JP5855942B2 - 多発性硬化症の治療に有用なオキサジアゾール縮合複素環式誘導体 - Google Patents
多発性硬化症の治療に有用なオキサジアゾール縮合複素環式誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5855942B2 JP5855942B2 JP2011541388A JP2011541388A JP5855942B2 JP 5855942 B2 JP5855942 B2 JP 5855942B2 JP 2011541388 A JP2011541388 A JP 2011541388A JP 2011541388 A JP2011541388 A JP 2011541388A JP 5855942 B2 JP5855942 B2 JP 5855942B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- compound
- title compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims description 6
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 315
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 286
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 241000287463 Phalacrocorax Species 0.000 claims 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 122
- -1 ASM981 Chemical compound 0.000 description 113
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 105
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 104
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 103
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 100
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 11
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical group CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 9
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 0 Cc1ccccc1* Chemical compound Cc1ccccc1* 0.000 description 7
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVVRKOLEDDKUAR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-[5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=2NC(C(O)=O)=CC=2C=C1C(N=1)=NOC=1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCC1C HVVRKOLEDDKUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 4
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 4
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 4
- GRJDNFSKEWOMIM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(CBr)=C1 GRJDNFSKEWOMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFBMNIMYDPEWRG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(2-methylphenyl)phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3NC=NC3=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C NFBMNIMYDPEWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVEWYZHOAMXCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[5-[4-(2-ethylpiperidin-1-yl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetic acid Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1COC RVEWYZHOAMXCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSEWIUDRNWBCRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[5-[4-(2-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F XSEWIUDRNWBCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXXGDFABSRPZNI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F RXXGDFABSRPZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYOYWYXTWZMMGA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F AYOYWYXTWZMMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBRTYWDBBOLUNA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(methoxymethyl)benzoate Chemical compound COCC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1Br JBRTYWDBBOLUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- SRXZLVLSQZHXAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[7-(n'-hydroxycarbamimidoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound C1=C(C(N)=NO)C=C2CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 SRXZLVLSQZHXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N (2r)-2-amino-2-[5-[4-[2-(4-phenylphenyl)ethoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-yl]propan-1-ol Chemical compound N1C([C@@](N)(CO)C)=NC=C1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1OCCC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZZMYWYZPNZRYPX-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LJFNUFCUPDECPC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1CNCC2=CC(C#N)=CC=C21 LJFNUFCUPDECPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 2
- DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 DYZZFEHAJOLDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEOXVBRZWPWICQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[5-[3-methyl-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CN(CC(O)=O)C3=CC=2)C=C1C MEOXVBRZWPWICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOTVHRBIEAODQK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[5-[4-(2-ethylphenyl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1COC FOTVHRBIEAODQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSNPPIBPLGTLTD-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C XSNPPIBPLGTLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILFKDPEXPIWAN-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)=CC=C1N1CCCCC1C DILFKDPEXPIWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHGLJQQHANRKFV-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-(2-ethylpiperidin-1-yl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C=C1COC PHGLJQQHANRKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YODWJRXSALLNEY-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F YODWJRXSALLNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YODWJRXSALLNEY-CYBMUJFWSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-[(2r)-2-methylpiperidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F YODWJRXSALLNEY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- YODWJRXSALLNEY-ZDUSSCGKSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-[(2s)-2-methylpiperidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C[C@H]1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F YODWJRXSALLNEY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XKKBEKYQPIHFRE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-3h-benzimidazol-5-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=C(F)C=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C XKKBEKYQPIHFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHABRCRFCCKEDQ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=C(F)C=2)C=C1C(F)(F)F ZHABRCRFCCKEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOWJNNRQZIHJQA-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)-5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=C(C)C=2)C=C1C(F)(F)F GOWJNNRQZIHJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVPMHOCXGPRODN-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1NS(C)(=O)=O JVPMHOCXGPRODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMNGMGLZWKUGGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound COCC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C YMNGMGLZWKUGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUDPFDWELURAT-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound COCC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N1C(C)CCCC1 MAUDPFDWELURAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VECIDSHFPBSODV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CCN(CCC(O)=O)CC3=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C VECIDSHFPBSODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEWYUPBJICTOGK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C DEWYUPBJICTOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJMRIJIMDRBWRO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[5-[4-(2-ethylpiperidin-1-yl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1COC OJMRIJIMDRBWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYJYFKBXVADGE-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[5-[4-(2-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F XEYJYFKBXVADGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZQFUZZCRSCJMG-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F PZQFUZZCRSCJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXNAHQSDVHVART-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CSC=C1C SXNAHQSDVHVART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NICYTXJGZRYCEQ-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N=CNC2=C1 NICYTXJGZRYCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDTSXCOADJALGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylpiperidin-1-yl)-3-(methoxymethyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1CCCCN1c1ccc(cc1COC)C(O)=O DDTSXCOADJALGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHCJOSLUPRUEK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F HHHCJOSLUPRUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHWPLXRYHKRNJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O UHWPLXRYHKRNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHCJOSLUPRUEK-VIFPVBQESA-N 4-[(2s)-2-methylpiperidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C[C@H]1CCCCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F HHHCJOSLUPRUEK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CQZQCORFYSSCFY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F CQZQCORFYSSCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YESSEVRZFMOWEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-3-(7-methyl-3h-benzimidazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=C(C)C=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C YESSEVRZFMOWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACLWKUHPOXVKF-UHFFFAOYSA-N 5-[5-methyl-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCN1C1=NC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CNCCC3=CC=2)C=C1C RACLWKUHPOXVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPXUGUVMPWKLRI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-ethylpiperidin-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(Br)C=C1C=O MPXUGUVMPWKLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C=O MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWBYPYIRYLCGL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-n'-hydroxy-3h-benzimidazole-5-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC(F)=C2NC=NC2=C1 LNWBYPYIRYLCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RCYDOMABQRLBEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(2-methylpiperidin-1-yl)benzoate Chemical compound NC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C(C)CCCC1 RCYDOMABQRLBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJWBGXXRROZLED-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C(C)CCCC1 PJWBGXXRROZLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONVBKVUSUGBQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 YONVBKVUSUGBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BMYCXIKWTMREBD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)benzoate Chemical compound COCC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C BMYCXIKWTMREBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFNFEUBKMDEXPA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CSC=C1C VFNFEUBKMDEXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYOTPGYISYHLH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1C FPYOTPGYISYHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTVRLJMSCKUEEN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 DTVRLJMSCKUEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C)=C1 GTZTYNPAPQKIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- WIAWYRNSTJZKND-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-methylindole-5-carboximidamide Chemical compound ONC(=N)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 WIAWYRNSTJZKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHZNRZEBBMFNP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3h-benzimidazole-5-carboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC=C2N=CNC2=C1 SOHZNRZEBBMFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNYGQWJJDJGJTP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-7-methyl-3h-benzimidazole-5-carboximidamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=NO)=CC2=C1NC=N2 UNYGQWJJDJGJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150024819 s1pr1 gene Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLAVGJMUCZDSMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-[5-[3-methyl-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]indol-1-yl]acetate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CN(CC(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=2)C=C1C KLAVGJMUCZDSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROCIVHBIHQVNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-(n'-hydroxycarbamimidoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetate Chemical compound C1=C(C(N)=NO)C=C2CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 RROCIVHBIHQVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSOYXRWAFRSLOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(n'-hydroxycarbamimidoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(N)=NO)C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 KSOYXRWAFRSLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZHBZJFJFKRXJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[5-[5-methyl-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC1CCCN1C1=NC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C AZHBZJFJFKRXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSPYZOSTJDTTL-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1B(O)O QSSPYZOSTJDTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-methylpiperidine Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- LVPFZXKLROORIK-UHFFFAOYSA-N (4-methylthiophen-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CSC=C1B(O)O LVPFZXKLROORIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQXPHPNKFXYFX-UHFFFAOYSA-N (7-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) propanoate Chemical compound C(CC)(=O)ON1CC2=CC(=CC=C2CC1)C#N OGQXPHPNKFXYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWNQODBLXZUES-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carbonitrile Chemical compound C1NCCC2=CC(C#N)=CC=C21 RKWNQODBLXZUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGISGIKXPFMSGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-2-(methoxymethyl)phenyl]-2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(Br)C=C1COC MGISGIKXPFMSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSFMOSYZZQSRL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-2-(methoxymethyl)phenyl]-2-methylpiperidine Chemical compound COCC1=CC(Br)=CC=C1N1C(C)CCCC1 DBSFMOSYZZQSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBYVNQFNMXDJM-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NN=CC2=C1 YGBYVNQFNMXDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CN(C(=O)O)CC2=C1 IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXEHDUZNWLWISP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpiperidin-1-yl)-5-[3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CNCCC3=CC=2)C=C1C#N SXEHDUZNWLWISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHBTIDAYBXENQ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.COCc1cc(ccc1-c1ccccc1C)-c1nc(no1)-c1ccc2CCN(CC(O)=O)Cc2c1 ULHBTIDAYBXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODISAUHBLBVQKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 ODISAUHBLBVQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1N VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPDBBPTTGBGRX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)O)CCC2=C1 DLPDBBPTTGBGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUGJDVYZRTHIH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-5-yl)-5-[3-methyl-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C=C1C RUUGJDVYZRTHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFMYNUIMIZENG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-5-yl)-5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-nitrophenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C=C1[N+]([O-])=O BUFMYNUIMIZENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCVUXCRPCQXJC-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indazol-5-yl)-5-[3-methoxy-4-(4-methylthiophen-3-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=CC=C1C1=CSC=C1C IVCVUXCRPCQXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRIGHQPOGLLIS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indazol-5-yl)-5-[3-methyl-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=NNC3=CC=2)C=C1C ZBRIGHQPOGLLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLRMVYAFGJUHM-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-[5-methyl-6-(2-methylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCCN1C1=NC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C=C1C XKLRMVYAFGJUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNKKOQCXBYBBD-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C HLNKKOQCXBYBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMRBSJSKGORIK-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[5-[4-(2-ethylphenyl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=CC=2)C=C1COC LXMRBSJSKGORIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTQDMMDMNKPOW-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-(2-methylpiperidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N QXTQDMMDMNKPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZGBAXFOVTPCBRW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(2-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C ZGBAXFOVTPCBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- PWPINMVOJWYUPN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenyl)-3-(methoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1COC PWPINMVOJWYUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHCJOSLUPRUEK-SECBINFHSA-N 4-[(2r)-2-methylpiperidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F HHHCJOSLUPRUEK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BNMVFPZOEQJNDI-SNVBAGLBSA-N 4-[(2r)-2-methylpiperidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1C1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F BNMVFPZOEQJNDI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BNMVFPZOEQJNDI-JTQLQIEISA-N 4-[(2s)-2-methylpiperidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound C[C@H]1CCCCN1C1=CC=C(C#N)C=C1C(F)(F)F BNMVFPZOEQJNDI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DMOYFJVKMCDCPY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-ethylcyclohexyl)-2-(methoxymethyl)benzene Chemical compound CCC1CCCCC1C1=CC=C(Br)C=C1COC DMOYFJVKMCDCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBPFDPENZHCPR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 GPBPFDPENZHCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHBKYNRVVSJSR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzonitrile 4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F WQHBKYNRVVSJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORCHGSBEGDBME-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1h-indol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(2-methylpiperidin-1-yl)benzonitrile Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)C=C1C#N DORCHGSBEGDBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLYXEIXTMLQBQP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1h-indol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(2-methylpiperidin-1-yl)benzonitrile;n-[5-[3-(1h-indol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(2-methylpiperidin-1-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)C=C1C#N.CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)C=C1NS(C)(=O)=O VLYXEIXTMLQBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDVXYRVSRWAOS-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(3h-benzimidazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(2-methylpiperidin-1-yl)benzonitrile Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C=C1C#N UWDVXYRVSRWAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHFMCDOFPPCSB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CNCCC3=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C PHHFMCDOFPPCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJBHLVWSFOLID-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CCNCC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F WMJBHLVWSFOLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRZCLKHUFWMBC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methylpiperidin-1-yl)benzaldehyde Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(Br)C=C1C=O WJRZCLKHUFWMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKZRRLKJAXHQA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(F)=C1N OZKZRRLKJAXHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFSLKHZOPVGHG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(N)=C1N UOFSLKHZOPVGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZJGLFIBPZUSK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2-methylpiperidin-1-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1CCCCN1C1=NC=C(C#N)C=C1C HSZJGLFIBPZUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMTAOWJHRCKLOI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2-methylpiperidin-1-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCCN1C1=NC=C(C(O)=O)C=C1C YMTAOWJHRCKLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOUZXXROZFEWGO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2-methylpyrrolidin-1-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCN1C1=NC=C(C(O)=O)C=C1C FOUZXXROZFEWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSHUFPYZZKKIE-UHFFFAOYSA-N 6-(n'-hydroxycarbamimidoyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C2C=C(C(O)=O)NC2=C1 IRSHUFPYZZKKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZICZQTFZIDIM-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3NC(=CC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C UEZICZQTFZIDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZLNXMSFJVBOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC(Br)=CC2=C1N=CN2 SXZLNXMSFJVBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPTOSLNWOXGYRI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1N=CN2 WPTOSLNWOXGYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAGFMALIIXWPO-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 DZAGFMALIIXWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODAVABJWORVQDH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CN=C1F ODAVABJWORVQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVMQLKJHXGLIO-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC2=C1NC=N2 FCVMQLKJHXGLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCVXDBPFAXZQK-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC2=C1NC=N2 GDCVXDBPFAXZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- HEDGQXYKVCSYQU-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)C.CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=O)OC)C=C1)C.CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C HEDGQXYKVCSYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQIGEICXQXFMU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC2=C(NC=N2)C(=C1)C.CC1=CC(=CC2=C1NC=N2)C#N Chemical compound BrC1=CC2=C(NC=N2)C(=C1)C.CC1=CC(=CC2=C1NC=N2)C#N MHQIGEICXQXFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLMQLUWRKPTDG-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC2=C(NC=N2)C(=C1)F.FC1=CC(=CC2=C1NC=N2)C#N Chemical compound BrC1=CC2=C(NC=N2)C(=C1)F.FC1=CC(=CC2=C1NC=N2)C#N YNLMQLUWRKPTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZPAVCHHVQVPB-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC.C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC Chemical compound BrC=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC.C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC KYZPAVCHHVQVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTWJBWOJGKDPD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=C(C1)CO)N1C(CCCC1)C.BrC1=CC(=C(C=C1)N1C(CCCC1)C)COC Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C1)CO)N1C(CCCC1)C.BrC1=CC(=C(C=C1)N1C(CCCC1)C)COC XHTWJBWOJGKDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYVIVFYXXELQK-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)N1C(CCCC1)C.BrC=1C=CC(=C(C1)CO)N1C(CCCC1)C Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)N1C(CCCC1)C.BrC=1C=CC(=C(C1)CO)N1C(CCCC1)C FNYVIVFYXXELQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYZGZAWJXOLHH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC.NC(C=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC)=NO Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC.NC(C=1C=C2C=C(NC2=CC1OC)C(=O)OCC)=NO SOYZGZAWJXOLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCUXZIYGTXUOZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC=1C=C(C(=O)OC)C=CC1Br.C(C)(=O)OCC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound C(C)(=O)OCC=1C=C(C(=O)OC)C=CC1Br.C(C)(=O)OCC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C PYCUXZIYGTXUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGBBHVKMVQFDS-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(=O)O)COC.C(C)C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(=O)OC)COC Chemical compound C(C)C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(=O)O)COC.C(C)C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(=O)OC)COC BOGBBHVKMVQFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROXFFNJEYSKMB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C.CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCC1)C.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)NS(=O)(=O)C Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C.CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCC1)C.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)NS(=O)(=O)C BROXFFNJEYSKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSLHOGSLGFOPH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C.CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C.CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C RKSLHOGSLGFOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOSBUOLGUZZKQ-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC=C(C#N)C1)N1C(CCC1)C.CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCC1)C Chemical compound CC=1C(=NC=C(C#N)C1)N1C(CCC1)C.CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCC1)C ALOSBUOLGUZZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNZFEFZFIWZCH-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC=C(C#N)C1)N1C(CCCC1)C.CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCCC1)C Chemical compound CC=1C(=NC=C(C#N)C1)N1C(CCCC1)C.CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCCC1)C MCNZFEFZFIWZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBZQDSVKDMMKZ-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCCC1)C.C(#N)C=1C=C(C(=O)O)C=CC1N1C(CCCC1)C.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC=1C(=NC=C(C(=O)O)C1)N1C(CCCC1)C.C(#N)C=1C=C(C(=O)O)C=CC1N1C(CCCC1)C.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F IZBZQDSVKDMMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- SFEBECHCQFNSTQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C.CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C.CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C SFEBECHCQFNSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHXPLUNJHXSCX-UHFFFAOYSA-N COCC=1C=C(C(=O)O)C=CC1N1C(CCCC1)C.CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C.COCC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound COCC=1C=C(C(=O)O)C=CC1N1C(CCCC1)C.CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C.COCC1=C(C=CC(=C1)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)C ZRHXPLUNJHXSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZXCBWVPFALYZCM-UHFFFAOYSA-N Cc1c2[nH]cnc2cc(-c2n[o]c(C(CC3COC)=CC=C3c3ccccc3C)n2)c1 Chemical compound Cc1c2[nH]cnc2cc(-c2n[o]c(C(CC3COC)=CC=C3c3ccccc3C)n2)c1 ZXCBWVPFALYZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- JZEGFURNGMOEQS-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1N(CCCC1)C1=C(C#N)C=C(C=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1 Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)C1=C(C#N)C=C(C=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1 JZEGFURNGMOEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFLKBWSYRPHGF-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1)C(F)(F)F Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1)C(F)(F)F KIFLKBWSYRPHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSLSHYMXMQHVSV-UHFFFAOYSA-N Cl.COCC1=C(C=CC(=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound Cl.COCC1=C(C=CC(=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1)C1=C(C=CC=C1)C MSLSHYMXMQHVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJAJNVDGLAWVPN-UHFFFAOYSA-N Cl.CS(=O)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1)N1C(CCCC1)C Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C1=NC(=NO1)C1=CC=C2CCNCC2=C1)N1C(CCCC1)C UJAJNVDGLAWVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N Dexamethasone Tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010049466 Erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSRUGOKBACYWJM-UHFFFAOYSA-N OCC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C.CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C Chemical compound OCC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C.CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C YSRUGOKBACYWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTIWPBBTFMQTE-UHFFFAOYSA-N ON=C(N)C1=CC2=C(NC=N2)C(=C1)C.FC1=CC(=CC2=C1NC=N2)C(N)=NO.ON=C(N)C2=CC1=C(NC=N1)C=C2 Chemical compound ON=C(N)C1=CC2=C(NC=N2)C(=C1)C.FC1=CC(=CC2=C1NC=N2)C(N)=NO.ON=C(N)C2=CC1=C(NC=N1)C=C2 TXTIWPBBTFMQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000012896 Peritoneal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101150043606 S1pr5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N 0.000 description 1
- WBNNIURTBZHJTI-WDCKKOMHSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] dihydrogen phosphate;2-[(2-propan-2-ylphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCC1=NCCN1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WBNNIURTBZHJTI-WDCKKOMHSA-N 0.000 description 1
- XROFLDKCVHTCJG-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-(2-ethylpiperidin-1-yl)phenyl]methanol Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(Br)C=C1CO XROFLDKCVHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRXVLGFFYHVKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(n'-hydroxycarbamimidoyl)-6-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ON=C(N)C1=C(OC)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 KSRXVLGFFYHVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLIEMTXJXRPDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-6-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 HKLIEMTXJXRPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDJREJXJZWNIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-5-[5-[4-(2-methylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C(N=1)=NOC=1C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1N1CCCCC1C YYDJREJXJZWNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000005224 forefinger Anatomy 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M gpe7477yek Chemical compound [Na+].O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C([O-])C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical class C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLIPDNXEYGOVAH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(acetyloxymethyl)-4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(COC(C)=O)=C1 ZLIPDNXEYGOVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOJKDQJOVWXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 UCOJKDQJOVWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXGMBKZOMAIJP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-ethylphenyl)-3-(methoxymethyl)benzoate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1COC NKXGMBKZOMAIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 1
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRJDEPRPOJLOU-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1h-indazole-5-carboximidamide Chemical compound ONC(=N)C1=CC=C2NN=CC2=C1 GMRJDEPRPOJLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHTQQBRENWRGQL-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1h-indole-5-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DHTQQBRENWRGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVCQYWACVYGAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methylpiperidin-1-yl)-5-[3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CNCCC3=CC=2)C=C1NS(C)(=O)=O XRVCQYWACVYGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWAQJKLWXUMEC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(1h-indol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-(2-methylpiperidin-1-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)C=C1NS(C)(=O)=O KIWAQJKLWXUMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001297 prednazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 101150079914 s1pr2 gene Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NYIYPZWMHKYZQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(5-cyanoindol-1-yl)acetate Chemical compound N#CC1=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 NYIYPZWMHKYZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGECOHQUEDIRDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(7-cyano-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 QGECOHQUEDIRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROBMUNZQHACOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-[5-[4-(2-ethylphenyl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC3=CC=2)C=C1COC PROBMUNZQHACOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZXJKNDHDZYCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-[5-[4-(2-ethylpiperidin-1-yl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]acetate Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC3=CC=2)C=C1COC NUZXJKNDHDZYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZLOZWJAPBWCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(7-cyano-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 LLZLOZWJAPBWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIXBXBHIGZVMMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[7-[5-[3-(methoxymethyl)-4-(2-methylphenyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound COCC1=CC(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC3=CC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1C YIXBXBHIGZVMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLOGZUXVAAXGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[7-[5-[4-(2-ethylphenyl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC3=CC=2)C=C1COC ZJLOGZUXVAAXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMXNXJXROJVJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[7-[5-[4-(2-ethylpiperidin-1-yl)-3-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound CCC1CCCCN1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC3=CC=2)C=C1COC MCMXNXJXROJVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYHDUOTDLOWAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[7-[5-[4-(2-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2ON=C(N=2)C=2C=C3CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC3=CC=2)C=C1C(F)(F)F IVYHDUOTDLOWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQWTQPVHCGQCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[5-[3-(methanesulfonamido)-4-(2-methylpiperidin-1-yl)phenoxy]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CC1N(CCCC1)C1=C(C=C(OC2=NC(=NO2)C=2C=C3CCN(CC3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1)NS(=O)(=O)C WCQWTQPVHCGQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJCWHXEMJVTBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-cyano-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 MTJCWHXEMJVTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Description
VはO-, -NR3-, -COO-又は-CONR3であり、
WはCOOR3, SO2NH2, CON(R3)2であり、
Qは1, 2又は3個のN原子を含む飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環であり、
Xは-CH-又は-N-であり、
YはHet, Ar又はCycであり、
RaはA, Hal, CF3, OR3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、1個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN, COOR3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして1個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 又はS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基によって置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香族炭素環であり、それはA, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA又はSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
又は、Ra がHal, OR3, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nOR3, CN, NO2, N(R3)2, CH2N(H)2-p(A)p, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2である場合には、Arは、また、Halによって置換されていてもよく、
それにより、基Arを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
Hetは1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環もしくは二環の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、それはHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び/又はSO2Aによって一置換、二置換もしくは三置換されており、それにより、基Hetを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
Cycは3〜7個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和炭素環であり、それはHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び/又はSO2Aによって置換されており、それにより、基Cycを分子の残部に結合させる原子に隣接する少なくとも1個の原子は1個の前記置換基を有し、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
pは0, 1又は2であり、
nは0, 1, 2, 3又は4であり、
mは0, 1, 2, 3又は4である)ならびにその医薬上許容されうる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)に関する。
(a)有効量の式(I)の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体(すべての割合でのその混合物を含む)、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分。
Ac (アセチル), ACN (アセトニトリル), AcOH (酢酸), AIBN (アゾビスイソブチロニトリル), Boc (tert-ブトキシカルボニル), bs (ブロードな一重項), Bu (ブチル), cHex (シクロヘキサン), d (二重項), dba (ジベンジリデンアセトン), DCM (ジクロロメタン), DIEA (ジイソプロピルエチルアミン), DMAP (1. 4-ジメチルアミノピリジン), DMF (ジメチルホルムアミド), DMSO (ジメチルスルホキシド), dppf (1. 1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン), EDC (1. 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド), ESI (エレクトロスプレーイオン化), Et (エチル), g (グラム), h (時), HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート), HPLC (高性能液体クロマトグラフィー), Hz (ヘルツ), iPr (イソプロピル), L (リットル), LC (液体クロマトグラフィー), LG (脱離基), m (メートル), M (モル), m (多重項), Me (メチル), mg (ミリグラム), MHz (メガヘルツ), min (分), mL (ミリリットル), μL (マイクロリットル), mm (ミリメートル), μm (マイクロメートル), mmol (ミリモル), MS (質量分光測定), Ms (メシル), NBS (N-ブロモスクシンイミド), NMM (1. N-メチルモルホリン), NMP (1. N-メチルピロリドン), NMR (核磁気共鳴), Pd/C (チャコール上パラジウム), PG (保護基), Ph (フェニル), Pt/C (チャコール上白金), Py (ピリジン), Rt (保持時間), RT (室温), s (一重項), SPE (固相抽出), TBTU (1. O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート), tBu (tert-ブチル), TEA (トリエチルアミン), TFA (トリフルオロ酢酸), THF (テトラヒドロフラン), UPLC (超高性能液体クロマトグラフィー), UV (紫外線)。
5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
5-[3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
5-{5-[5-メチル-6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
1-{4-[3-(1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2'-メチルビフェニル-2-イル}-N,N-ジメチルメタンアミン
5-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
7-フルオロ-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
7-メチル-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
7-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
6-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
N-{2-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
2-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル
tert-ブチル7-{5-[5-メチル-6-(2-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
7-{5-[5-メチル-6-(2-メチルピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
7-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
[7-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]酢酸
5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1-メチル-1H-インドール
{5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1H-インドール-1-イル}酢酸
1-メチル-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-インドール
エチル6-メトキシ-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキシレート
6-メトキシ-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
N-[5-[3-(1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタンスルホンアミド
5-[3-(1H-インドール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
5-{5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-インダゾール
5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1H-インダゾール
5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール
5-{5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
5-{5-[4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
5-{5-[4-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール
[7-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]酢酸
3-[7-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパン酸
6-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1H-インドール-2-カルボン酸
3-[7-{5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパン酸
[7-{5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]酢酸
3-[7-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパン酸
[7-{5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]酢酸
3-[7-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパン酸
[7-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]酢酸
3-[7-{5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパン酸
3-{6-[5-(2-メトキシメチル-2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-プロピオン酸。
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
5-メチル-6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチン酸
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
5-メチル-6-(2-メチルピロリジン-1-イル)ニコチン酸
2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸
3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
4-[(2S)- 2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸。
N'-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシイミドアミド
7-フルオロ-N'-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシイミドアミド
tert-ブチル7-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル [7-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセテート
N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボキシイミドアミド
tert-ブチル{5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]-1H-インドール-1-イル}アセテート
エチル5-[アミノ (ヒドロキシイミノ)メチル]-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート
N'-ヒドロキシ-1H-インドール-5-カルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-1H-インダゾール-5-カルボキシイミドアミド
tert-ブチル3-[7-[アミノ (ヒドロキシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパノエート
6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸。
これらは好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
Ra は最も好ましくは、-CF3, -CN, -CH3, -CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NO2, -OCH3である。
Rb は最も好ましくは、C1-C6 アルキル又はC1-C6 アルキルであり、1個の炭素原子が酸素により置換されているものである。より好ましくは、Rbはメチル、エチル、-CH2OMe, -CH2OEtである。
R3 は好ましくは、H又は1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。
Halは好ましくはF, Cl又はBrである。
式Iの上記の化合物は最終的な非塩形態で使用することができる。他方、本発明は、また、医薬上許容されうる塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関し、その塩は当該技術分野において知られた手順によって、種々の有機酸及び無機酸、有機塩基及び無機塩基から誘導されうる。式Iの化合物の医薬上許容されうる塩形態は、そのほとんどは従来法により調製される。もし式Iの化合物がカルボキシル基などの酸性中心を含むならば、1つのその適切な塩は化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を提供することにより形成されうる。このような塩基は、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム及び水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、及び、ナトリウムもしくはカリウムプロポキシド、アルカリ水素化物、たとえば、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、及び、様々な有機塩基、たとえば、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基性中心を含む式Iの特定の化合物の場合には、酸付加塩は、これらの化合物を医薬上許容されうる有機酸及び無機酸で処理することにより形成でき、そのような酸は、たとえば、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸及び対応する塩、たとえば、硫酸(塩)、硝酸(塩)及びリン酸(塩)など、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びモノアリールスルホネート、及び、他の有機酸及び対応する塩、たとえば、酢酸(塩)、トリフルオロ酢酸(塩)、酒石酸(塩)、マレイン酸(塩)、コハク酸(塩)、クエン酸(塩)、安息香酸(塩)、サリチル酸(塩)、アスコルビン酸(塩)などである。したがって、式Iの化合物の医薬上許容されうる酸付加塩としては下記のもの:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート(digluconate)、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、2 - ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、二塩基性リン酸塩、2 - ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチネート(pectinate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。両方のタイプの塩は好ましくはイオン交換技術を用いて形成され又は相互転化されうる。
式(I)に係る化合物は、溶液相及び固体相化学手順又は組み合わせ溶液及び固体相手順を用いて、幾つかの合成アプローチによって容易に入手可能な出発材料から調製されうる。合成経路の例は実施例において下記に記載される。
下記の実験説明において使用された市販の出発材料は特に報告がないかぎりAldrich又はFlukaから購入された。
下記の実施例に提供されたHPLC, NMR及びMSデータは下記のとおりに得られる:
HPLCデータ:
方法A: HPLCカラム: XbridgeTM C8カラム 50 mm x 4.6 mm、2 mL/minの流速; H2O中0.1% TFAからACN中0.07% TFAの8 min 勾配
方法 B: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6 mm 5U、1 mL/minの流速; A-0.1% HCOOH B-ACN
方法 C: HPLC カラム: C18 BDS, 50 x 4.6mm, SC\307、0.8 mL/minの流速; A-0.1% TFA, B- ACN: 流速- 0.8 mL/ min
方法 D: HPLC カラム: Waters Xterra 5μ C18 (2), 250 x 4.6mm、1 mL/minの流速; 95:5 ([H2O中 10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)からMeCNの30 min 勾配
すべての方法でUV検知 (maxplot)
方法 A: LC/MS Waters ZMD (ESI); GC/MS: GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973
方法 B: UPLC/MS: Waters Acquity, column Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1 x 50 mm, 条件:溶媒 A (水中10 mM 酢酸アンモニウム+ 5% ACN), 溶媒 B (ACN), 3分にわたって勾配 5% B〜100% B、UV 検知 (PDA, 230-400 nm)及びMS 検知 (SQ検知器, 正及び負のESIモード, コーン電圧30 V)
1H-NMR データ:
特に報告がないかぎりBruker DPX-300 MHz
オートプレップ精製(Autoprep purifications):
特に報告がないかぎり、Sunfire Prep C18 OBDカラム19 x 100 mm 5 mを装備したWatersからのマス直結自動精製(mass directed autopurification)Fractionlynxを用いて分取HPLC精製を行う。すべてのHPLC精製は勾配ACN/H2O又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)を用いて行う。
Personal Chemistryからの単一モードマイクロ波反応器Emrys(登録商標)Optimiseを用いてマイクロ波化学処理を行った。
水素化反応はH-Cube(登録商標)Continuous-flow Hydrogenation Reactorを用いて行い、連続水素化反応をフローシステム内で行う。反応に必要な水素ガスはその場で発生される。反応は従来のHPLC装置を手本とした使い捨て特許権付きCatCarts(商標)の充填触媒カラムで起こる。H-Cube上でのすべての操作はタッチスクリーンパネルを用いて制御されそしてモニターされた。
3,4-ジアミノベンゾニトリル (1 g; 7.51 mmol)のギ酸 (40 mL)中の溶液を還流下に3時間加熱し、その後、真空中で濃縮して、褐色の油性残留物を提供した。それをNaHCO3の飽和水溶液からEtOAcにより抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、真空下に蒸発させて、題記の化合物を薄ピンクの固形分として提供した (1.05 g, 98%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.97 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H)。LC/MS (方法 B): 144.1 (M+H)+
EtOH (20 mL)中の工程1から得られた1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル (1 g; 6.99 mmol)の懸濁液にヒドロキシルアミン (水中50%, 2.10 mL; 34.93 mmol)を添加し、混合物を室温で36時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、題記の化合物を薄ピンク色の固形分を提供した(1.15 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.52 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.56 (s, 2H), 5.80 (s, 2H)
5-ブロモ-2,3-ジアミノフルオロベンゼン (Apollo, 3 g; 14.63 mmol)のギ酸 (75 mL)中の溶液を還流下に一晩加熱し、その後、反応混合物を真空下に濃縮し、褐色オイルを提供した。それをNaHCO3の飽和水溶液からEtOAcにより抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、真空下に蒸発させて、題記の化合物を薄ピンクの固形分として提供した(2.91 g, 92%)。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 2H), 3.32 (bs, 2H)。HPLC (方法 A), Rt: 2.09 min (純度: 97.4%)。LC/MS (方法 B): 216.9 (M+H)+
工程1から得られた5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール (2.50 g; 11.63 mmol)、シアン化亜鉛 (Adrich, 819 mg; 6.98 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (Adrich, 319 mg; 0.35 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (483 mg; 0.87 mmol)、亜鉛 (Adrich, 30 mg; 0.47 mmol)及び酢酸亜鉛 (Adrich, 85 mg; 0.47 mmol)の乾燥DMF (25 mL)中の懸濁液を不活性雰囲気下に120 °Cで16時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで洗浄したセライトのパッド上でろ過した。有機物を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させ、褐色固形分を提供し、それをEtOH とともに研和し、題記の化合物を褐色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.40 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51-7.48 (d, J = 10.7 Hz, 1H)。LC/MS (方法 B): 162.1 (M+H)+
工程2で得られた7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル (750 mg; 4.65 mmol)から出発したこと以外は中間体1、工程2に関して記載した手順にしたがって題記の化合物をベージュ色の固形分として調製した(814 mg, 90%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.88 (bs, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.89 (s, 2H)。LC/MS (方法 B): 195.1 (M+H)+
5-ブロモ-3-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン (Maybridge, 3 g; 14.92 mmol)のギ酸 (75 mL)中の溶液を還流下に16時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、褐色オイルを提供した。それをNaHCO3の飽和水溶液からEtOAcにより抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、真空下に蒸発させて、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (3.07 g, 97%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.92-12.34 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.33 (s, 3H)。LC/MS (方法 B): 211.0 (M+H)+
工程1から得られた5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンズイミダゾール (2.80 g; 13.27 mmol)、シアン化亜鉛 (934 mg; 7.96 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (364 mg; 0.40 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (551 mg; 0.99 mmol)、亜鉛 (34 mg; 0.53 mmol)及び酢酸亜鉛 (97 mg; 0.53 mmol)の乾燥DMF (28 mL)中の懸濁液を不活性雰囲気下に120 °Cで16時間加熱した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄した。有機物を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させ、褐色固形分を提供し、EtOH とともに研和し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 2.54 (m, 3H)。 LC/MS (方法 B): 158.2 (M+H)+
工程2から得られた7-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル (900 mg; 5.73 mmol)から出発した以外は、中間体 1, 工程2に記載した手順にしたがって題記の化合物をベージュ固形分として調製した(985 mg, 90%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.60 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.29-7.57 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 2.51 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 191.1 (M+H)+
触媒DMAPを、7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (ABCR, 1.58 g; 10 mmol) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート (2.61 g; 12 mmol)のCH3CN (50 mL)中の懸濁液に添加し、そして得られた混合物を室温で16時間攪拌した。この不均一混合物を真空下に濃縮し、そして残留物を水からEtOAcにより抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、そして真空下に蒸発させ、黄色のオイルを提供し、それをシリカカラムクロマトグラフィー (c-ヘキサン/EtOAc, 85/15、その後80/20)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (bs, 1H), 7.61 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。HPLC (方法 A), Rt 4.18 min (純度: 99.5%)
工程1から得られたtert-ブチル 7-シアノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート (1.50 g; 5.81 mmol)から出発したこと以外は中間体1,工程2に記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。溶剤を真空下に蒸発させ、さらに凍結乾燥させて、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した(1.35 g, 80%)。 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.74 (bs, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。HPLC (方法 A), Rt 2.40 min (純度: 99.4%)。LC/MS (方法 B): 292.2 (M+H)+
7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (ABCR, 2 g; 12.64 mmol)及びK2CO3 (3.49 g, 25.28 mmol)のCH3CN (40 mL)中の懸濁液に、tert-ブチルブロモアセテート (1.96 mL; 13.27 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて4時間攪拌した。溶剤を真空下に除去し、そして固形分残留物を、NaHCO3飽和水溶液からEtOAcにより抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(3.32 g; 96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。LC/MS (方法 B): 217.1 (M+H)+
工程1から得られたtert-ブチル (7-シアノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)アセテート(3.32 g; 12.19 mmol)から出発したこと以外は中間体1,工程2に関して記載した手順にしたがって題記の化合物を淡黄色粉末として調製した(3.69 g; 99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.71 (bs, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (方法 A), Rt 1.82 min (純度: 91.1%)。LC/MS (方法 B): 306.2 (M+H)+
5-ブロモインドール (500 mg; 2.55 mmol)及びシアン化第一銅 (342 mg; 3.83 mmol)のNMP (10 mL)中の混合物をマイクロ波照射下に100°Cに30分間加熱し、その後、200°Cで30分間加熱した。この反応混合物を水及びDCMの間で分割し、そして有機層をブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮して、ピンクの固形分を提供した。シリカカラムクロマトグラフィー (DCM)による精製により、白色固形分を提供した。それをDMF (5 mL)中に溶解させ、そしてK2CO3 (704 mg; 5.10 mmol)及びヨードメタン (543 mg; 3.83 mmol)を逐次的に添加した。反応混合物を室温で3日間攪拌し、その後、水及びEtOAcの間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、真空中で濃縮して、若干黄色のオイルを提供し、それは放置時に結晶化して題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した(80 mg, 70%)。LC/MS (方法 A): 156.9 (M+H)+
EtOH (3 mL)中の工程1で得られた1-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル (285 mg; 1.82 mmol)から出発したこと以外は中間体1、工程2に関して記載した手順にしたがって題記の化合物をオフホワイトの固形分として調製した(325 mg, 94%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.43 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.70 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H)
tert-ブチルブロモアセテート (0.88 mL; 5.99 mmol)を、5-シアノインドール (0.71 g; 4.99 mmol)及びK2CO3 (1.38 g; 9.99 mmol)のCH3CN (20 mL)中の懸濁液に添加し、得られた混合物を還流下に16時間攪拌した。ろ過及び真空中での濃縮により、淡黄色オイルを提供し、それを放置したときに結晶化した。固形分をEt2O及びヘキサンの混合物とともに研和し、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した (1.26 g, 98%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.43 min (純度: 96.8%)。LC/MS (方法 B): 256.9 (M+H)+
工程1で得られたtert-ブチル (5-シアノ-1H-インドール-1-イル)アセテートから出発したこと以外は、中間体 1、工程2に関して記載した手順にしたがって題記の化合物を白色固形分 (558 mg, 97%)として調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.47 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.71 (bs, 2H), 4.99 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。HPLC (方法 A), Rt 2.54 min (純度: 94.6%)。LC/MS (方法 B): 290.0 (M+H)+
ナトリウムエチラートのエタノール中の溶液 (ナトリウム(1.92 g; 83.70 mmol)及びEtOH (40 mL)から調製)を、3-ブロモ-p-アニサルデヒド(4 g; 18.60 mmol)及びアジド酢酸エチル (ABCR, 27.80 ml; 46.50 mmol)のEtOH (60 mL)中の冷 (-10°C)溶液に滴下して加えた。添加が終わった後に、反応混合物を0°Cまで温め、そして室温で5時間攪拌した。不均一混合物を氷上に注ぎ、30分間攪拌した。固形分をろ過で回収し、真空下に乾燥させた。固形分をキシレン (60 mL)中に吸収させ、そして3時間加熱還流させた。溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(c-ヘキサン/酢酸エチル, 80/20)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)。HPLC (方法 A), Rt 4.28 min (純度: 98.1%)。LC/MS (方法 B): 297.2 (M+H)+
工程1で得られたエチル5-ブロモ-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(300 mg; 1.01 mmol)及びシアン化第一銅(108 mg; 1.21 mmol)のNMP (10 mL)中の混合物をマイクロ波照射下に200°Cで30分間加熱した。色の濃い溶液を、DCMで洗浄したシリカの短パッドを通してろ過した。得られた暗赤色の溶液を真空中で濃縮して、油性残留物を水中で沈殿させた。固形分をろ過により回収し、水で徹底的に洗浄し、高真空下に乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(DCM、その後、DCM/MeOH, 99/1)による精製により題記の化合物を若干ピンク色の固形分として提供した。HPLC (方法A), Rt 3.45 min (純度: 97.4%)。LC/MS (方法 B): 243.2 (M+H)+
工程1で得られたエチル 5-シアノ-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート (120 mg; 0.49 mmol)から出発したこと以外は、中間体1,工程2に関して記載した手順にしたがって題記の化合物をベージュの固形分として調製した (135 mg, 99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.53 (bs, 2H), 4.31 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H)
4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (Combi-blocks, 50 g; 264.40 mmol)及び2-メチルピペリジン (Acros, 156.08 mL; 1 321.98 mmol)をDMSO (500 mL) 中で窒素下に100°Cで12時間加熱した。この後に、Et2O及び水を反応混合物に添加し、そして有機相を水、NaHCO3 及びNH4Clの飽和水溶液にて順次に洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、真空下に蒸発させ、題記の化合物をベージュの粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 1.77-1.25 (m, 6H), 0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 269.2 (M+H)+
工程1で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (28 g; 104.37 mmol)をMeOH (280 mL)中に溶解させ、それに、水酸化ナトリウム (336 mL; 5 M)を添加し、そして反応混合物を100°Cで7時間加熱した。この後に、反応混合物を0°Cに冷却し、pH 約2にHCl (5N)で酸性化した。白色固形分として沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、そして真空下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した (27.50 g; 91%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.30 (bs, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.77-1.25 (m, 6H), 0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。HPLC (方法 B) Rt 5.37 min (純度: 99.8%)。LC/MS (方法 B): 288.2 (M+H)+
5-シアノ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(Molekula, 1.50 g; 11.02 mmol)及び2-メチルピペリジン(5.20 mL; 44.08 mmol)の溶液を90°Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機物をMgSO4上で乾燥させ、真空下に蒸発させ、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(2.2 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.72-1.46 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。HPLC (方法 B) Rt 3.60 min (純度: 84.5%)。LC/MS (方法 A): 216.2 (M+H)+
工程1で得られた5-メチル-6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ニコチノニトリル (1.0 g; 4.64 mmol)及びKOH (1.3 g; 23.22 mmol)の水 (60 mL)中の溶液を還流下に16時間加熱した。この後に、反応混合物をpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(1.1 g, 定量的)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.82 (bs, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.44 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。HPLC (方法 B) Rt 1.96 min (純度: 92.2%)。LC/MS (方法 A): 235.2 (M+H)+
N2下に、メチル 4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (50 g; 218.27 mmol)のCHCl3 (1 000 mL)中の溶液に、1回分としてNBS (Merck, 46.62 g; 261.93 mmol)及びα, α'-アゾイソブチロニトリル (0.72 g; 4.37 mmol)を添加した。混合物を70°Cで2日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水 (500 mL)を添加した。有機層をNaHCO3の飽和水溶液、水 (340 mL)、その後、ブライン (500 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した。それをペンタン(2 x 500 mL)で洗浄し、題記の化合物を黄色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, J= 1.91 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 4.44 min (純度: 97.9%)
工程1で得られたメチル 4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート (37.50 g; 121.77 mmol)のMeOH (1 125 mL)中の溶液を4日間還流した。濃縮後、混合物をEtOAc (500 mL)及び水 (200 mL)の間で分割した。有機層を5% NaHCO3 水溶液 (200 mL)、ブライン (200 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物をベージュの固形分として提供した(29.8 g, 94%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06-8.05 (m, 1H), 7.83 (d, J= 1.23 Hz, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。LC/MS (方法 B): 227.2 (M-H)-。HPLC (方法 A) Rt 4.42 min (純度: 93.0%)
工程2で得られたメチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (40 g; 154.38 mmol; 1当量)、o-トリルボロン酸 (23.09 g; 169.82 mmol; 1.10当量)、K2CO3 (106.68 g; 771.90 mmol; 5当量)、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (1.78 g; 1.54 mmol; 0.01当量)をトルエン (200 mL)及び水 (200 mL)中に窒素雰囲気下に吸収させた。反応混合物を真空でパージし、その後、窒素で脱気し、その後、1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッド上でろ過し、EtOAc (1000 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、黄色オイルを提供し、それをEtOAc (800 mL)中に吸収させた。有機層をNaHCO3 飽和水溶液 (250 mL)、水(250 mL)及びブライン (250 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮し、題記の化合物を黄色のオイルとして提供し、それをさらなる精製を行わずに用いた (41.9 g, 定量的)。HPLC (方法 A) Rt 5.34 min (純度: 89.4%)
工程3で得られたメチル 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (40 g; 147.97 mmol)のEtOH (1200 mL)中の溶液に、NaOH (88.78 mL; 5 M; 443.90 mmol)を添加し、その後、混合物を60°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下に濃縮し、黄色固形分を提供した。水を添加し、そして水性相をEtOAcで洗浄した。水性相を、その後、HCl (1 M)で酸性化し、EtOAcで抽出し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(35.1 g, 92%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.99 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 4.52 min (純度: 96.4%)。LC/MS (方法 B): 255.2 (M-H)-
メチル 4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (50 g; 218 mmol)のCHCl3 (1 L)中の溶液に、1回分としてNBS (46.6 g; 262 mmol)及び α,α'-アゾイソブチロニトリル (0.72 g; 4.37 mmol)を添加した。反応混合物を70°Cで2日間攪拌した。それを室温に冷却し、水を添加した。有機層を水性NaHCO3で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をn-ペンタンで洗浄し、題記の化合物を黄色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。HPLC (方法 A) : Rt 4.44 min (純度 97.9%)
工程1で得られたメチル 4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート (6.5 g; 21 mmol) のAcOH (32.5 mL)中の溶液に、酢酸ナトリウム (3.46 g; 42 mmol)を添加し、そして反応混合物を100°Cで12時間攪拌した。真空中での濃縮の後に、残留物をEtOAc及び水の間で分割した。有機層を5% 水性NaHCO3 で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(c-ヘキサン/EtOAc, 5/1)による精製により題記の化合物が白色固形分として提供された (4.78 g, 79%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (m, 1H), 7.85-7.84 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H ), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 4.37 min (純度 98.1%)
工程2で得られたメチル 3-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ブロモベンゾエート (4.7 g; 16.4 mmol)、o-トリルボロン酸 (2.45 g; 18 mmol)、炭酸カリウム (11.3 g; 82 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.89 g; 1.64 mmol)のトルエン(23.5 mL)及び水 (23.5 mL)中の混合物を2時間還流させた。室温への冷却後に、反応混合物をセライト(Celite)(登録商標)のパッドを通してろ過し、それをさらにトルエン (50 mL)で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc (250 mL)中に吸収させ、飽和水性NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、題記の化合物を褐色オイルとして提供した (4.9 g, 定量的)。HPLC (方法 A) Rt 5.23 min (純度 62.3%)
工程3で得られたメチル 2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (2.12 g; 8.27 mmol)のDCM (63.6 mL)中の溶液に、0°Cで DIEA (7.03 mL; 41.36 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (768 μL; 9.93 mmol)を0°Cで添加し、そして25分間攪拌した。この後に、ジメチルアミン (12.41 mL; 2 M; 24.81 mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCM及びNaOH水溶液 (5 M)の間で分割した。シリカカラムクロマトグラフィー (DCM / [DCM/MeOH 2:1] 勾配)による精製により、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (2.03 g, 86%)。 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.01 (s, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 2.90 min (純度 100.0%)。LC/MS (方法 B): 284.1 (M-H)-
工程4で得られたメチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (687 mg; 2.42 mmol)の水(20 mL)中の溶液を室温にてHCl (12 mL; 5 M; 60 mmol)で処理した。反応混合物を105 °Cで4時間還流し、真空下にACN中に吸収させ、そして真空下に蒸発させて、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した(719 mg; 96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.23 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 2.52 min (純度 100.0%)
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(13.20 g; 65.02 mmol)のDMSO (160 mL)及び水 (40 mL)中の溶液に、2-メチルピペリジン (15.35 mL; 130.04 mmol)及び無水炭酸ナトリウム (13.78 g; 130.04 mmol)を添加した。得られた混合物を120°Cで16時間加熱し、その後、それを室温に冷却させた。反応混合物をH2O及びEt2Oの間で分割し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し(pH 5-6、HClで調節)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして真空中で乾燥させ、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供した(16.3 g, 89%)。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.40 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (ddd, J=11.7, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H)。HPLC (方法 A): Rt 2.20 min (純度: 93.7%)。LC/MS (方法 B): 282.1 (M+H)+
工程1で得られた5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (16.30 g; 57.76 mmol)のMeOH (300 mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (2.19 g; 57.76 mmol)を5°Cで分別けして添加し、そして30分間攪拌した。この後に、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (15.9 g, 97%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.86 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.61 (td, J=11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.88-1.58 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法 A): 285.6 (M+H)+ 。HPLC (方法 A): Rt 2.13 min (純度: 94.9%)
工程2で得られた [5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール (7.9 g; 27.8 mmol)及びn-エチルジイソプロピルアミン (10.40 mL; 61.15 mmol)の無水DCM (150 mL)中の溶液を0°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリド (2.36 mL; 30.57 mmol)を添加した。反応混合物をMeOH (150 mL)で希釈し、そして50°Cで3時間加熱し、その後、溶剤を真空下に除去し、褐色オイルを提供した。残留物をEt2Oに吸収させ、水 (pH 8 、水性NaOHで調節)、NH4Clの飽和水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供した (12.97 g, 92%)。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.51 (m,1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 298.1 (M+H)+
無水Et2O (130 mL)に、-78°Cで、tert-ブチルリチウム (63.79 mL; 1.50 M; 95.68 mmol) (ペンタン中の溶液)を添加し、その後、工程3で得られた1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン (12.97 g; 43.49 mmol)の無水Et2O (20 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。40分後に、反応混合物を過剰の新たに粉砕したドライアイスに注ぎ、そして30分間攪拌し、その後、それをEt2O/EtOAc (1:1)、水(pH 4-5)で希釈した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下に除去し、黄色オイルを提供し、それをiPr2O及びペンタン中で研和し、ろ過し、そしてペンタンで洗浄し、題記の化合物をベージュの粉末として提供した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.63 (m,1H), 1.88-1.65 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 264.1 (M+H)+
エチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート (Chontec, 25 g; 117.28 mmol)及び2-メチルピペリジン(41.54 mL; 351.84 mmol)のDMF (100 mL)中の混合物を50°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100 mL)で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色のオイルを提供した。残留物をTHF (250 mL)中に吸収させ、水酸化リチウム (14.04 g; 586.41 mmol)を添加し、次いで、水 (250 mL)を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌した。THFの蒸発後に、溶液を水で希釈し、そしてEt2Oで洗浄した。水性層をAcOHでpH 5に酸性化し、Et2Oで抽出し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(24.81 g, 80%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.09 (br s, 1H), 8.23-8.22 (d, J= 2.14 Hz, 1H), 8.04-8.01 (dd, J= 8.72 Hz, 2.19 Hz, 1H ), 7.44-7.41 (d, J= 8.94 Hz, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 1.78-1.44 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.65 Hz, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 3.96 min (純度: 97.9%)。LC/MS (方法 B): 265.2 (M+H)+ ; 263.2 (M+H)-
MeOH/EtOAc 1:1 (340 mL, 0.05 M)の溶液中のエチル4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロベンゾエート (5 g; 17.10 mmol)を、Pd/C カートリッジ (44 mm)、1 mL/minの流速、加熱なし及びフルH2 オプション可能で調節した流動水素化反応器 (H-Cube)上に注ぎ、溶剤の蒸発後に、題記の化合物を白色固形分として提供した (4.34 g, 96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.34-7.33 (d, 1H), 7.21-7.18 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.06-7.03 (d, J = 8.1 Hz 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.28-4.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.47-2.3 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 2.60 min (純度: 97.8%)。LC/MS (方法 B): 263.2 (M+H)+
メタンスルホニルクロリド (1.68 mL; 21.72 mmol)を、Py (10 mL)及びエチル3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンゾエート (5.18 g; 19.74 mmol)のDCM (40 mL)中の冷 (0°C)溶液に、滴下して加え(添加に5分間を要した)、そして反応混合物を1時間にわたって室温に戻させた。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。この後に、それを濃縮し、残留物を水中に吸収させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をHCl (1M)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色オイルを提供した。このオイルをTHF (30 mL)中に吸収させ、そして水酸化リチウム (2.36 g; 98.72 mmol)を添加し、次いで、水 (30 mL)を添加した。得られた混合物を室温で2日間攪拌した。THFを真空下に除去し、そして溶液を水で希釈した。この溶液をEt2O で洗浄し、そして濃HClでpH 2に酸性化した。水性相をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物をベージュの固形分として提供した(5.48 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.98 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.07-8.06 (d, J= 1.91 Hz, 1H), 7.77-7.73 (dd, J= 8.34 Hz, 1.97 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 3.43-2.58 (m, 6H), 1.84-1.46 (m, 6H), 0.83-0.81 (d, J= 6.09 Hz, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 2.29 min (純度: 99.0%)。
5-シアノ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(Molekula, 400 mg; 2.94 mmol)の1-ブタノール (1 mL)、2-メチルピロリジン(Acros, 300 mg; 3.53 mmol)及びDIEA (1.52 mL; 8.82 mmol)中の溶液を90°Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水の間で分割し、そして水で洗浄して、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した (600 mg, 定量的)。HPLC (方法 A) Rt 1.99 min (純度: 96.1%)。LC/MS (方法 B): 202.1 (M+H)+
工程1で得られた5-メチル-6-(2-メチルピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル (591 mg; 2.94 mmol)の水 (15 mL)及びKOH (823 mg; 14.68 mmol)中の溶液を還流下に16 時間加熱した。反応混合物をpH 6に塩基化し、そしてEtOAcで抽出して、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 1.45 min (純度: 99.8%)。LC/MS (方法 B): 221.2 (M+H)+
メチル 4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (ABCR, 15 g, 65 mmol)のトルエン (200 mL)及び水 (200 mL)中の溶液に、o-トリルボロン酸 (10.68 g, 78 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム(45.25 g, 32.7 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (3.78 g, 3.3 mmol)を添加した。混合物をN2 で脱気し、そして120°Cで6時間還流させた。反応の完了後に、反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離し、そして減圧下に蒸発させた。未精製化合物を、溶離剤としてヘキサンを用いてシリカカラムに通過させ、題記の化合物を白色固形分 (15 g, 95%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 3.86-3.81 (s, 3H), 2.09-2 (s, 3H), 1.97-1.92 (s, 3H)。HPLC (方法 B), Rt: 3.01 min (純度: 98.71%)
工程1において調製したメチル 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (15 g, 62.2 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液に、10% 水酸化ナトリウム (100 mL)を添加し、そして混合物を100°Cで一晩加熱した。THFを減圧下に除去し、そして水性残留物をEtOAcで洗浄した。水性層を、その後、HClで酸性化し (3 NでpH 2-3)、そしてDCMで抽出した。有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (13.5 g, 95%)。 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.89 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。LC/MS (方法 A): 227.0 (M+H)+ 。HPLC (方法 B), Rt: 4.1 min (純度: 99.6%)
メチル 4-ブロモ-3-メトキシベンゾエート (Combi-Blocks, 2.50 g; 10.20 mmol)及び4-メチル-3-チオフェンボロン酸 (1.59 g; 11.22 mmol)、炭酸カリウム(7.04 g; 51 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.17 g; 1.02 mmol)をトルエン (10 mL)及び水 (10 mL)中でN2 雰囲気下に混合した。反応混合物をN2 で10分間脱気し、還流下に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッド上でろ過し、そしてトルエンで洗浄した。ろ液を真空下に濃縮して褐色オイルを提供した。それをEtOAcに吸収させ、有機層をNaHCO3飽和水溶液、水及びブラインで洗浄した。それをMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして真空下に濃縮して、褐色オイルを提供した。LC/MS (方法 A): 262.8 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.79 min (純度: 63.0%)
工程1で得られたメチル 3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)ベンゾエート(2.30 g; 8.77 mmol)のEtOH (70 mL)中の溶液に、室温で水酸化ナトリウムの水溶液 (5 M; 5.26 mL; 26.31 mmol)を添加した。反応混合物を60°Cで1時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、褐色固形分を提供した。それを水中に吸収させ、水性相をEtOAcで2回洗浄した。水性相を濃HCl (2 mL)でpH 2に酸性化した。その後、沈殿物が生成されるまでそれを真空下に濃縮した(1/3の体積)。懸濁液をろ過し、そして真空下に乾燥させ、題記の化合物を褐色固形分として提供した (1.81 g, 2工程で83%)。1H NMR: (DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.40-7.39 (d, J = 3.23 Hz, 1H), 7.32-7.29 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。LC/MS (方法 A): 248.8 (M+H)+; 246.9 (M-H)- 。HPLC (方法 A) Rt 3.99 min (純度: 97.4%)
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (20 g, 0.099 mol)のジメチルスルホキシド (230 mL)及び水 (70 mL)中の溶液に、2-エチルピペリジン(14.4 mL, 0.1083 mol)及び炭酸ナトリウム (20.88 g, 0.197 mol)を添加した。得られた混合物を110°Cで30時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水 (1000 mL)で希釈し、メチル tert-ブチルエーテル (2x500 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下に濃縮した。得られた未精製物を、溶離剤として石油エーテルを用いてシリカゲル(60-120メッシュ)上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を黄色の液体として提供した。 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.15 (1H, s), 7.70-7.73 (2H, d), 7.22-7.25 (1H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 2.84-2.86 (1H, m), 1.83-1.84 (1H, m), 1.34-1.67 (7H, m), 0.62-0.66 (3H, t)
5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル) ベンズアルデヒド (工程1で得られた、10 g, 0.0484 mol)のメタノール (100 mL)中の溶液に、窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム (1.28 g, 0.0484 mol)を0°Cで部分分けして添加した。室温で1時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発させて、メタノールを除去した。得られた未精製生成物を水(100 mL)に吸収させ、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮して、題記の化合物を黄色の液体として提供した (8.8 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.54-7.55 (1H, s), 7.34-7.54 (1H, m), 7.07-7.09 (1H, d), 5.17-5.20 (1H, t), 4.59-4.64 (1H, d), 4.43-4.48 (1H, d), 2.77-2.84 (2H, m), 2.442-2.449 (1H, m), 1.74 (2H, t), 1.53-1.56 (2H, t), 1.32-1.34 (2H, m), 1.15-1.19 (2H, m), 0.60-0.64 (3H, t)
水素化ナトリウム(2.3 g, 0.093 mmol)の乾燥DMF (130 mL)中の溶液に、 [5-ブロモ-2-(2-エチルシクロヘキシル) フェニル] メタノール (15 g, 0.0483 mol )のDMF (20 mL)中の溶液を0°Cで滴下して加えた。反応混合物を30分間攪拌した後に、ヨウ化メチルを0°Cで滴下して加えた。反応混合物を水(30 mL)中の塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。その後、それを水(100 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色の液体として提供した (15.2 g, 97%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (1H, s), 7.34-7.36 (1H, d), 7.01-7.03 (1H, d), 4.49-4.59 (2H, m), 3.43 (3H, s), 2.87-2.89 (1H, d), 2.75 (1H, bs), 2.51(1H, bs), 1.79-1.86 (2H, m), 1.61-1.63 (3H, d), 1.40 (2H, m), 0.87-0.88 (2H, m), 0.60-0.80 (3H, t)
4-ブロモ-1-(2-エチルシクロヘキシル)-2-(メトキシメチル)ベンゼン (1.42 g, 4.55 mmol)の乾燥THF中の溶液に、n-ブチルリチウム (2.4 mL, 6.82 mmol)を-80°Cで滴下して加え、そして混合物を1時間攪拌した。その後、反応混合物を注意深く、粉砕ドライアイス (100 g)上に注いだ。一旦、過剰の二酸化炭素が解放されると、反応混合物を2N HCl 水溶液で酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥し、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した (1000 mg; 79%)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.19-8.21 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.91-7.93 (1H, d), 5.03-5.06 (2H, m), 3.89 (1H, bs), 3.65-3.72 (5H, m), 2.37-2.04 (1H, d), 2.02-2.14 (2H, m), 1.72-1.95 (3H, m), 1.43-1.49 (2H, m), 0.86-0.90 (3H, t)。LC/MS (方法 A): 278.0 (M-H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 1.97 min (純度: 97.94%)
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート(中間体 28、工程2) (12 g, 0.0463 mol)のトルエン (150 mL)及び水 (35 mL)中の溶液に、N2下に、2-エチルベンゼン ボロン酸 (9.02 g, 0.0601 mol)を添加し、次いで、炭酸カリウム(19 g, 0.1389 mol) 及びPd(PPh3)4 (2.67g, 0.0023 mol)を添加した。反応混合物をN2 で10分間脱気し、その後、加熱した。100°Cで12時間の後、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液 (1x100 mL)、水(2x100 mL)、そして最後にブライン (1x100 mL)で洗浄した。その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、60-120メッシュ、石油エーテル/EtOAcで溶離)により精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した (12 g, 83%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.24-8.26 (1H, s), 7.99-8.01 (1H, d), 7.32-7.38 (2H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 7.07-7.09 (1H, d), 4.12-4.21 (2H, d), 3.93-3.95 (3H, s), 3.28-3.30 (3H, s), 2.28-2.43 (2H, m), 1.01-1.05 (3H, t)
メチル 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (12 g, 0.0422 mol)のTHF (150 mL)及び水 (30 mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(5.31 g, 0.127 mol)を部分分けして添加した。室温で12時間の後に、反応混合物を濃縮し、そして水性相を濃HClを用いて濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。その後、有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した (9 g, 80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.9 (1H, bs), 8.08 (1H, s), 7.88-7.90 (1H, m), 7.34-7.35 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 3.16-3.18 (3H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 0.92-0.95 (3H, m)。LC/MS (方法 A): 269.0 (M-H)-。HPLC (方法 B) Rt 5.06 min (純度: 97.4%)
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (Acceledev 000625, 15 g; 55.76 mmol) のMeOH (300 mL)中の懸濁液に、室温で、塩化チオニル (16.18 mL; 223.04 mmol)を滴下して15分間にわたって加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶剤を濃縮し、そして未精製残留物をEtOAc (500 mL)で希釈した。有機層をNaHCO3 の飽和水溶液(200 mL)、水 (200 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物をオレンジ色固形分を提供した(14.80 g, 94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.26 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 4.71 min (純度: 99.0%)
メチル 4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート (6 g; 21.20 mmol; 1当量)、o-トリルボロン酸 (3.17 g; 23.32 mmol; 1.10当量)、炭酸カリウム (14.65 g; 105.99 mmol; 5当量)、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2.45 g; 2.12 mmol; 0.10当量)をN2 雰囲気下でトルエン(30 mL)及び水(30 mL)中に吸収させた。反応混合物を真空で5分間パージし、その後、N2 で脱気し、そしてその後、3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッド上でろ過し、トルエン (200 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、褐色オイルを提供し、それをEtOAc (200 mL)中に吸収させた。有機層をNaHCO3 の飽和水溶液 (50 mL)、水 (50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を褐色オイルとして提供した (6.4 g, 定量的)。HPLC (方法 A) Rt 5.33 min.
メチル 2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (5 g; 16.99 mmol; 1当量)のEtOH (150 mL)中に溶液を、室温で、水酸化ナトリウム (10.2 mL; 5 M; 51 mmol; 3当量)で処理した。反応混合物を60°Cで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、褐色固形分を提供し、それを水 (300 mL)中に吸収させ、そして 水性相をEtOAcで2回洗浄した。水性相をHCl ccでpH 2に酸性化し、その後、沈殿まで濃縮した (体積の半分)。懸濁液をろ過し、題記の化合物をベージュの固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.55 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.23 (d, J=7.90 Hz, 1H), 7.51-7.48 (d, J=7.90 Hz 1H), 7.37-7.12 (m, 4H), 1.99 (s, 3H)。LC/MS (方法 A): 278.9 (M-H)-。HPLC (方法 A) Rt 4.57 min (純度: 98.7%)
7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (7 g; 44.3 mmol; 1当量)及び炭酸カリウム (10.4 g; 75.2 mmol; 1.7当量)をACN (280 mL)中に懸濁させ、それに、t-ブチル3-ブロモプロピオネート (11.5 mL; 68.6 mmol; 1.05当量)を添加した。反応混合物を70°Cに24時間加熱した。溶剤を真空下に除去し、そして固体残留物をNaHCO3 飽和水溶液及びEtOAcの間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した (11.86 g; 94%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57-7.54 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.87-2.83 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.46-2.42 (t, J = 7.01 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (方法 B): 287.1 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 2.37 min (純度: 96.4%)
工程1で得られたtert-ブチル3-(7-シアノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパノエート (11.85 g; 41.38 mmol; 1当量)をEtOH (237 mL)中に懸濁させた。ヒドロキシルアミン (6.1 mL; 206.9 mmol; 5当量)を1度に添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジイソプロピルエーテルとともに研和し、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を黄色がかった固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.51 (br s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.09-7.06 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.79-2.64 (m, 6H), 2.47-2.42 (t, J = 6.93 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (方法 B): 320.1 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 1.57 min.
中間体である酸 (1 当量)のDCM (2 mL)及びn-エチルジイソプロピルアミン (4当量)中の懸濁液に、塩化オキサリル(3 当量)及びDMF (触媒)を添加し、そして懸濁液をさらに室温で1〜6時間攪拌した。その後、溶液を蒸発乾固させ、残留物をTHFに吸収させた。その後、この溶液を中間体であるアミドキシム (1 当量)及びDIEA (3当量)のTHF又はACN中の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に150°Cに30分間加熱した。
中間体である酸 (1.05 当量)及びn-エチルジイソプロピルアミン (2 当量)の無水DMF (20 V) 中の溶液に、0°Cで、hatu (1.05 当量)を一度に添加した。30分後に、中間体であるアミドキシム (1当量)を一度に添加し、そして反応混合物を30分〜2時間攪拌した。この後、反応混合物をEt2O及び水の間で分割し、そして有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下に蒸発させた。残留物をトルエン (20 V)及びピリジン(10 V)で吸収させ、そして95°Cで18時間加熱した。
中間体である酸 (1.05当量)及びn-エチルジイソプロピルアミン(2 当量)の無水DMF (20 V)中の溶液に、0°Cで、hatu (1.05当量)を一度に添加した。30分後に、中間体であるアミドキム (1 当量)を一度に添加し、反応混合物を30分〜2時間攪拌した。この後、反応混合物をEt2O及び水の間で分割し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下に蒸発させた。残留物をACN (20 V)及びDIEA (2 当量)で吸収させ、150°C で30分間、MW照射下に加熱した。
中間体 11 (143 mg; 0.50 mmol)及び中間体 4 (145 mg; 0.50 mmol)から出発して、一般手順1にしたがって化合物を調製した。反応混合物をSPE-NH2 カラム上でろ過し、THFで洗浄し、次いで、減圧下に溶剤を蒸発させ、黄色のオイルを提供した。シリカカラムクロマトグラフィー(c-ヘキサン/EtOAc, 85/15)による精製により、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。HPLC (方法 A) Rt 7.19 min (純度: 94.2%)
工程1で得られたtert-ブチル 6-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートをDCM (3 mL)及びTFA (1 mL)中で溶解させた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、そして溶剤を真空下に蒸発させ、淡黄色オイルを提供した。それをアルミナの短プラグ (c-ヘキサン/EtOAc, 80/20、その後、50/50)でろ過し、淡黄色オイルを提供し、それをEt2O/ HCl (1M) 混合物 (1:1, 2 mL)とともに研和し、そしてEt2Oで洗浄し、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30 (bs, 2H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.63-1.30 (m, 4H), 0.78 (d, J = 6 Hz, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 4.61 min (純度: 100.0%)。LC/MS (方法B): 443.2 (M+H)+
中間体 17 (156 mg; 0.50 mmol)及び中間体 4 (145 mg; 0.50 mmol)から出発して、一般手順1にしたがって化合物を調製した。反応混合物をSPE-NH2カラム上でろ過し、THFで洗浄し、減圧下に溶剤を蒸発させ、黄色のオイルを提供し、それをシリカカラムクロマトグラフィー (c-ヘキサン/EtOAc, 70/30)により精製し、題記の化合物を無色の粘性油として提供した。HPLC (方法 A) Rt 5.83 min (純度: 97.3%)
工程1で得られたtert-ブチル6-(5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートをDCM (3 mL)及びTFA (1 mL)中に溶解させ、そして得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶液をEtOAc及び飽和NaHCO3 (pH 8)の間で分割し、そして2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、無色のオイルを提供した。オイルをDCM中に吸収させ、そしてアルミナ短プラグ(DCM/MeOH, 99/1)をとおしてろ過し、白色物を提供し、それをMeOH (1 mL)、Et2O (4 mL)及びHCl (1M、Et2O中、2 mL)に吸収させた。10分間の攪拌の後に、混合物を乾燥まで濃縮し、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.58 (bs, 2H), 8.67 (bs, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.08 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 0.82-0.80 (m, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 3.02 min (純度: 93.5%)。LC/MS (方法 B): 468.4 (M+H)+
中間体 12 (122 mg; 0.50 mmol)及び中間体 4 (145 mg; 0.50 mmol)から出発して、一般手順1にしたがって化合物を調製した。反応混合物をSPE-NH2カラム上でろ過し、THFで洗浄し、次いで、減圧下で溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(c-ヘキサン/EtOAc, 80/20)により精製し、題記の化合物を白色フォームとして提供した。HPLC (方法 A) Rt 6.35 min (純度: 94.8%)
工程1で得られたtert-ブチル 6-{5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートをDCM (3 mL)及びTFA (1 mL)中に溶解させ、そして得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶液をEtOAc及び0.1 M NaOH (pH 10)の間で分割し、2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中に濃縮し、無色のオイルを提供し、それをMeOH (1 mL)、Et2O (4 mL)及びHCl (1M、Et2O中、2 mL)に吸収させた。30分間の攪拌の後、沈殿物を不活性雰囲気下にろ過し、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (bs, 2H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 2 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 3.81 min (純度: 95.0%)。LC/MS (方法 A): 400.3 (M+H)+
中間体 14 (230 mg; 0.65 mmol)及び中間体 5 (200 mg; 0.65 mmol)から出発して、一般手順3にしたがって化合物を調製した。反応混合物を真空下に濃縮し、DCM中に溶解させ、そしてシリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc/c-Hex、10/90〜80/20)により精製した。LC/MS (方法 B): 526.3 (M+H)+
工程1で得られたtert-ブチル [7-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセテートをHCl(ジオキサン中)(4M, 10 mL)中に溶解させ、室温で30時間攪拌した。真空下に溶剤を除去し、Et2Oを添加し、そして固形分残留物をろ過し、その後、固形分を熱CH3CN中で研和し、そしてろ過して、題記の化合物を淡緑色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.04-8 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.24-4.13 (m, 4H), 3.60 (bs, 2H), 3.25-3.22 (m, 5H), 2.03 (s, 3H)。HPLC (方法 A) Rt 4.47 min (純度: 93.4%)。LC/MS (方法 B): 470.3 (M+H)+
中間体 7 (144 mg; 0.50 mmol)及び中間体 19 (113 mg; 0.50 mmol)から出発して、一般手順1にしたがって化合物を調製した。反応混合物をSPE-NH2カラム上でろ過し、THFで洗浄し、次いで、減圧下に溶剤を蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-ヘキサン/EtOAc, 90/10) による精製により、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。HPLC (方法 A) Rt 6.68 min (純度: 98.5%)。LC/MS (方法 A): 480.1 (M+H)+
工程1で得られたtert-ブチル {5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-1H-インドール-1-イル}アセテートDCM (2 mL)中に吸収させ、そしてTFA (0.50 ml)を0°Cで添加し、そして室温に戻した。6時間後に、溶剤を真空下に蒸発させ、淡黄色のオイルを提供した。シリカカラムクロマトグラフィー (c-ヘキサン/EtOAc, 85/15、その後、50/50 + 1% AcOH) による精製により、無色のオイルを提供し、それをEt2O及びn-ヘキサンの混合物中で研和し、題記の化合物をオフホワイトの固形分として提供した。HPLC (方法 A) Rt 5.41 min (純度: 97.1%)。LC/MS (方法A): 422.0 (M-H)-
中間体 23 (162 mg; 0.6 mmol)及び中間体 5 (174 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして真空下に蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色がかったオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 541.4 (M+H)+ 。HPLC (方法A) Rt 4.90 min (純度: 96.1%)
工程1で得られたtert-ブチル [7-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセテート (135 mg; 0.25 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (3.13 mL; 4 M; 12.5 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、真空下に乾燥させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(93 mg, 72%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.27-4.11 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 5H), 2.48-2.23 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 484.0 (M-H)-; 482.1 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.25 min (純度: 98.5%)
中間体 23 (162 mg; 0.6 mmol)及び中間体 25 (182 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下に乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色がかったオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 555.5 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.98 min.
工程1から得られたtert-ブチル 3-[7-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパノエート(183.8 mg; 0.33 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (4.15 mL; 4 M; 16.6 mmol; 50当量)に溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を除去した。MD-オートプレップによる精製により、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ12.76 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 5H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47-2.23 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 496.4 (M-H)-.; 498.3 (M+H)+。HPLC (方法 A) Rt 4.31 min (純度: 98.5%)
中間体 22 (188 mg; 0.6 mmol)及び中間体 25 (182 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下に乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 562.3 (M+H)+ HPLC (方法 A) Rt 3.77 min (純度: 95.0%)
工程1から得られたtert-ブチル 3-[7-{5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパノエート (95 mg; 0.17 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素(2.1 mL; 4 M; 8.47 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、ろ過し、そして真空下に乾燥させ、題記の化合物をオレンジ色の固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.55-3.37 (, 7H), 3.29-3.05 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79-2.66 (m, 1H), 1.89-1.25 (m, 8H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 503.4 (M-H)-; 505.3 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 2.90 min (純度: 94.4%)
中間体 22 (188 mg; 0.6 mmol)及び中間体 5 (174 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして真空下に乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 548.3 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 3.63 min.
工程1から得られたtert-ブチル[7-{5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセテート (176 mg; 0.32 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (4.0 mL; 4 M; 16.1 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、ろ過しそして真空下に乾燥させ、題記の化合物をグレー粉末として提供した (154 mg, 84%)。1H NMR (DMSO-d6) δ10.83 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.71-3.5 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.89-1.29 (m, 8H), 0.68 (t, 3H)。LC/MS (方法 B): 489.4 (M-H)-; 491.3 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 2.77 min (純度: 95.6%)
中間体 14 (154 mg; 0.6 mmol)及び中間体 25 (182 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして真空下に乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法 B): 540.1 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.81 min (純度: 97.4%)
工程1から得られたtert-ブチル 3-[7-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパノエート (100 mg; 0.19 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (2.3 mL; 4 M; 9.26 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温で4時間攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、ろ過しそして真空下に乾燥させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(92 mg, 95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ12.78 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 4.76-4.14 (m, 4H), 3.79-3.39 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 5H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。LC/MS (方法 B): 482.1 (M-H)-, 484.0 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.09 min (純度: 96.0%)
中間体 24 (168 mg; 0.6 mmol)及び中間体 5 (174 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして真空下に乾燥させた。MD-オートプレップにより精製して、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 550.1 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.95 min.
工程1から得られたtert-ブチル [7-{5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセテート (58 mg; 0.11 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (1.3 mL; 4 M; 5.28 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温で8時間攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、ろ過しそして真空下に乾燥させ、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。LC/MS (方法 B): 492.1 (M-H)-; 494.0 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.29 min (純度: 97.9%)
中間体 11 (172 mg; 0.6 mmol)及び中間体 25 (182 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順3にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、そして真空下に蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 572.2 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 5.37 min (純度: 95.0%)
工程1から得られたtert-ブチル3-[7-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパノエート (166 mg; 0.29 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素(3.6 mL; 4 M; 14.54 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温で7時間30分攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、ろ過しそして真空下に乾燥させ、題記の化合物を白色固形分として提供した(123 mg, 72%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.8 (br s, 1H), 11.9 (br s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80-4.39 (m, 2H), 3.80-3.13 (m, 8H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.69-1.27 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 513.2 (M-H)-; 515.0 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.72 min (純度: 97.7%)
中間体 11 (172 mg; 0.6 mmol)及び中間体 5 (183 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順3にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下に蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50)による精製により、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。LC/MS (方法B): 558.1 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 5.30 min
工程1から得られたtert-ブチル [7-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセテート (211 mg; 0.38 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (4.7 mL; 4 M; 18.95 mmol; 50当量)中で溶解させた。混合物を室温で7時間30分攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、ろ過しそして真空下に乾燥させて、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した (165 mg, 76%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.69-1.23 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法 B): 499.1 (M-H)-; 501.0 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.68 min (純度: 96.9%)
中間体 24 (168 mg; 0.6 mmol)及び中間体 25 (182 mg; 0.6 mmol)から出発して、一般手順3にしがって題記の化合物を調製した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下に蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー(c-Hex/(DCM/EtOAc 1:1), 90/10〜50/50) による精製により、題記の化合物を黄色のオイルとして提供した。LC/MS (方法 B): 565.2 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 5.00 min (純度: 95.4%)
工程1から得られたtert-ブチル 3-[7-{5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロパノエート (136.1 mg; 0.24 mmol; 1当量)をジオキサン中の塩化水素 (3.0 mL; 4 M; 12.07 mmol; 50当量)中に溶解させた。混合物を室温で7時間30分攪拌した。溶剤を除去した。固形分残留物をACNとともに研和し、真空下に乾燥させ、題記の化合物を白色固形分として提供した (105 mg, 80%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.72-3.19 (m, 6H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)。LC/MS (方法 B): 506.1 (M-H)-; 508.0 (M+H)+ 。HPLC (方法 A) Rt 4.35 min (純度: 98.6%)
レセプター結合アッセイ:リガンド及び35S-GTPγS結合実験における使用のためにS1P1 又はS1P3を発現するCHO細胞から膜を調製した。細胞を50 mM TRIS, pH 7.4, 2 mM EDTA, 250 mM スクロース(バッファーA) 及び1×コンプリートプロテアーゼ阻害カクテル(Complete protease inhibitor cocktail )(Roche)中に懸濁させ、そして、細胞破壊ボム(Parr Instrument)を用いて、窒素減圧によって4°Cにて細胞を破壊した。4°Cで10分間、1000 RPMで遠心分離した後に、上層液をバッファーA中に懸濁させ、そして4°Cで 19000 RPMにて再び60分間遠心分離した。その後、ペレットを10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA, 250 mM スクロース (バッファーB)、及び1×コンプリートEDTA-フリープロテアーゼ阻害カクテル(Complete EDTA-free protease inhibitor cocktail)中に懸濁させ、そしてポッターを用いて均一化した。膜を液体N2により急速冷凍し、-80°Cで貯蔵した。[33P]スフィンゴシン1-リン酸 (3000 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals, Inc.)をDMSO中の試験化合物に添加した。膜及びWGA SPAビーズ (GE Healthcare)を添加し、25 pM〜10 pM [33P]スフィンゴシン1-リン酸(それぞれS1P1又はS1P3に関して), 50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.4% 脂肪酸不含BSA, 1〜5 μg/ウェルのタンパク質及び100 μg/ウェルのWGA SPA ビーズのアッセイ濃度で96-ウェルプレート中に最終体積100 μlとした。結合を室温で60分間シェーカー上で行い、そして結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。特異的な結合を非ラベル化S1Pの1000倍過剰の存在下の残りの放射活性を差し引くことにより測定した。結合データをGraphPad Prism プログラムを用いて分析した。
マウスにおけるS1Pアゴニスト-誘発リンパ球減少症のモデル
雌のC57BL/6マウス (Elevage Janvier) (週齢8週間)に、経口経路でS1Pアゴニストを受けさせる。薬物処理の2〜120時間後に、イソフルラン麻酔下に心臓内又は後眼窩穿刺によって、ヘパリン化(100 IU/kg, ip)マウスにおいて血液をサンプリングする。白血球細胞 (リンパ球及び好中球)をBeckman/Coulterカウンターを用いて計数する。血液サンプルの品質を赤血球及び血小板を計数することにより評価する。
MOGに対する免疫化により週齢9週の雌のマウス(C57BL/6, Elevage Janvier)にEAEを誘発させた。マウスは、ip経路により百日咳毒素(Alexis, 200 μlのPBS中300 ng/マウス)を受け、そして背中への皮下注射により、コンプリートフロイドアジュバントマウス(DIFCO)中にMOG35-55ペプチド (NeoMPS, 200 μg/マウス)、結核菌(Mycobacterium Tuberculosis) (0.25 mg/マウス)を含有する100 μlのエマルジョンを受けた。2日後に、百日咳毒素 (Alexis, 200 μlのPBS中、300 ng/マウス)の追加の注射をip経路により行った。EAE誘発後に、マウスの体重を毎日測定し、そして神経学的損傷を、麻痺(尾、後肢及び前肢)、失禁及び死亡を評価する15点臨床スケール評価を用いて定量化した。
-1-尾
-スコア= 0 正常なマウスは移動時に尾を直立させる。
-スコア= 1 尾の末端が弛緩性であり、落下する傾向がある場合。
-スコア= 2 尾が完全に弛緩性であり、テーブルの上を引きずる場合。
-2-後肢
-スコア= 0 正常なマウスは活発に歩き、そして足を引きずらない。
-スコア= 1 以下の試験のいずれかにポジティブの場合:
-a- フリップ試験:親指及び人差し指の間に尾を保持しながら、動物の背中をたたき、そして正しい位置に戻るのに要する時間を観察する。健康なマウスは即座に回転するであろう。遅れは後肢の弱さを示唆する。
-b- ワイヤーカゴの上にマウスを置き、片側から反対側に横切るのを観察する。もし一方又は両方の肢がバーの間で頻繁に滑るならば、部分的な麻痺があると考えられる。
-スコア= 2 両方の上記の試験がポジティブである。
-スコア= 3 一方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、幾つかの動きが保存されている;たとえば、動物が離れる前に短い時間、ワイヤーカゴ上部の下側を掴みそして保持することができる。
-スコア= 4 両方の後肢が麻痺しておりそして移動時にマウスがそれを引きずっている場合。
-3-前肢:
-スコア= 0 正常なマウスは掴みそして歩くために積極的に前肢を用い、そして頭を直立させて保持する。
-スコア= 1 歩くのが可能であるが、肢の一方又は両方が弱いので困難である。たとえば、マウスがワイヤーケージ上部の下側を掴むのが困難である場合に前肢は弱いと考えられる。弱さの別の兆候は頭の下垂である。
-スコア= 2 1つの前肢が麻痺している場合 (掴むことができず、麻痺している肢の周りにマウスが回転する)。このときに、頭はその筋緊張の多くも失っている。
-スコア= 3 マウスは動くことができず、そして食事及び水に到達できない。
-4-膀胱:
スコア= 0 正常なマウスは膀胱の完全な制御ができる。
スコア= 1 マウスは、その下半身が尿でびしょ濡れになる場合に失禁していると考えられる。
-5-死亡:
スコア= 15
12日目に (麻痺の最初の兆候)、臨床スコア及び体重にしたがって実験グループ(n = 10)にマウスを階級化した。半治癒的処置は第14日目に開始した。
製剤1-錠剤
式(I)の化合物を、約1:2質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて240〜270 mgの錠剤 (80〜90 mgの本発明に係る活性化合物/錠剤)に加工する。
式(I)の化合物を約1:1質量比でデンプン希釈剤とともに乾燥粉末として混合する。混合物を250 mg カプセルに充填する (125 mgの本発明に係る活性化合物/カプセル剤)。
式(I)の化合物 (1250 mg)、スクロース (1.75 g)及びキサンタンガム (4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、合計体積を5 mLとする。
式(I)の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸を潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて450〜900 mgの錠剤 (150〜300 mgの本発明に係る活性化合物)に加工する。
式(I)の化合物を緩衝化無菌化塩水の注入可能な水性媒体中に溶解させ、約5 mg/MLの濃度とする。
Claims (8)
- 請求項1又は2項記載の少なくとも1種の化合物及び/又はその互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)を含み、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1又は2記載の少なくとも1種の化合物及び/又その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)、及び、少なくとも1種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
- スフィンゴシン-1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防において使用するための請求項1又は2記載の少なくとも1種の化合物及び/又その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)、及び、少なくとも1種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
- 免疫調節性異常の治療及び/又は予防において使用するための請求項1又は2記載の少なくとも1種の化合物及び/又その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)、及び、少なくとも1種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
- 前記免疫調節性異常は全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変, ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄もしくは臓器組織移植片拒絶又は移植片対宿主病からなる群より選ばれる自己免疫性疾患又は慢性炎症性疾患である、請求項6記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08172177.1 | 2008-12-18 | ||
EP08172177 | 2008-12-18 | ||
US23826109P | 2009-08-31 | 2009-08-31 | |
US61/238,261 | 2009-08-31 | ||
PCT/EP2009/067171 WO2010069949A1 (en) | 2008-12-18 | 2009-12-15 | Oxadiazole fused heterocyclic derivatives useful for the treatment of multiple sclerosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012512829A JP2012512829A (ja) | 2012-06-07 |
JP5855942B2 true JP5855942B2 (ja) | 2016-02-09 |
Family
ID=40564893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011541388A Expired - Fee Related JP5855942B2 (ja) | 2008-12-18 | 2009-12-15 | 多発性硬化症の治療に有用なオキサジアゾール縮合複素環式誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8741923B2 (ja) |
EP (1) | EP2376484B1 (ja) |
JP (1) | JP5855942B2 (ja) |
KR (1) | KR20110100624A (ja) |
CN (1) | CN102245602B (ja) |
AR (1) | AR074700A1 (ja) |
AU (1) | AU2009327133B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0923178A2 (ja) |
CA (1) | CA2743397C (ja) |
EA (1) | EA201170828A1 (ja) |
ES (1) | ES2543205T3 (ja) |
IL (1) | IL213590A0 (ja) |
MX (1) | MX2011006560A (ja) |
WO (1) | WO2010069949A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201103405B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2344446A4 (en) | 2008-10-17 | 2012-04-04 | Akaal Pharma Pty Ltd | S1P RECEPTOR MODULATORS |
EP2344484B1 (en) * | 2008-10-17 | 2016-06-08 | Akaal Pharma Pty Ltd | S1p receptors modulators and use thereof |
US8399451B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds |
WO2012061459A1 (en) * | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
MX370032B (es) | 2013-02-20 | 2019-11-28 | Lg Chemical Ltd | Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos como un agente activo. |
US9115054B2 (en) | 2013-02-21 | 2015-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydronaphthalenyl compounds useful as sipi agonists |
JP6064062B2 (ja) | 2013-03-15 | 2017-01-18 | ファイザー・インク | Ampkを活性化させるインダゾール化合物 |
UY36274A (es) | 2014-08-20 | 2016-02-29 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1787817B (zh) * | 2003-05-19 | 2011-09-07 | Irm责任有限公司 | 免疫抑制剂化合物及组合物 |
WO2004113330A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
AU2005299851B2 (en) * | 2004-10-22 | 2011-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists |
BRPI0709866B8 (pt) | 2006-04-03 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos |
JO2701B1 (en) * | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
JP5313229B2 (ja) * | 2007-04-19 | 2013-10-09 | グラクソ グループ リミテッド | スフィンゴシン1−リン酸(s1p)アゴニストとして用いるためのオキサジアゾール置換インダゾール誘導体 |
-
2009
- 2009-12-15 EP EP20090768100 patent/EP2376484B1/en active Active
- 2009-12-15 JP JP2011541388A patent/JP5855942B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 EA EA201170828A patent/EA201170828A1/ru unknown
- 2009-12-15 BR BRPI0923178A patent/BRPI0923178A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-15 US US13/130,411 patent/US8741923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 WO PCT/EP2009/067171 patent/WO2010069949A1/en active Application Filing
- 2009-12-15 MX MX2011006560A patent/MX2011006560A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-15 CA CA2743397A patent/CA2743397C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 ES ES09768100.1T patent/ES2543205T3/es active Active
- 2009-12-15 AU AU2009327133A patent/AU2009327133B2/en not_active Ceased
- 2009-12-15 CN CN200980151545.XA patent/CN102245602B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-15 KR KR1020117013995A patent/KR20110100624A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-17 AR ARP090104954A patent/AR074700A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-05-10 ZA ZA2011/03405A patent/ZA201103405B/en unknown
- 2011-06-16 IL IL213590A patent/IL213590A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110230518A1 (en) | 2011-09-22 |
ES2543205T3 (es) | 2015-08-17 |
KR20110100624A (ko) | 2011-09-14 |
AR074700A1 (es) | 2011-02-02 |
BRPI0923178A2 (pt) | 2016-02-16 |
CA2743397A1 (en) | 2010-06-24 |
JP2012512829A (ja) | 2012-06-07 |
CN102245602B (zh) | 2014-09-10 |
EA201170828A1 (ru) | 2011-12-30 |
US8741923B2 (en) | 2014-06-03 |
ZA201103405B (en) | 2012-08-29 |
AU2009327133A1 (en) | 2010-06-24 |
EP2376484B1 (en) | 2015-04-22 |
CA2743397C (en) | 2017-02-28 |
IL213590A0 (en) | 2011-07-31 |
MX2011006560A (es) | 2011-08-03 |
WO2010069949A1 (en) | 2010-06-24 |
EP2376484A1 (en) | 2011-10-19 |
AU2009327133B2 (en) | 2016-04-14 |
CN102245602A (zh) | 2011-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5855942B2 (ja) | 多発性硬化症の治療に有用なオキサジアゾール縮合複素環式誘導体 | |
JP6224771B2 (ja) | オキサジアゾール・ジアリール化合物 | |
JP5735526B2 (ja) | 三環式ピラゾールアミン誘導体 | |
JP5837482B2 (ja) | ピラゾールオキサジアゾール誘導体 | |
AU2008340113B2 (en) | Triazole oxadiazoles derivatives | |
JP5753104B2 (ja) | S1p1レセプターアゴニストとして有用なオキサゾールピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140422 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150707 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151015 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5855942 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |