JP2012530080A

JP2012530080A - 化合物

Info

Publication number: JP2012530080A
Application number: JP2012515318A
Authority: JP
Inventors: シチェン、リン; メン、キンファ; ツァン、ハイボ; リ、チェンヨン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2012-11-29
Also published as: EP2443115B1; GB0910689D0; US20120101123A1; EP2443115A4; EP2443115A1; ES2429150T3; WO2010145201A1

Abstract

本発明は、薬理活性を有する新規化合物、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、及び様々な障害の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規化合物、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物及び様々な障害の治療におけるそれらの使用に関する。

スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生理活性脂質メディエーターであり、血液中に高レベルで見られる。これは、血小板や肥満細胞などの造血起源のものを包含する多くの細胞型によって産生され、分泌される（Ｏｋａｍｏｔｏｅｔａｌ１９９８ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２７３（４２）：２７１０４；ＳａｎｃｈｅｚａｎｄＨｌａ２００４，ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ９２：９１３）。これは、細胞増殖、分化、運動性、血管新生、ならびに炎症細胞及び血小板の活性化の調節をはじめとする広範囲の生物学的作用を有する（ＰｙｎｅａｎｄＰｙｎｅ２０００，ＢｉｏｃｈｅｍＪ．３４９：３８５）。Ｓ１Ｐ反応性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、及びＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されており、受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成する（Ｃｈｕｎｅｔａｌ２００２ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ５４：２６５，ＳａｎｃｈｅｚａｎｄＨｌａ２００４ＪＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９２：９１３）。これらの５つの受容体は様々なｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３は広範囲に発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ様組織及び造血組織上で発現され、そしてＳ１Ｐ５は主に脳において、そして程度は低いが脾臓で発現される。それらは、Ｇタンパク質の様々なサブセットを経てシグナルを送り、様々な生物学的反応を促進する（ＫｌｕｋａｎｄＨｌａ２００２ＢｉｏｃｈｅｍｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ１５８２：７２，ＳａｎｃｈｅｚａｎｄＨｌａ２００４，ＪＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｃｈｅｍ９２：９１３）。

Ｓ１Ｐ１受容体について提案されている役割としては、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制及び内皮細胞に対する影響が挙げられる（ＲｏｓｅｎａｎｄＧｏｅｔｚｌ２００５ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．５：５６０）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、誘発された疾患の重症度を軽減するために、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルをはじめとする多くの自己免疫及び移植動物モデルで用いられてきた（Ｂｒｉｎｋｍａｎｅｔａｌ２００３ＪＢＣ２７７：２１４５３；Ｆｕｊｉｎｏｅｔａｌ２００３ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ３０５：７０；Ｗｅｂｂｅｔａｌ２００４ＪＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ１５３：１０８；Ｒａｕｓｃｈｅｔａｌ２００４ＪＭａｇｎＲｅｓｏｎＩｍａｇｉｎｇ２０：１６）。この活性は、リンパ系中を通るリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの影響により媒介されることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストで治療すると、動物モデルにおける可逆性末梢リンパ球減少症をはじめとするリンパ節などの二次リンパ様器官内でリンパ球の排出（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）が起こる（Ｃｈｉｂａｅｔａｌ１９９８，ＪＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６０：５０３７，Ｆｏｒｒｅｓｔｅｔａｌ２００４ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ３０９：７５８；Ｓａｎｎａｅｔａｌ２００４ＪＢＣ２７９：１３８３９）。アゴニストに関して公開されたデータは、化合物処理によって、インターナリゼーションにより細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の損失が誘発され（ＧｒａｌｅｒａｎｄＧｏｅｔｚｌ２００４ＦＡＳＥＢＪ１８：５５１；Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎｅｔａｌ２００４Ｎａｔｕｒｅ４２７：３５５；Ｊｏｅｔａｌ２００５ＣｈｅｍＢｉｏｌ１２：７０３）、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこのような減少が、リンパ節から血流中へと戻るＴ細胞の移動が減る一因となることを示唆する。

Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失は胚の死を引き起こす。リンパ球遊走及び輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識されたＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の野生型マウス中への養子移入を含む。これらの細胞は、二次リンパ様器官からの放出が減少していた（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎｅｔａｌ２００４Ｎａｔｕｒｅ４２７：３５５）。

Ｓ１Ｐ１は、内皮細胞接合調節における役割にも起因する（Ａｌｌｅｎｄｅｅｔａｌ２００３１０２：３６６５，ＢｌｏｏｄＳｉｎｇｅｌｔｏｎｅｔａｌ２００５ＦＡＳＥＢＪ１９：１６４６）。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは単離されたリンパ節に対して影響を及ぼし、免疫不全の調節における役割に関与し得ることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を排液させたり、リンパ球の放出を防止したりするリンパ洞の内皮ストロマ「ゲート」を閉じさせた（Ｗｅｉｗｔａｌ２００５，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ６：１２２８）。

免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物及び人間において循環性リンパ球を減少させ、免疫不全の動物モデルにおいて疾患調節活性を有し、そして再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが証明されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎｅｔａｌ２００２ＪＢＣ２７７：２１４５３，Ｍａｎｄａｌａｅｔａｌ２００２Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６：３４６，Ｆｕｊｉｎｏｅｔａｌ２００３ＪＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ３０５：４５６５８，Ｂｒｉｎｋｍａｎｅｔａｌ２００４ＡｍｅｒｉｃａｎＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ４：１０１９，Ｗｅｂｂｅｔａｌ２００４ＪＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１５３：１０８，Ｍｏｒｒｉｓｅｔａｌ２００５ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ３５：３５７０，Ｃｈｉｂａ２００５ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１０８：３０８，Ｋａｈａｎｅｔａｌ２００３，移植７６：１０７９，Ｋａｐｐｏｓｅｔａｌ２００６ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄｉｃｉｎｅ３３５：１１２４）。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによってインビボでリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５受容体でアゴニスト活性を有する分子を得る、プロドラッグである。臨床試験は、ＦＴＹ７２０での治療の結果、治療の最初の２４時間で徐脈が起こることを示している（Ｋａｐｐｏｓｅｔａｌ２００６ＮｅｗＥｎｇＪＭｅｄｉｃｉｎｅ３３５：１１２４）。徐脈は、多くの細胞ベース及び動物実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体でのアゴニズムによると考えられている。これらは、Ｓ１Ｐ３ノックアウト動物の使用を含み、これらは野生型マウスと異なり、ＦＴＹ７２０投与及びＳ１Ｐ１選択性化合物の使用の後に徐脈を示さない。（Ｈａｌｅｅｔａｌ２００４Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ１４：３５０１，Ｓａｎｎａｅｔａｌ２００４ＪＢＣ２７９：１３８３９，Ｋｏｙｒａｋｈｅｔａｌ２００５ＡｍｅｒｉｃａｎＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５：５２９）。

それ故、徐脈を誘発する傾向が低減されていると予想されるＳ１Ｐ３を上回る選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物が必要とされている。

以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０７／０２４９２２及びＷＯ０７／１１６８６６。

以下の特許出願は、抗ピコルナウイルス剤としてのインドール−オキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ９６／００９８２２。以下の特許出願は、それぞれロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤及び農業用殺真菌剤としてのインドール−カルボン酸誘導体を記載している：ＷＯ０６／０９０８１７、ＥＰ０４３９７８５及びＤＥ３９３９２３８。

国際特許出願ＷＯ０８／０７４８２１及びＷＯ０８／７６３５６はＳ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール−インドール誘導体を記載している。

Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを提供する、構造的に新規な化合物のクラスが見いだされた。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ａは、以下のものから選択される芳香環であり：

Ｒ^１は、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ又はＣ_{（１−６）}アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ又はＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、Ｚ−ＣＯＯＨ又はＣ_{（１−６）}アルキルＯＨであり；
Ｂは、以下のものから選択される５員ヘテロアリール環であり：

＊は、環Ａとの結合点を示し；
Ｚは、Ｃ_{（１−６）}アルキル又はＣ_{（２−６）}アルケニルであり；
ＺがＣ_{（１−６）}アルキルである場合、Ｚは、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルが挿入されていてもよく（optionally interrupted by）、Ｎ又はＯが挿入されていてもよく（optionally interrupted by）、さらにはＯ、シクロプロピル、ハロゲン又はメチルによって置換されていてもよく、
ＺがＣ_{（２−６）}アルケニルである場合、Ｚはメチルによって置換されていてもよく；
Ｘ及びＹの一方はＣＨであり、他方はＮである）の化合物又はその塩を提供する。

本発明の一実施形態では、Ｒ^１はＣ_{（１−３）}アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ^１はイソプロポキシである。

本発明の一実施形態では、Ｒ^２はクロロ又はシアノである。別の実施形態では、Ｒ^２はクロロである。

一実施形態では、Ｒ^３はＺ−ＣＯＯＨである。

一実施形態では、Ｚは、Ｃ_{（１−６）}アルキルであり、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピロリジニルが挿入されていてもよい。別の実施形態では、Ｚは、Ｎ又はＯが挿入されていてもよいＣ_{（１−６）}アルキルである。別の実施形態では、Ｚは、Ｏ、シクロプロピル、ハロゲン又はメチルで置換されたＣ_{（１−６）}アルキルである。

Ｚが、Ｎ又はＯが挿入されたＣ_{（１−６）}アルキルである場合、Ｚはまた、メチルもしくはＯ、またはメチルおよびＯで置換されていてもよい。

別の実施形態では、ＺはＣ_{（２−３）}アルキルである。

本発明の一実施形態では、Ａは（ａ）又は（ｂ）である。

一実施形態では、Ｂは（ｄ）、（ｆ）又は（ｇ）である。別の実施形態では、Ｂは（ｇ）である。

一実施形態では、Ｒ^３はＺ−ＣＯＯＨである。

一実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。別の実施形態では、ＹはＮであり、ＸはＣＨである。

本発明の一実施形態では、
Ｒ^１はＣ_{（１−３）}アルコキシであり；
Ｒ^２はシアノ又はクロロであり；
Ｒ^３はＺ−ＣＯＯＨであり；また、
ＺはＣ_{（２−３）}アルキルである。

Ａは（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｂは（ｄ）、（ｆ）又は（ｇ）であり：Ｘ及びＹの一方がＣＨであり、他方がＮである。

本発明の一実施形態では、
Ｒ^１はイソプロポキシであり；
Ｒ^２はシアノ又はクロロであり；
Ｒ^３はＺ−ＣＯＯＨであり；また、
ＺはＣ_{（２−３）}アルキルである。

Ａは（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｂは（ｄ）、（ｆ）又は（ｇ）であり：
Ｘ及びＹの一方がＣＨであり、他方がＮである。

「アルキル」という用語は、１つの基として又はたとえばアルコキシ若しくはヒドロキシアルキルなどの基の一部として、あらゆる異性体形態における直線状又は分枝アルキル基を指す。「Ｃ_{（１−６）}アルキル」という用語は、少なくとも１個で最高６個までの炭素原子を含む、前記定義のアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、ブトキシ、イソブトキ、ｓｅｃ−ブトキシシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。

「アルケニル」という用語は、１つの基として又は基の一部として、あらゆる異性体形態における直線状又は分枝アルキル基を指す。「Ｃ_{（２−６）}アルケニル」という用語は、少なくとも２個で最高６個までの炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む前記定義のアルケニル基を指す。そのようなアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル及びブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指し、「ハロ」という用語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）及びヨード（−Ｉ）を指す。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む不飽和の環を表す。５又は６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。

ある式（Ｉ）の化合物では、置換基の性質に応じて、キラル炭素原子が存在し、したがって式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、例えばラセミ体をはじめとする式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態などのあらゆる光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法によって互いに分離若しくは分割することができるか、又は任意の所定の異性体は、通常の立体選択的若しくは不斉合成によって得ることができる。

本発明のいくつかの化合物は、様々な互変異性型で存在することができ、本発明は全てのそのような互変異性型を包含すると理解されるべきである。

式（Ｉ）の好適な化合物は：
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸；
４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸；
又はそれらの塩である。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される誘導体には、受容者に投与されると、（直接的若しくは間接的に）式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供することができる任意の式（Ｉ）の化合物の任意の医薬的に許容される塩、エステル又はそのようなエステルの塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができる。医薬における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容されなければならないことは言うまでもない。好適な医薬的に許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されているもの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機酸；及びコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩などを包含する。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内にあらゆる可能な化学量論的形態及び非化学量論的形態を包含する。塩は、無機塩基及び有機塩基をはじめとする医薬的に許容される塩基から調製することもできる。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基由来の塩としては、第１、第２、及び第３アミン；天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン；及び環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬的に許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を包含する医薬的に許容される酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非結晶形態で調製することができ、結晶性である場合は、水和又は溶媒和されていていてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物又は溶媒和物ならびに様々な量の水及び／又は溶媒を含む化合物を包含する。

本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体である。

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供した。一態様では、式（Ｉ）のある化合物はスキーム１から３のプロセスによって調製された。

医薬的に許容される塩は、適切な酸又は酸誘導体との反応によって、通常通りに調製することができる。

Ｓ１Ｐ１受容体についての本発明の化合物の効力及び有効性は、本明細書中に記載する様なヒトクローン化受容体に関して実施されるＧＴＰγＳアッセイ又はＳ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイによって決定することができる。

式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載する機能的アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体でアゴニスト活性を示した。式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩はしたがってＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において有用である。

特に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病の治療において有用である。

したがって、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、多発性硬化症の治療に有用である。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害、血管性認知症、ダウン症候群、ＨＩＶ認知症、認知症、緑内障を含む眼性疾患、加齢黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシー及び難聴の治療においても有用であり得る。

本明細書中で用いられる「治療」とは、確立された症状の予防並びに緩和を包含すると理解されるべきである。

したがって、本発明は、治療物質として、特に、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病の治療において治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩も提供する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される可能性があるヒトをはじめとする哺乳動物における病態又は障害の治療法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を更に提供する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、多発性硬化症の治療において治療物質として有用である。

別の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いられる薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む多発性硬化症の治療法を更に提供する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩を療法において使用するために、それらは通常、標準的な薬務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。

さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を混合することを含む。

好適には周囲温度及び大気圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口又は直腸投与に適応され、よって、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能若しくは注入可能な溶液若しくは懸濁液又は坐剤の形態であってよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。

経口投与用錠剤及びカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；錠剤成形用潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。

経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよいし、或いは、水又は他の好適なビヒクルで使用前に再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油を包含し得る）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）、及び所望により、通常の香味料又は着色剤、緩衝塩及び甘味料を必要に応じて含んでもよい。経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすために好適に処方することができる。

非経口投与に関して、流体単位投与形態は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び無菌ビヒクルを用いて調製される。注射用処方は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される誘導体及び無菌ビヒクルを利用し、防腐剤を添加してもよく、例えばアンプル中で単位投与形態において、又は複数回投与量で提供することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を含んでもよい。或いは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）水で構成される粉末形態であってよい。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか、又は溶解することができるかのいずれかである。溶液を調製する際に、化合物を注射用に溶解させることができ、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密封する前にろ過滅菌することができる。有利には、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増すために、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌をろ過によって行うことができない以外は、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することよって滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含めて、化合物の均一な分配を促進する。

ローションは、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含むであろう。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤又は懸濁剤も含む水性又は非水性基剤を配合することができる。それらは防腐剤を含んでもよい。

式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、例えば、カカオバター又は他のグリセリド等の通常の坐剤基剤を含む、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物に処方することもできる。

式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、デポ製剤として処方することもできる。そのような長時間作用性処方は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）によるか、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば許容される油中エマルジョンとして）又はイオン交換樹脂を配合してもよいし、或いはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として処方してもよい。

鼻内投与に関して、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、好適な定量若しくは単位投与装置による投与用溶液として、或いは好適な送達装置を用いた投与に適した担体を含む粉末ミックスとして、処方することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、経口、頬側、非経口、局所（眼及び鼻を包含する）、デポ若しくは直腸投与用、又は吸入若しくは吹送（口若しくは鼻のいずれかを通して）による投与に適した形態で処方することができる。

式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾル又は滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤、若しくは点鼻剤）の形態で局所投与用に処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性を用い、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して処方することができる。眼投与用軟膏は、滅菌された成分を用いて無菌的に製造することができる。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含むことができる。前記障害の治療において用いられる化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重、及び他の同様の因子によって通常どおりに変化するであろう。しかし、一般的指針として、好適な用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇ又は１．０〜２００ｍｇであってよく、そのような単位用量を、１日２回以上、例えば１日２回又は３回投与することができる。

式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を、組み合わせた配合剤で用いることができる。例えば、本発明の化合物を、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、steriods、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物学的製剤若しくは他の治療活性化合物を含む免疫調節薬と組み合わせて用いることができる。

本発明は、１以上の原子が自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている以外は、式Ｉ及び以下で記載するものと同じである、同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば^３Ｈ，^１１Ｃ，^１４Ｃ，^１８Ｆ，^１２３Ｉ及び^１２５Ｉが挙げられる。

前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の医薬的に許容される塩は本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられるものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の簡便性及び検出可能性のために特に好適である。^１１Ｃ及び^８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、^１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピューター断層撮影法）で特に有用である（全て脳画像化において有用である）。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換によって、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の低減のためにある治療的利点が得られ、それ故、状況によっては好ましい可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物及び本発明の以下のものは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することにより、下記スキーム及び／又は実施例で開示される手順を実施することによって調製することができる。

本明細書中で引用される特許及び特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかのごとく具体的かつ個別に本明細書中に参照することによって組み入れられるように表示されているかのごとく本明細書中に組み入れられる。

以下の説明及び実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。

略語：
ｇグラム
ｍｇミリグラム
ｍｌミリリットル
ｍｉｎ分
ｕｌマイクロリットル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
ＥｔＯＨエタノール
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＡＤアゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ１，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣｌＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡイソプロピルアルコール
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ｄｂａジベンジリデンアセトン
ＲＴ室温
℃ セ氏温度
Ｍモル濃度
Ｈプロトン
ｓ一重項
ｄ二重項
ｔ三重項
ｑ四重項
ＭＨｚメガヘルツ
ＭｅＯＤ重水素化メタノール
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ質量分析法
ＥＳエレクトロスプレー
ＭＨ＋質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ質量分離自動化分収液体クロマトグラフィー．
ｓａｔ．飽和
クロマトグラフィー
他に示さない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して行った。

一般化学
実施例の調製のための中間体は、必ずしも記載された前駆体の特定のバッチから調製されなくてもよい。

Ｄ１の説明
３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１）

４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に、室温で、２−プロペン酸エチル（３．５ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１２時間この温度で撹拌した。混合物を濃縮して、３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１）を薄い色の油状物（３．０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２の計算値２９６（７９Ｂｒ）；２９８（８１Ｂｒ）；実測値２９７．０（Ｍ＋Ｈ＋，，７９Ｂｒ），２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋，８１Ｂｒ）．

Ｄ２の説明
３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ２）

反応容器中の３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１）（１．０ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、室温で、ヨウ化銅（Ｉ）（５１３．０ｍｇ）を添加した。反応容器を密封し、初期高（ｉｎｉｔｉａｌｈｉｇｈ）を利用して、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ中で１８０℃に１００分間加熱した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキは、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で３回洗浄した。ろ液を蒸発させてカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ２）を無色の油状物（４２３．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０９（３Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），４．０１（２Ｈ，ｑ），４．５８（２Ｈ，ｔ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値２４３；実測値２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ３の説明
３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ３）

３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ２）（４２３．０ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４２．０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物に、室温で、重炭酸ナトリウム（４４０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間この温度で撹拌した。混合物を濃縮して、３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパノエート（Ｄ３）を褐色の油状物（４８０．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の計算値２７６；実測値２７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ４の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ４）

３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）（１８７．０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＯＢＴ（２８７．０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（３３０．０ｍｇ）を添加した。結果として得られた溶液を３０分間撹拌した後、３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパノエート（Ｄ３）（２４０．０ｍｇ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（９００．０ｍｇ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物は８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパノエート（Ｄ４）を褐色の油状物（１４０．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ５の説明
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ５）

５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ３８）（２１１．０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（３２３．０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（３７５．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、３−｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン酸エチル（２７０．０ｍｇ）（Ｄ３）を反応混合物に室温で添加し、この温度で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（１．１ｇ）を反応混合物に室温で添加した。反応物混合物を９０℃に加熱し、この温度で６０時間撹拌した。混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製して３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ５）を白色固形物（２１１．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４５５；実測値４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ６の説明
４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ６）

４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７ｇ）及びＫＩ（２３．０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４−ブロモブタン酸エチル（２．２ｇ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを２回ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ液を濃縮し４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ６）を褐色の油状物（１．５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３１０，７９Ｂｒ；３１２，８１Ｂｒ；実測値３１１．０，７９Ｂｒ；３１３．１，８１Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ＋）３１３．１、８１Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ７の説明
４−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ７）

反応容器中の、４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ６）（８７０．０ｍｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（４２６．０ｍｇ）を室温で添加した。反応容器を密封し、初期高を利用してＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ中で１８０℃に１００分間加熱した。混合物をろ過し、ろ過ケーキはＤＭＦ（１０ｍＬ）で３回洗浄した。ろ液を蒸発させてカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ７）を褐色の油状物（３５３．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値２５７；実測値２５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ８の説明
４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ８）

４−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ７）（３５３．０ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１９９．０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物に、重炭酸ナトリウム（３６０．０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物は８０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタノエート（Ｄ８）を褐色の油状物（３８０．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３の計算値２９０；実測値２９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ９の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ９）

３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）（１３７ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（２１１．０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（２４５．０ｍｇ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ８）（１８５．０ｍｇ）を反応混合物に室温で添加し、この温度で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（７０５．０ｍｇ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し残留物をＤＭＦ中に溶解し、ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐによって精製した。溶媒を真空中で蒸発させ、４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ９）を白色固形物（１７３．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ１０の説明
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１０）

５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ３８）（１４８．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液にＨＯＢｔ（２２７．６ｍｇ）及びＥＤＣＩ（２６４．３ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ８）（２００．０ｍｇ）を反応混合物に室温で添加し、この温度で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（７６１．４ｍｇ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をＤＭＦ中に溶解し、ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐによって精製した。溶媒を真空中で蒸発させ、４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１０）を白色固形物（２６０．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４６９；実測値４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ１１の説明
３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジノール（Ｄ１１）

３−ニトロ−４−ピリジノール（４０ｇ）の水（２００ｍｌ）中懸濁液に、Ｂｒ２（１８．４ｍｌ）を室温でゆっくり滴下して添加した。次いで、この混合物を５０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。結果として得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジノール（Ｄ１１）を白色固形物（４６ｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；

Ｄ１２の説明
３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（Ｄ１２）

３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジノール（Ｄ１１）（２５ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）中懸濁液に、ＰＯＣｌ３（５３ｍｌ）を室温で添加した。この混合物を１００℃にゆっくり加熱し、この温度で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し濃縮した。結果として得られた残留物を注意深く氷水に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発させ、３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（Ｄ１２）を黄褐色の固体（２３ｇ）として得た。

Ｄ１３の説明
（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジニル）ジプロパン酸ジエチル（Ｄ１３）

ＮａＨ（０．８ｇ、オイル中６０％）のＤＭＦ（１３ｍｌ）中懸濁液にマロン酸ジエチル（３．２ｇ）を０℃で滴下して添加し、この温度で０．５時間撹拌し、次いで３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（Ｄ１２）（２．４ｇ）を０℃でゆっくり添加した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジニル）ジプロパン酸ジエチル（Ｄ１３）の混合物を、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

Ｄ１４の説明
３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｄ１４）

上記混合物（Ｄ１３）に、９ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、１００℃に加熱しこの温度で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に塩基性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発させ、３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｄ１４）を黄色の固体（１．３ｇ）として得た。

Ｄ１５の説明
（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（Ｄ１５）

３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（Ｄ１４）（３．８ｇ）のＤＭＦ（２２ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．７ｍｌ）を添加し、溶液を９０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（Ｄ１５）を血赤色の固体（４．６ｇ）として得た。

Ｄ１６の説明
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１６）

化合物（Ｅ）−２−（３−ブロモ−５−ニトロ−４−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（Ｄ１５）（１．２ｇ）及びＺｎ（１．４ｇ）の酢酸（２５ｍｌ）中混合物を、４５分間還流し撹拌して、室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１６）を褐色の油状物（０．８５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＮ２の計算値１９５，７９Ｂｒ；１９７，８１Ｂｒ；実測値１９６．８，７９Ｂｒ；１９８．８，８１Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ１７の説明
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｄ１７）

化合物４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１６）（２０．４ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２．２ｇ）及びＺｎ粉末（１．４ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５ｇ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発させてカラムクロマトグラフィーで精製し、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｄ１７）を白色固形物（３．９ｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．６９（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ５Ｎ３の計算値１４３；実測値１４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ１８の説明
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ１８）

１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（Ｄ１７）（４００．０ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８８ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物に、重炭酸ナトリウム（７０４．０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮しＮ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ１８）を白色固形物（５１８．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ４Ｏの計算値１７６；実測値１７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ１９の説明
４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１９）

３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）（５９９．０ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（０．９ｇ）及びＥＤＣＩ（１．１ｇ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ１８）（４９２．０ｍｇ）を反応混合物に添加し、この温度で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（３．１ｇ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で７２時間撹拌した。混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製し４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１９）を白色固形物（４８８．０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２の計算値３５４；実測値３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２０の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２０）

２−プロペン酸エチル（３５３ｍｇ）及び４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１９）（２５０ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０７．０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を８２℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製し３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２０）を白色固形物（２８０．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｑ），４．６４（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２１の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２１）

ＫＩ（５．６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８２．０ｍｇ）及び４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ１９）（２４０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中混合物に４−ブロモブタン酸エチル（５２８．０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２１）を褐色の固体（１７７．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１２（３Ｈ，ｔ），１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｑ），４．４２（２Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２２の説明
４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ２２）

５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ３８）（０．９ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にＨＯＢＴ（１．４ｇ）及びＥＤＣＩ（１．６ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ１８）（０．７ｇ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（４．６ｇ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ２２）を褐色の固体（０．６ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２の計算値３５５；実測値３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２３の説明
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２３）

２−プロペン酸エチル（４０８．０ｍｇ）及び４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ２２）（２９０．０ｍｇ）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２４．０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２３）を白色固形物（３３１．０ｍｇ）として得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．０８（３Ｈ，ｔ），１．３９（６Ｈ，ｄ），２．９５（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｑ），４．６４（２Ｈ，ｔ），５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４５５；実測値４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２４の説明
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２４）

ＫＩ（７．５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ）及び４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｄ２２）（３２１．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中混合物に、４−ブロモブタン酸エチル（５２８．０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２４）を褐色の固体（２９０．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．１３（３Ｈ，ｔ），１．３９（６Ｈ，ｄ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｑ），４．４２（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４６９；実測値４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２５の説明
２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ２５）

３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）（３．０ｇ）、チオセミカルバジド（１．４２ｇ）及び塩化ホスホリル（２０ｍＬ）の混合物を、窒素下で９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化ホスホリルを真空中で除去した。結果として得られた黄色の油状物をＥｔＯＡｃ中に（氷浴内で）再溶解し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し粗｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを得た。粗５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン及び臭化銅（ＩＩ）（６．２５ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の撹拌した混合物に、亜硝酸１，１−ジメチルエチル（３．３２ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製し２−ブロモ−５−｛に３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ２５）（２．６ｇ）を黄色の固体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４１（６Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２ＯＳの計算値３３２；実測値３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２６の説明
２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール（Ｄ２６）

３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）（３．０ｇ）、ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（１．２８ｇ）及び塩化ホスホリル（２０ｍＬ）の混合物を、窒素下で９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化ホスホリルを真空中で除去した。結果として得られた黄色の油状物をＥｔＯＡｃ中に（氷浴内で）再溶解し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、粗５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを得た。粗５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン及び臭化銅（ＩＩ）（６．２５ｇ）の撹拌したアセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物に、亜硝酸１，１−ジメチルエチル（３．３２ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製し２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール（Ｄ２６）（２．５ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４１（６Ｈ，ｄ），４．６９（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２の計算値３１６；実測値３１７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２７の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２７）

｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（５２３ｍｇ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（４００ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（９５３ｍｇ）のアセトニトリル／水（４ｍＬ／１ｍＬ）中懸濁液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９９ｍｇ）を添加した。この混合物をＮ２でパージし、密封し、マイクロ波反応器中で１２０℃に０．５時間加熱した。反応物を冷却した後、混合物をメタノールで希釈しセライトに通してろ過した。ろ液は濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製し２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２７）（５５０ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２（６Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯＳの計算値２５３；実測値２５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２８の説明
５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２８）

２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２７）（４００ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（２５９ｍｇ）の室温で撹拌した酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（０．１ｍＬ）の酢酸中溶液を３０分間滴下して添加した。反応混合物はさらに３０分間撹拌し、水性ＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性化し、次いで、酢酸エチルで分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮の後、粗生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって精製し５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２８）（３８０ｍｇ）を得た。δＨ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），４．７４（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯＳの計算値３３０；実測値３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ２９の説明
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２９）

３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１）（７ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン及び酢酸カリウム（１１．５６ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１５４ｇ）を添加した。反応混合物を脱気しＮ２で満たし、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈しセライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して真空中で蒸発させ粗生成物を得た。これはＩＳＣＯ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２９）（７．５ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２１（３Ｈ，ｔ），１．３９（１２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｑ），４．６１（２Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＮ２Ｏ４の計算値３４４；実測値３４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３０の説明
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）

４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタン酸エチル（Ｄ６）（１２．５ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３０．６ｇ）及び酢酸カリウム（１９．７１ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．９６８ｇ）を添加した。反応混合物を脱気してＮ２で満たし、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これはＩＳＣＯ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（１２．５ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２２（３Ｈ，ｔ），１．３９（１２Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），４．０９（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｑ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４の計算値３５８；実測値３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３１の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３１）

２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ２５）（３００ｍｇ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２９）（３４０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７３ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロ波管中で密封し、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発させ粗生成物３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３１）（３００ｍｇ）を得、加水分解に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値４７０；実測値４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３２の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３２）

２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール（Ｄ２５）（０．３００ｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（０．３２２ｇ）、リン酸三カリウム（０．４７７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０４ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中で１３０℃で８分間加熱し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、濃い褐色の残留物を得た。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製し、４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３２）（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値４８４．１；実測値４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）

Ｄ３３の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３３）

２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール（Ｄ２６）（３００ｍｇ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２９）（３５８ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６９ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７７ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロ波管中で密封し、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発させ、粗生成物３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３３）（３００ｍｇ）を得、加水分解に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３４の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）

２−ブロモ−５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール（Ｄ２６）（０．３ｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（０．３３８ｇ）、リン酸三カリウム（０．５０１ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０９ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中で１３０℃で８分間加熱し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、濃褐色の残留物を得た。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製し、４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８．２；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３５の説明
３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３５）

５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２８）（２００ｍｇ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２９）（２４８ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロ波管中で密封し、１２０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発させ、粗生成物３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３５）（３００ｍｇ）を得、加水分解に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４６９；実測値４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３６の説明
４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３６）

５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール（Ｄ２８）（２００ｍｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（２５８ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）付加物（３９ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロ波管中で密封し、１２０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトに通してろ過した。ろ液を酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発させ、粗生成物４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３６）（３００ｍｇ）を得、加水分解に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４８３；実測値４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｄ３７の説明
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）

プロパン−２−オール（２．４５ｍｌ）及びＰＰｈ３（１．１８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、４−ヒドロキシ−３−クロロ安息香酸メチル（６．００ｇ）で処理した。続いてＤＩＡＤ（９．４４ｍｌ）を滴下して添加し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させシリカｃａＲＴｒｉｄｇｅｓ（ペンタン中の０から４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し無色の油状物として粗生成物（７．００ｇ）を得た。これを、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及び２Ｍの水性ＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、週末の間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させてＨ２Ｏ中に再度溶解した。この溶液をＥｔ２Ｏで洗浄し、ｐＨ＝１に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。これらの後者の抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し蒸発させて、白色固形物として表題化合物（Ｄ３７）（４．１６ｇ）を得た。δＨ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，七重項），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３の計算値２１４；実測値２１５（ＭＨ＋）．

代替合成：
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（Ｄ３７）

メチル−４−ヒドロキシ−３−クロロベンゾエート（１３．４ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１９．９ｇ）、続いて臭化イソプロピル（１３．５ｍｌ）で処理し、結果として生じた混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させ、ＥｔＯＨ中で再度溶解し、ろ過し、もう一度蒸発させ、白色固形物として中間体エステル（２２．２ｇ）を得た。この化合物はエチル及びメチルエステルの混合物であり、次の反応において粗製のまま使用した。粗中間体（２２．２ｇ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性ＮａＯＨ（７５ｍｌ）で処理し、６０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残りの水溶液を５Ｍの水性ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化した。沈殿物はろ別して乾燥し、白色固形物として表題化合物（Ｄ３７）（１５．１ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２（６Ｈ，ｄ），４．７０（１Ｈ，七重項），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３の計算値２１４；実測値２１３（Ｍ−Ｈ＋）．

Ｄ３８の説明
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ３８）

ナトリウム（１００ｇ）をｉ−ＰｒＯＨ（５Ｌ）に撹拌しながら分割して添加した。添加後、結果として得られた混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、残留ナトリウムが完全に消費されるまで、２日間還流して加熱した。ｉ−ＰｒＯＮａの調製溶液を５０℃に冷却し、５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸（１００ｇ）で分割して処理した。結果として得られた混合物は４時間還流して加熱した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。冷却後、それをろ過し、水（１Ｌ）をろ液に添加した。この混合物を、ｐＨ５−６になるまでＨＣｌ（２Ｎ）によって酸性化して調節し、減圧下に蒸発させた。沈殿物が形成された。収集した沈殿物を真空中で乾燥し、白色固形物として５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ３８）（１１５ｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４３（６Ｈ，ｄ），５．４７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ）．

実施例１
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ１）

ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）を、３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパノアート（Ｄ４）（１３４．０ｍｇ）のイソプロパノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物をｐＨ約６の値に氷浴中で調節すると、白色の懸濁液が現われた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキは３回Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキを集めて乾燥し、白色固形物（９０．０ｍｇ）として３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ１）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７０（２Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４２６；実測値４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例２
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ２）

水性ＮａＯＨ（２Ｎ、０．５ｍｌ）を３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ５）（２１１．０ｍｇ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。混合物をｐＨ約６の値に氷浴中で調節した後、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐによって精製した。溶媒を真空中で蒸発させ３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ２）を白色固形物（１７９．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．８７（２Ｈ，ｔ），４．５５（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｄ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４２７；実測値４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例３
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ３）

ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．４ｍＬ）を４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ９）（１８１．０ｍｇ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。混合物をｐＨ約６の値に氷浴中で調節した後、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐによって精製した。溶媒を真空中で蒸発させ４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ３）を白色固形物（１５３．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０；実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）

実施例４
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ４）

水性ＮａＯＨ（２Ｎ、０．５ｍｌ）を４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１０）（２５６．０ｍｇ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。混合物をｐＨ約６の値に氷浴中で調節した後、混合物を濃縮した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏＰｒｅｐによって精製した。溶媒を真空中で蒸発させ４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ４）を白色固形物（１６６．０ｍｇ）として得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｄ），１２．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４４１；実測値４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例５
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ５）

水性ＮａＯＨ（２Ｎ、０．５ｍＬ）を３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２０）（２８８．０ｍｇ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、混合物を濃縮してほとんどのイソプロパノールを除去し、ｐＨ約６の値に氷浴中で調節し、白色の懸濁液が現れた。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）で再結晶し、白色固形物（１８０．０ｍｇ）として３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ５）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．８７（２Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４２６；実測値４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例６
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ６）

水性ＮａＯＨ（２Ｎ、０．３ｍＬ）を４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２１）（１８０．０ｍｇ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、混合物を濃縮してほとんどのイソプロパノールを除去し、氷浴下でｐＨ値を６に調節すると、褐色の懸濁液が現れた。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２ｍＬ）で３回洗浄し乾燥して、褐色の固体として４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ６）（１００．０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ），４．４２（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），９．１１（１Ｈ，ｄ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０；実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例７
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ７）

水性ＮａＯＨ（２Ｎ、０．６ｍＬ）を３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ２３）（３３１．０ｍｇ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、混合物を濃縮してほとんどのイソプロパノール（４０ｍＬ）を除去し、氷浴下にｐＨ値を６に調節すると、白色の懸濁液が現れた。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２ｍＬ）で３回洗浄し乾燥して白色固形物（２１０．０ｍｇ）として３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ７）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｔ），４．５４（２Ｈ，ｔ），５．３８（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４２７；実測値４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例８
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ８）

水性ＮａＯＨ（２Ｎの０．５ｍＬ）を４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２４）（２９０．０ｍｇ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に室温で添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した後、混合物を濃縮してほとんどのイソプロパノール（４０ｍＬ）を除去し、氷浴下にｐＨ値を６に調節すると、灰色の懸濁液が現れた。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨ２Ｏ（２ｍＬ）で３回洗浄し乾燥して褐色の固体（２２６．０ｍｇ）として４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ８）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｔ），５．５２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４の計算値４４１；実測値４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例９
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ９）

３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３１）（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３−４に酸性化し、酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰによって精製して、３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ９）（７０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２９（６Ｈ，ｄ），２．８１（２Ｈ，ｔ），４．５０（２Ｈ，ｔ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値４４２；実測値４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例１０
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ１０）

４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３２）（２４０ｍｇ）のイソプロパノール（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（４１．５ｍｇ）を添加した。混合物を７９℃で２時間撹拌し、ＡｃＯＨで中和し高真空下に蒸発させ、ＭＤＡＰのためにＤＭＦ中に溶解して、４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ１０）（７０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），４．８４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値４５６．１；実測値４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例１１
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ１１）

３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３３）（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水性（２ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３−４に酸性化し、酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰによって精製し、３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ１１）（１３０ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），３．０４（２Ｈ，ｔ），４．７１（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４２６；実測値４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例１２
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ１２）

４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）（３００ｍｇ）のイソプロパノール（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（５３．７ｍｇ）を添加した。混合物を７９℃で２時間撹拌し、ＡｃＯＨで中和し高真空下で蒸発させ、ＭＤＡＰのためにＤＭＦ中に溶解して、４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ１２）（１７０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｔ），４．８７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０．１；実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例１３
３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ１３）

３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３５）（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３−４に酸性化し、酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰによって精製し、３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸（Ｅ１３）（１３０ｍｇ）を得た。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２８（６Ｈ，ｄ），２．７９（２Ｈ，ｔ），４．４６（２Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４４１；実測値４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

実施例１４
４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ１４）

４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３６）（２４０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３−４に酸性化し、酢酸エチル及び水間で分配した。有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰによって精製し、ＴＦＡ塩として４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸（Ｅ１４）（２１０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．２８（６Ｈ，ｄ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ），４．２７（２Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値４５５；実測値４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．

Ｓ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイ−９６ウェルフォーマット
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位に結合したヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）及びＴａｎｇｏＧＰＣＲ−ｂｌａＵ２ＯＳ親細胞系中に安定して組み入れられたＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子を含む）を、３１２，５００個のセル／ｍｌの密度でアッセイ培地（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＦｒｅｅｓｔｙｌｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭｅｄｉｕｍ）中に懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇの黒色ウェル透明底９６ウェルプレート中で、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（１２列）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（２−８行、１−１０列）に、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（１１列）に、刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（１行、１−１０列）に加える。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４４〜４８時間インキュベートした。

試験化合物ウェルに、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の試験化合物の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激化合物ウェルに０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中のアゴニスト（Ｓ１Ｐ）の５倍ストック溶液を２５μｌ、非刺激対照ウェル及び無細胞対照ウェルにアッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５倍ストック溶液２５μｌを加える。
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートした後、２５μｌの６倍基質混合物（６μｌの溶液Ａ（９１２μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴＢ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））プラス６０μｌの溶液Ｂプラス９３４μｌの溶液Ｃ）を各ウェルに加え、室温で２時間暗所でインキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）で読み取った。
１対５の希釈ステップを用いて、全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で確実に一定にしつつ、希釈物をアッセイプレートに移した。

バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算する。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。

本発明の例示の化合物はｐＥＣ５０＞７．５を有していた。

Ｓ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイ−３８４ウェルフォーマット
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位に結合したヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）及びＴａｎｇｏＧＰＣＲ−ｂｌａＵ２ＯＳ親細胞系中に安定して組み入れられたＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子を含む）を成長培地から収集し、アッセイ培地（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＦｒｅｅｓｔｙｌｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭｅｄｉｕｍ）中に継代させた。細胞を２４時間３７℃、５％ＣＯ２で欠乏させ、収集し、アッセイ培地中に〜２００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。

全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）によって調製した試験化合物を２〜１１及び１３〜２２列のウェルに添加し；ＤＭＳＯを非刺激対照として１２及び２３列のカラムに添加し、アッセイ培地を１及び２４列のウェルに無細胞対照として添加した。Ｓ１Ｐ１アゴニストを２行、２〜１１列のウェルに刺激対照として添加し、試験化合物を２行、１３〜２２列及び３〜１５行、２〜１１／１３〜２２列のウェルに添加した（１及び１６は空で使用しなかった）。溶液中の化合物を、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量反応プログラム（５０ｎｌ／ウェル）を用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０９０）に添加した。非刺激対照及び無細胞対照に５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを負荷して、ＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイについてプレート全体にわたって一定であることを確実にした。

５０μｌの細胞懸濁液をプレートの２〜２３列の各ウェルに添加した（１ウェルあたり〜１０，０００細胞）。５０μｌのアッセイ培地を無細胞対照の各ウェル（１及び２４列）に添加した。細胞を一晩３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。

１０μｌの６ｘ基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴＢ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）Ｃａｔ＃Ｋ１０９６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで、１つの励起チャンネル（４０９ｎｍ）及び２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）を用いて読み取った。

バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算した。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。

Ｓ１Ｐ３ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）及びＮＦＡＴ反応エレメントの制御下のベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子及びＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒＧａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞系中に安定して組み入れられた乱交雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質（Ｇａ１５）を含む）をアッセイ培地（９９％のＤＭＥＭ、１％の透析ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を３１２，５００細胞／ｍｌの密度で懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇ黒色ウェル透明底９６ウェルプレート中、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（１２列）に添加し、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（２〜８行、１〜１０列）、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（１１列）、及び刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（１行、１〜１０列）に添加した。

細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。

２５μｌの、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中試験化合物のストック溶液（５ｘ）を試験化合物ウェルに添加し、２５μｌの、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中アゴニスト（Ｓ１Ｐ）のストック溶液（５ｘ）を刺激化合物ウェルに添加し、２５μｌの、アッセイ培地中０．５％ＤＭＳＯのストック溶液（ｘ５）を非刺激対照及び無細胞対照ウェルに添加する。

３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベーションした後、２５μｌの６ｘ基質混合物（６μｌ溶液Ａ（９１２μｌＤＭＳＯ中１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴＢ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））＋６０μｌ溶液Ｂ＋９３４μｌ溶液Ｃ）を各ウェルに添加し、室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）について読み取った。

全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解させ、１／５希釈ステップ（１ｉｎ５ｄｉｌｕｔｉｏｎｓｔｅｐ）を用いて１００％ＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。希釈物をアッセイプレートに移し、全てのアッセイについてプレート全体にわたってＤＭＳＯ濃度が一定であることを確実にした。
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、各ウェルについての青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算する。用量反応曲線は、Ｓ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを、各プレート上の正の対照（Ｓ１Ｐ）の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。

上記アッセイの少なくとも１つで試験した本発明の例示の化合物は、ｐＥＣ５０＜６を有していた。

Claims

式（Ｉ）の化合物又はその塩：

（式中、Ａは、以下のものから選択される芳香環であり：

Ｒ^１は、Ｃ_{（１−６）}アルコキシ又はＣ_{（１−６）}アルキルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ又はＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、Ｚ−ＣＯＯＨ又はＣ_{（１−６）}アルキルＯＨであり；
Ｂは、以下のものから選択される５員ヘテロアリール環であり：

＊は、環Ａとの結合点を示し；
Ｚは、Ｃ_{（１−６）}アルキル又はＣ_{（２−６）}アルケニルであり；
ＺがＣ_{（１−６）}アルキルである場合、Ｚは、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルが挿入されていてもよく、Ｎ又はＯが挿入されていてもよく、さらにはＯ、シクロプロピル、ハロゲン又はメチルによって置換されていてもよく、ＺがＣ_{（２−６）}アルケニルである場合、Ｚはメチルによって置換されていてもよく；
Ｘ及びＹの一方はＣＨであり、他方はＮである）。
Ｒ^１がＣ_{（１−３）}アルコキシであり；
Ｒ^２がシアノ又はクロロであり；
Ｒ^３がＺ−ＣＯＯＨであり；
ＺがＣ_{（２−３）}アルキルであり、
Ａが（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｂが（ｄ）、（ｆ）又は（ｇ）であり：
Ｘ及びＹの一方がＣＨであり、他方がＮである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸、
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸、
３−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］プロパン酸、
４−［４−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］ブタン酸
及びその塩から選択される化合物。
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４に記載の使用。
前記病態が多発性硬化症である、請求項５に記載の使用。
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いるための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項７に記載の使用。
前記病態が多発性硬化症である、請求項８に記載の使用。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳動物の病態又は障害の治療の方法。
前記病態が多発性硬化症である、請求項１１に記載の治療の方法。