JP4773972B2 - S1P(Edg)受容体作働薬としての(3,4−ジ置換)プロパンカルボン酸 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−5アルコキシからなる群から選択され;
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−5アルコキシはそれぞれ独立に、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、C1−8アルコキシおよび−CO2Hからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く、
R1、R2、R3およびR4のうちのいずれか2個は、これらが結合している原子と一体となって、1または2個の酸素原子を有していても良い3〜8個の原子の飽和単環式環を形成していても良く;
R5は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R6は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NR7R8、−NO2、フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC2−4アシルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
前記フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、1個から置換可能位置の最大個数までの独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される置換基置換されていても良く;
R6は、2個の隣接する原子上で置換されて、1個または2個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良く、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OHおよびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い9〜12原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成していても良く;
R7およびR8は独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は、これらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
U、VおよびWは独立に、−C(R9)−および−N−からなる群から選択され;
各R9は独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシから選択され、
前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
UまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2は、これらが結合している原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素、硫黄またはN(R10)原子を有していても良い4〜8員環を形成していることで、R9が結合した6員芳香環を有する8〜12原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
X、YおよびZは独立に、−C(R11)=、−O−、−N=、−N(R12)−および−S−から選択されることで、得られた環がQおよびTと一体となって、芳香族複素環を形成しており;
QおよびTは独立に、
R10、R11およびR12はそれぞれ独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い。
前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C3−6シクロアルコキシおよびC1−4アシルオキシがそれぞれ、1個から置換可能位置の最大個数まで独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルがそれぞれ独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は、これらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環が独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い式Iの化合物を包含する。
R1およびR2は独立に、−H、−OHおよびメチルからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く;
UおよびVはそれぞれ独立に、−C(R9)−および−N−からなる群から選択され;各R9は独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
UまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2はこれらが結合している原子と一体となって、5員環を形成していることで、R9が結合する6員芳香環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
Aは、−N−および−C(R13)−からなる群から選択され、R13は−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択され;
Raは、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−Iおよび−OHからなる群から選択される1個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Rbは、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択される。
R1は、−H、−OHおよびメチルからなる群から選択され;
Aは、−N−および−C(R13)−からなる群から選択され、R13は−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択され;
Raは、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−Iおよび−OHからなる群から選択される1個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Rbは、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2−からなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、−H、−OHおよびメチルからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く;
UおよびVはそれぞれ独立に、−C(R9)−および−N−からなる群から選択され;
各R9は独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
UまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2は、これらが結合している原子と一体となって、5員環を形成していることで、R9が結合している6員芳香環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
Aは−N−および−C(R13)−からなる群から選択され、R13は−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択され;
Raは、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−Iおよび−OHからなる群から選択される1個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Rbは、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択される。
R1およびR2は独立に、−H、−OHおよびメチルからなる群から選択され、あるいはR1およびR2はこれらが結合している原子と一体となって、シクロプロピルを形成していても良く;
UおよびVはそれぞれ独立に、−C(R9)−および−N−からなる群から選択され;
各R9は独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R9とR1またはR9とR2は、これらが結合している原子と一体となって、5員環を形成していることで、R9が結合する6員芳香環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
Aは−N−および−C(R13)−からなる群から選択され、R13は−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択され;
Raは、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−Iおよび−OHからなる群から選択される1個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Rbは、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択される。
1)多発性硬化症、
2)関節リウマチ、
3)全身紅斑性狼瘡、
4)乾癬、
5)移植臓器もしくは組織の拒絶、
6)炎症性腸疾患、
7)リンパを起源とする悪性腫瘍、
8)急性および慢性のリンパ球性白血病およびリンパ腫、
9)インシュリン依存型および非インシュリン依存型の糖尿病
からなる群から選択される上記方法も包含される。
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
s−Bu=セカンダリーブチル
t−Bu=ターシャリーブチル
c−Pr=シクロプロピル
c−Bu=シクロブチル
c−Pen=シクロペンチル
c−Hex=シクロヘキシル。
標準的な2ピース硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末状の有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することで、多数の単位カプセルを製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチン中に注入して、有効成分100mgが入った軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄および乾燥する。
従来法によって多数の錠剤を製造し、単位製剤が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgとなるようにする。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり、吸収を遅らせることができる。
注射による投与に好適な非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール中で1.5重量%の有効成分を撹拌することで調製される。この溶液を注射用水で規定量とし、滅菌する。
各5mLが微粉砕した有効成分100mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム100mg、安息香酸5mg、ソルビトール溶液USP1.0gおよびバニリン0.025mLを含むように、経口投与用に水系懸濁液を調製する。
本発明における一般構造iの4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アリールプロピオン酸化合物を製造する簡便な方法を、図式1に示してある。一般構造iiのN−ヒドロキシアミジン中間体を製造する方法は当業者には公知であり、それの代表的な製造方法はWO03/061567A2に記載されている。そのような中間体を好適な塩基および溶媒の存在下に活性化カルボン酸で処理することで、一般構造iiiのN−アシルオキシアミジンを得ることができる。この反応におけるカルボン酸は、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基(必要な場合)の存在下に、1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、THF、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジノンなどの溶媒中、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,1′−カルボニルジイミダゾール、またはビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライドなどの試薬でアシル化用に活性化することができる。あるいは、酸塩化物、酸無水物、アシルイミダゾールを上記の塩基および溶媒の存在下で用いて、iiiを得ることもできると考えられる。中間体iiiは、当業者には公知の方法(例:結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC)を用いて単離し、次の段階で好適な溶媒(例:1,2−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、THF、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロリジノン)中で加熱することで環化/脱水して、構造ivの1,2,4−オキサジアゾールを得ることができる。iiiからivへの変換では塩基の添加が必要な場合があり、その際には、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなどの試薬を用いることができる。N−アシルオキシアミジンiiiを単離しないことがより簡便または望ましい場合があり、その際にはiiからivへの変換を連続工程として行うことができる。1,2,4−オキサジアゾール製造の他の方法は、本発明と関係する可能性があり、当業者には公知であって、文献において総説が出されている(Clapp, L. B. ,″1, 2, 3- and 1,2, 4-Oxadiazoles", pp. 366-91 in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 6, Potts, K. T., Editor, Pergamon Press, 1984参照)。
本発明の化合物を以下に例示する。
溶液の濃縮は、減圧下にロータリーエバポレータによって行った。従来のフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(230〜400メッシュ)で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、記載された大きさのプレパックカートリッジ中のシリカゲル(32〜63mM、孔径60Å)でのバイオテージ(Biotage)フラッシュクロマトグラフィー装置(ダイアクス(Dyax)社)を用いても行った。別段の記載がない限り、NMRスペクトラムはCDCl3溶液中で得たものである。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)単位である。略称:ジエチルエーテル(エーテル)、トリエチルアミン(TEA)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、飽和水溶液(sat′d)、室温(rt)、時間(h)、分(min)。
HPLC A:YMC ODS A、5μ、4.6×50mmカラム、勾配:4.5分間かけて10:90から95:5(体積比)CH3CN:H2O+0.05%TFA、次に95:5(体積比)CH3CN:H2O+0.05%TFAで1.5分間保持;流量2.5mL/分、ダイオードアレイ検出200〜400nM。
N−ヒドロキシアミジン1
N−ヒドロキシ3−メチル−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)エチル)ベンズアミジン
段階A:3−(3−メチル−4−シアノフェニル)アクリル酸tert−ブチル
4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル10.0g(51.0mmol)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液を、アクリル酸tert−ブチル7.19g(56.1mmol)、N−メチルジシクロヘキシルアミン10.96g(56.1mol)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル228mg(0.76mol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物396mg(0.38mol)で処理した。得られた混合物を70℃で16時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を4つの部分に分配した。19:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを溶離液として用いる4本のバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーと、次に生成物分画の蓄積によって、標題化合物10.0gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.55(s、9H)、2.58(s、3H)、6.44(d、J=16.0、1H)、7.41(d、J=8.0、1H)、7.45(s、1H)、7.53(d、J=16.0、1H)、7.61(d、J=8.0、1H)。
3−(3−メチル−4−シアノフェニル)アクリル酸tert−ブチル(段階Aから)5.0g(20.6mmol)および10%パラジウム/炭素500mgのEtOAc(200mL)中混合物を、1気圧の水素下に室温で16時間攪拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、標題化合物5.04gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.42(s、9H)、2.53(s、3H)、2.55(t、J=7.6、2H)、2.93(t、J=7.6、2H)、7.12(d、J=7.8、1H)、7.17(s、1H)、7.51(d、J=7.8、1H)。
3−(3−メチル−4−シアノフェニル)プロピオン酸tert−ブチル(段階Bから)2.5g(10.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.85g(12.2mmol)および重炭酸ナトリウム2.57g(30.6mmol)のメタノール(30mL)中混合物を、封管中100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、EtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し(50mLで3回)、MgSO4で脱水し、濃縮した。7:3(体積比)ヘキサン/EtOAcを溶離液として用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.65g(58%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.45(s、9H)、2.40(s、3H)、2.54(t、J=7.8、2H)、2.90(t、J=7.8,2H)、5.05(s、2H)、7.04(d、J=7.8、1H)、7.08(s、1H)、7.27(d、J=7.8、1H)。
(R/S)−N−ヒドロキシ3−メチル−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)プロピル)ベンズアミジン
段階Aでアクリル酸tert−ブチルに代えてメタクリル酸tert−ブチルを用い、N−ヒドロキシアミジン1について記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。段階Cで、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンに代えて50%ヒドロキシルアミン水溶液を用い、マイクロ波リアクタ中にて180℃で反応混合物を15分間加熱した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.11(d、J=6.2,3H)、1.40(s、9H)、2.41(s、1.5H)、2.47(s、1.5H)、2.62(m、2H)、2.95(m、1H)、4.88(bs、2H)、5.90(bs、0.5H)、6.48(bs、0.5H)、7.04(m、2H)、7.28(m、0.5H)、7.37(m、0.5H)。
(R/S)−N−ヒドロキシ3−メチル−4−(1−メチル−2−(tert−ブトキシカルボニル)エチル)ベンズアミジン
段階Aでアクリル酸tert−ブチルに代えてクロトン酸tert−ブチルを用い、N−ヒドロキシアミジン1について記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。段階Cで、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンに代えて50%ヒドロキシルアミン水溶液を用い、マイクロ波リアクタ中にて180℃で反応混合物を15分間加熱した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.28(d、J=1.1,3H)、1.39(s、9H)、2.42(s、1.5H)、2.50(m、3.5H)、3.23(m、1H)、5.09(bs、2H)、5.80(bs、0.5H)、5.92(bs、0.5H)、7.09(m、2H)、7.29(m、0.5H)、7.41(m、0.5H)。
(1R,2R/1S,2S)−N−ヒドロキシ3−メチル−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)シクロプロプ−1−イル)ベンズアミジン
段階A:(1R,2R/1S,2S)−2−(4−シアノ−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品)0.89g(37.0mmol)のDMSO(20mL)懸濁液に室温で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム8.14g(37.0mmol)を30分間かけて数回に分けて加えた。混合物を室温で1時間攪拌してから、3−(3−メチル−4−シアノフェニル)アクリル酸tert−ブチル(N−ヒドロキシアミジン1、段階Aから)を固体として数回に分けて加えた。懸濁液を室温で2時間攪拌し、50℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水30mLで希釈し、エーテルで抽出した(75mLで5回)。有機相を水(50mLで3回)、飽和NaCl(50mLで3回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。17:3(体積比)ヘキサン/EtOAcを溶離液として用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.80gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.27(m、1H)、1.50(s、9H)、1.63(m、1H)、1.88(m、1H)、2.44(m、1H)、2.54(s、1H)、6.98(d、J=8.0、1H)、7.04(s、1H)、7.52(d、J=8.0、1H)。
段階Cでヒドロキシルアミン塩酸塩に代えて50%水溶液ヒドロキシルアミンを用い、N−ヒドロキシアミジン1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。反応混合物をマイクロ波リアクタ中180℃で15分間加熱した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.24(m、1H)、1.48(s、9H)、1.55(m、1H)、1.84(m、1H)、2.41(s、3H)、2.43(m、1H)、4.83(bs、2H)、6.91(dd、J=1.6、6.4、1H)、6.95(s、1H)、7.29(d、J=2.5、1H)。
N−ヒドロキシ2−メチル−6−(2−(tert−ブトキシカルボニル)エチル)ニコチンアミジン
段階A:2−メチル−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン
2−メチル−3−ヒドロキシピリジン1.05g(9.62mmol)および炭酸ナトリウム2.04g(19.24mmol)のH2O(10mL)およびCH3OH(5mL)懸濁液に、ヨウ素2.44g(9.62mmol)を数回に分けて加えた。室温で30分間攪拌後、反応混合物を、pH=3となるまで5.0N HClを用いて酸性とした。混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:9(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.04gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.28(s、3H)、6.76(d、J=8.2、1H)、7.34(d、J=8.7、1H)。
2−メチル−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン(段階Aから)810mg(3.45mmol)、臭化ベンジル533μL(4.48mmol)、炭酸カリウム953mg(6.89mmol)および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの(10mL)アセトン懸濁液を3時間還流させ、冷却して室温とした。固体をセライトケーキで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.03gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.48(s、3H)、5.04(s、2H)、6.79(d、J=8.4、1H)、7.32〜7.42(m、6H)。
2−メチル−3−ベンジルオキシ−6−ヨードピリジン(段階Bから)828mg(2.55mmol)、アクリル酸tert−ブチル746μL(5.09mmol)、重炭酸ナトリウム535mg(6.37mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム708mg(255mmol)および粉砕4Åモレキュラーシーブス20mgの(10mL)DMF溶液に、酢酸パラジウム29mg(0.13mmol)を加えた。60℃で5時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(20mL)で希釈し、セライトケーキで濾過した。濾液をブライン(100mL)、H2O(100mLで3回)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。2:23(体積比)EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物703mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.52(s、9H)、2.53(s、3H)、5.09(s、2H)、6.70(d、J=15.6、2H)、7.06(d、J=8.5、1H)、7.18(d、J=8.5、1H)、7.37〜7.42(m、5H)、7.52(d、J=15.8、2H)。
(2E)−3−(5−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸tert−ブチル(段階Cから)700mg(2.15mmol)および20%水酸化パラジウム/炭素100mgのEtOH(20mL)溶液を、1気圧のH2下に終夜攪拌した。触媒をセライトケーキで濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。濾液を濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィー7:13(体積比)によって、標題化合物450mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(s、9H)、2.49(s、3H)、2.63(d、J=7.4、2H)、2.98(d、J=7.4、2H)、6.90(d、J=8.3、1H)、7.05(d、J=8.3、1H)。
3−(5−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(段階Dから)450mg(1.90mmol)およびN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)881mg(2.47mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン661μL(3.79mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。溶離液として2:23(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって標題化合物664mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(s、9H)、2.57(s、3H)、2.70(d、J=7.3,2H)、3.05(d、J=7.4,2H)、7.10(d、J=8.5、1H)、7.45(d、J=8.5,1H)。
3−(5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(段階Eから)729mg(1.97mmol)およびシアン化亜鉛464mg(3.95mmol)のDMF(10mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)137mg(0.12mmol)を加えた。85℃で4時間攪拌後、反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、セライトケーキで濾過した。固体をEtOAcで洗浄し(10mLで3回)、濾液を濃縮した。溶離液として3:17(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物487mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.42(s、9H)、2.71(d、J=7.4、2H)、2.73(s、3H)、3.09(d、J=7.3、2H)、7.12(d、J=8.0、1H)、7.77(d、J=8.0、1H)。
N−ヒドロキシアミジン1段階Cで3−(5−シアノ−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(3−メチル−4−シアノフェニル)プロピオン酸tert−ブチル(段階Fから)を用い、N−ヒドロキシアミジン1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(m、9H)、2.60〜2.69(m、5H)、3.04(d、J=7.5、2H)、4.92(brs、1H)、6.05〜6.60(m、1H)、7.01〜7.04(m、1H)、7.56〜7.66(m、1H)。
(R/S)−N−ヒドロキシ2−メチル−6−(2−(tert−ブトキシカルボニル)プロピル)ニコチンアミジン
段階Cでアクリル酸tert−ブチルに代えてクロトン酸tert−ブチルを用い、N−ヒドロキシアミジン5について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
カルボン酸1
3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸
段階A:3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸3.9g(18.0mmol)の3:1(体積比)CH2Cl2/CH3OH(20mL)溶液を、2.0M(トリメチルシリル)ジアゾメタンのヘキサン溶液10.8mLで処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮して、標題化合物4.6gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.90(s、3H)、5.93(bs、1H)、7.05(d、J=8.5、1H)、7.92(dd、J=2.1,8.5、1H)、8.19(d、J=2.0、1H)。
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(段階Aから)4.6g(19.9mmol)、2−ヨードプロパン2.2mL(21.9mmol)および炭酸カリウム5.5g(39.8mmol)のDMF(10mL)中混合物を、65℃で3時間攪拌した。混合物をEtOAc20mLで希釈し、飽和NaCl、H2O(3回)および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。24:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物4.3gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=6.2,6H)、3.91(s、3H)、4.71〜4.79(m、1H)、6.99(d、J=8.9、1H)、8.18(dd、J=2.2、8.8、1H)、8.24(d、J=2.1、1H)。
3−ブロモ−4−イソプロピルオキシ安息香酸メチル(段階Bから)1.32g(4.83mmol)、シアン化亜鉛341mg(2.90mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン67mg(0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム錯体44mg(0.05mmol)およびH2O50μLのDMF(5.0mL)中混合物を、120℃で48時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcと飽和NaClとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。9:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物802mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=6.2,6H)、3.91(s、3H)、4.71〜4.79(m、1H)、6.99(d、J=8.9、1H)、8.18(dd、J=2.2、8.8、1H)、8.24(d、J=2.1、1H)。
3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸メチル(段階Cから)802mg(3.66mmol)のEtOH(5.0mL)溶液を、5.0N NaOH770μLで処理した。混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAcとHCl水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物706mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.46(d、J=6.0、6H)、4.74〜4.81(m、1H)、7.02(d、J=9.0、1H)、8.24(dd、J=2.3、8.9、1H)、8.32(d、J=2.0、1H)。
3−クロロ−4−イソプロピルオキシ安息香酸
段階A:3−クロロ−4−イソプロピルオキシ安息香酸メチル
3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル1.42g(7.63mmol)、2−プロパノール585μL(7.63mmol)およびトリフェニルホスフィン3.0g(11.45mmol)のTHF(20mL)溶液を0℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.25mL(11.45mmol)で処理した。混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮した。溶離液として19:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.77gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(d、J=6.2、6H)、4.63〜4.70(m、1H)、6.93(d、J=8.7、1H)、7.89(dd、J=2.2、8.6、1H)、8.05(d、J=2.0、1H)。
3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸メチルに代えて3−クロロ−4−イソプロポキシ安息香酸メチル(段階Aから)を用い、カルボン酸1段階Dに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=5.9、6H)、4.66〜4.73(m、1H)、6.96(d、J=8.9、1H)、7.97(dd、J=2.1、8.7、1H)、8.12(d、J=2.0、1H)、11.7(bs、1H)。
段階Aで3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルに代えて適切な安息香酸エステルを用い、カルボン酸2について記載のものと同様の手順を用いて、下記のカルボン酸中間体を製造した。
3−フルオロ−4−イソプロポキシ安息香酸
段階A:1−イソプロピルオキシ−2−フルオロ−4−ブロモベンゼン
3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルに代えて2−フルオロ−4−ブロモフェノールを用い、カルボン酸2段階Aに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.35(d、J=6.0、6H)、4.46−4.53(m、1H)、6.85(t、J=8.7、1H)、7.16(dt、J=2.0、8.7、1H)、7.22(dd、J=2.5、10.5、1H)。
1−イソプロピルオキシ−2−フルオロ−4−ブロモベンゼン(段階Aから)639mg(2.74mmol)のTHF(10mL)溶液を−78℃で、2.0Mn−ブチルリチウムのヘプタン溶液1.64mLで処理した。−78℃で30分間攪拌後、混合物を砕いたドライアイス300g上に注ぎ、昇温させて室温とした。混合物を、2.0N NaOH100mLとEt2O 100mLとの間で分配した。水層を分離し、5.0N HClを用いてpH2の酸性とし、CH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物380mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(d、J=6.2、6H)、4.65〜4.73(m、1H)、7.00(t、J=8.5、1H)、7.79〜7.87(m、2H)。
3−トリフルオロメチル−4−(2−(S)−ブトキシ)安息香酸
段階A:3−トリフルオロメチル−4−(2−(S)−ブトキシ)ベンゾニトリル
4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾニトリル1.1g(5.9mmol)および(S)−(+)−2−ブタノール485mg(6.5mmol)のTHF(10mL)溶液を−10℃で、水素化ナトリウム235mg(5.9mmol)で処理した。得られた混合物を冷却下に2時間攪拌し、H2O10mLで反応停止した。反応停止した溶液をEt2O30mLで抽出し、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として4:1(体積比)ヘキサン/酢酸エチルを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物550mgを得た。1H NMR(500MHz)δ0.99(t、J=7.6、3H)、1.35(d、J=6.2、3H)、1.58〜1.83(m、2H)、4.51(7重線、1H)、7.04(d、J=8.7、1H)、7.75(d、J=8.7、1H)、7.85(s、1H)。 段階B:3−トリフルオロメチル−4−(2−(S)−ブトキシ)安息香酸
3−トリフルオロメチル−4−(イソプロピルオキシ)安息香酸
段階Aで(S)−2−ブタノールに代えてイソプロパノールを用い、カルボン酸8に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz)δ8.36(s、1H)、826(d、J=8.7、1H)、7.08(d、J=8.7、1H)、4.75〜4.82(m、1H)、1.44(d、J=5.9、6H)。
(R/S)−3−トリフルオロメチル−4−(1−(トリフルオロメチル)エトキシ)安息香酸
段階Aで(S)−2−ブタノールに代えて1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノールを用い、カルボン酸8に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz)δ8.41(d、J=2.1、1H)、8.31(dd、J=2.1、6.6、1H)、7.14(d、J=8.7、1H)、4.89〜4.96(m、1H)、1.63(d、J=6.4、3H)。
3−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)安息香酸
段階A:5−ホルミル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ベンゾニトリル
1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール0.50g(4.38mmol)のDMF(15mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品)0.13g(5.26mmol)を加えた。10分間攪拌後、2−フルオロ−5−ホルミルベンゾニトリル0.65g(4.38mmol)を加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をEtOAc20mLで希釈し、ブライン(10mL)、H2O(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として4:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物0.44gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.67(d、J=6.4、3H)、4.95(m、1H)、7.22(d、J=8.9、1H)、8.12(dd、J=2.0、6.7、1H)、8.16(s、1H)、9.96(s、1H)。
5−ホルミル−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ベンゾニトリル(段階Aから)440mg(1.81mmol)のアセトン(20mL)溶液に0℃で、酸化クロム(VI)0.27g(2.71mmol)を濃硫酸0.25mLに溶かし、0℃の水2mLで希釈することで調製したジョーンズ試薬の溶液を滴下した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAc20mLで希釈し、ブライン(10mL)、H2O(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物0.44gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.69(d、J=6.4、3H)、4.94(m、1H)、7.16(d、J=9.1、1H)、8.34(dd、J=2.0、6.9、1H)、8.42(d、J=2.1、1H)。
段階Aで2,2,2−トリフルオロエタノールに代えて適切なアルコールを用い、カルボン酸11について記載のものと同様の手順を用いて、下記のカルボン酸中間体を製造した。
3,5−ジクロロ−4−イソプロポキシ安息香酸
段階A:3,5−ジクロロ−4−イソプロポキシ安息香酸メチル
3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル2.0g(9.05mmol)のDMF(15mL)溶液に室温で、2−ヨードプロパン2.3g(13.57mmol)および炭酸カリウム3.75g(27.14mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をEtOAc50mLで希釈し、ブライン(30mL)、H2O(30mLで3回)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として9:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.88gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(d、J=6.2、6H)、3.94(s、3H)、4.75(m、1H)、8.00(s、2H)。
3,5−ジクロロ−4−イソプロポキシ安息香酸メチル(段階Aから)1.88g(7.15mmol)のメタノール(20mL)溶液に、5.0N水酸化ナトリウム溶液4mLを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物を、EtOAc(30mL)と1N NaOH(30mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで洗浄し(30mLで2回)、5.0N HClを用いて酸性としてpH=1とし、EtOAcで抽出した(30mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物1.51gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=6.2、6H)、4.79(m、1H)、8.07(s、2H)。
段階Aで3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび2−ヨードプロパンに代えてそれぞれ適切な安息香酸エステルおよびアルキルハライドを用い、カルボン酸15について記載のものと同様の手順を用いて、下記のカルボン酸中間体を製造した。
5−シアノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸
段階A:5,6−ジクロロニコチン酸メチル
5,6−ジクロロニコチン酸2.15g(11.2mmol)の1:1(体積比)CH2Cl2/CH3OH(10mL)溶液に室温で、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液)8.4mL(16.8mmol)を滴下した。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.85gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.98(s、3H)、8.35(d、J=1.8、1H)、8.88(d、J=1.8、1H)。
5,6−ジクロロニコチン酸メチル(段階Aから)630mg(3.06mmol)および1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール349μL(3.06mmol)のTHF(10mL)溶液に−78℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液)3.1mL(3.06mmol)を加えた。−78℃で30分間および0℃で5時間攪拌後、飽和NH4Cl 10mLを加えることで反応停止した。混合物をブラインに投入し、CH2Cl2で抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として3:97(体積比)Et2O/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって標題化合物627mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.56(d、J=6.4、3H)、3.93(s、3H)、5.86(m、1H)、8.27(d、J=2.1、1H)、8.67(d、J=2.0、1H)。
5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸メチル(段階Bから)627mg(2.21mmol)、123mg(0.22mmol)、シアン化亜鉛156mg(1.33mmol)および亜鉛末29mg(0.44mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)101mg(0.11mmol)を加えた。120℃で終夜攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をブライン(10mL)、H2O(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:9(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物498mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.59(d、J=6.6、3H)、3.97(s、3H)、5.93(m、1H)、8.54(d、J=2.2、1H)、8.96(d、J=2.3、1H)。
5−シアノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸メチル(段階Cから)363mg(1.32mmol)および1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール5.0mLのEt2O(5.0mL)溶液に、5.0N NaOH530μL(2.65mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をEt2O(20mL)で希釈し、希HClで洗浄し(10mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物327mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.46(d、J=6.4、3H)、5.92(m、1H)、8.52(d、J=2.1、1H)、8.86(d、J=2.0、1H)。
5−シアノ−6−エトキシニコチン酸
5−シアノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸メチル(カルボン酸20段階Cから)498mg(1.82mmol)のEtOH(10mL)溶液に、5.0N NaOH1.8mLを加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を、ダウエクス(Dowex)Hカチオン交換樹脂を用いてpH=3の酸性とした。樹脂を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物160mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.37(t、J=7.1、3H)、4.50(d、J=7.1、2H)、8.43(d、J=2.1、1H)、8.85(d、J=2.3、1H)。
5−シアノ−6−イソブチルニコチン酸
段階A:5−シアノ−6−ヒドロキシニコチン酸エチル
6−ヒドロキシ−5−ヨードニコチン酸エチル716mg(2.44mmol)およびシアン化亜鉛573mg(4.88mmol)のDMF(10mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)169mg(0.15mmol)を加えた。80℃で終夜攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液をブライン(10mL)、H2O(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として4:1(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物222mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.29(d、J=7.1,3H)、4.28(q、J=7.1,2H)、8.31(d、J=2.5、1H)、8.42(d、J=2.8、1H)。
5−シアノ−6−ヒドロキシニコチン酸エチル(段階Aから)222mg(1.16mmol)のSOCl2(5mL)溶液に、DMF500μLを加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶かし、ブライン(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。1:9(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物145mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=7.1、3H)、4.46(q、J=7.1、2H)、8.58(d、J=2.1、1H)、9.15(d、J=2.1、1H)。
6−クロロ−5−シアノニコチン酸エチル(段階Bから)145mg(0.69mmol)、イソブチル亜鉛ブロマイド(0.5M THF溶液)1.65mL(0.83mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン100mLの溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)18mg(0.03mmol)を加えた。65℃で終夜攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、セライトケーキで濾過した。濾液を濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物75mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ0.99(d、J=6.7、6H)、1.43(t、J=7.1、3H)、2.27(m、1H)、2.99(d、J=7.3、2H)、4.45(q、J=7.1、2H)、8.50(d、J=2.1、1H)、9.28(d、J=2.3、1H)。
3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸メチルに代えて5−シアノ−6−イソブチルニコチン酸エチルを用い、カルボン酸11段階Dについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ0.98(d、J=6.8、6H)、2.23(m、1H)、2.95(d、J=7.3、2H)、8.57(d、J=2.0、1H)、9.20(d、J=2.0、1H)。
4−(1,1−ジフルオロ−2−メチルプロピル)安息香酸
段階A:4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)安息香酸エチル
4−ヨード安息香酸エチル3.19g(11.6mmol)のTHF(10mL)溶液に−40℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド(2.0M THF溶液)6.4mL(12.7mmol)を加えた。−40℃で1時間攪拌後、イソブチロアルデヒド1.26mL(13.9mmol)を加えた。−40℃で1時間攪拌後、飽和NaHCO310mLを加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、ブライン(20mL)に投入した。水層をCH2Cl2で抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:9(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物2.08gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ0.82(d、J=6.9、3H)、0.96(d、J=6.6、3H)、1.39(t、J=7.1,3H)、1.95(m、1H)、2.09(brs、1H)、4.36(q、J=7.1,2H)、4.45(d、J=6.4、1H)、7.37(d、J=8.2、2H)、7.99(d、J=8.3、2H)。
4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)安息香酸エチル(段階Aから)2.08g(9.36mmol)および4−メチルモルホリン・N−オキサイド1.64g(14.04mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム164mg(0.47mmol)および粉砕4Åモレキュラーシーブス数個を加えた。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過し、濾液を濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物2.0gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.23(t、J=6.9、6H)、1.41(t、J=7.1、3H)、3.56(m、1H)、4.41(q、J=7.1、2H)、7.99(dd、J=1.7、6.5、2H)、8.13(dd、J=1.9、6.7、2H)。
ビス((2−メトキシエチル)アミノ)硫黄トリフルオリド2.34mL(12.7mmol)のトルエン(5mL)溶液に0℃で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート115μL(0.91mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌後、4−イソブチリル安息香酸エチル(段階Bから)2.0g(9.08mmol)のトルエン(10mL)溶液を加えた。50℃で終夜攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO320mLを加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として3:97(体積比)Et2O/ヘキサン1.0リットルおよび1:9(体積比)Et2O/ヘキサン1.0Lリットルを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、原料(極性分画)896mgおよび標題化合物1.14gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ0.99(d、J=6.9、6H)、1.41(t、J=7.1、3H)、2.33(m、1H)、4.40(q、J=7.1、2H)、7.50(d、J=8.2、2H)、8.09(d、J=8.4、2H)。
3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸メチルに代えて4−(1,1−ジフルオロ−2−メチルプロピル)安息香酸エチルを用い、カルボン酸11段階Dについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.00(d、J=6.8、6H)、2.34(m、1H)、7.56(d、J=8.4、2H)、8.17(d、J=8.5、2H)。
5−ヨード−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸
段階A:6−クロロ−5−ヨードニコチン酸エチル
6−ヒドロキシ−5−ヨードニコチン酸2.03g(7.66mmol)のSOCl2(15mL)溶液に、DMF1mLを加えた。終夜還流後、混合物を濃縮した。残留物をEtOH10mLで処理し、濃縮した。この工程を3回繰り返した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物2.34gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(d、J=7.1、3H)、4.41(q、J=7.1、2H)、8.71(d、J=2.1、1H)、8.93(d、J=2.1、1H)。
6−クロロ−5−ヨードニコチン酸エチル(段階Aから)120mg(0.39mmol)および1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール52μL(0.58mmol)のTHF(5mL)溶液に室温で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液)578μL(0.58mmol)を加えた。終夜還流後、反応混合物を濃縮した。溶離液として1:49(体積比)Et2O/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物73mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.39(t、J=7.1、3H)、1.55(d、J=6.6、3H)、4.38(q、J=7.1、2H)、5.79(m、1H)、8.66(d、J=2.1、1H)、8.73(d、J=2.0、1H)。
5−シアノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸メチルに代えて5−ヨード−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸エチル(段階Cから)を用い、カルボン酸20段階Dについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.57(d、J=6.4、3H)、5.81(m、1H)、8.72(d、J=2.0、1H)、8.81(d、J=2.1、1H)。
4−(トリフルオロメチル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ニコチン酸
1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール180mg(1.56mmol)のTHF(10mL)溶液に−78℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液)1.56mL(1.56mmol)を加えた。−78℃で30分後、6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチル250mg(1.04mmol)を加えた。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をEtOAc10mLで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。HPLC Bを用いる精製によって、標題化合物160mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.57(d、J=6.6、3H)、5.91(m、1H)、7.26(s、1H)、8.98(s、1H)。
5−ヨード−6−イソプロポキシニコチン酸
段階A:6−ヒドロキシ−5−ヨードニコチン酸エチル
5−ヨード−6−ヒドロキシニコチン酸4.6g(17.36mmol)および濃硫酸7.0mLのエタノール(40mL)懸濁液を16時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過して、白色固体3.0gを標題化合物として得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.25(t、J=6.9、3H)、4.21(q、J=6.6、2H)、8.05(d、J=1.4、1H)、8.33(d、J=1.3、1H)。
6−ヒドロキシ−5−ヨードニコチン酸エチル(段階Aから)500mg(1.71mmol)のDMF(10mL)溶液に、2−ヨードプロパン330mg(1.96mmol)および炭酸セシウム1.67g(5.11mmol)を加えた。50℃で16時間攪拌後、反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し(20mLで3回)、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として4:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ25+Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、白色固体210mg(37%)を標題化合物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.40(m、9H)、4.37(q、J=7.1、2H)、5.37(m、1H)、8.59(d、J=2.1、1H)、8.74(d、J=2.0、1H)。
5−ヨード−6−イソプロポキシニコチン酸エチル(段階Bから)210mg(0.63mmol)のイソプロパノール(2.5mL)溶液に、5.0N NaOH250μLを加えた。室温で5時間攪拌後、反応混合物をEtOAc(10mL)と1.0N HCl(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(5mLで3回)、MgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物190mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=6.4、6H)、5.44(m、1H)、8.66(d、J=2.1、1H)、8.83(d、J=2.1、1H)。
5−トリフルオロメチル−6−(モルホリン−4−イル)ニコチン酸
段階A:2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン
2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン1.95g(12mmol)および臭素0.8mLのMeOH(10mL)溶液を室温で20時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をEtOAc100mLとH2O25mLとの間で分配した。層を分離し、有機層を5%Na2S2O325mL、飽和NaCl25mLで洗浄し、脱水し、濃縮した。溶離液として3:1ヘキサン/アセトンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.84gを得た。ESI−MS(m/z)242.1、244.1;HPLC A:2.22分。
2−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン(段階Aから)1.83g(7.6mmol)のPOCl3(15mL)中混合物を3時間加熱還流した。混合物を冷却し、氷200g上に注いだ。得られた混合物をCH2Cl2200mLで抽出した。抽出液を脱水し、濃縮した。溶離液としてヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.11gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.14(d、J=2.0、1H)、8.64(d、J=2.0、1H)。
2−クロロ−3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン(段階Bから)260mg(1.0mmol)およびモルホリン3mLの混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をCH2Cl250mLと1.0N NaOHとの間で分配し、層を分離した。有機層を脱水し、濃縮した。溶離液として19:1(体積比)ヘキサン/エーテルを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物290mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.29(見かけのt、J=5.5、4H)、3.82(見かけのt、J=5.5、4H);7.95(d、J=2.0、1H)、8.45(d、J=2.0、1H)。
2−(モルホリン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン(段階Cから)160mg(0.63mmol)、シアン化亜鉛117mg(1.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)20.1mg(0.22mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン48.7mg(0.088)mmolのN−メチルピロリジノン(2mL)中混合物をアルゴン下に、100℃で1時間攪拌した。混合物を冷却し、エーテルと水との間で分配した。有機層を脱水し、濃縮した。溶離液として9:1(体積比)ヘキサン/エーテルと次に17:3(体積比)ヘキサン/エーテルを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物87mgを得た。ESI−MS(m/z)258.2;HPLC A:3.04分。
2−(モルホリン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−5−シアノピリジン(段階Dから)249mg(0.97mmol)の1:1(体積比)5N NaOH/EtOH(5mL)溶液を1時間加熱還流した。混合物を冷却し、エーテル20mLと水20mLとの間で分配した。水層を分離し、濃HClでpH=4に調節した。沈澱固体を濾過し、水で洗い、脱水して、標題化合物138mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ3.52(見かけのt、J=5.0、4H)、3.78(見かけのt、J=5.0、4H)、8.40(d、J=2.0、1H)、8.90(d、J=2.0、1H);ESI−MS(m/z)277.3;HPLC A:2.71分。
(実施例1)
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
N−ヒドロキシアミジン125mg(0.09mmol)、カルボン酸121mg(0.10mmol)およびN−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N′−エチルカルボジイミド26mg(0.14mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を室温で2時間、次に120℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として17:3(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物23mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43(s、9H)、1.47(d、J=6.2、6H)、2.57(t、J=7.7、2H)、2.65(s、3H)、2.95(t、J=7.7、2H)、4.76〜4.83(m、1H)、7.11(d、J=8.9、1H)、7.17〜7.19(m、2H)、7.99(d、J=8.2、1H)、8.33(dd、J=2.3、9.0、1H)、8.42(d、J=2.0、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)23mg(0.05mmol)の4:1(体積比)CH2Cl2/TFA溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮した。HPLC Bによる精製によって、標題化合物17mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.47(d、J=6.2、6H)、2.66(s、3H)、2.74(t、J=7.8、2H)、3.01(t、J=7.8、2H)、4.76〜4.82(m、1H)、7.11(d、J=9.0、1H)、7.19〜7.21(m、2H)、8.01(d、J=8.3、1H)、8.33(dd、J=2.3、8.9、1H)、8.42(d、J=2.1、1H)。
段階Aでカルボン酸1に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(5−(5−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(5−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
段階Aでカルボン酸1に代えて5−(2−メチルプロピル)ピコリン酸を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.43(s、9H)、2.57(t、J=7.8、2H)、2.67(s、3H)、2.95(t、J=7.7、2H)、7.17〜7.19(m、2H)、8.06〜8.09(m、2H)、8.19(d、J=8.5、1H)、8.91(d、J=2.1、1H)。
実施例1段階Bに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を3−(4−(5−(5−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)から製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ0.87(d、J=6.7、6H)、1.84〜1.92(m、1H)、2.54〜2.57(m、7H)、2.87(t、J=7.7、2H)、7.13〜7.17(m、2H)、7.83(dd、J=2.0、8.1,1H)、7.91(d、J=7.8、1H)、8.20(d、J=8.1、1H)、8.51(s、1H)。
(1S,2S/1R,2R)−2−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
段階A:3−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
N−ヒドロキシアミジン1に代えて2−メチル−4−ブロモベンズアミジンを、カルボン酸1に代えてカルボン酸9を用い、実施例1段階Aに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.44(d、J=5.9、6H)、2.67(s、3H)、4.78(7重線、J=6.2、1H)、7.15(d、J=8.9、1H)、7.48(dd、J=2.0、8.4、1H)、7.51(s、1H)、7.97(d、J=8.2、1H)、8.30(dd、J=2.2、8.8、1H)、8.43(d、J=2.3、1H)。
3−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(段階Aから)181mg(0.41mmol)、アクリル酸tert−ブチル66μL(0.45mmol)、1,1′−ビフェニル−2−イル(ジ−tert−ブチル)ホスフィン6.1mg(0.02mmol)およびN−メチルジシクロヘキシルアミン132μL(0.62mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム錯体9.4mg(0.01mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、冷却して室温とし、セライトのケーキで濾過した。濾液を濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物116mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=5.9、6H)、1.55(s、9H)、2.70(s、3H)、4.78(7重線、J=6.2、1H)、6.46(d、J=16.0、1H)、7.15(d、J=8.9、1H)、7.47〜7.49(m、2H)、7.60(d、J=16.0、1H)、8.11(d、J=8.0、1H)、8.31(dd、J=2.1、8.8、1H)、8.43(d、J=2.0、1H)。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム30mg(0.14mmol)のDMSO(5.0mL)懸濁液に、水素化ナトリウム30mg(0.14mmol、鉱油中60%品)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物に、(2E)−3−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)アクリル酸tert−ブチル(段階Bから)61mg(0.12mmol)を加えた。室温で15分間、次に50℃で1時間攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc50mLとH2O50mLとの間で分配した。水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として3:17(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物37mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.26〜1.31(m、1H)、1.43(d、J=5.9、6H)、1.48(s、9H)、1.56〜1.61(m、1H)、1.88〜1.92(m、1H)、2.44〜2.49(m、1H)、2.65(s、3H)、4.75〜4.80(m、1H)、7.03〜7.06(m、2H)、7.13(d、J=8.9、1H)、8.00(d、J=8.0、1H)、8.30(dd、J=2.0、8.7、1H)、8.42(d、J=2.1、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて1S,2S/1R,2R)−2−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを用い、実施例1段階Bに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43〜1.49(m、7H)、1.70〜1.74(m、1H)、1.97〜2.01(m、1H)、2.62〜2.66(m、4H)、4.76〜4.79(m、1H)、7.06〜7.09(m、2H)、7.14(d、J=8.7、1H)、8.02(d、J=8.0、1H)、8.30(dd、J=2.2,8.8、1H)、8.42(d、J=2.0、1H)。
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン2を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン3を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
5,6−ジクロロニコチン酸200mg(1.04mmol)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に、オキサリルクロライド273μL(3.13mmol)およびDMF 1滴を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、トルエンを用いて共沸脱水した(5mLで3回)。残留物をジクロロエタン5.0mLに溶かし、N−ヒドロキシアミジン1 242mg(0.87mmol)およびトリエチルアミン182μL(1.30mmol)のジクロロエタン(5.0mL)溶液に加えた。室温で1時間、120℃で終夜攪拌後、反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物303mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(s、9H)、2.58(t、J=7.8、2H)、2.65(s、3H)、2.95(t、J=7.7,2H)、7.17〜7.19(m、2H)、8.00(d、J=8.5、1H)、8.53(d、J=2.0、1H)、9.08(d、J=2.0、1H)。
3−(4−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル138mg(0.32mmol)および2−プロパノール36.5μL(0.48mmol)のTHF(10mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液)477μL(0.48mmol)を加えた。混合物を終夜還流させ、冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物106mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43(s、9H)、1.44(d、J=6.2、6H)、2.58(t、J=7.8、2H)、2.65(s、3H)、2.95(t、J=7.7、2H)、5.49(m、1H)、7.17〜7.18(m、2H)、8.00(d、J=8.4、1H)、8.38(d、J=2.0、1H)、8.86(d、J=2.3、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチルを用い、実施例1段階Bについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.35(d、J=6.2、6H)、2.55(s、3H)、2.58(t、J=7.7、2H)、2.89(t、J=7.7、2H)、5.44(m、1H)、7.15〜7.19(m、2H)、7.90(d、J=8.0、1H)、8.38(d、J=2.0、1H)、8.80(d、J=2.3、1H)。
3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロピルアミノピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロピルアミノピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
3−(4−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(実施例15段階Aから)31mg(0.07mmol)および2−プロピルアミン120μL(1.4mmol)のTHF(5.0mL)溶液を、封管中にて加熱して100℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。溶離液として1:9(体積比)Et2O/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物28mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.32(d、J=6.4、6H)、1.43(s、9H)、2.57(t、J=7.7、2H)、2.64(s、3H)、2.94(t、J=7.7、2H)、4.41(m、1H)、5.32(d、J=7.5、1H)、7.16〜7.17(m、2H)、7.99(d、J=8.5、1H)、8.18(d、J=1.8、1H)、8.85(d、J=1.8、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−プロピルオキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロピルアミノピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)を用い、実施例1段階Bについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.31(d、J=6.4、6H)、2.61(s、3H)、2.65(t、J=7.6、2H)、2.96(t、J=7.7、2H)、4.42(m、1H)、7.22〜7.25(m、2H)、7.94(d、J=8.0、1H)、8.24(d、J=2.1、1H)、8.77(d、J=1.8、1H)。
段階Bで2−プロパノールに代えて適切なアルコールを用いて実施例15について記載のもの、あるいは段階Aで2−プロピルアミンに代えて適切なアミンを用いて実施例16に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン3をそして段階Bで2−プロパノールに代えて適切なアルコールを用いて実施例15について記載のもの、あるいは段階Aで2−プロピルアミンに代えて適切なアミンを用いて実施例16に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(5−(5−トリフルオロメチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)ブタン酸
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン3を、そしてカルボン酸1に代えて5−トリフルオロメチル−6−(モルホリン−4−イル)ニコチン酸を用い、実施例15について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.34(d、J=6.8、3H)、2.58−2.67(m、5H)、3.30(m、1H)、3.63(t、J=4.6、4H)、3.81(t、J=4.6、4H)、7.25〜7.28(m、2H)、7.99(d、J=7.8,1H)、8.61(d、J=2.1、1H)、9.12(d、J=2.1、1H)。
段階Aでヒドロキシアミジン1に代えてヒドロキシアミジン4を用い、段階Bで2−プロパノールに代えて適切なアルコールまたはアミンを用い、実施例15について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソブチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソブチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
3−(4−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(実施例15段階Aから)86mg(0.20mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)5.1mg(0.01mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン200μLのTHF(5.0mL)溶液に、イソブチル亜鉛ブロマイド(0.5M THF溶液)475μL(0.24mmol)を加えた。反応混合物を4時間還流させ、冷却して室温とし、セライトケーキで濾過した。濾液を濃縮した。溶離液として7:93(体積比)Et2O/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物55mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ0.99(d、J=6.7、6H)、1.44(s、9H)、2.28(m、1H)、2.58(t、J=7.7、2H)、2.66(s、3H)、2.93〜2.97(m、4H)、7.18〜7.20(m、2H)、8.01(d、J=8.5、1H)、8.42(d、J=1.8、1H)、9.22(d、J=1.9、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソブチルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)を用い、実施例1段階Bについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ0.93(d、J=6.7、6H)、2.21(m、1H)、2.57(s、3H)、2.59(t、J=7.7、2H)、2.87〜2.91(m、4H)、4.42(m、1H)、7.17〜7.20(m、2H)、7.93(d、J=7.8、1H)、8.48(d、J=1.9、1H)、9.12(d、J=1.8、1H)。
3−(4−(5−(5−ヨード−6−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
5,6−ジクロロニコチン酸に代えて6−ヒドロキシ−5−ヨードニコチン酸を、そして2−プロピルアミンに代えてN−イソプロピル−N−メチルアミンを用い、実施例16について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.26(d、J=6.6、6H)、2.64(s、3H)、2.73(t、J=7.7、2H)、2.96(s、3H)、3.00(t、J=7.7、2H)、4.46(m、1H)、7.18〜7.20(m、2H)、7.99(d、J=8.5,1H)、8.75(d、J=1.8、1H)、8.94(d、J=1.9、1H)。
3−(4−(5−(5−シアノ−6−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(5−シアノ−6−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
3−(4−(5−ヨード−(6−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(実施例32から)250mg(0.44mmol)およびシアン化亜鉛104mg(0.89mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)31mg(0.03mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、セライトケーキで濾過した。濾液をブライン(20mL)、H2O(20mLで2回)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:9(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物129mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.30(d、J=6.6、6H)、1.43(s、9H)、2.58(t、J=7.7、2H)、2.64(s、3H)、2.95(t、J=7.7、2H)、3.23(s、3H)、5.14(m、1H)、7.17〜7.18(m、2H)、7.99(d、J=8.5、1H)、8.48(d、J=2.5、1H)、9.02(d、J=2.5、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(4−(5−(5−シアノ−6−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)を用い、実施例1段階Bについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.31(d、J=6.7、6H)、2.61(s、3H)、2.65(t、J=7.6、2H)、2.96(t、J=7.7、2H)、3.24(s、3H)、5.14(m、1H)、7.22〜7.26(m、2H)、7.95(d、J=8.0、1H)、8.55(d、J=2.5、1H)、9.02(d、J=2.5、1H)。
3−(4−(5−(6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−ヨードピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
N−イソプロピル−N−メチルアミンに代えて3,3−ジフルオロピロリジンを用い、実施例32について記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.48〜2.59(m、7H)、2.86(t、J=7.6、2H)、3.40(t、J=7.3、2H)、4.17(t、J=13、2H)、7.25(d、J=8.0、1H)、7.28(s、1H)、9.92(d、J=7.8、1H)、8.70(d、J=2.1、1H)、8.87(d、J=2.1、1H)。
3−(4−(5−(6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−エチニルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(5−(6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−(トリメチルシリル)エチニルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル
3−(4−(5−(6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−ヨードピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(実施例34から)61mg(0.10mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液に、ヨウ化銅(II)1mg(0.005mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン20mg(0.21mmol)、ジイソプロピルアミン12mg(0.12mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)2.6mg(0.005mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮した。溶離液として9:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ25Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、黄色固体43mgを標題化合物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ0.26(s、9H)、1.45(s、9H)、2.46(m、2H)、2.58(t、J=7.8、2H)、2.66(s、3H)、2.96(t、J=7.8,2H)、4.15(t、J=7.3,2H)、4.32(t、J=13、2H)、7.18(s、1H)、7.19(s、1H)、8.01(m、1H)、8.34(d、J=2.3、1H)、8.88(d、J=2.3、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(4−(5−(6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−(トリメチルシリル)エチニルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)を用い、実施例1段階Bについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO)δ0.24(s、9H)、2.49(m、4H)、2.86(t、J=7.5、2H)、4.06(t、J=7.3、2H)、4.27(t、J=13、2H)、7.24(d、J=8.3、1H)、7.28(s、1H)、7.92(d、J=7.8、1H)、8.21(d、J=2.3、1H)、8.84(d、J=2.3、1H)。
3−(4−(5−(6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−5−(トリメチルシリル)エチニルピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸5mgのフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液)(200μL)溶液を、室温で2時間攪拌した。HPLC Bによる精製によって、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.48(m、4H)、2.86(t、J=7.3、2H)、4.09(t、J=7.3、2H)、4.24(t、J=13、2H)、7.24(d、J=8.4、1H)、7.28(s、1H)、7.92(d、J=8.0、1H)、8.27(d、J=2.3、1H)、8.86(d、J=2.3、1H)。
(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−シアノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
段階A:(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−シアノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン4を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.41〜1.46(m、7H)、1.59(m、1H)、1.94(m、1H)、2.50(m、1H)、2.61(s、3H)、4.93(m、1H)、7.10(dd、J=1.5、8.2、1H)、7.14(s、1H)、7.40(d、J=8.9、1H)、7.96(d、J=8.0、1H)、8.36〜8.39(m、2H)。
カルボン酸1に代えて適切な酸を用い、実施例36について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(5−(5−ヨード−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン4を用い、5,6−ジクロロニコチノイルクロライドに代えて5−ヨード−6−クロロニコチノイルクロライドを用い、実施例15について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.42(m、7H)、1.60(m、1H)、1.93(m、1H)、2.49(m、1H)、2.61(s、3H)、5.45(m、1H)、7.10(d、J=8.2、1H)、7.15(s、1H)、7.29(m、1H)、7.96(t、J=8.0、1H)、8.78(d、J=2.3、1H)、8.89(d、J=2.3、1H)。
(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(5−(4−ヨード−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
段階A:(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(5−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(5−ヨード−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(実施例45から)60mg(0.11mmol)のTHF(10mL)溶液に、フッ化カリウム19mg(0.32mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸22mg(0.16mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)2.73mg(0.005mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間攪拌し、濃縮した。溶離液として19:1(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ25Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物45mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.32(m、1H)、1.41(d、J=6.2、6H)、1.51(s、9H)、1.62(m、1H)、1.92(m、1H)、2.57(m、1H)、2.68(s、3H)、5.55(m、1H)、7.10(m、2H)、7.19(m、2H)、7.62(m、2)、8.03(m、1H)、8.34(d、J=2.3、1H)、8.98(d、J=2.3、1H)。
段階Bで3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて(1R,2R/1S,2S)−2−(4−(5−(5−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(段階Aから)を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.35(d、J=6.2、6H)、1.40(m、1H)1.57(m、1H)、1.91(m、1H)、2.47(m、1H)、2.57(s、3H)、5.48(m、1H)、7.04(m、1H)、7.09(m、1H)、7.15(m、2H)、7.58(m、2H)、7.91(d、J=8.0、1H)、8.22(d、J=2.3、1H)、8.81(d、J=2.3、1H)。
段階Aでカルボン酸1に代えて適切な酸を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
2−(4−(5−(5−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
2−(4−(5−(5−(4−ニトロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(実施例60から)24mg(0.046mmol)のエタノール(5.0mL)溶液に、塩化スズ(II)・2水和物50mg(0.23mmol)を加えた。混合物を70℃で16時間加熱し、冷却して室温とし、EtOAc(10mL)と1.0N NaOH(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(5mLで3回)、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶かし、トリフルオロ酢酸200mLを加えて標題化合物11.5mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.56(d、J=9.5、3H)、2.61(s、3H)、2.66(t、J=7.5、2H)、2.97(t、J=7.5、2H)、5.16(m、1H)、7.23(m、3H)、7.66(dd、J=2.1、6.4、1H)、7.71(d、J=2.1、1H)、7.93(d、J=7.7、1H)。
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン3を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(5−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸
段階A:3−(5−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル
段階AでN−ヒドロキシアミジン1に代えてN−ヒドロキシアミジン5を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(s、9H)、1.48(d、J=6.2、6H)、2.75(t、J=7.6、2H)、2.89(s、3H)、3.13(t、J=7.4、2H)、4.80(m、1H)、7.12(d、J=8.9、1H)、7.18(d、J=8.0、1H)、8.27(d、J=8.0、1H)、8.33(dd、J=2.1、9.0、1H)、8.42(d、J=2.3、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチル−フェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(5−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)プロパン酸tert−ブチル(段階Aから)を用い、実施例1段階Bについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.46(d、J=6.2,6H)、2.92(t、J=7.2,2H)、3.07(s、3H)、3.31(m、2H)、4.96(m、1H)、7.45(d、J=9.1、1H)、7.84(d、J=8.2、1H)、8.44(dd、J=2.3、8.9、1H)、8.48(d、J=2.3、1H)、8.92(d、J=8.2、1H)。
段階Aでカルボン酸1に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例69について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(5−(5−(3−シアノ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)ブタン酸
段階Aでカルボン酸1およびN−ヒドロキシアミジン5に代えてそれぞれカルボン酸5およびN−ヒドロキシアミジン6を用い、実施例69について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.47(d、J=8.9、3H)、2.86(dd、J=6.1,17.1、1H)、2.99(dd、J=8.9,17.1、1H)、3.09(s、3H)、3.63(m、1H)、4.92(q、J=8.2,2H)、7.55(d、J=8.9、1H)、7.89(d、J=8.4、1H)、8.51(dd、J=2.3、8.9、1H)、8.58(d、J=2.0、1H)、8.95(d、J=8.5、1H)。
3−(5−(5−(5−シアノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)ブタン酸
カルボン酸1に代えてカルボン酸10を用い、実施例73について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.47(d、J=7.1、3H)、1.63(d、J=6.6、3H)、2.86(dd、J=6.1,17.1、1H)、3.00(dd、J=8.9、17.2、1H)、3.10(s、3H)、3.64(m、1H)、6.11(m、1H)、7.91(d、J=8.4,1H)、8.97(d、J=8.4、1H)、8.99(d、J=2.2、1H)、9.27(d、J=2.3、1H)。
3−(4−(3−(4−(イソプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:4−ブロモ−2−メチル安息香酸ベンジル
4−ブロモ−2−メチル安息香酸1.26g(5.86mmol)のCH2Cl2(10mL)懸濁液に、オキサリルクロライド1.5mL(17.6mmol)およびDMF 2滴を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンを用いて共沸脱水し(5mLで3回)、CH2Cl210mLに溶かし、それにベンジルアルコール667μL(6.45mmol)、トリエチルアミン1.23mL(8.79mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物をブライン20mLに投入した。水層をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物1.58gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.58(s、3H)、5.33(s、2H)、7.33〜7.44(m、7H)、7.81(d、J=8.5、1H)、
段階B:(E/Z)−3−(4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル)プロペン酸メチル
4−ブロモ−2−メチル安息香酸ベンジル(段階Aから)1.58g(5.18mmol)、1.66mL(7.77mmol)のN−メチルジシクロヘキシルアミン(80mL)溶液および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル77.2mg(0.26mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液をアクリル酸メチル513μL(5.70mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加物119mg(0.13mol)で処理した。得られた混合物を70℃で3時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物をセライトのケーキで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。溶離液として3:7(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物657mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.61(s、3H)、3.80(s、3H)、5.34(s、2H)、6.46〜7.96(m、10H)。
(E/Z)−3−(4−ベンジルオキシカルボニル−3−メチル)プロペン酸メチル(段階Bから)437mg(1.41mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、10重量%Pd/C50mgを加えた。室温で1気圧H2下に攪拌後、触媒をセライトケーキで濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.63(s、3H)、2.66(d、J=7.7、2H)、2.97(d、J=7.8、2H)、3.68(s、3H)、7.10〜7.26(m、2H)、8.00(d、J=8.7、1H)。
段階Aでカルボン酸1およびN−ヒドロキシアミジン1に代えてそれぞれ(4−カルボキシ−3−メチル)プロパン酸メチル(段階Cから)およびN−ヒドロキシ(4−イソプロポキシ−3−トリフルオロメチル)ベンズアミジンを用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.42(d、J=6.0、6H)、2.68(t、J=7.7、2H)、2.75(s、3H)、3.01(t、J=7.7、2H)、3.69(s、3H)、4.75(m、1H)、7.11(d、J=9.0、1H)、7.19〜7.27(m、2H)、8.09(d、J=8.7、1H)、8.27(dd、J=2.1、8.7、1H)、8.38(d、J=2.0、1H)。
3−(4−(3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチル(段階Dから)33mg(0.07mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、5.0N NaOH 200μL(1.0mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。HPLC Bによる精製によって、標題化合物22mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.40(d、J=6.0、6H)、2.66(t、J=7.7、2H)、2.74(s、3H)、2.99(t、J=7.6、2H)、4.87(m、1H)、7.28〜7.37(m、3H)、8.06(d、J=8.0、1H)、8.30〜8.31(m、2H)。
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(4−(4−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−メチル−4−ビニルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
3−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(実施例12)1.12g(2.54mmol)、トリブチル(ビニル)スズ816μL(2.79mmol)およびフッ化セシウム848mg(5.58mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)32mg(0.06mmol)を加えた。100℃で2時間攪拌後、混合物をセライトケーキで濾過し、濃縮した。溶離液として1:19(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物873mgを得た。
5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−メチル−4−ビニルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール215mg(0.55mmol)および4−メチルモルホリンN−オキサイド78mg(0.66mmol)の3:1(体積比)THF/H2O混合溶媒(12mL)溶液に、四酸化オスミウム(2.5重量%)347μL(0.03mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をブラインに投入し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。溶離液として7:3(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物143mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43(d、J=5.9、6H)、2.30(brs、2H)、2.67(s、3H)、3.68(dd、J=8.1,11.4、1H)、3.80(dd、J=3.6、11.3、1H)、4.78(m、1H)、4.86(dd、J=3.5、8.0、1H)、7.13(d、J=8.7、1H)、7.32〜7.34(m、2H)、8.05(d、J=8.0、1H)、8.29(dd、J=2.2、8.8、1H)、8.41(d、J=2.1、1H)。
1−(4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)エタン−1,2−ジオール49mg(0.12mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム37mg(0.17mmol)の(9mL)2:1(体積比)THF/H2O混合溶媒溶液。室温で4時間攪拌後、混合物をブラインに投入し、EtOAcで抽出した(10mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:9(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物40mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、J=5.9、6H)、2.78(s、3H)、4.79(m、1H)、7.16(d、J=9.0、1H)、7.84〜7.86(m、2H)、8.28(d、J=8.5、1H)、8.32(dd、J=2.2、8.9、1H)、8.44(d、J=2.1、1H)、10.09(s、1H)。
亜鉛粉末37mg(0.56mmol)およびジブロモエタン5μL(0.06mmol)のTHF(5.0mL)懸濁液を、65℃で1分間加熱し、冷却して室温とした。その懸濁液に、クロロトリメチルシラン4μL(0.03mmol)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、冷却して0℃とした。その混合物に、ブロモジフルオロ酢酸エチル53μL(0.41mmol)と次に4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルベンズアルデヒド(段階Cから)40mgのTHF(1mL)溶液を加えた。0℃で10分間および室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮した。溶離液として1:4(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物42mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.32(t、J=7.2、3H)、1.44(d、J=6.0、6H)、2.70(s、3H)、4.34(q、J=7.1、2H)、4.78(m、1H)、5.22(dd、J=7.6、15.4、1H)、7.15(d、J=8.9、1H)、7.41〜7.43(m、2H)、8.10(d、J=8.0、1H)、8.30(dd、J=2.1,8.7、1H)、8.42(d、J=2.0、1H)。
3−(4−(3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチルに代えて2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(4−(4−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(段階Dから)を用い、実施例75段階Eについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.34(d、J=6.2、6H)、2.60(s、3H)、4.85(m、1H)、5.09(dd、J=7.7、17.0、1H)、7.35〜7.42(m、3H)、7.99(d、J=8.1、1H)、8.31〜8.33(m、2H)。
2,2−ジフルオロ−3−(4−(4−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2,2−ジフルオロ−3−(4−(4−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(4−(4−(4−(イソプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(実施例75段階Dから)29mg(0.06mmol)および4−ジメチルアミノピリジン21mg(0.17mmol)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に0℃で、クロロオキソ酢酸メチル10μL(0.11mmol)を加えた。0℃で10分間および室温で20分間攪拌後、反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、希HCl(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、粗エステル生成物を得た。
段階Eで3−(4−(3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチルに代えて2,2−ジフルオロ−3−(4−(4−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(段階Aから)を用い、実施例75について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.41(d、J=5.9、6H)、2.64(s、3H)、3.45(t、J=16.7、2H)、4.92(m、1H)、7.29〜7.32(m、2H)、7.43(d、J=8.4、1H)、8.01(d、J=7.8、1H)、8.38〜8.40(m、2H)。
(1R,2S/1S,2R)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸
段階A:(2Z)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸メチル
4−(5−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルベンズアルデヒド(実施例76段階C)85mg(0.24mmol)および18−クラウン−6 322mg(1.22mmol)のTHF(5.0mL)溶液に−78℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液)487μL(0.24mmol)を加えた。−78℃で30分間攪拌後、飽和NaHCO310mLによって反応停止し、混合物をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。HPLC Bによる精製によって、標題化合物64mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.29〜1.48(d、J=6.0、6H)、2.69(s、3H)、3.74(s、3H)、4.80(m、1H)、6.04(d、J=12.6、1H)、6.99(d、J=12.6、1H)、7.14(d、J=8.2、1H)、7.53(d、J=8.0、1H)、8.07(d、J=8.0、1H)、8.34(dd、J=2.3、8.9、1H)、8.43(d、J=2.2、1H)。
(2Z)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸メチル(段階Aから)47mg(0.12mmol)およびジアゾメタン(2.33mmol、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン343mgから調製)の1:2(体積比)CH2Cl2/Et2O(10mL)溶液に0℃で、酢酸パラジウム(II)1片を加えた。30分間攪拌後、酢酸3滴を加えることによって反応停止した。混合物を濃縮した。溶離液として1:4(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物20mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(m、1H)、1.47(d、J=5.9、6H)、1.76(m、1H)、2.15(m、1H)、2.60(m、1H)、2.65(s、3H)、3.48(s、3H)、4.79(m、1H)、7.11(d、J=9.0、1H)、7.22〜7.26(m、2H)、7.99(d、J=8.0、1H)、8.33(dd、J=2.1,9.0、1H)、8.41(d、J=2.1、1H)。
3−(4−(3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチルに代えて(1R,2S/1S,2R)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチル(段階Bから)を用い、実施例75段階Eについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.42〜1.48(m、7H)、2.15(m、1H)、2.63〜2.72(m、4H)、4.79(m、1H)、7.11(d、J=9.2、1H)、7.23〜7.26(m、2H)、7.98(d、J=7.8、1H)、8.33(dd、J=2.1,9.0、1H)、8.41(d、J=2.1、1H)。
エリスロ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:エリスロ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチル
(2Z)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)アクリル酸メチル(実施例19)388mg(0.96mmol)および4−メチルモルホリンN−オキサイド135mg(1.15mmol)の3:1(体積比)THF/H2O混合溶媒(12.0mL)溶液に、四酸化オスミウム(2.5重量%)603μL(0.05mmol)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物をブラインに投入し、CH2Cl2で抽出した(20mLで3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮した。溶離液として4:1(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物217mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.48(d、J=6.0、6H)、2.67(s、3H)、3.72(s、3H)、4.54(d、J=4.3、1H)、4.80(m、1H)、5.06(d、J=4.1、1H)、7.12(d、J=8.9、1H)、7.26〜7.31(m、2H)、8.05(d、J=7.7、1H)、8.32(dd、J=2.3,9.0、1H)、8.40(d、J=2.1、1H)。
3−(4−(3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチルに代えてエリスロ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチル(段階Aから)を用い、実施例75段階Eについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.45(d、J=6.2、6H)、2.65(s、3H)、4.37(d、J=5.3、1H)、4.93〜4.96(m、2H)、7.40〜7.44(m、3H)、8.00(d、J=8.2、1H)、8.42(dd、J=2.1,9.0、1H)、8.44(d、J=2.1、1H)。
スレオ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階Aで(2Z)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)アクリル酸メチルに代えて(2E)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)アクリル酸メチルを用い、実施例79について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.47(d、J=7.0、6H)、2.66(s、1H)、2.67(s、3H)、3.37(s、1H)、4.35(d、J=3.0、1H)、4.95(m、1H)、5.12(d、J=2.8、1H)、7.46(m、3H)、8.05(m、1H)、8.42(m、2H)。
(4R,5R/4S,5S)−5−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸
段階A:(4R,5R/4S,5S)−5−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸メチル
エリスロ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチル(実施例79段階A)77mg(0.18mmol)、ジメトキシメタン156mL(1.77mmol)および五酸化リン1.5g(5.28mmol)のCH2Cl2(10mL)懸濁液を室温で終夜攪拌した。H2O(10mL)を用いて反応を停止し、飽和NaHCO320mLに投入した。混合物をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濃縮した。溶離液として1:3(体積比)EtOAc/ヘキサンを用いるバイオテージ40Sカートリッジでのクロマトグラフィーによって、標題化合物41mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.48(d、J=6.2、6H)、2.68(s、3H)、3.30(s、3H)、4.80(m、1H)、4.84(d、J=7.6、1H)、5.19(s、1H)、5.29(d、J=7.5、1H)、5.67(s、1H)、7.12(d、J=9.1、1H)、7.29〜7.32(m、2H)、8.07(d、J=8.0、1H)、8.33(dd、J=2.1、8.9、1H)、8.42(d、J=2.0、1H)。
3−(4−(3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸メチルに代えて(4R,5R/4S,5S)−5−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸メチル(段階Aから)を用い、実施例75段階Eについて記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.45(d、J=6.1、6H)、2.63(s、3H)、4.83(d、J=7.8、1H)、4.94(m、1H)、5.12(s、1H)、5.34(d、J=7.5、1H)、5.57(s、1H)、7.36〜7.39(m、2H)、7.43(d、J=9.2、1H)、8.01(d、J=8.1、1H)、8.41(dd、J=2.3,8.9、1H)、8.44(d、J=2.0、1H)。
(4R,5S/4S,5R)−5−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸
段階Aでエリスロ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エステルに代えてスレオ(+/−)−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−(4−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エステル(実施例80から)を用い、実施例79について記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.47(d、J=6.2、6H)、2.66(s、3H)、2.70(s、1H)、3.37(s、1H)、4.41(d、J=5.4、1H)、4.95(m、1H)、5.12(d、J=5.5、1H)、7.44(m、3H)、8.13(m、1H)、8.39(m、2H)。
段階Aでカルボン酸1に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例1について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(2−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:N′−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニルカルボニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド
3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸170mg(0.83mmol)の脱水CH2Cl2(10mL)およびDMF(10μL)溶液をオキサリルクロライド1.0mLで処理した。反応混合物を加熱して50℃として10分間経過させ、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗取得物をEtOAc10mLに溶かし、4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド(0.91mmol)209mg、EtOAc20mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLの二相混合物を高攪拌したものに1回で加えた。30分後、沈澱を濾過によって回収し、水10mLで2回洗い、デシケータ中で終夜乾燥させた。生成物(299mg)は、1H NMRによって純度>95%であることが認められ、それ以上精製せずに次の環化段階で用いた。1H NMR(500MHz、温度=50℃、CDCl3)δ1.55(d、J=6.5,6H)、2.51(s、3H)、4.78(7重線、J=6.5、1H)、7.04(d、J=9.0、1H)、7.42(s、2H)、7.48(s、1H)、8.02(dd、J=9.0、2.0、1H)、8.10(d、J=2.0、1H)、8.66(d、J=2.0、1H)、9.18(d、J=2.0、1H)。
乾燥機で乾燥した高圧管中、N′−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニルカルボニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド(段階Aから)240mg(0.58mmol)を脱水トルエン40mL、ローソン試薬300mg(0.74mmol)およびピリジン100μLと混合した。環をプラスチック/テフロンキャップで密閉し、反応混合物を加熱して125℃として2時間経過させた。得られた混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留固体をピリジン10mLに溶かした。その混合物に、五硫化リン0.5gを加え、混合物を加熱して110℃とした。反応混合物を氷水と合わせ、EtOAc100mLで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。純粋な標題化合物を、バイオテージ40S(溶離液:ヘキサン/EtOAc−4/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、239mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.49(d、J=6.5、6H)、2.65(s、3H)、4.79(7重線、J=6.5、1H)、7.13(dd、J=9.0、2.0、1H)、7.50(dd、J=9.0,2.0、1H)、7.56(d、J=2.0、1H)、7.63(d、J=8.0、1H)、8.17(d、J=2.0、1H)、8.24(dd、J=8.0、2.0、1H)。
乾燥機で乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(0.03mmol)10mgおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム−クロロホルム錯体13mg(0.015mmol)を脱水ジオキサン10mLに溶かし、溶液をアルゴンで脱気した。この混合物に、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.45mmol)100μL、アクリル酸tert−ブチル(0.38mmol)55μL、そして2−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(段階Bから)125mg(030mmol)のジオキサン(1mL)溶液をその順序で注射器によって加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に95℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、使い捨てフリットで濾過し、濃縮した。バイオテージ40Sカラム(溶離液:ヘキサン/EtOAc=4/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって、純粋な生成物を(E)−および(Z)−立体異性体の混合物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3、主要(E)−立体異性体)δ1.46(d、J=6.5,6H)、2.69(s、3H)、4.79(7重線、J=6.5、1H)、6.47(d、J=15.5、1H)、7.12(d、J=9.0、1H)、7.51(d、J=9.0、1H)、7.52(s、1H)、7.61(d、J=15.5、1H)、7.80(d、J=8.0、1H)、8.18(d、J=2.0、1H)、8.25(dd、J=8.0,2.0、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)−2−プロペン酸tert−ブチル(段階Cから)120mg(0.26mmol)およびパラジウム/活性炭(10重量%;0.025mmol)41mgのメタノール/EtOAc(1/1)(15mL)中混合物を、大気圧の水素下に2時間水素化した。不均一混合物を使い捨てフリットで濾過して、パラジウムを除去し、濾液を濃縮した。粗生成物はESI−MSおよび1H NMR分析によって純粋であることが認められ、精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.46(s、9H)、1.49(d、J=6.5、6H)、2.61(t、J=7.5、2H)、2.65(s、3H)、2.97(t、J=7.5、2H)、4.79(7重線、J=6.5、1H)、7.11(d、J=9.0、1H)、7.18(d、J=9.0、1H)、7.23(s、1H)、7.69(d、J=8.0、1H)、8.18(d、J=2.0、1H)、8.24(dd、J=8.0、2.0、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(110mg、0.23mmol、段階Dから)を、20%トリフルオロ酢酸の塩化メチレン(10mL)溶液で、室温して3時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留固体をトルエンに溶かし、再度濃縮した。純粋な生成物を、バイオテージ40Sカラム(溶離液:塩化メチレン/メタノール=9/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.49(d、J=6.5、6H)、2.65(s、3H)、2.77(t、J=8.0、2H)、3.03(t、J=8.0、2H)、4.79(7重線、J=6.5、1H)、7.11(d、J=9.0、1H)、7.21(d、J=9.0、1H)、7.24(s、1H)、7.70(d、J=8.0、1H)、8.17(d、J=2.0、1H)、8.25(dd、J=8.0,2.0、1H)。
段階Aで3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例87に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
(R/S)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)ブタン酸
段階Cでアクリル酸tert−ブチルに代えてクロトン酸tert−ブチルを用い、実施例87に記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.49(d、J=6.5、6H)、1.50(d、J=7.0、3H)、2.65(s、3H)、2.75(m、1H)、3.36(m、2H)、4.79(7重線、J=6.5、1H)、7.13(d、J=9.0、1H)、7.23(dd、J=9.0,1.0、1H)、7.26(d、J=1.0、1H)、7.71(d、J=8.0、1H)、8.17(d、J=2.0、1H)、8.25(dd、J=8.0、2.0、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:N′−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド
3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて3−シアノ−4−フルオロ安息香酸を用い、実施例87段階Aに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.42(d、J=4.6、1H)、8.28〜8.29(m、1H)、7.70(t、J=8.9、1H)、7.55(s、1H)、7.47〜7.51(m、1H)、7.37(d、J=8.0、1H)、2.41(s、3H)。
乾燥機で乾燥した高圧管中、水素化ナトリウム(95%)(0.8mmol、0.025g)を、2−プロパンチオール(0.8mmol、0.09mL)のDMF(4mL)溶液に加えた。その反応混合物を室温で10分間攪拌し、その後N′−(3−シアノ−4−フルオロフェニルカルボニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド(0.53mmol、0.2g)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱し、冷却して室温とし、水と合わせた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄して、標題化合物0.1g(44%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.28(s、1H)、8.14(d、J=8.0、1H)、7.76(d、J=8.2、1H)、7.55(s、1H)、7.49(d、J=7.8、1H)、7.36(d、J=8.0、1H)、3.80〜3.90(m、1H)、2.40(s、3H)、1.34(d、J=6.2、6H)。
N′−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジドに代えてN′−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド(段階Bから)を用い、実施例87段階Bに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)432.0;HPLCA:3.30分。
アルゴンで脱気しておいた2−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(0.15mmol、0.066g、段階Cから)の3−エトキシ−3−オキソプロピル亜鉛ブロマイド(0.5M THF溶液)(0.31mmol、0.61mL)溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(5mg)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で5時間攪拌し、その後これを減圧下に濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ESI−MS(m/z)452.3;HPLCA:2.85分。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(0.09mmol、段階Dから)のエタノール(2mL)溶液に、水酸化ナトリウム(5N)(0.44mmol、0.1mL)を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌した。2N HClで反応液を酸性としてpH<7とし、生成物をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。10%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物12mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.26(s、1H)、8.24(d、J=8.3、1H)、7.74(d、J=7.7、1H)、7.62(d、J=8.3、1H)、7.28(s、1H)、7.24(d、J=8.0、1H)、3.70〜3.78(m、1H)、3.02〜3.10(m、2H)、2.76〜2.82(m、2H)、2.68(s、3H)、1.47(d、J=6.4、6H);ESI−MS(m/z)423.9;HPLC A:3.79分。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(1−メチルプロピルオキシ)フェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2−(3−ヨード−4−イソプロピルオキシフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール
段階Aで3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて3−ヨード−4−イソプロピルオキシ安息香酸を用い、実施例87段階AおよびBに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.36(s、1H)、7.95(dd、J=7.3、1.4、1H)、7.56(s、1H)、7.52(d、J=8.3、1H)、7.38(d、J=8.9、1H)、7.15(d、J=8.9、1H)、4.76〜4.84(m、1H)、2.51(s、3H)、1.34(d、J=6.0、6H)。
2−(3−ヨード−4−イソプロピルオキシフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(0.78mmol;0.4g、段階Aから)、シアン化亜鉛(0.47mmol、0.55g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(0.039mmol、0.036g)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(0.094mmol、0.052g)をDMF(5mL)に溶かし、120℃で3時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物0.25gを得た。ESI−MS(m/z)416.1;HPLC A:4.22分。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチルに代えて2−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(段階Bから)を用い、実施例91段階Dに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)436.3;HPLC A:4.08分。
三塩化ホウ素(1M CH2Cl2溶液、3mL)を、3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(0.6mmol、段階Cから)の塩化メチレン(40mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を4時間かけて昇温させて室温とし、室温で16時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物0.12gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.17(s、1H)、8.13(s、1H)、7.68(s、1H)、7.24(s、1H)、7.20〜7.24(m、2H)、4.14〜4.23(m、2H)、2.98〜3.08(m、2H)、2.68〜2.78(m、2H)、2.64(s、3H)、1.30(t、J=7.1,3H);ESI−MS(m/z)394.2;HPLC A:2.71分。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(0.03mmol、0.01g、段階Dから)および炭酸カリウム(0.9mmol、0.011g)のDMF(1mL)溶液に、2−ヨードブタン(0.9mmol;0.14g)を加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱した。25%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ESI−MS(m/z)450.2;3.16分。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸に代えて(R/S)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−(1−メチルプロピルオキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(段階Eから)を用い、実施例91段階Eに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.25(d、J=8.7、1H)、8.19(s、1H)、7.71(d、J=7.8、1H)、7.26(s、1H)、7.22(d、J=7.8、IH)、7.11(d、J=8.7、1H)、4.52〜4.60(m、1H)、3.04(t、J=7.6、2H)、2.77(t、J=7.7、2H)、2.66(s、3H)、1.85〜1.95(m、1H)、1.76〜1.84(m、1H)、1.45(d、J=6.0、3H)、1.08(t、J=7.3、3H);ESI−MS(m/z)422.2;2.82分。
段階Eで2−ヨードブタンに代えて適切なアルキルハライドを用い、実施例92について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中、N′−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニルカルボニル)−4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジド(実施例87段階Aから)145mg(0.35mmol)を脱水キシレン10mLおよびオキシ塩化リン5mLと合わせ、得られた不均一反応混合物を6時間加熱還流した。得られた均一混合物を冷却して室温とし、氷水200mLと合わせ、中和してpH>10とし、EtOAcで抽出した(150mLで2回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗化合物を、バイオテージ40S(溶離液:ヘキサン/EtOAc−4/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物121mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.50(d、J=7.0、6H)、2.78(s、3H)、4.80(7重線、J=7.0、1H)、7.14(d、J=9.0、1H)、7.54(dd、J=9.0,2.0、1H)、7.58(d、J=2.0、1H)、7.91(d、J=8.5、1H)、8.30(d、J=2.0、1H)、8.33(dd、J=8.5、2.0、1H)。
実施例87段階C〜Eに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を2−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(段階Aから)から製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.48(d、J=6.0、6H)、2.60(t、J=7.5、2H)、2.75(s、3H)、2.98(t、J=7.5、2H)、4.80(7重線、J=6.0、1H)、7.13(d、J=9.0、1H)、7.21(m、2H)、7.95(d、J=8.0、1H)、8.28(d、J=2.5、1H)、8.31(dd、J=8.5,2.5、1H)。
3−(4−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メチルフェニル)プロパン酸
実施例87段階Aおよび実施例102に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸から製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.47(d、J=6.5,6H)、2.78(s、3H)、2.80(t、J=7.5、2H)、3.05(t、J=7.5、2H)、5.50(7重線、J=6.0、1H)、7.25(m、2H)、7.99(d、J=7.5、1H)、8.36(d、J=2.5、1H)、8.81(d、J=2.5、1H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−5−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2−アミノ−5−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中、4−ブロモ−3−メチル安息香酸7.0g(32.6mmol)を塩化メチレン10mLに溶かし、ジメチルホルムアミド30mLをその溶液に加え、得られた混合物を50℃にてオキサリルクロライド7.0mLで30分間処理した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留白色固体をEtOAc50mLに溶かし、EtOAc150mL、飽和重炭酸ナトリウム溶液150mLおよびチオセミカルバジド7.5g(81.4mmol)からなる二相系を攪拌したものに10分間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌し、有機層を分離し、水溶液をEtOAc250mLで2回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、チオセミカルバジドを不純物として含む粗生成物を得た。その粗取得物を室温にて無希釈硫酸25mLで30分間処理した。反応混合物を氷水混合物500mLで希釈し、外部氷浴によって同じ温度に制御しながら固体水酸化ナトリウムでpH>13の塩基性とした。塩基性不均一溶液をEtOAc300mLで3回抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を、バイオテージ40Lカートリッジ(溶離液:ヘキサン/EtOAc=1/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物3.7gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.56(s、3H)、5.28(s、2H)、7.42(d、J=6.5、1H)、7.44(d、J=6.5、1H)、7.49(s、1H)。
乾燥機で乾燥したフラスコ中、アルゴン雰囲気下に、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル232mg(0.78mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム錯体400mg(0.39mmol)を脱水ジオキサン40mLに溶かし、溶液をアルゴンで脱気した。この混合物に、ジシクロヘキシルメチルアミン3.30mL(1.56mmol)、アクリル酸tert−ブチル1.11mL(9.72mmol)、そして2−アミノ−5−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール2.10g(7.78mmol、段階Aから)のジオキサン(10mL)溶液を、この順に注射器で加えた。得られた混合物をアルゴンで脱気し、アルゴン雰囲気下に100℃で30分間加熱した。反応混合物をフリットで濾過し、濃縮した。標題化合物を、バイオテージ40Lカラム(溶離液ヘキサン/EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーによって、白色固体として単離した(2.62g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.57(s、9H)、2.61(s、3H)、6.44(d、J=17.5,1H)、7.42(d、J=6.5、1H)、7.45(s、1H)、7.59(m、2H)。
4−(2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸tert−ブチル(2.62g、段階Bから)をメタノール/EtOAc混合液(1/1)150mLに溶かし、パラジウム/活性炭1.40g(10重量%、13mmol)を加え、得られた混合物を約0.38MPa(55psi)の水素下に36時間水素化した。得られた不均一混合物を減圧下に濾紙で濾過し、次に使い捨てフリットで濾過して、痕跡量のパラジウムを除去し、濾液を濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の段階で用いた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.47(s、9H)、2.57(s、3H)、2.59(t、J=8.0、2H)、2.95(t、J=8.0、2H)、5.16(s、2H)、7.13(d、J=7.5、1H)、7.18(s、1H)、7.51(d、J=7.5、1H)。
4−(2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Cから)をアセトニトリル100mLに溶かし、臭化銅(II)3.2gおよびイソアミルニトリル1.5mLをその順に加えた。混合物を室温で40分間攪拌し、EtOAc500mLで希釈し、水300mLと合わせた。有機層を分離し、水溶液をEtOAc200mLで洗浄し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮した。純粋な生成物を、バイオテージ40Lカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.46(s、9H)、2.59(s、3H)、2.60(t、J=8.0、2H)、2.97(t、J=8.0、2H)、5.16(s、2H)、7.19(d、J=8.0,1.5、1H)、7.22(d、J=1.0、1H)、7.60(d、J=8.0、1H);13C NMR{H}(500MHz、CDCl3)δ21.4、28.0、30.74、36.5、80.6、126.3、126.4、130.7、131.8、137.3、138.4、144.2、171.3、171.8;ESI−MS(m/z)実測値382/384(強さ=1/1)。
5−ブロモ−2−ヨードベンゾニトリル(3.25mmol)を0.5Mイソブチル亜鉛ブロマイド溶液6.5mLと合わせ、溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム100mgを1回で加え、溶液を室温でアルゴン下に48時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留混合物をバイオテージ40Lカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ0.97(d、J=8.5、6H)、2.00(m、1H)、2.71(d、J=7.5、2H)、7.19(d、J=8.5、1H)、7.65(dd、J=8.5,2.0、1H)、7.76(d、J=2.0、1H)。
2−(2−メチルプロピル)−5−ブロモベンゾニトリル(120mg、0.50mmol、段階Eから)を、ビス(ピナコラト)ジボロン140mg(0.55mmol)、酢酸カリウム150mg(1.50mmol)およびジメチルスルホキシド5mLと合わせた。得られた溶液をアルゴンで脱気し、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−塩化メチレン錯体50mgをその溶液に加えた。混合物を加熱して80℃として1時間経過させ、冷却して室温とし、生成物をバイオテージ40Lカートリッジ(溶離液:ヘキサン/EtOAc=10/1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物および原料の混合物として得た(混合物中に生成物約60%)。その混合物を、それ以上精製せずに用いた。
4−(2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Dから)33mg(0.086mmol)、(3−シアノ−4−(2−メチルフェニル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステル(段階Fから)50mg、炭酸ナトリウム・10水和物(0.43mmol)123mg、水100μLおよびジメチルホルムアミド2mLの溶液を攪拌しながら、アルゴンで脱気した。その溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム10mg(0.009mmol)を加え、溶液をアルゴンで脱気し、アルゴン下に加熱して80℃として0.5時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗濃縮物を分取TLC(溶離液:ヘキサン/EtOAc=4/1)によって精製して、標題化合物22mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.03(d、J=7.0、6H)、1.47(s、9H)、2.09(m、1H)、2.61(t、J=7.5、2H)、2.66(s、3H)、2.83(d、J=7.5、2H)、2.98(t、J=8.0、2H)、7.21(d、J=8.0,1.5、1H)、7.24(s、1H)、7.46(d、J=8.5、1H)、7.71(d、J=8.0、1H)、8.21(dd、J=8.0、1.5、1H)、8.26(d、J=1.5、1H)。
2−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−メチルプロピル)フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3−イル)−5−メチルフェニル)プロパン酸エステル(20mg、0.043mmol、段階Fから)を、室温にて20%トリフルオロ酢酸の塩化メチレン(10mL)溶液で3時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留固体をトルエンに溶かし、溶媒を除去して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.03(d、J=7.0、6H)、2.10(m、1H)、2.68(s、3H)、2.78(t、J=7.5、2H)、2.84(d、J=7.5、2H)、3.06(t、J=8.0,2H)、7.24(d、J=8.5,1.5、1H)、7.28(s、1H)、7.48(d、J=8.5、1H)、7.73(d、J=8.0、1H)、8.21(dd、J=8.0、2.0、1H)、8.27(d、J=2.0、1H)。
3−(4−(2−(3−シアノ−4−シアノメトキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−シアノ−4−フルオロ安息香酸
酸化クロム(14.77mmol;1.48g)を硫酸(1.1mL)および水(3.4mL)の溶液に0℃で溶かした。この溶液を、3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒド(13.4mmol;2.0g)のアセトン(17mL)中混合物に加え0℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、6時間攪拌した。メタノール(20mL)および水(50mL)で反応停止し、生成物をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物2.25gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.39(d、J=5.0、1H)、8.28〜8.29(m、1H)、7.64(t、J=8.9、1H)。
実施例87段階A〜Cに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を3−シアノ−4−フルオロ安息香酸(段階Aから)から製造した。
3−(4−(3−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(0.012mmol、0.005g、段階Bから)のTHF(1mL)溶液に、グリコロニトリル(0.013mmol、0.1mL)を加えた。反応混合物に水素化ナトリウム(95%、5mg)を加え、これを75℃で16時間加熱した。反応液をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。ESI−MS(m/z)461.2;HPLC A:3.94分。
実施例87段階Eに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を3−(4−(3−(3−シアノ−4−シアノメトキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチルから製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.30〜8.38(m、2H)、7.72(d、J=7.7、1H)、7.26(s、1H)、7.20〜7.24(m、2H)、4.15(d、J=7.1、2H)、3.04(t、2H)、2.77(t、J=7.4、2H)、2.66(s、3H)。ESI−MS(m/z)405.1;HPLC A:3.12分。
段階Cでグリコロニトリルに代えて適切なアルコールを用い、実施例105に記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
ギ酸(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル
段階A:3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル
3−メトキシ−2−メチル安息香酸(98.8g、595mmol)に塩化チオニル(118mL)を加え、加熱還流する。2時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ(300mLで2回)、得られた固体を取っておいた。マロン酸エチルカリウム塩(208g、1.22mol)のアセトニトリル(1.50L)懸濁液を冷却して5℃とし、トリエチルアミン(166mL、1.49mol)と次にMgCl2(142g、1.49mol)を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。混合物を再度冷却して5℃とし、前記酸塩化物のアセトニトリル(100mL)溶液を10分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、15時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた(mLで2回)。残留物をEtOAc(750mL)およびトルエン(750mL)に懸濁させ、氷浴で冷却し、4N HCl(750mL)を徐々に加えた。冷却浴を外し、得られた二相混合物を30分間高攪拌した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し(1.0Lで2回)、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物138gを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)は、ケトエステルおよびエノールの2.51比の混合物であることを示していた。ケトエステルに関して:δ1.23(t、3H、J=7.2Hz)、2.34(s、3H)、3.85(s、3H)、3.89(s、2H)、4.17(q、2H、J=7.1Hz)、6.97(d、1H、J=7.8Hz)、7.14(d、1H、J=8.7Hz)、7.22(d、1H、J=7.9Hz)。
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(137.2g、595mmol、段階Aから)のエチルアルコール(924mL)溶液に、10%Pd−C(13.7g)を加え、3気圧の水素圧をかけた。混合物を加熱して60℃として20時間経過させ、冷却して室温とし、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物110.8gを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.25(t、3H、J=7.1Hz)、2.19(s、3H)、2.55(t、2H、J=8.0Hz)、2.95(t、2H、J=8.0Hz)、3.82(s、3H)、4.14(q、2H、J=7.1Hz)、6.73(d、1H、J=8.2Hz)、6.78(d、1H、J=7.6Hz)、7.10(d、1H、J=7.9Hz)。
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン酸エチル(36.3g、165mmol、段階Bから)の純粋EtOH(200mL)および5N NaOH(99mL)溶液を30分間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体塊をH2O(100mL)に溶かし、氷浴で冷却した。濃HCl(50mL)を滴下した。pH=4で、追加のH2O300mLを加えて攪拌を容易にした。酸性とした混合物を30分間攪拌し、濾過し、固体をH2O(100mLで2回)およびEt2O(100mLで2回)で洗浄した。3時間後、固体をP2O5で終夜真空乾燥して、標題化合物29.3gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.15(s、3H)、2.50(t、2H、J=7.9Hz)、2.90(t、2H、J=7.9Hz)、3.78(s、3H)、6.75(d、2H、J=8.0Hz)、7.05(t、1H、J=8.0Hz)。
3−メトキシ−2−メチルフェニルプロピオン酸(段階Cから)にSOCl2(144mL)を加え、混合物を加熱還流した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロエタンと共沸させた(50mLで2回)。得られた酸塩化物を塩化メチレン(250mL)に溶かし、氷浴で冷却し、1.0M SnCl4の塩化メチレン溶液(155mL、155mmol)を滴下した。紫色反応混合物を昇温させて室温として1時間経過させ、H2O300mL/破砕氷300gに投入して反応停止した。層を分離し、有機層を2N HCl(150mLで2回)、H2O(150mLで2回)、ブライン(150mLで2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して琥珀色固体を得て、それを0℃でヘキサン(100mL)で磨砕して、標題化合物16.6gをオフホワイト粉末として得た。ヘキサン濾液を、上記と同様のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、追加のオフホワイト固体1.00gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.18(s、3H)、2.67〜2.69(m、2H)、2.98〜3.01(m、2H)、3.92(s、3H)、6.89(d、1H、J=8.5Hz)、7.63(d、1H、J=8.5Hz)。
活性化Zn末(556mg、8.51mmol)のTHF(2.5mL)中混合物に、5−メトキシ−4−メチルインダン−1−オン(1.00g、5.68mmol、段階Dから)およびブロモ酢酸エチル(819μL、7.38mmol)のTHF(5mL)溶液を、カニューレによって滴下した。60℃油浴に1分間浸すことで反応を開始した。10分後、2N HCl(10mL)に投入することで反応停止し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層をH2O(10mLで1回)、ブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2,5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して1.26gを得て、それをヘキサンから再結晶して、標題化合物1.01gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.32(t、3H、J=7.1Hz)、2.15(s、3H)、2.94〜2.97(m、2H)、3.29〜3.32(m、2H)、3.87(s、3H)、4.20、(q、2H、J=7.1Hz)、6.17(t、1H、J=2.5Hz)、6.79(d、1H、J=8.8Hz)、7.43(d、1H、J=8.5Hz)。
(5−メトキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−インデン−1−イリデン)酢酸エチル(8.28g、33.6mmol、段階Eから)の3:2:1THF:CH3OH:H2O(83mL)溶液に、5.0N NaOH(14.8mL、74.0)を加え、得られた溶液を加熱還流した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、H2O(150mL)に溶かし、冷却して0℃とした。水層を濃HClを加えることで酸性とし(pH<2)、得られた沈澱を濾過し、H2O(150mL)で洗浄し、減圧下にP2O5で乾燥した。合計6.75gの標題化合物を白色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.18(s、3H)、3.22〜3.29(m、2H)、3.50〜3.52(m、2H)、3.80(s、3H)、6.26(s、1H)、6.82(d、1H、J=8.2Hz)、7.12(d、1H、J=8.3Hz)。
(2E−)−(5−メトキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)酢酸(1.0g、4.58mmol、段階Fから)のメタノール(10mL)溶液に、[(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ナフチル]ルテニウム(II)(36.0mg、0.0458mmol)およびトリエチルアミン(64μL、0.458mmol)を加えた。得られた混合物を3気圧のH2下とし、室温で24時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をTHF(5mL)およびメタノール(5mL)に溶かし、室温にてTMSCHN2(6.51mL、13.0mmol)で処理した。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(3%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物828mgを無色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.71〜1.78(m、1H)、2.15(s、3H)、2.37〜2.46(m、2H)、2.73〜2.81(m、2H)、2.86〜2.92(m、1H)、3.53〜3.59(m、1H)、3.73(s、3H)、3.82(s、3H)、6.69(d、1H、J=8.2Hz)、6.96(d、1H、J=8.2Hz)。
1.0M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(16.2mL、16.2mmol)を、氷冷した(RまたはS)−(5−メトキシ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.52g、6.49mmol、段階Fから)の塩化メチレン(5mL)溶液に加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を氷冷メタノール(50mL)溶液にゆっくり移し入れた。メタノールを減圧下に除去し、残留物をEtOAcと飽和NaH2PO4との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.22gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.71〜1.78(m、1H)、2.16(s、3H)、2.35〜2.44(m、2H)、2.71〜2.79(m、2H)、2.86〜2.90(m、1H)、3.54(p、1H、J=7.3Hz)、3.72(s、3H)、4.83(s、1H)、6.61(d、1H、J=8.0Hz)、6.85(d、1H、J=8.0Hz)。
ピリジン(440μL、5.45mmol)の塩化メチレン(5.0mL)溶液を冷却してとし0℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸(840μL、4.99mmol)を加えた。得られた混合物を5分間攪拌し、(RまたはS)−(5−ヒドロキシ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.00g、1.34mmol、段階Hから)を固体として加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物1.46gを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.69〜1.91(m、1H)、2.33(s、3H)、2.38〜2.56(m、2H)、2.69〜2.79(m、1H)、2.79〜3.01(m、2H)、3.49〜3.65(m、1H)、3.76(s、3H)、7.09(s、2H)。
(RまたはS)−(5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.00g、2.84mmol、段階Iから)のN−メチルピロリジノン(13mL)溶液にアルゴン下で、シアン化亜鉛(267mg、2.27mmol)、Pd2dba3(13.0mg、14.2μmol)およびdppf(19.0mg、34.1μmol)を加え、反応混合物を加熱して100℃とした。16時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分配した。層を分離し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物553mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.76〜1.80(m、1H)、2.41〜2.50(m、5H)、2.73(dd、1H、J=5.8、15.8Hz)、2.78〜2.84(m、1H)、2.91(ddd、1H、J=4.8、8.7、13.5Hz)3.61〜3.67(m、1H)、3.71、(s、3H)、7.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.43(d、1H、J=7.7Hz)。
(RまたはS)−(5−シアノ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(724mg、3.16mmol、段階Jから)のメタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(285mg、4.11mmol)およびトリエチルアミン(660μL、474mmol)を加え、加熱還流した。14時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,30、50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、原料318mgおよび標題化合物352mgを、1H NMRによって分離できないアミドキシムおよび1級アミドの2:1混合物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.72〜1.84(m、1H)、2.37(s、3H)、2.43〜2.51(m、2H)、2.76〜2.87(m、2H)、2.90〜2.96(m、1H)、3.64(p、1H、J=7.2Hz)、3.76(s、3H)、4.85、(brs、2H)、7.05(d、1H、J=7.5Hz)、7.31(d、1H、J=8.0Hz)。
5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸(289mg、1.34mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に、EDC−HCl(257mg、1.34mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、(RまたはS)−(5−(N−ヒドロキシカルボキサミジニル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(352mg、段階Kから)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、THF(1.5mL)に溶かした。TBAF 1.0MのTHF溶液(1.34mL)を加え、得られた黄色溶液を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物277mgを白色固体として得た。その取得物をヘキサンから再結晶して176mgを得たが、それは>99%eeであった。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、6H、J=6.2Hz)、1.78〜1.85(m、1H)、2.43〜2.46(m、1H)、2.49(dd、1H、J=9.3、15.6Hz)、2.56(s、3H)、2.81(dd、1H、J=5.5、15.5Hz)、2.86〜2.93(m、1H)、3.73(s、3H)、5.49、(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.14(d、1H、J=7.8Hz)、7.85(d、1H、J=7.8Hz)、8.38(d、1H、J=2.3Hz)、8.85(d、1H、J=2.3Hz)。
(RまたはS)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(176mg、0.398mmol、段階Lから)のTHF(3mL)およびH2O(1mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(167mg、3.98mmol)を加えた。反応混合物を加熱して50℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcと5%クエン酸との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%CH3OH/CH2Cl2/0.2%HCO2H)によって残留物を精製することで、標題化合物154mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.37(d、6H、J=6.2Hz)、1.69〜1.73(m、1H)、2.31〜2.38(m、2H)、2.49(s、3H)、2.72(dd、1H、J=5.6,15.6Hz)、2.81〜2.85(m、1H)、2.92〜2.96(m、1H)、3.50〜3.52(m、1H)、5.43(7重線、1H、J=6.1Hz)、7.30(d、1H、J=8.0Hz)、7.77(d、1H、J=7.8Hz)、8.48(s、1H)、8.89(s、1H);HPLC A:保持時間=4.32分、m/z=428.2(M+H)+。
段階Gでの基質を触媒として10%Pd−Cを、そして溶媒としてメタノールを用いて還元した以外は、実施例110に記載のものと同様の手順を用いて下記の実施例化合物を製造した。
(R/S)−5−[5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−4−メチルインダン−2−カルボン酸
段階A:5−メトキシ−4−メチルインダン−3−オキソ−2−カルボン酸エチル
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(5.31g、20.1mmol、実施例110段階Aから)のニトロメタン(150mL)溶液に、AlCl3、メトキシメチルアセチルクロライド(24.1mmol、2.20mL)のニトロメタン(40mL)溶液を滴下した。反応液を加熱して80℃として2時間経過させ、冷却して室温とし、10%シュウ酸水溶液100mLに投入した。Et2O100mLを加え、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3(100mLで1回)、ブライン(100mLで1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(0,2,5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物4.10gをオフホワイト固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.31(t、3H、J=7.2Hz)、2.51(s、3H)、3.23、(dd、1H、J=8.5、16.7Hz)、3.40(dd、1H、J=5.0、16.7Hz)、3.69(dd、1H、J=4.4、8.5Hz)、3.86、(s、3H)、4.24(q、2H、J=7.0Hz)、7.10(d、1H、J=8.5Hz)、7.25(d、1H、J=8.7Hz);HPLC/MS:m/z249(M+H)+。
5−メトキシ−4−メチルインダン−3−オキソ−2−カルボン酸エチル(1.01g、4.07mmol、段階Aから)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を冷却して0℃とし、それにトリエチルシラン(1.95mL、12.2mmol)を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、17時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(0,2,3%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.910gを無色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.29(t、3H、J=7.2Hz)、2.13(s、3H)、3.14〜3.20(m、4H)、3.31(5重線、1H、J=8.8Hz)、3.80、(s、3H)、4.18(q、2H、J=7.2Hz)、6.68(d、1H、J=8.3Hz)、6.98(d、1H、J=8.1Hz);HPLC/MS:m/z235(M+H)+。
5−メトキシ−4−メチルインダン−2−カルボン酸エチル(896mg、3.82mmol、段階Bから)の塩化メチレン(10mL)溶液を冷却して0℃とし、それにBBr3(1.0M CH2Cl2溶液、19.1mL、19.1mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、昇温させて室温とした。2時間後、反応混合物を氷冷メタノール溶液(10mL)にゆっくり移し入れた。得られた溶液を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させた(5mLで2回)。残留物をEtOAc(15mL)と飽和NaH2PO4(5mL)との間で分配した。層を分離し、EtOAc層をH2O(5mLで1回)、ブライン(5mLで1回)で洗浄し、脱水した(MgSO4)。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物560mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.15(s、3H)、3.13〜3.22(m、4H)、3.35(5重線、1H、J=8.6Hz)、3.73、(s、3H)、4.66(s、1H)、6.61(d、1H、J=8.1Hz)、6.89(d、1H、J=8.1Hz)。
ピリジン(258μL、3.19mmol)および塩化メチレン(3mL)の溶液に0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(492μL、2.92mmol)を加えた。5分後、5−ヒドロキシ−4−メチルインダン−2−カルボン酸エチル(548mg、2.66mmol、段階Cから)の塩化メチレン(3mL)溶液を加えた。得られた溶液を0℃で30分間、室温で1時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(10mL)で希釈し、H2O(10mLで1回)、ブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物907mgを無色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.26(s、3H)、3.20〜3.29(m、4H)、3.37〜3.44(m、1H)、3.74、(s、3H)、7.04(d、1H、J=8.2Hz)、7.07(d、1H、J=8.4Hz)。
5−トリフルオロスルホニルオキシ−4−メチルインダン−2−カルボン酸エチル(905mg、2.68mmol、段階D)のN−メチルピロリジノン(7mL)溶液に、シアン化亜鉛(251mg、2.14mmol)、Pd2dba3(12.2mg、0.0134mmol)およびdppf(17.8mg、0.0321mmol)を加え、反応混合物を加熱して100℃とした。16時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、Et2O(10mL)とH2O(10mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEt2Oで逆抽出した(10mLで2回)。合わせたEt2O層をH2O(15mLで1回)、ブライン(15mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物409mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.42(s、3H)、3.19〜3.39(m、5H)、3.73、(s、3H)、7.11(d、1H、J=8.8Hz)、7.41(d、1H、J=8.8Hz);13C NMR(500MHz、CDCl3)δ17.6、34.9、36.7、42.5、52.1、110.8、118.5、122.3、131.5、137.5、141.7、146.7、175.1。
5−シアノ−4−メチルインダン−2−カルボン酸エチル(239mg、1.11mmol、段階Eから)のメタノール(5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg、1.44mmol)およびトリエチルアミン(232μL、1.67mmol)を加え、加熱還流した。14時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,30、50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、原料85mgおよび標題化合物105mgを、1H NMRによりアミドキシムおよび1級アミドの分離できない2:1混合物として得た。アミドキシムに関して:1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.33(s、3H)、3.17〜3.39(m、5H)、4.77、(brs、2H)、7.06(d、1H、J=7.8Hz)、7.21(d、1H、J=7.8Hz)。
5−(N−ヒドロキシカルボキサミジニル)−4−メチルインダン−2−カルボン酸メチル(36mg、0.145mmol、段階Fから)および5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸(31.2mg、0.145mmol)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、EDC−HClを加えた。得られた溶液を加熱して50℃として3時間経過させ、加熱して120℃とした(封管)。15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物17mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.43(d、6H、J=6.2Hz)、2.55(s、3H)、3.25〜3.34(m、5H)、3.75(s、3H)、5.48、(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.17(d、1H、J=7.8Hz)、7.85(d、1H、J=7.8Hz)、8.35(d、1H、J=2.0Hz)、8.85(d、1H、J=2.0Hz)。
5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチルインダン−2−カルボン酸メチル(17.0mg、0.0397mmol、段階Gから)のTHF(1.0mL)およびH2O(300μL)溶液に、水酸化リチウム(3.3mg、0.0795mmol)を加え、加熱して50℃とした。30分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc(5mL)と5%クエン酸(2mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をH2O(2mLで3回)、ブライン(2mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(3%CH3OH/CH2Cl2/1%HCO2H)によって残留物を精製することで、標題化合物15.2mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.41(d、6H、J=6.2Hz)、2.51(s、3H)、3.19〜3.41(m、5H)、5.49(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.17(d、1H、J=8.0Hz)、7.78(d、1H、J=7.8Hz)、8.39(s、1H)、8.83(s、1H);HPLC A:保持時間=4.11分、m/z=414.3(M+H)+。
(R/S)−5−[5−(5−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−4−メチルインダン−2−カルボン酸
段階Gで5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸に代えて5−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)ニコチン酸を用い、実施例114に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.46(s、3H)、3.09〜3.68(m、13H)、7.22(d、1H、J=8.0Hz)、7.75(d、1H、J=7.8Hz)、8.26(d、1H、J=2.3Hz)、8.36(s、1H)、13.0(brs、1H);HPLC A:保持時間=2.83分、m/z=441.3(M+H)+。
(5−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルインダン−1−イル)酢酸
段階A:3′−クロロ−3−メチル−4−メトキシプロピオフェノン
塩化アルミニウム5.0g(37.5mmol)のCH2Cl2(100mL)懸濁液を−2℃で、3−クロロプロピオニルクロライド3.6mL(37.7mmol)で処理した。得られた混合物を冷却下に15分間攪拌したところ、その時点でそれを均一であった。その溶液を2−メチルアニソール4.2mL(34mmol)で処理し、冷却下に30分間攪拌した。反応混合物を氷175g上に注いた。濃HCl(約5mL)を加え、混合物をエーテル400mLで抽出した。抽出液を飽和NaHCO3150mLで洗浄し、脱水し、濃縮した。ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物6.11gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.25(s、3H)、3.41(t、J=6.5、2H)、3.90(s、3H)、3.92(t、J=6.5、2H)、6.86(d、J=8.5、1H)、7.77(d、J=1.5、1H)、7.83(dd、J=1.5、8.5)。
3′−クロロ3−メチル−4−メトキシプロピオフェノン(段階Aから)5.24g(24.6mmol)および濃H2SO450mLの混合物を、90℃で20時間攪拌した。混合物を冷却し、氷300g上に注いだ。混合物をEtOAc300mLで抽出した。抽出液を脱水し、濃縮した。溶離液として9:1(体積比)ヘキサン/EtOAc、次に7:3(体積比)ヘキサン/EtOAcを用いるバイオテージ40Mカートリッジでのクロマトグラフィーによって、純度の低い生成物2.55gを得た。ヘキサンからの再結晶によって、純粋な標題化合物1.94を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.22(s、3H)、2.64〜2.66(m、2H)、3.06(見かけのt、J=5.5、2H)、3.91(s、3H)、6.83(s、1H)、7.52(s、1H)。
活性化Zn末(1.46g、22.3mmol)のTHF(10mL)中混合物に、5−メトキシ−6−メチルインダノン(2.62g、14.8mmol、段階Bから)およびブロモ酢酸エチル(2.14mL、19.3mmol)のTHF(15mL)溶液をカニューレを用いて滴下した。反応液を45分間加熱還流し、冷却して室温とした。2N HClに投入することで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して2.64gを得た。それをヘキサンから再結晶して、標題化合物2.02gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.35(t、3H、J=7.2Hz)、2.24(s、3H)、3.04〜3.06(m、2H)、3.29〜3.31(m、2H)、3.88(s、3H)、4.23、(q、2H、J=7.1Hz)、6.16(t、1H、J=2.4Hz)、6.79(d、1H、J=8.8Hz)、7.38(d、1H、J=8.5Hz)。
(5−メトキシ−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)酢酸エチル(407mg、1.75mmol、段階Cから)のメタノール(5mL)溶液を、N2下に10%Pd−C(41mg)に加えた。得られた混合物を、1気圧H2下とした。2時間後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、無色液体385mgを得た。それを塩化メチレン(3mL)に溶かし、冷却して0℃とした。1.0M BBr3溶液(8.22mL)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。2時間後、反応混合物を氷冷メタノール(10mL)にゆっくり加え、昇温させて室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、メタノールと共沸させ(5mLで2回)、EtOAcと飽和NaH2PO4との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)による精製で、標題化合物295mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.66〜1.89(m、1H)、2.26(s、3H)、2.34〜2.50(m、2H)、2.72〜2.93(m、3H)、3.47〜3.58(m、1H)、3.81(s、3H)、6.69(s、1H)、6.97(s、1H)。
ピリジン(0.13mL、1.61mmol)の塩化メチレン(1.0mL)溶液を冷却して0℃とし、これに無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.25mL、1.47mmol)を加えた。得られた混合物を5分間攪拌し、(5−ヒドロキシ−6−メチルインダン−1−イル)酢酸メチル(295mg、1.34mmol、段階Dから)を固体として加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、30分間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物405mgを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.69〜1.91(m、1H)、2.33(s、3H)、2.38〜2.56(m、2H)、2.69〜2.79(m、1H)、2.79〜3.01(m、2H)、3.49〜3.65(m、1H)、3.76(s、3H)、7.09(s、2H)。
(5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−6−メチルインダン−1−イル)酢酸メチル(405mg、1.15mmol、段階Eから)のN−メチルピロリジノン(5mL)溶液に、Pd2dba3(5.00mg、0.00546mmol)、dppf(7mg、0.0127mmol)およびZn(CN)2をAr下に加えた。反応混合物を加熱して100℃として15時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcで希釈した。有機層をH2Oで数回洗浄し、脱水し(ブライン、MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製で、標題化合物176mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.71〜1.90(m、1H)、2.36〜2.60(m、5H)、2.71〜2.82(m、1H)、2.82〜2.96(m、2H)、3.55〜3.68(m、1H)、3.76(s、3H)、7.11(s、1H)、7.47(s、1H)。
(5−シアノ−6−メチルインダン−1−イル)酢酸メチル(176mg、0.770mmol、段階Fから)のメタノール(3mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(69.0mg、0.001mmol)およびトリエチルアミン(160μL、0.0012mmol)を加え、加熱還流した。14時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,30、50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、原料85mgおよび標題化合物105mgを、1H NMRによってアミドキシムおよび1級アミドの分離できない2:1混合物として得た。アミドキシムに関して:1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.69〜1.84(m、1H)、2.36〜2.57(m、5H)、2.75〜3.06(m、3H)、3.51〜3.69(m、1H)、3.78(s、3H)、4.83(s、2H)、7.07(s、1H)、7.29(s、1H)。
4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(34.0mg、0.114mmol)のアセトニトリル(2.0mL)溶液に、EDC−HCl(22.0mg、0.114mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、(5−(N−ヒドロキシカルボキサミジニル)−6−メチルインダン−1−イル)酢酸メチル(30.0mg、0.114mmol、段階Gから)加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、THF(1.5mL)に溶かした。TBAF 1.0MのTHF溶液(120μL)を加え、得られた黄色溶液を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物27.0mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.51(d、6H、J=5.9Hz)、1.82〜1.87(m、1H)、2.45〜2.50(m、1H)、2.52(dd、1H、J=8.9、15.6Hz)、2.68(s、3H)、2.85(dd、1H、J=5.7、15.6Hz)、2.94〜3.01(m、2H)、3.66〜3.77(m、1H)、3.79(s、3H)、4.84、(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.16(d、1H、J=9.0Hz)、7.19(s、1H)、7.95(s、1H)、8.37(dd、1H、J=2.0、8.9Hz)、8.47(d、1H、J=2.3Hz)。
(5−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルインダン−1−イル)酢酸メチル(23.0mg、0.053mmol、段階Hから)のTHF(2mL)およびH2O(0.7mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(4.0mg、0.107mmol)を加えた。反応混合物を加熱して50℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcと5%クエン酸との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%CH3OH/CH2Cl2/0.2%HCO2H)による残留物の精製によって、標題化合物28.0mgを白色フィルム状物として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.34(d、6H、J=5.9Hz)、1.60〜1.74(m、1H)、2.25〜2.39(m、2H)、2.55(s、3H)、2.64〜2.92(m、3H)、3.42〜3.47(m、1H)、4.85〜5.05(m、1H)、7.32(s、1H)、7.56(d、1H、J=9.4Hz)、7.86(s、1H)、8.38(d、1H、J=9.6Hz)、8.51(s、1H);HPLC A:保持時間=3.84分、m/z=418.5(M+H)+。
段階Hで4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸に代えて適切なカルボン酸を用い、実施例116に記載のものと同様の手順を用いて下記の実施例化合物を製造した。
本発明の化合物のS1P1/Edg1、S1P3/Edg3、S1P2/Edg5、S1P4/Edg6またはS1P5/Edg8活性を、下記のアッセイを用いて評価することができる。
50mM KH2PO4、1mMメルカプトエタノール、1mM Na3VO4、25mM KF、2mMセミカルバジド、1mM Na2EDTA、5mM MgCl2、50mMスフィンゴシン、0.1%トリトン(Triton)X−114および1mCiγ33P−ATP(NEN;比放射能3000Ci/mmol)を含む反応混合物中で、スフィンゴシンキナーゼ活性を有する粗酵母抽出物を用いて、γ33P−ATPおよびスフィンゴシンから33P−スフィンゴシン−1−リン酸を酵素的に合成した。反応生成物をブタノールで抽出し、33P−スフィンゴシン−1−リン酸をHPLCによって精製した。
S1P/Edg受容体のGタンパク質への機能的カップリングを、35S−GTPγS結合アッセイで測定した。Edg/S1P受容体に対するリガンド結合アッセイに記載の方法に従って製造される膜(膜タンパク質1〜10μg)を、96ウェル微量定量皿で、20mM HEPESpH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、5μM GDP、0.1%脂肪酸非含有BSA(Sigma、カタログ番号A8806)、各種濃度のスフィンゴシン−1−リン酸および125pM35S−GTPγS(NEN;非放射能1250Ci/mmol)を含む容量200μL中でインキュベートした。緩やかに混合しながら結合を室温で1時間行い、パッカード・フィルターメート・ユニバーサル・ハーベスタによってGF/Bフィルタープレート上に膜を回収することで終了した。フィルタープレートを30分間乾燥後、マイクロシンチ20 40μLを各ウェルに加え、結合をワラック・マイクロベータ・シンチレーションカウンタで測定した。
S1P/Edg受容体のGタンパク質に対する機能的結合に関連する細胞内カルシウム動員を、FLIPR(蛍光画像プレート読取装置(Fluorescence Imaging Plate Reader)、Molecular Devices)を用いて測定した。S1P/Edg受容体を発現する細胞を回収し、20mM HEPES、0.1%BSAおよび710μg/mLプロベニシド(probenicid)(Sigma))を含むアッセイ緩衝液(ハンクス緩衝生理食塩水溶液(BRL)で1回洗浄した。500nMのカルシウム感受性色素Fluo−4(Molecular Probes)を含む同じ緩衝液中で、37℃および5%CO2で1時間にわたって細胞を標識した。細胞を緩衝液で2回洗浄してから、96ウェルのポリリジンコーティングを施した黒色の微量定量皿で1.5×105個/ウェル(90μL)で平板培養した。スフィンゴシン−1−リン酸その他の作働薬をアッセイ緩衝液200μLで希釈することで96ウェルリガンドプレートを作製して、最終試験濃度の2倍の濃度を得た。リガンドプレートと細胞プレートをFLIPR装置に入れて分析を行った。プレートを、37℃で平衡状態とした。等量のリガンドを細胞プレートに移すことでアッセイを開始し、3分間の間隔をかけてカルシウムフラックスを記録した。細胞応答を、面積(合計)または最大ピーク高さ(最大)として定量した。適切な溶媒での化合物の希釈およびFluo−4標識細胞への移動によって、天然リガンドの非存在下で作働薬を評価した。Fluo−4標識細胞を各種濃度の化合物で15分間前処理してから、天然リガンドその他のS1P/Edg受容体作働薬を加えることでカルシウムフラックスを開始することによって、拮抗薬を評価した。
各種方法のいずれかを用いて、S1P1/Edg1、S1P3/Edg3、S1P2/Edg5、S1P4/Edg6またはS1P5/Edg8をクローニングすることができる。その方法には、(1)RACE PCRクローニング法(Frohman, et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8998-9002)[5′および/または3′RACEを行って、全長cDNA配列を形成することができる];(2)適切な発現ベクター系におけるS1P/Edg含有cDNAライブラリの構築後のEdg/S1PcDNAの直接機能的発現;(3)S1P/Edgタンパク質のアミノ酸配列から設計された標識縮重オリゴヌクレオチドプローブを用いたバクテリオファージもしくはプラスミドベクター中で構築されたS1P/Edg含有cDNAライブラリのスクリーニング;(4)S1P/Edgタンパク質をコードする部分cDNAを用いたバクテリオファージもしくはプラスミドベクター中で構築されたS1P/Edg含有cDNAライブラリのスクリーニング[この部分cDNAは、S1P/Edgタンパク質に関連する他のタンパク質について知られているアミノ酸配列からの縮重オリゴヌクレオチドプライマーの設計によるS1P/EdgDNA断片の特異的PCR増幅によって得られる];(5)哺乳動物S1P/Edgタンパク質に対する相同性を有する部分cDNAまたはオリゴヌクレオチドを用いたバクテリオファージもしくはプラスミドベクター中で構築されたS1P/Edg含有cDNAライブラリのスクリーニング[この戦略では、S1P/EdgcDNAのPCR増幅において遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプライマーを使用する場合もある];あるいは(6)S1P/Edgヌクレオチド配列を鋳型として用いて5′および3′遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを設計して、公知のRACE法によって全長cDNAを形成することができるか、あるいはその同じ公知のRACE法によってコード領域の一部を形成して、コード領域の一部を形成および単離して、多くの種類のcDNAおよび/またはゲノムライブラリのうちのひとつをスクリーニングするためのプローブとして用いて、S1P/Edgをコードするヌクレオチド配列の全長版を単離する方法などがあるが、これらに限定されるものではない。
Hla, T. and T. Maciag 1990 An abundant transcript induced in differentiating human endothelial cells encodes a polypeptide with structural similarities to G-protein coupled receptors. J. Biol Chem. 265: 9308-9313(参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる);
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2001年1月25日公開のWO01/05829(参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる)。
心血管パラメータに対する本発明の化合物の効果を、以下の手順によって評価することができる。成体雄ラット(体重約350g)に、それぞれ動脈血圧測定および静脈化合物投与のための大腿動脈および静脈カテーテルを取り付けた。ネンブタール(55mg/kg、腹腔内投与)で動物に麻酔を施した。血圧および心拍数を、グールド(Gould)Po−Ne−Mahデータ獲得系で記録した。心拍数は、動脈パルス波由来であった。馴致期間後、基底線値読み取りを行い(約20分)、データの平均を求めた。化合物を静脈投与し(約5秒間のボラス注射または15分間の注入)、データを化合物投与後に1分ごとに60分間にわたって記録した。データを、心拍数におけるピーク変化または平均動脈血圧として計算するか、あるいは時間に対する心拍数もしくは血圧における変化における曲線下の面積として計算する。データは、平均SEMとして表現する。片側の対応のあるスチュデントのt検定を基底線値に対する統計的比較に用い、p<0.05で有意と見なした。
1匹のマウスに、無毒性媒体に溶かした被験化合物0.1mLを静脈投与し(尾静脈)、毒性の徴候を評価する。重度の徴候には、死亡、発作、麻痺または意識喪失などがあり得る。比較的軽度の徴候も記録し、それには運動失調、荒い呼吸、苛立ちまたは正常と比較して低下した活動などがあり得る。徴候を記録する際、投与溶液は同じ媒体で希釈する。希釈用量液を第2のマウスに同様にして投与し、同様に徴候の観察を行う。徴候を生じない用量に達するまでそのプロセスを繰り返す。それを、推定無効果レベルと見なす。別のマウスにそのレベルで投与を行って、徴候がないことを確認する。
マウス急性毒性の評価に記載の方法に従って化合物を投与し、リンパ球減少症を以下にように投与3時間後にマウスで評価する。CO2によってマウスの意識を喪失させた後、胸部を開き、直接心臓穿刺によって血液0.5mLを抜き取り、EDTAによって血液を直ちに安定化させ、マウス百分率実施用に較正した臨床血液検査値自動分析装置(H2000, Careside, Culver City CA)を用いて、血液検査値を評価する。試験処置によるリンパ球減少を、マウス3匹と媒体投与マウス3匹の血液学パラメータを比較することで確認する。その評価に用いる用量は、上記の希釈方法の変法を用いた耐容性によって決定する。それに関しては、効果なしが望ましく、軽度の効果は許容され、重度に有毒な用量については一連の希釈を行って、ごく軽度の効果を生じるレベルとする。
本明細書中に開示された実施例化合物は、上記に記載されるアッセイによる測定で、S1P3/Edg3受容体を上回る、S1P1/Edg1受容体の強力かつ選択的な作働薬としての活性によって示される免疫調節剤としての有用性を有している。特に、本明細書中に開示された実施例化合物は、上記に記載された35S−GTPγS結合アッセイで評価した場合のS1P1/Edg1受容体に対するEC50とS1P3/Edg3受容体に対するEC50との比率による測定で、S1P3/Edg3受容体よりS1P1/Edg1受容体に対して100倍を超える選択性を有し、上記に記載された35S−GTPγS結合アッセイでの評価では、S1P1/Edg1受容体に対する結合について50nM未満のEC50を有する。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル
3−メトキシ−2−メチル安息香酸(98.8g、595mmol)に塩化チオニル(118mL)を加え、加熱還流する。2時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ(300mLで2回)、得られた固体を取っておいた。マロン酸エチルカリウム塩(208g、1.22mol)のアセトニトリル(1.50L)懸濁液を冷却して5℃とし、トリエチルアミン(166mL、1.49mol)と次にMgCl2(142g、1.49mol)を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。混合物を再度冷却して5℃とし、前記酸塩化物のアセトニトリル(100mL)溶液を10分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、15時間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた(mLで2回)。残留物をEtOAc(750mL)およびトルエン(750mL)に懸濁させ、氷浴で冷却し、4N HCl(750mL)を徐々に加えた。冷却浴を外し、得られた二相混合物を30分間高攪拌した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し(1.0Lで2回)、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物138gを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)は、ケトエステルおよびエノールの2.51比の混合物であることを示していた。ケトエステルに関して:δ1.23(t、3H、J=7.2Hz)、2.34(s、3H)、3.85(s、3H)、3.89(s、2H)、4.17(q、2H、J=7.1Hz)、6.97(d、1H、J=7.8Hz)、7.14(d、1H、J=8.7Hz)、7.22(d、1H、J=7.9Hz)。
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(137.2g、595mmol、段階Aから)のエチルアルコール(924mL)溶液に、10%Pd−C(13.7g)を加え、3気圧の水素圧をかけた。混合物を加熱して60℃として20時間経過させ、冷却して室温とし、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物110.8gを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.25(t、3H、J=7.1Hz)、2.19(s、3H)、2.55(t、2H、J=8.0Hz)、2.95(t、2H、J=8.0Hz)、3.82(s、3H)、4.14(q、2H、J=7.1Hz)、6.73(d、1H、J=8.2Hz)、6.78(d、1H、J=7.6Hz)、7.10(d、1H、J=7.9Hz)。
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン酸エチル(36.3g、165mmol、段階Bから)の純粋EtOH(200mL)および5N NaOH(99mL)溶液を30分間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体塊をH2O(100mL)に溶かし、氷浴で冷却した。濃HCl(50mL)を滴下した。pH=4で、追加のH2O300mLを加えて攪拌を容易にした。酸性とした混合物を30分間攪拌し、濾過し、固体をH2O(100mLで2回)およびEt2O(100mLで2回)で洗浄した。3時間後、固体をP2O5で終夜真空乾燥して、標題化合物29.3gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.15(s、3H)、2.50(t、2H、J=7.9Hz)、2.90(t、2H、J=7.9Hz)、3.78(s、3H)、6.75(d、2H、J=8.0Hz)、7.05(t、1H、J=8.0Hz)。
3−メトキシ−2−メチルフェニルプロピオン酸(段階Cから)にSOCl2(144mL)を加え、混合物を加熱還流した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロエタンと共沸させた(50mLで2回)。得られた酸塩化物を塩化メチレン(250mL)に溶かし、氷浴で冷却し、1.0M SnCl4の塩化メチレン溶液(155mL、155mmol)を滴下した。紫色反応混合物を昇温させて室温として1時間経過させ、H2O300mL/破砕氷300gに投入して反応停止した。層を分離し、有機層を2N HCl(150mLで2回)、H2O(150mLで2回)、ブライン(150mLで2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して琥珀色固体を得て、それを0℃でヘキサン(100mL)で磨砕して、標題化合物16.6gをオフホワイト粉末として得た。ヘキサン濾液を、上記と同様のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、追加のオフホワイト固体1.00gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ2.18(s、3H)、2.67〜2.69(m、2H)、2.98〜3.01(m、2H)、3.92(s、3H)、6.89(d、1H、J=8.5Hz)、7.63(d、1H、J=8.5Hz)。
活性化Zn末(556mg、8.51mmol)のTHF(2.5mL)中混合物に、5−メトキシ−4−メチルインダン−1−オン(1.00g、5.68mmol、段階Dから)およびブロモ酢酸エチル(819μL、7.38mmol)のTHF(5mL)溶液を、カニューレによって滴下した。60℃油浴に1分間浸すことで反応を開始した。10分後、2N HCl(10mL)に投入することで反応停止し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層をH2O(10mLで1回)、ブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2,5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して1.26gを得て、それをヘキサンから再結晶して、標題化合物1.01gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.32(t、3H、J=7.1Hz)、2.15(s、3H)、2.94〜2.97(m、2H)、3.29〜3.32(m、2H)、3.87(s、3H)、4.20、(q、2H、J=7.1Hz)、6.17(t、1H、J=2.5Hz)、6.79(d、1H、J=8.8Hz)、7.43(d、1H、J=8.5Hz)。
(5−メトキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−1−インデン−1−イリデン)酢酸エチル(8.28g、33.6mmol、段階Eから)の3:2:1THF:CH3OH:H2O(83mL)溶液に、5.0N NaOH(14.8mL、74.0)を加え、得られた溶液を加熱還流した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、H2O(150mL)に溶かし、冷却して0℃とした。水層を濃HClを加えることで酸性とし(pH<2)、得られた沈澱を濾過し、H2O(150mL)で洗浄し、減圧下にP2O5で乾燥した。合計6.75gの標題化合物を白色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.18(s、3H)、3.22〜3.29(m、2H)、3.50〜3.52(m、2H)、3.80(s、3H)、6.26(s、1H)、6.82(d、1H、J=8.2Hz)、7.12(d、1H、J=8.3Hz)。
(2E−)−(5−メトキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)酢酸(1.0g、4.58mmol、段階Fから)のメタノール(10mL)溶液に、[(S)−(−)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ナフチル]ルテニウム(II)(36.0mg、0.0458mmol)およびトリエチルアミン(64μL、0.458mmol)を加えた。得られた混合物を3気圧のH2下とし、室温で24時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をTHF(5mL)およびメタノール(5mL)に溶かし、室温にてTMSCHN2(6.51mL、13.0mmol)で処理した。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(3%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物828mgを無色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.71〜1.78(m、1H)、2.15(s、3H)、2.37〜2.46(m、2H)、2.73〜2.81(m、2H)、2.86〜2.92(m、1H)、3.53〜3.59(m、1H)、3.73(s、3H)、3.82(s、3H)、6.69(d、1H、J=8.2Hz)、6.96(d、1H、J=8.2Hz)。
1.0M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(16.2mL、16.2mmol)を、氷冷した(R)−(5−メトキシ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.52g、6.49mmol、段階Fから)の塩化メチレン(5mL)溶液に加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を氷冷メタノール(50mL)溶液にゆっくり移し入れた。メタノールを減圧下に除去し、残留物をEtOAcと飽和NaH2PO4との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.22gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.71〜1.78(m、1H)、2.16(s、3H)、2.35〜2.44(m、2H)、2.71〜2.79(m、2H)、2.86〜2.90(m、1H)、3.54(p、1H、J=7.3Hz)、3.72(s、3H)、4.83(s、1H)、6.61(d、1H、J=8.0Hz)、6.85(d、1H、J=8.0Hz)。
ピリジン(440μL、5.45mmol)の塩化メチレン(5.0mL)溶液を冷却してとし0℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸(840μL、4.99mmol)を加えた。得られた混合物を5分間攪拌し、(R)−(5−ヒドロキシ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.00g、1.34mmol、段階Hから)を固体として加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物1.46gを淡黄色液体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.69〜1.91(m、1H)、2.33(s、3H)、2.38〜2.56(m、2H)、2.69〜2.79(m、1H)、2.79〜3.01(m、2H)、3.49〜3.65(m、1H)、3.76(s、3H)、7.09(s、2H)。
(R)−(5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.00g、2.84mmol、段階Iから)のN−メチルピロリジノン(13mL)溶液にアルゴン下で、シアン化亜鉛(267mg、2.27mmol)、Pd2dba3(13.0mg、14.2μmol)およびdppf(19.0mg、34.1μmol)を加え、反応混合物を加熱して100℃とした。16時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分配した。層を分離し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物553mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.76〜1.80(m、1H)、2.41〜2.50(m、5H)、2.73(dd、1H、J=5.8、15.8Hz)、2.78〜2.84(m、1H)、2.91(ddd、1H、J=4.8、8.7、13.5Hz)3.61〜3.67(m、1H)、3.71、(s、3H)、7.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.43(d、1H、J=7.7Hz)。
(R)−(5−シアノ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(724mg、3.16mmol、段階Jから)のメタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(285mg、4.11mmol)およびトリエチルアミン(660μL、474mmol)を加え、加熱還流した。14時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,30、50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、原料318mgおよび標題化合物352mgを、1H NMRによって分離できないアミドキシムおよび1級アミドの2:1混合物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.72〜1.84(m、1H)、2.37(s、3H)、2.43〜2.51(m、2H)、2.76〜2.87(m、2H)、2.90〜2.96(m、1H)、3.64(p、1H、J=7.2Hz)、3.76(s、3H)、4.85、(brs、2H)、7.05(d、1H、J=7.5Hz)、7.31(d、1H、J=8.0Hz)。
5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸(289mg、1.34mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に、EDC−HCl(257mg、1.34mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、(R)−(5−(N−ヒドロキシカルボキサミジニル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(352mg、段階Kから)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、THF(1.5mL)に溶かした。TBAF 1.0MのTHF溶液(1.34mL)を加え、得られた黄色溶液を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物277mgを白色固体として得た。その取得物をヘキサンから再結晶して176mgを得たが、それは>99%eeであった。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、6H、J=6.2Hz)、1.78〜1.85(m、1H)、2.43〜2.46(m、1H)、2.49(dd、1H、J=9.3、15.6Hz)、2.56(s、3H)、2.81(dd、1H、J=5.5、15.5Hz)、2.86〜2.93(m、1H)、3.73(s、3H)、5.49、(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.14(d、1H、J=7.8Hz)、7.85(d、1H、J=7.8Hz)、8.38(d、1H、J=2.3Hz)、8.85(d、1H、J=2.3Hz)。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(176mg、0.398mmol、段階Lから)のTHF(3mL)およびH2O(1mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(167mg、3.98mmol)を加えた。反応混合物を加熱して50℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcと5%クエン酸との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2%CH3OH/CH2Cl2/0.2%HCO2H)によって残留物を精製することで、標題化合物154mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.37(d、6H、J=6.2Hz)、1.69〜1.73(m、1H)、2.31〜2.38(m、2H)、2.49(s、3H)、2.72(dd、1H、J=5.6,15.6Hz)、2.81〜2.85(m、1H)、2.92〜2.96(m、1H)、3.50〜3.52(m、1H)、5.43(7重線、1H、J=6.1Hz)、7.30(d、1H、J=8.0Hz)、7.77(d、1H、J=7.8Hz)、8.48(s、1H)、8.89(s、1H);HPLC A:保持時間=4.32分、m/z=428.2(M+H)+。
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−5アルコキシからなる群から選択され;
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC1−5アルコキシはそれぞれ独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−OH、C1−8アルコキシおよび−CO2Hからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く、
R1、R2、R3およびR4のうちのいずれか2個は、これらが結合している原子と一体となって、1または2個の酸素原子を有していても良い3〜8個の原子の飽和単環式環を形成していても良く;
R5は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される;
前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R6は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニルおよびチエニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ独立に−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、−NR7R8、−NO2、フェニル、チエニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC2−4アシルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
前記フェニル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、1個から置換可能位置の最大個数までの独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
R6は、2個の隣接する原子上で置換されて、1個または2個の酸素もしくは硫黄基または両方を有していても良く、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OHおよびC1−4アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い9〜12原子の縮合した部分芳香族二環式環を形成していても良く;
R7およびR8は独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は、これらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
U、VおよびWは独立に、−C(R9)−および−N−からなる群から選択され;
各R9は独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され、
前記C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニルおよびC1−4アルコキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−8アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
UまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2は、これらが結合している原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素、硫黄またはN(R10)原子を有していても良い4〜8員環を形成していることで、R9が結合した6員芳香環を有する8〜12原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
X、YおよびZは独立に、−C(R11)=、−O−、−N=、−N(R12)−および−S−から選択されることで、得られた環がQおよびTと一体となって、芳香族複素環を形成しており;
QおよびTは独立に、
R10、R11およびR12はそれぞれ独立に、−H、C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルからなる群から選択され、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Jは、−CO2H、−PO3H2、−PO2H2、−SO3H、−CONHSO2R13、−PO(R13)OH、
R1およびR2は−Hであるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く;
UおよびVは−C(R9)−であり;
各R9は−Hであるか、
あるいはUまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2はこれらが結合している原子と一体となって、5員環を形成していることで、R9が結合したフェニル環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
Raは、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルコキシ基は1個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く;
Rbは、C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルからなる群から選択される。
R1およびR2は−Hであるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く;
UおよびVは、−C(R9)−であり;
各R9は−Hであるか、
あるいはUまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2はこれらが結合している原子と一体となって、5員環を形成していることで、R9が結合したフェニル環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
Raは、チエニル、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルコキシは1個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび1〜3個のフッ素基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は1〜3個のフッ素基で置換されていても良い。
R1およびR2は−Hであるか、あるいはR1およびR2はこれらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成していても良く;
R5は、−Hまたは−CH3であり;
UおよびVは、−C(R9)−であり;
各R9は−Hであるか、
あるいはUまたはVに関して、R9とR1またはR9とR2はこれらが結合している原子と一体となって、5員環を形成していることで、R9が結合したフェニル環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系を形成していても良く;
Raは、−F、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルコキシは1個から置換可能位置の最大個数までフッ素で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび1〜3個のフッ素基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は1〜3個のフッ素基で置換されていても良く;
Rbは、ClまたはIであり;
Jは、−CO2H、−PO3H2、−PO2H2、−SO3H、−CONHSO2R13、−PO(R13)OH、
Uに関して、R9とR1はこれらの結合している原子と一体となって5員環を形成していることで、R9が結合したフェニル環を有する9原子の縮合した部分芳香族二環式環系が形成されており;
R5が、CH3であり;
Rbが、Clであり;
Jが、−CO2H、
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−チエニル)フェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:(3−シアノ−4−(2−チエニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル
段階Eでイソブチル亜鉛ブロマイドに代えて2−チエニル亜鉛ブロマイドを用い、実施例104段階EおよびFに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を5−ブロモ−2−ヨードベンゾニトリルから製造した。ESI−MS(m/z)312.3;HPLC A:4.13分。
(3−シアノ−4−(2−メチルフェニル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルに代えて(3−シアノ−4−(2−チエニル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステル(段階Aから)を用い、実施例104段階Gに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)488.2;HPLC A:4.47分。
実施例104段階Hに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−チエニル)フェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(段階Bから)から製造した。ESI−MS(m/z)432.2;HPLC A:3.69分。
3−(4−(5−(3−エチル−4−エトキシフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:5−ブロモ−2−エトキシスチレン
カリウムt−ブトキシド(0.5g、2.29mmol)のTHF(8mL)溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1.09g、3.05mmol)を加えた。得られた反応混合物は明黄色に変色し、これを40分間攪拌してから、それを冷却して−78℃とした。5−ブロモ−2−エトキシベンズアルデヒドをTHF(2mL)に溶かし、前記反応液に加え、それを2時間攪拌した。反応液を昇温させて室温とし、エーテルで希釈し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。15%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物320mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.58(d、J=2.5Hz、1H)、7.31(dd、J=6.4、2.4Hz、1H)、6.96〜7.04(m、1H)、6.74(d、J=8.7Hz、1H)、5.77(d、1H)、5.32(d、1H)、4.03〜4.07(m、2H)、1.45(t、J=7.0Hz、3H)。
2−(2−エチルプロピル)−5−ブロモベンゾニトリルに代えて5−ブロモ−2−エトキシスチレン(段階Aから)を用い、実施例104段階Fに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)275.2;HPLC A:4.17分。
(3−シアノ−4−(2−メチルフェニル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルに代えて(4−エトキシ−3−ビニルフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(段階Bから)を用い、実施例104段階Gに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)451.3;HPLC A:4.63分。
3−(4−(5−(4−エトキシ−3−ビニルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(0.01g、0.025mmol)のメタノール(1.5mL)および酢酸エチル(1.5mL)溶液を窒素で脱気した。10%パラジウム/炭素(0.01g)を反応混合物に加え、それを水素風船下に30分間攪拌した。反応液を使い捨てフリットで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を20%トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液(4mL)に溶かし、室温で2時間攪拌してから、反応液を減圧下に濃縮した。2%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物4.5mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.86(s、1H)、7.83(d、J=8.5Hz、1H)、7.69(d、J=7.8Hz、1H)、7.23(s、1H)、7.19(d、J=7.5Hz、1H)、6.93(d、J=8.2Hz、1H)、4.20〜4.30(m、2H)、3.00〜3.08(m、2H)、2.70〜2.79(m、4H)、2.65(s、3H)、1.48〜1.52(m、3H)、1.23〜1.32(m、3H)。ESI−MS(m/z)453.3;HPLC A:4.68分。
3−(4−(5−(4−エトキシ−3−ビニルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
実施例104段階Hに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を3−(4−(5−(4−エトキシ−3−ビニルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチル(実施例119、段階C)から製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.15(s、1H)、7.90(d、J=7.8Hz、1H)、7.69(d、J=7.8Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.19(d、J=7.3Hz、1H)、7.18〜7.40(m、1H)、6.96〜7.04(m、1H)、5.92(d、1H)、5.39(d、1H)、4.15〜4.22(m、2H)、3.00〜3.08(m、2H)、2.72〜2.81(m、2H)、2.65(s、3H)、1.50〜1.58(m、3H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エトキシ)フェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−3−エチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−(4−(2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸tert−ブチル
3−(4−(2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて3−(4−(2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸tert−ブチル(実施例104段階Bから)を用い、実施例104段階Dに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)383.0;HPLC A:4.10分。
5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(2.0g、10mmol)のトルエン(16mL)およびTHF(4mL)溶液に−78℃で、ホウ酸トリメチル(1.37mL、12mmol)を加えた。n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液;4.8mL)を1時間かけて徐々に加え、溶液を30分間攪拌してから、それを昇温させて室温として1時間経過させた。反応液を冷却して0℃とし、1N HCl 20mLで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し(200mLで2回)、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。5%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物0.33gを得た。
3−(4−(2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸tert−ブチル(0.15g、0.39mmol、段階Aから)、3−シアノ−4−フルオロフェニルボロン酸(0.097g、0.59mmol、段階Bから)および炭酸ナトリウム(0.21g、1.95mmol)をDMF(6mL)および水(0.2mL)に溶かした。反応混合物を、アルゴン風船で5分間脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1g)を加えた。反応液を80℃で3時間加熱した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、生成物0.05gを得た。ESI−MS(m/z)422.2;HPLC A:4.21分。
(2Z)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸メチルに代えて3−(4−(3−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸tert−ブチルを用い、実施例78段階Bに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ESI−MS(m/z)436.2;HPLC A:4.22分。
実施例105段階Cおよび実施例104段階Hに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を3−(4−(3−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(段階Dから)および1,3−ジフルオロ−2−プロパノールから製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.28(d、1H)、8.24(s、1H)、7.71(d、J=8.0Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.14(s、1H)、7.09(d、J=7.8Hz、1H)、4.93〜5.04(m、1H)、4.84(d、J=4.8Hz、2H)、4.74(d、J=4.8Hz、2H)、2.66(s、3H)、1.98〜2.05(m、1H)、1.72〜1.78(m、1H)、1.46〜1.52(m、1H)、1.26〜1.30(m、1H)。ESI−MS(m/z)456.1;HPLC A:3.44分。
段階Eで1,3−ジフルオロ−2−プロパノールに代えて適切なアルコールを用い、実施例121について記載のものと同様の手順を用いて、下記の実施例化合物を製造した。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−プロピルオキシ)フェニル)−1,3−チアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール
5−ブロモ−2−ヨードトルエン(0.15g、1.18mmol)および2−トリブチルスタンニルチアゾール(0.45g、1.18mmol)のTHF(4mL)溶液を封管中、アルゴン風船で5分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.18mmol)を加え、反応液にキャップを施し、90℃で6時間加熱した。100%ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物0.12gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.95(d、J=3.0Hz、1H)、7.63(d、J=8.3Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.44(d、J=2.8Hz、2H)、2.60(s、3H)。
2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール(0.12g、0.47mmol、段階Aから)を酢酸(1mL)に溶かした。2%臭素の酢酸溶液1mLを加え、反応液を60℃で15時間加熱した。反応液を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した(100mLで1回)。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。15%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物0.11gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.82(s、1H)、7.57(d、J=8.3Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.44(d、J=8.0Hz、1H)、2.57(s、3H)。
3−(4−(2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロペン酸tert−ブチルに代えて5−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル))−1,3−チアゾール(段階Bから)を用い、実施例121段階Cに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.07(s、1H)、7.87(s、2H)、7.68(d、J=8.0Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.48(d、J=7.8Hz、1H)、7.32〜7.36(m、1H)、2.66(s、3H)。
3−(4−(3−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸tert−ブチルに代えて5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール(実施例124段階C)を用い、グリコロニトリルに代えて2−プロパノールを用い、実施例105段階Cに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.00(s、1H)、7.80(d、J=1.8Hz、1H)、7.75(dd、J=6.6、2.1Hz、1H)、7.67(d、J=8.5Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.46(d、J=8.5Hz、1H)、7.06(d、J=8.7Hz、1H)、4.70〜4.78(m、1H)、2.65(s、3H)、1.47(d、J=6.0Hz、6H)。
2−(3−シアノ−4−イソプロピルチオフェニル)−5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾールに代えて5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール(段階Dから)を用い、実施例91段階Dに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.00(s、1H)、7.81(s、1H)、7.76(dd、J=6.8、2.0Hz、1H)、7.73(d、J=8.0Hz、1H)、7.21(s、1H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.06(d、J=8.7Hz、1H)、4.70〜4.78(m、1H)、4.15〜4.25(m、2H)、3.02(t、J=7.7Hz、2H)、2.70(t、J=7.7Hz、3H)、2.66(s、3H)、1.48(d、J=6.0Hz、6H)、1.28〜1.38(m、3H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロピルオキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(0.003g、段階Eから)に、LiOH2mgの水(1mL)およびTHF(1mL)溶液を加え、反応液を50℃で2時間加熱した。反応液を0.5M HCl(25mL)で酸性とし、生成物を酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。10%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物1.8mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.99(s、1H)、7.79(d、J=2.0Hz、1H)、7.75(dd、J=6.9、2.0Hz、1H)、7.72(d、J=8.0Hz、1H)、7.20(s、1H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.05(d、J=8.7Hz、1H)、4.70〜4.77(m、1H)、3.02(t、J=7.7Hz、2H)、2.76(t、J=7.7Hz、2H)、2.64(s、3H)、1.47(d、J=6.0Hz、6H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−プロピルオキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(1.1g、4.72mmol)の塩化メチレン(20mL)およびDMF(2滴)溶液にオキサリルクロライド(5mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させた。2−ブロモエチルアミン・臭化水素酸塩(0.88g、4.29mmol)をベンゼン(20mL)に溶かし、トリエチルアミン(3.01mL;21.45mmol)を加えた。この反応混合物に前記酸塩化物をゆっくり加え、90℃で18時間高攪拌した。反応混合物を水50mLに投入し、生成物を塩化メチレンで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンと次に15%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物0.33gを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.71(d、J=8.3Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.39(d、J=8.4Hz、1H)、4.41(t、J=9.5Hz、2H)、4.11(t、J=9.6Hz、2H)、2.60(s、3H)。
2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール(0.33g、1.38mmol、段階Aから)を四塩化炭素に溶かした。AIBN(0.003g)およびN−ブロモコハク酸イミド(0.18g、4.14mmol)をこの順に加え、混合物をアルゴンで5分間脱気し、85℃で24時間加熱した。反応液を濾過し、塩化メチレン(200mL)で希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウムで洗浄した(100mLで2回)。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。3%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物60mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.83(d、J=8.5Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.45(d、J=8.2Hz、1H)、7.16(s、1H)、2.67(s、3H)。
実施例124段階Cで5−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル))−1,3−チアゾールに代えて2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−ブロモオキサゾール(段階Bから)を用い、実施例124段階C〜Fに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.99(d、J=7.8Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.83(d、J=8.4Hz、1H)、7.42(s、1H)、7.20(s、2H)、7.06(d、J=8.7Hz、1H)、4.70〜4.78(m、1H)、2.98〜3.05(m、2H)、2.70〜2.78(m、5H)、1.46(d、J=6.0Hz、6H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−プロピルオキシ)フェニル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒド・p−トルエンスルホンヒドラゾン
3−シアノ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、6.71mmol)およびp−トルエンスルホニルヒドラジン(1.37g、7.38mmol)を2−プロパノール(25mL)に溶かし、50℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。100%酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ESI−MS(m/z)318.1;HPLC A:3.10分。 段階B:5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラゾール
実施例124段階Cで5−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル))−1,3−チアゾールに代えて5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラゾール(段階Bから)を用い、実施例124段階C〜Fに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.44(s、1H)、8.41(dd、J=7.1,1.7Hz、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.14(d、J=9.0Hz、1H)、4.78〜4.82(m、1H)、3.08(t、J=7.6Hz、2H)、2.79(t、J=7.6Hz、2H)、2.43(s、3H)、1.49(d、J=6.0Hz、6H)。
3−(4−(5−(3−シアノ−4−(2−プロピルオキシ)フェニル)チエン−2−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸
段階A:2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)チオフェン
乾燥機で乾燥した管中にてアルゴン下に、4−ブロモ−2−メチルヨードベンゼン(1.0mmol)を2−チエニル亜鉛ブロマイド(2.0mmol)のTHF溶液と合わせた。得られた溶液を定常流のアルゴンで室温にて10分間脱気した。この混合物に、固体(Ph3P)4Pd(0.1mmol)を加え、混合物をアルゴンで2分間脱気してから、室温で8時間攪拌した。反応混合物を1M HCl(100mL)および酢酸エチル(200mL)と合わせた。有機層を分離し、1M塩酸(50mL)およびブライン(50mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。所望の生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。1H NMR(CDCl3)7.45(d、J=1.0、1H)、7.39(d、J=5.6、1H)、7.37(dd、J=1.0、5.0、1H)、7.28(d、J=5.0、1H)、7.13(m、1H)、7.08(d、J=5.6、1H);HPLC A4.09分;ESI−MS(m/z)=252,254。
均一な2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)チオフェン(5.0mmol、段階Aから)および酢酸ナトリウム(10mmol)の酢酸(25mL)溶液を攪拌しながら、それに注射器で室温にて20〜30分間かけて臭素(5.0mmol)を滴下し、得られた混合物を1時間攪拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム(250mL)および酢酸エチル(250mL)と合わせた。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム(100mL)およびブライン(100mL)の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)7.46(d、J=0.6、1H)、7.38(dd、J=3.9、0.6、1H)、7.24(d、J=3.9、1H)、7.09(d、J=2.9、1H)、6.83(d、J=2.9、1H)、2.43(s、3H);HPLC A4.41分、ESI−MS(m/z)=334。
4−ブロモ−2−メチルヨードベンゼンに代えて5−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)チオフェン(段階Bから)を用い、2−チエニル亜鉛ブロマイドに代えて3−シアノ−4−フルオロフェニル亜鉛ブロマイドを用い、実施例127段階Aに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。1H NMR(CDCl3)7.85(m、2H)、7.47(d、J=2.0、1H)、7.40(dd、J=2.0、9.0、1H)、7.29(m、3H)、7.07(d、J=6.5、1H)、2.47(s、3H)。HPLC A4.20分。
乾燥機で乾燥した容器中、5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)チオフェン(0.2mmol、段階Cから)を2−プロパノール(0.1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)および水素化ナトリウム(50mg)と合わせた。反応容器をテフロン圧力蓋で密閉し、反応混合物を密閉下に2時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル50mLと合わせ、水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)7.80(d、J=2.0、1H)、7.75(dd、J=2.0、9.0、1H)、7.47(d、J=1.0、1H)、7.37(dd、J=1.0、8.5、1H)、7.31(d、J=8.0、1H)、7.22(d、J=6.0、1H)、7.04(d、J=6.0、1H)、7.02(d、J=9.0、1H)、4.71(7重線、J=1.0、1H)、2.47(s、3H)、1.46(d、J=1、6H)。HPLC A4.54分。ESI−MS(m/z)=412、414。
4−ブロモ−2−メチルヨードベンゼンに代えて5−(3−シアノ−4−(2−イソプロピルオキシ)フェニル)−2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)チオフェン(段階Dから)を用い、2−チエニル亜鉛ブロマイドに代えて2−エトキシカルボニル−1−エチル亜鉛ブロマイドを用い、実施例127段階Aに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。HPLCA4.33分;ESI−MS(m/z)=434。
(4−(5−(3−シアノ−4−(2−プロピルオキシ)フェニル)−チエン−2−イル)−3−メチルフェニル)プロパン酸エチル(段階Eから)を、水酸化リチウム200mg、テトラヒドロフラン3mLおよび水1mLと合わせた。反応混合物を加熱して55℃として6時間経過させ、酢酸エチル50mL、1M塩酸溶液50mLと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。標題化合物を、溶離液として10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。1H NMR(CDCl3)7.81(d、J=2.0、1H)、7.74(dd、J=2.0、9.0、1H)、7.38(d、J=8.0、1H)、7.22(d、J=4.0、1H)、7.16(d、J=1.0、1H)、7.11(dd、J=1.0、8.0、1H)、7.03(d、J=4.0、1H)、7.00(d、J=8.0、1H)、4.70(7重線、J=1.0、1H)、3.00(t、J=1.5、2H)、2.75(t、J=1.5、2H)、2.47(s、3H)、1.42(d、J=1.0、6H);HPLC A3.78分;ESI−MS(m/z)=406。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:2−(2−(R)−(5−シアノ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インダン−1−イル))エタノール
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下に、(R)−(5−シアノ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(600mg、2.65mmol、実施例110段階Jから)を脱水塩化メチレン10mLに溶かした。この溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(2.65mmol)を−78℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、反応混合物を1M塩酸溶液100mLおよび塩化メチレン100mLと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗油状物をメタノール30mLに溶かし、固体水素化ホウ素ナトリウムを−78℃で一気に加えた。得られた混合物を2時間かけて室温とし、1M塩酸溶液100mLおよび塩化メチレン100mLで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)によって単離した。1H NMR(CDCl3)7.47(d、J=3.5、1H)、7.13(d、J=3.5、1H)、3.82(m、2H)、3.38(m、1H)、2.95(m、1H)、2.82(m、1H)、2.47(s、3H)、2.42(m、1H)、2.18(m、1H)、1.80(m、1H)、1.75(m、1H)、1.39(m、1H)。
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下に、2−(2−(R)−(5−シアノ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インダン−1−イル))エタノール(400mg、2.0mmol、段階Aから)を臭化ベンジル(3.0mmol)および脱水テトラヒドロフラン10mLと合わせた。この混合物に、水素化ナトリウムを室温で加え、反応液を加熱して55℃として2時間経過させた。反応液を1M塩酸溶液100mLおよび塩化メチレン100mLで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって単離した。1H NMR(CDCl3)7.44(d、J=3.5、1H)、7.38(m、4H)、7.32(m、1H)、7.11(d、J=3.5、1H)、4.56(dd、J=4.0、8.5)、3.61(m、2H)、3.36(m、1H)、2.89(m、1H)、2.81(m、1H)、2.47(s、3H)、2.35(m、1H)、2.18(m、1H)、1.77(m、2H)。
乾燥機で乾燥した丸底フラスコ中にてアルゴン雰囲気下に、2−(2−(R)−(5−シアノ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インダン−1−イル)−1−ベンジルオキシエタン(600mg、2.06mmol、段階Bから)を、脱水塩化メチレン10mLに溶かした。その溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(2.30mmol)を−78℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、反応混合物を1M塩酸溶液100mLおよび塩化メチレン100mLと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって単離した。1H NMR(CDCl3)10.25(s、1H)、7.66(d、J=3.5、1H)、7.38(m、4H)、7.32(m、1H)、7.22(d、J=3.5、1H)、4.58(dd、J=4.0、8.5)、3.60(m、2H)、3.38(m、1H)、2.95(m、1H)、2.83(m、1H)、2.47(s、3H)、2.37(m、1H)、2.22(m、1H)、1.78(m、2H)。
2−(2−(R)−(5−ホルミル−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インダン−1−イル)−1−ベンジルオキシエタン(500mg、段階Cから)を、アセトニトリル20mL、30%過酸化水素水溶液0.5mL、ジヒドロリン酸ナトリウム0.16gおよび水2mLと合わせた。この混合物に、次亜塩素酸ナトリウム0.8gの水(7mL)溶液を10℃で30分間かけて加えた。混合物を10℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。固体の重亜硫酸ナトリウム(1g)を加え、混合物を5分間攪拌した。反応液を1M塩酸溶液100mLおよび酢酸エチル100mLと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)7.90(d、J=3.5、1H)、7.39(m、4H)、7.30(m、1H)、7.11(d、J=3.5、1H)、4.58(dd、J=4.0、8.5)、3.63(m、2H)、3.36(m、1H)、2.97(m、1H)、2.86(m、1H)、2.57(s、3H)、2.32(m、1H)、2.21(m、1H)、1.76(m、2H)。
実施例87段階Aで3−シアノ−4−イソプロピルオキシ安息香酸に代えて2−(2−(R)−(5−カルボキシ−4−メチル−2,3−ジヒドロ−1−H−インダン−1−イル)−1−ベンジルオキシエタン(段階Dから)を用い、4−ブロモ−2−メチルベンズヒドラジドに代えて3−シアノ−4−フルオロベンズヒドラジドを用い、実施例87段階AおよびBおよび実施例127段階Dに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。HPLC A4.41分、ESI−MS(m/z)=510。
2−(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)−1−ベンジルオキシエタン(12mg、段階Gから)を酢酸エチルに溶かし、パラジウム/活性炭(含有量10重量%)10mgと合わせ、得られた混合物を1気圧の水素下に8時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。HPLC A3.50分、ESI−MS(m/z)=420。
2−(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)エタノール(10mg、段階Fから)を、アセトニトリル3mL、TEMPO 4mg、pH=7緩衝液1.5mLと合わせ、加熱して35℃とした。溶液漂白液0.1mLおよび水0.1mLおよび次亜塩素酸ナトリウム100mgの水(0.5mL)溶液を、35℃で5分間かけて同時に加えた。反応液を加熱して35℃として4時間経過させた。固体重亜硫酸ナトリウム(1g)を加え、混合物を5分間攪拌した。反応液を1M塩酸溶液100mLおよび酢酸エチル100mLと合わせた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10%メタノール/塩化メチレン)によって単離した。HPLC A3.52分、ESI−MS(m/z)=434。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:(R)−(5−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル
5,6−ジクロロニコチン酸(558mg、2.90mmol)のアセトニトリル(5.0mL)およびTHF(5.0mL)溶液に、EDC・HCl(557mg、2.90mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、(R)−(5−(N−ヒドロキシカルボキサミジニル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(545mg、2.90mmol、実施例110段階Kから)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、THF(5mL)に溶かした。TBAFの1.0M THF溶液(2.08mL、2.08mmol)を加え、得られた黄色溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(3,5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物482mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.44(d、6H、J=6.2Hz)、1.78〜1.85(m、1H)、2.43〜2.46(m、1H)、2.49(dd、1H、J=9.3、15.6Hz)、2.56(s、3H)、2.81(dd、1H、J=5.5、15.5Hz)、2.86〜2.93(m、1H)、3.73(s、3H)、5.49、(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.14(d、1H、J=7.8Hz)、7.85(d、1H、J=7.8Hz)、8.38(d、1H、J=2.3Hz)、8.85(d、1H、J=2.3Hz)。
封管中、(R)−(5−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(30mg、0.0718mmol、段階Aから)のTHF(1mL)および2,2,2−トリフルオロエタノール(150μL)溶液を60%水素化ナトリウム(10mg、0.144mmol)で処理した。反応混合物を密閉し、加熱して80とした。15時間後、混合物を冷却して室温とし、EtOAcと5%クエン酸との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をHPLC Bによって精製して、標題化合物25mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.71〜1.75(m、1H)、2.34〜2.41(m、2H)、2.49(s、3H)、2.77(dd、1H、J=5.5、15.8Hz)、2.82〜2.85(m、1H)、2.93〜2.98(m、1H)、3.48〜3.55(m、1H)、5.19〜5.24(m、2H)、7.25(d、1H、J=8.0Hz)、7.78(d、1H、J=8.0Hz)、8.67(d、1H、J=2.1Hz)、8.95(d、1H、J=1.8Hz);HPLC A:保持時間=4.01分、m/z=468.2(M+H)+、470.2(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル
封管中、(R)−(5−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(40mg、0.0956mmol、実施例129段階Aから)のTHF(1mL)溶液、3,3−ジフルオロピロリジン・塩酸塩(21mg、0.0.144mmol)およびトリエチルアミン(40μL、0.287mmol)を加熱して80℃とし16時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物43mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.81〜1.88(m、1H)、2.44〜2.54(m、4H)、2.58(s、3H)、2.83(dd、1H、J=5.5、15.6Hz)、2.89〜2.93(m、1H)、3.01〜3.06(m、1H)、3.68〜3.71(m、1H)、3.76(s、3H)、4.11(t、2H、J=7.4Hz)、4.24(t、2H、J=13.0Hz)、7.17(d、1H、J=8.0Hz)、7.87(d、1H、J=7.8Hz)、8.28(d、1H、J=2.1Hz)、8.88(d、1H、J=1.8Hz)。
(R)−(5−(5−(5,6−ジクロロピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(43mg、0.0881mmol、段階Aから)のTHF(2mL)溶液に、1.0N NaOH(0.88mmol)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。15時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。HPLC Bによる精製によって、標題化合物19mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.72〜1.78(m、1H)、2.24〜2.39(m、2H)、2.50(s、3H)、2.54〜2.58(m、2H)、2.78(dd、1H、J=5.5、15.8Hz)、2.81〜2.87(m、1H)、2.91〜3.04(m、1H)、3.42〜3.61(m、1H)、4.03(t、2H、J=7.3Hz)、4.21(t、2H、J=13.0Hz)、7.27(d、1H、J=8.0Hz)、7.74(d、1H、J=7.8Hz)、8.31(s、1H)、8.86(s、1H);HPLC A:保持時間=3.97分、m/z=475.1(M+H)+、477.1(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)メチルインダン
段階A:(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトアミド
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸(934mg、2.00mmol、実施例110から)の塩化メチレン(10mL)およびDMF(1滴)溶液に、オキサリルクロライド(570μL、1.17mmol)を加えた。45分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼンと共沸させた(5mLで3回)。得られた粗酸塩化物をEtOAc(5mL)に溶かし、濃NH4OH(7mL)で処理した。15分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcと共沸させた(5mLで3回)。残留物をEtOAc(15mL)に溶かし、H2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物871mgを得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.45(d、6H、J=6.2Hz)、1.72〜1.81(m、1H)、2.35〜2.43(m、2H)、2.55(s、3H)、2.72(dd、1H、J=6.2、14.2Hz)、2.88〜2.95(m、1H)、3.01〜3.08(m、1H)、3.63〜3.69(m、1H)、5.54(7重線、1H、J=1H)、7.25(d、1H、J=7.8Hz)、7.84(d、1H、J=8.0Hz)、8.46(d、1H、J=2.1Hz)、8.89(d、1H、J=2.0Hz);HPLC A:保持時間=3.89分、m/z=427.0(M+H)+、429.0(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトアミド(871mg、2.00mmol、段階Aから)の塩化メチレン(6mL)およびトリエチルアミン(625μL、4.48mmol)溶液を氷冷しながら、これに無水トリフルオロ酢酸(320μL、2.24mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。30分後、塩化メチレン(10mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3(5mLで1回)、ブライン(5mLで1回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物728mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.47(d、6H、J=5.7Hz)、1.95〜2.03(m、1H)、2.52〜2.66(m、5H)、.77(dd、1H、J=5.8、16.8Hz)、2.94〜3.05(m、1H)、3.07〜3.13(m、1H)、3.59〜3.64(m、1H)、5.53(7重線、1H、J=1H)、7.29(d、1H、J=7.8Hz)、7.93(d、1H、J=7.8Hz)、8.41(s、1H)、8.89(s、1H);HPLC A:保持時間=4.37分、m/z=409.0(M+H)+、411.0(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトニトリル(500mg、1.22mmol、段階Bから)、n−トリブチルスズオキサイド(152mg、0.611mmol)およびトリメチルシリルアジド(1.62mL、12.0mmol)のトルエン(5mL)溶液を加熱還流した。15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(1,3%CH3OH/CH2Cl2/1%NH4OH)によって精製して、標題化合物257mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.38(d、6H、J=6.4Hz)、1.78〜1.83(m、1H)、2.23〜2.26(m、1H)、2.49(s、3H)、2.81〜2.88(m、1H)、2.93〜2.99(m、1H)、3.06(dd、1H、J=8.9、14.9Hz)、3.40(dd、1H、J=5.7、14.9Hz)、3.66〜3.69(m、1H)、5.44(7重線、1H、J=5.5、5.9Hz)、7.15(d、1H、J=8.0Hz)、7.77(d、1H、J=7.8Hz)、8.53(d、1H、J=1.9Hz)、8.91(d、1H、J=2.1Hz);HPLC A:保持時間=4.00分、m/z=452.0(M+H)+、454.0(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチルインダンおよび(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(2−メチルテトラゾール−5−イル)メチルインダン
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)メチルインダン(50mg、0.111mmol、実施例139から)のDMF(2mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(4.6mg、0.116mmol)を加えた。10分後、ヨウ化メチルを加え、反応混合物を室温で攪拌した。15時間後、反応混合物をEt2OとH2Oとの間で分配した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。HPLC Bによる精製によって、2種類のN−メチルテトラゾール位置異性体を得た。(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチルインダンに関して:10.5mg;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.48(d、6H、J=6.1Hz)、1.97〜2.01(m、1H)、2.45〜2.53(m、1H)、2.60(s、3H)、2.98〜3.01(m、2H)、3.11(dd、1H、J=8.5、15.1Hz)、3.26(dd、1H、J=6.4、15.1Hz)、3.86(s、3H)、3.88〜3.91(m、1H)、5.53(7重線、1H、J=6.0、6.2Hz)、7.00(d、1H、J=7.8Hz)、7.88(d、1H、J=7.8Hz)、8.41(d、1H、J=1.8Hz)、8.90(d、1H、J=1.6Hz);HPLC A:保持時間=4.33分、m/z=466.3(M+H)+、468.3(M+H+2)+。(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(2−メチルテトラゾール−5−イル)メチルインダンに関して:7.7mg;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.47(d、6H、J=6.4Hz)、1.91〜1.99(m、1H)、2.33〜2.40(m、1H)、2.58(s、3H)、2.88〜2.94(m、1H)、3.01〜3.04(m、1H)、3.08(dd、1H、J=9.7、14.7Hz)、3.41(dd、1H、J=5.0、14.9Hz)、3.75〜3.81(m、1H)、4.36(s、3H)、5.51(7重線、1H、J=6.2,6.4Hz)、7.19(d、1H、J=8.0Hz)、7.88(d、1H、J=7.8Hz)、8.40(d、1H、J=2.3Hz)、8.89(d、1H、J=2.0Hz);HPLC A:保持時間=4.33分、m/z=466.3(M+H)+、468.3(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−1−(5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチルインダン
段階A:N−ヒドロキシ(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトアミジン
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトニトリル(100mg、0.245mmol、実施例139段階Bから)のメタノール(3mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(22mg、0.318mmol)およびトリエチルアミン(51μL、0.367mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。15時間後、反応液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(60,80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、原料60mgおよび標題化合物13mgを得た。回収した原料について上記の反応条件を行って、追加の標題化合物5.6mgを得た(合計18.6mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.46(d、6H、J=6.2Hz)、1.78〜1.95(m、1H)、2.33〜2.44(m、2H)、2.56(s、3H)、2.65(dd、1H、J=5.6,14.5Hz)、2.86〜2.92(m、1H)、2.98〜3.04(m、1H)、3.52〜3.58(m、1H)、4.68(brs、2H)、5.50(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.22(d、1H、J=8.0Hz)、7.87(d、1H、J=8.0Hz)、8.38(d、1H、J=2.1Hz)、8.87(d、1H、J=2.1Hz)。
N−ヒドロキシ(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトアミジン(17mg、0.0385mmol、段階Aから)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)(38.5mg、0.237mmol)溶液を封管中にて80℃で加熱した。15時間後、追加のCDI62mgを加え、反応混合物を100℃でさらに15時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(4%CH3OH/CH2Cl2/0.1%HCO2H)によって精製して、標題化合物5.1mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.47(d、6H、J=6.2Hz)、1.90〜1.93(m、1H)、2.47〜2.51(m、1H)、2.60(s、3H)、2.86(dd、1H、J=8.2、15.4Hz)、2.97〜3.00(m、1H)、3.02〜3.05(m、1H)、3.10(dd、1H、J=5.2、15.4Hz)、3.67〜3.70(m、1H)、5.52(7重線、1H、J=6.0、6.4Hz)、7.22(d、1H、J=7.7Hz)、7.95(d、1H、J=7.8Hz)、8.41(d、1H、J=2.1Hz)8.70(s、1H)、8.90(d、1H、J=2.1Hz);HPLC A:保持時間=4.19分間、m/z=468.0(M+H)+、470.0(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−(1H−3−ヒドロキシピラゾール−5−イル)メチルインダン
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸(121mg、0.283mmol、実施例110から)のTHF(1mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(53mg、0.325mmol)およびDMAP(結晶1個)を加え、得られた溶液を室温で16時間攪拌した(溶液A)。別のフラスコ中、マロン酸カリウムエチル(53mg、0.311mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶かし、トリメチルシリルクロライド(39μL、0.311mmol)で処理し、室温で攪拌した(溶液B)。15時間後、溶液Bの内容物を冷却して0℃とし、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク−7−エン(92μL、0.616mmol)と次に溶液Aの内容物で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、16時間攪拌し、EtOAcと5%クエン酸との間で分配した。有機層をH2O、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、無色フィルム状物23mgを得て、それをEtOH(1mL)に溶かし、ヒドラジン(4滴)で処理し、室温で攪拌した。15時間後、混合物を濾過し、メタノールで処理し、濾過して、標題化合物2.0mgを得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.38(d、6H、J=6.2Hz)、1.73〜1.75(m、1H)、2.20〜2.22(m、1H)、2.49(s、3H)、2.62〜2.70(m、1H)、2.80〜2.84(m、1H)、2.90〜2.95(m、2H)、3.46〜3.49(m、1H)、5.44(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.16(d、1H、J=6.6Hz)、7.77(d、1H、J=7.5Hz)、8.53(d、1H、J=2.0Hz)、8.91(d、1H、J=2.1Hz);HPLC A:保持時間=3.63分、m/z=466.1(M+H)+、468.1(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:2−イソプロポキシ−3−クロロ−5−(2−クロロアセチル)ピリジン
5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸(1.0g、4.64mmol)および塩化チオニル(5mL)の混合物を加熱還流した。1.5時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた(10mLで2回)。得られた酸塩化物を、ジアゾメタンのエーテル溶液(約8.8mmol)に0℃で加えた。反応混合物を0℃で15時間攪拌し、昇温させて室温とし、冷却して0℃とした。4.0M HClのジオキサン溶液(4mL)を滴下し、反応液を昇温させて室温とした。有機層を2.0N HCl(10mLで2回)、飽和NaHCO3(10mLで2回)、ブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.15gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.41(d、6H、J=6.2Hz)、4.58(s、2H)、5.46(7重線、1H、J=6.2Hz)、8.18(d、1H、J=2.3Hz)、8.64(d、1H、J=2.3Hz)。
2−イソプロポキシ−3−クロロ−5−(2−クロロアセチル)ピリジン(275mg、1.11mmol、段階Aから)のDMF(2.5mL)溶液に、アジ化リチウム(60mg、1.22mmol)を一気に加え、得られた溶液を室温で攪拌した。1.5時間後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(3mLで5回)およびブライン(3mLで1回)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、α−アジドケトン217mgを白色固体として得た。この取得物と10%Pd−C(40mg)に、メタノール(5mL)と次に1.0M HCl/Et2O(1.0mL)を加え、1気圧のH2下とした。15分後、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をEt2Oで磨砕して、標題化合物214mgを白色粉末として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.40(d、6H、J=6.2Hz)、4.54(s、2H)、5.51(7重線、1H、J=6.2Hz)、8.30(d、1H、J=2.1Hz)、8.74(d、1H、J=2.3Hz)。
(R)−(5−シアノ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.00g、4.36mmol、実施例110段階Jから)のピリジン(28mL)、酢酸(15mL)、H2O(15mL)およびNaH2PO2(3.07g、34.9mmol)溶液に、ラネーニッケル(1.0g)を加え、混合物を加熱して50℃とした。5時間後、反応液を減圧下に濃縮し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、EtOAc(150mL)とH2O(50mL)との間で分配した。有機層を5.0N HCl(50mLで7回)、飽和NaHCO3(50mLで2回)、ブライン(50mLで1回)で洗浄し、脱水した(MgSO4)。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物882mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.76〜1.84(m、1H)、2.41〜2.51(m、2H)、2.57(s、3H)、2.78(dd、1H、J=5.5、15.6Hz)、2.81〜2.87(m、1H)、2.93〜2.99(m、1H)、3.61〜3.67(m、1H)、3.72(s、3H)、7.16(d、1H、J=7.8Hz)、7.63(d、1H、7.8Hz)、10.2(s、1H)。
(R)−(5−ホルミル−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(872mg、3.76mmol、段階Cから)、NaH2PO4(150mg)および30%H2O2(500μL)のアセトニトリル(10mL)およびH2O(2.5mL)溶液を氷冷しながら、それにNaClO2(615mg)のH2O(4mL)溶液を滴下し、反応混合物を1時間かけて昇温させて室温とした。さらに1時間後、NaHSO3(1.0g)を加え、混合物をEtOAc(30mL)と2.0N HCl(15mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をH2O(15mLで2回)、ブライン(15mLで1回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物854mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.74〜1.82(m、1H)、2.40〜2.50(m、2H)、2.56(s、3H)、2.78(dd、1H、J=5.5,15.5Hz)、2.82〜2.93(m、1H)、2.94〜2.99(m、1H)、3.61〜3.66(m、1H)、3.73(s、3H)、7.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.89(d、1H、J=8.0Hz)、10.8〜12.0(brs、1H);HPLC A:保持時間=2.74分、m/z=249(M+H)+。 段階E:(R)−(5−(N−((5−クロロ−6−イソプロポキシ)ニコチノイル)メチル)カルボキサミド)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル
(R)−(5−(N−((5−クロロ−6−イソプロポキシ)ニコチノイル)メチル)カルボキサミド)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(32.0mg、0.0697mmol、段階Eから)のトルエン(1.0mL)溶液に、ピリジン(56μL、0.139mmol)およびバージェス試薬(33mg、0.697mmol)を加え、反応混合物を加熱して100℃とした。2時間後、追加のピリジン(56μL)およびバージェス試薬(33mg)を加えた。反応混合物を加熱して80℃としてさらに2時間経過させ、冷却して室温とした。残留物をEtOAc(5mL)に溶かし、2.0N HCl(2mLで2回)、飽和NaHCO3(2mLで1回)、ブライン(2mLで1回)で洗浄し、脱水した(MgSO4)。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、分取TLC(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物17.0mgを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.42(d、6H、J=6.2Hz)、1.77〜1.85(m、1H)、2.43〜2.52(m、2H)、2.63(s、3H)、2.80(dd、1H、J=5.5、15.5Hz)、2.86〜2.91(m、1H)、2.92〜3.03(m、1H)、3.65〜3.70(m、1H)、3.74(s、3H)、5.40(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.13(d、1H、J=8.0Hz)、7.39(s、1H)、7.86(d、1H、J=7.8Hz)、7.90(d、1H、J=2.0Hz)、8.39(d、1H、J=2.3Hz);HPLC/MS441(M+H)+、442(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(17.0mg、0.0386mmol、段階Fから)のTHF(2.0mL)溶液に、5.0N NaOH(50μL)を加え、反応混合物を加熱還流した。2時間後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(3mL)と5%クエン酸(3mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をH2O(1mLで3回)、ブライン(1mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をHPLC Bによって精製して、標題化合物17.0mgをレモン色−黄色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.39(d、6H、J=6.1Hz)、1.77〜1.85(m、1H)、2.40〜2.47(m、2H)、2.58(s、3H)、2.78(dd、1H、J=5.5、15.5Hz)、2.85〜2.91(m、1H)、2.98〜3.04(m、1H)、3.59〜3.62(m、1H)、5.41(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.20(d、1H、J=8.0Hz)、7.59(s、1H)、7.79(d、1H、J=8.0Hz)、8.10(d、1H、J=2.3Hz)、8.45(d、1H、J=2.3Hz);HPLC A:保持時間=4.02分、m/z=427(M+H)+、429(M+H+2)+。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル
封管中、(R)−(5−(N−((5−クロロ−6−イソプロポキシ)ニコチノイル)メチル)カルボキサミド)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(214mg、0.466mmol、実施例144段階Eから)のTHF(3.5mL)溶液に、ローソン試薬(189mg、0.466mmol)を加えた。内容物を密閉し、加熱して100℃とした。20時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(0,2,4%アセトン/ヘキサン)によって精製して、標題化合物103mgをオフホワイト固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.40(d、6H、J=6.2Hz)、1.76〜1.84(m、1H)、2.40〜2.49(m、5H)、2.77(dd、1H、J=5.6、15.5Hz)、2.82〜2.88(m、1H)、2.93〜2.98(m、1H)、3.62〜3.72(m、1H)、3.72(s、3H)、5.37(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.49(d、1H、J=8.0Hz)、7.82(d、1H、J=2.0Hz)、7.93(s、1H)、8.25(d、1H、J=2.0Hz)。
実施例144段階Gに記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(段階Aから)から製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.38(d、6H、J=6.1Hz)、1.78〜1.86(m、1H)、2.41〜2.47(m、2H)、2.49(s、3H)、2.77(dd、1H、J=5.8、15.8Hz)、2.85〜2.91(m、1H)、2.98〜3.04(m、1H)、3.58〜3.64(m、1H)、5.41(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.16(d、1H、J=8.0Hz)、7.49(d、1H、J=7.8Hz)、7.84(s、1H)、8.27(d、1H、J=2.3Hz)、8.65(d、1H、J=2.3Hz);HPLC A:保持時間=4.19分、m/z=443(M+H)+、445(M+H+2)+。
(R)−(5−(4−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:(R)−(5−チオカルボキサミド−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル
シンチレーションバイアル中、(R)−(5−シアノ−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.12g、4.88mmol、実施例110段階Jから)をジチオリン酸ジエチル(3.0mL)、H2O、(6滴)に溶かし、密閉し、加熱して50℃とした。15時間後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mLで5回)、ブライン(5mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,20、30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.01gを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)は、メチル:エチルエステルの4:1混合物を示していた。メチルエステルに関して:δ1.72〜1.79(m、1H)、2.36(s、3H)、2.37〜2.40(m、1H)、2.41(dd、1H、J=9.2、15.6Hz)、2.73(dd、1H、J=5.5、15.6Hz)2.74〜2.81(m、1H)、2.88(ddd、1H、J=5.1、8.7、13.8Hz)、3.55〜3.61、(m、1H)、3.71(s、3H)、6.94(brs、1H)、7.01(d、1H、J=7.8Hz)、7.22(d、1H、J=7.8Hz)、7.77(brs、1H)。
封管中、(R)−(5−チオカルボキサミド−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル(45.0mg、0.171mmol、段階Aから)のジオキサン(1.5mL)溶液を、2−イソプロポキシ−3−クロロ−5−(2−クロロアセチル)ピリジン(47.0mg、0.188mmol、実施例144段階Aから)で処理した。得られた混合物を50℃で1時間、および還流下に15時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2,4%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物54.5mgを無色フィルム状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)、(メチルエステルに関して):δ1.42(d、6H、J=6.2Hz)、1.77〜1.84(m、1H)、2.41〜2.51(m、2H)、2.53(s、3H)、2.79(dd、1H、J=5.7、15.4Hz)、2.85〜2.90(m、1H)、2.91〜3.02(m、1H)、3.63〜3.70(m、1H)、3.73(s、3H)、5.41(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.09(d、1H、J=8.0Hz)、7.42(s、1H)、7.53(d、1H、J=7.8Hz)、8.20(d、1H、J=2.1Hz)、8.62(d、1H、J=2.0Hz)。
(R)−(5−(4−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル(54.5mg、0.119mmol、段階Bから)のTHF(1.0mL)溶液に、1.0N水酸化ナトリウム(358μL、0.358mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。4時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAc(5mL)と5%クエン酸(2mL)との間で分配し、有機層をH2O(2mLで2回)、ブライン(2mLで1回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。HPLC Bによる精製によって、標題化合物27.0mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.38(d、6H、J=6.1Hz)、1.78〜1.86(m、1H)、2.41〜2.47(m、2H)、2.49(s、3H)、2.77(dd、1H、J=5.8、15.8Hz)、2.85〜2.91(m、1H)、2.98〜3.04(m、1H)、3.58〜3.64(m、1H)、5.41(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.16(d、1H、J=8.0Hz)、7.49(d、1H、J=7.8Hz)、7.84(s、1H)、8.27(d、1H、J=2.3Hz)、8.65(d、1H、J=2.1Hz)。
(R)−(5−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸
段階A:(R)−(5−(チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル
(R)−(5−チオカルボキサミド−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル(542mg、約2.00mmol、実施例146段階Aから)のジメトキシエタン(2.0mL)溶液に、クロロアセトアルデヒド(45%H2O溶液、8.00mmol、1.43mL)および重炭酸カリウム(824mg、8.00mmol)を加え、得られた混合物を室温で攪拌した。15時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)に溶かし、H2O(5mLで3回)、ブライン(5mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2(5mL)に溶かし、冷却して0℃とした。トリエチルアミン(613μL、4.40mmol)を加え、次に無水トリフルオロ酢酸(311μL、2.20mmol)を滴下した。15分後、有機層をNaHCO3(5mLで1回)、ブライン(5mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,7%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物583mgを黄色フィルム状物として得た。メチルエステルに関して:1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.76〜1.83(m、1H)、2.40〜2.50(m、5H)、2.79(dd、1H、J=5.7、15.4Hz)、2.83〜2.89、(m、1H)、2.94〜3.03(m、1H)、3.62〜3.68(m、1H)、3.72(s、3H)、7.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.35(d、1H、J=3.2Hz)、7.47(d、1H、J=7.8Hz)、7.89(d、1H、J=3.2Hz)。
(R)−(5−(チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル(379mg、約1.44mmol、段階Bから)のアセトニトリル(7.0mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(261mg、約1.44mmol)を加え、得られた溶液を加熱して50℃とした。1.5時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶かし、NaHCO3(10mLで2回)、ブライン(10mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(2,5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物278mgを黄色油状物として得た。メチルエステルに関して:1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.76〜1.84(m、1H)、2.41〜2.50(m、5H)、2.77(dd、1H、J=5.8、15.6Hz)、2.82〜2.89(m、1H)、2.92〜3.02(m、1H)、3.65〜3.71(m、1H)、3.73(s、3H)、7.08(d、1H、J=8.7Hz)、7.40(d、1H、J=8.8Hz)、7.76(s、1H)。
(R)−(5−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル(252mg、約0.690mmol、段階Bから)および3−シアノ−4−フルオロフェニルボロン酸(125mg、0.757mmol)のTHF(10mL)および1.0M Na2CO3水溶液(2.5mL)(167mg、3.98mmol)溶液をアルゴンで脱気した。Pd(PPh3)4(4.1mg、0.00355mmol)を加えた。反応混合物を加熱して80℃とした。1.5時間後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10、15%EtOAc/ヘキサン)による残留物の精製によって、標題化合物217mgを黄色固体として得た。メチルエステルに関して:1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.88〜1.85(m、1H)、2.42〜2.52(m、5H)、2.79(dd、1H、J=5.8、15.6Hz)、2.82〜2.91(m、1H)、2.96〜3.02(m、1H)、3.63〜3.69(m、1H)、3.73(s、3H)、7.10(d、1H、J=7.7Hz)、7.28(t、1H、J=8.5Hz)、7.51(d、1H、J=7.7Hz)、7.79〜7.83(m、2H)、8.01(s、1H)。
封管中、(R)−(5−(5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸メチル/エチル(段階Cから)をTHF(1.5mL)およびi−PrOH(150μL)に溶かした。水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品、11.3mg、0.283mmol)を1回で加え、バイアルにキャップを施し、加熱還流した。2時間後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(5mL)と5%クエン酸(2mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をH2O(2mLで1回)、ブライン(2mLで1回)で洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、HPLC Bによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.41(d、1H、J=6.0Hz)、1.78〜1.85(m、1H)、2.43〜2.47(m、5H)、2.77(dd、1H、J=5.7、15.6Hz)、2.84〜2.90(m、1H)、2.97〜3.03(m、1H)、3.59〜3.62(m、1H)、4.78〜4.82(m、1H)、7.17(d、1H、J=8.0Hz)、7.26(d、1H、J=8.9Hz)、7.44(d、1H、J=8.7Hz)、7.89(dd、1H、J=2.3、8.7Hz)、7.94(d、1H、J=2.3Hz)、8.10(s、1H);HPLC B:保持時間=3.78分、m/z=433.2(M+H)+、434.2(M+H+2)+。
段階Dでイソプロパノールに代えて適切なアルコールを用い、実施例147に記載のものと同様の手順を用いて、下記の化合物を製造した。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−1−(1H−テトラゾール−5−イル)メチルインダン
段階A:(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトアミド
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)酢酸(101mg、0.221mmol、実施例145から)の塩化メチレン(2mL)およびDMF(1滴)溶液に、オキサリルクロライド(100μL、1.17mmol)を加えた。45分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼンと共沸させた(1mLで3回)。得られた粗酸塩化物をTHF(5mL)に溶かし、濃NH4OH(1.0mL)で処理した。15分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcと共沸させた(5mLで3回)。残留物をEtOAc(5mL)に溶かし、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物88mgを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.42(d、6H、J=6.1Hz)、1.66〜1.86(m、1H)、2.40(dd、1H、J=8.6、14.8Hz)、2:45〜2.50(m、4H)、2.68(dd、1H、J=5.9、14.6Hz)、2.86〜2.92(m、1H)、2.95〜3.01(m、1H)、3.69〜3.74(m、1H)、5.36〜5.41(m、3H)、7.15(d、1H、J=8.0Hz)、7.51(d、1H、J=8.0Hz)、7.84(d、1H、J=2.3Hz)、7.94(s、1H)、8.27(d、1H、J=2.3Hz)。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトアミド(86mg、0.202mmol、段階Aから)の塩化メチレン(1.5mL)およびトリエチルアミン(62μL、0.444mmol)溶液を氷冷しながら、これに、無水トリフルオロ酢酸(32μL、0.222mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。30分後、塩化メチレン(10mL)を加え、有機層を飽和NaHCO3(3mLで1回)、ブライン(3mLで1回)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10,20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物70mgを黄色フィルム状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.42(d、6H、J=6.2Hz)、1.92〜1.98(m、1H)、2.51〜2.55(m、4H)、2.60(dd、1H、J=7.6、16.7Hz)、2.72(dd、1H、J=6.1,16.8Hz)、2.89〜2.96(m、1H)、3.02〜3.08(m、1H)、3.55〜3.60(m、1H)、5.39(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.21(d、1H、J=7.8Hz)、7.56(d、1H、J=7.8Hz)、7.84(d、1H、J=2.1Hz)、7.95(s、1H)、8.26(d、1H、J=2.3Hz)。
(R)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−チアゾール−2−イル)−4−メチル−インダン−1−イル)アセトニトリル(67mg、0.158mmol、段階Bから)、n−トリブチルスズオキサイド(20mg、0.0790mmol)およびトリメチルシリルアジド(210μL、1.58mmol)のトルエン(2mL)溶液を加熱還流した。15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(1,3%CH3OH/CH2Cl2/1%NH4OH)、次に熱メタノール(1.25mL)からの再結晶によって精製して、標題化合物25.0mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.38(d、6H、J=6.2Hz)、1.85〜1.92(m、1H)、2.31〜2.36(m、1H)、2.43(s、3H)、2.86〜2.92(m、1H)、2.95〜3.01(m、1H)、3.11(dd、1H、J=8.9,14.9Hz)、3.40(dd、1H、J=6.0、14.9Hz)、3.69〜3.74(m、1H)、5.39(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.01(d、1H、J=7.8Hz)、7.45(d、1H、J=8.0Hz)、8.08(d、1H、J=2.1Hz)、8.10(s、1H)、8.35(d、1H、J=2.1Hz);HPLC B:保持時間=4.00分、m/z=467.1(M+H)+、469.0(M+H+2)+。
(R/S)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチルインダン−2−イル)酢酸
段階A:(R/S)5−シアノ−4−メチルインダン−2−カルボン酸
5−シアノ−4−メチルインダン−2−カルボン酸メチル(121mg、0.562mmol)のメタノール(2mL)溶液に、1.0N NaOH(1.69mL、1.69mmol)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を酸性とし、EtOAcで抽出し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物98mgを得た。1H NMR(CDCl3)δ2.48(s、3H)、3.263.48(m、5H)、7.16(d、1H、J=7.7Hz)、7.47(d、1H、J=7.8Hz)。
(R/S)5−シアノ−4−メチルインダン−2−カルボン酸(98mg、0.487mmol、段階Aから)のTHF(1.5mL)溶液を冷却して0℃とし、それにトリエチルアミン(68μL、0.487mmol)を加え、次にクロルギ酸エチル(46μL、0.487mmol)を滴下した。30分後、ジアゾメタン(約1.46mmol)のEt2O(2mL)溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、45分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望のα−ジアゾケトン44mgを得た。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s、3H)、3.15〜3.27(m、3H)、3.33〜3.37(m、2H)、5.38(brs、1H)、7.15(d、1H、J=8.0Hz)、7.47(d、1H、J=7.8Hz)。この取得物(44mg、0.194mmol)をメタノール(1mL)、トリエチルアミン(140μL、0.972mmol)に溶かし、冷却して0℃とした。安息香酸銀(I)を加え、反応混合物を暗所にて室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物33mgを得た。1H NMR(CDCl3)δ2.46(s、3H)、2.55(d、2H、J=7.6Hz)、2.63(dd、1H、J=7.1,16.2Hz)、2.75(dd、1H、J=7.4、16.2Hz)、2.93〜2.99(m、1H)、3.18(dd、1H、J=8.2、15.9Hz)、3.24(dd、1H、J=8.5,16.5Hz)、3.74(s、3H)、7.13(d、1H、J=7.8Hz)、7.45(d、1H、J=7.6Hz)。
(R/S)−(5−シアノ−4−メチルインダン−2−イル)酢酸メチル(33mg、0.149mmol、段階Bから)のメタノール溶液に、ヒドロキシルアミン(13mg、0.187mmol)およびトリエチルアミン(30μL、0.216mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。15時間後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン(5mL)に溶かし、1.0N HCl(2.5mL)で洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、原料27mgを得た。水層を1.0N NaOH(2.5mL)で中和し、EtOAc(5mL)で抽出した。EtOAc層を飽和NaHCO3(2.5mL)、ブライン(2.5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、相当するアミドキシム3.5mgを得た。回収した原料について上記の条件を行って、追加のアミドキシム6.7mgおよび原料15mgをそれぞれ単離した。
(R/S)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−4−メチル−インダン−2−イル)酢酸メチル(7.3mg、0.0165mmol、段階Cから)のTHF(1.0mL)およびH2O(300μL)溶液に、水酸化リチウム(7.0mg、0.0165mmol)を加え、反応混合物を加熱して50℃とした。15時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcと5%クエン酸との間で分配した。層を分離し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。RP−HPLCによる精製によって、標題化合物2.9mgを得た。1H NMR(DMSO−d6)δ1.38(d、6H、J=6.1Hz)、2.43〜2.45(m、2H)、2.49(s、3H)、3.13(m、2H)、5.43(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.22(d、1H、J=7.7Hz)、7.76(d、1H、J=7.8Hz)、8.52(d、1H、J=2.1Hz)、8.90(d、1H、J=2.0Hz);HPLC A:保持時間=4.19分、m/z=428(M+H)+、430(M+H+2)+。
(R/S)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インダン−1−イル)酢酸
段階A:(2E)−(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)酢酸メチル
活性化亜鉛末(1.51g、23.1mmol)のTHF(10mL)中混合物に、5−メトキシ−1−インダノン(2.50g、15.4mmol)およびブロモ酢酸メチル(1.84mL、20.0mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下した。添加中、反応混合物は還流温度に達し、これをさらに1時間維持してから、添加を完了した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷冷2.0N HClに投入し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物2.45gを得た。1H NMR(CDCl3)δ3.04〜3.07(m、2H)、3.30〜3.33(m、2H)、3.77(s、3H)、3.85(s、3H)、6.19(t、1H、J=2.5Hz)、6.83(dd、1H、J=2.3,8.7Hz)、6.85(s、1H)、7.52(d、1H、J=8.5Hz)。
窒素雰囲気下、10%Pd−C(200mg)のメタノール(10mL)混合物に、(2E)−(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)酢酸メチル(2.00g、9.16mmol、段階Aから)を固体として加えた。混合物を排気し、1気圧のH2を充填した。1時間後、混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、標題化合物2.00gを得た。1H NMR(CDCl3)δ1.78〜1.84(m、1H)、2.40〜2.50(m、2H)、2.79(dd、1H、J=5.7、15.3Hz)、2.87〜2.98(m、2H)、3.57〜3.60(m、1H)、3.77(s、3H)、3.83(s、3H)、6.77(dd、1H、J=2.3,8.2Hz)、6.83(d、1H、J=1.9Hz)、7.12(d、1H、J=8.2Hz)。
(R/S)−(5−メトキシ−インダン−1−イル)酢酸メチル(2.00g、9.08mmol、段階Bから)の塩化メチレン(15mL)溶液を氷冷しながら、それに1.0M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(22.7mL、22.7mmol)を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応混合物を氷冷メタノール溶液(50mL)にゆっくり移し入れた。メタノールを減圧下に除去し、残留物をEtOAcと飽和NaH2PO4との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(15,20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.74gを得た。1H NMR(CDCl3)δ1.72〜1.79(m、1H)、2.35〜2.42(m、1H)、2.46(dd、1H、J=8.5、15.3Hz)、2.76(dd、1H、J=5.9、15.3Hz)、2.80〜2.92(m、2H)、3.50〜3.55(m、1H)、3.75(s、3H)、5.63〜5.86(brs、1H)、6.67(dd、1H、J=2.4、8.1Hz)、6.74(d、1H、J=2.0Hz)、7.01(d、1H、J=8.3Hz)。
ピリジン(820μL、10.1mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を冷却して0℃とし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.56mL、9.28mmol)を加えた。得られた混合物を5分間攪拌し、(R/S)−(5−ヒドロキシ−インダン−1−イル)酢酸メチル(1.74g、8.44mmol、段階Cから)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物2.63gを淡黄色液体として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.83〜1.88(m、1H)、2.47〜2.55(m、2H)、2.78(dd、1H、J=6.0、15.8Hz)、2.92〜3.01(m、2H)、3.62〜3.65(m、1H)、3.76(s、3H)、7.09(dd、1H、J=2.3、8.3Hz)、7.16(s、1H)、7.25(d、1H、J=8.2Hz)。
(R/S)−(5−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−インダン−1−イル)酢酸メチル(2.63g、7.80mmol、段階Dから)のN−メチルピロリジノン(20mL)溶液にアルゴン下で、シアン化亜鉛(733mg、6.24mmol)、Pd2dba3(36mg、39.0μmol)およびdppf(52.0mg、93.6μmol)を加え、反応混合物を加熱して100℃とした。16時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分配した。層を分離し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5,10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.40gを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.80〜1.84(m、1H)、2.43〜2.48(m、1H)、2.52(dd、1H、J=8.5、15.8Hz)、2.77(dd、1H、J=6.0、15.8Hz)、2.92〜3.00(m、2H)、3.62〜3.66(m、1H)、3.74(s、3H)、7.27(d、1H、J=5.5Hz)、7.47(d、1H、J=7.8Hz)、7.51(s、1H)。
(R/S)−(5−シアノ−インダン−1−イル)酢酸メチル(724mg、3.16mmol、段階E)のメタノール(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(285mg、4.11mmol)およびトリエチルアミン(660μL、474mmol)を加え、加熱還流した。14時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(50,60%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.40gを得た。1H NMR(CDCl3)δ1.76〜1.80(m、1H)、2.40〜2.49(m、2H)、2.78(dd、1H、J=5.8、15.6Hz)、2.87〜2.96(m、2H)、3.59〜3.62(m、1H)、3.74(s、3H)、4.94(s、2H)、7.20(d、1H、J=7.8Hz)、7.45(d、1H、J=7.7Hz)、7.51(s、1H)。
5−クロロ−6−イソプロポキシニコチン酸(52mg、0.242mmol)のアセトニトリル(3.0mL)溶液に、EDC−HCl(46mg、0.242mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、(R/S)−(5−(N−ヒドロキシアミジノ−インダン−1−イル)酢酸メチル(60mg、0.242mmol、段階Fから)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、THF(3.0mL)に溶かした。TBAFの1.0M THF溶液(242μL、0.242mmol)を加え、得られた黄色溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcに溶かし、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物59mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.49(d、6H、J=6.2Hz)、1.84〜1.90(m、1H)、2.47〜2.57(m、2H)、2.86(dd、1H、J=5.8、15.6Hz)、2.98〜3.09(m、2H)、3.68〜3.71(m、1H)、3.78(s、3H)、5.53、(7重線、1H、J=6.2Hz)、7.35(d、1H、J=8.0Hz)、8.01(d、1H、J=7.8Hz)、8.04(s、1H)、8.43(d、1H、J=2.1Hz)、8.90(d、1H、J=2.3Hz)。
(R/S)−(5−(5−(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル))−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)インダン−1−イル)酢酸メチル(59mg、0.138mmol、段階Gから)のTHF(3mL)およびH2O(1mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(58mg、1.38mmol)を加えた。反応混合物を加熱して50℃として3時間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcと5%クエン酸との間で分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。SiO2での分取TLC(2%CH3OH/CH2Cl2/0.2%HCO2H)による残留物の精製によって、標題化合物36mgを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.40(d、6H、J=6.2Hz)、1.70〜1.78(m、1H)、2.30〜2.46(m、2H)、2.78(dd、1H、J=5.6、15.9Hz)、2.84〜2.95(m、1H)、2.96〜3.06(m、1H)、3.45〜3.57(m、1H)、5.45(7重線、1H、J=6.1Hz)、7.45(d、1H、J=7.7Hz)、7.91(d、1H、J=7.7Hz)、7.94(s、1H)、8.50(d、1H、J=2.1Hz)、8.92(d、1H、J=1.8Hz);HPLC A:保持時間=4.16分、m/z=414.1(M+H)+、416.1(M+H)+。
Claims (2)
- 下記式Ibの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、−H、−OHおよびメチルからなる群から選択され;
Aは、−N−および−C(R13)−からなる群から選択され、R13は−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2からなる群から選択され;
Raは、NR7R8、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシからなる群から選択され、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−4アルキルチオおよびC1−4アシルオキシはそれぞれ、独立に−F、−Cl、−Br、−Iおよび−OHからなる群から選択される1個から置換可能位置の最大個数までの置換基で置換されていても良く;
R7およびR8は独立に、−Hおよび独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキルからなる群から選択され;
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一体となって、1個もしくは2個の酸素原子を有していても良い3〜8原子の飽和単環式環を形成していても良く、前記環は独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OHおよびC1−5アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Rbは、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−CH3、−OCH3、−CF3、エチニル、−NO2および−NH2−からなる群から選択される。]
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