甘油酯。 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可調配成儲積式 劑。此等長效型調配物可經植入法投藥(例如：皮下或肌内）或經 肌内注射投藥。因此’例如：本發明化合物可使用合適之聚合 料(例如:於可接受之油中形成乳液)或離子交換樹 月曰或呈難溶性^物(例如：難溶性鹽類)調配。 、,< vr内技藥時’式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配 成溶液’經由合適之㈣量鱗_量裝置投藥，或與合適载 劑形成?末混合物，使用合適傳送裝置投藥。因此式(I)化合物 或其醫樂上可接受之鹽可調配成經口、頰内、非經腸胃道、局 °p(包括眼内與鼻内）、儲積式或經直腸投藥，或呈適合經吸入或 吹入投藥之型式(經口或鼻）。 、春式:1): 口物或其醫藥上可接受之鹽可調配成局部投藥用之 油月礼相、凝膠、洗液、陰道塞劑、氣霧劑或滴劑(例如：眼 用耳用或冗用滴劑)投藥。油膏與乳霜可例如：使用水性或油 201107302 配。投與眼睛之油膏 性基質，並添力。合初_與/或膠 可依錢方式，使MS餘製造。調 該組合物可包含01%至99%重 量比之活性物質，端賴投藥方法決定為^至_ 合物劑量將依一般方式，p症鐵爵用於>13療上述病變之化 因素變化。然而，依據一般二人:、患者體重及其他類似 -^ - , 3〇〇mg , ,〇t2〇〇 lt ；：*Z：^ 1000 與一次以上，例如：-天2或3次。且此專早位劑置可一天投 如.=2或其醫藥上可接受之蟹可呈組合製劑使用。例 =音树明化合物可組合環齡Α、胺曱蝶呤、麵醇、阮帕 ^(rapa零ln)、促炎細胞素抑制劑、免疫調節劑，包括生物 製劑或其他醫療活性化合物使用。 ^本發明亦包括標記同位素之化合物，此等化合物與式⑴， 等=化合物㈣，但其巾-個❹個原子被另—個與其天然原 或質量數不同之原子置換。可進人本發明化合物之同位素 實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘與氣之同位素，如：3Η、 UC、14c、％、123ι 與 125ι。 包含上述同位素與/或其他原子之其他同位素之式⑴化合 物與該化合物之醫藥上可接受之鹽均在本發明範圍内。標記同 位素之本發明化合物(例如：彼等標記如"H、14c放射性同位 素之化合物）適用於藥物與/或受質組織分佈分析法。氣化（亦即 3H)與碳-14(亦即MC)同位素由於方便製造及檢測，因此特別適 用。UC與18F同位素特別適用於PET(正子放射斷層掃瞄攝影）， 且1251同位素特別適用於SPECT(單光子放射電腦斷層掃瞒攝 31 201107302 影），均適用於腦部颟影。此外，改 _ 2h)取代時，可因代謝安定性較言 父重同位素，如：氘(亦即 延長活體内半衰期或降低劑量^求，θ供某些1療效益，例如： 標記同位素之式(I)化合物通常可^因此’較適合某些環境。 示方法，改用容易取得之標記同位^ 或下文實例所揭 之試劑製備。 、° '代未標記同位素 本說明書摘狀所有讀（包括(但不限於）：相案與 申請案）0以引用方式完全併人本文中，其引用之程度就如同已 特定地及個別地將各公開案之整體揭示内容以引用之方式併入 一般。 【實施方式】 下列製法說明與實例係說明本發明化合物製法。 縮寫 g- 克 mg - 毫克 ml - 毫升 min - 分鐘 ul — 微升 MeCN- 乙腈 MeOH- 甲醇 EtOH- 乙醇 Et20 - 乙醚 EtOAc - 乙酸乙酯 32 201107302 0八6〇)-1,4-重氮雙環[2,2,2]辛烷 DCM- 二氯曱烷 DIAD-偶氮二羧酸二異丙酯 DME- 1，2-雙（曱基氧）乙烷 DMF- 二甲基曱醯胺 DMSO-二曱亞礙 EDAC - iV-(3-二曱基胺基丙基)-V-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDC- ΛΚ3-二曱基胺基丙基)-V-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDCI - #-(3-二曱基胺基丙基)-，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 HOBT/HOBt -羥基苯并三唑 IPA- 異丙基醇 NCS- iV-氯琥珀醯亞胺
PyBOP-苯并三唑_1_基-氧三口比咯啶基鱗六氟磷酸鹽 THF - 四氫σ夫喃 dbfl — 二亞τ基丙酮 RT- 室溫 °C - 攝氏度數 M- 莫耳體積濃度 H- 質子 s - 單峰 d - 雙峰 t - 參峰 q- 肆峰 MHz- 兆赫 33 201107302
MeOD-氘化曱醇 LCMS-液相層析法偶聯質譜儀 LC/MS -液相層析法偶聯質譜儀 MS_ 質譜儀 ES_ 電喷灑 MH+- 分子離子+H+ MDAP—質量主導之自動化製備性液相層析法 sat.— 飽和 層析法 除非本文中另有說明，否則所有層析法均採用二氣化石夕放 柱進行。 s 一般化學部份 用於製備實例化合物之中間物不一定由所說明之特定前 製備。 1 【實施方式】 說明D1 3-溴-N-羥基-2-甲基苯甲脒(D1)
取含3-溴-2-曱基苯氰(3.0 g)、碳酸氫鈉(2.57 g)及經基胺鹽 酸鹽(2.13 g)之乙醇（100 ml)混合物於650C下攪拌一夜。濾出無 機沉澱物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體經真空 乾燥，產生3-溴-N-羥基-2-曱基苯曱脒(Dl)(3.27 g)。MS(ES): 34 201107302 C8H9BrN20 理論值 229 ;實測值 23〇 1(M+H+)。 說明D2 基苯基)_5_{3·氣·M(1·甲基乙基)氧]苯基…心号
取3·氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯甲酸(5 〇 g)、EDCI⑴^幻、 Η〇ΒΤ(7·87 g)溶於THF⑽_，於室溫下麟混合物ι〇分鐘 後，慢慢添加含3_溴_N_羥基_2_甲基苯甲脒（di)(4 27幻之 THf(l〇〇 mi)溶液。所得混合物再於室溫下攪拌2小時。 ^示僅出現—種中間物。添加TBAF(24.36 g)後，反應混合物回 机3天有機相經水(5〇mL)洗蘇三次經硫酸鈉脫水及真空蒸 發，產生粗產物之橙色固體。添加粗產物至矽膠管柱，以己烷： D，CM =9 : 1洗提。lcms證實其為所需化合物3 (3·溴·2曱基 苯基)-5-{3-氣-4-[(ΐ-曱基乙基）氧]苯基卜12,4_哼二唑(D2)(5 55 g)°MS(ES).CI8H16BrClN202 理論值 407;實測值 408.2(M+H+)。 說明D3 3-[f-(5-{3-氣-4-[(l_曱基乙基)氧】苯基}_12,4_p夸二唑_3基)2·甲 基苯基】丙酸乙酯(D3)
在氮氣中及室溫下，在含3_(3_溴_2_曱基苯基）_5_{3_氯 35 201107302 -4·[(1-甲基乙基）氧]苯基}-l，2,4-崎二唑（D2)(140 mg)、 Pd(PPh3)4(60mg)之THF(15ml)懸浮液中，於攪拌下以i分鐘時 間添加全量含溴[3-(乙基氧)-3-酮基丙基]鋅之溶液(〇.5 M THF 溶液，5 ml)。反應混合物於4〇。(：下攪拌2小時。混合物冷卻 至室溫。蒸發排除溶劑’及添加Et〇Ac(25 ml) 有機相經2M 氫氧化鈉溶液25 ml(三次）洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生 3_[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜夸二唑甲 基苯基]丙酸乙酯(D3)(126mg)，直接用於下一個步驟。MS(ES): C23H25ClN2〇4 理論值 429 ;實測值 430.1 (M+H+)。 說明D4 4_[3-(5-{3-氯-4-【(l-甲基乙基)氧]苯基卜号二唑_3基)2甲 基苯基]丁酸乙酯(D4)
在氮氣中及室溫下，在含3_(3_溴_2_曱基苯基氣 甲基乙基）氧]苯基Η，2,4·噚二唑（D2)(140 mg)、 ==Ph3)4(64mg)之THF(15ml)懸浮液中，於授掉下一次添加全 里3溴[4-(乙基氧)_4_酮基丁基]鋅之溶液(〇 5 M thf溶液，2 =)。反應混合物於40dC下攪拌2小時。混合物冷卻至室溫。 為發排除溶劑’添加Et〇Ac(25 ml)。有機相經2M氫氧化納溶 液25 ml(三次)洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生4-[3-(5-{3-氣 4 曱基乙基）氧]苯基卜1，2,4-呤二唑_3_基)_2_曱基苯基]丁酸 乙酉曰(D4)(141 mg)，直接用於下一個步驟。MS(ES): c24H27cm2〇4 36 201107302 理論值443 ;實測值444.1 (M+H+)。 說明D5 5-[3-(3-漠-2-甲基苯基)+2,4-吟二唑_5_基】_3_氯_2_[(1甲基乙基) 氧】吨啶(D5) ^ ^
取5-氣-6-[(l-甲基乙基）氧]_3-吡啶曱酸（6 65 g)、 EDCI(14.78 g)、HOBT(10.42 g)溶於 THF(l〇〇 mi)，於室溫下授 拌混合物10分鐘後，慢慢添加含3_溴_N_羥基-2_甲基苯甲脒 (Dl)(4.95 g)之THF(50 ml)溶液。所得混合物再於室溫下擾拌^ 小時。LCMS顯示僅出現一種中間物。添加TBAF(32.3 g)後， 加熱反應混合物至80°C2天。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑 及添加EtOAc(100 ml)。有機溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次） 及水（兩次）洗滌。排除溶劑後’殘質經快速管柱純化（己烷： DCM=9 : 1) ’產生灰白色固體。LCMS證實其為所需化合物 5-[3-(3-漠-2-甲基苯基)-1，2,4-〇号二嗤-5-基]-3-氯-2-[(l-曱基乙基) 氧]吡啶（D5)(6.86 g)。3H(CDC13，400 MHz) : 1.46(6H，d), 2.49(3H, s), 4.71(1H, m), 7.38(1H, d), 8.00(1H, dd), 8.35(1H, d), 8·40(1Η，d), 8.88(1H，d)。MS(ES) : C17H15BrClN302 理論值 407 ;實測值 408.2(M+H+)。 說明D6 (2U)_3-[3-(5_{5-氣甲基乙基)氧】-3-吼啶基}-l，2,4-噚二唑 -3-基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸甲酯(D6) 37 201107302
在氮氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-2-曱基苯基)-l，2,4-啐 一唑-5-基]-3-氣-2-[(1_甲基乙基）氧]0比啶（138mg)、pd(pph3)4(59 mg)之THF(15 ml)懸浮液中’於攪拌下一次添加全量含溴[2_甲 基-3-(曱基氧)·3-酮基丙基]鋅之溶液(〇 5 MTHF溶液，3.4 ml)。 反應混合物於60。(：下擾拌3小時。混合物冷卻至室溫。蒸發 排除溶劑’添加EtOAc(25 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 ml(三次）洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生⑽)_3 [3-(5_{5_氣 曱基乙基）氧]-3-n比啶基}_12,4_Π号二唑_3•基）_2·曱基苯 基]-2-曱基丙酸甲酯（146 1118)，直接用於下一個步驟。]^8(]£8): C23H25C1N204 理論值 429 ;實測值 430.1(Μ+Η+)。 說明D7 4-[3-(5-{5-氣-6-[(1-甲基乙基）氧】_3-吼啶基}_1，2,4-噚二唑_3_ 基)-2-曱基苯基]丁酸乙酯（D7)
在氮氣中及室溫下’在含5-[3-(3-溴-2-曱基苯基)_ι，2,4_今 二唑-5-基]-3-氣-2-[(1-曱基乙基）氧]吡啶（3〇〇 mg)、 Pd(PPh3)4(127 mg)之THF(15 ml)懸浮液中，於授摔下一次添加 全量含溴[4-(乙基氧)-4-酮基丁基]鋅之溶液(〇.5 μ THF溶液，12 ml)。反應混合物於50。(：下攪拌0.5小時。混合物冷卻至室溫。 38 201107302 蒸發排除溶劑’添加Et〇Ac(25 ml)。右；n ，甲紅魏]·3_·^Η 別：2二[;·(二 丁酉夂乙S旨⑼mg)’直接用於下—個步驟。Ms c Η 土二] 理論值 444 ;實測值 445 1(Μ+Η+)。 23 26 3〇4 說明D8 5-[3-(3-溴-2-甲基苯基)·ι，2,4-η号二唑-5 苯氰(D8)
取3-氰基-4-[(1·甲基乙基)氧]苯甲酸(〇 8 g)、咖1(1 49幻、 H0BT(^9 g)溶於THF(10 mL)，於室溫下擾拌混合物ι〇分鐘 後’ k慢添加含3-溴-N-羥基-2-甲基苯曱脒(0.84幻之THF(1〇 ml) 溶液。所得混合物再於室溫下難2小時4CMS顯示僅出現 -種中間物。添加TBAF(3.73 g)後’加熱反應混合物至8〇〇c 2 天。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(1〇〇ml)。有 機溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次)及水（兩次)洗滌。排除溶劑 後，殘質經快速管柱純化(pE : EA==1〇 :丨），產生灰白色固體。 LCMS s登貫其為所需化合物5_[3_(3溴_2_甲基苯基)_i，2,4呤二 唑-5-基]-2·[(1-甲基乙基)氧]苯氰 (0.96 g)。MS(ES) : CI9H】6BrN3〇2 理論值 397 ;實測值 398.2(M+H+)。 說明D9 39 201107302 3-[3-(5-{3m[(i_甲基乙基)氧】苯基}_1：Μ吃二峻3基)_2· 甲基苯基]丙酸乙酯(D9)
在氮氣中及室溫下，在含5_[3·(3-溴_2_曱基苯基) 一唑-5-基]-2-[(1-曱基乙基)氧]苯氰(15〇 、pd2(dba)3(52 mg)、 參(U--曱基乙基)磷烧(ph〇sphane)(33 mg)、Cs2c〇3(37 mg)之 丽(5邮懸浮液中，於㈣下一次添加全量含漠[3-(乙基氧)-3-基]辞之溶液(〇'5MTHF溶液’2ml)。反應混合物於室溫 z f 小時。蒸發排除溶劑，添加Et0AC(25 ml)。有機相 產生鈉溶液25 ml(三次）洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發， 基)_2_曱美1{3~氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基H，2,4_〇m MSeS) :^C本基]丙酸乙酯（146爪幻，直接用於下一個步驟。 切Β0 ηιη 24^25以304理論值419 ;實測值斗20·1—.1^) 0 4-[3-(5·{3-着 4 f 甲A笨基ΐτΐ 曱基乙基)氧】苯基卜以4』号二嗤_3_基)_2· 甲基未基】丁竣乙醋(mo)
在氣氣中及官、、田.. -5-基丨 下，在含5-[3_(3-溴-2·曱基苯基分1，2,4"喝 ,1-二曱其（1-曱基乙基)氧]苯氣(150 mg)、pd2(dba)3(52 mg)、 土乙基)碟烧(33 mg)、Cs2C03(37 mg)之 THF(5 ml) 201107302 ===:=全量含漠[‘(乙基氧A酮基丁基] 小時。混丄物二 液，Μ。反應混合物於室溫下敝5 丄心物冷部至室溫。蒸發排除溶劑，添加⑽心⑵叫。 =相經2M氫氧化鋼溶液25 mI(三次)洗務，經硫酸納脫水及 瘵，產生4_[3-(5-{3-氰基_4_[(1_甲基乙基）氧]苯基卜⑶口等 -哇_3-基)-2-曱基苯基]丁酸乙酯⑽mg)，直接用於下一個步 驟。MS(ES) : C25H27N304 理論值 433 ;實測值 434 1(M+H+)。 說明Dll 2_溴-#-羥基-3·甲基-4-吡啶甲脒(DU) 0〆
6r 取3 2溴3_曱基_4_吼咬曱腈(3 〇 g)、碳酸氫鈉(2 57幻及羥 =月Γ现酉夂鹽(2 13 g)之乙醇(100 ml)混合物於回流下加熱一夜。滤 ·、、、機"1^殿物g]體經乙醇徹底H濃誠、液。所得固體經 MS;f、燥「f if 2H_羥基·3_曱基斗°比啶曱脒(3·27 g)。 ().7 8 rN2〇理論值23〇 ;實測 丨 說明D12 ) ^邻普氯·Η(1_甲基乙基)氧】苯基}1，2,4_今二嗤 甲基吡啶(D12)
0 CI 取3_氯冰队曱基乙基)氧]笨曱酸(05 g)、EDCI(110 g) 201107302 H〇BT(0.8 g)溶於THF(1〇 ml)，於室溫下觀混合物1〇分鐘後， 慢慢添加含2-溴羥基·3 -曱基-4-吡啶曱脒(〇 32 g)之THF溶液 (50 ml)溶液。所得混合物再於室溫下攪拌2小時。lcms顯示 僅。出現-種中間物、。添加TBAF(2 4 g)後，加熱反應混合物至 80 C 1天。反應冷卻至室溫，蒸發溶劑及添加⑽議邮。 有機溶液録和魏氫财綠(W)及水⑼:欠)絲。排除溶 劑後，殘質經快速管柱純化（己烧：DCM=9 :…產生灰白色固 體。fMS證實其為所需化合物2_漠邻♦氯冬[(1_甲基乙基) 氧]苯基} 1，2,4-圬一唑_3_基)_3_曱基吡啶(〇54幻。3H(cDci3, 400 MHz). 1.49(6H, d), 2.78(3H, s), 4.73-4.74(lH, m), 7.08(1H, d), 7-S70H, d), S.05-S.0SOH, dd), 8.24(1H, d), δ.38ΠΗ. 〇
在氮氣中及室溫下，在含2_溴 氧]苯基}-l，2,4-吟二唾_3•基)_3_甲基 ，在含2-溴-4-(5-{3-氣_4_[(1_甲基乙基) ® 、 ________ mg)之THF(5ml)懸浮液中，於擾摔下 氧基丁基]鋅之溶液(0.5 M THF 於室溫下授拌40分鐘。蒸發排除約 機相經2Μ氫氧化鈉溶液a -基)-3-曱基。比啶(13〇 mg)、pd(pph3)4(37 中，於攪拌下一次添加全量含溴[4_(乙基 MTHF溶液，2ml)。反應混合物 蒸發排除溶劑’添加Et〇Ac(25 ml)。有 、25 mL(二次)洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸 42 201107302 發’產生4-[4-(5_{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}_ι，2,4-α号二〇坐_3_ 基)-3-曱基-2-。比11定基]丁酸乙醋（135 mg)，直接用於下一個步 驟。MS(ES): C23H26ClN3〇4 理論值 444 ;實測值 445.1 (M+H+)。 說明D14 3-溴-2-氯羥基苯甲脒(D14)
取含-溴-2-氣苯氰(2.0 g)、碳酸氫鈉（1,55 g)及羥基胺鹽酸鹽 (1.28g)之乙醇(50ml)混合物於回流下加熱一夜。濾出無機沉澱 物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體經真空乾燥， 產生3-溴-2-氯-^羥基苯曱脒(2.138)。河8氏幻：（：7116以(：1^〇理 論值 248 ;實測值 249.1 (M+H+)。 說明D15 5-[3-(3-漠-2_氣苯基”从口号二唾·5基Η氣_2_[(1甲基乙基) 氧Ρ比啶(D15)
取5-氯-6_[(1•甲基乙基)氧]_>比啶曱酸(26
43 201107302 天。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(1〇〇ml)。有 機溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次)及水（兩次)洗滌。排除溶劑 後，殘質經快速管柱純化（己烧：dcm=io : 1)，產生灰白色固 體。LCMS證實其為所需化合物5-[3-(3-溴-2-氣苯基)-1,2,4-噚 一唾-5-基]-3-氣曱基乙基）氧]吡啶(3 25 g)。SH(CDCl3, 働 MHz) : 1.46(6H，d)，5.49_5.52(1H，m)，7.30(1H，dd)， 7.82-7.85(lH，dd)，7.90-7.92(lH，dd)，8.39(1H，d)，8.88(1H，d)。’ MS(ES) . C16Hi2BrCl2N3〇2 理論值 427 ;實測值 428 2(M+H+)。 說明D16 3-[2-氣-3-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基）氧】心比啶基}_12 4 〇等二唑 -3-基)苯基】丙酸乙醋（D16)
在氮氣中及室溫下，在含5_[3_(3_溴_2_氯苯基Η，2,4_σ等二 啥-5-基]-3-氯-2-[(1-甲基乙基）氧]„比咬（1〇〇 mg)、pd2(dba)3(32 mg)、P(0_t0l)3(21 mg)之THF(3 ml)懸浮液中，於攪拌下一次添 加全量含溴[Η乙基氧)-3-酮基丙基]鋅之溶液(〇5 M THF溶 液，UmD。反應混合物於室溫下授拌〇 5小時。蒸發排除溶劑， 添加EtOAc(25 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 mL(三次)洗 條，經硫酸納脫水及蒸發，產生3_[2·氣_3_(5_{5_氣_6_[(1_甲基乙 基)氧]-3-t定基卜1，2,4-今二唾_3_基)苯基]丙酸乙醋（146^直 接用於下-個步驟。MS(ES) : C2lH2lCl2N3〇4理論值449 ;實測 值 450.1(M+H+) 〇 44 201107302 說明D17 4-[2-^-3-(5-{5-氯_6_[(1_甲基乙基)氧】_3_0比咬基}12,4-β夸二吐 -3-基)苯基】丁酸乙酯(D17)
個步驟。MS(ES) : C22H23Cl2N3〇 464.1(M+H+)。 說明D18 5-(3-(3-漠-2-氯苯基)-1，2,4-〇号二唾」 氰(D18) 在氮氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-2-氯苯基)-l，2,4-呤二 〇坐_5-基]·3·氯-叫1-曱基乙基）氧]吼唆（15〇 mg)、Pd2(dba)3(64 mg)、參（1,1-二甲基乙基)填烷(40 mg)、Cs2C03(45 mg)之 THF(5 ml)懸浮液中’於攪拌下一次添加全量含溴[4-(乙基氧)-4-酮基丁 基]鋅之溶液(〇·5 M THF賴，2 ml)。反應混合物於4〇〇c下擾 拌0.5小時。混合物冷卻至室溫。蒸發排除溶劑添加 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 mL(三次)洗滌，經硫酸鈉 脫水及蒸發’產生4_[2ΙΗ5·{5-氣-H(l_曱基乙基)氧]-3-吼啶 基}-1，2,4-啐二唑_3_基）苯基]丁酸乙酯（147爪幻直接用於下一 理論值463 ;實測值 一唾-5-基】-2-[(l-甲基乙基）氧]苯
取3_氰基”乙基)氧]笨甲酸⑽幻、軸⑽幻、 201107302 容於thf(50 mi)，於室溫下授拌混合物10分鐘 後’慢慢添加含3-漠善經基甲基苯甲脉（l 2g)之THF(iomi) 溶液。所料合物再於室溫下㈣2小時^ lcms顯示僅出現 -種中間物。添加TBAF(4.87 g)後’加熱反應混合物至眺2 天。反應冷卻至室溫，紐排除溶劑及添加邮Ae(⑽mi)。有 機溶液域和储氫财溶液㈤:取水（㈣)絲。排除溶劑 後，殘質經快速管柱純化(PE: EA=5: υ，產生灰白色固體。 LCMS證實其為所需化合物5_[3_(m氣苯基^，认崎二唾 -5-基]-2·[⑴甲基乙基)氧]苯氰(1〇3g)·㈣：c讽此⑽处 理淪值417 ;實測值418.2(M+H+)。 說明D19 3-[2-氣-3-(5-{3-氰基_H(1_甲基乙基m]苯基}12 4_d3 基)苯基】丙酸乙酯(D19)
在氮氣中及室溫下，在含5_[3_(3_漠_2氯苯基-今二。坐 5基]-2·[(1-甲基乙基)氧]苯氰(⑼mg)、別2(—)3(49吨）、參 (1,1-一甲基乙基)磷燒(31 mg)、⑶叫⑺邮之碰0邮懸浮 液中，於擾拌下-次添加全量含溴[3_(乙基氧)_3_酮基丙基]鋅之 /合液(0·5 M THF溶液’ 2 mi)。反應混合物於室溫下攪拌i 5小 時蒸發排除浴劑，添加EtOAc(25 ml)。有機相經2M氫氧化 鈉洛液25 ml(三次）洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生3 [2氯 •H5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基卜12,4_今二唾_3基)苯基] 46 201107302 丙酸乙醋（159 mg)，直接用於下一個步驟。ms(es) : c23h22C1N3〇4 理論值439 ;實測值440.1 (M+H+)。 34 說明D20 4·[2-氣_3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}_12 4今二唑 基）苯基]丁酸乙酯(D20)
在氮氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-2-氣苯基)-1，2,4_啤二唑 5 基]'2-[(1-曱基乙基)氧]苯氰(150 mg)、Pd2(dba)3(49 mg)、參 G’1 —曱基乙基)鱗烧(31 mg)、Cs2C〇3(35 mg)之 THF(5 ml)懸浮 =中，於攪拌下一次添加全量含溴[4-(乙基氧)-4_酮基丁基]辞之 洛=(〇.5MTHF溶液，2ml)e反應混合物於室溫下攪拌2小時。 相紹物冷卻至至溫。蒸發排除溶劑，添加Et〇Ac(25 ml) »有機 义！ 2M氣氧化鈉溶液μ mL(三次)洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸 =%產生乙基4-[2-氯_3_(5_{3_氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯 ^ 1’2,4-D亏二唑基）笨基]丁酸酯（i42 mg)，直接用於下一個 ，驟。MS(ES):C24H24C1N304 理論值 453;實測值 454.1(m+H+)。 說明D21 [氣氰基一-[(1-曱基乙基）氧]苯基}-1，2,4_噚二唑_3_ 基)苯基]已酸乙自旨（D21)
201107302 在氮氣中及室溫下，在含5_[3_(3n氯絲)]，2,4_d号二唾 -5-基]-2-[(1·曱基乙基)氧]苯氛(15〇 mg)、pd2(dba)3(49 mg) (U-二曱基乙基)魏(31 mg)、Cs2C〇3(35 mg)之 THF(5 如) 液中’於麟下-次添加全量含漠[6_(乙基氧)_6_酮基己基 溶卿·5 M THF溶液，2 ml)。反應混合物於室溫下 2小時。 混合物冷卻至室溫。蒸發排除溶劑，添加EtOAe(25 ml)。有機 相經篇氫氧化鈉溶液_三次)洗條，經硫酸納脫水及蒸發， 產生6-[2-氣-3_(5_{3_氰基_4_[(1_曱基乙基)氧]苯基卜12 4吗二 唑-3-基）笨基]己酸乙酯（167 mg)，直接用於下一個步驟。 MS(ES) . C26H28ClN3〇4 理論值 481 ;實測值 482 1(M+H+)。 說明D22 3-溴-2-乙基_;v_經基苯甲脒(D22)
取3 3-溴-2-乙基苯氰(1.5 g)、碳酸氫鈉（12〇 g)及羥基胺鹽酸 鹽（1.0 g)之乙醇(65 ml)混合物於回流下加熱一夜。濾出無機沉澱 物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體經真空乾燥， 產生3-溴—2-乙基善羥基苯曱脒（1 62g)。MS(ES) : C9HiiBrN2〇 理論值242 ;實測值243.1 (M+H+)。 說明D23 5-p-(3-溴-2-乙基苯基)-i，2,4-嘮二唑-5-基】·3_氯_2_[(1_曱基乙基) 氧】吼啶(D23) 48 201107302 ο
取5氣6-[⑴甲基乙基)氧]-3_〇比 g)、HOBT(2.84g)溶於 Tm^n 丨、g) EDCI(3.56 to ^ t 演·2_乙基善經基苯甲脉⑽幻之容 二一二門于齡物再於室溫下 2小時。LCMS顯示僅 曰物。添加TBAF(12.6g)後’加熱反應混合物至
80°C 2天反&冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加扭〇Ac(1〇〇ml)。 有機溶液賴和魏氫財驗㈣:欠)及水（社)洗^排除溶 劑後，殘質經快速管柱純化（己烷：DCM=1〇:丨），產生灰白色 固體。LCMS證實其為所需化合物5_[3_(3_溴_2乙基苯 基)-1，2,4-噚二唑-5-基]-3-氯-2-[(1·甲基乙基）氧ρ比啶(2.41 g)。 5H(CDC1；^00 MHz) : 1.28(3H，t)，1.46(6H，d)，3.13·3.17(2Η，m)， 5.48-5.52(1H, m), 7.18-7.22(1H, dd), 7.73-7.75(lH, dd), 7.87-7.89(lH, dd)，8.38(1H，d), 8.88(1H, d)。MS(ES): C18H17BrClN3〇2 理論值 421 ;實測值 422.2(M+H+)。 說明D24 3-【3-(5-{5-氯甲基乙基）氧卜3_吼啶基}_ι，2,4·»夸二唑-3-基)-2-乙基苯基]丙酸乙酯(D24)
在氮氣中及室溫下’在含5-[3-(3-溴-2-乙基苯基)-1,2,4-喝二 〇坐-5-基]-3-氯-2-[(1-甲基乙基）氧]π比咬（12〇 mg)、Pd2(dba)3(39 49 201107302 mg)、P(〇-tol)3(26 mg)之THF(3 ml)懸浮液中，於攪拌下一次添 加全量含溴[3-(乙基氧)-3-酮基丙基]鋅之溶液(〇5 M THF溶 液，1.7 ml)。反應混合物於室溫下攪拌一夜。蒸發排除溶劑' 添加EtOAc(25 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 ml(三次)洗 梅，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生3-[3-(5-{5-氣甲基乙基) 氧]-3-吡啶基}-1,2,4-呤二唑-3-基）-2-乙基苯基]丙酸乙酯（1〇8 mg)，直接用於下一個步驟。MS(ES) : C23H26C1N3〇4理論值 443 ;實測值 444.1 (M+H+)。 說明D25 4-[3-(5-{5-氣-6-丨(1-甲基乙基）氧卜3-啦啶基卜12，^噚二唑 基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯(D25)
在氮氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-2-乙基苯基)—1,2,4_噚二唑_5_ 基]-3-氯 甲基乙基）氧]„ 比咬(18〇 mg)、pd2(dba)3(58 吨）、 Ρ(〇-_(39 mg)之THF(5 ml)懸浮液中，於攪拌下一次添加全量含溴 [4-(乙基氧H-s同基丁基]辞之溶液(〇 5 MTHF溶液，2 5 ml)。反應混合 物於40。(：下攪拌—夜。混合物冷卻至室溫。蒸發齡溶劑，添加 Et〇Ac(25 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 ml(三次)洗滌，經硫酸 鈉脫水及蒸發’產生4_[3_(5_{5-氣各[(1_曱基乙基）氧]_3吼啶 基}-1，2,4』亏二唾_3_基)_2•乙基苯基]丁酸乙醋(174爪幻直接用於下一 個步驟。MS(ES) : C24H28ClN3〇4 理論值 457 ;實測值 458.1(M+H+)。 50 201107302 說明D26 甲基乙基)氧]苯氰 5-[3_(3·漠-2-乙基苯基)-l，2,4-噚二唑-5_基j_2_ (D26)
CN 取3-氰基-4|曱基乙基)氧]苯甲酸(〇 ，，於室溫下分鐘 後It te添加3 3->臭-2-乙基-Μ·經基苯曱卵98幻之ΤΗ叩〇 mi) 溶液。所得混合物再於室溫下_ 2小時。LCMs顯示僅出現 一種中間物。添加TBAF(4.22 g)後，加熱反應混合物至 80°C 3 天。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加EtOAc(;100 ml)。有 機溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次)及水（兩次)洗滌。排除溶劑 後，殘質經快速管柱純化(PE : EA=5 : 1)，產生灰白色固體。 LCMS證實其為所需化合物5-[3·(3-溪-2-乙基苯基)-1，2,4-喝二 坐-5-基]-2-[(1-甲基乙基)氧]苯氰(0.65 g)eMS(ES): C2〇Hi8BrN3〇2 理論值411 ;實測值412.2(M+H+)。 說明D27 4-[3-(5-{3-氰基-心以-曱基乙基）氧]苯基卜1，2,4-畤二唑-3-基)-2_ 乙基苯基]丁酸匕醋⑺27)
在氮氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-2-乙基苯基号. 唑_5_基]_2_[(卜甲基乙基)氧]苯氰(ISO mg)、Pd2(dba)3(5〇 mg)· 51 201107302 甲基乙基)魏(31 mg)、CS2C〇3(35 mg)之 THF(5 ml) …予液中’於攪拌下一次添加全量含溴 辞之溶^.5請F麵，2 ml)。反應混合物基一] 冷卻至室溫。蒸發排除溶劑，添W(25邮。 ΐ :相f施氫氧化納溶液25_三次)洗膝，經硫酸鈉脫水及 ，，経4-[Μ5-{3-氰基，(1•甲基乙基)氧]苯基Η，”巧二 ° _3-基)-2-乙基苯基]丁酸乙醋（152呵），直接用於下一個步 驟。MS(ES) : 里論值447 ;實測值448 說明D28 3-溴-尽羥基-2-(甲基氧)苯甲脒(D28)
取3 3H(曱基氧）笨氰Q 3 g)、碳酸氫鈉〇 〇3 g)及羥基胺 鹽酸鹽(0.85 g)之乙醇(5〇 ml)混合物於回流下加熱一夜。 濾出無 機/儿瓜物固體經乙醇徹底洗條。濃縮滤液。所得固體經真空 乾燥’產生3-溴善羥基-2-(甲基氧)苯曱脒（1 37 。MS(ES): C8H9BrN202 理論值 244 ;實測值 245.1 (M+H+)。 說明D29 3-[3- >臭-2-(甲基氧）苯基卜5 {3氯_4 [(1曱基乙基）氧】苯 基}-1，2,4-噚二唑(D29)
取3_氣·4-[(ΐ-曱基乙基)氧]苯甲酸(1 63 、EDCI(2 9〇 g)、 52 201107302 HOBT(2.32g)洛於而⑼邮中，於室溫下授掉混合物分鐘 後，慢慢添加含3_演#經基_2_(甲基氧)苯甲脉（1 37幻之通⑼ ml)溶液《所得混合物再於室溫下授拌2小時。lc·顯示僅出 見種中間物添加丁^八叩⑽幻後，力口熱反應混合物至8〇〇c 4天1反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添MEt〇Ac(i〇〇mi)。 有機溶液域和碳酸錢水溶液(Μ)及水(兩次)絲。排除溶 劑後，殘質經快速管柱純化（己烷：DCM=9 :丨），產生灰白色固 體。LCMS證實其為所需化合物3-[3-漠-2-(曱基氧)苯基]_5_{3_ 氣-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基H，2,4巧二嗤(2 53 g)。⑽㈣： C18H丨6BrClN2〇3 理論值 422 ;實測值 423 2(Μ+Ή+)。 說明D30 3-[3-(5-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧】苯基}_12 4·π号二唾_3基(曱 基氧)笨基]丙酸乙酯(D30)
在氮氣中及室溫下，在含3_[3-漠_2_(甲基氧）笨基]·5令氣 _4·[(1-曱基乙基)氧]苯基}_u，4、二嗤(15G mg)、pd2(dba)3(49 mg)\P(〇-t〇l)3(32 mg)之THF(5 ml)懸浮液中，於攪拌下一次添 加全量含溴[3-(乙基氧）_3_酮基丙基]鋅之溶液(0.5 M THF溶 ，二2 =)。反應混合物於4〇〇c下攪拌2小時。混合物冷卻至 至棚發排除溶劑，添加Et〇Ac(25 ml)。有機相經2M氫氧 化鈉溶液25 ml(三次）洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生 H3-(5-{3-氯斗[(1-曱基乙基）氧]苯基M，2,4、二唑冰 53 201107302 基)-2-(曱基氡)苯基]丙酸乙酯（153 mg)，直接用於下一個步驟。 MS(ES) : C22H24ClN3〇5 理論值 445 ;實測值 446.1(M+H+)。 說明D31 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}_12 4_0号二唑_3_基)_2 (甲 基氧)苯基]丁酸乙酯(D31)
在氮氣中及室溫下，在含3-[3-溴-2-(曱基氧）苯基]_5·{3_氣 -4-[(1-曱基乙基)氧]苯基卜⑶·吟二唾⑽_、叫如)州 mg)、P(o-tol)3(32 mg)之THF(5 ml)懸浮液中，於攪拌下一次添 加全量含溴[4-(乙基氧）·4_酮基丁基]鋅之溶液(〇5 M 溶 液，2 mL)。反應混合物於4〇。〇下攪拌一夜。混合物冷卻至= 溫。蒸發排除溶劑，添加EtOAc(25 ml)。有機相經⑽氫^ 鈉溶液25 ml(二次）洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發產生扣 氯冰[(1-曱基乙基)氧]苯基H，2,4_吟二嗤·3^) 2 (甲基 = 丁酸乙酯⑽爪心直接用於下一個步驟⑽㈣ ^基] 理論值459 ;實測值460.1〇vl+H+)。 27叫〇5 說明D32 5-{3-丨3-漠-2-(甲基氧)苯基卜^今二唾_5基}_ 氧】苯氰(D32) 基乙基）
Br
CN 取3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯甲酸(〇 8 g)、咖机 49 g) 54 201107302 HOBTd.B g)溶於THF(10 ml)，於室溫下擾摔混合物ι〇分鐘 後，慢慢添加含3-漠善經基_2-(曱基氧)苯甲脒（1 ] g)之THF(1〇 ml)溶液。所得混合物再於室溫下餅2小時。lcms顯示僅出 現-種中間物。添加TBAF(4.87g)後，加熱反應混合物至㈣ 2天。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(i⑼。 有機溶液雜和俩氫鈉水溶液(兩次)及水(兩次)祕。排除溶 劑後’殘質經快速管柱純化(PE : EA=9 : 1}，產生灰白色固體。 ΪΐΤ2 f ! ^ ^ ^ ^ ^ ^ -2-( , & ^ ^ 基]，，4_°亏二唑·5_基卜之七1·曱基乙基）氧]苯氰（1.〇3 g)。 MS(ES) . Cl9Hl6BrN3〇3 理論值 413 ;實測值 414 說明D33 v ) 3某=2 甲基乙基)氧】笨基M，2,4-崎二唾-3- 基）（曱基氧)苯基]丙酸乙酯(D33)
在氮氣中及室溫下，在含-溴_ 基Η，2，“号二唑基}_2_[(1_曱基 、：略 於室严tW 2 峰5 M ™F轉，2 ml)。錢混合4 = = =除，添力，—1 #，ϋ ；3 Μ '合飞5 二次）洗滌，經硫酸鈉脫水及^ 毛產生HM5办氛基冰[(1_甲基乙基）氧]苯基…，4十 201107302 。坐-3-基)-2(曱基氧)苯基]丙酸乙啡7mg)，直接用於下一個步 驟。MS(ES) . C24H25N3〇5理論值435 ;實測值做 說明D34 ； M3-(5_{3-氛基Μ1·曱基乙基）氧】笨基卜1，2,4·Β号二唑_3_ 基)-2-(甲基氧)苯基】丁酸乙酯(〇34)
在氮氣中及室溫下，在含5_{3办漠_2_(甲基氧 基Η，2,4-4二唾基}_2.曱基乙基）氧]苯氛⑽邮、 Pd2(dba)3(49 mg)、參(U_二曱基乙基)磷境(31呵）、⑽ mg)之THF(5 ml)懸浮液中，於授拌下一次添加全量含卵（乙義 氧)-4-酮基丁基]鋅之溶液(〇.5 M THF溶液，2叫。反應混合^ 於室溫下if拌2小時。混合物冷卻至室溫。蒸發排除溶劑添 加EtOAc(25 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 mK三次）洗滌， 經硫酸鈉脫水及蒸發，產生4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧] 苯基}-1，2,4-呤二唑-3-基)-2·(曱基氧）苯基]丁酸乙酯（139 mg)，直 接用於下一個步驟。MS(ES) : C25H27N3〇5理論值449 ;實測值 450.1(M+H+)。 說明D35 2_溴-尽羥基-4-吡啶甲脒(D35)
Br 56 201107302 取含2-溴-4-吡啶曱腈(0.7 g)、碳酸氫鈉(0.65 g)及羥基胺鹽 酸鹽(0.53 g)之乙醇(50 ml)混合物於回流下加熱一夜。慮出無機 沉澱物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體經真空乾 燥，產生2-溴-尽羥基-4-吡啶曱脒（0.78 g)。MS(ES): C6H6BrN3〇 理論值215 ;實測值216.1(M+H+)。 說明D36 5-【3-(2-溴-4-"比咬基)-1，2,4-«»号二唾-5-基]-2-[(l-甲基乙基）氧】苯 氰(D36)
後，殘質經快速管柱純化(PE : EA=8 :丨），產生 LCMS證實其為所需化合物5仰-漠如比唆基 -5-基]冬[(1-甲基乙基)氧]苯氰(〇 % g)。ms(es): 理論值384 ;實測值385.2(M+H+)。 取氰基-4-[〇甲基乙基)氧]苯曱酸(〇 8 g)、EDa(1 49 g)、 HOBT(1.19 g)溶於THF(10 ml)。於室溫下攪拌混合物1〇分鐘 後，慢慢添加含2-溴#羥基冰吡啶甲肺(〇 78幻之THF(1〇叫 溶液。所得混合物再於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示僅出現 種中間物添加TBAF(4.22 g)後，加熱反應混合物至3 天。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(i〇〇ml)。有 機溶液經飽和碳酸氫納水溶液(兩次)及水(兩次)洗務。排除溶劑 .EA=8 : 1)，產生灰白色固體。 5-[3-(2->臭-4-° 比 β定基)-1，2,4-崎二唾 乂0.95 g)。MS(ES) : C17HI3BrN4〇2 說明D37
一唾-3-基)-2- 57 201107302 吡咬基】丙酸乙酯（D37)
在氮孤中及室溫下’在含H3-(2-漠-4-t定基)-1,2,4-喝二 唾-5-基甲基乙基)氧]苯氰(15〇邮）、pd2(dba)3(5〇喊、 參（U--曱基乙基)碟划ph〇sphane)(1〇6m幻、Cs2C〇^35m幻之 THF(5 ml)懸浮液中，於·下一次添加全量含漠[3_(乙基氧)·3_ 綱基丙基]鋅之溶液(〇 5MTHF溶液，2_。反應混合物於室溫 下攪拌I·5小時。蒸發排除溶劑，添加EtOAc(25 ml)。有機相 經2M氫氧化鈉溶液2S _三次)洗條經硫酸納脫水及蒸發， 產生3 [4-(5-{3-氰基叫⑴甲基乙基)氧]苯基卜I,2,4-崎二唑士 基）-2-吡啶基]丙酸乙酯（158 mg)，直接用於下一個步驟。 MS( S) C：22H22N4〇4 理論值 406 ;實測值 4〇7 KM+H+)。 說明D38 [(卩氰基曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-»»号二峻-3-基)-2-吡啶基]丁酸乙酯（D38)
* 氣中及至溫下’在含5识2-漠·4“比咬基)-1，2,4_°寻二 =-基pi甲基乙基)氧]苯氰(150 mg)、Pd2(dba)3(52 邮）、 4tf，、二甲基乙基)魏(Ph°Sphane)(33 mg)、Cs2C〇3(37 邮)之 冷液(5 ml)懸浮液中，於擾拌下一次添加全量含漠&(乙基 58 201107302 '2 m,) ° 匕硫酉义鈉脫水及祕，產生 苯基}-1，2,4-号二唾·3其、甲基基)氧] ，ra ^ gJ8 基)_2-吡啶基]丁酸乙酯（139 mg)，直接用 於下-個步驟。MS㈣：CANA理論值 421·1(Μ+Η+)。 說明D39 3-漠-4-氟-TV-經基苯甲脉(D39) 取含3-溴-4-敦苯氰(2 g)、碳酸氫鈉（168 g)及羥基胺鹽酸鹽 (1.39 g)之乙醇（50 mi)混合物於回流下加熱一夜。濾出無機沉澱 物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體經真空乾燥， 產生3-溴-4-敗善羥基苯曱脒(2.〇2§)。厘8(£3):(：71163汗1^2〇理 論值 232 ;實測值 233.1(M+H+)。 說明D40 5-[3-(3-溴-4-氟苯基)-1，2,4-今二唑基卜24(1甲基乙基）氧】笨 氰(D40)
取3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯甲酸Q 6 g)、EDCI(3 〇 g)、 59 201107302 HOBT(2.4 g)溶於THF(i〇 ml)，於室溫下攪拌混合物1〇分鐘後， 慢慢添加含2_溴羥基-4-吡啶曱脒(2.2 g)之THF(10 ml)溶液。 所得混合物再於室溫下勝2小時心Ms顯示僅出現一種中 間物。添加TBAF(9.66 g)後，加熱反應混合物至8〇〇c 3天。反 應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(1〇〇ml^有機溶液 經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次)及水（兩次）洗滌。排除溶劑後，殘 質經快速管柱純化(PE : EA=5 : υ，產生灰白色固體。LCMS證 實其為所需化合物5_[3_(3_溴·4_氟苯基）_i，2,4_呤二唑 基]-2·[(1-甲基乙基)氧]笨氰(hl g)。MS(ES): Ci8Hi3BrFN3〇2 理 論值401 ;實測值4〇2 2(M+H+)。 說明D41 3-[^·(5-{3-氰基_4_[(1_甲基乙基)氧】苯基卜124崎二唾基峰 氟苯基】丙酸乙酯(D41)
在亂氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-4-氟苯基)-1，2,4-嘮二 峻-5-基]^2-[(1_曱基乙基)氧]苯氮⑴〇 mg) pd2(dba)你％)、 ίΐϋ 曱基乙基)磷燒(92 邮）、Cs2C03(36 mg)之 THF(7 ml) '淨=、’於授拌下—次添加全量含漠[1·(乙基氧)_1-酮基丙基1 鋅·^液(〇.5 M THF溶液，2邮。反應混合物於室溫下擾摔1 $ 小時：蒸發排除溶劑’添加Et〇Ac(25 ml)。有機相經2M氣氣 化鈉/合液25 ml(二次)洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發’產生 1 [5 (5_{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基 201107302 氟苯基]丙酸乙酯（168 mg)，直接用於下一個步驟。MS(Es). C23H22FN3〇4 理論值 423 ;實測值 424.1 (M+H+)。 說明D42 4·[5-(5-{3-氰基_4-[(1-甲基乙基)氧】苯基号二唑_3基)士 氟苯基】丁酸乙酯(D42)
在氮氣中及室溫下，在含5-[3-(3-溴-4-氟苯基)-1，2,4-吗二 唾·5·基]曱基乙基)氧]笨氰U5〇 mg)、Pd2(dba)3(52 mg)、 參（U-二甲基乙基)磷烷(36 mg)、Cs2C03(37 mg)之THF溶液(5 ml)懸洋液中，於攪拌下一次添加全量含溴[4 (乙基氧)_4_酮基丁 基]鋅之溶液(0.5 M THF溶液，2 ml)。反應混合物於室溫下攪拌 1.5小時。混合物冷卻至室溫。蒸發排除溶劑，添加Et〇Ac(25 ml)。有機相經2M氫氧化鈉溶液25 ml(三次)洗滌，經硫酸鈉脫 水及蒸發’產生4-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯 基}-1，2,4-呤二唑-3-基)-2-氟笨基]丁酸乙酯（168 mg)，直接用於 下一個步驟。MS(ES) : C24H24FN304理論值437 ;實測值 437·1(Μ+Η+)。 說明D43 3-溴-7V-羥基-2-(三氟甲基)苯甲脉(DU) 201107302 取3 3H(二氟曱基)苯氰(〇 96幻、碳酸氮納(〇 幻及經 基胺鹽酸鹽(0,54g)之乙_ml)混合物於喊下加熱—夜。滤 =無機沉缝。©體經乙賴底·。濃喊液。所得固體經 真空乾燥，產生3|蹄基·2_(三氟竭苯甲肺(1 〇6幻。 ms(es).阳卿外0理論值282 ;實測值283 說明D44 5-{3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯基H，2 41二唑5基} 2_【(1甲基乙
取3氰基_4-[(1·曱基乙基）氧]苯曱酸(θ α幻四⑺口4 g)、H〇BT(1 g)溶於THF(10 ml)，於室溫下攪拌混合物1〇分鐘 後’慢慢添加含3_演善經基_2·(三氟曱基）笨甲脉（100幻之 THF(10 ml)/谷液。所得混合物再於室溫下攪拌2小時。 顯示僅出。現-種中間物。添加TBAF(4 19 g)後’加熱反應混合 物至80°C 3纟。反應冷卻至室溫，蒸發排除溶劑及添加 EtOAC(100ml)。有機溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次)及水（兩 次）洗條。排除溶劑後，殘質經快速管柱純化(p]E : eA=5 : u， 產生灰白色固體。LCMS證實其為所需化合物5_{3_[3_溴_2 (三 氟甲基）苯基]_1，2,4-崎二嗤_5_基卜2-[(1·甲基乙基）氧]苯氰(0.62 g)〇MS(ES):C19H13BrF3N3〇2 理論值 451;實測值 452.2(M+H+)。 說明D45 3_[3·(5-{3-氰基乂[(1_甲基乙基）氧】苯基卜12 4 〇号二唑_3_ 62 201107302 基)-2_(三氟甲基)苯基】丙酸乙_45)
在氮氣中及室谓·p . A 基H，2，W二唾·5 2 ’ h WHS-溴-2-(三氟甲基）苯
Pd2(dba)3(35 mg) . ^\ mg)inTHF(7ml)縣浮丄，巾―曱基乙基)舰(22呢)、Cs⑽(25 氧)-3-酮基丙基]鋅=袢下-次添加全量懈(乙基 物於室溫下_ 2小:(:5 M THF溶液，M呻。反應混合 時。蒸發排除溶劑，添加EtOAc(25 ml)。 2相f 2M氫氧_溶液25 ml(三次)洗務，經硫酸納脫水及 洛發m[3_(5-{3_氰基_4_[(1_甲基乙基)氧]苯基}_12,4吟二 唑-3-基)-2-(三氟甲基）苯基]丙酸乙酯（121 mg)，直接用於下一個 v 驟 MS(ES). C24H23F3N4〇4 ;里論值 488;實測值 489 1(M+H+)。 說明D46 4-[3-(5-{3-氰基_4_[(1_曱基乙基）氧】苯基卜i 2 4_噚二唑_3_ 基)·2-(二氟甲基）笨基】丁酸乙酯(D46)
在二中：室溫下，在含5仰，·2·(三氟甲基)苯 基Η，2,4-可_唾_5_基}_2_[⑴甲基乙基）氣]苯15 ^ ' ^(25 mg)之THF(7 ml)懸洋液令，於擾拌下一次添加全量含漠卜（乙基 63 201107302 氧)·4-酮基丁基]鋅之溶液(〇 5 M THF溶液，丨5如）。反應混人 物於室溫下麟1.5小時。混合物冷卻至室溫。蒸發排除溶劑。， 添加EtOAc(25 ml)。有機相經2M氳氧化鈉溶液25 ml(三次）洗 滌，經硫酸鈉脫水及蒸發，產生4_[3_(5·ρ_氰基_4_[(1_曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-噚二唑_3_基)_2•(三氟甲基）苯基]丁酸乙酯（1〇8 mg)，直接用於下一個步驟。MS(ES): C24H23F3N4〇4理論值488 ; 實測值 489.1 (M+H+)。 說明D47 羥基-3-(經基甲基)-2-甲基苯甲脎(D47)
取含3-(羥基曱基)_2_曱基苯氰(2 〇 g)、碳酸氫鈉(3 42 g)及 經基胺鹽酸鹽（2.83 g)之乙醇(4〇 mi)混合物於回流下加熱一夜。 濾出無機沉澱物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體 經真空乾燥，產生W經基_3·(經基曱基)曱基苯曱脎(2 〇8 g)。 MS(ES) : C9H12N202 理論值 18〇 ;實測值 181 。 說明D48 5-{3-[3-(羥基曱基)-2-甲基苯基]^2,4·今二唑·54}_2_[(1甲基 乙基)氧】苯氰(D48)
取3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧]苯甲酸（132幻、edci(2 4幻、 64 201107302 H〇BT(2 g)溶於THF(50 ml)。於室溫下攪拌混合物1〇分鐘後， LCMS顯示形成一種中間物。蒸發排除溶劑，添加Ef〇Ac(5〇 ml) ’以水(50 ml)洗蘇有機層3次’合併有機層，蒸發排除溶劑， 添加THF(50 ml) ’在所形成之溶液中慢慢添加含5_漠_2_氟_τν_ 羥基苯曱脒(0.73 g)之THF(lOml)溶液。所得混合物再於室溫下 攪拌2小時。LCMS顯示僅出現一種中間物。添加TBAF(4 19g) 後，加熱反應混合物至80°C3天。反應冷卻至室溫，蒸發排除 溶劑及添加EtOAc(lOOml)。有機溶液經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩 次）及水（兩次）洗滌。排除溶劑後，殘質經快速管柱純化(pE : EA=5 :1)，產生灰白色固體。LCMS證實其為所需化合物 5·{3-[3-(經基甲基)-2-曱基苯基]_ι，2,4·α号二吐-5-基}_2-[(1_曱基 乙基）氧]苯氰（1.05 g)。SH(CDC13, 400 MHz) : 1.48(6H，d)， 2·62(3Η, s), 4.11-4.16(1Η, m), 4.79-4.84(1Η, m), 7.13(1Η, d), 7.35-7.39(1Η，dd)，7.58(1Η，d)，7.89(1Η，d)，8·34-8.36(1Η, dd)， 8·44(1Η，d)。MS(ES) : C^HWO3 理論值 349 ;實測值 350.2(M+H+)。 說明D49 5-[3_(3-甲酿基甲基苯基)q，2,4』夸二唑5基丨_H(1甲基乙基) 氧1苯氰(D49)
A取5_{3-[3-(經基甲基）-2-甲基苯基]-1，2,4·-号二唑_5· 土…[(1-曱基乙基)氧]笨氰(66 mg)完全溶於DCM(3 ml)。在所 65 201107302 得溶液中添加迪斯-馬丁高破烧（Dess-Martin periodinane)(99 mg)，攪拌1小時’ LCMS顯示已完全轉化，濾出固體，蒸發排 除溶劑。LCMS證實其為所需化合物5-[3-(3-曱醯基-2-曱基苯 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基]_2-[(1-曱基乙基）氧]苯氰（64 mg)。 MS(ES) : C2〇H17N303 理論值 347 ;實測值 348.2(M+H+)。 說明D50 iV，3-二羥基-2-甲基苯甲脒(D50)
取含3-羥基-2-曱基苯氰(〇.9g)、碳酸氫鈉(0.78g)及羥基胺 鹽酸鹽(0.64 g)之乙醇(40 ml)混合物於回流下加熱一夜。濾出無 機沉殿物。固體經乙醇徹底洗滌。濃縮濾液。所得固體經真空 乾燥’產生二羥基-2-曱基苯甲脒（0.71 g)。mS(ES): C10Hi2N2O3 理論值 208 ;實測值 209.1(M+H+)。 說明D51 3-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基)氧】-3-»比啶基卜l，2,4-噚二唑_3_基)_2_ 甲基苯酚(D51)
取5-氯-6-[(l-曱基乙基）氧]_3_吡啶甲酸(15 g)、EDCI(2 67 g)、HOBT(2.13 g)溶於THF(50ml)。於室溫下攪拌混合物1〇分 鐘後，LCMS顯示形成一種中間物。蒸發排除溶劑，添加 66 201107302
EtOAc(50 ml)，以水(50 ml)洗滌有機層3次，合併有機層，蒸 發排除溶劑，再添加THF(50 ml) ’在所得溶液中慢慢添加含#，3_ 二羥基-2-曱基苯甲脒(0.71 g)之THF(10 ml)溶液。所得混合物再 於室溫下攪拌2小時。LCMS顯示僅出現一種中間物。添加 TBAF(7.28g)後，加熱反應混合物至8〇。〇3天。反應冷卻至室 溫，蒸發排除溶劑及添加EtOAc(10〇ml)。有機溶液經飽和碳酸 氫鈉水溶液（兩次)及水（兩次)洗滌。排除溶劑後，殘質經快速管 柱純化(PE:EA=5: 1)，產生灰白色固體cLCMS證實其 化合物5-{3-[3-(羥基甲基）_2_曱基笨基h，2,4·^^坐_5_ 基} 2 [(1-曱基乙基)氧]苯氰(〇 49 g)。SH(CDC13，400 MHz): 1.48(6H, d), 2.55(3H, s), 5.48-5.51(1H, m), 6.97(1H, d), 7.21-7.25(1H, dd), 7.58(1H, d), 8.40(1H, d), 8.88(1H, d) MS(ES) : 理論值 345 ;實測值 346 2(M+H+)。 說明D52 {[3-(5·{5-氣-6-[(1_甲基乙基）氧】·3_ 〇比啶基卜12 4 〇号二唑各 基)-2曱基苯基]氧}乙酸乙酯(D52)
取含3-(5-{5-氣_6_[(1-曱基乙基）氧]_3_吡啶基}_12 4啐二 嗤-3-基)-2-曱基苯酚(45 ⑽、pph3(：1〇9 mg)及 DIAD(84 mg)之四 氫咬喃（THF)(4 mi)溶液於氮氣及室溫下擾摔，在所得之溶液 中，在一分鐘期間添加全量羥基乙酸乙酯(29 mg)。反應混合物 於22 C下授拌1小時。LCMS顯示完全轉化。蒸發排除溶劑， 67 201107302 產生所需化合物{[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧]-3·吡变 基}-1，2,4·吟二唾-3-基）_2·曱基苯基]氧}乙酸乙酯（47 mg)。 MS(ES) : 理論值 431 ;實測值 432.2(M+H+)。 說明D53 3-(3-溴-2-乙基苯基)_5-{3_氣_4_[(1_甲基乙基）氧】苯基卜12,4喝 二唑（D53)
取3-氯-4-[(i_曱基乙基）氧]苯曱酸〇〇5 卯 mg)、HOBT(150 mg)溶於THF(3 mL)。混合物於室溫下授掉^ 小時後，慢慢添加含3-溴-2-乙基羥基苯甲脒(D22)(i4〇 mg) 之THF(3 ml)溶液。所得混合物再於室溫下攪拌2小 [ο 顯示僅出現-種巾間物。添加TBAF(742 mg)後，反應混合物密 封及於120。(：之微波下加熱2小時。反應冷卻至室溫，蒸發溶 劑，添加EtOAc(lOOmL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次) 及水（兩次）洗滌。排除溶劑後，殘質經管柱層析法純化，產生 3_(3_漠乙基苯基)-5_{3-氣冰[(1_甲基乙基）氧]苯基卜以心^寻 二唑(D53)(345 mg)之黃色固體。MS(ES): Ci9Hi8BrC1N2〇;理論 值 420 ;實測值 421.1(M+H+)。 說明D54 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}_12 4_〇号二唾_3基乙 基苯基】丁酸乙酯(D54) 68 201107302
於氮氣下，在含3-(3-溴-2-乙基苯基)-5-{3-氯-4-[(l-曱基乙 基）氧]苯基卜1，2,4-呤二唑(D53)(120 mg)、三-第三丁基膦（17.27 1^)及碳酸絶(27.8 11^)之四氫呋喃(丁1^)(1〇1111^)懸浮液中，於授 拌下一次添加全量Pd2(dba)3(39.1 mg)及含溴[3-(乙基氧)-3-酮基 丙基]鋅之溶液(0.5MTHF溶液’ 1.707 mL)。反應混合物於室溫 下攪拌3小時。蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(25 ml)。水相經EA 萃取3次。合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及蒸發， 產生4-[3-(5- {3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜1，2,4-啐二唑_3_ 基)-2-乙基苯基]丁酸乙醋(D54)( 173 mg)之黃色油狀物，其未再 純化即直接用於下一個步驟。MS(ES) : C25H29ClN2〇4理論值 456 ;實測值 457.2(M+H+)。 說明D55 H3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜1，2,4-»号二唑-3-基)-2-乙 基苯基]丙酸乙酯(D55)
於氮氣下，在含3-(3-溴-2-乙基苯基)-5-{3-氯-4-[(l-曱基乙 基）氧]苯基}-1，2,4_噚二唑(D53)(130 mg)、三-第三丁基膦（19邮) 69 201107302 及碳酸铯(30 mg)之四氫呋喃(THF)(10 mL)懸浮液中，於攪拌下 一次添加全量Pd2(dba)3(42.3 mg)及含溴[3·(乙基氧)_3·酮基丙基] 鋅之/谷液(0.5 M THF溶液，2.5 mL)。反應混合物於室溫下檀拌 3小時。蒸發排除溶劑及添加EtOAc(25 ml)。水相經EA萃取3 次，合併之有機層經鹽水洗蘇，經硫酸鈉脫水及蒸發產生 3-P-(5-{3-氣-4·[(1-甲基乙基）氧]苯基卜^‘噚二唑_3_基)_2_乙 基苯基]丙酸乙酯(D55)(164 mg)之黃色油狀物，其未再純化即直 接用於下一個步驟。MS(ES) : C24H27ClN2〇4理論值442 ;實測 值 443.2(M+H+)。 說明D56 3-溴-5-氟-2-(甲基氧)苯氰(D56)
CN jtV〇v F 人’<Br 在漠（3.8mL)中一次添加全量鐵(0.813g)。反應混合物於室 溫下餅5分鐘’滴加含5_氟_2(曱基氧)苯氰(2 g)之二氣甲烧溶 液(DCM)(40 mL)。反應混合物於6〇τ下攪摔24小時。L(：M_ 示有微£產物。再加漠(3.2 mL)，繼續於下加熱24小時。 添加NaHS〇3水溶液中止反應。分離水層，以£八萃^3次。合併 之有機層經齡絲，經無水硫義脫水。脫水後之溶液經管 柱層析法純化，產生3备5遗_2_(甲基氧)苯帥⑽別叫)之 灰白色固體。δΗ(αχ：ΐ3, 400MHz): 4.04(3h，s)，7 29(1H，q)， 7.56(1H，q)。 說明D57 201107302 3-漠-5-氟羥基_2_(甲基氧)苯甲脒(D57)
在含3-溴_5-氣_2-(甲基氧)苯氰(D56)(495 mg)之乙醇(8 mL) 溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(301 mg)及碳酸氫鈉(362 mg)。反應混 合物於90。(：下攪拌一夜。反應冷卻後，混合物經賽力特矽藻土 (celite)過遽’·以乙醇洗滌。濾液真空濃縮，產生3_溴_5_氟# 經基-2-(曱基氧）苯曱脒(D57)(573 mg)之灰白色固體。MS(ES): C8H8BrFN2〇2 理論值 262 ;實測值 263 〇(M+H+)。 說明D58 5-{3-[3-漠-5-氟-2-(甲基氧）苯基】-l，2,4-畤二唑·54}-2-[(ΐ-甲基 乙基)氧]苯氰(D58)
取3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯甲酸(2〇2 mg)、EDci(377 mg)、HOBT(301 mg)溶於THF(6 mL)。混合物於室溫下授摔j 小時後，慢慢添加含3-溴-5-氟羥基-2-(甲基氧）笨甲脎 (D57)(280 mg)之THF(3 ml)溶液。所得混合物再於室溫下攪拌二 小時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(1.17 g)後，反鹿 混合物密封及於120°C之微波下加熱2小時。反應冷卻至室^， 71 201107302 蒸發溶劑，及添加EtOAc(100 mL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水 溶液（兩次)及水（兩次）洗滌。排除溶劑後，殘質經管柱層析法純 化’產生5-{3-[3-溴-5-氟-2-(甲基氧）苯基]-H4-啐二唑·5_ 基}-2-[(1-甲基乙基）氧]苯氰（D58)(345 mg)之黃色固體。 MS(ES) . C丨9H15BrFN303 理論值 431 ;實測值 432.1(M+H+)。 說明D59 3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜12,4_喝二唑_3_基)_5_ 氟-2-(甲基氧)苯基】丙酸乙酯(D59)
於氮氣下，在含5-{3-[3-溴-5-氟-2-(曱基氧)苯基]-i，2,4-噚 二嗤-5-基}-2-[(1-曱基乙基)氧]苯氰(D58)(152 mg)、三第三丁基 膦(21.34 mg)及碳酸铯(34 4 mg)之四氫呋喃（THF)(12 mL)懸浮 液中，於攪拌下一次添加全量pd2(dba)3(48 3 mg)及含溴[3 (乙基 氧)-3-酮基丙基]辞之溶液(〇 5 MTHF溶液，211 mL)。反應混合 物於室溫下攪拌3小時。蒸發排除溶劑及添加EtOAc(25 ml)。 水相經EA萃取3次，合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 水及条發’產生3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯 基}-1，2,4-〇亏二唾_3_基）·5_氟_2_(甲基氧）苯基]丙酸乙酯 (D59)(128 mg)之黃色油狀物，其未再純化即直接用於下一個步 驟。MS(ES) : C24H24FN3〇5 理論值 453 ;實測值 454·2(Μ+Η+)。 72 201107302 說明D60 4·α号二唑-3-基)_5_ 4_[3_(5_{3_氰基冰[(1.甲基乙基)氧]苯基}-1，2, 氟-2-(甲基氧）苯基】丁酸乙酯(D6〇)
一於氮氣下’在含5-{Η3-溴_5·氟_2_(曱基氧）苯基H，2,4w -。坐-5-基}-2-[(1_甲基乙基)氧]苯氰(D58)(l56 m幻、三第三丁^ 膦⑺別爪舀丨及石厌酸铯⑺^响之四氫呋喃仰^⑴叫懸浮 液中’於擾拌下-次添加全量pd2(dba)3(49 6呵)及含漠[4·⑺基 氧)冰嗣基丁基]鋅之溶液(〇·5 M THF溶液，2.l6 mL)。反應混合 物於至脈下授拌4小時。蒸發排除溶劑及添加
EtOAc(25 ml)。 水相Μ EA萃取3次’合狀錢層㈣水祕，經硫酸納脫 水及蒸發，殘質經管柱層析法純化，產生4 [3_(5_{3_氰基_4_[(1_ 甲基乙基）氧]苯基卜丨，2,4·0号二唑-3-基)-5-氟-2-(甲基氧）苯基]丁 酸乙酯(D60)(l3〇mg)之黃色油狀物。MS(ES) : C25H26FN3〇5 理 論值 467 ;實測值 468.2(M+H+)。 說明D61 5-{3-[3_ 漠-5_氟_2_(甲基氧)苯基 H，2，心〇?二唑 _5 基}3_氯_2_[(1_ 甲基乙基)氧】吼咬(D61) 73 201107302
取3-氯·5-[(1-甲基乙基）氧]-2-d比咬曱酸(2〇5 mg)、EDCI(372 mg)、HOBT(299 mg)溶於THF(8 mL)。混合物於室溫下授摔j 小時後，慢慢添加含3-溴-5-氟羥基_2_(曱基氧）笨甲月米 (D57)(257 mg)之THF(3 ml)溶液。所得混合物再於室溫下搜摔2 小時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(1.2 g)後，反應混 合物密封及於120°C之微波下加熱2小時。反應冷卻至室溫， 蒸發溶劑，及添加EtOAc(100 mL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水 溶液（兩次)及水（兩次)洗務。排除溶劑後，殘質經管柱層析法純 化，產生5-{3-[3-溴-5-氟-2-(曱基氧)苯基]_i，2,4_d号二唑_5_基卜3-氣-2-[(l-曱基乙基）氧]«比啶（D61)(316 mg)之黃色固體。 MS(ES) . C17H14BrClFN303 理論值 441 ;實測值 442.0(M+H+)。 說明D62 4-[3-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基）氧卜3-吡啶基号二唑-3-基)-5-氟-2-(甲基氧）苯基】丁酸乙醋
—唾-5-基}-3-氣-2-[(l-曱基乙基）氧]„比。定(〇61)(137爪幻、三-第 201107302 三丁基膦（18.78 mg)及碳酸铯(30.3 mg)之四氫呋喃（THF)(8 mL) 懸浮液中，於攪拌下一次添加全量pd2(dba)3(42 6 mg)及含溴 [4-(乙基氧)_4_酮基丁基]鋅之溶液(〇 5 μ THF溶液，2.2 mL)。 反應混合物於室溫下攪拌一夜。蒸發排除溶劑及添加Et〇Ac(25 ml)。水相經EA萃取3次，合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸 鈉脫水及蒸發，殘質經管柱層析法純化，產生4_[3_(5_{5_氯 -6-[(l-曱基乙基)氧]-3-n比啶基等二唑_3_基)_5_氟_2_(曱基 氧）苯基]丁酸乙酯（D62)(m mg)之黃色油狀物。MS(ES):
CuHhClFNsO5 理論值 477 ;實測值 478.2(M+H+)。 說明D63 3_[3-(5-{5-氣—6-[(1-甲基乙基）氧卜3_0比啶基卜12,4_0号二唑_3_ 基)-5·氟-2-(曱基氧)苯基]丙酸乙酯(D6;5)
於氮氣下，在含5-{3·[3-溴-5-氟-2-(曱基氧)苯基]_1，2,4_呤 一唑-5-基}-3-氣-2-[(1-甲基乙基）氧]吡啶(D61)(142 mg)、三第 二丁基膦（19.47 11^)及碳酸铯(31.4 11^)之四氫呋喃（丁1^)(121111^) 懸浮液中，於攪拌下一次添加全量pd2(dba)3(441 mg)及含溴 [3-(乙基氧)-3-酮基丙基]鋅之溶液⑴5 MTHf溶液，i 93 mL)。 反應犯合物於RT下攪拌一夜。蒸發排除溶劑及添加设〇人〇(25 ml)。水相經EA萃取3次，合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸 納脫水及蒸發，殘質經管柱層析法純化，產生3_[3_(5_{5_氯 75 201107302 -6-[(l-曱基乙基)氧]-3-吡啶基}-l，2,4-啐二唑-3-基)-5-氟 氧）苯基]丙酸乙酯(D63)(144 mg)之黃色油狀物，直接用於卞: 個步驟。MS(ES) : C22H23C1FN305 理論值 463 ;訾、Β，〜 汽,值 464.2(Μ+Η+)。 說明D64 3_[3_溴-5-氟-2-(甲基氧）苯基】_5-{3_氣-4-[(1-甲基乙基）氧】笨 基}-1，2,4-畤二唑(D64)
取3·氣_4_[(1-曱基乙基）氧]苯甲酸(2〇〇 mg)、EE)Cl(357 mg)、HOBT(285 mg)溶於THF(4 mL)。混合物於室溫下授掉j 小時後，慢慢添加含3-溴-5-氟羥基-2-(曱基氧）苯甲脉 (D57)(280 mg)之THF(3 ml)溶液。所得混合物再於室溫下授拌j 小時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(974 mg)後，反應 混合物密封及於120°C之微波下加熱2小時。反應冷卻至室溫， 蒸發溶劑，及添加EtOAc(l〇〇 mL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水 溶液（兩次)及水(兩次)洗滌。排除溶劑後，殘質經管柱層析法純 化，產生H3-溴氟-2-(曱基氧)苯基]_5-{3-氣-4·[(1-甲基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-σ寻二 °坐(〇64)(240 mg)之白色固體。MS(ES): C18Hi5BrClFN203 理論值 440 ;實測值 441 〇(m+h+)。 說明D65 3-[3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜^心^号二唑_3_基)_5_氟 76 201107302 -2_(甲基氧)笨基]丙酸乙酯(D65)
於氮氣下，在含3-[3-溴-5-氟-2-(曱基氧)苯基]-5-{3-氯 斗[(1-曱基乙基)氧]苯基η，2,4· 〇号二嗤(D64)(115 mg)、三-第三 丁基鱗（17 mg)及碳酸鉋(31 mg)之四氫呋喃(THF)(10 mL)懸浮液 中’於攪拌下一次添加全量pd2(dba)3(4l mg)及含溴[3_(乙基 氧)-3-酮基丙基]鋅之溶液(〇 5 mthF溶液，1.56 mL)。反應混合 物於RT下攪拌一夜。蒸發排除溶劑及添加EtOAc(25 ml)。水相 經EA萃取3次’合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及 蒸發’殘質經管柱層析法純化，產生3_[3_(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙 基)氧]苯基}-1，2,4_呤二唑-3-基)-5-氟-2-(甲基氧)笨基]丙酸乙酯 (D65)(l〇9mg)之黃色油狀物。MS(ES) : C23H24C1FN205 理論值 462 ;實測值 463.2(M+H+)。 說明D66 4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}-1，2,4-噚二唑_3_基)_5·氟 -2-(甲基氧)苯基】丁酸乙酯(D66)
厂0 於氮氣下，在含3-[3-溴-5-氟-2-(曱基氧）苯基]-5-{3_氣 77 201107302 -4-[(l-甲基乙基)氧]苯基号二。坐(〇64)(72吨)、三第三丁 基膦(9.89,11^)及碳酸铯（18111幻之四氫呋喃（7111?)(81111^懸浮液 中，於攪拌下一次添加全量Pd2(dba)3(22 39 mg)及含溴[4 (乙基 氧)-4-酮基丁基]鋅之溶液(〇 5 MTHF溶液，〇 98 mL)。反應混合 物於RT下擾拌一夜。蒸發排除溶劑及添加m〇Ac(25 ml”水相 經EA萃取3次’合併之有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及 蒸發，殘質經管柱層析法純化，產生4_[3_(5_{3_氯_4_[(1曱基乙 基）氧]苯基}-1，2,4-呤二唑_3_基)_5氟_2_(甲基氧）苯基]丁酸乙酯 (D66)(72 mg)之黃色油狀物。MS(ES) : C24H26C1FN205 理論值 476 ;實測值 477.2(M+H+)。 說明D67 4-(3-氰基4-丙基苯基)丁酸乙酯(D67)
於氮氣下，在含3-溴-2-丙基苯氰(520 mg)、三-第三丁基膦 (141 mg)及碳酸鉋(243 mg)之四氫呋喃（THF)(30mL)懸浮液中， 於攪拌下一次添加全量Pd2(dba)3(319 mg)及含溴[4-(乙基氧)-4-酮基丁基]鋅之溶液(〇·5 M THF溶液，13.92 mL)。反應混合物於 RT下攪拌一夜》溶劑經EtOAc稀釋，經賽力特矽藻土過濾，濾 液分成水層與有機層。水相經EA萃取3次，合併之有機層經 鹽水洗條’經硫酸納脫水及蒸發，殘質經管柱層析法純化，產 生4-(3-氰基-2-丙基苯基）丁酸乙酯（D67)(410 mg)之黃色油狀 78 201107302 物。MS(ES) : Ci6H21N02 理論值 259 ;實測值 260.2(M+H+)。 說明D68 4-{3-[(Z)-(羥基胺基)(亞胺基）曱基】-2-丙基苯基}丁酸乙酯(D68)
在含4-(3-敗基-2-丙基苯基)丁酸乙醋(D67)(410 mg)之乙醇 (5 mL)溶液添加羥基胺鹽酸鹽(220 mg)及碳酸氫鈉(266 mg)。反 應混合物於90°C下攪拌一夜。反應冷卻後，混合物經赛力特矽 藻土過濾’及以乙醇洗滌。濾液真空濃縮，產生4-{3-[(Z)_(羥 基胺基)(亞胺基）曱基]-2-丙基苯基}丁酸乙酯(D68)(700 mg)之灰 白色固體。MS(ES) : C16H24N204理論值292 ;實測值 293·2(Μ+Η+)。 說明D69 4-Ρ-(5-{3-氣_4-[(1-甲基乙基）氧】苯基卜12 4_0号二唑_3_基)_2_丙 基苯基】丁酸乙酯（D69)
r 取3-氣曱基乙基）氧]苯曱酸（140 mg)、EDCI(250 mg)、HOBT(200 mg)溶於THF(8 mL)。混合物於室溫下攪拌工 小時後’忮慢添加含4-{3-[(2)_(羥基胺基χ亞胺基）曱基]_2_丙基 79 201107302 苯基}丁酸乙酯(D68)(286 mg)之THF(3 ml)溶液。所得混合物再 於室溫下攪拌1小時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(682 mg)後，反應混合物密封及於120cC之微波下加熱ι 5小時。反 應冷卻至室溫’蒸發溶劑，及添加水。水層經EtOAc萃取3次， 合併之有機層經鹽水洗滌及經硫酸鈉脫水。排除溶劑後，殘質 經管柱層析法純化，產生4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧]苯 基}-1，2,4-呤二唑丙基苯基]丁酸乙酯（D69)(94爪幻之白 色固體。MS(ES) : C26H31C1N204理論值470 ;實測值 471.3(M+H+)。 說明D70 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}-1，2,4-»号二哇_3_基)-2_ 丙基苯基】丁酸乙酯(D70)
取氰基·4-[(1-曱基乙基）氧]苯曱酸(B9 mg)、EDCI(260 mg)、HOBT(207 mg)溶於THF(8 mL)。混合物於室溫下撥拌1 小時後，慢慢添加含4-{3-[(Z)-(羥基胺基)(亞胺基）曱基]_2_丙基 苯基}丁酸乙酯(D68)(300 mg)之THF(3 ml)溶液。所得混合物再 於室溫下搜拌1小時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(708 mg)後’反應混合物密封及於12〇。(：之微波下加熱2小時。反應 冷卻至室溫’蒸發溶劑，及加水。水層經EtOAc萃取3次，合 201107302 併之有機層經鹽水洗滌及經硫酸鈉脫水。排除溶劑後，殘質經 管柱層析法純化，產生4-[3_(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯 基}-1，2,4-呤二唑_3_基)_2_丙基苯基]丁酸乙酯（D7〇)(136 mg)之 黃色油狀物。MS(ES) : C27H31N304理論值461 ;實測值 462.3(M+H+)。 說明D71 二乙基胺基甲酸3-溴苯基酯(D71)
於及氮氣下，在含氫化鈉(4 62 g)及THF(80mL)之混合 物中’滴加含3-溴苯酚(10g)之THF溶液(2〇mL)。混合物於此 溫度下擾拌0.5小時。然後滴加二乙基胺曱醯氯（14 65 mL)之 THF(20 mL)溶液至混合物中。混合物於室溫下攪拌2小時。添 加EtOH中止反應。然後加水。分離有機相。水相經EA萃取。 合併之有機溶液經無水硫酸鈉脫水。濃縮後，殘質經管柱層析 法純化，產生二乙基胺基甲酸3-溴苯基酯(D71)(15.4 g)之油狀 物。MS(ES) : CnH14BrN02 理論值 271 ;實測值 272.0(M+H+)。 說明D72 二乙基胺基甲酸3-溴-2-乙基苯基酯(D72)
81 201107302 相於-78 C下，在含二乙基胺基甲酸孓溴苯基酯(D71)(7幻之 四氫0夫喃（THF)溶液中添加第二丁基即56响及tmeda (★6.99 mL)。所得混合物於此溫度下搜拌i 5小時。然後利用針 筒添加埃乙院(6·24 mL)至混合物中。反應混合物回升至室溫， 並於此溫度下獅—夜。加水中止反應^分離有機相 。水相經 EA萃取。合併之有機溶液經無水硫酸鈉脫水。過濾及濃縮後， =質經管柱層析法純化，產生二乙基胺基曱酸3•溴_2乙基苯基 酉旨（D72)(4.4 g)。MS(ES) : Ci3Hi8BrN〇2 理論值 299 ;實測值 300.1(M+H+)。 說明D73 3-溴-2-乙基苯紛(£>73)
添加氫氧化鈉（5.86 g)至含二乙基胺基甲酸3-溴-2-乙基苯 基醋(D72)(4.4 g)之乙醇（15 mL)溶液中。反應瓶密封及於120°C 之微波下加熱90分鐘。反應冷卻後，加水中止反應。然後使用 2NHC1溶液調整pH值至約5。排除EtOH，殘質經EtOAc萃取。 合併之有機溶液經無水硫酸鈉脫水。過濾及濃縮後，殘質經管 柱層析法純化，產生3-溴-2-乙基苯酚〇D73)(1.37 g)。3H(CDC13, 400MHz) ： 1.16(3H, t), 2.82(2H, m), 5.17(1H, s), 6.70(1H, dd), 6.90(lH，t)，7.12(1H，dd)。 說明D74 4-[(3-溴-2-乙基苯基)氧】丁酸乙酯(D74) 82 201107302
在含3-漠-2-乙基苯酚(D73)(5〇〇 溴丁酸乙酯（〇 395 mL)之一曱基甲醯胺(dmf)(i〇 mL)溶液中添加碳酸斜(447 mg)。反應混合物於65°C下攪拌一夜。加水至反應混合物中後， 以EtOAc萃取混合物。合併之有機溶液經無水硫酸鈉脫水。過濾 及濃縮後，殘質經管柱層析法純化，產生4_[(3„溴_2•乙基苯基） 氧]丁 酸乙酯(D74)(583 mg)。MS(ES) : C14H19Br03 理論值314 ; 實測值315.1(M+H+)。 說明D75 4-[(3-氰基-2-乙基苯基)氧】丁酸乙輯（ms)
在含4-[(3->臭-2-乙基苯基)氧]丁酸乙醋㈣句㈣叫)之#_ 甲基-2-轉侧(NMP)(15 mL)溶心添加氰化亞銅⑴(199邮)
說明D76 83 201107302 4-({2-乙基-3-[(2>(羥基胺基)(亞胺基）甲基】苯基}氧）丁酸乙酯 (D76)
在含4_[(3·氰基乙基苯基)氧]丁酸乙醋(D75)(341 mg)之 乙醇(20 mL)溶液中添加羥基胺鹽酸鹽（181 mg)及碳酸氫鈉(329 mg)。反應混合物於9〇。(：下攪拌一夜。反應冷卻後，混合物經 赛力特矽藻土過濾，及以乙醇洗滌。濾液真空濃縮，產生4_({2_ 乙基-3-[(Z)-(羥基胺基）（亞胺基）曱基]苯基}氧）丁酸乙酯 (D76)(428 mg)之灰白色固體。MS(ES) :c〗5H22N2〇4 理論值 294 ; 實測值 295.2(M+H+)。 說明D77 4-{[3-(5-{3_氰基-4-[(1_甲基乙基)氧】苯基}12 4_今二嗤_3基)2-乙基苯基】氧} 丁酸乙(D77)
取3_氰基_4_[(u甲基乙基）氧]苯曱酸(1〇〇喊四即87 mg) HOBT(149 mg)溶於THF(1〇叫。混合物於室溫下搜拌丄 λ!時後添加4_({2·乙基_3_[⑺♦基胺基)(亞胺基）甲基]苯基》 84 201107302 氧）丁酸乙酯（D76)(215 mg)。所得混合物再於室溫下攪拌2小 時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(51〇 mg)後，反應混 合物後封及於120°C之微波下加熱2 h。反應冷卻至室溫，蒸發 溶劑，及添加EtOAc(100 mL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液 及水洗滌。排除溶劑後’殘質經管柱層析法純化，產生 4-{[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}_ι，2,4-〇| 二唑 _3_ 基）-2-乙基本基]氧}丁酸乙醋（1)77)(73.5 mg)之黃色固體。 MS(ES) : C26H29N305 理論值 463 ;實測值 464.3(M+H+)。 說明D78 4-{[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧】苯基卜1，2,4-〇等二峻-3-基)-2-乙 基苯基]氧}丁酸乙酯(D78)
取3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧]苯曱酸（1〇〇 mg)、EDCI(179 mg)、HOBT(143 mg)溶於THF(l〇 mL)。混合物於室溫下攪拌1 小時後，添加4-({2-乙基-3-[(Z)_(經基胺基)(亞胺基）曱基]苯基} 氧）丁酸乙酯（D76)(206 mg)。所得混合物再於室溫下攪拌2小 時。LCMS顯示有中間物形成。添加TBAF(487 mg)後，反應混 合物密封及於120°C之微波下加熱2 h。反應冷卻至室溫，蒸發 溶劑，及添加EtOAc(100 mL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液 及水洗滌。排除溶劑後，殘質經管柱層析法純化，產生 85 201107302 4-{[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基·畤二唑_3_基)2_ 乙基苯基]氧}丁酸乙酯(D78)(84.5 mg)。MS(ES) : C25H29C1N205 理論值472 ;實測值473.2(M+H+)。 說明D79 [2 ({[(3-漠-2-乙基苯基)氧】甲基}氧）乙基](三曱基)發烧(D79)
於冰冷卻下，在含3-溴-2-乙基苯酚(D73)(2.23 g)之二氣甲 烧(DCM)(50 mL)溶液中添加亨尼氏驗(Hunig，s base)(2.52 mL) 後’滴加SEMC1(2.56 mL)。添加後，離開冷卻槽，使反應溶液 回升至室溫下一夜》反應溶液經水(2*l〇 mL)洗滌，經硫酸鈉脫 水，濃縮。粗產物經管柱層析法純化，產生[2_({[(3_溴_2-乙基苯 基)氧]曱基}氧）乙基](三曱基)石夕烷(〇79)(3.24 g)。 說明D80 2-乙基-3-羥基苯氰(D80)
取含[2-({[(3-漠-2-乙基苯基)氧]甲基}氧）乙基](三曱基)石夕烷 (D79)(2.74 g)、氰化亞銅(ΐχυη g)及碘化亞銅⑴(0.315 g)之 曱基-2-吡咯啶酮(NMP)(10 mL)混合物於180°C下攪拌6小時。 LCMS顯示已沒有起始物，並已脫除保護基SE]y^混合物經 EtOAc稀釋，有機相經水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。過濾及濃縮 86 201107302 後，殘質經管柱層析法純化’產生2-乙基-3-羥基苯氰(D80)(514 mg)。MS(ES) : C9H9NO 理論值147 ;實測值148.1 (M+H+)。 說明D81 乙基_3-[({[2_(三曱基矽烷基）乙基】氧}甲基)氧]苯氰(D81)
於冰-水冷卻下在含2-乙基-3-羥基苯氰(D80)(514 mg)之二 氣曱烧(DCM)(10 mL)溶液中添加亨尼氏驗(Hunig's base)(0.732 mL)後，滴加SEMC1(0.743 mL)。添加後，離開冷卻槽，使反應 溶液回升至室溫一夜。反應溶液經水(2*10 mL)洗滌，經硫酸鈉 脫水’濃縮。粗產物經管柱層析法純化，產生2_乙基_3_[({[2_(三 甲基碎烧基）乙基]氧}甲基）氧]苯氰(D81)(950 mg)。MS(ES): C15H23N02Si 理論值277 ;實測值278.2(M+H+)。 說明D82 (D82) 2-乙基-iV-羥基_3_[({[2_(三甲基矽烷基）乙基】氧}甲基）氧】苯甲脒
取含2_乙基-3-[({[2_(三曱基雜基）乙基]氧}甲基)氧]苯氮 (D81)(950 mg)、碳酸氫鈉（1 72幻及羥基胺鹽酸鹽(952爪幻之乙 醇(25 mL)混合物於回流下攪拌一夜，直到起始物已消耗完畢。 87 201107302 過濾混合物，濾液濃縮。所得油狀物經C18管柱純化產 基善羥基-3_[({[2_(三曱基矽烷基）乙基]氧}曱基 -乙 (D82)(892 mg)。MS(ES) : Cl5H26N203Si 理論值31〇 ;訾肺 311.2(M+H+)。 ^則值 說明D83 5-(3-{2-乙基·3_[({【2_(三曱基矽烷基）乙基】氧}甲基）氧 基}-1，2,4-吗二唑_5_基)_2_[(1_甲基乙基)氧】笨氰(D83)
取3-氰基_4_[(1_曱基乙基）氧]苯曱酸(35〇 mg)、EDc mg) H〇BT(522 mg)>谷於THF(l〇 mL)。混合物於室溫下授掉工 小時後，添加2-乙基羥基-3-[({[2_(三甲基矽烷基）乙基]氧} 曱基）氧]苯曱脒（D82)(794 mg)之溶液。反應混合物密封，於 120°C之微波下加熱2小時。反應冷卻至室溫，蒸發溶劑及添 加Et〇Ac(l〇〇 mL)。有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。 排除溶劑後，殘質經管柱層析法純化，產生5_(3_{2_乙基 -3-[({[2-(三曱基矽烷基）乙基]氧}曱基)氧]苯基卜up号二唑_5_ 基）-2-[(1-曱基乙基）氧]本氰（D83)(364 mg)。MS(ES) ·· C26H33N3〇4Si 理論值 479 ;實測值 480.3(M+H+)。 說明D84 88 201107302
於室溫下，在含5-(3-{2-乙基-3-[({[2-(三曱基矽烷基）乙基] 氧}曱基）氧]苯基}-1，2,4-»寻二唑-5-基)-2-[(1-甲基乙基）氧]苯氮 (D83)(364 mg)之 HMPA(5 mL)溶液中添加 TBAF(992 mg)。所得 溶液於60°C下攪拌一夜。反應冷卻後，溶液經乙酸乙酯（5〇mL) 稀釋，以水洗滌(3*20 mL)，經硫酸鈉脫水及濃縮。殘質經管柱 層析法純化，產生5-[3-(2-乙基-3-羥基苯基)-1，2,4·喝二唑_5_ 基]曱基乙基）氧]苯氰（別4)(224.5 mg)。MS(ES) ·· C2〇H19N3〇3 理論值 349 ;實測值 350.2(M+H+)。 說明D85 U3-(5-{3-氰基_4_[(1_甲基乙基）氧】苯基}_12,4 〇号二唑_3基)2_ 乙基苯基】氧}乙酸乙酯（D85)
在含5_[3-(2-乙基-3-羥基苯基)-1，2,4-呤二唑-5-基]-2-[(l-甲 ，乙基）氧]苯氱tt>84)(3〇 mg)之二曱基曱醯胺(DMF)(2 mL) '合液中添加溴乙酸乙酯(28.7 mg)及碜酸钟(23.73 mg)。所得混合 物；^熱至6〇°c 一夜。反應冷卻後，加水至混合物中，水層經 乙酉文乙酿萃取3次，有機相經水洗滌，經硫酸鈉脫水，濃縮， 產生{[3_(5]3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}_1，2,4_噚二唑_3- 89 201107302 基)-2-乙基笨基]氧}乙酸乙酯(D85)(37 4 mg)之黃色油狀物，其直 接用於下一個步驟。MS(ES): C24H25N305理論值435 ;實測值 436.2(M+H+)〇 說明D86 5-(5-胺基-1，3,4-吟二哇_2_基)_2_[([甲基乙基)氧】苯氰(D86)
M-N 在含3-氰基·4_[(1_ψ基乙基）氧]苯曱酸(2 g)之磷醯氣（1〇 mL)懸浮液中添加肼甲醯胺鹽酸鹽（1.630 g)。反應混合物於9〇〇C 下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫，真空排除溶劑。殘質 小倒至冰中，以2 μ NaOH中和至pH=7。水層經EtOAc萃取， 有機層經硫酸鈉脫水，及真空蒸發，產生粗產物5-(5-胺基 -I，3,4’二唾-2-基-曱基乙基)氧]苯氰(〇86)(1 93 g)。粗產 物直接用於下一個步驟。 說明D87 5-(5-溴-1，3,4-«号二唑_2_基)_2_[(1_甲基乙基)氧】苯氰(D87)
於室溫下，在含5-(5-胺基-1，3,4-呤二唑-2-基)-_2-[(l-曱基乙 基）氧]苯氰(D86)(l.93 g)及漠化銅⑻(3.53 g)之乙腈（1〇〇恤)混 合物中一次添加全量亞硝酸1，卜二曱基乙酯（1.895 mL) ’攪拌反 應混合物一夜。反應混合物經EtOAc(20 mL)稀釋，添加1M HC1(10 mL)。有機層經水及飽和NaHC〇3洗滌後，經硫酸鈉脫 201107302 水。真空排除溶劑。粗產物經管柱層析法純化，產生弘(5-溴 -1，3,4、—唑_2_基）^^[(卜曱基乙基）氧]苯氰（別乃^」幻。 MS(ES) ·(:沾⑽祝3。2理論值3〇7 ;實測值3〇8 〇(M+H+)。 說明D88 4-[3-(5-{3-氰基·4·[(1_τ基乙基）氧]苯基号二唑_2基)_2-乙基苯基]丁酸乙酯(D88)
於氮氣與室溫下，在含5-(5-溴-1，3,4-咩二唑_2_基)-2-[(卜甲 基乙基）氧]笨氰(D87)(64.1 mg)、磷酸三鉀(92 mg)及4-[2-乙基 -3-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼戊環-2-基）苯基]丁酸乙酯（60 mg) 之MM·二曱基甲醯胺(DMF)(4.00 mL)及水(0.8 mL)混合物中一次 添加全量Pd(Ph3P)4(20.02 mg)。反應瓶密封及於ii〇〇c微波下加 熱20分鐘。反應冷卻後，反應混合物分溶於乙酸乙酯及水之間。 合併有機層，經硫酸鈉脫水及真空蒸發。殘質經管柱層析法純 化，產生4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}·1，3,4·嘮二唑 -2-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯(D88)(40 mg) 〇MS(ES) :C26H29N3〇4 理論值447 ;實測值448.2(M+H+)。 說明D89 二乙基胺基甲酸3-氯苯基酯(D89) 201107302
於室溫下，在含3-氯苯盼（10 g)之四氫呋喃（THF)(100机) 溶液中添加NaH(6.22 g)。所得懸浮液授拌2小時。添加二乙基胺 曱醯氣(21.09 g)，再授拌反應混合物3小時。加水（1〇 mL)中止反 應，以鹽水(20 mL)洗滌3次。有機相濃縮及殘質經管柱層析法純 化’產生二乙基胺基曱酸3-氯苯酯(D89)(14.2g)之淡色油狀物。 6H(CDC13, 400MHz) ： 1.24(6H, m), 3.41(4H, m), 7.05(1H, m), 7.19(2H, m), 7·27(1Η，m)。MS(ES) : C"H14C1N02 理論值227 ; 實測值228.1(M+H+)。 說明D90 二乙基胺基甲酸3-氣-2-乙基苯酯(D90)
在-70°C之含TMEDA(16.94 mL)及二乙基胺基曱酸3-氣苯 酯（D89)(14.2 g)之無水四氫呋喃（THF)(25 mL)溶液中添加第二 丁基鐘(86 mL)。反應混合物於此溫度下攪拌2小時。添加乙基 碘（15.12 mL)，反應混合物於-70t：下攪拌1小時。然後使反應 混合物回升至室溫，攪拌一夜。以飽和NH4C1水溶液（1〇 mL) 92 201107302 中止反應，及分溶於鹽水（10 mL)及乙酸乙酯（50 mL)之間。有機 相濃縮及殘質經管柱層析法純化，產生二乙基胺基曱酸3_氣-2-乙基苯g旨(D90)(11.7 g)之淡黃色油狀物。MS(ES) : CnHuClNC^ 理論值255 ;實測值256.1(M+H+)。 說明D91 3-氯_2_乙基苯酚(D91)
於室溫下’在含二乙基胺基曱酸3_氯_2_乙基苯酯(D90)(2.5 g) 之乙醇(8 mL)溶液中添加Na〇H(2 5 g)。反應瓶密封及於12〇0(：之 微波下加熱90分鐘。混合物濃縮排除溶劑，於冰浴中使用濃^^^ 及2M HC1調整pH值至約6。混合物分溶於乙酸乙酯及鹽水之 間。有機相濃縮，產生3-氯-2-乙基笨酚(D91)(99〇 mg)之淺褐色 油狀物。SH(DMSO-‘ 侧MHz) : 1〇9(3H, t), 2 71(2H，m)， 6.80(1H, d), 6·85(1Η，d)，7,03(1H，t)，9.8〇(ih，s)。 說明D92 ? 三氟甲續酸3-氯-2-乙基苯酯(D92)
93 201107302 在含3-氣-2-乙基苯酚(D91)(12.4 g)及DMAP(13.54 g)之二氣 甲烷(DCM)(50 mL)混合物中添加1，1，1-三氟-N-苯基[(三ι曱 基)磺醯基]曱磺醯胺(28.3 g)。反應混合物於室溫下攪拌—夜。 加水（lmL)，攪拌混合物2分鐘。所得混合物濃縮排除溶劑。添 加石油_(50 mL)，大多出現懸浮液。過遽混合物，濾液濃縮及 殘質經管柱層析法純化，產生三氟甲磺酸3-氯-2·乙基苯醋 (D92)(10.0 g)。SH(CDC13, 400MHz) : 1·15(3Η，t)，2.80(2H，m)， 7.14(2H，m)，7.33(1H，m)。 說明D93 4-(3-氣-2-乙基苯基）丁酸乙酯（D93)
於氮氣及室溫下，在含Pd2(dba)3(0.095 g)及1，Γ-雙（二苯基 膦基)二茂絡鐵(0.058 g)之四氫呋喃(THF)(8 mL)混合物中添加 三氟曱續酸3-氯乙基苯醋(D92)(1.5 g)及漠[4-(乙基氧)-4-酮 基丁基]鋅之溶液（18.71 mL)。反應瓶密封及於120°C之微波下 加熱45分鐘。加水中止反應’混合物真空濃縮’殘質經管柱層 析法純化，產生4_(3-氣-2-乙基苯基)丁酸乙酯(D93)(0.66 g)之褐 色油狀物。MS(ES) : C14H19C102理論值254 ;實測值 255.1(M+H+)。 94 201107302 說明D94 4-[2-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）苯基1 丁酸 乙酯（D94)
取含三環己基膦(0.550 g)及Pd2(dbaM〇.144 g)之jvm二曱 基曱醯胺(DMF)(12 mL)於氮氣下攪拌30分鐘。添加4-(3-氣-2-乙基苯基）丁酸乙醋(D93)(l g)、4,4,4',4'，5,5,5'，5'-八曱基_2,2'-聯 -1，3,2-二氧硼戊環（1.794 g)及乙酸鉀(0.770 g)至於室溫及氮氣下 之反應混合物中。反應瓶密封及於180°C微波下加熱90分鐘。 反應冷卻後，反應過濾，濾液真空濃縮，殘質經管柱層析法純 化，產生4-[2-乙基-3·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧侧戊環_2_基）苯 基]丁酸乙酯（D94)(0.617 g)之褐色油狀物。SH(CDC13, 400MHz) ： 1.15(3H, t), 1.28(3H, t), 1.36(12¾ s), 1.92(2H, m), 2.38(2H, t), 2.68(2H, t), 2.96(2H, m), 4.15(2H, m), 7.13(1H, m), 7.21(1H，d), 7.63(1H，d)。MS(ES) : C2〇H31B04 理論值 346 ;實 測值 347.3(M+H+)。 說明D95 5-(5-胺基-1，3,4_噻二唑-2-基甲基乙基）氧】苯氰(D95)
95 201107302 在含3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯曱酸(2 g)及肼曱硫醯胺 (1.332 g)之混合物中添加P〇ci3(2〇 mL) 〇反應混合物於9〇〇c下 撥拌3小時。反應冷卻後’混合物濃縮排除p〇cl3。殘質分溶 於乙酸乙酯（100 mL)及水（100 mL)之間。有機相經水(50 mL)、 2M氫氧化鈉溶液(5〇 mL)及飽和鹽水(5〇 mL)洗滌，經硫酸鈉脫 水及蒸發’產生粗產物5-(5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(1-曱基 乙基)氧]苯氰(D95)(2g)。MS(ES) : C12H12N4OS 理論值 260 ;實 測值 261.1(Μ+Η+)。 說明D% 5-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(1-甲基乙基)氧】苯氰(D96)
在含5-(5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(卜曱基乙基)氧]笨氰 (D95)(800 mg)、溴化銅(11)(1373 mg)之乙腈（10 mL)懸浮液中添 加亞硝酸1,1-二甲基乙酯（0.737 mL)。反應混合物於20°C下攪 拌1.5小時。以HC1水溶液(2M)中止反應’混合物分溶於乙酸 乙酯（50 mL)及水(25 mL)之間。有機相經水(25 mL)及飽和鹽水 (25 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水及真空蒸發，殘質經管柱層析法純 化，產生5-(5-溴-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(1-曱基乙基）氧]笨氰 (D96)(800 mg)。MS(ES) : C12H1()BrN3OS 理論值 323 ;實測值 324·0(Μ+Η+)。 說明D97 96 201107302 4-[3-(5_{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}-1νΜ-噻二唑-2-基)_2 乙基苯基]丁酸乙酯（D97)
在含5-(5-溴-1，3,4_噻二唑-2-基)-2-[(1-曱基乙基）氧]笨氰 (D96)(57.1 mg)、4-[2-乙基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-一氧蝴戊環^ -2-基）苯基]丁酸乙酯（D94)(61 mg)及磷酸三鉀(93 mg)之N，N-二 曱基曱醯胺(DMF)(6 mL)及水（1.5 mL)溶液中，在氮氣中及室溫 下，攪拌添加Pd(Ph3P)4(20.36 mg)。反應瓶密封及於130。(：之 微波下加熱8分鐘。反應冷卻後，加水中止反應。過遽後，遽 液分溶於乙酸乙醋及水層之間。水層經EA萃取3次。合併之 有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及濃縮，殘質經管柱層 析法純化，產生4-[3-(5-{3_氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜m 噻二唑·2·基）-2-乙基苯基]丁酸乙酯（D97)(59 mg)之黃色油狀 物。MS(ES) : C26H29N303S 理論值 463 ;實測值 464.2(M+H+)。 說明D98 2_乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）苯甲醛(D98)
在含3-溴-2-乙基笨曱醛(2 g)之二曱基甲醯胺(DMF)(20 97 201107302 mL)溶液中添加4,4,4’，4'，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼戊 環(3.10 g)、乙酸鉀(2·76 g)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（1.150 g)。反應混合物加熱至80°C—夜。真空排除溶劑，殘質經管柱 層析法純化，產生2-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊環-2-基)苯甲搭(D98)(1.27 g^MS(ES):C15H21B03 理論值260;實測 值261.2(M+H+)。 說明D99 氯甲基乙基)氧】苯基卜I，3,4·嘆二唑_2KD99)
:,氯广[(i -甲基乙基)氧]苯甲酸(5 g)、拼甲 ^ ^之⑽(21.43 g)混合物於取下授_、時。真空 物排細α3，殘質倒至碎冰上。使㈣ 液 ，混合物。以ΕΑ萃取2次。取ΕΑ層真空濃縮，產 = f 基乙基)氧]苯基卜U，4_K2·胺(D99)(7 5 g)，1 未再純化即直接用於下一個步驟。Ms 八.g)- 值期；實測值道1(麗+)。 卿）.c4⑽必理論 說明D100 2·漠邻·氣_4.[(1_甲基乙基)講基H，m唾(麵） 98 201107302
取含5-{3-氣曱基乙基）氧]笨基}_u，4_嗟二嗤_2_胺 (D99X6.25 g)、演化銅(II)(10.35 g)之乙腈⑽虹)混合物於室溫 下㈣後，添加亞石肖酸U-二曱基乙醋(5 51 mL)。混合物於室溫 下㈣3小時。以EA及HC1水溶液處理，合併以層，經管柱層析 法純化’產生2-漠-5-{3-氣冰[(1-甲基乙基)氧]苯基卜口+嗟二 唑(D100)(4.76 g)。MS(ES) : C"Hi〇BrClN2〇S 理論值333 ;實測 值334.0(M+H )。 說明D101 3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜13,4-噻二唑_2基乙基 苯甲醛(D101)
在氮氣中及室溫下，在含2-溴-5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧] 苯基}-1，3,4-噻二唑（Dl〇〇)(〇.5 g)、2-乙基-3-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2·二氧硼戊環-2-基）笨曱醛(D98)(0.468 g)及磷酸三鉀(0.795 g)之况廖二曱基曱醯胺(DMF)(10 mL)及水（1.5 mL)懸浮液中攪 拌添加Pd(Ph3P)4(0.173 g)。反應瓶密封及於130°C之微波下加熱 10分鐘。反應冷卻後，加水至反應混合物中。混合物經EA萃取。 99 201107302 合併之有機溶液經無水硫酸鈉脫水。過濾及濃縮後，殘質經管 柱層析法純化’產生3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜l，3,4-噻二。坐-2-基）-2-乙基笨曱醛（Dl〇l)(164 mg)。MS(ES): C20H19ClN2O2S 理論值386;實測值387.1(M+H+)。 說明D102 5-溴-2-[(l-甲基乙基)氧】苯氰(di〇2)
在含5-溴-2-羥基苯氰(25 g)之乙腈（150 mL)溶液中添加2_碘 丙烧（15.14 mL)及奴酸鉀(34·9 g)。反應混合物於室溫下攪拌2 天。真空排除溶劑，殘質溶於乙酸乙酯（150mL)，以水洗滌(2*3〇 mL) ’有機相經硫酸鈉脫水及濃縮，產生5_溴_2_[(1_曱基乙基) 氧]苯氰(Dl〇2)(29.8 g)之白色固體，未進一步純化β δΗ(αχ：ΐ3 400MHz) ： 1.39(6H, d), 4.61(1H, m), 6.85(1H, d), 7.58(1H, dd) 7.64(1H，d)。MS(ES) : C1()H1()BrNO 理論值 239 ;實測值 240_0(M+H+) 〇 說明D103 2-[(l-甲基乙基)氧】-5-(4,4,5,5-四甲基_i，3,2-二氧硼戊環_2_基）笨 氰 _3) ^
100 201107302 在氮氣中及室溫下，在含5-溴-2-[(l-曱基乙基）氧]苯氛 (D102)(123 111呂）、4,4,4’，4’，5,5,5’，5'-八甲基-2,2’-聯-1，3,2-二氧硼戊 環（156 mg)及乙酸鉀（101 mg)之N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(150 mL)懸浮液中檟;拌添加PdCl2(dppf>CH2Cl2加合物(25.1 mg)。反 應瓶密封及於120°C之微波下加熱1小時。反應冷卻後，反應 混合物真空濃縮及殘質經管柱層析法純化，產生2-[(1_曱基乙基) 氧]-5_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·二氧硼戊環 _2·基）苯氰(Dl〇3)(54 mg)。MS(ES) : C16H22BN03 理論值 287 ;實測值 288.2(M+H+)。 說明D104 4_[3-(3_{3-氰基-4-[(1·甲基乙基）氧】苯基}·ι，2,4-噻二唑-5-基)-2_ 乙基苯基】丁酸乙酯（D104)
於氮氣下’在含2-[(1-曱基乙基）氧]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氰(Dl〇3)(74.9 mg)、4-[3-(3-溴-1，2,4_嗔二唑 -5-基)-2•乙基苯基]丁酸乙酯（D35)(100 mg)及磷酸三鉀（138 mg) 之乜2·二曱氧基乙烷(DME)(4 mL)及水（1 mL)懸浮液中添加 pd(Ph3P)4(3〇.l mg)。反應瓶密封及於12〇。〇之微波下加熱10分 鐘。濃縮反應混合物，產生粗產物4-[3-(3-{3-氰基曱基乙 基)氧]苯基}-1，2,4-噻二唑_5_基)_2_乙基苯基]丁酸乙酷(Dl〇4)(6l mg) ’其未再純化即直接用於下一個步驟。MS(ES): C26H29N3〇3S 101 201107302 理論值463 ;實測值464 2(M+H+)。 說明D105 3-溴-5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜12 4_噻二唑(D105)
於氮氣下’在含3-溴-5-氣-1，2,4-噻二唑(558 mg)、{3-氣 -4-[(1·曱基乙基)氧]苯基}二羥硼酸(3〇〇 mg)及磷酸三鉀（148 mg) 之况#-二甲基曱醯胺(DMF)(3 mL)及水(0.600 mL)溶液中添加 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.43 g)。反應瓶密封及於80°C微波 下加熱1小時。反應冷卻後，過濾混合物，濾液經乙酸乙酯（50 mL)稀釋，以鹽水洗滌(2*10 mL)，經硫酸鈉脫水，濃縮及經管 柱層析法純化，產生3-溴-5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯 基}-1，2,4-噻二唑（D105)(450 mg)之透明油狀物。MS(ES): CnHHjBrClNWS 理論值 332 ;實測值 333.0(M+H+)。 說明D106 4-[3-(5-{3-氣甲基乙基）氧】苯基卜1，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙 基苯基】丁酸乙酯〇)1〇6)
於氮氣下，在含4·[2-乙基-3-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2-二氧硼 102 201107302 « 戊環-2-基）苯基]丁酸乙酯(D94)(50 mg)、3-漠-5-{3-氣-4-[(卜曱基 乙基)氧]笨基}-l，2,4-噻二唑(D105)(53 mg)及磷酸鉀(61.3 mg)之 W-二甲基曱醯胺（dmf)(4 mL)及水（1 mL)混合物中添加 pd(Ph3P)4(3〇 mg)。反應瓶密封及於130°C之微波下加熱8分 鐘。有機層濃縮及經管柱層析法純化，產生4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯 (Dl〇6)(51 mg)之褐色固體。MS(ES) : C25H29C1N203S 理論值 472 ;實測值 473.2(M+H+)。 說明D107 5-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-[(1-曱基乙基)氧]苯氰(D107)
於氮氣下，在含2-[(l-曱基乙基）氧]-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氰(D103)(280 mg)、3-溴-5-氣-1，2,4-噻二唑 (194 mg)及磷酸三鉀(517 mg)之1,2-二曱氧基乙烷(DME)(4 mL) 及水（1 mL)溶液中添加Pd(Ph3P)4(113 mg)。反應瓶密封及於 120°C之微波下加熱10分鐘。加水，反應混合物經赛力特;5夕簾 土過濾。水層經EA萃取3次。合併之有機層經鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉脫水。脫水後之溶液濃縮及經管柱層析法純化，產 生5-(3-漠-1，2,4-噻二唑-5-基）-2-[(1-甲基乙基）氧]苯氰 (D107)(152 mg)之白色固體。MS(ES) : C12H10BrN3OS 理論值 323 ;實測值 324·0(Μ+Η+)。 說明D108 103 201107302 4-[3-(5·{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}-i，2,4-嗟二嗤-3-基)： 乙基苯基】丁酸乙酯(D108)
於氮氣下，在含5-(3-漠-1,2,4-喧二唑-5-基H-K1-曱基乙基) 氧]苯氰(D107)(69 mg)、4-[2-乙基-3-(4,4,5,5-四曱基—^ 硼戊環-2-基）苯基]丁酸乙酯φ94)(73 mg)及磷酸三鉀mg)之 二曱基曱醯胺(；DMF)(4 mL)及水（1 mL)懸浮液中添加 Pd(Ph3P)4(24.36 mg)。反應瓶密封及於120。(：之微波下加熱10分 鐘。加水，反應混合物經賽力特矽藻土過濾。水層經EA萃取3 次’合併之有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水。脫水後之 溶液濃縮，產生粗產物4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯 基H，2,4-噻二唑_3_基)_2_乙基苯基]丁酸乙酯（D108)(98 mg)。 MS(ES) : C26H29N303S 理論值463 ;實測值464.3(M+H+)。 說明D109 5-[3-(2-乙基-3-曱醯基苯基)-1，2,4-喧二唾-5-基】-2-[(l-曱基乙其) 氧】苯氰(D109) ^
201107302 於氮氣下，在含5-(3-溴-1，2,4-噻二唑-5-基)-2-[(l-甲基乙基) 氧]苯氰(D107)(550 mg)、2-乙基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 戊環-2-基)苯甲醛(463 mg)及磷酸三鉀(1080 mg)之二曱基 甲醯胺（DMF)(4 mL)及水（1.000 mL)溶液中攪拌添加 Pd(Ph3P)4(196mg)。反應密封及於120°C之微波下加熱15分鐘。 冷卻後，反應滬合物經乙酸乙酯（20 mL)稀釋，以水洗滌(2*8 mL)，經硫酸鈉脫水，濃縮及經管柱層析法純化，產生5-[3-(2-乙基-3-甲醯基苯基)-1，2,4-噻二唑·5-基]-2-[(l-曱基乙基)氧]苯氰 (D109)(420 mg)之固體。MS(ES) : C21H19N302S 理論值 377 ;實 測值 378.0(M+H+)。 說明D110 5-{3_氣-4-[(1_曱基乙基)氧】苯基}-3-{2-乙基-3-[(五)-2-(甲基氧）6 烯基]苯基}-1，2,4-噻二唑(D110)
於氛氣下’在含3-臭-5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]本 基}-1，2,4-噻二唑(〇105)(388 11^)、2-{2-乙基-3-[(五)-2-(曱基氧） 乙烯基]苯基}-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊環(335 mg)及磷酸 三鉀(741 mg)之 二曱基曱醯胺(DMF)(10 mL)及水（1.000 mL) 溶液中，攪拌添加Pd(Ph3P)4(134 mg)。混合物密封及於120°C 之微波下加熱10分鐘。反應冷卻後，混合物濃縮及經管柱層 105 201107302 析法純化’產生5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜3-{2-乙基 -3-[(五)-2-(曱基氧）乙烯基]苯基}_1，2,4-噻二唑(DU〇)(313 mg)2 無色油狀物。MS(ES) : C22H23CIN2O2S理論值414 ;實測值 415.1(M+H+)。 說明Dili [3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}_ι，2,4_嗔二唾_3_基)_2_乙基 苯基】乙醛(Dili) ^
在氮氣中及室溫下，在含5-{3-氯-4-[(i_曱基乙基）氧]笨 基}-3_{2-乙基_3-[(五)-2-(甲基氧）乙烯基]笨基卜噻二唑 (D110)(313 mg)之四氫呋喃（THF)(20 mL)溶液中攪拌添加μ滴 2M鹽酸。反應混合物於70。(：下攪拌4小時。反應冷卻後，溶 液減壓濃縮，產生[3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基H，2,4_嗟 二唑-3-基)-2-乙基苯基]乙醛(Dlll)(300 mg)，其未再純化即直接 用於下一個步驟。MS(ES) : CnHrClNWA理論值400 ;實測 值 401.1(M+H+)。 說明D112 1-溴-5-氟-2-(甲基氧)-3-硝基苯(D112) 106 201107302
02N
Br 在-10°C之含2-溴-4-氟小（曱基氧)苯(8 g)之硫酸(31.2 ml) 攪拌溶液中滴加硝酸(2.79 ml)。攪拌30分鐘後，混合物倒至冰 中’以EtOAc(4*50mL)萃取。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫 酸鈉脫水及濃縮’殘質經管柱層析法純化，產生1-溴_5-氟_2-(曱 基氧)·3-确基苯(D112)(4.09 g)。3H(CDC13, 400MHz) : 4.00(3H，t), 7.55(2H，m)。 說明D113 4·[5_氟-2-(曱基氧)_3_硝基苯基]丁酸乙酯(D113)
於氮氣下，在含1_溴_5_氟(甲基氧)_3_硝基苯(DU2)(4 〇9 g)、碳酸鉋（2.132 g)及三-第三丁基膦（1.898 g)之四氫呋喃 (T=F)(30 mL)懸浮液中依序添加溴[4_(乙基氧)-4酮基丁基]鋅 之溶，(65.4 mL)及Pd2(dba)3(1.498 g)。反應混合物於室溫下攪 拌仪添加飽和氣化銨水溶液中止反應。水相經乙酸乙酯萃 取、。合併之有機相經無水硫酸鋼脫水，及濃縮，殘質經管柱層 析法、..屯化產生4-[5-氟-2-(甲基氧）-3-确基苯基]丁酸乙酉旨 (D113)(3.64 g)。MS(ES) : C13H16FN05 理論值 285 ;實測值 286.1(M+H+)。 值 107 201107302 說明D114 4-[3-胺基-5-氟-2-(甲基氧)苯基】丁酸乙醋(du4)
取含4-[5-氟冬（曱基氧)-3-石肖基笨基]丁酸乙醋（D113)(4.19 g)、鐵(8.20 g)及飽和氯化銨水溶液(2〇 mL)混合物於90。(：下攪 拌一夜。反應冷卻後’反應混合物過濾，滤液蒸發排除有機溶 劑，殘質經乙酸乙酯萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉脫水， 及濃縮，殘質經管柱層析法純化，產生4_[孓胺基-5-氟-2-(曱基 氧)苯基]丁 酸乙醋(D114)(2.27g)。MS(ES): C13H18FN03 理論值 255 ;實測值 256.2(M+H+)。 說明D115 4-[3-溴-5-氟-2-(曱基氧)苯基】丁酸乙酯(D115)
於0°C下，在含4_[3_胺基_5_氟_2_(曱基氧)苯基]丁酸乙酯 (D114)(1.7 g)之乙腈溶液(5〇 mL)中添加ΗΒγ(7 23 mL)。然後添 加^亞硝酸鈉(0.919 g)之水(5 mL)溶液至反應混合物中。攪拌 ίο分鐘後，添加溴化銅(II)(2 97 g)及溴化亞銅(I)(〇 191 反應 混σ物於50 C下攪拌1小時。反應冷卻後，添加NH4C1水溶液， 108 201107302 « 所得懸浮液經乙酸乙酯萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉脫 水’及濃縮。殘質經管柱層析法純化，產生4_[3_溴_5_氟-2-(甲 基氧)苯基]丁酸乙酯(Dll5)(1 84 g)。mS(ES) : C13H16BrF03 理 論值 318 ;實測值 319·1(Μ+Η+)。 說明D116 4-[5-氟-2-(甲基氧)-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）苯 基]丁酸乙酯(D116)
於氮氣下，在含4-[3-溴-5_氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸乙酯 (0115)(234 1^)、4,4,4’，4’,5,5,5，，5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧硼戊 環(335 mg)、三環己基膦（1〇3 mg)及乙酸鉀（144 mg)之Ν，Ν-二曱 基曱醯胺(DMF)(2 mL)溶液中添加Pd2dba3(26.9 mg)。反應瓶密 封及於150。〇微波下加熱45分鐘。反應冷卻後’混合物經鹽 水稀釋，以乙酸乙酯萃取，合併之有機相經無水碳酸納脫水’ 及濃縮，殘質經管柱層析法純化，產生4-[5-氟甲基 氧)·3-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丁，乙酯 (D116)(113 mg)。MS(ES) : C19H28BF05 理論值 366 ;實測值 367.3(M+H+)。 說明D117 4_溴_2·氯小[(1·甲基乙基)氧]苯(D117) 109 201107302
在氮氣中及室溫下’在含4-溴-2-氣苯紛(50 g)之二甲夷 曱醯胺（DMF)(250 mL)溶液中’於攪拌下一次添加全^ K2C〇3(100 g)及2-溴丙烧（136 mL)。反應混合物於85°c下授摔 16小時。反應冷卻後，反應混合物過滤，真空排除渡液之溶劑。 殘質溶於乙醚(300 mL) ’以水洗滌(6* 100 mL)，有機相經硫酸 錢脫水，及濃縮，產生4->臭-2-氣本基1 -曱基乙基鱗(d 11乃06 gj 之黃色油狀物。SH(CDC13, 400MHz) : 1·37(6Η，d)，4.52(1H， 6.82(1H，d)，7.29(1H，m), 7.50(1H，d)。 ’ 說明D118 2-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛戊 環(D118)
在氮氣中及室溫下’在含4-漠-2-氯曱基乙基)氧]笨 (D117)(10g)、4,4,4’，4’，5,5,5’，5，-八曱基-2,2’-聯-1，3,2_二氧硼戊環 (15.26 g)及乙酸鉀（15.73 g)之 N，N-二曱基甲醯胺(DMF)(150 mL) 懸浮液中授拌添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（1.964 g)。反應混 合物於80°C下擾拌一夜。反應冷卻後，反應混合物真空濃縮， 殘質經乙酸乙酯稀釋，經賽力特矽藻土過濾，濾液經水及鹽水 110 201107302 洗條，有機相經無水硫酸鈉脫水。排除溶劑後，殘質經管柱層 析法純化，產生2_{3_氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基卜4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼戊環(d118)(ii.8 g)。MS(ES) : C15H22BC103 理 論值 296 ;實測值 297.1 (M+H+)。 說明D119 H(i-甲基乙基)氧】_5_(1，3-噻唑基)苯氰(D119)
在含2-[(l-甲基乙基）氧]-5-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼戊 環-2-基）苯氰(D103)(109 mg)、2-溴_l，3-噻唑(93 mg)及碳酸铯 (148 mg)之乙腈溶液(3 mL)/水(0.750 mL)之懸浮液中，於氮氣下 添加PdCl2(dppf>CH2Cl2加合物(31.0 mg) 〇反應瓶密封及於丨2〇。〇 之微波下加熱1小時。反應冷卻後，反應混合物經乙酸乙酯稀 釋’經賽力特矽藻土過濾。濾液分溶於乙酸乙酯及水之間。有 機相經硫酸納脫水及真空蒸發，產生粗產物，經管柱層析法純 化，產生2-[(1-曱基乙基）氧]-5-(l，3-噻唑-2-基）苯氰(D119)(50 mg)。MS(ES) : C13H12N2〇S 理論值244 ;實測值245.1(M+H+)。 說明D120 漠-1，3_嗔峻基)·2_[(1-甲基乙基)氧]苯氰(D120)
取含2-[(卜曱基乙基）氧]-5-(1，3-噻唑-2-基）苯氰(D119)(215 mg)及乙酸納（144 mg)之乙酸(8 mL)溶液，於室溫下擾拌滴加含 111 201107302 Βι*2(0.045 mL)之乙酸（lmL)溶液。反應混合物於20〇C下攪拌至起 始物完全消耗為止。反應混合物經2M NaOH驗化後，以乙酸乙 酯稀釋。混合物經水及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉脫水。 濃縮後，粗產物5-(5-漠-1，3-噻唑-2-基)-2-[(1-曱基乙基）氧]苯氰 (D120)(320 mg)未進一步純化即直接用於下一個步驟。5H(CDC13, 600MHz) ： 1.36(6H, d), 4.65(1H, m), 6.95(1H, d), 7.64(1H, s), 7.92(1H，d), 7.97(1H，dd)。 說明D121 4-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}-l，3-噻唑-5-基)-2-乙基 苯基】丁酸乙酯（D121)
於氮氣下，在含5-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)_2·[(1-曱基乙基）氧] 苯氰(D120)(110 mg)、4-[2·乙基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 戊環-2-基）苯基]丁酸乙醋（D94)(98 mg)及磷酸三鉀（150 mg)之 二曱基曱醯胺（DMF)(4 mL)/水（1.000 mL)懸浮液中添加 Pd(Ph3P)4(32.7 mg)。反應瓶密封及於120°C之微波下加熱20分 鐘。反應冷卻後，反應混合物經乙酸乙酯稀釋，經賽力特矽藻 土過濾。濾液分溶於乙酸乙酯及水之間。有機相經硫酸鈉脫水 及真空蒸發，產生粗產物4-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯 基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯(D121)(320 mg)。粗產 物未再純化即用於下一個步驟。MS(ES) : C27H3()N203S理論值 462 ;實測值463.3(M+H+)。 112 201107302 說明D122 4-【3-(2-{3·氰基-4-[(l_甲基乙基）氧】苯基}-l，3-噻唑-5-基)-5-氟 -2-(甲基氧)苯基]丁酸乙酯(D122)
於氮氣下，在含5-(5-溴-1，3-噻唑_2_基)-2-[(1-甲基乙基)氧] 笨氰（D120)(110 mg)、4-[5·氟-2-(甲基氧）-3-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼戊環_2_基）苯基；|丁酸乙酯（D116)(74.8 mg)及磷酸 三鉀(99 mg)之 1，2-二甲氧基乙烷(DME)(2 mL)/水(0.4.000 mL)懸 浮液中攪拌添加Pd(Ph3P)4(21.45 mg)。反應瓶密封及於130。〇 之微波下加熱15分鐘。反應冷卻後，反應混合物經乙酸乙酯 稀釋’經賽力特矽藻土過濾。濾液分溶於乙酸乙酯及水之間。 有機相經硫酸鈉脫水及真空蒸發，產生粗產物4_[3_(2_{3_氰基 -4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜i，3·噻唑_5_基氟(曱基氧）苯基] 丁酸乙酯(D122)(280 mg)。粗產物未再純化即用於下一個步驟。 ms(es) . C26H27FN2〇4S 理論值 482 ;實測值 483 2(m+h+ 說明D123 氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜嗟唾(Dm)
在氮氣中及室溫下，尤人 , 在含2-(3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧1贫 基}-4,4,5,5-四曱基-1 3 2 - g rpn L J 乳 J 本 ，-—氧硼戊環(D118)(3g)、2-溴十3_嘆 113 土 201107302 (1.659 g)及 Cs2C03(3.95 g)之 i，2-二甲氧基乙烷(DME)(4〇 mLy 水（10 mL)懸浮液中’於攪拌下一次添加全量PdCl2(dppf>CH2Cl2 加合物(661 mg)。反應瓶密封及於12〇°C之微波下加熱2小時。 反應冷卻後，反應混合物過慮，濾液分溶於乙酸乙醋（15〇 mL) 及飽和鹽水(50 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真空蒸發。粗 產物經管柱層析法純化，產生2-{3-氣_4-[(1-曱基乙基）氧]苯 基}-1，3·噻唑(D123)(1.5 g)eMS(ES): Ci2Hi2C1n〇s 理論值 253 ; 實測值 254.1 (M+H+)。 說明D124 5-溴·2-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜^3-噻唑(D124)
在含2-{3-氯-4-[(l_甲基乙基)氧]苯基}1，3_射(〇123)(15 g)及乙酸鈉（0.970 g)之乙酸（1〇mL)溶液中，於室溫下以如分 鐘時間擾拌滴加Br2(〇.3l ml)之乙酸(1机)溶液。反應混合物於 20oC 下擅:拌，直到起始 /i* s & , ,
333.0(Μ+ίΓ)。 說明D125 4-【3_(2普氯_Η(1-甲基乙基)氧】苯基Η)嗟唑i基Η乙基苯 201107302 基】丁酸乙酯（D125)
於氮氣下，在含5-溴-2-{3-氯-4-[(1·甲基乙基)氧]苯基}-1，3· 噻唑(D124)(92mg)、4-[2-乙基·3-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧硼戊 環-2-基）苯基]丁酸乙醋(D94)(115 mg)及鱗酸三鉀（106 mg)之乙 腈(6 mL)及水(2 mL)溶液中添加Pd(Ph3P)4(32.1 mg)。反應瓶密 封及於120°C之微波下加熱15分鐘。反應冷卻後，反應混合物 經乙酸乙酯稀釋，經賽力特矽藻土過濾。濾液分溶於乙酸乙酯 及水之間。有機相經硫酸鈉脫水。濃縮後，粗產物經管柱層析 法純化，產生4-[3-(2-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基}-1，3-噻唑 -5-基）-2-乙基苯基]丁酸乙酯（D125)(113 mg)。MS(ES): C26H3〇C1N03S 理論值 471 ;實測值 472.2(M+H+)。 說明D126 5-【5-(2-乙基-3-甲醯基苯基)-1,3-噻唑-2-基】-2-[(1_甲基乙基）氧】 苯氰(D126)
在氮氣中及室溫下，在含5_(5_溴-1，3-噻唑-2-基)-2_[(1-曱基 乙基）氧]笨氰(D120)(500 mg)、2-乙基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）苯曱醛(443 mg)及磷酸三鉀(657 mg)之MTV-二 甲基甲醯胺(DMF)(12 mL)及水(2 mL)溶液中，於攪拌下一次添 115 201107302 加全量Pd(Ph3P)4(179 mg)。反應瓶密封及於120°C之微波下加 熱15分鐘。反應冷卻後，反應混合物過濾，濾液分溶於乙酸乙 酯（250 mL)及飽和鹽水(50 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真 空蒸發。粗產物經管柱層析法純化，產生5-[5-(2-乙基-3-曱醯基 苯基)-1，3_噻唑-2-基]-2-[(l-曱基乙基)氧]苯氰(D126)(500 mg)之 褐色油狀物。MS(ES) : C22H2〇N202S理論值376 ;實測值 377.1(M+H+)。 說明D127 3-(2-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯甲 醛(D127)
在氮氣中及室溫下，在含5-溴-2-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1,3-噻唑(D124)(500 mg)、2-乙基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊環-2-基）笨曱醛(430 mg)及磷酸三鉀(638 mg)之Μ#-二 曱基曱醯胺(DMF)(12 mL)及水(2 mL)溶液中，於攪拌下一次添 加全量Pd(Ph3P)4(174 mg)。反應瓶密封及於120°C之微波下加 熱15分鐘。反應冷卻後，反應混合物過濾，濾液分溶於乙酸乙 酯（250 mL)及飽和鹽水(50 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真 空蒸發。粗產物經管柱層析法純化，產生3-(2-{3-氣-4-[(l-甲基 乙基）氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯曱醛(D127)(500 mg)之 褐色油狀物。MS(ES) : C21H2〇C1N〇2S理論值385 ;實測值 386.0(M+H+)。 116 201107302 說明D128 5-(5-{2-乙基-3-[(五)-2-(甲基氧）乙烯基I苯基}-l，3-噻唑-2-基>-2-[(1-甲基乙基)氧】苯氰(D128)
在氮氣中及室溫下，在含5-(5-溴-l，3-噻唑-2-基)-2-[(卜甲基 乙基)氧]苯氰(D120)(500 mg)、2-{2-乙基-3-[(五)-2-(曱基氧）乙烯 基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊環(401 mg)及磷酸三鉀 (591 mg)之况#-二曱基曱醯胺(；DMF)(12 mL)及水(2 mL)溶液 中，於攪拌下一次添加全量Pd(Ph3P)4(161 mg)。反應瓶密封及 於120°C之微波下加熱15分鐘。反應冷卻後，反應混合物過濾， 濾液分溶於乙酸乙酯（250 mL)及飽和鹽水(50 mL)之間。有機相 經硫酸納脫水及真空蒸發。粗產物經管柱層析法純化，產生 5·(5-{2-乙基-3-[(E)-2-(曱基氧）乙烯基]苯基}-l，3-噻唑-2- 基）-2-[(1-曱基乙基）氧]笨氰(D128)(548 mg)之褐色油狀物。 MS(ES) : C24H24N2〇2s 理論值 404 ;實測值 405.2(M+H+)。 說明D129 5-{5-[2-乙基-3-(2-鲷基乙基）苯基】4,3-噻唑_2-基}_2-[(1_甲基乙 基)氧]苯氰(D129)
於氮氣下，在含5-(5-{2-乙基-3-[(五)-2-(曱基氧）乙烯基]苯 117 201107302 基}-1，3·射-2-基)-2·[(1-曱基乙基)氧]苯氛(D128)(55〇叫)之四 氫咬喃（THF)(20 mL)溶液中添力σ Hcl(136〇叫。反應加熱至 75〇C 6小時。混合物濃縮，產生粗產物5令[2乙基_3_(2嗣基 乙基）苯基]_1，3-°塞唾-2-基}-2-[(1-曱基乙基)氧]苯氰(D129)(531 mg)之褐色油狀物。MS(ES) . 理論值390 ;實測值 391·0(Μ+Η+)。 說明D130 2-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧】苯基卜5_{2_乙基(甲基氧）乙 烯基]苯基噻唾(D130)
在氮氣中及室溫下在含5-溴-2-{3-氣-4_[(1-曱基乙基)氧]苯 基}-1，3-噻唑(D124)(500 mg)、2-{2-乙基-3-[(五)-2-(曱基氧）乙烯 基]苯基M，4,5,5_四甲基-l，3,2-二氧硼戊環(530 mg)及磷酸三鉀 (651 mg)之况沁二甲基曱醯胺(Dmf)(12 mL)及水(2 mL)溶液 中，於攪拌下一次添加全量Pd(Ph3P)4(177 mg)。反應瓶密封及 於120 C之微波下加熱15分鐘。反應冷卻後，反應混合物過渡， 濾液分溶於乙酸乙酯（250 mL)及飽和鹽水(50 mL)之間。有機相 經硫酸鈉脫水及真空蒸發。粗產物經管柱層析法純化’產生 2_{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜5_{2_乙基_3_[⑹_2-(甲基氧) 乙烯基]苯基}-1，3-°塞唾(D130)(500 mg)之褐色油狀物。MS(ES): C23H24C1N02S 理論值 413 ;實測值 414.2(M+H+)。 說明D131 201107302 [3-(2_{3-氯_4_[(ι-甲基乙基)氧】苯基卜l s嗟唾$基Η乙基苯基】 乙醛(D131)
於氮氣下，在含2-{3-氯-4-[(l_甲基乙基）氧]苯基}_5-{2_乙 ，_3_[(£>2-(甲基氧）乙婦基]苯基卜13嘆唾(D13〇)(5〇〇呵)之四 氫咬喃(THF)(l〇〇 mL)混合物中添力〇 Hcl(〇 8〇5 mL)。反應加熱 至75 C 3小時。濃縮混合物，產生粗產物 基乙基）氧]苯基}-1，3-噻唑_5-基)-2-乙基苯基]乙醛(D131)(483 mg)之褐色油狀物。MS(ES) : C22H22C1n〇2S理論值399 ;實測 值 400.1(M+H+)。 說明D132 ；V-{2:[3-(2-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基 乙基苯基】乙基}-7V-甲基甘胺酸甲酯(Dl32)
在氮氣中及室溫下，在含5_{5_[2-乙基_3_(2_酮基乙基）苯 基]-1，3-嗟嗤-2-基}-2-[(1-甲基乙基)氧]苯氰(D129)(15〇 mg)、乙 酸(0.044 mL)及乙酸鈉（63mg)之乙醇(2〇 〇〇mL)溶液中，於攪拌 下一次添加全量W甲基甘胺酸曱酯鹽酸鹽（161 mg)。反應混合 物於室溫下麟3G分鐘後，真空蒸發溶劑。殘質溶於二氯曱烧 〇DCM)(20 mL) ’添加三乙醯氧基氫硼化鈉（2〇4 mg)至混合物 119 201107302 中。反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物分溶於乙酸乙 酯（100 mL)及飽和鹽水(30 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真 空蒸發，產生粗產物#-{2-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯 基}-1，3-噻唑-5-基）-2-乙基苯基]乙基}-#-曱基甘胺酸甲酯 (D132)(183 mg)。粗產物未再純化即用於下一個步驟。MS(ES): C27H31N303S 理論值 477 ;實測值 478.2(M+H+)。 說明D133 尽{[3-(2-{3-氣-4-【(l-甲基乙基）氧]苯基卜1，3_噻唑-5-基)-2-乙基 苯基】曱基}-#-曱基甘胺酸甲酯（D133)
在氮氣中及室溫下，在含3-(2-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯 基}-1，3-0塞σ坐-5-基)-2-乙基苯曱酸(D127)(120 mg)、乙酸(0.036 mL)及乙酸鈉（51.0 mg)之乙醇(20.00 mL)溶液中，於擾拌下一次 添加全量沁甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（174 mg)。反應混合物於室 溫下攪拌30分鐘後，真空蒸發溶劑。殘質溶於二氣曱燒 (DCM)(20 mL) ’添加三乙醯氧基氫硼化鈉（165 mg)至混合物 中。反應混合物於室溫下擾拌一夜。反應混合物分溶於乙酸乙 酯（100 mL)及飽和鹽水(30 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真 空蒸發’產生粗產物#-{[3-(2-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]笨 基}-1，3- °塞唾-5-基）-2-乙基苯基]曱基}-#-甲基甘胺酸曱酉旨 (D133)(100 mg)之褐色油狀物。粗產物未再純化即用於下一個步 驟。MS(ES):C25H29C1N203S 理論值 472;實測值 473.2(M+H+)。 120 201107302 說明D134 #-{[3-(2-{3-氰基-4-丨(1-甲基乙基）氧]苯基噻唑_5_基)_2·乙 基苯基】甲基}-#-甲基甘胺酸甲酯(D134)
在氮氣中及室溫下’在含5-[5-(2-乙基-3-曱醯基苯基)-l，3-噻唑-2-基]曱基乙基)氧]苯氰(D126)(120 mg)、乙酸(0.036 mL)及乙酸鈉（52.3 mg)之乙醇(20.00 mL)溶液中，於攪拌下一次 添加全量ΛΛ·甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（178 mg)。反應混合物於室 溫下授拌30分鐘後，真空蒸發溶劑。殘質溶於二氯曱烷(DCM) (20 mL)，添加三乙醯氧基氫硼化鈉（169 mg)至混合物中。反應 此合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物分溶於乙酸乙酯（1〇〇 及飽和鹽水(30 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真空蒸發，產 生粗產物i\M[3_〇{3-氰基冰叫甲基乙基）氧]苯基卜l3』塞唑 -5-基)-2-乙基苯基]甲基甲基甘胺酸甲醋(m34)(l48 之 褐色油狀物。粗產物未再純化即用於下一個步驟。MS(ES): CmHmN^S 理論值 463 ;實測值 464 1(M+H+)。 說明D135 基本基】乙基}-7V-甲基甘胺酸曱醋(du5) 氣甲基乙基)氧】苯基Η，3κ5基)_2_乙
〇 121 201107302 在氮氣中及室溫下，在含[3-(2-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧]苯 基卜込3-噻唑-5·基)-2-乙基苯基]乙醛(D131)(160mg)、乙酸(0.046 mL)及乙酸鈉（65.6 mg)之乙醇(20.00 mL)溶液中，於擾拌下一次 添加全量甲基甘胺酸曱酯鹽酸鹽（168 mg)。反應混合物於室 溫下攪拌30分鐘後，真空蒸發溶劑。殘質溶於二氯曱烷(DCM) (20 mL) ’添加三乙醯氧基氫侧化鈉（165 mg)至混合物中。反應 混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物分溶於乙酸乙酯（1〇〇rnL) 及飽和鹽水(30 mL)之間。有機相經硫酸鈉脫水及真空蒸發，產 生粗產物#-{2-[3-(2-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]乙基曱基甘胺酸曱酯（〇135)(195 mg)之褐 色油狀物。粗產物未再純化即用於下一個步驟。MS(ES): C26H31C1N203S 理論值 486 ;實測值 487.2(M+H+)。 說明D136 5-[5-(2-氣-3·乙基-4-«比啶基)-1，3_噻唑-2-基】-2-[(l-甲基乙基）氧】 苯氰(D136)
在氮氣中及室溫下，在含5-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-[(1-曱基 乙基）氧]苯氰(D120)(150 mg)、（2-氯-3-乙基-4-吨啶基)二羥硼酸 (126 mg)及 Cs2CO3(403 mg)之 1，2-二曱氧基乙烷(DME)(2 mL)/ 水(0.5mL)懸浮液中，攪拌添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(50.5 mg)。反應混合物密封及於120°C之微波下加熱30分鐘。反應 冷卻後'，以乙酸乙酯稀釋混合物，及經矽膠過濾。濾液經飽和 122 201107302 收集有機相，經無水硫酸鈉脫
測值 384.1 (M+H+)。 說明137 (2五)-3-(3-氰基苯基)-2-丙烯酸1，1-二甲基乙醋(D137) 氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌。收 水。真空排除溶劑，產生粗產物，
Y 取含3-溴苯氰(5 g，27.5 mmol)、2-丙烯酸ι，ι·二曱基乙酯 (4.39 ml，30.2 mmol)、雙（三-第三丁基膦)把（〇χ07〇2 g，1373 mmol)及二環己基（甲基)胺（1.165 ml，5.49 mmol)之 1,4-二哼烷 (60 ml)混合物於70°C下加熱17小時。冷卻之反應混合物經乙 酸乙酯稀釋，經赛力特矽藻土過濾，濾液蒸發，產生褐色油狀 物（6.2g)，加至 Silica Biotage SP4 ; 40+M(40xl50mm)卡管頂部， 以6-20%乙酸乙酯梯度洗提1〇份管柱體積。取UV活性洗提份 進行TLC分析，合併純洗提份，產生之橙色固體，經LCMS分 析(2.13g)。 !H NMR(400 MHz, CDC13)6 ppm 7.78(t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.72(dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.64(dt, /=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.54(d, 7=16.0 123 201107302 H)，1.54(s，9
Hz, 1 H), 7.50(t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.42(d, J=16.〇 H) ， 說明138 3-(3-氰基苯基）丙酸1，1-二甲基乙酯(D138)
CN
甲基乙 取含（2E)-3-(3-氰基苯基）-2-丙婦酸1 1 (D137 ; 2.12 g，9.25 mmol)之乙醇(4〇ml)溶液經 广… 0.752mmol)說化 5 小時。再添加一份鈀/碳(〇.〇8g， 反應混合物再於氫氣下攪拌 ] 酯 如m〇i), 時。再加一份鈀/碳（0.08g， 0.254mmol)，反應混合物再於氫氣下攪拌7小時。添加把/碳’ (0.08g，0.752mmol)，反應混合物再於連續供應氫氣下攪拌7小 時。反應混合物經賽力特矽藻土過濾，濾液蒸發，產生標題化 合物之無色油狀物（1,97g)。 !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 6.97 - 7.53(m, 4 H), 2.94(t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.55(t, J=7.5 Hz, 2 H), 1.41(s, 9 H) 說明139 3-{3-[(羥基胺基)(亞胺基）甲基】苯基}丙酸U_二甲基乙酯(D139) 124 201107302
取含3-(3-氰基苯基）丙酸ι 8.47 mmol)、羥基胺鹽酸鹽（1178 (2.85 g，33.9 mmnl、夕 酸 1,1-二曱基乙酯（D138)(1 96 g， .1.178 g，16.95 mmol)及碳酸氫鈉 ^mol)之乙醇(3〇 ml)混合物於6〇〇c下加熱2〇小 時q&物過遽’滤液4發’產生之無色油狀物溶於乙酸 Γ1) ’以水(3xl0ml)洗務。有機層經無水硫酸納脫水，及 蒸心，產生標題化合物之油狀物(2.18 g)。 MS . (+ve 離子電噴灑)w/z 265 [MH+]; 說明140
>° 取(羥基胺基)(亞胺基）曱基]苯基}丙酸ι，ι-二曱基乙 醋（D139 ; 2.18 g，8.25 mmol)之無水DMF(15ml)溶液於冰浴中冷 125 201107302 卻，以二乙基胺（1.61 ml，11.55 mmol)處理後，滴加含3-氯-4-[(l_ 曱基乙基)氧]苯甲醯基氣(2.31 g，9.90 mmol)之無水DMF(lOml) 溶液。黃色反應混合物於室溫下攪拌丨小時後，於12〇〇C下加 熱2小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯（3xl5〇ml)及水(2〇〇ml) 之間。合併之有機層經水(3x200ml)洗滌，經無水硫酸鈉脫水， 及蒸發’產生之褐色油狀物經矽膠層析法純化。以1〇_3〇%乙酸 乙醋之環己烷梯度溶液洗提’產生標題化合物之白色固體 (1.94g)。 MS : (+ve 離子電喷灑)W/Z 443 [MH+]; 實例1 3-[3_(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜1，2,4-哼二唑-3-基)-2·甲 基苯基]丙酸(E1)
添加氫氧化鈉(59 mg)至含3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1，2,4-呤二唑-3-基)-2-甲基苯基]丙酸乙酯(D3)(126 mg)之 'PrOHO ml)及水(4 ml)溶液中。所得混合物於65。(：下攪拌2小 時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。有機相經水（10mL)洗滌， 經硫酸鈉脫水及真空蒸發。沉澱物經]Vlass Directed Auto Prep(質 量主導之自動化製備性液相層析法）純化，產生3_[3_(5_{3_氯 -4_[(1-曱基乙基）氧]苯基}_1，2,4-畤二唑-3-基)-2-曱基苯基]丙酸 (El)(13 mg)之白色固體。SH(CDC13, 400 MHz) : 1.46(6H，d)， 2.41(3H, s), 2.74(2H, t), 3.06(2H, t),4.71-4.73(lH, m), 7.06(1H, d), 126 201107302 7.27(1H，d)，7.95(2H，d)，8·06-8.08(1Η，dd)，8.25(1H，d)。 MS(ES) : CuHuCllSUO4 理論值 400 ;實測值 4〇i.2(m+h+)。 實例2 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜2 寻二唑_3_基)_2甲 基苯基]丁酸(E2)
添加氫氧化鈉(38 mg)至含4·[3-(5-{3-氯曱基乙基)氧] 苯基}-1，2,4·啐二唑-3-基)-2-曱基苯基]丁酸乙酯(〇4)(141 mg)之 TrOHG ml)及水(4 ml)溶液中。所得混合物於6〇°C下攪拌1·5 小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經 EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉澱物經 Mass Directed Auto Prep 純 化’產生4-[3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧]苯基卜1，2,4-1»夸二唾-3-基)-2-甲基苯基]丁酸(E2)(41 mg)之白色固體。SH(CDC13，400 MHz) ： 1.46(6H5 d), 2.01-2.04(2H, m),2.40(3H, s), 2.49(2H, t), 2.77(2H, t), 4.71-4.73(1H, m), 7.06(1H, d), 7.27(1H, d), 7.91(2H, d)，8.06(1H，dd)，8.25(1H，d)。MS(ES) : C22H23C1N204 理論值 414 ;實測值 415.2(M+H+)。 實例3 (2i?)-3-[3-(5-{5-氯-6-【(l-甲基乙基）氧】-3-吼啶基^,2,4-今二唑 -3-基)-2-甲基苯基]-2-曱基丙酸(E3) 127 201107302
添加氮氧化納（39 mg)至含(2Λ)-3-[3-(5 -{5 -氯-6-[(l-曱基乙 基）氧]-3-。比啶基}-l，2,4-嘮二唑-3-基)-2·曱基苯基]-2-曱基丙酸 曱酯（146 mg)2 ^γΟΗ(4 ml)及水(4 ml)溶液中。所得混合物於 60°C下攪拌1.5小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸 發溶劑，殘質經EtOAc萃取(5ml,三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep 純化，產生(27〇-3-[3-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧]-3-吡啶基崎二唑-3-基)-2-曱基苯基]-2-曱基丙酸（14 mg)之 白色固體。SH(CDC13，400 MHz) : 1.27(3H，d), 1.46(6H，d)， 2.42(3Η, s), 2.69-2.88(2Η, m), 3.17-3.21(1Η, m),5.50(lH, m), 7.29(1H，d)，7·92(2Η，dd)，8.40(1H，d)，8.88(1H, dd)。MS(ES): C2iH22N3〇4 理論值 415 ;實測值 416.2(M+H+)。 實例4 4-[3-(5-{5-氯-6-[(l-甲基乙基）氧】-3-咕啶基}·1，2,4-今二唑-3-基)-2-甲基苯基】丁酸(Ε4)
添加氫氧化鈉（96 mg)至含4-[3-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基） 氧]-3-吡啶基}-1，2,4-喝二唑-3-基)-2-曱基苯基]丁酸乙酯(231 mg) 之1PrOH(4 ml)及水(4 ml)溶液中。所得混合物於60。(：下攪拌1.5 小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經 128 201107302
EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉殿物經 Mass Directed Auto Prep 純 化，產生4-[3-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基)氧]-3-吡啶基}-l,2,4-哼二 唑-3-基)-2-曱基苯基]丁酸（13 mg)之白色固體。5H(CDC13, 400 MHz) ： 1.37(6H, d), 2.01-2.04(2H, t),2.40(3H, s), 2.49(2H, t), 2.77(2H, t), 5.50-5.52(1H, m), 7.38(1H, d), 8.00(1H, dd), 8.88(1H, d)，8.40(1H, d)，8.88(1H，d)。MS(ES) : C21H22C1N304 理論值 415 ;實測值 416.2(M+H+)。 實例5 3-[3-(5-{3-氰基_4_[(1-甲基乙基）氧】苯基}-l，2,4-噚二唑-3-基)·2- 甲基苯基]丙酸(Ε5)
添加氫氧化鈉(69 mg)至含3-[3-(5-{3-氰基-4-[(1·曱基乙基) 氧]苯基}_1，2,4_崎二唑-3-基)-2-曱基苯基]丙酸乙酯（146 mg)之 mL)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇0C下攪拌1.5 小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經 EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉澱物經 Mass Directed Auto Prep 純 化，產生3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基卜丨，2,4_畤二唑 -3-基)-2-甲基苯基]丙酸（36 mg)之白色固體。5H(CDC13，400 IVIHz) : 1.48(6H，d)，2.42(3H，s), 2.75(2¾ t)，3.06(2H， t),4.79-4.82(1H, m), 7.12(1H, d), 7.31(1H, d), 7.92(1H, d), 7.96(1H，s)，8.33-8.36(1H, dd)，8.44(1H，d)。MS(ES): C22H21N304 理論值391 ;實測值392.2(M+H+)。 129 201107302 實例6 4-Ρ-(5-{3-氰基-4-[(ι·甲基乙基)氧]苯基[mi二唾3基)·2 曱基苯基]丁酸(Ε6)
添加氫氧化鈉(70 mg)至含4-[3-(5-{3-氰基_4-[(1_曱基乙美） 氧]苯基}-1，2,4-«号二唑-3-基)-2-曱基笨基]丁酸乙酯（153瓜幻之 丨PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇〇c下攪拌】$ 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經Et〇Ac 卒取（5ml，二久）。>儿;殿物經 Mass Directed Auto Prep 純化，產 生4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜〗，2,4-啐二唑_3-基）-2-曱基苯基]丁酸（41 mg)之白色固體。§H(CDC13，400 MHz) ： 1.49(6H, d), 1.99-2.〇3(2H, m),2.41(3H, s), 2.49(2H, t), 2.77(2H, t), 4.78-4.82(lH, m), 7.12(1H, d), 7.29(1H, d), 7.90(1H, d)，7.93(1H，s)，8.33-8.36(lH，⑽，8.44(1H, d)。MS(ES): C23H23N3O4 理論值 4〇5 ;實測值 4〇6.2(M+H+)。 實例7 4-[4-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜畤二唑_3基)_3甲 基-2-«比啶基]丁酸(E7)
130 0 201107302 添加氫氧化鈉(60 mg)至含4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1，2,4-噚二唑-3-基）-2-曱基笨基]丁酸乙酯（135 mg)之
PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇(3C下攪拌3小 時。然後添加2 MHC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5ml，三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產生 4-[4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基号二唑_3_基)_3_曱 基-2』比啶基]丁酸(42 mg)之白色固體。§H(CDCl3, 4〇〇 MHz): 1.46(6H, d), 2.14-2.17(2H, m), 2.48(2H, t), 2.69(3H, s), 3.17(2H, t),4.71-4.77(lH, m), 7.08(1H, d), 7.87(1H, d), 8.07(1H, dd), 8.25(1H，d)，8.55(1H，d)。MS(ES) : C21H22C1N304 理論值 415 ; 實測值 416.2(M+H+)。 實例8 3-[2-氯-3-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基）氧]_3_ι»比咬基}_i，2,4-〇夸二唑 -3-基)苯基】丙酸(E8)
添加氫氧化鈉(42 mg)至含3-[2-氣-3-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙 基）氧]-3-吡啶基}-1，2,4-呤二唑-3-基）苯基]丙酸乙酯（94 mg)之 ml)及水(3 ml)溶液中1 斤得混合物於60°C下攪拌4小 時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5ml，三次）。沉殿物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生3-[2-氣-3-(5-{5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧]-3-〇比咬基}-1，2,4-〇号二 唑-3-基)苯基]丙酸（12 mg)之白色固體。5H(CDC13, 400 MHz): 131 201107302 1.46(6H, d), 2.80(2H, t), 3.21(2H, t), 5.49-5.52(1H, m), 7.36-7.39(lH, dd), 7.49(2H, d), 7.80(1H, d), 8.40(1H, d), 8.88(1H, d)。MS(ES): C19H17C12N304 理論值 421 ;實測值 422.2(M+H+)。 實例9 4-【2-氣-3-(5-{5-氣甲基乙基）氧】-3-*比咬基寻二嗤 -3-基)苯基】丁酸(E9)
添加氫氧化鈉（63 mg)至含4-[2-氯-3-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙 基）氧]-3-吼啶基}-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基]丁酸乙酯（147 mg)之 iprOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於60°C下攪拌1.5 小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經 EtOAc 萃取（5ml，三次）。沉殿物經 Mass Directed Auto Prep 純 化’產生4-[2-氣-3-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基）氧]-3-吼啶 基}-1，2,4-噚二唑-3-基）苯基]丁酸(74 11^)之白色固體。311(€0(：13, 400 MHz)： 1.45(6H, d), 2.04-2.07(2H, m), 2.47(2H, t), 2.94(2H, t), 5.47-5.53(1H, m), 7.35-7.39(lH, dd), 7.42-7.45(lH, dd), 7.76-7.78(lH, dd)，8.40(1H，d)，8.88(1H，d)。MS(ES): C20H19Cl2N3O4 理論值 435 ;實測值 436.2(M+H+)。 實例10 3-[2-氯-3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜l，2,4-»号二唑-3-基)苯基】丙酸(E10) 132 201107302
添加氫氧化鈉(72 mg)至含3_[2_氣_3_(5_{3氰基_4_[(1_甲基 !乙基)氧]苯基}-1，2,4-4二《1坐-3-基)苯基]丙酸乙醋(159111幻之 PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇。匚下攪拌i 5 小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經 EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉；殿物經 Mass Directed Auto Prep 純 化，產生3·[2-氯-3·(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}-l，2,4-畤 二唑-3·基）苯基]丙酸（64 mg)之白色固體。SH(CDC13, 400 MHz)： 1.49(6H, d), 2.79(2H, t), 3.21(2H, t),4.79-4.82(1H, m), 7.13(1H, d), 7.36-7.39(lH, dd), 7.49(1H, d), 7.80(1H, d), 8.35(1H, d), 8·44(1Η，s)。MS(ES) : CmHuCINsC^ 理論值 411 ;實測值 412.2(M+H+)。 實例11 4-[2-氣-3-(5-{3-氰基-4·[(1-甲基乙基）氧]苯基H，2,4-0夸二唑： 基)苯基】丁酸(E11)
添加氫氧化納(62 mg)至含4-[2-氯-3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基 乙基）氧]苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基）苯基]丁酸乙酯（142 mg)之 'ΡγΟΗ(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於60°C下攪拌〇.5 133 201107302 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產生 4-[2-氣-3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜ι，2,4·〇号二。坐-3-基）苯基]丁酸(54 1^)之白色固體4攻€〇(：13,400]^1^):1.48(611， d), 2.03-2.07(2H, m), 2.47(2H, t), 2.94(2H, t), 4.78-4.84(lH, m), 7.13(1H, d), 7.34-7.38(lH, dd), 7.42-7.44(1H, dd), 7.75-7.77(lH, dd)，8.33-8.36(lH, dd)，8.44(1H，d)。MS(ES) : C22H2〇C1N304 理 論值 425 ;實測值 426.2(M+H+)。 實例12 6-[2-氯-3-(5-{3-氰基-4-【(l -甲基乙基）氧】苯基}-1，2,4-0号二唾-3· 基）苯基]己酸(Ε12)
添加氩氧化鈉(69 mg)至含6-[2-氣-3-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基 乙基）氧]苯基}-1，2,4-σ^二嗤-3 -基）苯基]己酸乙|旨（167 mg)之 'PrOHO ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於50°C下攪拌3小 時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取(5ml ’三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生6-[2-氣-3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-l，2,4-嘮二唑 -3-基）苯基]己酸(22 mg)之白色固體。SH(CDC13, 400 MHz): !·48(6Η, d), 1.98-1.99(2H, m), 2.32(2Η, t), 2.78(2Η, t), 4.71-4.74(1Η, m), 7.05(1Η, d), 7.24-7.28(1Η, dd), 7.32(1Η, dd), 7·65(1Η，d), 8.27(1Η, d)，8.36(1Η, d)。MS(ES): C24H24C1N304 理 134 201107302 論值 453 ;實測值 454.2(M+H+)。 實例13 3-[3-(5-{5_ 氣·6-[(1-甲基乙基）氧]_3_ n比啶基}1，2,4 〇号二唑 _3 基)-2-乙基苯基】丙酸(E13)
添加氫氧化鈉(49 mg)至含3-[3-(5-(5_氯_6_[(1_甲基乙基） 氧]-3-吡啶基}-1，2,4-噚二唑_3_基)_2_乙基苯基]丙酸乙酯（i〇8 mg) 之1PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇cC下搜拌3 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5ml ’三次）。沉殿物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生3-[2-氣-3-(5·{5-氯-6-[(l-曱基乙基）氧]-3-吼啶基}-l，2,4-畤二 唑-3-基）苯基]丙酸(14 mg)之白色固體。SH(CDC13, 400 MHz): 1.28(3H, t), 1.46(6H, d), 2.73(2H, t), 3.02(2H, t), 3.12(2H, t), 5.48-5.52(1H, m), 7.28-7.32(lH, dd), 7.37(2H, d), 7.76-7.78(lH, dd), 8.39(1H，d), 8.88(1H，d)。MS(ES) : C21H22ClN3〇4 理論值 415 ;實測值 416.2(M+H+)。 實例14 4-[3-(5-{5-氯-6_[(1-甲基乙基）氧】-3-"比啶基卜1,2,4-畤二吵_3_ 基)-2-乙基苯基]丁酸(Ε14)
201107302 添加氫氧化鈉（153 mg)至含4-[3-(5-{5-氯-6·[(1-曱基乙基） 氧]-3-°比咬基号二σ坐-3-基)-2-乙基苯基]丁酸乙g旨（174 mg) 之1PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於60°C下攪拌3 小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經 EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉澱物經 Mass Directed Auto Prep 純 化，產生4-[3-(5-{5-氣-6-[(l-甲基乙基)氧]-3-吡啶基}-l，2,4-噚二 唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸(40 mg)之白色固體。5H(CDC13, 400 MHz) ： 1.21(3H, t), 1.45(6H, d), 1.98-2.06(2H, m),2.50(2H, t), 2.81(2H, t), 2.98-3.03(2H, m), 5.49-5.52(1H, m), 7.26-7.36(2H, m), 7.73_7.75(1H，dd)，8.39(1H，d)，8.88(1H，d)。MS(ES): C22H24C1N304 理論值 429 ;實測值 430.2(M+H+)。 實例15 4-[3-(5-{3·氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜l，2,4-畤二唑-3-基)-2-乙基苯基】丁酸(E15)
添加氫氧化鈉(46 mg)至含4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-哼二唑·3·基乙基苯基]丁酸乙酯（152 mg)之 ^rOHQ ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇°C下攪拌1.5 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取(5ml，三次）。沉殿物經Mass Directed Auto Prep純化，產生 4-[3-(5-{3-氰基冬[(1_曱基乙基）氧]苯基}-1，2,4-4二唑-3·基)-2-乙基苯基]丁酸(46 mg)之白色固體。（h(Cdc13，400 MHz): 136 201107302 1.22(3H, t), 1.49(6H, d), 1.98-2.02(2H, m),2.49(2H, t), 2.81(2H, t), 2.97-3.03(2H, m), 4.76-4.84(lH, m), 7.13(1H, d), 7.29(1H, d), 7.35(1H，d)，7.72_7.74(1H，dd), 8.33_8.36(1H，dd)，8.44(1H，d)。 MS(ES) : C24H25N304 理論值 419 ;實測值 420.2(M+H+)。 實例16 3-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧】苯基卜l,2,4-畤二唑-3-基)-2-(甲 基氧)苯基】丙酸(E16)
添加氫氧化鈉(69 mg)至含3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧] 本基}-1，2,4-π寻二唾-3-基)-2-(曱基氧）苯基]丙酸乙g旨（126 mg)之 'PrOHQ ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於60°C下攪拌2.5 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5ml，三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-l，2,4-哼二唑_3-基)-2·(曱基氧）苯基]丙酸(58 mg)之白色固體。SH(CDC13, 400 MHz) : 1.46(6H, d), 2.78(2H, t), 3.10(2H, t), 3.87(3H, s),4.71-4.74(lH, m), 7.07(1H, d), 7.20-7.24(lH, dd), 7.41(1H, d), 7.95-7.97(lH，dd)，8.07-8.09(lH, d), 8.26(1H, d)。MS(ES): C21H2iC1N205 理論值 416 ;實測值 417.2(M+H+)。 實例17 4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}-l，2,4-4二唑_3·基)-2-(曱 基氧)苯基】丁酸(Ε17) 137 201107302
添加氫氧化鈉(70 mg)至含4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1，2,4-»寻二唑-3-基）-2-甲基苯基]丁酸乙酯（160 mg)之 iprOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於60oC下攪拌1.5 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5ml ’三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生4-|>(5-{3-氣-4_[(1-甲基乙基）氧]苯基}-l,2,4-哼二唑-3-基)-2-(曱基氧）苯基]丁酸(55 mg)之白色固體。SH(CDC13, 400 MHz) ： 1.46(6H, d), 2.02-2.06(2H, m), 2.45(2H, t), 2.82(2H, t), 3.84(3H, s),4.71-4.73(1H, m), 7.06(1H, d), 7.19-7.23(1H, dd), 7.37-7.39(lH, dd), 7.92-7.95(lH, dd), 8.06-8.08(lH, dd), 8.25(1H, d)。MS(ES) : C22H23C1N2〇5 理論值 430 ;實測值 431.2(M+H+)。 實例18 3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜]_，2,4-B号二嗤-3-基)-2-(甲基氧)苯基】丙酸(E18)
添加氫氧化鈉(67 mg)至含3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-啐二唑-3-基)-2-(甲基氧)苯基]丙酸乙酯（147 mg) 之1Pr〇H(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇〇c下攪拌！ 5 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 138 201107302 萃取(5ml ’三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜ι，2,4-«等二唑-3· 基)-2-(曱基氧）苯基]丙酸（62 mg)之白色固體。5H(CDC13, 400 MHz) ： 1.48(6H, d), 2.78(2H, t), 3.10(2H, t), 3.87(3H, s), 4.79-4.82(1H, m), 7.12(1H, d), 7.21-7.25(1H, dd), 7.42(1H, d), 7.95-7.98(lH, dd), 8.35-8.37(lH, dd)，8.45(1H, d)。MS(ES): C22H21N305 理論值 407 ;實測值 408.2(M+H+)。 實例19 4·【3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜i，2,4-噚二唑_3_ 基)-2-(甲基氧)苯基】丁酸(E19)
添加氫氧化鈉(62 mg)至含4·[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基) 氧]苯基卜1，2,4-喝二唑-3-基)-2-(曱基氧)苯基]丁酸乙酯（139 mg) 之1PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇〇c下攪拌i 5 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5m卜三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生4·[3·(5-{3-氰基_4·[(1-曱基乙基）氧]苯基卜以，‘畤二嗤_3_ 基)-2-(甲基氧）苯基]丁酸(61 mg)之白色固體。sh(CDC13，400 MHz) ： 1.49(6H, d), 2.02-2.06(2H, m), 2.46(2H, t), 2.83(2H, t), 3.85(3H, s), 4.77-4.84(lH, m), 7.13(1H, d), 7.23(1H, d), 7.39-7.41(lH, dd), 7.93-7.95(lH, dd), 8.33-8.36(lH, dd), 8.44(1H, d)。MS(ES) : C23H23N305 理論值 421 ;實測值 422.2(M+H+)。 139 201107302 實例20 3-[4-(5-{3-氰基-4-【(l-甲基乙基）氧】苯基卜12 4_噚二唑_3_基)_2_ "比啶基]丙酸(E20)
添加氫氧化鈉(72 mg)至含3·[4-(5-{3·氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-嘮二唑-3-基）-2-"比啶基]丙酸乙酯（丨58 mg)之 'PrOH(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇aC下攪拌i 5 小時。然後添加2M HC1溶液至PH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 萃取（5m卜三次）。沉澱物經Mass Directed Auto P】.ep純化，產 生3-[4-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜崎二唑_3_ 基)_2_°比啶基]丙酸（11 mg)之白色固體。5H(CDCl3, 4〇〇 MHz): 1.49(6H, d), 2.48(2H, t), 3.08(2H, t), 4.80-4.84(lH, m), 7.15(1H, d), 7.95(1H, d), 7.99(1H, s), 8.34-8.37(lH, dd), 8.45(1H, d), 8.76(1H，d)。MS(ES) : C20H18N4〇4 理論值 378 ;實測值 379·2(Μ+Η+)。 實例21 4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧】苯基卜噚二唑-3-基)-2-"比啶基】丁酸(Ε21)
140 0 201107302 添加氫氧化鈉(66 mg)至含4-[4-(5-{3-氰基-4·[(1-曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4·0号二唑_3_基）_2·η比啶基]丁酸乙酯（139 mg)之 TrOHp ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇π下攪拌2小 時。然後添加2MHC1溶液至pH約6。蒸發溶劑’殘質經EtOAc 萃取（5ml ’二次）。沉殿物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生4-[4-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}·ι，2,4-呤二唑_3_ 基)-2-吼啶基]丁酸(31 mg)之白色固體。§H(CDCl3, 4〇〇 mHz): 1.49(6H, d), 2.16-2.19(2H, m), 2.48(2H, t), 3.08(2H, t), 4.80-4.84(1H, m), 7.15(1H, d), 7.95(1H, d), 7.99(1H, s), 8.34-8.37(lH，dd)，8.45(1H，d)，8.76(1H, d)。MS(ES) : C21H20N4O4 理論值392 ;實測值393.2(M+H+)。 實例22 3-【5-(5-{3-氰基-4-[(l_曱基乙基)氧】苯基卜12 4_0号二唑_3基)_2_ 氟苯基】丙酸(E22)
添加氫氧化鈉(79 mg)至含3-[5·(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) i氧]苯基}-1’2,4-咩二唑_3_基）_2_氟苯基]丙酸乙酯（168 mg)之 PrOH(3 ml)及水(3 mi)溶液中。所得混合物於5〇<3(：下攪拌1小 ，。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc 举取(5ml —火）。殿物經Mass Directed Auto Prep純化’產 生氰基+[(1_曱基乙基）氧]苯基}]，2,4今二唑3-基)-2-氣苯基]丙酸（31 mg)之白色固體。OT(CDCl3, 4〇〇丽z): 141 201107302 1.41(6H，d)，2.70(2H，t)，3.01(2H, t)，4.71-4.74(1H，m)， 7.04-7.12(2H, m), 7.94-8.00(lH, m), 8.26(1H, d), 8.35(1H, s) ° MS(ES) : C2〇H18FN3〇4 理論值 395 ;實測值 396.2(M+H+)。 實例23 4-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧】苯基卜12 4_哼二唑_3_基)_2_ 氟苯基]丁酸(E23)
添加氫氧化鈉(77 mg)至含4-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-啐二唑_3·基）_2_氟苯基]丁酸乙酯（168 mg)之 'PrOHp ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於6〇°C下攪拌2.5 小時。然後添加2M HC1溶液至pH約蒸發溶劑，殘質經EtOAc 卒取（5ml ’二认）。；儿丨殿物經Mass Directed Auto Prep純化，產 生4-[5-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}_l52,4_噚二唑_3_ 基)-2-氟苯基]丁酸(31 mg)之白色固體。§h(CDC13, 400 MHz): 1.44(6H, d), 2.22-2.24(2H, m), 2.7〇(2H, t), 3.01(2H, t), 4.71-4.74(1H, m), 7.04-7.12(2H, m), 7.94-8.00(lH, m), 8.26(1H, d)，8.35(1H, s)。 MS(ES) : C22H2〇FN3〇4 理論值 409 ;實測值 410.2(M+H+)。 實例24 3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基H2,4_n夸二嗤_3_ 基)-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(E24) 142 201107302
添加氫氧化鈉(42 mg)至含3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基） 氧]笨基}-1，2,4-哼二唑-3-基)-2-(三氟曱基）苯基]丙酸乙酯（121 ing)i ΨγΟΗΡ ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於50°C下攪 拌1小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質 經EtOAc萃取(5m卜三次）。沉澱物經Mass Directed Auto Prep 純化，產生3-[3-(5-{3-氱基-4-[(l-曱基乙基)氧]笨基}_u，4_呤二 °坐-3-基)-2-(二氟甲基)苯基]丙酸（50 mg)之白色固體。 400 MHz)： 1.40(6H, d), 2.69(2H, t), 3.19(2H, t), 4.71-4.74(1H m) ? 7.05(1H, d), 7.39-7.41(lH, m), 7.52-7.54(2H, m), 8.23-8.26〇H dd)，8.33(1H，d)。MS(ES) : C22H18F3N3〇4 理論值 445 ;實測值 446.2(M+H+)。 實例25 Η3·(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】笨基卜12,4噚二唑_3_ 基)-2-(三氟甲基)苯基】丁酸(E25)
添加氫氧化鈉(44 mg)至含4-[3-(5-{3_氰基_4_[(1_甲基乙基)
mg)之1Pr〇H(3 ml)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於5〇〇c下攪 拌1小時。然後添加2 M HC1溶液至pH約6 ^蒸發溶劑，殘質 143 201107302 經 EtOAc 萃取（5ml，三次）。沉澱物經 Mass Directed Auto Prep 純化’產生4_[3-(5_{3·氰基-4-[(1·曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4·4二 唑-3-基)-2-(三氟曱基)苯基]丁酸(31 mg)之白色固體。5H(CDC13, 400 MHz) ： 6H(CDC13s 400 MHz) ： 1.40(6H, d), 2.24-2.26(2H, m), 2.69(2H, t), 3.19(2H, t), 4.71-4.74(1H, m), 7.05(1H, d), 7.39-7.41(lH, m), 7.52-7.54(2H, m), 8.23-8.26(lH, dd), 8.33(1H, d)。 MS(ES): C23H2〇F3N304 理論值 459;實測值 460.2(M+H+)。 實例26 3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}_i，2,4-n号二唑_3_基)_2_甲 基苯甲酸(E26)
取HH3-曱醯基曱基苯基)-1，2,4-〇号二唑-5-基]曱 基乙基）氧]苯氣(64 mg)完全溶於THF(3 ml)。在所得溶液中添加 m-CPBA(95 mg) ’於室溫下攪拌5.5小時，LCMS顯示已完全轉 化，蒸發排除溶劑，添加EtOAc(lOml)，有機層經水(5 ml)洗滌 3次’蒸發排除溶劑。沉殿物經Mass Directed Auto Prep純化， 產生所需化合物3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基卜i，2,4_咩 一唆-3-基）-2-曱基苯曱酸(29 mg)。3H(CDC13, 400 MHz): 5H(CDC13, 400 MHz) ： 1.48(6H, d), 2.86(3H, s), 4.77-4.84(lH, m), 7.14(1H, d), 7.45(1H, dd), 8.07-8.15(1H, dd), 8.34-8.37(lH, dd), 8.44(1H，d)。MS(ES) : C20H17N3O3 理論值 363 ;實測值 364.2(M+H+) ° 144 201107302 實例27 {[3-(5-{5-氣曱基乙基）氧】-3-«比啶基}-1，2,4-»号二唑_3_ 基)：甲基苯基】氧}乙酸(E27)
添加氫氧化鈉（17 mg)至含{[3-(5-{5-氯-6-[(l -甲基乙基） 氧]-3-他啶基}-1，2,4-啐二唑-3-基)-2-曱基苯基]氧}乙酸乙酯（47 11^)之iprOHO ml)及水(4 ml)溶液中。所得混合物於50°C下搜 拌1小時。然後添加2M HC1溶液至pH約6。蒸發溶劑，殘質 經 EtOAc 萃取（5ml，三次）。沉澱物經 Mass Directed Auto Prep 純化’產生{[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧]-3-吡啶基}-l，2,4-〇号 二唾-3-基)-2-甲基苯基]氧}乙酸(12 mg)之白色固體。5H(CDC13, 400 MHz) ： 8H(CDC13, 400 MHz) ： 1.43(6H, d), 2.54(3H, s), 4.71(2H, s), 5.51-5.54(1H, m), 7.05(1H, d), 7.28-7.32(1H, dd), 7.55(lH，d)，8.48(lH，d)，8.90(lH，d)。MS(ES):C19H18C1N305 理 論值 403 ;實測值 404.2(M+H+)。 實例28 4-【3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜12,4^号二唑基)-2_乙 基苯基】丁酸(E28)
145 0 201107302 添加氫氧化鈉(50 mg)至含4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧] 笨基}·1，2,4-4二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯(D54)(170mg)之 四氫呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於90。(：下 攪拌加熱6小時。反應冷卻後，混合物經0.5 M HC1溶液中和至pH 約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL)萃取三次。有機相真空蒸 發，殘質經Mass Directed Auto Prep純化，產生4-[3-(5-{3-氣 甲基乙基）氧]苯基}-1，2,4-呤二唑_3-基)-2·乙基苯基]丁酸 (E28)(84 mg)之白色固體。SH(DMSO-i/6, 400MHz) : 1.12(3H，t)， 1.36(6H, d), 1.80(2H, m), 2.33(2H, t), 2.72(2H, m), 2.93(2H, m), 4.89(1H, s), 7.33(1H, t), 7.42(2H, m), 7.66(1H, dd), 8.10(1H, dd), 8.17(1H, d), 12.12(1H, br s)。MS(ES) : C23H25C1N204 理論值 428 ;實測值429.2(M+H+)。 實例29 3-[3-(5-{3-氯-4-[(1·曱基乙基）氧]苯基}-l，2,4-噚二唑-3-基)-2-乙 基苯基]丙酸(E29)
添加氫氧化鈉(50 mg)至含3-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基)-2-乙基苯基]丙酸乙酯(D55)(164 mg)之 四氫α夫喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於90oC下 攪拌及加熱4小時。反應冷卻後，混合物經0·5 M HC1溶液中和至 pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL)萃取三次。有機相於真 146 201107302 空蒸發’殘質經Mass Directed Auto Prep純化，產生3-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜ι,2,4-呤二唑-3-基)-2-乙基苯基]丙 酸(E29)(83 mg)之白色固體。SH(DMSO-4 400MHz): 1.14(3H，t)， 1.36(6H, d), 2.57(2H, t), 2.94(4H, m), 4.89(1H, m), 7.32(1H, t), 7.44(2H, m), 7.67(1H, dd), 8.10(1H, dd), 8.17(1H, d), 12.23(1H, s) ° MS(ES) : C22H23C1N204 理論值414 ;實測值415.2(M+H+)。 實例30 3·[3_(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧I苯基卜i，2,4_今二唑-3·基)_5_ 氟-2-(甲基氧)苯基】丙酸(E30)
添加氫氧化鈉（50 mg)至含3-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基}-1，2,4-哼二唑-3-基）-5-氟-2-(甲基氧）苯基]丙酸乙酯 (D59)(128 mg)之四氫呋喃（TtiF)(2 mL)及水(2 ml)溶液中。所得 混合物於90。(：下攪拌及加熱2小時。反應冷卻後，混合物經1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑’殘質經Et0Ac(5 mL)萃取三 -人。有機相真空蒸發，殘質經Mass Directed Auto Prep純化，產 生3-[3-(5_{3-氰基_4_[(1_曱基乙基）氧]苯基h，2,4-u号二唑_3-基）_5_氟_2-(甲基氧）苯基]丙酸（E30)(74 mg)之黃色固體。 8H(DMSO-i/65 400MHz) ： 1.38(6H, d), 2.62(2H, t), 2.94(2H, t), 3.76(3H, s)5 4.99(1H, m), 7.42(1H, dd), 7.56(1H, d), 7.64(1H, dd), 8.42(1H，dd)，8.54(1H，d)，12.25(1H，br s)。 5F(DMS0-4 147 201107302 376MHz) : -117.8。MS(ES) : C22H2〇FN305 理論值425 ;實測值 426.2(M+H+)。 實例31 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧I苯基}-1，2,4-噚二唑-3-基)-5- 氟-2-(曱基氧)苯基】丁酸(E31)
添加氫氧化鈉（50 mg)至含4-[3-(5·{3-氰基-4-[(l-甲基乙基) 氧]本基}-1，2,4-β+二嗤-3-基）-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸乙酉旨 (D60)(100 mg)之四氫呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得 混合物於90。<：下攪拌及加熱2小時》反應冷卻後，混合物經1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL)萃取 二次。有機相真空蒸發，殘質經Mass Directed Auto Prep純化， 產生4-[3·(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-l，2,4-啐二唑-3-基）-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸（E31)(65 mg)之白色固體。 6H(DMS0-^, 400MHz) ： 1.38(6H, d), 1.85(2H, m), 2.29(2H, t), 2.72(2H, m), 3.75(3H, s), 4.99(1H, m), 7.39(1H, dd), 7.56(1H, d), 7.64(1H，dd), 8.42(1H, dd), 8.54(1H, d), 12.10(1H，s)。 SFpMSO-A，376MHz) : -117.8。MS(ES) : C23H22FN305 理論值 439 ;實測值 440.2(M+H+)。 實例32 148 201107302 4-[3-(5-{5-氯-6-[(l-甲基乙基）氧】·3- 〇比啶基}_1，2,4-畤二唑-3-基)_5·氟甲基氧)苯基I 丁酸(EM)
添加氮氧化納（50 mg)至含4-[3-(5-{5-氯-6-[(l-甲基乙基） 氧]-3-°比啶基}-1，2,4-啐二唑-3-基)-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸乙 酯（D62)(120 mg)之四氳呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所 得混合物於90°C下攪拌及加熱2小時。反應冷卻後，混合物經 1 M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL) 萃取三次。有機相真空蒸發，殘質經Mass Directed Auto Prep 純化，產生4-[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基)氧]-3-吡啶基}-l，2,4-»号 二唑-3-基）-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸(E32)(60 mg)之白色固 體。SH(DMSO-4 400MHz) : 1.39(6H，d)，1.85(2H，m)，2.29(2H， t), 2.71(2H, t), 3.75(3H, s), 5.46(1H, m), 7.39(1H, dd), 7.64(1H, dd), 8.58(1H, d), 8.95(1H, d), 12.11(1H，s)。3F(DMSO-々， 376MHz) . -117.8。MS(ES) : C2iH2iClFN3〇5 理論值 449 ;實測 值 450.1(M+H+)。 實例33 3-[3-(5-{5-氯-6·[(1-甲基乙基）氧】-3- »比咬基卜1，2,4-〇号二唾-3-基)-5-氟-2-(曱基氧)苯基]丙酸(E33) 149 201107302
添加氫氧化鈉（50 mg)至含3-[3-(5-{5-氯-6-[(l-曱基乙基） 氧]-3-n比啶基}_ι，2,4-啐二唑_3-基)-5-氟-2-(甲基氧）苯基]丙酸乙 酯（D63)(140 mg)之四氫呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所 得混合物於90°C下攪拌及加熱2小時。反應冷卻後，混合物經 1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL) 萃取三次。有機相真空蒸發，殘質經Mass Directed Auto Prep 純化’產生3-[3-(5·{5-氣-6-[(l-曱基乙基)氧]-3-吡啶基}-l，2,4-嘮 二唑-3-基）-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丙酸(E33)(84 mg)之白色固 體。（H(DMSO-c^，400MHz) : 1.39(6H，d)，2.62(2H，t)，2.94(2H，t)， 3.76(3H，s)，5.46(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.65(1H，dd), 8.58(1H，d)， 8.95(1H，d)，12.25(1H，s)。（F(DMSO-d6, 376MHz) : -117.8。 MS(ES) : C2〇H19C1FN305 理論值 435 ;實測值 436.1(M+H+)。 實例34 3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}-l，2,4-今二峻-3-基)-5-氟 -2-(甲基氧)苯基】丙酸(E34)
添加氫氧化鈉(50 mg)至含3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧] 150 201107302 苯基}-l，2,4-噚二唑-3-基）·5-氟-2-(甲基氧）苯基]丙酸乙酯 (D65)(109 mg)之四氫呋喃(THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得 混合物於90°C下擾拌及加熱2小時。反應冷卻後，混合物經1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL)萃取三 次。有機相真空蒸發，殘質經Mass Directed Auto Prep純化，產 生3-[3-(5-{3-氣-4-[〇曱基乙基）氧]笨基}·ι，2,4-4二唑-3-基)-5-氟-2-(曱基氧)苯基]丙酸(E34)(58 mg)之白色固體。3H(DMSO-i4, 400MHz) ： 1.36(6H, d), 2.62(2H, t), 2.93(2H, t), 3.75(3H, s), 4.89(1H, m), 7.42(2H, m), 7.64(1H, dd), 8.12(1H, dd), 8.20(1H, d), 12.25(1H，s)。 5F(DMSO-A，376MHz) : -117.8。MS(ES): C2iH20ClFN2O5 理論值434 ;實測值435.1(M+H+)。 實例35 4-[3-(5-{3-氯_4-[(l-曱基乙基）氧】苯基}-l,2,4-噚二唑-3-基)-5-氟 -2-(甲基氧)苯基】丁酸(E35)
添加氫氧化鈉(50 mg)至含4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1,2,4-畤二唑-3-基)-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸乙酯（D66) (95 mg)之四氫呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得混合物 於90。(：下攪拌及加熱2小時。反應冷卻後，混合物經1M HC1 溶液中和至pH約6。蒸發溶劑，殘質經EtOAc(5 mL)萃取三次。 151 201107302 有機相真空蒸發’殘質經Mass Directed Auto Prep純化，產生 4-[3·(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜U4-哼二唑-3_基)-5-氟 -2-(甲基氧）苯基]丁酸(E35)(20 mg)之白色固體。SH(DMSO-i/6, 400MHz) ： 1.29(6H, d), 1.78(2H, m), 2.22(2H, t), 2.65(2H, t), 3.67(3H, s), 4.82(1H, m), 7.30(1H, dd), 7.37(1H, d), 7.55(1H, dd), 8.06(1H, dd), 8.13(1H, d), 12.03(1H，s)。 SF(DMSCX， 376MHz) : -117.8。MS(ES) : C22H22C1FN205 理論值 448 ;實測 值 449.2(M+H+)。 實例36 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜ι，2,4-〇夸二嗤-3-基)-2-丙 基苯基】丁酸(E36)
添加氫氧化鈉(50 mg)至含4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1，2,4-啐二唑-3-基)-2-丙基苯基]丁酸乙酯(D69)(85 mg)之 四氫呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於室溫下 檟:拌2小時。混合物經1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑， 殘質浴於THF ’及過；慮。；慮液經Mass Directed Auto Prep純化， 產生4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}_i，2,4_〇号二。坐_3_ 基)-2-丙基苯基]丁酸(E36)(36 mg)之白色固體。SHPMSO-A， 400MHz) ： 0.93(3H, t), 1.36(6H, d), 1.50(2H, m), 1.79(2H, m), 152 201107302 2.33(2H，t)，2.71(2H，t)，2.88(2H，t)，4.89(1H，m)，7·32(1Η，t)， 7.40(1H, d), 7.45(1H, d), 7.68(1H, dd), 8.10(1H, dd), 8.18(1H, d), 12.13(1H, s)。MS(ES) : C24H27ClN2〇4 理論值 442 ;實測值 443.2(M+H+)。 實例37 氰基曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4·〇夸二唑_3_基) 丙基苯基]丁酸(E37)
添加氫氧化鈉（50 mg)至含4-[3·(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基） 氧]苯基}-1，2,4-啐二唑-3-基)-2-丙基笨基]丁酸乙酯(D7〇)(136 之四氫呋喃（THF)(3 mL)及水(3 ml)溶液中。所得混合物於室溫 下攪拌2小時。混合物經1MHC1溶液中和至pH約6 ^蒸發溶劑， 殘質溶於THF ’及過滤。濾液經Mass Directed Auto Prep純化， 產生4-[3-(5_{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜up寻二唑_3· 基）-2-丙基苯基]丁酸(E37)(32 mg)之白色固體。5h(dmSCX， 400MHz) ： 0.93(3H, t), 1.38(8H, m), 1.80(2H, m), 2.33(2H, t), 2.70(2H, t), 2.88(2H, m), 4.97(1H, m), 7.31(1H, t), 7.39(1H, d), 7.54(1H, d), 7.68(1H, d), 8.38(1H, d), 8.47(1H, s), 12.14(1H, br s)。MS(ES) : C25H27N3O4 理論值433 ;實測值434 3(m+h+)。 實例38 4-{[3-(5-{3_氰基-H(l-甲基乙基)氧]苯基}-1，2,4-今二唑_3·基)-2- 153 201107302 乙基苯基丨氧} 丁酸(E38)
添加氫氧化鈉（63.4 11^)至含4-{[3-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙 基）氧]苯基}-1，2,4-呤二唑-3-基)-2-乙基苯基]氧}丁酸乙酯（D77) (73.5 mg)之四氫呋喃（THF)(10 mL)、乙醇(3 mL)及水（1 ml)溶液 中。所得混合物於室溫下攪拌一夜。混合物經2M HC1溶液中和 至pH約6。蒸發溶劑，殘質溶於THF溶液，及過濾。濾液經Mass Directed Auto Prep純化，產生4-{[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基） 氧]苯基}-l，2,4-呤二唑-3-基)-2-乙基苯基]氧} 丁酸(E38)(19.6 mg)。SH(DMSO-i/5, 400MHz): 1·15(3Η，t)，1.38(6H，d)，2.01(2H， m), 2.45(2H, t), 2.89(2H, m), 4.07(2H, t), 4.98(1H, m), 7.19(1H, d), 7.35(1H, t), 7.44(1H, d), 7.56(1H, d), 8.39(1H, dd), 8.49(1H, d), 12·18(1Η，br s)。MS(ES) : C24H25N305 理論值435 ;實測值 436.2(M+H+)。 實例39 4-{[3-(5-{3-氣-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜i，2,4-〇号二嗤-3-基)-2-乙 基苯基]氧} 丁酸(E39) Ο Ο
154 201107302 添加氫氧化鈉(71.5 11^)至含4-{[3-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基). 氧]苯基}-1,2,4-α等二唑基）_2_乙基苯基]氧} 丁酸乙酯（D78) (84.5 mg)之四氫呋喃（THF)(l〇 mL)、乙醇(3 mL)及水（1 ml)溶液 中。所得混合物於室溫下攪拌一夜。混合物經2M ^^丨溶液中和 至pH約6。蒸發溶劑，殘質溶於THF，及過濾。濾液經河狀5 Directed Auto Prep純化，產生4_{[3_(5_{3_氣_4_[(1•甲基乙基)氧] 苯基}-1，2,4-嘮二唑-3-基)-2-乙基苯基]氧} 丁酸(E39)(21 mg)。 5H(DMSO-J6, 400MHz) ： 1.14(3H, t), 1.36(6H, d), 2.02(2H, m), 2.45(2H, t), 2.90(2H, m), 4.07(2H, t), 4.88(1H, m), 7.18(1H, d), 7.34(1H, t), 7.44(2H, m), 8.09(1H, dd), 8.16(1H, d), 12.17(1H, br s)。MS(ES) : C23H25ClN2〇5 理論值444 ;實測值445 2(M+H+)。 實例40 {[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜12,4_σ号二唑_3_基)_2· 乙基苯基】氧}乙酸(E40)
添加氫氧化鈉（5〇 mg)至含{[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基） 氧]笨基}-1，2,4-σ号二唑·3-基)_2_乙基苯基]氧}乙酸乙醋(D85)(35 mg)之異丙醇(3 mL)及水（1 ml)溶液中。所得混合物於室溫下攪 拌2小時。混合物經1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑， 殘谷於THF ’及過遽。滤液經Mass Directed Auto Prep純化， 產生{[3-(5-{3-氰基-4-[〇甲基乙基）氧]苯基卜i，2,4_啐二唑_3_ 155 201107302 基）-2-乙基苯基]氧}乙酸（E40)(24 mg)。3H(DMS0-4 400MHz) ： 1.16(3H, t), 1.38(6H, d), 2.94(2H, m), 4.81(2H, s), 4.98(1H, m), 7.12(1H, d), 7.34(1H, t), 7.45(1H, d), 7.56(1H, d), 8.40(1H, dd)，8.50(1H，d), 13.05(1H, s)。MS(ES) : C22H21N305 理 論值 407 ;實測值 408.2(M+H+)。 實例41 4-[3-(5_{3-氰基-4-丨(1-甲基乙基）氧】苯基}-l，3,4-噚二唑_2_基)-2-乙基苯基】丁酸(E41)
在含4-[3-(5_{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基}-1，3,4-<»夸二0坐 -2-基)-2·乙基苯基]丁酸乙酯（D88)(40 mg)之THF(5 mL)及水(0.5 mL)溶液中添加2M氫氧化納溶液(0.045 ml)。所得混合物於室溫 下攪拌一夜。混合物經1M HC1溶液中和至pH約6。蒸發溶劑， 殘質溶於THF ’及過;慮。遽液經Mass Directed Auto Prep純化， 產生4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜i，3,4_啐二唑_2_ 基)_2·乙基苯基]丁酸(E41)(22 mg)。5H(DMS0_4 4〇OMHz): 1.17(3H, t), 1.38(6H, d), 1.80(2H, m), 2.32(2H, t), 2.73(2H, t), 3.08(2H, m), 4.95(1H, m), 7.37(1H, m), 7.45(1H, d), 7.54(1H, d), 7.89(1H，dd)，8.32(1H，dd)，8.44(1H，d)。MS(ES) : C24H25N304 理 論值419 ;實測值420.2(M+H+)。 實例42 4_[3-(5-{3·氰基-4_[(1-曱基乙基）氧]苯基卜Μ，噻二唑_2•基)_2· 156 201107302 乙基苯基】丁酸(E42)
在含4-[3_(5-{3-氰基_4_[(1_甲基乙基)氧]苯基}1，3,4參吐 -2-基）-2-乙基苯基]丁酸乙酯（D97)(57 mg)之四氫呋喃（thf)(3 mL)及水(3 mL)溶液中添加氫氧化鈉（5〇 mg)。反應混合物於9〇〇c 下加熱4小時及於室溫下攢;拌48小時。反應冷卻後，混合物 經1M HC1溶液中和。真空排除溶劑。殘質溶於thF，及過濾。 濾液經Mass Directed AutoPrep純化，產生4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-l，3,4-噻二唑-2-基）-2-乙基苯基]丁酸 (E42)(18 mg)之淺黃色固體。AH(DMSO-i/6, 400MHz): 1.09(3H，t)， 1.36(6H, d), 1.80(2H, m), 2.35(2H, t), 2.71(2H, m), 2.84(2H, q), 4.93(1H, m), 7.31(1H, m), 7.40(2H, m), 7.48(1H, d), 8.28(1H, m), 8.38(1H，d)。MS(ES) : C24H25N303S 理論值 435 ;實測值 436.2(M+H+)。 實例43 ΛΓ-{【3-(5-{3_氯-4-[(l-曱基乙基）氧】苯基}-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-乙基苯基]甲基甲基甘胺酸(E43)
201107302 在含3-(5-{3-氯-4-[(i-曱基乙基）氧]苯基}_134嘆二唑_2_ 基)-2-乙基苯曱醛(Dl〇1)(100 mg)及沁甲基甘胺酸(46i爪幻之二 氣甲烧(DCM)(5 mL)混合物中添加一滴乙酸。反應混合物於室溫 下撥拌ίο分鐘。之後’添加三乙醯氧基氫硼化納（164mg)至反應 混合物中。反應混合物於室溫下攪拌一夜。然後加水至反應混 合物中。所得溶液經EA萃取。合併之有機溶液經水洗滌及經無 水硫酸鈉脫水。過濾及濃縮後，殘質經訄肋8 Directed Aut〇Prep 純化，產生沁{[3-(5_{3_氯_4_[(ι·曱基乙基）氧]苯基H，3,4嗟二唑 -2-基）-2-乙基苯基]曱基卜λγ_曱基甘胺酸（E43)(28 4 mg)。 3H(DMSO-‘ 棚MHz) : l.〇8(3H，t)，1·35(6Η，d)，2.66(3H，s)， 2.98(2H, m), 3.95(2H, s), 4.30(2H, s), 4.84(1H, m), 7.38(1H, d), 7.47(1H, m), 7.67(2H, m), 7.97(1H, d), 8.10(1H, d)° aFCDMSO-^, 376MHz) . -73.6。MS(ES) : C23H26C1N303S 理論值459 ;實測值 460·2(Μ+Η+)。 實例44 4-[3-(3-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基）氧】苯基}_12 4噻二唑_5_基)_2_ 乙基苯基】丁酸(Ε44)
在含4-[3-(3-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基）4,2,4-噻二唑 -5-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯(D104)(60 mg)之異丙醇(3.00 mL)及 158 201107302 水(3 mL)混合物中添加氫氧化鈉（5〇 mg)。反應混合物於室溫下 攪拌2小時。反應混合物g1MHCl溶液中和。真空排除溶劑。殘 質浴於THF，及過/慮。渡液經MassDirectedAutoPrep純化，產生 4-[3-(3-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜丨又各噻二唑_5_基)_2_ 乙基笨基]丁酸（E44)(2 mg)之黃色膠狀物。SH(DMS0-‘ 400MHz) ： 1.19(3H, m), 1.37(6H, d), 1.81(2H, m), 2.34(2H, t), 2.74(2H, t), 2.96(2H, d), 4.93(1H, m), 7.35(1H, t), 7.45(1H, d), 7·50(1Η，d)，7.64(1¾ d)，8.50(2H，m)，12.13(1H，br s)。 3F(DMS0-‘ 376MHz) : -73.5。MS(ES) : C24H25N303S 理論值 435 ;實測值436.2(M+H+)。 實例45 4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基卜12,4-噻二唑_3_基)_2_乙 基苯基]丁酸(E45)
於室溫下，在含4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯 基}-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯（D106)(51 mg)之 異丙醇(40 mL)及水(5 mL)混合物中添加NaOH(8.62 mg)。反應瓶 密封及於80°C微波下加熱2小時。反應冷卻後，混合物經1M HC1 溶液中和。真空排除溶劑。殘質溶於THF，及過慮。渡液經Mass Directed AutoPrep純化’產生4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧] 159 201107302
苯基}-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸(E45)(31 mg)之褐色 固體。5H(DMSCM6, 400MHz): 1.10(3H，t)，1.35(6H，m)，1·81(2Η， m), 2.33(2H, t), 2.72(2H, t), 2.92(2H, m), 4.86(1H, m), 7.28(1H, t), 7.33(1H, d), 7.39(1H, d), 7.65(1H, dd), 8.02(1H, dd), 8.14(1H, d), 12·12(1Η，s)。MS(ES) : C^HuClNAS 理論值444 ;實測值 445.2(M+HV 實例46 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜i，2,4_嗟二唾_3_基)_2_ 乙基苯基】丁酸(E46)
在含4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜12 4_噻二唑 -3-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯（D108)(98 mg)之異丙醇(3.00 mL)及 水(3 mL)>谷液中添加氮氧化納（5〇 mg)。反應混合物於室溫下授 拌2小時。反應混合物經1MHC1溶液中和。真空排除溶劑。殘質 溶於THF ’及過滤。滤液經Mass Directed AutoPrep純化，產生 4·[3-(5-{3-氰基-4_[(1-曱基乙基）氧]苯基卜^，舡噻二唑_3_基)_2_ 乙基苯基]丁酸（E46)(50 mg)之灰白色固體。5H(DMS(W6, 400MHz) ： 1.09(3H, t), 1.37(6H, d), 1.80(2H, m), 2.33(2H, t), 2.71(2H, m), 2.91(2¾ d), 4.95(1H, m), 7.28(1H, t), 7.35(1H, d), 7.50(1H, d), 7.65(1H, dd), 8.34(1H, dd), 8.48(1H, d), 12.11(1H, 160 201107302 實例47 s)。MS(ES) : C24H25N303S 理論值435 ;實測值436 2(m+h+)。 7V_{[3-(5-{3-*氰基_4|甲基乙基）氧】苯基} i 2 4-嗟二峻_3_ 基)-2-乙基苯基】甲基卜尽甲基甘胺酸(E47)
在含5-[3j2-乙基曱醯基苯基)_u，4噻二唑_5基]_2_[(卜 ^基乙基)氧]笨氣(Dl〇9)(80 mg)之二氯曱烧(DCM)(5 mL)及甲 醇（5·00 mL)溶液中添加沁甲基甘胺酸（94 mg)及乙酸（0.036 mL)。所得办液於周溫下攪拌一夜。添加三乙醯氧基氫硼化鈉 (135 mg)，再攪拌反應溶液2小時。真空排除溶劑，殘質經厘狀5 Directed AutoPrep純化，產生#_{[3_(5_{3 氰基_4_[(1_曱基乙基） 氧]苯基}-1，2,4-嘆二唑_3_基)_2_乙基苯基]曱基卜#_曱基甘胺酸 (E47)(22 mg)之白色固體。SH(DMS〇_‘ 4〇〇MHz) : i 〇2(3H，t)， 1.31(6H，d)，2.24(3H，s)，2.96(2H，m )，3.15(2H，s)，3.70(2H，s)， 4.89(1H, m), 7.25(1H, t), 7.44(2H, m), 7.67(1H, dd), 8.27(1H, dd), 8.42(1H，d)。MS(ES) : c24H26N403S 理論值 450 ;實測值 451.2(M+H+)。 實例48 7V-{[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基）4 2,4-噻二唑·3-基)-2-乙基苯基】曱基}-β_丙胺酸(E48) 161 201107302
在含H3-(2-乙基-3-曱醯基苯基)-u〆-噻二唑-5-基]-2-[(l-曱基乙基）氧]苯氰(Dl〇9)(ll〇 mg)之乙醇(5.00 mL)及二氯曱烷 (DCM)(5 mL)溶液中添加鹽酸_(3_丙胺酸乙酿（1: ι)(8ι 及乙酸 鈉(43.0 mg)。反應溶液於室溫下攪拌一夜。添加三乙醯氧基氫 硼化鈉（185 mg)，再攪拌反應溶液2小時。真空排除溶劑，殘質 溶於乙酸乙酯（50 mL)，以水(2*10 mL)洗滌。濃縮後，殘質溶於 異丙醇/水（1 : l)l〇mL，加熱至9〇〇C2小時。真空排除異丙醇， 殘質經酸化至pH=6-7，以乙酸乙酯（2*15mL)萃取。合併之有機 相濃縮’殘質經Mass Directed AutoPrep純化，產生#」[3_(5_{3_ 氰基-4-[(卜曱基乙基）氧]苯基卜噻二唑_3基)2乙基苯基] 曱基}-β-丙胺酸（E48)(6 mg)之白色固體。 400MHz) ： 1.05(3H ,t), d), 2,1(2H, t), t；； 2.90(2H, m), 3.82(2H, s), 4.89(1H, m), 7.27(1H, t), 7.45(2H, m), 7·68(1Η，d), 8.27(1H，dd)，8.42(1H，d)。MS(ES) : C24h26N403S 理 論值450 ;實測值451.2(M+H+)。 實例49 7V-{2-[3-(5-{3-氯-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基}·ι，2,4_嗟二峻基)_2_ 乙基苯基】乙基卜iV-甲基甘胺酸(Ε49) 162 201107302
COOH
在已於氮氣及室溫下攪拌20分鐘之含[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱 基乙基）氧]苯基}-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-乙基苯基]乙醛 (Dlll)(100 mg)、#-曱基甘胺酸(44.4 mg)及乙酸（1.428 pL)之二 氣曱烷(DCM)(8 mL)及况#-二曱基曱醯胺(DMF)(0.400 mL)溶液 中’添加三乙醯氧基氫硼化鈉（106 mg)。反應混合物於室溫下攪 拌5小時。加水中止反應，混合物經乙酸中和，所得溶液濃縮， 殘質經Mass Directed AutoPrep純化，產生#-{2-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基卜1，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]乙基卜尽甲 基甘胺酸(E49)(23 mg)之白色固體。SH(DMSO-A，400MHz): 1.13(3H, t), 1.35(6H, d), 2.93(5H, m), 3.14(2H, m), 3.32(2H, m), 4.18(2H, s), 4.86(1H, m), 7.34(1H, t), 7.40(2H, m), 7.72(1H, d), 8.02(1H，dd)，8.14(1H，d)。SF(DMSO-i/6, 376MHz) : -73.5。 MS(ES) : C24H28C1N303S 理論值473 ;實測值474.i(m+H+)。 實例50 4-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基卜by噻唑_5_基卜2_乙基 苯基】丁酸(E50)
於室溫下，在含4-[3-(2-{3-氰基_4-[(1-甲基乙基）氧]苯 163 201107302 基}-1，3_嗟唑-5-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯(D121)(320 mg)之異丙 醇(8 mL)及水(4.00 mL)溶液中添加2M氫氧化鈉（1.729 mL)。反應 混合物於室溫下攪拌一夜。濃縮後，殘質溶於水中'以2N HC1 酸化至pH=5。真空排除溶劑，殘質溶於THF，及過濾。濾液經
Mass Directed AutoPrep純化，產生4-[3-(2-{3_氰基-4·[(1-曱基乙 基）氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]丁酸(E50)(35 mg)。 6H(DMSO-i/6, 400MHz) ： 1.05(3H, t), 1.35(6H, m), 1.78(2H, m), 2.29(2H, t), 2.68(4H, m), 4.90(1H, m), 7.22(2H, m), 7.28(1H, m), 7.43(1H, d), 7.85(1H，s)，8.21(1H, dd)，8.26(1H，d)。MS(ES): C25H26N2O3S 理論值434;實測值435.2(M+H+)。 實例51 4-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基）4,3-噻唑-5_基)_5-氟 _2_(甲基氧)苯基]丁酸(ΕδΙ)
於室溫下’在含4-[3-(2-{3·氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯 基}-1，3-噻唑-5-基）-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸乙酯（D122)(280 mg)之異丙醇（2 mL)及水（0.750 mL)溶液中添加2M氫氧化鈉 (0.899 mL)。反應混合物於室溫下搜拌2小時。濃縮後，殘質溶 於水中，以1NHC1酸化至pH=5。真空排除溶劑，殘質溶於THF， 及過濾。濾液經Mass Directed AutoPrep純化，產生4-[3-(2-{3-氰 基_4-[(1-曱基乙基）氧]苯基}-1，3_噻唑基)_5-氟-2-(甲基氧）苯 164 201107302 基]丁酸(E51)(18 mg)。5H(DMS0-4 400MHz) : 1.36(6H，d)， 1.85(2H, m), 2.07(1H, s), 2.30(2H, t), 2.69(2H, t), 3.64(3H, s), 4.90(1H, m), 7.14(1H, dd), 7.43(1H, d), 7.65(1H, dd), 8.23(1H, dd), 8.30(1H，d)，8.46(1H, s)。aF^MSO-A，376MHz) : -117.9。 MS(ES) : C24H23FN204S 理論值454 ;實測值455.1(M+H+)。 實例52 4-Ρ-(2-{3-氣-4-[(1-甲基乙基)氧】苯基}-ΐ，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯 基】丁酸(Ε52)
於室溫下’在含4-[3-(2-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}_1，3_ 噻唑-5-基)-2-乙基苯基]丁酸乙酯pi25)(113 mg)之異丙醇（15 mL)及水(5 mL)溶液中添加2M氫氧化鈉(0.239 mL)。反應混合物 於室溫下攪;拌一夜。濃縮後’殘質溶於水中，以IN HC1酸化至 pH=5。真空排除溶劑，殘質溶於THF ,及過濾。濾液經Mass
Directed AutoPrep純化，產生4-[3-(2-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧] 苯基}-1，3-噻唑-5-基）-2-乙基苯基]丁酸（E52)(3〇 mg)。 5H(DMSO-^, 400MHz) ： l.〇5(3H, t), 1.34(6H, d), 1.79(2H, m), 2.33(2H, t), 2.69(4H, m), 4.79(1H, m), 7.22(2H, m), 7.29(2H, m), 7.82(1H, s), 7.87(1H, dd), 7.98(1H, d), 12.12(1 H, br s) 〇 MS(ES)： C24H26ClN〇3S 理論值443 ;實測值444.0(M+H+)。 實例53 尽{2-[3_(2_{3-氰基-4_[(1_甲基乙基）氧】苯基}]，3嗔嗤_5基)_2_ 165 201107302 乙基苯基】乙基}-#-甲基甘胺酸(E53)
在氮氣中及室溫下，在含1-{2-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]乙基}-3-氮雜環丁烷曱酸 曱酯(D132)(183 mg)之異丙醇(40mL)及水（10mL)溶液中，於攪 拌下一次添加全量含NaOH(30.7 mg)之水溶液。反應混合物於室 溫下攪拌一夜。真空排除異丙醇。殘質溶於水中，以IN HC1酸 化手pH=5。真空排除溶劑’殘質溶於Thf，及過濾。濾液經Mass
Directed AutoPrep純化，產生#-{2-[3-(2-{3-氰基-4-[(l_曱基乙基） 氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基）-2-乙基苯基]乙基卜曱基甘胺酸 (E53)(22 mg)之白色固體。SH(DMSO-4 400MHz) : 1.10(3H，t)， 1.36(6H, d), 2.71(2H, m), 2.95(3H, s), 3.13(2H, m), 3.30(2H, m), 4.18(2 H, s), 4.91(1H, m), 7.33(3H, m), 7.44(1H, d), 7.85(1H, s), 8.21(1 H, d)，8.28(1H, d), 9.95(1H，br s)。SFpMSO-A， 376MHz) : -73.6 ° MS(ES) : C26H29N303S 理論值463 ;實測值 464.2(M+H+)。 實例54 7V-{[3-(2-{3-氯-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}_13噻唑各基)2乙基 苯基]甲基曱基甘胺酸(E54)
166 0 201107302 在氮氣中及室溫下，在含#-{[3-(2-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧] 苯基}-1，3_噻唑-5-基）-2-乙基苯基]甲基卜曱基甘胺酸甲酯 (D133)(160 mg)之異丙醇(40mL)及水(10mL)溶液中，於攪拌下 一次添加全量含NaOH(27.1 mg)之水溶液。反應混合物於室溫下 攪拌一夜。真空排除異丙醇。殘質溶於水中，以IN HC1酸化至 pH=5。真空排除溶劑，殘質溶於THF，及過濾。濾液經Mass Directed AutoPrep純化，產生TV-{[3-(2-{3-氯-4-[(l_曱基乙基）氧] 苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]曱基}善曱基甘胺酸(E54)(48 mg)之白色固體。3H(DMS0-4 400MHz): 1.03(3H，t)，1.34(6H，d)， 2·77(3Η, s)，2.86(2Η，m)，4.17(2Η，s)，4.43(2Η，s)，4.80(1Η，m)， 7.32(1Η，d)，7.41(1Η，t)，7.50(1Η，d)，7.62(1Η，d)，7_87(2Η，m)， 7.99(1Η，d)，9.99(1Η，br s)。SF(DMSO-4 376MHz) : -74.1。 MS(ES) : C24H27C1N203S 理論值458 ;實測值459.0(M+H+)。 實例55 7V-{[3-(2-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}_ι，3_嗔峻-5-基)-2-乙 基苯基】甲基}-#-甲基甘胺酸(E55)
在氮氣中及室溫下，在含#-{[3-(2-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基) 氧]苯基塞。坐-5-基)-2-乙基苯基]曱基}_#_曱基甘胺酸曱酯 (D134)(140 mg)之異丙醇(4〇mL)及水(l〇mL)溶液中，於攪拌下 一次添加全量含NaOH(24.2 mg)之水溶液。反應混合物於室溫下 授:拌一夜。真空排除異丙醇。殘質溶於水中，以IN HC1酸化至 167 201107302 pH=5。真空排除溶劑’殘質溶於THF，及過濾。濾液經Mass
Directed AutoPrep純化’產生#_{[3_(2-{3-氰基-4_[(1-曱基乙基） 氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基）-2-乙基苯基]曱基}#曱基甘胺酸 (E55)(58 mg)之白色固體。SH(DMSO<，400MHz) : 1.03(3H，t), 1.36(6H, d), 2.76(3H, s), 2.87(2H, m), 4.15(2H, s), 4.41(2H, s), 4.91(1H, m), 7.45(3H, m), 7.62(1H, d), 7.89(1H, s), 8.22(1H, dd), 8.28(1H，d)，10.11(1H，br s)，14.19(1H，br s)。5F(DMSO-i^， 376MHz) : -74.0。MS(ES) : C25H27N303S 理論值449 ;實測值 450.2(M+H+)。 實例56 7V-{2-[3-(2-{3-氣-4-[(l-甲基乙基）氧】苯基}_i，3-噻唑-5-基)-2-乙 基苯基]乙基曱基甘胺酸(E56)
在氮氣中及室溫下，在含沁{2-[3-(2-{3-氣-4-[(1-曱基乙基) 氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]乙基}-#-曱基甘胺酸曱酯 (D135)(120 mg)之異丙醇(40mL)及水（10mL)溶液中，於攪拌下 一次添加全量含NaOH(19.7mg)之水溶液。反應混合物於室溫下 攪拌一夜。真空排除異丙醇。殘質溶於水中，以IN HC1酸化至 pH=5。真空排除溶劑，殘質溶於THF，及過濾、。濾液經Mass Directed AutoPrep純化，產生Λ^{2-[3-(2-{3_氯-4-[(l-曱基乙基） 氧]苯基}-1,3-噻唑-5-基）-2-乙基苯基]乙基}_尽曱基甘胺酸 (E56)(29 mg)之白色固體。5H(DMSO-i/6, 400MHz) : l.〇9(3H, t)， 168 201107302 1.34(6H, d), 2.73(2Η, d), 2.96(3Η, s), 3.13(2Η, m), 3.30(2Η, m) 4.19(2Η, s), 4.79(1Η, m), 7.31(4Η, m), 7.82(1Η, s), 7.87(1Η, dd)! 7.99(1Η, d), 10.02(1Η, br s), 14.13(1H, br s) 〇 6F(DMSO-^ 376MHz) : -73.7。MS(ES) : C25H29C1N203S 理論值472 ;實測值 473·0(Μ+Η+)。 實例57 #_{【3-(2·{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧】苯基ply噻唑_5_基)_2_乙 基苯基】甲基卜ΛΓ-甲基丙胺酸(E57)
取含5-[5-(2-乙基-3-曱醯基苯基)-U-噻唑_2_基]_2_[(1_甲基 乙基)氧]笨氰(D126)(200 mg)、β-丙胺酸乙酯（163 mg)及乙酸(〇」 mL)之二氯曱烷(DCM)(1〇 mL)溶液於室溫下攪拌⑸分鐘然後 添加—乙醯氧基氫棚化納（338 mg)。混合物於室溫下授拌2小時 後’添加曱搭(0.146 mL)。混合物於室溫下攪拌一夜。濃縮後， 殘質分溶於乙酸乙酯及水之間，有機相經飽和鹽水洗滌及濃 縮，殘質溶於DMF(5 mL)中，添加2M ISiaOH水溶液(2 mL)。混 合物於5〇°C下攪拌1小時。反應冷卻後，反應混合物經2MHC1 水溶液酸化至pH=5_6，以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相濃 ’ 殘質經Mass Directed AutoPrep純化，產生Λ/>{[3-(2-{3-氰基 -4_[(1-曱基乙基）氧]苯基卜噻唑i基)_2_乙基苯基]曱基}善 甲基-β-丙胺酸(E57)(155 mg)。ai^DMSCX，400ΜΗζ): 1·05(3Η, 169 201107302 t), 1.36(6H, d), 2.76(3H, s), 2.82(4H, m), 3.41(2H, s), 4.44(2 H, s), 4.91(1H, m), 7.46(3H, m), 7.63(1H, dd), 7.88(1H, s), 8.22(1H, dd), 8.28(1H，d)，9.36(1H，br s)。SF(DMSO-c4，376MHz) : -73.8。 MS(ES) : C26H29N303S 理論值463 ;實測值464.2(M+H+)。 實例58 4-[4-(2-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧】苯基H，3_噻唑_5•基)_3_乙基 -2-吡啶基】丁酸(E58)
在含5-[5-(2-氣-3-乙基-4-吼唆基)-1，3-嗟唾_2_棊]-2-[(1·甲基 乙基）氧]苯氰(D136)(200 mg)、參（l，l-二甲基乙基）磷烷(3〇2 mg)、Pd2(dba)3(95 mg)及Cs2C03(67.9 mg)之四氫吱喊(THF)(5 址) 懸浮液中添加0·5Μ溴[4-(乙基氧)_4_酮基丁基]鋅之THF(5 mL) 溶液。反應於60〇C下及氮氣下攪拌丨小時。然後以氯化銨水溶液 中止反應，分溶於乙酸乙酯及水之間。有機相經水及飽和鹽水 洗務。排除溶劑後’殘質溶於DMF(5 mL)，添加2MNaOH水溶 液(2 mL)。混合物於5〇。(：下攪拌1小時。反應冷卻後，混合物 分溶於乙酸乙酯及水之間。分離水相及收集，a2MHC1水溶液 酸化至pH=4-5，以乙酸乙酯萃取。合併之有機相蒸發，產生粗 產物’經Mass Directed AutoPrep純化，產生4-[4-(2-{3-氰基-4-[(l- 甲基乙基）氧]苯基}-l，3-噻唑_5_基）_3_乙基_2_吡啶基]丁酸 (E58)(40 mg)〇 6H(DMSO-^6, 400MHz) ： 1.14(3H, t), 1.33(6Η, d), 1·94(2Η, m), 2.39(2Η, t), 2.88(2Η, m), 2.98(2Η, t), 4.92(1Η, m), 170 201107302 7.46(1H, d), 7.67(1H, d), 8.21(1H, s), 8.26(1H, dd), 8.35(1H5 d) 8.59(1H, d)。 5F(DMSO-i/6, 376MHz) : -74.5。MS(ES). C24H25N303S 理論值435 ;實測值436.2(M+H+)。 實例59 #-{2-[3-(2-{：3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基}-l，3-噻唑基)2_ 乙基苯基]乙基}-尽曱基-β_丙胺酸(E59)
取含5-{5-[2-乙基-3-(2- _基乙基）苯基]-i，3- n塞啥^ 基}-2-[(1-曱基乙基）氧]苯氰φ129)(1〇〇 mg)、β-丙胺酸乙酯（79 mg)及乙酸(0.1 mL)之二氣甲烧(dcm)(10 mL)溶液於室溫下授拌 15分鐘，然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉（163mg)e混合物於室溫 下攪拌2小時後’添加曱醛(0.071 mL)。混合物於室溫下攪拌二 夜。濃縮後，殘質分溶於乙酸乙酯及水之間，以飽和鹽水洗滌。 收集有機相及蒸發，殘質溶於!)]^^^ mL)，及添加2M Na〇H溶 液(2mL)。混合物於50%下攪拌丨小時後，冷卻至室溫。此反應 混合物經2M HC1酸化至pH 5-6，以乙酸乙酯萃取三次。合併之 有機相濃縮，殘質經Mass Directed AutoPrep純化，產生 ΑΜ2-[3-(2-{3·氰基_4-[(l-曱基乙基)氧]苯基H，3n5 基)_2_ 乙基苯基]乙基}|甲基_β_丙胺酸(E59)(145 mg)。§H(DMS〇_心，
2.90(3H, s), 3.44(4H, m), 4.90(1H, m), 7.31(2H, m), 7.38(1H, m), 7.44(1H, d), 7.85(1H, s), 8.21(1H, dd), 8.27(1H, d), 9.68(1H, br s), 171 201107302 12.82(1H，br s)。（F(DMSO-d6，376MHz) : -73.7。MS(ES): C27H31N303S 理論值477 ;實測值478.2(M+H+)。 實例60 3-[3-(5-{3-氣-4_[(1-甲基乙基)氧】苯基}·1，2,4_β号二唾各基)苯基】 丙酸(E60)
0 滴加TFA(1 mL，12.98 mmol)至冰冷卻之含3_[3_(5 友 -4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}_1，2,4-畤二唑基）笨基]丙酸 基乙酯(D140 ; 1.93 g，4.36 mmol)之二氯曱烧(dcm)(4〇 mL)、、〜 中，攪拌反應混合物1小時。反應混合物蒸發，產生淡龙’合液 體，於乙醚中磨製，產生標題化合物之白色固體（12幻。汽色固 MS : (+ve 離子電噴灑)w/z 387 [MH+]; ]H NMR(400 MHz, CDC13)6 ppm 8.25(d, /=2.0 Hz, 1 H) 8 06 J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.02(8, 1 H), 7.99 - 8.03(m, 1 H), 7.44^
Hz, 1 H), 7.38(d, 7=7.5 Hz, 1 H), 7.06(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4 /=6.0 Hz, 1 H), 3.〇6(t, y=8.0 Hz, 2 H), 2.77(t, 〇 ^ ^ 1.45(d, y=6.0Hz, 6H) J H)s S1P1 Tango分析法_96孔格式 172 201107302 取重組體EDGl-bla/U20S細胞（包含與TEV蛋白酶位置聯 結之人類内皮分化基因1(EDG1)及穩定整合至Tango GPCR-bla U20S母細胞系中之Gal4-VP16轉錄因子）懸浮於分析培養基中 (Invitrogen Freestyle Expression Medium)，密度為 312,500 個細 胞/毫升。在Corning黑孔透明底板之96-孔分析板中，添加ι〇〇μΐ/ 孔分析培養基至無細胞之對照組孔（第12行)及添加1〇〇μΐ/孔細 胞懸浮液至試驗化合物孔（第2-8列，第1-10行）、無刺激對照 組孔(DMSO)(第11行)及刺激對照組孔(S1P)(第1列，第1-1〇 行）。細胞於37°C及5°/〇C〇2下培養44-48小時。 在試驗化合物孔中添加25μ1試驗化合物之5倍濃度母液(含 於含0.5% DMSO之分析培養基中），在刺激化合物孔中添加25μ1 激動劑（SIP)之5倍濃度母液(含於含0.5% DMSO之分析培養基 中）’及在無刺激之對照組孔及無細胞之對照組孔中添加25μ1 含0.5% DMSO之分析培養基之5倍濃度母液。 於37°C與5%C02下培養5小時後，再於各孔中添加25μ1 6倍濃度之受質混合物(6μ1溶液Α(含於912μ1 DMSO中之1 mg
LiveBLAzerTM_FRET B/G 受質（CCF4-AM))加 60μ1 溶液 B 加 934μ1溶液C)，於室溫及黑暗中培養2小時。分析板最後於 EnVision上讀取2種發射頻道(460 nm及530 nm)之讀數。 所有試驗化合物均溶於DMSO,濃度為10mM，並均於100% DMSO中使用1 : 5之稀釋步驟製備成1〇個點之劑量_效應曲 線。將稀釋液移至分析板中，並確保所有分析板之DMSO濃度 均保持恆定。 計算各孔之藍/綠光發射比例(46〇nm/530 nm)，其係由扣除 173 201107302 背景值之藍光發射值除以扣除背景值之綠光發射值計算。該劑 量-效應曲線係依據s_型劑量-效應模式。所有比值均依據各分 析板上陽性對照組(s 1P)之最大發射比例與陰性對照組(DMS 0) 之最小發射比例校正。各化合物之固有活性(IA)係其最大效應在 曲線擬合後之校正後百分比。 本分析法中，實例1至27之pEC50 2 6.0。但實例3、4及 21 除外，其 pEC50 <6。 S1P1 Tango分析法-384孔格式 自生長培養基中收集重組體EDGl-bla/U20S細胞（包含與 TEV蛋白酶位置聯結之人類内皮分化基因i(EDG1)及穩定整合 至Tango GPCR-bla U20S母細胞系中之Gal4-VP16轉錄因 子）’並在分析培養基(Invitr〇gen Freestyle Expression Medium) 中繼代。細胞在37°C及5%C02下經過饑餓處理24小時後，收 集’再懸浮於分析培養基中，密度為〜2〇〇,〇〇〇個細胞紅卜 所有試驗化合物均溶於DMSO，濃度為10mM，於100% DMs〇中製成10個點之劑量-效應曲線。取Bravo(Velocityll) 所製備之試驗化合物加至第2-11及13-22行之孔中；添加DMSO 至第12及23行之孔中作為無刺激對照組，及添加分析培養基 至第1及24行之孔中作為無細胞對照組。添加S1P1激動劑至 第2列第2-11行之孔中作為刺激對照組，及添加試驗化合物至 第2列第13-22行及第3-15列第2-1U13-22行之孔中（第1及16 列玫空不使用）。採用Echo(Labcyte)劑量-效應程式(5〇nl/孔）添加 1匕合物溶液至分析板中（Greiner 781090)。在無刺激及無細胞對 照組中添加50nl/孔純DMSO’以確保所有分析板之DMSO濃度 174 201107302 均保持恆定。 在分析板第2_23行之各孔中添加5〇μ1細胞懸浮液(每孔約 1〇,〇〇〇個細胞）。在無細胞對照组（第各孔中添加 分析培養基。細胞於37。(：/5% C〇2下培養一夜。 採用Bravo ’在各孔中添加1〇 μ1 6倍濃度之受質混人物 (LiveBLAzerTM.FRET B/G t f (CCF4-AM)Cat # K1096，^ Invitrogen，Inc.)，分析板於室溫及黑暗中培養2小時。分析板最 後在EnVision上，使用單一激發光頻道(4〇9 111^及2個發射光 頻道(460 nm及530 nm)讀取數據。 計算各孔之藍/綠光發射比例(46〇nm/530 nm)，其係由扣除 背景值之藍光發射值除以扣除背景值之綠光發射值計算。該劑 量-效應曲線係依據S-型劑量-效應模式。所有比值均依據各分 析板上_性對照組之最大發射比例與陰性對照組(DMS〇)之最 小發射比例校正。各化合物之固有活性(〗A)係其最大效應在曲線 擬合後之校正後百分比。 本分析法中，實例20、22、23、54及58之pEC5〇26。本 分析法中’實例25、33、57、55及57之pEC5〇2 7.〇。本分析 法中’實例 7、8、14、24、32、34、4卜 36、37、38、40、4卜 144、145、146、48、50、5卜 52、53、56 之 pEC50 > 8。本分 析法中，實例 11、12、15、17、28、29、30、31、35、39、49 及 59 之 pEC50 29。 S1P3 GeneBlazer分析法
GeneBLAzer EDG3-Gal5-NFAT-bla HEK 293T 細胞（包含人 類内皮分化G-蛋白質偶聯受體3(edG3)及受到NFAT效應元素 175 201107302 控制之β_内醯胺酶報導子基因及穩定整合至GeneBLAzer Gal5-NFAT-bla HEK 293T細胞系中之雜化G蛋白質，Gal5)懸 浮於分析培養基中（99%DMEM、1%透析FBS、O.lmMNEAA、 25mM HEPES(pH 7.3) ’ 100U/ml 青黴素、lOOpg/ml 鏈黴素），密 度為312,500個細胞/m卜在Corning黑孔透明底板之96-孔分析 板中，添加ΙΟΟμΙ/孔分析培養基至無細胞之對照組孔（第12行) 及添加100μ1/孔細胞懸浮液至試驗化合物孔（第2-8列，第1-1〇 行）、無刺激對照組孔0DMSO)(第11行)及刺激對照組孔(S1P)(第 1列，第1-10行）。細胞於37°C及5%C02下培養24小時。 在試驗化合物孔中添加25μ1試驗化合物之5倍濃度母液(含 於含0·5°/〇 DMSO之分析培養基中），在刺激化合物孔中添加25μ1 激動劑（SIP)之5倍濃度母液(含於含0.5% DMSO之分析培養基 中），及在無刺激之對照組孔及無細胞之對照組孔中添加25μ1 含0.5。/。DMSO之分析培養基之5倍濃度母液。 於37 C與5%C〇2下培養5小時後，再於各孔中添加25μ1 6 倍濃度之受質混合物（6μ1溶液Α(含於912μ1 DMSO中之1 mg
LiveBLAzerTM-FRET B/G 受質（CCF4-AM))加 60μ1 溶液 B 加 934μ1溶液C)，於室溫及黑暗中培養2小時。分析板最後於 EnVision上讀取2種發射頻道(460 nm及530 nm)之讀數。 所有試驗化合物均溶於DMSO,濃度為10mM，並均於1〇〇〇/0 DMSO中使用1 : 5之稀釋步驟製備成1〇個點之劑量·效應曲 線。將稀釋液移至分析板中，並確保所有分析板之Dms〇濃度 均保持怪定。 計算各孔之藍/綠光發射比例(460nm/530 nm) ’其係由扣除 176 201107302 背景值之藍光發射值除以扣除背景值之綠光發射值計算。該劑 量-效應曲線係依據s-型劑量-效應模式。所有比值均依據各分 析板上陽性對照組（s丨P)之最大發射比例與陰性對照組(Dms〇) Ϊϋϊ射比例校正。各化合物之固有活性(IA)係其最大效應在 擬5後之校正後百分比。 本發明 pEC50 < 5 , 所測定之實例化合物在至少一種上述分析法中之 值實例53及59除外，其pEC5〇 >6。 177

Claims (1)

  1. 201107302 七、申請專利範圍 1. 一種式(I)化合物或其鹽： R2
    其中 X為CH或N ; Y為CR5或N ; Z為C(〇_5)烷基，其中可視需要插入Ο、S或N，且可視需要 經C(i_3)烧基或OH取代； B為5-員雜芳基環，係選自：
    178 201107302 R為C(i_4)炫氧基； R2為氰基或氯； '為，、鹵素、三氟甲基、c0_5)烷基、C(1_5)烷氧基或CN ; '為氫、鹵素、三氟甲基、c(1_3)烷基或c(1-3)烷氧基；及 R為氫、鹵素、三氟甲基、C(1-3)烧基或C(1-3)烧氧基，但其 限制條件為該化合物不為Μ3·(5_(3_氰基·4異丙氧基苯 基)_1，2,4』等二唑_3_基)_5_甲基苯基）丙酸。 2. 根據申請專利範圍第i項之化合物或其鹽，其中： Y為CR5或N ; Z為C(〇-5)烷基，其中可視需要插入〇或]^，且可視需要經 C(i-3)烷基取代； " B 為⑷、（b)、（c)、⑷或(f); R1為C〇_4)烷氧基； R2為氰基或氯； R3為氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氣或三氣甲基； R為氫或氟；及 R5為氫。 3. —種化合物，其係選自： 3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基号二哇_3_ 基)-2-曱基笨基]丙酸 HH5]3-氣斗[(1-甲基乙基)氧]苯基H，2,4_o号二唾_3_ 基)-2·甲基苯基]丁酸 ⑽-3-[3-(5-{5·氣-6-[(1·甲基乙基)氧]·3“比咬基}1，2,4“号二 唾-3·基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酸 179 201107302 4-[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基)氧]_3_吡啶基卜^，^哼二唑 -3-基)-2-曱基苯基]丁酸 3- [3_(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基卜寻二唑_3_ 基)-2-甲基苯基]丙酸 4- [3·(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基）氧]苯基卜丨，〗，^。号二唑_3_ 基)-2-甲基苯基]丁酸 4-[4-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基卜12,4_σ寻二唑_3_ 基)-3-甲基-2-«»比σ定基]丁酸 3- [2-氯-3-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基）氧η比啶基卜丨，]，‘口寻 一β坐-3-基）苯基]丙酸 M2-氣_3-(5·{5-氯_6-[(1_甲基乙基)氧]比啶基卜12,4_崎 二唾-3_基）苯基]丁酸 3_[2-氣-3-(5]3-氰基冰[(1_甲基乙基)氧]苯基}1，2,4_σ?二唑 基)笨基]丙酸 M2-氣-3-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧]苯基卜以心口号二唑 -3-基）苯基;| 丁酸 Η2|3-(5_{3_氰基I[⑴曱基乙基)氧]苯基} ι，2,4_α等二吐 -3-基)苯基]己酸 [3 (5-{5-氣-6-[(1-曱基乙基）氧]_3_。比啶基寻二唑 -3-基)-2-乙基苯基]丙酸 ’ ’ 4- [3-(5-{5-氣·Η(1-甲基乙基)氧]_3“比咬基卜以心今工唑 ~3-基)-2-乙基苯基]丁酸 =[3-(5_{3-氰基-4·[(1-甲基乙基)氧]苯基卜⑶』寻二吐冬 基)-2-乙基苯基]丁酸 180 201107302 3- [3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-l,2,4-啐二唑-3-基)-2-(曱基氧)苯基]丙酸 4- [3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1,2,4-畤二唑-3-基)-2-(曱基氧)苯基]丁酸 3- [3-(5-{3-氰基-4·[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-噚二唑-3-基)-2_(甲基氧)苯基]丙酸 4- [3-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基)-2-(曱基氧)苯基]丁酸 3- [4-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-哼二唑-3-基)-2-«比啶基]丙酸 4- [4-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-呤二唑-3-基)-2-吡啶基]丁酸 3- [5-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-«寻二唑-3-基)-2-氣苯基]丙酸 4- [5-(5-{3_氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-崎二唑-3-基)-2-氟苯基]丁酸 3- [3-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-呤二唑-3-基)-2-(三氟甲基）苯基]丙酸 4- [3-(5-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基)-2-(三氟甲基）苯基]丁酸 3-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧]苯基}-1，2,4-啐二唑-3-基)-2-曱基苯曱酸 {[3-(5-{5-氯-6-[(1_曱基乙基)氧]-3-吼啶基}-1，2,4-畤二唑-3-基)-2-曱基苯基]氧}乙酸 181 201107302 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-l，2,4-啐二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸 3-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-噚二唑-3-基)-2-乙基苯基]丙酸 3- [3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-1，2,4-«号二唑-3· 基)-5 -氟-2-(曱基氧)苯基]丙酸 4- [3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基)_5_氣-2-(甲基氧）苯基]丁酸 4-[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧]-3-吼啶基}-1，2,4-啐二唑 -3-基)-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸 3-[3-(5-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧]-3-n比啶基}-l，2,4-噚二唑 -3-基)-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丙酸 3- [3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基)-5 -氟-2-(曱基氧)苯基]丙酸 4- [3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1,2,4-噚二唑-3-基)-5-氟-2-(曱基氧）苯基]丁酸 4-[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-哼二唑-3-基)-2-丙基苯基]丁酸 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-1，2,4··畤二唑-3-基)-2-丙基苯基]丁酸 4-{[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1,2,4-畤二唑-3-基)-2-乙基苯基]氧} 丁酸 4-{[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4_噚二唑-3-基)-2-乙基苯基]氧} 丁酸 182 201107302 {[3-(5-{3-氰基-4_[(1-甲基乙基)氧]苯基}-l，2,4-呤二唑-3-基)-2-乙基苯基]氧}乙酸 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1,3,4-噚二唑-2-基)-2-乙基苯基]丁酸 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-乙基苯基]丁酸 ，{[3-(5-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-乙基苯基]曱基曱基甘胺酸 4-[3-(3-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-噻二唑-5-基)-2-乙基苯基]丁酸 4-[3-(5-{3-氯-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸 4-[3-(5-{3-氰基-4-[(l-甲基乙基)氧]苯基}-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]丁酸 ，{[3-(5」{3-氰基-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]曱基}-#-甲基甘胺酸 ΛΓ-{[3-(5-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-噻二唑-3-基)-2-乙基苯基]曱基}-β-丙胺酸 7V-{2-[3-(5-{3-氯-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基卜l,2,4-噻二唑-3- 基)-2乙基苯基]乙基}-Λ^甲基甘胺酸 4-[3-(2-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧]苯基噻唑-5-基)-2- 乙基苯基]丁酸 4-[3-(2-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-5-氟-2-(甲基氧)苯基]丁酸 183 201107302 4-[3-(2-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-l，3-噻唑-5-基)-2-乙 基苯基]丁酸 #-{2-[3-(2-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]乙基曱基甘胺酸 #-{[3-(2-{3-氣-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]甲基}-尽甲基甘胺酸 #-{[3-(2-{3-氰基-4-[(l-曱基乙基)氧]苯基}-1,3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]曱基}-#-曱基甘胺酸 7Η2-[3-(2-{3·氣-4-[(l-曱基乙基）氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-乙基苯基]乙基曱基甘胺酸 iV-{[3-(2-{3 -氛基-4-[(l -曱基乙基)氧]苯基} 基)-2-乙基苯基]曱基甲基-β-丙胺酸 4-[4-(2-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基）氧]苯基}-1，3-噻唑-5-基)-3- 乙基-2-吡啶基]丁酸 #-P-[3-(2-{3-氰基-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，3-噻唑-5- 基)-2-乙基苯基]乙基}-#-曱基-β-丙胺酸 3-[3-(5-{3-氣-4-[(1-曱基乙基)氧]苯基}-1，2,4-畤二唑-3-基） 苯基]丙酸 及其鹽。 4. 一種根據申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物或根據申 請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽於治療受 S1P1受體所媒介病症或病變上之用途。 5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中該病症或病變為多發 性硬化症、自體免疫疾病、慢性發炎病變、氣喘、發炎神經 184 201107302 腸$、Γ節,:、移植、克隆氏症(cr〇hn’s disease)、潰癌性結 瘤“、：血癖、絕血-再灌流傷害、固體腫瘤及腫 =「血s新生有關之疾病、血管疾病、賴病症、急 赫發炎性腸部病症、胰島素與祕島素依賴型糖 尿病。 ，據申Μ專利範圍第5項之用途，其中該病症為多發性硬化 猛。 7.請Γί t利範圍第1項較義之式⑴化合物或根據申 a 至3項中任一項之化合物或其鹽於製造醫藥 用途《•亥j藥供治療受S 1 p 1受體、^ 性硬化醫藥、自Π 其中該病症或病變為多發 ' 體免疫疾病、慢性發炎病變、氣喘、發炎神 =ΓΓ節炎、移植、克隆氏症—一)、潰癌： ί、’讀性祕、麟、絕血再灌流傷害、固體腫瘤及 拳:U、與血管新生有關之疾病、血管疾病、疼痛病症、 ^尿^疾病、發炎性腸部病症、膜島素與非胰島素依賴型 利㈣第8項之用途，其巾該病症為多發性 W樂。 1〇.=醫藥組合物，其包含申請專利範㈣丨項所定義之 藥利範圍第1至3項中任-項之化合物或其醫 療哺礼動物（包括人類）中受S1P1受體所媒介之病症 灰之方法，其包括對患者投與醫療上安全且有效量之根 185 201107302 據申請專利範圍第1項所定義之式⑴化合物或根據申請專利 範圍第1至3項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 12.根據申請專利範圍第11項之治療方法，其中該病症為多發 性硬化醫藥。 186 201107302 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
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