KR20100108567A

KR20100108567A - 자가면역 질환의 치료를 위한 １,２,４-옥사디아졸 화합물

Info

Publication number: KR20100108567A
Application number: KR1020107016168A
Authority: KR
Inventors: 잭 파울 히어; 토마스 다니엘 헤이트만; 다비드 니겔 허스트; 크리스토퍼 노버트 존슨; 존 스키드모어; 이안 다비드 월
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-19
Publication date: 2010-10-07
Also published as: ZA201003965B; NZ585995A; AU2008339993A1; UA101348C2; CR11576A; CO6290674A2; EA201070783A1; GB0725102D0; US20100273770A1; CA2710055A1; JP2011506572A; EA017669B1; MA31923B1; WO2009080730A1; EP2220077A1; CN101945865A; DOP2010000193A; BRPI0821696A2; IL206277A0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 옥사디아졸 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 S1P1 수용체를 통해 매개되는 상태 또는 장애의 치료에 사용된다. 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병의 치료에 사용된다.
<화학식 I>

Description

자가면역 질환의 치료를 위한 １,２,４-옥사디아졸 화합물 {1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES}

본 발명은 약리 활성을 갖는 신규한 옥사디아졸 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 각종 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

스핑고신 1-포스페이트 (S1P)는 스핑고신 키나제에 의한 스핑고신의 인산화로 형성되는 생물활성 지질 매개자이고, 혈액 중에 높은 수준으로 존재한다. 이것은 조혈 기원의 세포, 예컨대 혈소판 및 비만 세포를 비롯한 수많은 세포 유형에 의해 생성되고 분비된다 ([Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104], [Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913]). 이것은 세포 증식, 분화, 이동 및 혈관형성의 조절, 및 염증 세포 및 혈소판의 활성화를 포함하는 광범위한 범위의 생물학적 작용을 갖는다 ([Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349:385]). S1P 반응성 수용체의 5종의 아형인 S1P1 (Edg-1), S1P2 (Edg-5), S1P3 (Edg-3), S1P4 (Edg-6) 및 S1P5 (Edg-8)이 기재된 바 있고, 이것들은 수용체의 G-단백질 커플링된 내피 분화 유전자 부류의 일부를 형성한다 ([Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265], [Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913]). 이들 5종의 수용체는 차등적인 mRNA 발현을 나타내는데, S1P1 내지 3은 광범위하게 발현되고, S1P4는 림프양 조직 및 조혈 조직에서 발현되고, S1P5는 주로 뇌에서 발현되며 비장에서는 보다 낮은 정도로 발현된다. 이것들은 상이한 G 단백질 하위세트를 통해 신호를 전달하여 다양한 생물학적 반응을 촉진한다 ([Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72], [Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913]).

S1P1 수용체에 대해 제안된 역할은 림프구 소통(trafficking), 사이토킨 유도/저해 및 내피 세포에 대한 영향을 포함한다 ([Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560]). S1P1 수용체의 효능제는 MS의 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE: Experimental Autoimmune Encephalomelitis) 모델을 포함하는 수많은 자가면역 및 이식 동물 모델에서 사용되어 왔고, 유도된 질환의 중증도를 감소시켰다 ([Brinkman et al 2003 JBC 277:21453], [Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70], [Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108], [Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16]). 이러한 활성은 림프계를 통해 림프구 순환에 미치는 S1P1 효능제의 영향에 의해 매개되는 것으로 보고되었다. S1P1 효능제 처치로 인해 2차 림프양 기관, 예컨대 림프절 내에서 림프구 격리가 야기되어 동물 모델에서 가역적인 말초 림프구감소증이 유도된다 ([Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037], [Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758], [Sanna et al 2004 JBC 279:13839]). 효능제에 대해 공개된 데이타는, 화합물 처치가 세포 표면으로부터 S1P1 수용체가 내재화를 통해 상실되도록 유도하며 ([Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551], [Matloubian et al 2004 Nature 427:355], [Jo et al 2005 Chem Biol 12:703]), 이것은 곧 면역 세포에서의 S1P1 수용체의 감소이고, 림프절로부터 혈류로 다시 돌아가는 T 세포의 이동 감소에 기여한다.

S1P1 유전자 결실은 배아 치사를 유발한다. 림프구 이동 및 소통에 있어서의 S1P1 수용체의 역할을 조사하기 위한 실험은 방사선조사한 야생형 마우스에 표지된 S1P1 결손 T 세포를 입양 전달(adoptive transfer)하는 것을 포함한다. 이들 세포는 2차 림프양 기관으로부터의 배출이 감소된 것으로 나타났다 ([Matloubian et al 2004 Nature 427:355]).

S1P1은 또한 내피 세포 접합부 조정에도 소정의 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다 ([Allende et al 2003 102:3665], [Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646]). 이러한 내피 작용과 관련하여, S1P1 효능제는 면역 장애를 조정하는데 소정의 역할을 할 수 있는 단리된 림프절에 대해 효과를 갖는 것으로 보고된 바 있다. S1P1 효능제는 림프절을 고갈시키고 림프구 배출을 저해하는 림프강의 내피 간질 '게이트'의 폐쇄를 유발한다 ([Wei et al 2005, Nat. Immunology 6:1228]).

면역억제 화합물 FTY720 (JP11080026-A)은 동물 및 인간에서 림프구의 순환을 감소시키고 면역 장애 동물 모델에서 질환 조정 활성을 가지며 재발 완화형 다발성 경화증에서 완화율을 감소시키는 것으로 나타났다 ([Brinkman et al 2002 JBC 277:21453], [Mandala et al 2002 Science 296:346], [Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658], [Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019], [Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108], [Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570], [Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308], [Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079], [Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124]). 상기 화합물은 스핑고신 키나제에 의해 생체내 인산화되어 S1P1, S1P3, S1P4 및 S1P5 수용체에서 효능제 활성을 갖는 분자를 제공하는 전구약물이다. 임상 연구는 FTY720의 처치가 처치 후 첫 24시간 이내에 서맥을 야기한다는 것을 입증하였다 ([Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124]). 서맥은 수많은 세포 기재의 실험 및 동물 실험을 기초로 할 때 S1P3 수용체에서의 효능작용으로 인한 것으로 여겨진다. 이것은 야생형 마우스와는 달리 FTY720 투여 이후에 서맥을 나타내지 않는 S1P3 넉-아웃 동물의 사용 및 S1P1 선택적 화합물의 사용을 포함한다 ([Hale et al 2004 Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 14:3501], [Sanna et al 2004 JBC 279:13839], [Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529]).

따라서, 서맥 유도 경향이 감소된 것으로 예상될 수 있으며 S1P3에 비해 높은 선택성을 갖는 S1P1 수용체 효능제 화합물이 요구된다.

하기하는 특허 출원서는 S1P1 효능제로서의 옥사디아졸 유도체를 기재한다: WO 03/105771, WO 05/058848, WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 07/024922 및 WO 07/116866.

하기하는 특허 출원서는 S1P 수용체 효능제로서의 테트라히드로이소퀴놀리닐-옥사디아졸 유도체를 기재한다: WO 06/064757, WO 06/001463, WO 04/113330.

WO 08/064377은 S1P1 수용체 활성을 갖는 벤조시클로헵틸 유사체를 기재한다.

본 발명에서는, 구조적으로 신규한 부류의 화합물이 S1P1 수용체의 효능제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,

R₁은 할로겐, C_(1-3)알콕시, C_(1-3)플루오로알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, C_(1-3)플루오로알콕시, C_(1-6)알킬 및 C_(3-6)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기이고,

R₂는 수소, 할로겐 또는 C_(1-4)알킬이고,

B는

로부터 선택된 7원 포화 고리이고,

R₃은 수소, 또는 산소에 의해 임의로 치환된 C_(1-3)알킬이고,

R₄는 (CH₂)_1-3CONH₂, (CH₂)_1-3OH, CO₂H 또는 (CH₂)_1-3CO₂H이다.

본 발명의 한 실시양태에서,

A는 페닐이고/이거나,

R₁은 클로로 및 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기이고/이거나,

R₂는 수소이고/이거나,

B는 (a) 또는 (b)이고/이거나,

R₃은 수소이고/이거나,

R₄는 (CH₂)₂CONH₂, (CH₂)_1-3OH, CO₂H 또는 (CH₂)₂CO₂H이다.

본 발명의 한 실시양태에서,

A는 페닐 또는 피리딜이고,

R₁은 클로로, 시아노 및 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기이고,

R₂는 수소이고,

B는 (a) 또는 (b)이고,

R₃은 수소이고,

R₄는 (CH₂)₂CONH₂, (CH₂)_1-3OH, CO₂H 또는 (CH₂)_1-3CO₂H이다.

한 실시양태에서, A는 페닐 또는 피리딜이다. 또다른 실시양태에서, A는 페닐이다. 또다른 실시양태에서, A는 3,4-이치환된 페닐이다.

한 실시양태에서, R₁은 2개의 치환기로서, 1개는 C(_1-3)알콕시이고, 다른 1개는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R₁은 2개의 치환기로서, 1개는 이소프로폭시이고, 다른 1개는 클로로 또는 시아노로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, R₁은 클로로, 이소프로폭시 및 시아노로부터 선택된 2개의 치환기이다. 또다른 실시양태에서, R₁은 클로로 및 이소프로폭시이다. 추가의 실시양태에서, A가 페닐인 경우에 R₁은 3-위치에서 클로로이고 4-위치에서 이소프로폭시이거나, 또는 A가 피리디닐인 경우에 R₁은 5-위치에서 클로로이고 6-위치에서 이소프로폭시이다. 또다른 실시양태에서, R₁은 이소프로폭시 및 시아노이다. 추가의 실시양태에서, A가 페닐인 경우에 R₁은 3-위치에서 시아노이고 4-위치에서 이소프로폭시이거나, 또는 A가 피리디닐인 경우에 R₁은 5-위치에서 클로로이고 6-위치에서 이소프로폭시이다.

한 실시양태에서, B는 (a) 또는 (b)이다. 또다른 실시양태에서, B는 (b)이다.

한 실시양태에서, R₂는 수소이다.

한 실시양태에서, R₃은 수소이다.

한 실시양태에서, R₄는 (CH₂)₂CONH₂, (CH₂)_1-3OH, CO₂H 또는 (CH₂)_1-3CO₂H이다. 또다른 실시양태에서, (CH₂)_1-3CO₂H이다.

기로서 또는 예를 들어 알콕시 또는 히드록시알킬과 같이 기의 일부로서의 용어 "알킬"은 모든 이성질체 형태의 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 용어 "C_(1-6)알킬"은 1개 이상 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 이러한 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 포함한다. 이러한 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.

적합한 C_(3-6)시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 지칭하고, 용어 "할로"는 할로겐인 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I)를 지칭한다.

용어 "헤테로아릴"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 이상의 헤테로원자를 포함하는 불포화 고리를 나타낸다. 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리의 예는 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.

화학식 I의 특정 화합물에서는 치환기의 특성에 따라 키랄 탄소 원자가 존재하고, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 예컨대 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체까지 확대된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법에 의해 서로 분리되거나 분할될 수도 있고, 또는 임의의 주어진 이성질체가 통상의 입체선택적이거나 비대칭적인 합성법으로 수득될 수도 있다.

본원의 특정 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 특정 화합물은 산성 기와 염기성 기를 둘다 함유하여 특정 pH 값에서 양쪽성 이온으로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.

본 발명의 적합한 화합물은 다음과 같다:

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로판아미드,

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로판산,

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]-1-프로판올,

[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일]메탄올,

7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-카르복실산,

[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산,

[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산,

[9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산,

4-[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산,

4-[9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산,

4-[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산,

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일]프로판산, 또는

이것들의 제약상 허용가능한 염.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 유도체는 수용자에게 투여시에 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염이 의약에 이용되기 위해서는 제약상 허용가능해야 한다는 것을 알 것이다. 적합한 제약상 허용가능한 염은 당업자에게 명백할 것이고, 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산에 의해 형성된 산 부가염, 및 유기 산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 형태 및 비-화학량론적 형태를 본 발명의 범위 내에 포함한다. 염은 또한 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용가능한 염기로부터 제조될 수도 있다. 무기 염기로부터 유래되는 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제2철의 염, 제1철의 염, 리튬염, 마그네슘염, 망간염, 망간(II), 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 제약상 허용가능한 유기 염기로부터 유래되는 염은 1급 아민, 2급 아민 및 3급 아민의 염; 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민의 염; 및 시클릭 아민의 염을 포함한다. 특정한 제약상 허용가능한 유기 염기는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS, 트로메타몰) 등을 포함한다. 염은 또한 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 폴리아민 수지로부터 형성될 수도 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 산 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용가능한 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다.

제약상 허용가능한 산 부가염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 염기와의 제약상 허용가능한 염은 적절한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비-결정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우에는 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 화학량론적 수화물 또는 용매화물 뿐만이 아니라 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물까지도 포함한다.

본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 전구약물, 방사선표지된 유도체, 입체이성질체 및 광학 이성질체가 포함된다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

S1P1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 역가 및 효능은 본원에 기재한 바와 같이 인간의 클로닝된 수용체에 대해 수행되는 GTPγS 검정으로 결정될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 기능적 검정을 이용할 때 S1P1 수용체에 대한 효능제 활성이 입증되었다.

따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 S1P1 수용체를 통해 매개되는 상태 또는 장애의 치료에 사용된다. 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병 (이하, 본원에서 "본 발명의 장애"라 지칭함)의 치료에 사용된다.

따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 홍반성 루푸스의 치료에 사용된다.

따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 건선의 치료에 사용된다.

따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 다발성 경화증의 치료에 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료"는 예방 및 또한 수립된 증상의 경감을 포함하는 것으로 이해된다.

따라서, 본 발명은 또한, 특히 S1P1 수용체에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료시에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병의 치료시에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 홍반성 루푸스의 치료시에 치료 물질로서 사용된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 건선의 치료시에 치료 물질로서 사용된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 다발성 경화증의 치료시에 치료 물질로서 사용된다.

추가로, 본 발명은 S1P1 수용체를 통해 매개될 수 있는 상태 또는 장애로 고통받는 인간을 포함하는 포유동물 대상체에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 S1P1 수용체를 통해 매개될 수 있는 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병으로 고통받는 대상체에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 홍반성 루푸스로 고통받는 대상체에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 건선으로 고통받는 대상체에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 다발성 경화증으로 고통받는 대상체에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 S1P1 수용체에 의해 매개되는 상태 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

특히, 본 발명은 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조시에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 홍반성 루푸스를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조시에 사용된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 건선을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조시에 사용된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 다발성 경화증을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조시에 사용된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 요법에 사용하기 위해서는, 이것들을 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제제화할 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 적합하게는 주위 온도 및 대기압하에서의 혼합으로 제조될 수 있고, 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여 등에 적합하며, 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사가능한 또는 주입가능한 용액제 또는 현탁액제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 전-젤라틴화(pregelatinised) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스), 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘), 정제화 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 및 허용가능한 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.

경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수도 있고, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품의 형태일 수도 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 에멀젼화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (아몬드유와 같은 식용유, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 또는 분획화된 식물성유를 포함할 수 있음), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 원하는 경우에는 통상의 향미제 또는 착색제, 완충제 염 및 감미제를 적절하게 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 위해 적합하게 제제화될 수 있다.

비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 주사용 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체 및 멸균 비히클을 이용하고 임의로는 첨가된 보존제와 함께, 예를 들어 앰플과 같은 단위 투여 형태로 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균하여 발열원이 없는 물로 구성되는 산제 형태일 수 있다. 화합물은 사용되는 비히클 및 그의 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액제의 제조시에, 화합물은 주사용으로 용해되고 여과 멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해한다. 안정성을 증진시키기 위해서, 조성물을 바이알에 충전한 후 냉동시키고 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 비히클 중에 용해하는 것이 아니라 현탁시키고 멸균이 여과에 의해 이루어질 수는 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시켜서 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해서 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시킨다.

로션제는 수성 또는 유성 기재를 이용하여 제제화될 수 있고, 일반적으로는 또한 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 또한, 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함하는 점적제(點滴劑)를 수성 또는 비-수성 기재를 이용하여 제제화할 수도 있다. 이것들은 또한 보존제를 함유할 수도 있다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 통상의 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 체류 관장액과 같은 직장용 조성물로 제제화될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 데포(depot) 제제로 제제화될 수도 있다. 이와 같은 장기 지속형 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내 이식)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질을 사용하여 제제화될 수도 있고 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼제로서 제제화함), 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화될 수도 있으며, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수도 있다.

비강내 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 적합한 계량식 또는 단일 투여 장치를 통해 투여되는 용액제로서 제제화될 수도 있고, 또는 별법으로는 적합한 전달 장치에 의해 투여되는 적합한 담체와의 분말 혼합물로서 제제화될 수도 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구, 협측(頰側), 비경구, 국소 (안구 및 비강을 포함), 데포 또는 직장 투여용으로 제제화될 수도 있고, 또는 (입이나 코를 통한) 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수도 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 국소 투여를 위해서 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 질좌제, 에어로졸제 또는 점적제 (예를 들어, 점안제, 점이제 또는 점비제)의 형태로 제제화될 수 있다. 연고제 및 크림제는, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제제화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고제는 멸균된 성분을 시용하여 멸균 방식으로 제제화될 수 있다.

조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％로 함유할 수 있다. 상기 언급한 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 중증도, 그 장애로 고통받는 대상체의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상의 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 1.0 내지 500 mg, 또는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 이러한 단위 투여량을 1일 당 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 다른 활성 성분과 조합된 조합 제제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 시클로스포린 A, 메토트렉세이트, 스테로이드, 라파마이신, 염증전(proinflammatory) 사이토킨 억제제, 면역조정제, 예컨대 생물학적 활성 또는 다른 치료 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I 및 이하에서 언급된 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 ³H, ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성에 있어서 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ⁸F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, ¹²⁵I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 전산화 단층촬영)에 특히 유용하며, PET 및 SPECT는 모두 뇌 영상화에 유용한 것들이다. 추가로, 중수소, 즉 ²H와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 대사 안정성의 증진, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I 및 이하의 동위원소 표지된 화합물은, 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 사용하여 하기하는 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.

B가

인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 경로 중 하나는 하기 반응식 1에 예시되어 있다 (여기서, R₁, R₂ 및 A는 화학식 1에 정의된 바와 같고, n이 1 내지 3인 경우에 측쇄 R₄는 1-위치에 위치하고, R₂는 수소 또는 C_(1-4)이고, R₃은 수소이고, R은 알킬 (예들 들어, 에틸)이고, hal은 클로로, 브로모 또는 요오도이고, P, P₁은 보호기임).

<반응식 1>

시판 (예를 들어, 플루오로켐(Fluorochem))되는 화학식 (i)의 화합물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 알킬화제, 예컨대 벤질 브로마이드로 처리하여 화학식 (ii)의 화합물 (여기서, 예를 들어 P₁은 보호기, 예컨대 벤질을 나타냄)로 전환시킬 수 있다. 화학식 (ii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 승온, 예컨대 80℃에서 적절한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시켜 화학식 (iii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (iii)의 화합물은 통상의 수단에 의해, 예컨대 적합한 아미드 커플링제, 예컨대 에틸 클로로포르메이트로 처리한 후에 감소된 온도, 예컨대 -10℃에서 및 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 암모니아와 반응시켜 화학식 (iv)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (iv)의 화합물은 저온, 예컨대 15℃ 미만에서 용매, 예컨대 THF 중에서 적절한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄으로 처리한 후에, 온도를, 예를 들어 80℃까지 상승시켜 화학식 (v)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (v)의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아실 할라이드 (vi)로 처리하여 화학식 (vii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 아실화제 (vi)는 전형적으로 시판되거나 또는 표준 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (vii)의 화합물은, 예를 들어, 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 승온, 예컨대 환류에서 옥시염화인으로 처리한 후에 저온, 예컨대 0℃에서 첨가되고 실온으로 가온시킨 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 화학식 (viii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (viii)의 화합물은, 예를 들어 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트로 처리하여 보호된 유도체 (ix) (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)을 나타냄)로 전환시킬 수 있다. 화학식 (ix)의 화합물 (여기서, P₁은 보호기, 예컨대 벤질을 나타냄)은, 예를 들어 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐을 사용한 가수소분해에 의해 탈보호되어 화학식 (x)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (x)의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 피리딘을 사용하여 적합한 시약, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하여 화학식 (xi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xi)의 화합물은 촉매, 예컨대 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 승온, 예컨대 80℃에서 적합한 시안화물 공급원, 예컨대 시안화아연으로 처리하여 화학식 (xii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xii)의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 승온, 예컨대 60℃에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 적절한 염기, 예컨대 중탄산나트륨으로 처리하여 화학식 (xiii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xiii)의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 (xv) 카르복실산 클로라이드로 처리하여 화학식 (xvi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응물은 전형적으로 소정의 기간 동안 실온에서, 그 후 승온, 예컨대 120℃에서 교반한다. 화학식 (xv)의 산 클로라이드는 시판되거나, 또는 상응하는 산 (xiv)으로부터 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 (xiii)의 화합물은 적합한 아미드 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 (xiv)의 카르복실산으로 처리하여 화학식 (xvi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 승온, 예컨대 50℃ 내지 80℃에서 수행된다. 전형적으로, 산 (xiv), EDAC 및 HOBt를 소정의 기간 동안 실온에서 교반한 후에 화학식 (xiii)의 화합물을 첨가한다. 화학식 (xvi)의 화합물은 알콜계 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 (xvii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xvii)의 화합물 (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)을 나타냄)은 적합한 산, 전형적으로 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 I의 특정 화합물로 전환시킬 수 있다.

B가

인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 경로 중 하나는 하기 반응식 2에 예시되어 있다 (여기서, R₁, R₂ 및 A는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 측쇄 R₄는 벤족사제핀 고리의 5-위치에 위치하고, R₃은 수소이고, R₄는 (CH₂)₂CO₂H이고, R은 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, P는 보호기임).

<반응식 2>

시판 (예를 들어, 알드리치(Aldrich))되는 화학식 (xviii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 위티그(Wittig) 시약 (xix), 예컨대 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란으로 처리하여 화학식 (xx)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xx)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미쯔노부 조건하에 적합한 N-보호된 (예컨대 Boc) 에탄올아민 (xxi)으로 처리하여 화학식 (xxii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxii)의 화합물 (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)을 나타냄)은 산, 전형적으로 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 (xxiii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxiii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 시약, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)로 처리하여 화학식 (xxiv)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxiv)의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서, 예를 들어 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트로 처리하여 적합한 N-보호된 유도체 (xxv) (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)을 나타냄)로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxv)의 화합물은 촉매, 예컨대 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 승온, 예컨대 80℃에서 적합한 시안화물 공급원, 예컨대 시안화아연으로 처리하여 화학식 (xxvi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxvi)의 화합물은 반응식 1에서의 화학식 (xii)의 화합물에서 화학식 (xiii)의 화합물로의 전환과 같이 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 화학식 (xxvii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxvii)의 화합물은 반응식 1에서 화학식 (xiii)의 화합물에서 화학식 (xvi)의 화합물로의 전환에 기재된 바와 같이 화학식 (xv)의 카르복실산 클로라이드로 처리하여 화학식 (xxviii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxviii)의 화합물은 알콜계 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 (xxix)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxix)의 화합물 (여기서, P는 BOC임)은 반응식 1에서 기재된 바와 같이 산, 전형적으로 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 I의 특정 화합물로 전환시킬 수 있다.

B가

인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 경로 중 하나는 하기 반응식 3에 예시되어 있다 (여기서, R₁, R₂ 및 A는 화학식 I에 정의한 바와 같고, 측쇄 R₄는 벤족사제핀 고리의 5-위치에 위치하고, R₃은 수소이고, R₄는 (CH₂)₃CO₂H이고, R은 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, P는 보호기임).

<반응식 3>

화학식 (xxx)의 화합물 (여기서, R₂는 수소이고, R은 알킬 (예를 들어, 에틸)이고, P는 보호기 (예를 들어, BOC)임)은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소리튬을 사용하여 화학식 (xxxi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxxi)의 화합물은 적합한 방법을 이용한 산화, 예컨대 스웬(Swern) 산화에 의해 화학식 (xxxii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxxii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 예를 들어 위티그 시약 (xix), 예컨대 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란으로 처리하여 화학식 (xxxiii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxxiii)의 화합물은 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐을 사용하는 수소화에 의해 화학식 (xxxiv)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxxiv)의 화합물은 반응식 2에서 화학식 (xxvi)의 화합물에서 화학식 I의 특정 화합물로의 전환에 대해 기재된 방법을 이용하여 화학식 (xxxv)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

B가

인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 경로 중 하나는 하기 반응식 4에 예시되어 있다 (여기서, R¹, R² 및 A는 화학식 I에 정의한 바와 같고, 측쇄 R₄는 벤족사제핀 고리의 5-위치에 위치한 (CH₂)₂CO₂H이고, R₃은 수소이고, R은 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, P는 보호기임).

<반응식 4>

화학식 (xxxii)의 화합물은, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 시약, 예컨대 메톡시메틸 디페닐 포스핀 옥시드 (xxxv)로 처리한 후에, 임의로 염기, 예컨대 수소화나트륨을 첨가하여 화학식 (xxxvi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxxvi)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 방법, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC)를 사용하는 산화에 의해 화학식 (xxxvii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xxxvii)의 화합물은 반응식 2에서 화학식 (xxvi)의 화합물에서 화학식 I의 특정 화합물로의 전환에 대해 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

B가

인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 경로 중 하나는 하기 반응식 5에 예시되어 있다 (여기서, R₁, R₂ 및 A는 화학식 I에 정의한 바와 같고, 측쇄 R₄는 벤족사제핀 고리의 3-위치에 위치한 (CH₂)₂CO₂H이고, R₃은 수소이고, R은 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, P는 보호기임).

<반응식 5>

화학식 (xxxviii)의 시판 화합물 (예를 들어, 알드리치, 여기서 R=Me임)은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미쯔노부 조건하에서 화학식 (xxxix)의 화합물 (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)임) (이것은, 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry (1987), 52(12), 2361-4]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있음)로 처리하여 화학식 (xL)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xL)의 화합물 (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)을 나타냄)은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 산, 전형적으로 4-톨루엔술폰산으로 처리하여 화학식 (xLi)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLi)의 화합물은, 예를 들어, 실온에서 적절한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리한 후에 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 환류하에 가열하여 화학식 (xLii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 온도, 예컨대 환류에서 적절한 환원제, 예컨대 보란-THF 착체로 처리하여 화학식 (xLiii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLiii)의 화합물은, 예를 들어 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트로 처리하여 보호된 유도체 (xLiv) (여기서, P는 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸옥시 카르보닐 (BOC)을 나타냄)로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLiv)의 화합물은 촉매, 예컨대 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 승온, 예컨대 80℃에서 적합한 시안화물 공급원, 예컨대 시안화아연으로 처리하여 화학식 (xLv)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLv)의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 승온, 예컨대 60℃에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 적절한 염기, 예컨대 중탄산나트륨으로 처리하여 화학식 (xLvi)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식 (xLvi)의 화합물은 화학식 (xiii)의 화합물에서 화학식 (xvi)의 화합물로의 전환에 대해 반응식 1에서 기재된 바와 같이 화학식 (xv)의 카르복실산 클로라이드로 처리하여 화학식 (xLvii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLvii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 산화제, 예컨대 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디논을 사용한 산화에 의해 화학식 (xLviii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLviii)의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 위티그 시약 (xix), 예컨대 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란으로 처리하여 화학식 (xLix)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (xLix)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐을 사용한 수소화에 의해 화학식 (L)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (L)의 화합물은 알콜계 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 (Li)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (Li)의 화합물 (여기서, 예를 들어 P는 BOC임)은 반응식 1에서 기재된 바와 같이 산, 전형적으로 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 I의 특정 화합물로 전환시킬 수 있다.

B가

인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 하나의 경로가 하기 반응식 6에 예시되어 있다 (여기서, R₁, R₂ 및 A는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, 측쇄 R₄는 벤족사제핀 고리의 3-위치에 위치한 CO₂H로 표시되며, R₃은 수소이고, P는 보호기임).

<반응식 6>

화학식 (xLvii)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 적합한 산화제, 예컨대 황산 중의 삼산화크롬으로 산화시켜 화학식 (Lii)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (Lii)의 화합물 (여기서, 예를 들어 P는 BOC임)은 적합한 산, 전형적으로 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 I의 특정 화합물로 전환시킬 수 있다.

본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 예를 들어 특허 및 특허 출원서 (이에 제한되지 않음)는 각 개개의 간행물이 완전히 기재된 것과 같이 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것과 같이 본원에 참고로 포함된다.

하기하는 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 예시한다.

약어:

g - 그램

mg - 밀리그램

mL - 밀리리터

ul - 마이크로리터

MeCN - 아세토니트릴

MeOH - 메탄올

EtOH - 에탄올

Et₂O - 디에틸 에테르

EtOAc - 에틸 아세테이트

DCM - 디클로로메탄

DIAD - 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DME - 1,2-비스(메틸옥시)에탄

DMF - N,N-디메틸포름아미드

DMSO - 디메틸술폭시드

EDAC - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드

히드로클로라이드

EDC - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드

히드로클로라이드

EDCl - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드

히드로클로라이드

HOBT/HOBt - 히드록시벤조트리아졸

IPA - 이소프로필알콜

NCS - N-클로로숙신이미드

PyBOP - 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄

헥사플루오로포스페이트

THF - 테트라히드로푸란

dba - 디벤질리덴 아세톤

RT - 실온

℃ - 섭씨 온도

M - 몰 농도

H - 양성자

s - 단일선

d - 이중선

t - 삼중선

q - 사중선

MHz - 메가헤르츠

MeOD - 중수소화된 메탄올

LCMS - 액체 크로마토그래피 질량 분광법

LC/MS - 액체 크로마토그래피 질량 분광법

MS - 질량 분광법

ES - 전기분무

MH⁺ - 질량 이온 + H⁺

MDAP - 질량에 의한 자동화 정제용 액체 크로마토그래피

sat. - 포화

일반적인 화학 섹션

하기 기재된 방법은 예시 목적을 위한 것이며, 실시예 화합물의 제조에서의 중간체는 기재하는 특정 배치(batch)로부터 제조된 것이 아닐 수도 있다.

제조예 1

페닐메틸 3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로파노에이트

DMF (120 mL) 중 3-(3-히드록시페닐)프로판산 (플루오로켐, 12.46 g, 75 mmol), 탄산칼륨 (31.1 g, 225 mmol) 및 벤질 브로마이드 (18.7 mL, 158 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (200 mL) 및 물 (400 mL)로 희석하고, 수성물을 에테르 (100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 물질을 물 (3×100 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 거의 무색의 오일 (26.5 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.

제조예 2

3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로판산

에탄올 (250 mL) 중 페닐메틸 3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로파노에이트 (26.5 g, 76 mmol) 및 2 M 수성 수산화나트륨 (115 mL, 229 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 후에, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에테르 (2×150 mL)로 추출하였다. 수성 상을 2 M 수성 HCl로 산성화시키고, 에테르 (250 mL 및 100 mL)로 추출한 후에, 합한 에테르 추출물을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 백색 고체를 수득하였다 (19.6 g).

제조예 3

3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로판아미드

에틸 클로로포르메이트 (8.08 mL, 84 mmol)를 THF (250 mL) 중 3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로판산 (19.6 g, 76 mmol) 및 트리에틸아민 (11.7 mL, 84 mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하여 백색 현탁액을 생성하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후에, 암모니아 (120 mL, 1830 mmol)를 한 번에 첨가하고, 2시간 동안 실온이 되도록 하였다. THF를 증발시키고, 수성 현탁액을 DCM (200 mL 및 2×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고, 에테르 중에 현탁시키고 여과하여 백색 고체를 수득하였다 (16.2 g).

제조예 4

(3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로필)아민

THF (350 mL) 중 3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로판아미드 (16.13 g, 63.2 mmol)의 용액을 아르곤하에서 LiAlH₄의 교반된 용액 (THF 중 1 M 용액, 126 mL, 126 mmol)에 15분 동안 첨가하면서, 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 0℃로 냉각시키고, 물 (4.8 mL), 15％ 수성 수산화나트륨 (4.8 mL) 및 물 (14.4 mL)을 모두 조심스럽게 첨가면서 빙냉시켜 켄칭(quenching)하였다. 상기 혼합물을 여과하고 증발시키고, DCM (200 mL) 중에 재용해한 후에 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 왁스상 고체를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 2 M 수성 수산화나트륨 (150 mL) 사이에 분배한 후에, 여과하고 분리하였다. 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 무색의 오일을 수득하였다 (14.1 g).

제조예 5

메틸 4-옥소-4-[(3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로필)아미노]부타노에이트

메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (1.58 g, 10.5 mmol)를 DCM (30 mL) 중 (3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로필)아민 (2.41 g, 9.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.53 mL, 11.0 mmol)의 교반된 용액에 적가하면서 빙조 냉각시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 2 M 수성 염산 (30 mL)으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고, 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:1)로 정제하여 고무를 수득하고, 이를 스크래칭하여 결정화하였다 (1.91 g).

제조예 6

메틸 3-{7-[(페닐메틸)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일}프로파노에이트

MeCN (250 mL) 중 메틸 4-옥소-4-[(3-{3-[(페닐메틸)옥시]페닐}프로필)아미노]부타노에이트 (10.4 g, 29.3 mmol) 및 염화옥시인 (8.95 mL, 96 mmol)의 용액을 환류에서 아르곤하에 2.5시간 동안 교반한 후에 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (150 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시킨 후에, 수소화붕소나트륨 (7.65 g, 202 mmol)을 25분 동안 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 그대로 두었다. 물 (600 mL)을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 DCM (200 mL 및 2×75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 3％ 메탄올 → DCM 중 10％ 메탄올) 점성의 밝은 갈색 고무를 수득하였다 (4.2 g, LCMS: 62％ 순도). 추가 정제 없이 제조예 7에서 사용하였다.

제조예 7

1,1-디메틸에틸 1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-7-[(페닐메틸)옥시]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트

BOC-무수물 (3.16 mL, 13.6 mmol)을 DCM (50 mL) 중 메틸 3-{7-[(페닐메틸)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일}프로파노에이트 (4.2 g, 12.4 mmol) 및 트리에틸아민 (2.07 mL, 14.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:4) 무색의 고무를 수득하였다 (1.81 g). LCMS: 4％의 불순물이 남아있다. 추가 정제 없이 제조예 8에서 사용하였다.

제조예 8

1,1-디메틸에틸 7-히드록시-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트

메탄올 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-7-[(페닐메틸)옥시]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.088 g, 0.200 mmol)의 용액을 50℃에서 연속 흐름 조건 하에 수소화시켰다. 증발시켜 무색의 고무를 수득하였다 (55 mg).

제조예 9

1,1-디메틸에틸 1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트

트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.041 mL, 0.240 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-히드록시-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.070 g, 0.200 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에테르 (40 mL)를 첨가한 후에, 혼합물을 2 M 수성 HCl (20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 옅은 황색 고무를 수득하였다 (95 mg).

제조예 10

1,1-디메틸에틸 7-시아노-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트

DMF (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (1.8 g, 3.74 mmol), 시안화아연 (0.878 g, 7.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.864 g, 0.748 mmol)의 혼합물을 90℃에서 아르곤하에 18시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고 물/에틸 아세테이트 (각각 60 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3×20 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:3) 무색의 고무를 수득하였다 (608 mg).

제조예 11

1,1-디메틸에틸 7-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트

에탄올 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-시아노-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.072 g, 0.201 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.028 g, 0.402 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.067 g, 0.804 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온에서 64시간 동안 두었다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 무색의 고무를 수득하였다 (80 mg, LCMS: 81％ 순도).

제조예 12

1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트

DMF (8 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.57 g, 1.46 mmol), 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (파라고스 프로덕트(Paragos Product), 0.344 g, 1.60 mmol), EDC (0.307 g, 1.60 mmol) 및 HOBt (0.245 g, 1.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반후에, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물 (각각 80 mL씩)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 물 (3×20 mL)로 세척한 후에, 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:3) 백색 발포체를 수득하였다 (515 mg).

제조예 13

3-(7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일)프로판산

2 M 수성 수산화나트륨 (0.5 mL, 1.0 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.090 g, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 에테르 사이에 분배한 후에, 2 M 수성 HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 백색 발포체를 수득하였다 (86 mg).

제조예 14

메틸 3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로파노에이트

트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol)을 DCM (1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.175 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 에테르 (30 mL) 중에 재용해시키고, 1 M 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 무색의 고무를 수득하였다 (71 mg).

제조예 15

1,1-디메틸에틸 4-[({4-브로모-2-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트

DIAD (6.40 mL, 32.9 mmol)를 톨루엔 (70 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.92 g, 29.9 mmol), 메틸 5-브로모-2-히드록시벤조에이트 (6.91 g, 29.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.63 g, 32.9 mmol)의 용액에 첨가한 후에, 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각시켜 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:9) 무색의 오일을 수득하였다 (7.56 g).

제조예 16

메틸 5-브로모-2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-히드록시프로필]옥시}벤조에이트

메탄올 (100 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[({4-브로모-2-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (7.54 g, 17.0 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 (0.10 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 건조될 때까지 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 2:3) 무색의 점성 오일을 수득하였다 (5.55 g).

제조예 17

7-브로모-3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온

메틸 5-브로모-2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 (5.52 g, 13.7 mmol)를 DCM (15 mL) 및 TFA (15 mL, 195 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시킨 후에, 잔류물을 톨루엔 (60 mL) 및 트리에틸아민 (8 mL, 57.4 mmol) 중에 재용해시키고, 그 후 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 재용해시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중 2 M 암모니아 (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 3.5％ 메탄올) 백색 고체를 수득하였다 (2.71 g).

제조예 18

(7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일)메탄올

THF 중 1 M 보란-THF 착체 (26.0 mL, 26.0 mmol)를 THF (5 mL) 중 7-브로모-3-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,4-벤족사제핀-5(2H)-온 (2.36 g, 8.67 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 5 M 수성 HCl 용액 (50 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 증발시키고 잔류 용매 (100 mL)를 에탄올과 함께 공비 증류시켜 잔류물을 얻고, 이것을 에탄올 (100 mL) 및 트리에틸아민 (20 mL) 중에 재용해시킨 후에, 다시 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 5％ 메탄올) 조 생성물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 상기 혼합물을 2 M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시킨 후에, 유기 물질을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 백색 고체를 수득하였다 (1.93 g).

제조예 19

1,1-디메틸에틸 7-브로모-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

THF (30 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL) 중 (7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일)메탄올 (1.93 g, 7.48 mmol) 및 BOC-무수물 (2.08 mL, 8.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 2:3) 백색 고체를 수득하였다 (2.36 g).

제조예 20

1,1-디메틸에틸 7-시아노-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

DMF (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-브로모-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (2.05 g, 5.72 mmol), 시안화아연 (1.34 g, 11.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.992 g, 0.858 mmol)의 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물 (각각 150 mL씩)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 물 (3×30 mL)로 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:1) 백색 고체를 수득하였다 (1.43 g).

제조예 21

1,1-디메틸에틸 7-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

에탄올 (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-시아노-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (1.43 g, 4.70 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.653 g, 9.40 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.974 g, 23.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반한 후에 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물 (각각 100 mL씩)로 희석시켰다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 재추출한 후에, 합한 유기 물질을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 백색 발포체를 수득하였다 (1.60 g).

제조예 22

1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

DMF (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (1.59 g, 4.71 mmol), 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (파라고스 프로덕트, 1.012 g, 4.71 mmol), HOBt (0.794 g, 5.18 mmol) 및 EDC (0.994 g, 5.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시킨 후에, 물 (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 물 (3×50 mL)로 세척하였다. 증발시킨 후에 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 45:55) 백색 고체를 수득하였다 (673 mg).

제조예 23

7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-카르복실산

존스(Jones) 시약 [물로 0.8 mL까지 만들어진 삼산화크롬 (0.213 g, 2.13 mmol) 및 황산 (184 ㎕, 3.45 mmol)으로부터 제조됨]을 아세톤 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.103 g, 0.2 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 얼음에서 교반하였다. IPA (0.5 mL)를 첨가한 다음, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산 (1:1) → 에틸 아세테이트/이소헥산 (1:1) 중 1％ 아세트산) 백색 고체를 수득하였다 (72 mg).

제조예 24

1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

데스-마틴 페리오디난 (0.127 g, 0.300 mmol)을 DCM (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.155 g, 0.30 mmol)의 용액에 아르곤하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (30 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 중 나트륨 티오술페이트 (3 g)의 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 2:3) 고무를 얻고, 이것을 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (136 mg).

제조예 25

1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[(1E)-3-(에틸옥시)-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

THF (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.136 g, 0.265 mmol) 및 에틸 (트리페닐-5-포스파닐리덴)아세테이트 (0.101 g, 0.291 mmol)의 혼합물을 40℃에서 아르곤하에 1시간 동안 교반하였다. 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:4) 무색의 고무를 수득하였다 (109 mg).

제조예 26

1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[3-(에틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

에탄올 (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[(1E)-3-(에틸옥시)-3-옥소-1-프로펜-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.109 g, 0.187 mmol)의 용액을 45분 동안 10％ Pd/C (0.030 g, 0.282 mmol, 50％ 물)로 수소화시킨 후에 여과하고, 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/이소헥산, 1:4) 무색의 고무를 수득하였다 (59 mg).

제조예 27

3-(7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일)프로판산

2 M 수산화나트륨 수용액 (1.0 mL, 2.0 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-[3-(에틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.059 g, 0.101 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 후에, 물 및 에틸 아세테이트 (각각 25 mL씩) 사이에 분배하고, 2 M 수성 HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시키고 증발시켜서 무색의 고무를 수득하였다 (55 mg).

제조예 28

에틸 (2E)-3-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-프로페노에이트

디클로로메탄 (20 mL) 중 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (WO 9606822; 1.005 g, 5.0 mmol)의 용액에 실온에서 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (알드리치; 2.09 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g).

제조예 29

에틸 (2E)-3-(3-브로모-2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]옥시}페닐)-2-프로페노에이트

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 (2E)-3-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-프로페노에이트 (제조예 28) (870 mg, 3.21 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (알드리치; 517 mg, 3.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (926 mg, 3.53 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (714 mg, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후에, 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.23 g).

제조예 30

에틸 (2E)-3-{2-[(2-아미노에틸)옥시]-3-브로모페닐}-2-프로페노에이트 트리플루오로아세트산 염

빙조에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 에틸 (2E)-3-(3-브로모-2-{[2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]옥시}페닐)-2-프로페노에이트 (제조예 29) (0.207 g, 0.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 공비증류시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜서 조 생성물을 오일로서 수득하였다 (0.214 g).

제조예 31

에틸 (9-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세테이트

테트라히드로푸란 (40 mL) 중 에틸 (2E)-3-{2-[(2-아미노에틸)옥시]-3-브로모페닐}-2-프로페노에이트 (제조예 30) (1.4 g, 4.46 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.678 g, 4.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 0％→2％ 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.31 g).

제조예 32

1,1-디메틸에틸 9-브로모-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

테트라히드로푸란 (200 mL) 중 에틸 (9-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세테이트 (제조예 31) (12.3 g, 39.2 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (4.77 g, 47.1 mmol)을 첨가한 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.42 g, 43.2 mmol)를 첨가하였다. 2분 후에 빙조를 치우고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 그대로 두었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산 중 3％→15％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다 (15.7 g).

제조예 33

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (7 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-브로모-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 32) (1.02 g, 2.47 mmol)의 용액을 진공하에 15분 동안 탈기시킨 후에, 시안화아연 (348 mg, 2.98 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (285 mg, 0.247 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 질소하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, DMF로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (760 mg).

제조예 34

1,1-디메틸에틸 5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-9-[-(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

에탄올 (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 33) (1.08 g, 3.0 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (521 mg, 7.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (630 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, '셀라이트(Celite)'를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0→5％ 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 발포체로서 수득하였다 (0.968 g).

제조예 35

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (21 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 34) (826 mg, 2.09 mmol) 및 트리에틸아민 (255 mg, 2.52 mmol)의 용액에 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조일 클로라이드 (제조예 41)(401 mg, 2.09 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안, 이후 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후에, 추가의 트리에틸아민 (51 mg, 0.504 mmol) 및 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조일 클로라이드 (80.2 mg, 0.418 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 2 N 수산화나트륨 및 이후에 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (740 mg).

제조예 36

(9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세트산 나트륨 염

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 35) (120 mg, 0.21 mmol), 에탄올 (1 mL) 및 2 M 수산화나트륨 (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (2 mL) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (2×2 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (90 mg).

제조예 37

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

i) 옥살릴 클로라이드 (152 mg, 105 ㎕, 1.2 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (WO 2001002355호; 205 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울, 촉매)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시켰다.

ii) 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 물질인 산 클로라이드 (단계 i) (1 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 34) (393 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (121 mg, 167 ㎕, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 72시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 15→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (180 mg).

제조예 38

(9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세트산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 37) (170 mg, 0.30 mmol), 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 및 에탄올 (4 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켰다. 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 무색의 발포체로서 수득하였다 (150 mg).

제조예 39

1,1-디메틸에틸 9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

i) 옥살릴 클로라이드 (152 mg, 105 ㎕, 1.2 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실산 (WO 9702244호; 215 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에 DMF (1 방울, 촉매)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시켰다.

ii) 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 물질인 산 클로라이드 (단계 i) (1 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 34) (393 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (121 mg, 167 ㎕, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 환류하에 72시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산 중 15→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피러 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (180 mg).

제조예 40

(9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세트산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 39) (170 mg, 0.30 mmol), 2 M 수산화나트륨 (5 mL) 및 에탄올 (8 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켰다. 잔류물을 고 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색의 발포체로서 수득하였다 (150 mg).

제조예 41

3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조일 클로라이드

둥근 바닥 플라스크를 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (파라고스 제품 목록, 10.2 g, 47.5 mmol), 디클로로메탄 (158 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (8.29 mL, 95 mmol)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 후에, N,N-디메틸포름아미드 (0.158 mL)를 첨가하였다. 용액이 주위 온도로 밤새 가온되도록 하였다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다 (11.4 g).

제조예 42

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

에탄올 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 33) (282 mg, 0.78 mmol)의 용액에 THF 중 2.0 M 수소화붕소리튬 용액 (0.587 mL, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하였다. 30분 후에 THF 중 2.0 M 수소화붕소리튬 용액 (0.500 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 현탁물을 메탄올 (40 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 2 M 염산으로 켄칭하였다. 용매의 대부분을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (224 mg).

제조예 43

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[(2E)-4-(에틸옥시)-4-옥소-2-부텐-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

디클로로메탄 (25 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (777 mg, 0.54 mL, 6.12 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 디메틸 술폭시드 (552 mg, 0.50 mL, 7.07 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 후에, 디클로로메탄 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 42) (1.50 g, 4.71 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 70분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 (1.43 g, 1.97 mL, 14.1 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 실온이 되도록 가온하였다. 40분 후에 디클로로메탄 (20 mL) 중 에틸 트리페닐포스포릴리덴아세테이트 (1.97 g, 5.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 시클로헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (1.76 g).

제조예 44

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

에탄올 (30 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[(2E)-4-(에틸옥시)-4-옥소-2-부텐-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 43) (780 mg, 2.02 mmol), 10％ 탄소상 팔라듐 및 50％ 물 페이스트 (430 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 90분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 '셀라이트'를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (680 mg).

제조예 45

1,1-디메틸에틸 5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

에탄올 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 44) (750 mg, 1.93 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (335 mg, 4.83 mmol) 및 중탄산나트륨 (405 mg, 4.83 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, '셀라이트'를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 무색의 고무를 수득하고 (814 mg), 이것을 추가 정제 없이 제조예 46에서 사용하였다.

제조예 46

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

옥살릴 클로라이드 (152 mg, 105 ㎕, 1.20 mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (파라고스 프로덕트 목록, 215 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시켰다. 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 물질인 산 클로라이드 (1.00 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 45) (270 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (121 mg, 167 ㎕, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 15→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (70 mg).

제조예 47

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

옥살릴 클로라이드 (152 mg, 105 ㎕, 1.20 mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산 (WO 2001002355; 205 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시켰다. 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 물질인 산 클로라이드 (1.00 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 45) (270 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (121 mg, 167 ㎕, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 15→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (120 mg).

제조예 48

1,1-디메틸에틸 9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

옥살릴 클로라이드 (152 mg, 105 ㎕, 1.20 mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리딘카르복실산 (WO 9702244호; 215 mg, 1.00 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후에 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시켰다. 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 물질인 산 클로라이드 (1.00 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 45) (270 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (121 mg, 167 ㎕, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 중 15→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하고, 이것을 그대로 두어 고화시켰다 (147 mg).

제조예 49

4-(9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)부탄산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 47) (120 mg, 0.20 mmol), 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하고, 합한 유기 물질을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산/디에틸 에테르의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (80 mg).

제조예 50

4-(9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)부탄산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 46) (70 mg, 0.12 mmol), 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하고, 합한 유기 물질을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산/디에틸 에테르의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (63 mg).

제조예 51

4-(9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)부탄산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 48) (145 mg, 0.24 mmol), 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하고, 합한 유기 물질을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (147 mg).

제조예 52

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-(2-옥소에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

디클로로메탄 (3 mL) 중 디메틸 술폭시드 (0.504 g, 6.45 mmol)를 디클로로메탄 (40 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (710 mg, 5.59 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 15분 후에, 디클로로메탄 (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 42) (1.37 g, 4.30 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에, 트리에틸아민 (1.31 g, 12.91 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 45분에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켰다. 용매를 증발시켜서 조 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하고, 이것을 후속 단계에서 조질로 사용하였다.

제조예 53

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[(2Z)-3-(메틸옥시)-2-프로펜-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[(2E)-3-(메틸옥시)-2-프로펜-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 1:1

리튬 디이소프로필아미드 (LDA) (THF 중 0.5 M; 5.16 mmol)를 무수 THF (20 mL) 중 메톡시메틸 디페닐 포스핀 옥시드 (1.376 g, 5.59 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, THF (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-(2-옥소에틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 52) (1.36 g, 4.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, 빙조를 치우고, 상기 혼합물을 40분에 걸쳐 실온이 되도록 가온하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여 건조 (MgSO₄)시키고 증발시켜서 옅은 황색 발포체를 수득하였다. 이 물질을 THF (30 mL) 중에 용해시킨 다음, 수소화나트륨 (60％; 430 mg, 4.30 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 메탄올 (3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 염화암모늄 및 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산 중 5→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 1:1 혼합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (624 mg).

제조예 54

1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[(2Z)-3-(메틸옥시)-2-프로펜-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[(2E)-3-(메틸옥시)-2-프로펜-1-일]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 1:1 (제조예 53) (625 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC; 782 mg, 3.63 mmol)의 현탁액에 실온에서 신속하게 첨가하였다. 상기 혼합물이 밤새 교반 되도록 하고, 이어서 추가의 PCC (782 mg, 3.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가의 24시간동안 교반한 후에, 추가의 PCC (782 mg, 3.63 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트^®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 철저하게 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산 중 5→25％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (364 mg).

제조예 55

1,1-디메틸에틸 9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

메탄올 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-시아노-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 54) (360 mg, 1.00 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (174 mg, 2.50 mmol) 및 중탄산나트륨 (210 mg, 2.50 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 추가 분량의 히드록실아민 히드로클로라이드 (70 mg, 1.00 mmol) 및 중탄산나트륨 (84 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트^®를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하고 (393 mg), 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 56

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 55) (197 mg, 0.50 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조일 클로라이드 (제조예 41) (117 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (61 mg, 84 ㎕, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (29 mg).

제조예 57

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트

아세토니트릴 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 9-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 55) (197 mg, 0.50 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤조일 클로라이드 (제조예 37에 기재된 방법을 이용하여 제조됨) (112 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (61 mg, 84 ㎕, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (41 mg).

제조예 58

3-(9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)프로판산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 56) (29 mg, 0.05 mmol), 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 증발시켜서 표제 화합물을 갈색 고무로서 수득하고 (24 mg), 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 59

3-(9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)프로판산

1,1-디메틸에틸 9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (제조예 57) (41 mg, 0.07 mmol), 2 M 수산화나트륨 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 빙초산으로 산성화시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 건조시키고 증발시켜서 표제 화합물을 황색 고무로서 수득하고 (36 mg), 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 1

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로판아미드

메탄올 중 7 M 암모니아 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.088 mmol)의 용액을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, DCM (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.000 mL, 13 mmol) 중에 용해시킨 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 그 후 MDAP로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획물을 약 10 mL까지 증발시키고, 2 M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 물질을 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (18 mg).

실시예 2

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로판산 히드로클로라이드

3-(7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일)프로판산 (0.086 g, 0.155 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13.0 mmol) 및 DCM (1 mL)의 용액 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. MDAP로 정제하여 잔류물을 얻고, 이것을 DCM (5 mL) 중에 재용해시킨 후에, 에테르 중 1 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 후에 에테르 중에 현탁시키고 여과하여 백색 고체를 수득하였다 (21 mg).

실시예 3

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]-1-프로판올 히드로클로라이드

THF 중 1 M 수소화리튬알루미늄 (0.149 mL, 0.149 mmol)을 THF (3 mL) 중 메틸 3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로파노에이트 (0.07 g, 0.149 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2 M 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 내로 추출하고, 유기 상을 건조 (황산마그네슘)시켜 증발시키고 MDAP로 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고 증발시키고 에탄올 (20 mL)과 공비증류시켜, 잔류물을 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 (1 mL) 중 1 M HCl의 용액을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 증발시키고 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (31 mg).

실시예 4

[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일]메탄올 히드로클로라이드

1,1-디메틸에틸 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-카르복실레이트 (0.024 g, 0.047 mmol)를 디옥산 중 4 M HCl (1.0 mL, 4.0 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (20 mg).

실시예 5

7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-카르복실산 히드로클로라이드

1,4-디옥산 (1 mL) 중 7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-카르복실산 (0.069 g, 0.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (4.0 mL, 16.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (39 mg).

실시예 6

3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일]프로판산 히드로클로라이드

3-(7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일)프로판산 (0.101 g, 0.181 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl (3.0 mL, 12.0 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 시간 동안 고체가 형성되었다. 이것을 여과한 다음 디옥산 및 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (55 mg).

실시예 7

[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산 히드로클로라이드

디옥산 중 4.0 M 염화수소 (2 mL)를 디옥산 (1 mL) 중 (9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세트산, 나트륨 염 (제조예 36) (90 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (70 mg).

실시예 8

[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산

디옥산 중 4.0 M 염화수소 (2 mL, 8 mmol)를 무수 디옥산 (2 mL) 중 (9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세트산 (제조예 38) (150 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하여 무색의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후에, MDAP로 정제하여 생성물을 무색의 고체로서 수득하였다 (78 mg).

실시예 9

[9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산

디옥산 중 4.0 M 염화수소 (2 mL, 8 mmol)를 무수 디옥산 (2 mL) 중 (9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)아세트산 (제조예 40) (250 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 첨가하여 무색의 고체를 수득하고, 이를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 MDAP로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (169 mg).

실시예 10

4-[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산 히드로클로라이드 염

디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 디옥산 (2 mL) 중 4-(9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)부탄산 (제조예 49) (80 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 무수 디에틸 에테르 (2 mL)를 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상등액 액체를 따라버리고, 무수 디에틸 에테르 (2 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 고체를 여과하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (37 mg)

실시예 11

4-[9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산 히드로클로라이드

디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 디옥산 (2 mL) 중 4-(9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)부탄산 (제조예 51) (100 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 무수 디에틸 에테르 (2 mL)를 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상등액 액체를 따라버리고, 무수 디에틸 에테르 (2 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 고체를 여과하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (21 mg).

실시예 12

4-[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산 히드로클로라이드

디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 디옥산 (2 mL) 중 4-(9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)부탄산 (제조예 50) (60 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 무수 디에틸 에테르 (2 mL)를 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상등액 액체를 따라버리고, 무수 디에틸 에테르 (2 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 고체를 여과하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (9 mg).

실시예 13

3-[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]프로판산, 포름산 염

디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 무수 디옥산 (1 mL) 중 3-(9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)프로판산 (제조예 58) (25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 연화처리하여 고무를 얻고, 이를 MDAP로 정제하여 표제 화합물을 무색의 유리로서 수득하였다 (8 mg).

실시예 14

3-[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]프로판산, 포름산 염

디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 무수 디옥산 (1 mL) 중 3-(9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일)프로판산 (제조예 59) (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 연화처리한 다음 MDAP로 정제하여 표제 화합물을 무색의 유리로서 수득하였다 (13 mg).

실시예 15

[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산

에틸 [9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세테이트 (제조예 61) (75 mg, 0.15 mmol), 에탄올 (0.5 mL) 및 2 M 수산화나트륨 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 mL)로 세척하였다. 수성 상을 빙초산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1 mL) 중 1 M 염화수소로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 하에 연화처리하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (40 mg)

S1P1 GTP γS 검정을 위한 막 제조

막 제조를 위한 모든 단계를 4℃에서 수행하였다. 인간 S1P1 수용체를 안정적으로 발현하는 래트 간종양 세포 또는 인간 S1P3 수용체를 안정적으로 발현하는 래트 호염기 백혈병 세포 (RBL)를 80％까지 전면성장시킨 후에 인산염 완충 염수 (PBS) 10 mL 중에 수거하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거한 후에 펠렛을 재현탁시키고, 세포를 완충제 (50 mM HEPES, 1 mM 류펩틴, 25 ㎍/mL 바시트라신, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 μM 펩스타틴 A) 200 mL 중에서 유리 워링(Waring) 블렌더 내에서 15초씩 2회 균질화시켰다. 상기 블렌더를 첫번째 균질화 후에는 5분 동안, 최종 균질화 후에는 10분 내지 40분 동안 얼음에 담궈 거품이 없어지게 하였다. 이어서, 상기 물질을 500 g에서 20분 동안 회전시키고, 상등액을 48,000 g에서 36분 동안 회전시켰다. 상기한 것과 동일하지만 PMSF 및 펩스타틴 A가 없는 완충제 중에 펠렛을 재현탁시켰다. 이어서, 상기 물질을 0.6 mm의 바늘로 가압하여 필요한 부피가 되도록 하고 (통상적으로는 원래 세포 펠렛 부피의 4배), 분취하여 -80℃에서 냉동 보관하였다.

S1P1 GTP γS 검정을 위한 별법의 막 제조

모든 단계를 4℃에서 수행하였다. 세포를 완충제 (50 mM HEPES, 1 mM 류펩틴, 25 ㎍/mL 바시트라신, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 μM 펩스타틴 A) 200 mL 중에서 유리 워링 블렌더 내에서 15초씩 2회 균질화시켰다. 상기 블렌더를 첫번째 균질화 후에는 5분 동안, 최종 균질화 후에는 10분 내지 40분 동안 얼음에 담궈 거품이 없어지게 하였다. 이어서, 상기 물질을 500 g에서 20분 동안 회전시키고, 상등액을 48,000 g에서 36분 동안 회전시켰다. 상기한 것과 동일하지만 PMSF 및 펩스타틴 A가 없는 완충제 중에 펠렛을 재현탁시켰다. 이어서, 상기 물질을 0.6 mm의 바늘로 가압하여 필요한 부피가 되도록 하고 (통상적으로는 원래 세포 펠렛 부피의 4배), 분취하여 -80℃에서 냉동 보관하였다.

S1P1 GTP γS 검정

인간 S1P1 래트 간종양 막 (1.5 ㎍/웰)을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl (5 M KOH를 사용하여 pH 7.4로 조정함), GDP 10 μM FAC (최종 검정 농도) 및 사포닌 90 ㎍/mL FAC도 첨가함) 중의 밀 배아 응집소 (WGA)-코팅된 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 (0.125 mg/웰)에 부착시켰다.

30분 동안 빙상에서 예비-커플링시킨 후, 상기 비드 및 막 현탁액을 화합물 0.1 ㎕를 함유하는 백색의 그레이너(Greiner) 폴리프로필렌 LV384-웰 플레이트 (5 ㎕/웰)에 분배하였다. 이어서, 검정 완충제 중에 제조한 [³⁵S]-GTPγS (0.5 nM (최종 방사성리간드 농도))를 5 ㎕/웰로 하여 효능제 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 최종 검정 칵테일 (10.1 ㎕)을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 후에 뷰럭스(Viewlux) 판독기에서 즉시 판독하였다.

모든 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해하고, 100％ DMSO 중에 1/4 희석 배수로 제조하여 11개 지점의 용량 반응 곡선을 얻었다. 상기 희석액을 검정 플레이트로 옮기면서 모든 검정용 플레이트마다 DMSO 농도가 일정하게 하였다.

모든 데이타를 각 플레이트에 대한 16개의 고 대조군(high control) 웰 및 16개의 저 대조군(low control) 웰의 평균으로 표준화하였다. 이어서, 4-파라미터 곡선 핏트(fit)를 적용하였다.

S1P1 GTP γS 검정을 위한 별법의 방법

S₁P₁을 발현하는 RH7777 막 (1.5 ㎍/웰)을 23G 바늘에 통과시켜 균질화하였다. 이어서, 이것을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl (5 M KOH를 사용하여 pH 7.4로 조정함)) 중의 WGA-코팅된 SPA 비드 (0.125 mg/웰)에 부착시켰다. GDP 10 μM FAC 및 사포닌 90 ㎍/mL FAC도 첨가하였다.

30분 동안 빙상에서 예비-커플링시킨 후, 상기 비드 및 막 현탁액을 화합물 0.1 ㎕를 함유하는 백색의 그레이너 폴리프로필렌 LV384-웰 플레이트 (5 ㎕/웰)에 분배하였다. 이어서, 검정 완충제 중에 제조한 [³⁵S]-GTPγS (S₁P₁의 경우에는 0.5 nM 또는 S₁P₃의 경우에는 0.3 nM (최종 방사성리간드 농도))를 5 ㎕/웰로 하여 상기 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 최종 검정 칵테일 (10.1 ㎕)을 밀봉하여 원심분리기에서 회전시킨 후에 뷰럭스 기기에서 즉시 판독하였다.

본 발명의 예시된 화합물은 pEC₅₀ > 5였다. 실시예 4 내지 7 및 9 내지 14의 화합물은 pEC₅₀ > 7이었다. 실시예 6 및 12 내지 14은 pEC₅₀ > 8이었다.

S1P3

래트 호염기 백혈병 세포 (RBL-2H3)의 S1P3 막 (1.5 ㎍/웰)을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 3 mM MgCl₂, 100 mM NaCl (5 M KOH를 사용하여 pH 7.4로 조정함), 및 GDP 10 μM FAC 및 사포닌 90 ㎍/mL FAC도 첨가함) 중의 WGA-코팅된 SPA 비드 (0.125 mg/웰)에 부착시켰다.

30분 동안 빙상에서 예비-커플링시킨 후, 상기 비드 및 막 현탁액을 화합물 0.1 ㎕를 함유하는 백색의 그레이너 폴리프로필렌 LV384-웰 플레이트 (5 ㎕/웰)에 분배하였다. 이어서, 검정 완충제 중에 제조한 [³⁵S]-GTPγS (0.5 nM (최종 방사성리간드 농도))를 5 ㎕/웰로 하여 효능제 플레이트에 첨가하였다. 최종 검정 칵테일 (10.1 ㎕)을 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리한 후에 뷰럭스 판독기에서 즉시 판독하였다.

모든 데이타를 각 플레이트에 대한 16개의 고 대조군 웰 및 16개의 저 대조군 웰의 평균으로 표준화하였다. 이어서, 4-파라미터 곡선 핏트를 적용하였다.

S1P3 GTP γS 검정을 위한 별법의 방법

S₁P₃을 발현하는 RBL 막 (1.5 ㎍/웰)을 23G 바늘에 통과시켜 균질화하였다. 이어서, 이것을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl (5 M KOH를 사용하여 pH 7.4로 조정함)) 중의 WGA-코팅된 SPA 비드 (0.125 mg/웰)에 부착시켰다. GDP 10 μM FAC 및 사포닌 90 ㎍/mL FAC도 첨가하였다.

예시된 화합물은 pEC₅₀ < 7이었고, 많은 화합물이 pEC₅₀ < 6이었다. 실시예 1 내지 3, 7 내지 10, 및 12 내지 13의 화합물은 pEC₅₀ < 5였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
<화학식 I>

상기 식에서,
A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
R₁은 할로겐, C_(1-3)알콕시, C_(1-3)플루오로알킬, 시아노, 임의로 치환된 페닐, C_(1-3)플루오로알콕시, C_(1-6)알킬 및 C_(3-6)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기이고,
R₂는 수소, 할로겐 또는 C_(1-4)알킬이고,
B는
로부터 선택된 7원 포화 고리이고,
R₃은 수소, 또는 산소에 의해 임의로 치환된 C(_1-3)알킬이고,
R₄는 (CH₂)_1-3CONH₂, (CH₂)_1-3OH, CO₂H 또는 (CH₂)_1-3CO₂H이다.
A가 페닐 또는 피리딜이고,
R₁이 클로로, 시아노 및 이소프로폭시로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기이고,
R₂가 수소이고,
B가 (a) 또는 (b)이고,
R₃이 수소이고,
R₄가 (CH₂)₂CONH₂, (CH₂)_1-3OH, CO₂H 또는 (CH₂)_1-3CO₂H인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로판아미드,
3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]프로판산,
3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-1-일]-1-프로판올,
[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일]메탄올,
7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-카르복실산,
3-[7-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-3-일]프로판산,
[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산,
[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산,
[9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]아세트산,
4-[9-(5-{3-시아노-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산,
4-[9-(5-{5-클로로-6-[(1-메틸에틸)옥시]-3-피리디닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산,
4-[9-(5-{3-클로로-4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-5-일]부탄산
으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
S1P1 수용체에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제4항에 있어서, 상기 상태 또는 장애가 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병인 용도.
제4항에 있어서, 상기 상태가 홍반성 루푸스인 용도.
S1P1 수용체에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제7항에 있어서, 상기 상태 또는 장애가 다발성 경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 장애, 천식, 염증성 신경병증, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루푸스, 건선, 허혈-재관류 손상, 충실성 종양 및 종양 전이, 혈관신생과 관련이 있는 질환, 혈관 질환, 동통 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 의존성 및 인슐린 비-의존성 당뇨병인 용도.
제7항에 있어서, 상기 상태가 홍반성 루푸스인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
S1P1 수용체를 통해 매개될 수 있는 상태 또는 장애로 고통받는 대상체에게 치료상 안전한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 S1P1 수용체를 통해 매개될 수 있는 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 상태가 홍반성 루푸스인 방법.