TWI415847B - 二唑衍生物及其用途 - Google Patents

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TWI415847B
TWI415847B TW097149553A TW97149553A TWI415847B TW I415847 B TWI415847 B TW I415847B TW 097149553 A TW097149553 A TW 097149553A TW 97149553 A TW97149553 A TW 97149553A TW I415847 B TWI415847 B TW I415847B
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Description

二唑衍生物及其用途
本發明係關於具有藥理活性之新穎二唑衍生物、其製備方法、含彼之醫藥組成物及其在處理多種疾病中的用途。
1-磷酸鞘胺醇(S1P)是一種鞘胺醇經由鞘胺醇激酶之磷酸化作用所形成之生物活性脂質仲介體且在大量在血液中發現。其係經由多種細胞生產及分泌，包括造血源例如血小板及肥大細胞(Okamotoet al 1998 J Biol Chem 273(42):27104;Sanchez and Hla 2004,J Cell Biochem 92:913)。其具有廣大範圍之生物活性，包括調節細胞複製、分裂、運動、血管化、及發炎細胞與血小板之活化作用(Pyne and Pyne 2000,Biochem J. 349:385)。有五種亞型之S1P反應性受體經揭示，S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)及S1P5(Edg-8)，形成偶合受體的內皮細胞分化基因族的G-蛋白質之一部份(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265,Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry,92:913)。這5種受體顯現不同的mRNA表達，以S1P1-3經廣泛地表達，S1P4表達在淋巴及造血組織，S1P5主要在腦內且較小程度在脾內。其係經由不同亞型之G蛋白質傳訊以促進多種生物反應(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72,Sanchez and Hla 2004,J Cellular Biochem 92:913)。
S1P1受體提議的角色包括淋巴細胞交流、組織介素誘發/抑制及在內皮細胞上的效應(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。S1P1受體之激動劑經在多種自發免疫及移植動物模式中使用，包括MS之Experimental Autoimmune Encephalomelitis(EAE)模式，以降低誘發的疾病之嚴重性(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453;Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70;Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108;Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。此活性被報導是S1P1激動劑經由淋巴系統在淋巴細胞循環上的效應所居間影響。用S1P1激動劑處理後導致次級淋巴器官例如淋巴結中的淋巴細胞之隔離，包括在動物模式中的可逆性末梢淋巴細胞減少症(Chiba et al 1998,J Immunology 160:5037,Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758;Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。關於激動劑所公告的數據建議化合物處理誘發從細胞表面經由內在化而失去S1P1受體(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551;Matloubian et al 2004 Nature 427:355;Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)且是此降低免疫細胞上的S1P1受體其有助於減低T細胞從淋巴結移動回到血流中。
S1P1基因刪減造成胚胎死亡。實驗以調查S1P1受體在淋巴細胞移動及運輸中的角色包括標示的S1P1缺陷T細胞收養轉移至啟發的野生種小鼠內。這些細胞顯示減少從次級淋巴器官出現(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
S1P1也曾經歸於在內皮細胞接合點調節作用之角色(Allende et al 2003 102:3665,Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。關於此內皮細胞的作用，S1P1激動劑經報導對於分離的淋巴結具有效應其有助於在調節免疫疾病之角色。S1P1激動劑造成關閉淋巴竇的內皮細胞間質「出入口(gates)」其放乾淋巴結並防止淋巴細胞出現(Wei wt al 2005,Nat. Immunology 6:1228)。
免疫抑制性的化合物FTY720(JP11080026-A)經證明在動物及人類中減低淋巴細胞循環，在免疫障礙的動物模式中具有疾病調節活性並在復發的緩和多發性硬化症中降低緩和速率(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453,Mandala et al 2002 Science 296:346,Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658,Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019,Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108,Morris et al 2005 Eur J Immunol 35:3570,Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308,Kahan et al 2003,Transplantation 76:1079,Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。此化合物是一種前藥其在活體內經由鞘胺醇激酶磷酸化而得到在S1P1、S1P3、S1P4及S1P5受體具有激動劑活性之分子。臨床研究證實用FTY720處理導致在處理的第一個24小時心跳徐緩(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。根據多種細胞基質及動物實驗，咸信心跳徐緩是因為在S1P3受體之激動作用。這些包括使用S1P3剔除動物，其不同於野生種的小鼠，投藥FTY720後不會出現心跳徐緩及使用S1P1選擇性的化合物(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14：3501,Sanna et al 2004 JBC 279：13839,Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5：529)。
因此，需求有選擇性超越S1P3之S1P1受體激動劑，其可預期顯示減少誘發心跳徐緩之傾向。
下面的專利申請案揭示二唑衍生物作為S1P1激動劑：WO03/105771、WO05/058848、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO07/024922及WO07/116866。
下面的專利申請案揭示四氫異喹啉基-二唑衍生物作為S1P激動劑：WO06/064757、WO06/001463、WO04/113330。
WO08/064337揭示具有S1P1受體活性之苯並環庚基同系物。
現經發現結構上新穎種類之化合物其提供S1P1受體之激動劑。
本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽：
A　是苯基或5或6-員的雜芳基環；R1 　是至多兩個獨立地選自鹵基、C(1-3) 烷氧基、C(1-3) 氟烷基、氰基、隨意地經取代之苯基、C(1-3) 氟烷氧基、C(1-6) 烷基及C(3-6) 環烷基之取代基；R2 　是氫、鹵基或C(1-4) 烷基；B　是選自下面之7-員飽和環：
R3 　是氫或(CH2 )1-4 CO2 H；R4 　是氫或隨意地經氧插入之C(1-3) 烷基。
在本發明之一個具體實施例中，A　是苯基；R1 　是至多兩個取代基獨立地選自氯、異丙氧基及氰基之取代基；R2 　是氫；B　是(a)；R3 　是氫或(CH2 )1-3 CO2 H；R4 　是氫。
在本發明之一個具體實施例中，A　是苯基或吡啶基；R1 　是至多兩個獨立地選自氯、異丙氧基及氰基之取代基；R2 　是氫；B　是(b)；R3 　是氫或(CH2 )1-4 CO2 H；R4 　是氫。
在本發明之一個具體實施例中，A　是苯基或吡啶基；R1 　是至多兩個獨立地選自氯、甲氧基、異丙氧基、三氟甲基、苯基及氰基之取代基；R2 　是氫；B　是(c)；R3 　是氫或(CH2 )1-3 CO2 H；R4 　是氫。
在一個具體實施例中，A是苯基。
在一個具體實施例中，R1 是兩個取代基其中一個是C(1-3 )烷氧基，另一個是選自鹵基或氰基。在另一個具體實施例中，R1 是兩個取代基其中一個是異丙氧基且另一個是選自氯或氰基。
在一個具體實施例中，R2 是氫。
在一個具體實施例中，B是(b)。在另一個具體實施例中，B是(c)。
在一個具體實施例中，R3 是(CH2 )1-3 CO2 H。在另一個具體實施例中，R3 是(CH2 )3 CO2 H。
在一個具體實施例中，R4 是氫。
本發明因此提供式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽：
A　是苯基或5或6-員的雜芳基環；R1 　是至多兩個獨立地選自鹵基、C(1-3) 烷氧基、C(1-3) 氟烷基、氰基、隨意地經取代之苯基、C(1-3) 氟烷氧基、C(1-6) 烷基及C(3-6) 環烷基之取代基；R2 　是氫、鹵基或C(1-4) 烷基；B　是選自下面之7-員飽和環：
R3 　是氫或(CH2 )1-4 CO2 H；R4 　是氫或隨意地經氧插入之C(1-3 )烷基。
在本發明之一個具體實施例中，A　是苯基；及/或R1 　是至多兩個獨立地選自氯、異丙氧基及氰基之取代基；及/或R2 　是氫；及/或B　是(a)；及/或R3 　是氫或(CH2 )1-3 CO2 H；及/或R4 　是氫。
在本發明之一個具體實施例中，A　是苯基；及/或R1 　是至多兩個獨立地選自氯、異丙氧基及氰基之取代基；及/或R2 　是氫；及/或B　是(b)；及/或R3 　是氫或(CH2 )1-3 CO2 H；及/或R4 　是氫。
在本發明之一個具體實施例中，A　是苯基；及/或R1 　是至多兩個獨立地選自氯、甲氧基、異丙氧基、三氟甲基、苯基及氰基之取代基；及/或R2 　是氫；及/或B　是(c)；及/或R3 　是氫或(CH2 )1-3 CO2 H；及/或R4 　是氫。
「烷基」一詞作為一個基團或基團之一部份例如烷氧基或羥基烷基時，係指全部異構物形式之直鏈或支鏈烷基。「C(1-6) 烷基」一詞係指上述定義之含有至少1個且至多6個碳原子之烷基。此烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。此烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
合適的C(3-6) 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在本文使用時，「鹵素」一詞係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)且「鹵基」一詞係指氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I)。
「雜芳基」一詞代表含有一或多個選自O、N或S的雜原子之不飽和的環。5或6員雜芳基環之實例包括吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、呋呫基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基及三基。
在某些式(I)化合物中，取決於取代基之本質而存在對掌性碳原子且因此式(I)化合物可以存在為立體異構物。本發明延伸至全部光學異構物例如式(I)化合物之立體異構物形式包括對掌異構物、非對掌異構物及其混合物，例如外消旋物。不同的立體異構物形式可以經由傳統方法而彼此分離或解離或任何特定的異構物可以經由傳統立體選擇性或不對稱性合成法而獲得。
本文的某些化合物可以存在不同的互變異構物形式且本發明當然包括全部這些互變異構物形式。
本發明的某些化合物同時含有酸性及鹼性基團且因此在某些pH值存在為兩性離子。
本發明之合適的化合物是：7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因；[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸；4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丁酸；3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丙酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-6-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸；[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸；6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因；[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸；8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因；3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；4-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸；7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸；[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸；[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸；(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸；(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸；4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸；4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸；4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸；4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸；2-(甲氧基)-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽；3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-8-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]戊酸；[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸；3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]-3-吡啶腈甲酸鹽；7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽；4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之一個具體實施例中，式(I)化合物是4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸或其藥學上可接受的鹽。
在本發明之另一個具體實施例中，式(I)化合物是4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸或其藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物之藥學上可接受的衍生物包括任何藥學上可接受的鹽、酯或式(I)化合物的此酯之鹽，其投藥至受治療者後，可以提供(直接或間接)式(I)化合物或其活性代謝物或殘留物。
式(I)化合物可形成鹽類。在藥學中使用時，式(I)化合物之鹽類當然必須是藥學上可接受的。從事此項技藝者將理解合適的藥學上可接受的鹽類且包括在J. Pharm. Sci.,1977,66,1-19所揭示者，例如與無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及有機酸例如琥珀酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸所形成之酸加成鹽類。某些式(I)化合物可以與一或多當量的酸形成酸加成鹽類。本發明在其範圍內包括全部可能的化學計量及非化學計量的形式。鹽類也可以從包括無機鹼及有機鹼的藥學上可接受的鹼製備。從無機鹼衍生的鹽類包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、六價錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅等。從藥學上可接受的有機鹼衍生的鹽類包括一級、二級、及三級胺類之鹽類；合適的胺類包括天然發生經取代之胺類；及環狀胺類。特定的藥學上可接受的有機鹼包括精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎福啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組織胺、海巴銨(hydrabamine)、異丙胺、賴胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎福啉、六氫吡、六氫吡啶、普魯卡因、嘌呤類、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS，胺基丁三醇)等。鹽類也可以從鹼性離子交換樹脂形成，例如聚胺樹脂。當本發明化合物是鹼性時，鹽類可以從藥學上可接受的酸形成，包括無機及有機酸。此酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、巴莫酸(pamoic)、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。
藥學上可接受的酸加成鹽類可以經由與合適的酸或酸衍生物反應而傳統地製備。與鹼類之藥學上可接受的鹽可以經由與合適的無機或有機鹼反應而傳統地製備。
式(I)化合物可以製備成結晶或非結晶的形式，且如果結晶時，可以隨意地水合或溶劑化。本發明在其範圍內包括化學計量的水合物或溶劑化物以及含有不同量的水及/或溶劑之化合物。
本發明在其範圍內包括式(I)化合物之全部鹽、溶劑化物、水合物、複合物、多晶形物、前藥、放射性標示的衍生物、立體異構物及光學異構物。
本發明化合物對於S1P1受體之效力及效應可以根據本文中的敘述在人類無性繁殖的受體上進行的GTPyS測試法測定。使用本文中敘述的功能測試法，證明式(I)化合物在S1P1受體之激動劑活性。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類因此在經由S1P1受體居間影響的情形或疾病之治療中具有用途。具體地說，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類在多發性硬化症、自發免疫疾病、慢性發炎疾病、氣喘、發炎性神經病、關節炎、移植、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌流傷害、實體腫瘤、及腫瘤轉移、與血管形成相關的疾病、血管疾病、疼痛情形、急性病毒疾病、發炎性腸情形、胰島素及非胰島素依賴的糖尿病(以下稱為「本發明之疾病」)之治療中具有用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類因此在紅斑性狼瘡之治療中具有用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類因此在牛皮癬之治療中具有用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類因此在多發性硬化症之治療中具有用途。
在本文中使用的「治療」當然包括預防以及消除建立的症狀。
因此本發明也提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類作為醫療物質使用，特別是在治療經由S1P1受體居間影響的情形或疾病。具體地說，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在多發性硬化症、自發免疫疾病、慢性發炎疾病、氣喘、發炎性神經病、關節炎、移植、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌流傷害、實體腫瘤、及腫瘤轉移、與血管形成相關的疾病、血管疾病、疼痛情形、急性病毒疾病、發炎性腸情形、胰島素及非胰島素依賴的糖尿病之治療中作為醫療物質使用。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類在紅斑性狼瘡之治療中具有作為醫療物質之用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類因此在牛皮癬之治療中具有作為醫療物質之用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類因此在多發性硬化症之治療中具有作為醫療物質之用途。
本發明還提供在包括人類之哺乳動物中治療經由S1P1受體居間影響的情形或疾病之方法，其包括將醫療上安全且有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類投藥至患者。具體地說，本發明提供治療多發性硬化症、自發免疫疾病、慢性發炎疾病、氣喘、發炎性神經病、關節炎、移植、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌流傷害、實體腫瘤、及腫瘤轉移、與血管形成相關的疾病、血管疾病、疼痛情形、急性病毒疾病、發炎性腸情形、胰島素及非胰島素依賴的糖尿病之方法，其包括將醫療上安全且有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類投藥至患者。
本發明提供治療紅斑性狼瘡之方法，其包括將醫療上安全且有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類投藥至患者。
本發明提供治療牛皮癬之方法，其包括將醫療上安全且有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類投藥至患者。
本發明提供治療多發性硬化症之方法，其包括將醫療上安全且有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類投藥至患者。
在另一方面，本發明提供式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類生產藥劑用於治療經由S1P1受體居間影響的情形或疾病之用途。
具體地說，本發明提供式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類生產藥劑用於治療多發性硬化症、自發免疫疾病、慢性發炎疾病、氣喘、發炎性神經病、關節炎、移植、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌流傷害、實體腫瘤、及腫瘤轉移、與血管形成相關的疾病、血管疾病、疼痛情形、急性病毒疾病、發炎性腸情形、胰島素及非胰島素依賴的糖尿病之用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類具有生產藥劑用於治療紅斑性狼瘡之用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類具有生產藥劑用於治療牛皮癬之用途。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類具有生產藥劑用於治療多發性硬化症之用途。
為了在醫療中使用式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類，通常根據標準藥學實務將其調配成醫藥組成物。本發明也提供一種醫藥組成物，其含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的載劑或賦形劑。
在另一方面，本發明提供一種用於製備醫藥組成物之方法，該方法包括將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類與藥學上可接受的載劑或賦形劑混合。
本發明之醫藥組成物，其可以合適在環境溫度及大氣壓力下經由混合而製備，通常調適供口服、不經腸道或直腸投藥，且據此可以是片劑、膠囊劑、口服液體製劑、粉末、粒劑、錠劑、可再重組的粉末、可注射或輸注的溶液或懸浮液或栓劑之形式。口服投藥的組成物通常較佳。
供口服投藥之片劑及膠囊劑可以是單元劑量形式，且可含有傳統的賦形劑，例如黏著劑(例如預明膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；片劑潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或矽石)；分解劑(例如馬鈴薯澱粉或甘醇酸澱粉鈉)；及可接受的溼化劑(例如磷酸月桂酯鈉)。可以根據正常醫藥實務中熟知的方法包覆片劑。
口服液體製劑之形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、漿劑或酏劑，或可以是使用前用水或其他合適的媒劑再重組之乾燥產品。此液體製劑可以含有傳統的添加劑例如懸浮劑(例如山梨糖醇漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒劑(其可以包括食用油例如杏仁油、油性酯類、乙醇或分餾的植物油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，及如果需要時，適當的傳統調味劑或染劑、緩衝鹽類及甜化劑。供口服投藥之製劑可以適當地調配而得到控制性釋出活性化合物。
對於不經腸道投藥，流體單元給藥形式是使用本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類及無菌的媒劑製備。用於注射的調製物可以呈現為單元給藥形式，例如在甄或多重劑量內，使用本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類及無菌的媒劑，隨意地添加防腐劑。組成物之形式可以是在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液，且可含有調製劑例如懸浮、安定及/或分散劑。或者是，活性成份可以是粉末形式供使用前用合適的媒劑例如無菌無病原的水組成。取決於使用的媒劑及濃度，化合物可以懸浮或溶解在媒劑中。製備溶液時，化合物可以溶解供注射並殺菌過濾後填入合適的小瓶或甄內並密封。適宜將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑溶解在媒劑中。為了增強安定性，組成物填入小瓶後可以冷凍並在真空下將水移除。不經腸道的懸浮液實質上是在相同的方式下製備，除了化合物是懸浮在媒劑而不是溶解，且無法經由過濾而達成殺菌。化合物懸浮在無菌的媒劑前，可以經由暴露至環氧乙烷而殺菌。組成物中合適含有表面活性劑或溼化劑以促進化合物之均勻分布。
洗劑可以用水性或油性基質調製且通常也含有一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑或染色劑。滴劑可以用水性或非水性基質調製且也含有一或多種分散劑、安定劑、溶解劑或懸浮劑。其也可含有防腐劑。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類也可調製成直腸組成物例如栓劑或灌腸劑，例如含有傳統的栓劑基質例如可可奶油或其他甘油類。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類也可調製成儲積製劑。例如長效性調製物可以經由植入(例如皮下或肌肉內)或經由肌肉內注射而投藥。據此，例如本發明化合物可以與合適的聚合性或疏水性物質(例如作為在可接受的油中之乳液)或離子交換樹脂調製，或作為微溶的衍生物，例如作為微溶的鹽。
供鼻內投藥時，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，可以調製成溶液供經由適當計量或單元劑量裝置投藥或者是與適當的載劑作為粉末混合物供使用合適的輸送裝置投藥。據此，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可以調製供口服、頰內、不經腸道、局部(包括眼及鼻)、儲積或直腸投藥或是合適經由吸入或吹入(經嘴或鼻)投藥之形式。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可以調製成軟膏、乳脂、膠體、洗劑、陰道栓劑、氣溶膠或滴劑(例如眼、耳或鼻滴劑)之形式供局部投藥。軟膏及乳脂可以例如用水性或油性基質並添加合適的稠化劑及/或膠化劑調製。投藥至眼睛的軟膏可以使用經殺菌化的成份在無菌的方式下生產。
取決於投藥的方法，組成物可含有從0.1%至99%重量，較宜從10至60%重量的活性物質。用於處理上述疾病的化合物之劑量將隨著疾病之嚴重性、患者之體重其其他類似的因子而變化。但是，作為一般的指引，合適的單元劑量是0.05至1000毫克、1.0至500毫克或1.0至200毫克且此單元劑量每天可以投藥一次以上，例如每天二或三次。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類可以結合其他活性成份而在組合的製劑中使用。例如，本發明化合物可以結合環孢黴素A、甲胺喋呤、類固醇、雷帕黴素、發炎前組織介素抑制劑、免疫調節劑包括生物製劑或其他醫療活性化合物使用。
本發明也包括同位素標示的化合物，其係相同於在式I及下面所敘述者，但是事實上有一或多個原子被具有原子量或質量數異於在自然界中最經常發現的原子量或質量數之原子所取代。可以摻混至本發明化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘及氯之同位素，例如3 H、11 C、14 C、18 F、123 I及125 I。
含有上述同位素及/或其他原子的同位素之本發明化合物及該化合物之藥學上可接受的鹽是包括在本發明之範圍內。同位素標示的本發明化合物，例如摻混放射性同位素例如3 H、14 C者，可以用在藥劑及/或作用物組織分布測試法。氚化也就是3 H及碳-14也就是14 C同位素特別較宜，因為其容易製備及偵測。11 C及18 F同位素特別用在PET(正子斷層造影術)，且125 I同位素別用在SPECT(單光子發射電腦斷層造影術)，全都用在腦部成像。而且，用較重的同位素例如氘也就是2 H取代，因為較大的代謝安定性而得到某些醫療優點，例如增加活體內半衰期或減少所需的劑量，且因此較適宜在部份情形中。本發明之同位素標示的式(I)化合物通常可經由進行圖式及/或下面實例中敘述的步驟而製備，用容易取得的同位素標示之試劑取代非同位素標示之試劑。
在另一方面，本發明提供製備式(I)化合物之方法。
圖式1說明一種可用於製備式(I)化合物當B是
之方法，其中R1 、R2 、R4 及A是根據式(I)中的敘述除了R2 不是氯、溴或碘，R是烷基(例如乙基、第三丁基)且hal是氯、溴或碘。
圖式1
商業化供應或經由數個途徑(例如Johnson,Paul D.;et al; Bioorganic & Medicinal Chemistry Lelters(2003),13(23),4197-4200)製備之式(i)化合物，在合適的溶劑例如四氫呋喃(THF)中，在合適的亞硝酸酯例如亞硝酸第三丁酯存在下，用碘仿處理可以轉化成式(ii)化合物。在升溫例如80℃，在溶劑例如THF中，經由用合適的還原劑例如二硼烷或氫化鋁鋰處理，可以將式(ii)化合物轉化成式(iii)化合物。式(iii)化合物可以轉化成經保護的衍生物(iv)，其中P代表合適的保護基例如第三丁氧羰基(BOC)，例如在合適的溶劑例如二氯甲烷(DCM)中，在鹼例如三乙胺存在下，經由用二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)處理。在升溫例如80℃，在合適的溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中，在觸媒例如肆苯基膦鈀(0)存在下，經由用合適的氰化物源例如氰化鋅處理，可以將式(iv)化合物轉化成式(v)化合物。在升溫例如60℃，在溶劑例如甲醇或乙醇中，經由用羥基胺鹽酸鹽及合適的鹼例如碳酸氫鈉處理，可以將式(v)化合物轉化成式(vi)化合物。在合適的溶劑例如DMF中，在鹼例如三乙胺存在下，經由用式(viii)之羧醯氯處理，可以將式(vi)化合物轉化成式(ix)化合物。此反應通常在室溫攪拌一段時間，然後在升溫例如120℃攪拌。式(vii)之醯基氯是商業化供應或從對應的酸(vii經由傳統的方法製備。或者是，在合適的溶劑例如DMF中，在合適的醯胺偶合劑例如1-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)及1-羥基苯並三唑(HOBT)存在下，經由用式(vii)之羧酸處理，可以將式(vi)化合物轉化成式(ix)化合物。此反應通常在升溫例如50-80℃進行。通常，酸(vii)、EDAC及HOBt是在室溫攪拌一段時間後加入式(vi)化合物。式(ix)化合物，其中P=BOC，在合適的溶劑例如1,4-二烷中，經由用合適的酸通常是三氟醋酸或氫氯酸處理，可以轉化成式(x)化合物。在溶劑例如DMF或乙腈中，在鹼例如碳酸銫存在下，經由用烷基化劑(xi)處理，可以將式(x)化合物轉化成式(xii)化合物。此反應可以在升溫例如70℃進行。烷基化劑(xi)通常是商業化供應或使用標準方法製備。在醇系溶劑例如乙醇或甲醇中，經由用鹼例如氫氧化鈉水溶液處理，可以將式(xii)化合物轉化成式(I)化合物其中B是
可以加入輔助溶劑例如THF以幫助溶解。水解反應是在室溫或升溫例如50-80℃進行。或者是，此轉化可以使用固體氫氧化鈉在乙醇中在微波反應器內在例如100℃之溫度進行或其中R=第三丁基用三氟醋酸(TFA)或HCl進行。
式(I)化合物其中R2 及R4 都是氫，B是
R3 是(CH2 )1-4 CO2 H，R1 及A是根據式(I)中的定義且二唑基團是連接是苯並吖庚因基團之6位置，可替代地經由圖式2敘述之路徑製備。
圖式2
根據圖式1用於將(v)轉化成為(vi)之敘述，經由用羥基胺鹽酸鹽處理，可以將商業化供應的式(xiii)化合物轉化成式(xiv)化合物。根據圖式1用於將(vi)轉化成為(ix)之敘述，在鹼例如三乙胺存在下，經由用式(viii)之羧醯氯處理，可以將式(xiv)化合物轉化成式(xv)化合物。在降溫例如-78℃，在溶劑例如THF中，經由用合適的鹼例如正丁基鋰隨後用烯丙基溴處理，可以將式(xv)化合物轉化成式(xvi)化合物。在降溫例如-78℃，在合適的溶劑例如DCM中，經由用臭氧處理，隨後在合適的溶劑例如THF中，經由使用合適的還原劑例如硼烷-二甲亞碸複合物還原，可以將式(xvi)化合物轉化成式(xvii)化合物。式(xvii)化合物可以轉化成式(ix)化合物，通常在Mitsunobu條件下經由環化作用例如在合適的溶劑例如DCM中使用偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)及三苯基膦，隨後根據圖式1用於將(iii)轉化成(iv)之敘述，在苯並吖庚因氮上加入合適的保護基例如BOC。根據圖式1用於將(ix)轉化成式(I)化合物之敘述，可以將式(ixa)化合物轉化成式(I)化合物。
一種途徑可用於製備式(I)化合物其中B是
R3 是(CH2 )1-4 CO2 H,R1 、R2 、R4 及A是根據式(I)中的定義，除了R2 不是氯、溴或碘，R是烷基(例如甲基、第三丁基)且Hal是氯、溴或碘。
在合適的溶劑例如THF中，在Mitsunobu條件下使用例如DIAD及三苯基膦，通常經由與經保護的乙醇胺(xix)反應其中P1 代表合適的保護基例如BOC，可以將商業化供應(例如Aldrich)或使用標準方法製備的式(xviii)化合物可以轉化成式(xx)化合物。經由用酸通常是三氟醋酸或氫氯酸處理，可以將式(xx)化合物轉化成式(xxi)及/或(xxii)化合物。在升溫例如80℃，經由在合適的溶劑例如甲苯中加熱，也可以將式(xxi)化合物轉化成式(xxii)化合物。在溶劑例如THF中，在低溫例如低於15℃，經由用合適的還原劑例如氫化鋁鋰處理，隨後將溫度上升至例如80℃，可以將式(xxii)化合物轉化成式(xxiii)化合物。經由用路易士酸例如三溴化硼或強酸例如HBr處理，可以將式(xxiii)化合物轉化成式(xxiv)化合物。根據圖式1用於將(iii)轉化成(iv)之敘述，可以將式(xxiv)化合物轉化成經保護之衍生物(xxv)其中P2 代表合適的保護基例如第三丁氧羰基(BOC)。在合適的溶劑例如吡啶中，經由用三氟甲磺酸酐處理，可以將式(xxv)化合物轉化成式(xxvi)化合物。在合適的溶劑例如DMF中，在觸媒例如肆苯基膦鈀(0)存在下，經由用合適的氰化物例如氰化鋅處理，可以將式(xxvi)化合物轉化成式(xxvii)化合物。使用類似於彼等用於將式(v)化合物轉化成式(I)化合物(圖式1)之方法，可以將式(xxvii)化合物轉化成式(I)化合物。
圖式4說明中間物(xxvii)之替代途徑，其中氰基在9位置且P2 代表合適的保護基例如BOC，且R2 及R4 是氫(經由式(xxviia)代表)。
在合適的溶劑例如THF中迴流加熱，經由用仲甲醛及無水氯化鎂處理，可以將式(xxxii)化合物轉化成式(xxxiii)化合物。在還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下，經由用乙醇胺處理，可以將式(xxxiii)化合物轉化成式(xxxiv)化合物。根據圖式1用於將(iii)轉化成(iv)之敘述，可以將式(xxxiv)化合物轉化成經保護之衍生物(xxxv)，其中P2 代表合適的保護基例如BOC。式(xxxv)化合物可以轉化成式(xxxvi)化合物，通常在Mitsunobu條件下經由環化作用例如在合適的溶劑例如THF中使用偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)及三苯基膦。根據圖式1用於將(iv)轉化成式(v)化合物之敘述，經由用合適的氰化物源例如氰化鋅處理，可以將式(xxxvi)化合物轉化成式(xxviia)化合物。
圖式5說明一種可以用於製備式(I)化合物之替代方法，其中R1 、R2 、R4 及A是根據式(I)中之敘述，R3 代表(CH2 )1-4 CO2 H且B是
R　是烷基(例如乙基、第三丁基)且Hal是氯、溴或碘。
使用類似於彼等用於將式(v)化合物轉化成式(I)化合物(圖式1)之方法，可以將式(xxxvii)化合物例如其中氰基是在7位置(例如使用Micheli,F.et al . Journal of Medicinal Chemistry(2007),50(21),5076-5089揭示之方法製備)轉化成式(I)化合物。
在本說明書中提到的全部出版品，包括但不限於專利及專利申請案，是併於本文供參考如同各出版品是專一且獨立地是併於本文以充分陳述。
下面的縮寫及實例是說明本發明化合物之製備。
縮寫：
g-　克
mg-　毫克
ml-　毫升
ul-　微升
BOC2 O-　二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)
MeCN-　乙腈
MeOH-　甲醇
EtOH-　乙醇
Et2 O-　乙醚
EtOAc-　醋酸乙酯
DCM-　二氯甲烷
DIAD-　偶氮二羧酸二異丙酯
DIPEA-　二異丙基乙基胺
DME-　1,2-雙(甲氧基)乙烷
DMF-　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-　二甲亞碸
D6 DMSO-　氘化的二甲亞碸
EDAC-　N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDC-　N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDCl-　N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
HOBT/HOBt-　羥基苯並三唑
IPA-　異丙醇
MeOD-　氘化的甲醇
NCS-　N-氯代琥珀醯亞胺
PPh3 -　三苯基膦
PyBOP-　苯並三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
THF-　四氫呋喃
TFA-　三氟醋酸
dba-　二亞苄基丙酮
RT-　室溫
℃-　攝氏溫度
M-　莫耳濃度
H-　質子
s-　單峰
d-　二裂峰
t-　三裂峰
q-　四裂峰
MHz-　百萬赫茲
MeOD-　氘化的甲醇
LCMS-　液體層析質譜儀
LC/MS-　液體層析質譜儀
MS-　質譜儀
ES-　氮紫噴霧
MH+ -　質量離子+H+
MDAP-　質量導向自動製備級液體層析儀
sat.-　飽和的
SCX-　固相陽離子交換層析儀
化學通則部份
下面陳述的方法是提供作為說明之目的，在實例製備中的中間物可以不需要從揭示的特定批次製備。
 製備1 7-碘-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因-1-酮
將7-胺基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因-1-酮(可根據Preparation of benzazepinylpyrrolidonylsulfonamides asFaclor Xa inhibilors; W02007059952之敘述製備)(500毫克，2.84毫莫耳)及三碘甲烷(2234毫克，5.67毫莫耳)溶解在THF(100毫升)中。然後逐滴加入溶解在THF(20毫升)中的亞硝酸1,1-二甲基乙酯(0.675毫升，5.67毫莫耳)經20分鐘並將所得的溶液攪拌1小時。將混合物在50℃加熱30分鐘。經由蒸發將大部分的溶劑移除並將粗物質進行快速製備層析(EtOAc/己烷3:1)而得到標題化合物(550毫克)之乳黃色固體。MS(ES)C10 H10 INO理論值287：實驗值287.8(M+H)+ 。
製備2 7-碘-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因
將7-碘-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因-1-酮(製備1)(550毫克，1.916毫莫耳)溶解在無水THF(70毫升)中並用硼烷-THF複合物(1M)(11.49毫升，11.49毫莫耳)處理並在迴流下加熱4小時。然後將反應放置過夜。加入額外的硼烷-THF複合物(1M，2毫升)並將反應在迴流溫度下再加熱2小時30分鐘。將甲醇小心加入冷卻的反應混合物中。將反應攪拌至停止發泡。然後小心逐份加入2N HCl(aq)(20毫升)，停止發泡後，將溶液再75℃加熱30分鐘。LC/M顯示一個主要的產物。使反應混合物冷卻並加入水(20毫升)。將混合物用EtOAc(40毫升)清洗，用2N NaOH(aq)鹼化並用EtOAc(50毫升)萃取。將EtOAc層經由無水MgSO4 乾燥並蒸發後得到標題化合物(400毫克)之白色固體。MS(ES)C10 H12 IN理論值273：實驗值274(M+H)+ 。
製備3 7-碘-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-碘-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因(製備2)(450毫克，1.648毫莫耳)溶解在DCM(30毫升)中並依序用BOC2 O(0.459毫升，1.977毫莫耳)及三乙胺(0.459毫升，3.30毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。LC/M顯示一個主要的產物。將反應用0.5M HCl(20毫升)、飽和的NaHCO3 (20毫升)清洗，經由無水MgSO4 乾燥並蒸發後得到標題化合物(650毫克)之無色油。MS(ES)C15 H20 INO2 理論值373：實驗值318(M+H-56)+ 。
製備4 7-氰基-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-碘-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備3)(650毫克，1.742毫莫耳)、氰化鋅(II)(123毫克，1.045毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(201毫克，0.174毫莫耳)在無水DMF中在80℃攪拌45分鐘。將EtOAc(100毫升)添加至冷卻的反應中後用水(2x70毫升)及鹽水(100毫升)清洗。將EtOAc層經由無水MgSO4 乾燥並蒸發。TLC(EtOAc/己烷1:3)顯示2個點，一個有非常高的RF。將粗產物進行快速製備層析(EtOAc/己烷1:3)並將較小RF點分離。蒸發後得到標題化合物(350毫克)之無色油。MS(ES)C16 H20 N2 O2 理論值272：實驗值217(M+H-56)+ 。
製備5 7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-氰基-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備4)(350毫克，1.285毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(223毫克，3.21毫莫耳)及碳酸氫鈉(540毫克，6.43毫莫耳)懸浮在乙醇(15毫升)中並在55℃攪拌5小時。將反應混合物放置過夜。LC/MS顯示一個單獨的主要產物。經由過濾將無機物移除，用10% MeOH/DCM充分清洗以溶解任何沈澱的產物。將溶劑蒸發後得到白色固體。用乙醚研製後得到標題化合物(320毫克)。MS(ES)C16 H23 N3 O3 理論值305：實驗值306.2(M+H)+ 。
製備6 3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸
將丙-2-醇(2.45毫升)及PPh3 (1.18克)溶解在THF(30毫升)中，冷卻至0℃，用3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(6.00克)處理後逐滴加入DIAD(9.44毫升)並在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物蒸發並在矽膠筒(4x100克)上用EtOAc在戊烷中的0至40%混合物洗提而純化，得到粗產物(7.00克)之無色油。將其溶解在MeOH(30毫升)及2M NaOH水溶液(30毫升)中並在室溫攪拌經週末。然後將反應混合物蒸發並再度溶解在H2 O中。將此溶液用Et2 O清洗，酸化至pH=1並用Et2 O萃取。將這些後者萃取液經由無水MgSO4 乾燥，過濾並蒸發後得到標題化合物(4.16克)之白色固體。δH(MeOD,400MHz):1.37(6H,d),4.77(1H，七裂峰),7.12(1H,d),7.90(1H,d),7.98(1H,s)。MS(ES)C10 H11 35 ClO3 理論值214：實驗值215(M+H)+ 。
製備7 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
將3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(製備6)(105毫克，0.491毫莫耳)、EDC(113毫克，0.589毫莫耳)及HOBT(90毫克，0.589毫莫耳)溶解在無水DMF(5毫升)中並攪拌5分鐘。加入7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備5)(150毫克，0.491毫莫耳)並將混合物攪拌1小時，在90℃加熱2小時後放置過夜。將反應在90℃再加熱3小時。加入EtOAc(50毫升)並將反應用飽和的NaHCO3 (aq)(50毫升)及水(2x50毫升)清洗後經由無水MgSO4 乾燥並將溶劑蒸發。將所得的粗油進行快速製備層析(EtOAc/己烷1:4)後得到100克無色的油。此油緩慢變成固化過夜而得到白色蠟狀固體。用乙醚/己烷研製，過濾後得到標題化合物(38毫克)。從溶液緩慢沈澱另一批次(30毫克)。δH(400MHZ,d6 DMSO)1.31(9H,5),1.36(6H,d),1.69(2H,m),3.06(2H,m),3.65(2H,m),4.44(2H,5),4.84-4.94(1H,m),7.38-7.46(2H,m),7.84-7.91(2H,m),8.11(1H,dd),8.18(1H,d)。
製備8 [7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因(實例1)(60毫克，0.143毫莫耳)及碳酸銫(140毫克，0.428毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中攪拌並用溴醋酸第三丁酯(0.032毫升，0.214毫莫耳)處理。將混合物在室溫攪拌1.5小時。加入EtOAc(50毫升)及乙醚(20毫升)並將混合物用水(3x60毫升)及鹽水(40毫升)清洗。經由無水MgSO4 乾燥並將溶劑蒸發後得到透明無色的油(80毫克)。將此油進行快速製備層析(EtOAc/己烷3:1)後得到標題化合物(65毫克)之透明無色的油。MS(ES)C27 H32 35 ClN3 O4 理論值497：實驗值498(M+H)+ 。
製備9 7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
將3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可以根據WO2005/58848之敘述製備)(302毫克，1.474毫莫耳)、EDC(339毫克，1.768毫莫耳)及HOBT(271毫克，1.768毫莫耳)在DMF(3毫升)中攪拌5分鐘。加入7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備5)(450毫克，1.474毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌1小時。仍然存在部份的3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸。加入另一份的EDC(100毫克)及7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(100毫克)並將反應攪拌1小時。然後將反應在80℃加熱3小時後放置過夜。將反應在90℃再加熱1小時。加入EtOAc(70毫升)並將反應用飽和的NaHCO3 (aq)(50毫升)及水(2x70毫升)清洗，經由無水MgSO4 乾燥並蒸發。將所得的粗物質進行快速製備層析(EtOAc/己烷1:2)，蒸發後得到白色固體。用乙醚研製後得到標題化合物(320毫克)之白色固體。NMR(400MHz,d6 DMSO)1.31(9H,s),1.38(6H,d),1.69(2H,br. s),3.06(2H,寬s),3.65(2H,br. s),4.44(2H,s),4.94-5.03(1H,m),7.38-7.43(1H,m),7.56(1H,d),7.84-7.91(2H,m),8.40(1H,dd),8.50(1H,d)。
製備10 [7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2，4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯
將2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-肆氫-1H-2-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基)苄腈鹽酸鹽(實例3)(70毫克，0.170毫莫耳)及碳酸銫(167毫克，0.511毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中用溴醋酸第三丁酯(0.038毫升，0.256毫莫耳)處理並在室溫攪拌3小時後得到單一產物。加入EtOAc(40毫升)並將混合物用水(2x50毫升)清洗，經由無水MgSO4 乾燥並蒸發後得到標題化合物(85毫克)之透明無色的油。MS(ES)C28 H32 N4 O4 理論值488：實驗值489(M+H)+ 。
製備11 4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丁酸乙酯
將2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-肆氫-1H-2-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基)苄腈鹽酸鹽(實例3)(70毫克，0.170毫莫耳)及碳酸銫(167毫克，0.511毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中用4-溴丁酸乙酯(0.037毫升，0.256毫莫耳)處理並在60℃攪拌2小時。加入另一份的4-溴丁酸乙酯(37微升)並將反應在60℃加熱3小時。將反應放置過夜。加入EtOAc(50毫升)並將混合物用水(2x60毫升)清洗，經由無水MgSO4 乾燥並蒸發後得到標題化合物(90毫克)之透明無色的油。MS(ES)C28 H32 N4 O4 理論值488：實驗值489.0(M+H)+ 。
製備12 3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丙酸1，1-二甲基乙酯
將2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-肆氫-1H-2-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基)苄腈鹽酸鹽(實例3)(70毫克，0.170毫莫耳)及碳酸銫(167毫克，0.511毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中攪拌並用3-溴丙酸1,1-二甲基乙酯(0.043毫升，0.256毫莫耳)處理後在60℃攪拌2小時。加入另一份的3-溴丙酸1,1-二甲基乙酯(44微升)並將反應在60℃攪拌3小時。將反應放置過夜。加入3-溴丙酸1,1-二甲基乙酯(43微升)並將反應混合物在60℃攪拌7小時後放置過夜。加入EtOAc(50毫升)並將反應混合物用水(2x50毫升)清洗，經由無水MgSO4 乾燥並蒸發後得到透明無色的油(100毫克)。此油緩慢固化。用乙醚/己烷研製後得到標題化合物(70毫克)之白色固體。MS(ES)C29 H34 N4 O4 理論值502：實驗值503.0(M+H)+ 。
製備13 6-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
在6-羥基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(可以根據WO2006/002928之敘述製備)(6.545克)於無水DCM(100毫升)在氬氣壓下的-10℃攪拌溶液中加入三乙胺(4毫升)。經10分鐘後逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.7毫升)歷經10分鐘。無色溶液變成琥珀色後變成紅色。使反應到達室溫經30分鐘後在室溫攪拌18小時。然後將反應倒在飽和的碳酸鈉溶液(100毫升)上並收集DCM層，乾燥並蒸發。經由層析法(用DCM洗提)後得到標題化合物(5克)。δH(400MHz,CDCl3 )7.22-7.12(3H,m),3.59-3.57(4H,m),3.01-2.99(4H,m),1.48(9H,s)；MS(ES)C16 H20 F3 NO5 S理論值395：實驗值340[M+H-65]+ 。
製備14 6-氰基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將6-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備13)(5克)、氰化鋅(II)(1.5克)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.5克)在無水DMF中在150℃加熱18小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc(200毫升)稀釋並過濾。將過濾液用飽和的碳酸氫鈉(200毫升)、水(200毫升)及鹽水(200毫升)清洗。將粗反應混合物在常用方法中乾燥並蒸發。經由層析法(用DCM洗提)後得到標題化合物(3.4克)。δH(400MHz,CDCl3 )7.50(1H,d),7.35(1H,d),7.27-7.21(1H,m),253.62-3.56(4H,m),3.22-3.20(2H,m),2.97-2.94(2H,m),1.47(9H,s)；MS(ES)C16 H20 N2 O2 理論值272：實驗值217[M+H-65]+ ,273[M+H]+ 。
製備15 6-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將6-氰基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備14)(1.15克)、羥基胺鹽酸鹽(1.18克)及碳酸氫鈉(1.76克)在乙醇(100毫升)中並在60℃及氬氣壓下攪拌18小時。將冷卻的反應蒸發至乾，分配在DCM(100毫升)及水(100毫升)之間。收集DCM層並將水層用DCM(50毫升)萃取。將合併的DCM層乾燥並蒸發。用在DCM中的5%甲醇洗提經由層析法分離標題化合物(506毫克)。δH(400MHz,CDCl3 )7.27(1H,s)7.16-7.13(2H,m),5.38(1H,br),3.58-3.55(4H,m),3.05(2H,br. s),2.89(2H,br. s)1.46(2H br. s),1.12(9H,br. s);MS(ES)C16 H23 N3 O3 理論值305：實驗值306(M+H)+ 。
製備16 6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將6-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備15)(360毫克，1.179毫莫耳)溶解在THF(50毫升)中並與氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液，51.9毫克，1.297毫莫耳)在氬氣壓下在室溫攪拌30分鐘。然後加入3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(可以根據WO2005058848之敘述製備)(388毫克，1.768毫莫耳)之THF溶液(5毫升)並將反應在迴流溫度加熱1.5小時。將冷卻的反應蒸發並分配在DCM(100毫升)及水(100毫升)之間。將水層用DCM(50毫升)萃取並將合併的DCM層乾燥(疏水性玻璃料)並蒸發。經由矽膠層析法分離產物(用DCM洗提)後得到6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(505毫克，1.011毫莫耳，86%產量)之白色泡沫。δH(400MHz,CDCl3 )8.41(1H,s),8.33(1H,dd),7.7(1H,dd),7.31-7.25(2H,m),7.13(1H,d),4.80(1H,sept),3.63-3.62(4H,m),3.3-3.2(2H,m),2.95-3.05(2H,m),1.47(6H,d),1.43(9H,br.s);MS(ES)C27 H30 N4 O4 理論值474：實驗值475[M+H]+ 。
製備17 6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將6-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備15)(170毫克，0.557毫莫耳)溶解在THF(30毫升)中並與氫化鈉(24.49毫克，0.612毫莫耳)在氬氣壓下在室溫攪拌30分鐘。然後加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(可以根據WO2005058848之敘述製備)(191毫克，0.835毫莫耳)並將反應在迴流溫度加熱1.5小時。將冷卻的反應蒸發並分配在DCM(100毫升)及水(100毫升)之間。將水層用DCM(50毫升)萃取並將合併的DCM層乾燥(疏水性玻璃料)並蒸發。經由矽膠層析法分離產物(用DCM洗提)後得到6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(260毫克，0.537毫莫耳，96%產量)之灰色泡沫。δH(400MHz,CDCl3 )8.22(1H,s),8.05(1Hd),7.68(1H,d),7.30-7.24(2H,m),7.06(1H,d),4.72(1H，七裂峰),3.65-3.55(4H,m),3.35-3.25(2H,m),2.95-3.05(2H,m),1.45(6H,d),1.43(9H,s);MS(ES)C26 H30 35 ClN3 O4 理論值483：實驗值484[M+H]+ 。
製備18 3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸1,1-二甲基乙酯
在5毫升的微波反應容器內加入6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因(實例8之自由態鹼，經由標準方法獲得，例如分配在有機及鹼性水性溶劑之間並收集有機溶劑)(70毫克)在DMF(3毫升)中而得到棕色溶液。然後依序加入碳酸鉀(101毫克)及3-溴丙酸1,1-二甲基乙酯(38.1毫克，0.182毫莫耳)。將反應混合物在100℃加熱10分鐘。將冷卻的反應混合物用DCM(5毫升)稀釋並經由SCX純化(用甲醇清洗並將粗胺基酯用甲醇系氨洗提)。經由MDAP純化後得到胺基酯，3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸1,1-二甲基乙酯(25毫克，0.046毫莫耳，25.4%產量)之淡黃色油。MS(ES)C28 H34 35 ClN3 O4 理論值511：實驗值512[M+H]+ 。
製備19 [6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3- 基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸1,1-二甲基乙酯
在5毫升的微波反應容器內加入6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例8)(110毫克，0.262毫莫耳)。然後依序加入碳酸鉀(101毫克)及溴醋酸1,1-二甲基乙酯(51.0毫克，0.262毫莫耳)。將反應混合物在100℃加熱10分鐘。將冷卻的反應混合物用DCM(5毫升)稀釋並經由SCX純化(用甲醇清洗並將粗胺基酯用甲醇系氨洗提)。[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸1,1-二甲基乙酯(120毫克，0.241毫莫耳，92%產量)分離為乳黃色油。MS(ES)C27 H32 35 ClN3 O4 理論值497：實驗值498[M+H]+ 。
製備20 3-氰基-N-羥基-2-甲基苯甲醯亞胺
將2,6-二氰基甲苯(25.0克，176毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(73.0克，1.06莫耳)及三乙胺(142克，1.41莫耳)在氯仿(500毫升)中的懸浮液在50℃攪拌7小時，然後在室溫放置過夜。將反應混合物在冰中冷卻，用5M HCl處理至pH 1並用氯仿萃取三次。將水層用THF(x7)萃取，在冰中冷卻，用40% NaOH升高至pH 4並用THF(x3)萃取。將後者THF萃取液合併並蒸發至乾後得到含有產物及約三分之一當量三乙胺之米色固體(11.0克)。1 H NMR(400MHz,d4 -MeOH)δ(inter alia)7.70-7.76(1H,m),7.57-7.63(1H,m),7.35-7.62(1H,m),2.58(3H,s)；MS(ES)C9 H9 N3 O理論值175：實驗值176[M+H]+ 。將前面7個THF萃取液合併，蒸發至乾並溶解在水中。將水溶液用氯仿萃取兩次，調整至pH 4並用THF(x3)萃取。將合併的THF萃取液蒸發後得到另4.5克的產物。
製備21 3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2-甲基苄腈
在3-氰基-N-羥基-2-甲基苯甲醯亞胺(製備20)(1.70克，9.70毫莫耳)於THF(100毫升)的溶液中，在室溫及氬氣壓下加入氫化鈉(0.427克，10.67毫莫耳)並將懸浮液攪拌30分鐘。然後加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(可以根據WO2005058848之敘述製備)(3.33克，14.56毫莫耳)並將反應在迴流溫度加熱45分鐘，然後冷卻至室溫並攪拌3天。
另外，在3-氰基-N-羥基-2-甲基苯甲醯亞胺(製備20)(10.48克，59.8毫莫耳)於THF(250毫升)的懸浮液中，在室溫及氬氣壓下逐份加入氫化鈉(2.87克，71.8毫莫耳)並將所得的懸浮液在室溫攪拌30分鐘。加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(19.9克，87毫莫耳)並將反應在迴流溫度加熱4小時，然後在室溫攪拌16小時。
將兩個反應混合物合併。加入水(200毫升)後將混合物用DCM(2x250毫升)萃取。將有機層合併，用鹽水(100毫升)清洗並在真空濃縮後得到粗白色固體(28.1克)。將固體再度溶解在DCM(200毫升)、THF(150毫升)及EtOH(50毫升)中並通過短管柱矽膠(1公分深)。用DCM洗提後在真空濃縮，得到乳黃色固體3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苄腈(18.10克，51.2毫莫耳，80%產量)。用DCM-EtOH(2:1)洗提矽膠後在真空濃縮，得到乳黃色固體3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苄腈(2.81克，6.35毫莫耳，10%產量)。兩梯次在分析上相同。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.27(1H,d),8.22(1H,d),8.05(1H,dd),7.77(1H,d),7.45(1H,t),7.07(1H,d),4.73(1H，七裂峰),2.90(3H,5),1.47(6H,d)；MS(ES)C19 H16 35 ClN3 O2 理論值353：實驗值354[M+H]+ 。
製備22 2-(3-丁烯-1-基)-3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)苄腈
在二異丙胺(15.15毫升，106毫莫耳)於無水THF(650毫升)在-78℃及氬氣壓下的溶液中，沿著燒瓶側邊加入n BuLi(44.3毫升，70.9毫莫耳)並將所得的溶液攪拌1小時。在氬氣壓下在~10毫升分鐘-1 逐滴加入3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2-甲基苄腈(製備21)(12.54克，35.4毫莫耳)於無水THF(100毫升)中的溶液，並將所得的深藍色溶液在-78℃攪拌45分鐘。在~3毫升分鐘-1 逐滴加入烯丙基溴(6.13毫升，70.9毫莫耳)，並將所得的深紅色溶液在-78℃攪拌30分鐘。加入1M HCl(aq)(375毫升)，使混合物溫熱至室溫後將液層分離。將水層用EtOAc(2x125毫升)萃取，然後將合併的有機層用鹽水(250毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空濃縮後得到粗紅色油(12.8克)。將此再度溶解在DCM(20毫升)中並添加至矽膠(5公分x 5公分)之預溼(異己烷)管柱。用EtOAc-異己烷(1:3)洗提並濃縮所要的部份後得到乳橙色固體2-(3-丁烯-1-基)-3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)苄腈(9.50克，20.98毫莫耳，59.2%產量)。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )δ8.26(1H,d),8.24(1H,d),8.05(1H,dd),7.79(1H,d),7.46(1H,t),7.07(1H,d),5.94(1H,ddt),5.07(1H,dq),5.01(1H,dd),4.73(1H,七裂峰),3.40(2H,t),2.47(2H,qd),1.45(6H,d)；MS(ES)C22 H20 35 ClN3 O2 理論值393：實驗值394[M+H]+ 。
製備23 3-[2-(胺基甲基)-6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)苯基]-1-丙醇
在2-(3-丁烯-1-基)-3-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)苄腈(製備22)(8.26克，20.97毫莫耳)於DCM(125毫升)在氬氣壓及-78℃的溶液中，先通過氬氣氣泡後通過氧氣(各5分鐘)。打開臭氧分解機(型號502;75升小時-1 ;0.3A)並將橙色溶液臭氧分解直到其變成不透明的青灰色(3小時)。關掉臭氧分解機，並依序使氧氣及氬氣氣泡通過溶液(各10分鐘)。使溶液在氬氣壓下溫熱至室溫，然後在真空濃縮後得到不透明的黃色油。將此再度溶解在無水THF(200毫升)中，加入BH3 .DMS(9.96毫升，105毫莫耳)(小心：氣體釋出)，並將溶液在室溫攪拌18小時後在40℃攪拌3小時。使溶液冷卻至0℃，然後小心加入0.1M HCl水溶液(150毫升)(小心：氣體釋出)，然後在室溫攪拌18小時。使溶液直接通過SCX-2管柱(50克)，用MeOH清洗。將產物用在MeOH中的0.5M NH3 洗提，在真空濃縮後得到橙色泡沫3-[2-(胺基甲基)-6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-1-丙醇(2.73克，3.95毫莫耳，18.9%產量)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(inter alia)8.23(1H,d),8.05(1H,dd),7.86(1H,d),7.46(1H,d),7.34(1H,t),7.06(1H,d),4.72(1H，七裂峰),4.03(2H,s),3.47(2H,t),3.27(2H,t),1.78(2H，五裂峰)，1.45(6H,d)；MS(ES)C21 H24 35 ClN3 O3 理論值401：實驗值402[M+H]+ 。
製備24 [6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯
在3-[2-(胺基甲基)-6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-1-丙醇(製備23)(424毫克，1.055毫莫耳)及三苯基膦(1384毫克，5.28毫莫耳)於無水(150毫升)在室溫及氬氣壓下的溶液中逐滴加入DIAD(0.974毫升，5.01毫莫耳)歷經2分鐘並將所得的乳黃色溶液在室溫攪拌2小時。將溶液濃縮至~10毫升，然後通過SCX-2管柱(10克)，用MeOH清洗。將產物用在MeOH中的0.5M NH3 洗提，在真空濃縮後得到乳橙色油(>900毫克)。重複SCX-2純化以移除殘留的三苯基膦氧化物而得到乳黃色油(314毫克)。將此油再度溶解在DCM(40毫升)中，依序加入BOC2 O(0.367毫升，1.583毫莫耳)及DMAP(6.44毫克，0.053毫莫耳)並在氬氣壓下攪拌2小時。加入飽和的NH4 Cl水溶液(20毫升)後將水層用DCM(25毫升)萃取。將有機層合併，通過疏水性玻璃料並在真空濃縮後得到粗乳棕色油(496毫克)。快速層析(矽膠；Flash 25M；線性梯度在DCM中的(0.1-1%)MeOH)後得到黃色油6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(130毫克)。將此物質再度溶解在二烷中的4M HCl(5毫升，20.00毫莫耳)並在室溫攪拌3小時。將溶液添加至SCX-3管柱(10克)並用MeOH清洗。將產物用在MeOH中的0.5M NH3 洗提，在真空濃縮後得到乳白色固體(102毫克)。將產物再度溶解在無水DMF(3毫升)中，加入碳酸鉀(74.1毫克，0.536毫莫耳)及溴醋酸第三丁酯(0.042毫升，0.281毫莫耳)，然後將懸浮液在微波爐中加熱至100℃經10分鐘。將混合物用DMF(7毫升)稀釋，然後添加至SCX-3管柱(10克)並用MeOH清洗。將產物用在MeOH中的0.5M NH3 洗提，在真空濃縮後得到橙色油(57毫克)。逆相質量導向自動純化(MDAP)後得到在水-MeCN溶液中的產物。將所要的部份添加至SCX-3管柱(1克)並用MeOH清洗。將產物用在MeOH中的0.5M NH3 洗提，在真空濃縮後得到透明膜(21.4毫克)之[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯及[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸之5:2比例混合物。主要成份：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.22(1H,d),8.05(1H,dd),7.68(1H,d),7.26(1H,d),7.25(1H,t),7.06(1H,d),4.72(1H，七裂峰),4.14(2H,s),3.28(2H,br s),3.23(2H,t),3.16(2H,s),1.77(2H,m),1.47(9H,s),1.43(6H,d)；MS(ES)C27 H32 35 ClN3 O4 理論值497：實驗值498[M+H]+ 。
製備25 8-(甲氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將DIAD(32.1毫升，165毫莫耳)逐滴添加至2-羥基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(24.18克，150毫莫耳)、(2-羥基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(27.3克，150毫莫耳)及三苯基膦(43.3克，165毫莫耳)於THF(450毫升)之攪拌、冰冷卻的溶液中，然後攪拌並使其溫熱至室溫經2小時。將反應混合物蒸發後得到129.9克的黏稠黃色油。加入在二氯甲烷(DCM)(350毫升)中的三氟醋酸(60毫升，779毫莫耳)並將反應在室溫放置65小時後蒸發至乾。將所得的殘留物溶解在500毫升乙醚中並用2MHCl(200毫升及2x75毫升)萃取。將合併的酸萃取液用200毫升乙醚清洗後加入500克冰及250毫升EtOAc並將混合物用50%氫氧化鈉鹼化並激烈攪拌。將有機層分離並將水層再度用4x75毫升EtOAc萃取並將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)，蒸發後得到21.1克黃色油。將此油溶解在甲苯(350毫升)中，攪拌並迴流24小時後蒸發，並用EtOAc洗提經由快速層析法純化後得到標題化合物(8.61克)之白色固體。MS(ES)C10 H11 NO3 理論值193：實驗值194[M+H]+ 。
製備26 8-羥基-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將8-(甲氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備25)(7.98克，41.3毫莫耳)及氫溴酸(100毫升，1842毫莫耳)之混合物在110℃攪拌並加熱7小時。然後將反應混合物蒸發並與150毫升乙醇共沸後得到標題化合物(8.66克)之淡棕色固體，其不再純化而使用。MS(ES)C9 H9 NO3 理論值179：實驗值180[M+H]+ 。
製備27 8-[(苯基甲基)氧基]-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將8-羥基-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備26)(8.66克，48.3毫莫耳)、苄基溴(6.32毫升，53.2毫莫耳)及碳酸鉀(20.04克，145毫莫耳)在DMF(80毫升)中的混合物在60℃攪拌並加熱2小時。將冷卻的反應用EtOAc/水(各300毫升)稀釋並將水層用EtOAc(2x75毫升)萃取。將合併的有機層用3x100毫升之水清洗，乾燥(硫酸鎂)，蒸發，用乙醚研製並過濾後得到標題化合物(8.39克)之白色固體。MS(ES)C16 H15 NO3 理論值269：實驗值270[M+H]+ 。
製備28 8-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因
將在THF中的1M氫化鋁鋰(62.4毫升，62.4毫莫耳)在氬氣壓下添加至8-[(苯基甲基)氧基]-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備27)(8.39克，31.2毫莫耳)於THF(150毫升)用冰浴冷卻的攪拌溶液中歷經5分鐘。將所得的溶液在60℃攪拌並加熱3小時。將反應冷卻並在冰冷卻下經由緩慢加入150毫升2M氫氧化鈉及150毫升EtOAc而小心淬滅。將有機層分離並將水層用100毫升EtOAc萃取。。將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)並蒸發後得到標題化合物(7.53克)之淡色油。MS(ES)C16 H17 NO2 理論值255：實驗值256[M+H]+ 。
製備29 8-[(苯基甲基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將BOC2 O(7.52毫升，32.4毫莫耳)添加至8-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(製備28)(7.52克，29.5毫莫耳)於DCM(100毫升)之溶液中並保持在室溫經30分鐘。然後將反應蒸發至乾並用在異己烷中的5% EtOAc變化至在異己烷中的15% EtOAc洗提產物經由快速層析法純化。用異己烷研製並過濾後得到7.37克的白色固體。MS(ES)C21 H25 NO4 理論值355：實驗值300[M+H-56]+ 。
製備30 8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將8-[(苯基甲基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備29)(7.35克，20.68毫莫耳)於THF(40毫升)及EtOH(40毫升)的混合物中用10% Pd/C(0.735克，6.91毫莫耳)氫化18小時，然後過濾並蒸發後得到標題化合物(5.49克)的白色固體。MS(ES)C14 H19 NO4 理論值265：實驗值166[M+H-100]+ 。
製備31 8-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將三氟醋酸酐(0.253毫升，1.498毫莫耳)添加至8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備30)(0.265克，0.999毫莫耳)於吡啶(4毫升)之冰冷溶液中並攪拌1小時。將反應混合物蒸發，溶解在40毫升EtOAc中並用20毫升2M HCl及20毫升飽和的碳酸氫鈉清洗後乾燥(硫酸鎂)並蒸發後得到標題化合物(399毫克)的黃色膠體。MS(ES)C15 H18 F3 NO6 S理論值397：實驗值298[M+H-100]+ 。
製備32 8-氰基-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將8-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備31)(0.397克，0.999毫莫耳)、氰化鋅(0.176克，1.499毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.115克，0.100毫莫耳)於DMF(4毫升)中的混合物在80℃攪拌並加熱2小時後冷卻並用EtOAc/水(各40毫升)稀釋並將有機層用3x20毫升水清洗，乾燥(硫酸鎂)，蒸發並用1:4 EtOAc/異己烷洗提經由快速層析法純化後得到標題化合物(198毫克)的膠體其緩慢結晶化。MS(ES)C15 H18 N2 O3 理論值274：實驗值175[M+H-100]+ 。
製備33 8-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將8-氰基-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備32)(0.195克，0.711毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(0.099克，1.422毫莫耳)及碳酸氫鈉(0.299克，3.55毫莫耳)於乙醇(5毫升)中的混合物在60℃攪拌並加熱3小時。將反應混合物冷卻，蒸發並再度溶解在EtOAc/水(各40毫升，需要部份溫熱)中並將有機層乾燥(硫酸鎂)，蒸發後得到標題化合物(210毫克)的白色固體。MS(ES)C15 H21 N3 O4 理論值307：實驗值308[M+H]+ 。
製備34 8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將8-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備33)(0.195克，0.634毫莫耳)、3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(製備6)(0.136克，0.634毫莫耳)、EDC(0.146克，0.761毫莫耳)及HOBT(0.107克，0.698毫莫耳)於DMF(4毫升)中的混合物在室溫攪拌20分鐘後在100℃加熱17小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc/水(各40毫升)稀釋並收集有機層，乾燥(硫酸鎂)，蒸發並在1:4EtOAc/異己烷中經由快速製備級層析法純化後得到標題化合物(172毫克)的白色固體。MS(ES)C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值486[M+H]+ ；C25 H28 37 ClN3 O5 理論值487：實驗值488[M+H]+ 。
製備35 3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯
將8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(實例13)(0.036克，0.199毫莫耳)、3-溴丙酸乙酯(0.084克，0.199毫莫耳)及DIPEA(0.097毫升，0.557毫莫耳)之混合物在80℃攪拌並加熱4小時，當加入另一份的3-溴丙酸乙酯(0.084克，0.199毫莫耳)及DIPEA(0.097毫升，0.557毫莫耳)後加熱過夜，當加入另一份的3-溴丙酸乙酯(0.084克，0.199毫莫耳)及DIPEA(0.097毫升，0.557毫莫耳)後再加熱3小時當全部起始物質消失。將冷卻的反應混合物用EtOAc/水(各30毫升)稀釋並將有機層乾燥(硫酸鎂)，蒸發並用1:1 EtOAc/異己烷洗提經由快速層析法純化後得到標題化合物(90毫克)的無色膠體。MS(ES)C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值486[M+H]+ 。
製備36 3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
將8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(實例13)(0.127克，0.3毫莫耳)、DIPEA(0.052毫升，0.300毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.059克，0.300毫莫耳)於乙腈(5毫升)之混合物在70℃攪拌並加熱15小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc/水(各30毫升)稀釋並將有機層乾燥(硫酸鎂)，蒸發並用1:1 EtOAc/異己烷洗提經由快速層析法純化後得到標題化合物(106毫克)的無色膠體。MS(ES)C26 H30 35 ClN3 O5 理論值499：實驗值500[M+H]+ 。
製備37 [ 8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸1,1-二甲基乙酯
將8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(實例13)(0.127克，0.301毫莫耳)、溴醋酸1,1-二甲基乙酯(0.117克，0.601毫莫耳)及DIPEA(0.210毫升，1.203毫莫耳)於乙腈(5毫升)之混合物在70℃攪拌並加熱1小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc/水(各30毫升)稀釋並將有機層乾燥(硫酸鎂)，蒸發並用1:2EtOAc/異己烷洗提經由快速層析法純化後得到標題化合物(130毫克)的無色膠體。MS(ES)C26 H30 35 ClN3 O5 理論值499：實驗值500[M+H]+ 。
製備38 4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸1-甲基乙酯
將4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.5克，12.1毫莫耳)、2-碘丙烷(2.42毫升，24.3毫莫耳)及碳酸鉀(3.35克，24.3毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(200毫升)中的混合物再70℃加熱4小時。將反應混合物在真空部份濃縮並將殘留物分配在EtOAc(150毫升)及含部份氫氧化鈉水溶液的水(150毫升)之間。將水層用EtOAc(2x100毫升)萃取並將合併的有機層乾燥(疏水性玻璃料液層分離器)並在真空濃縮後得到粗標題化合物之黃色油(3.6克，12.1毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.16(1H,dd),8.08(1H,d),7.43(1H,d),5.13(1H，七裂峰),4.91(1H，七裂峰),1.32(12H,d)。
製備39 4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
在4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸1-甲基乙酯(製備38)(3.63克，12.5毫莫耳)於乙醇(100毫升)的混合物中加入氫氧化鈉水溶液(12.5M,10.0毫升,125毫莫耳)並將反應加熱至迴流經3小時。將混合物在真空濃縮並將殘留物分配在EtOAc(100毫升)及水(100毫升)之間並用氫氯酸水溶液酸化。
製備40 2-(三氟甲基)-4-聯苯基羧酸
使用四分之一在各所示之試劑，將反應分成四個：在4-溴-3-(三氟甲基)苄腈(4克，16.00毫莫耳)、苯基硼酸(3.90克，32.0毫莫耳)及碳酸鉀(6.63克，48.0毫莫耳)於DMF(64毫升)之混合物中加入肆三苯基膦鈀(0)(1.849克，1.600毫莫耳)。將各反應在150℃的微波爐中加熱30分鐘。將合併的反應混合物經由過濾，用EtOAc清洗並在真空將溶劑蒸發。將殘留物分配在EtOAc(100毫升)及水(100毫升)之間並將有機層用碳酸氫鈉溶液(100毫升)清洗。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並在真空將溶劑蒸發。將棕色油用DCM研製並過濾後得到乳黃色固體2-(三氟甲基)-4-聯苯基醯胺(2.47克)，其不再純化而使用。在2-(三氟甲基)-4-聯苯基醯胺(2克，7.54毫莫耳)於乙醇(80毫升)中加入氫氧化鉀(4.23克，75毫莫耳)及水並將混合物加熱至90℃經18小時。將反應混合物在真空濃縮並將殘留物分配在DCM(100毫升)及2M HCl(100毫升)之間。將有機層分離並乾燥(疏水性玻璃料液層分離器)並在真空將溶劑移除後得到粗產物。使用Biotage Horizon逆相筒柱，用在水中的5-100% MeCN洗提而層析純化後得到標題化合物之灰色固體(960毫克)。LCMS(ES- )C14 H9 F3 O2 理論值266：實驗值265[M-H]+ 。
製備41 7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-氰基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(可以根據WO2002040471之敘述製備)(5克，18.36毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(2.55克，36.7毫莫耳)及碳酸氫鈉(7.71克，92毫莫耳)於乙醇(250毫升)中的懸浮液在50℃加熱過夜。再度將羥基胺鹽酸鹽(0.638克，9.18毫莫耳)添加至反應混合物並在50℃持續加熱5小時。使反應混合物冷卻並將固體過濾，在真空將溶液濃縮後得到標題化合物之白色固體(5.77克，17.01毫莫耳，93%產量)。δH(d6 DMSO,400MHz):9.56(1H,s),7.52-7.37(2H,m),7.14(1H,d),5.77(2H,br s),3.50-3.32(4H,m),2.91-2.80(4H,m),1.41(9H,s)。MS(ES)C16 H23 N3 O3 理論值305：實驗值306[M+H]+ 。
製備42 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
在3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(製備6)(1.406克，6.55毫莫耳)於DMF的溶液中加入HOBT(1.103克，7.20毫莫耳)及EDC(1.381克，7.20毫莫耳)，並將所得的溶液在氬氣壓及室溫下攪拌10分鐘。然後將7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(2克，6.55毫莫耳)添加至反應混合物並將溶液在80℃加熱過夜。在真空將溶劑移除並將殘留物溶解在甲醇中，使用Biotage Horizon逆相筒柱，用在水中的5-100%乙腈洗提而層析純化。將含產物之部份(最後5個)在真空濃縮後得到標題化合物之黃色油(950毫克，1.87毫莫耳，29%產量)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.19(1H,d),8.11(1H,dd),7.83-7.89(2H,m),7.45(1H,d),7.37(1H,d),4.89(1H，七裂峰),3.50(4H,br.s),2.96(4H,br.s),1.41(9H,s),1.36(6H,d)。MS(ES)C26 H30 35 ClN3 O4 理論值483：實驗值384[M+H-100]+ 。
製備43 7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可根據WO2005/58848之敘述製備)(687毫克，3.63毫莫耳)、HOBT(539毫克，3.99毫莫耳)及EDC(762毫克，3.99毫莫耳)在DMF(30毫升)中在氬氣壓下攪拌20分鐘。然後加入7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(1.11克，3.63毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌4小時後加熱至80℃經20小時。將反應混合物分配在EtOAc(80毫升)及水(80毫升)之間並將有機層用碳酸氫鈉水溶液及水清洗後在常用方式下乾燥並蒸發。將殘留物用甲醇研製後得到標題化合物之白色固體(981毫克，2.07毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.50(1H,d),8.40(1H,dd),7.88(1H,br.s),7.85(1H,dd),7.56(1H,d),7.38(1H,d),4.98(1H，七裂峰),3.53-3.47(4H,m),3.00-2.92(4H,m),1.41(9H,s),1.39(6H,d)。
製備44 7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(製備39)(744毫克，3.00毫莫耳)、HOBT(446毫克，3.30毫莫耳)及EDC(630毫克，3.30毫莫耳)在DMF(28毫升)中在氬氣壓下攪拌20分鐘。然後加入7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(915毫克，3.00毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌2小時後加熱至80℃經20小時。將反應混合物分配在EtOAc及水之間並將有機層用碳酸氫鈉水溶液清洗後在常用方式下乾燥並蒸發。將殘留物用甲醇研製後得到標題化合物(749毫克，1.45毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.40(1H,dd),8.31(1H,d),7.89(1H,br.S),7.86(1H,dd),7.58(1H,d),7.37(1H,d),4.98(1H，七裂峰),3.54-3.46(4H,m),3.00-2.92(4H,m),1.41(9H,s),1.36(6H,d)。
製備45 7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將2-(三氟甲基)-4-聯苯基羧酸(製備40)(284毫克，1.07毫莫耳)、HOBT(159毫克，1.18毫莫耳)及EDC(225毫克，1.18毫莫耳)在DMF(10毫升)中在氬氣壓下攪拌20分鐘。然後加入7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(326毫克，1.07毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌.5小時後加熱至80℃經16小時。將反應混合物分配在EtOAc(30毫升)及水(30毫升)之間並將有機層用碳酸氫鈉水溶液清洗後乾燥(液層分離器)並蒸發。將殘留物用甲醇研製後得到標題化合物之白色固體(370毫克，0.69毫莫耳)。將過濾液經由Biotage Horizon逆相筒柱，用在水中的5-100%乙腈洗提而純化後得到另外的標題化合物(70毫克，0.13毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.52(1H,s),8.50(1H,d),7.93(1H,5),7.90(1H,dd),7.74(1H,d)7.56-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),3.55-3.47(4H,m),3.02-2.93(4H,m),1.41(9H,s)。
製備46 [7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸乙酯
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例17)(100毫克，0.238毫莫耳)、溴醋酸乙酯(0.043毫升，0.391毫莫耳)及碳酸銫(170毫克，0.521毫莫耳)在DMF中在室溫攪拌5小時。將反應混合物用乙醚(~20毫升)稀釋並用水(2x~20毫升)清洗，將有機層通過相分離筒柱而乾燥並在真空蒸發後得到標題化合物(77毫克，0.16毫莫耳，60%產量)之黃色油。δH(d6 DMSO,400MHz):8.19(1H,s),8.11(1H,dd),7.81-7.85(2H,m),7.45(1H,d),7.34(1H,d),4.89(1H,七裂峰),4.07(2H,q),3.42(2H,s),3.00-291(4H,m),2.77-2.72(4H,m),1.36(6H,d),1.19(3H,t)。MS(ES)C25 H28 35 ClN3 O4 理論值469：實驗值470[M+H]+ 。
下面的化合物是經由類似的方法製備。製備49是再經由MDAP純化。
製備50 4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸乙酯
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例17)(65毫克，0.155毫莫耳)、DIPEA(0.104毫升，0.593毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.048毫升，0.339毫莫耳)在DMF(10毫升)中在60℃攪拌24小時。將反應混合物分配在EtOAc(~30毫升)及水(~30毫升)之間並將水層再用EtOAc(~40毫升)萃取一次。將合併的有機層在真空濃縮後得到粗標題化合物(100毫克，0.171毫莫耳)之橙色固體。MS(ES)C27 H32 35 ClN3 O4 理論值497：實驗值498[M+H]+ 。
製備51 4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸乙酯
將2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽(實例18)(200毫克，0.534毫莫耳)、DIPEA(0.327毫升，1.869毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.153毫升，1.068毫莫耳)在DMF(10毫升)中在室溫攪拌5小時，然後將反應混合物加熱至60℃經5小時，使反應混合物在室溫放置過夜，再度加入4-溴丁酸乙酯(0.076毫升，0.534毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱6小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯(~30毫升)及水(~30毫升)之間並將水層再用醋酸乙酯(~40毫升)萃取一次。將合併的有機層在真空濃縮後得到標題化合物(218毫克，0.402毫莫耳)之橙色油。MS(ES)C28 H32 N4 O4 理論值488：實驗值489[M+H]+ 。
製備52 4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸乙酯
將7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例19)(160毫克，0.353毫莫耳)、DIPEA(0.234毫升，1.342毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.110毫升，0.767毫莫耳)在DMF(10毫升)中在室溫攪拌5小時。將反應混合物加熱至60℃經5小時，使反應混合物在室溫放置過夜。再度加入4-溴丁酸乙酯(0.055毫升，0.383毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱6小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯(~30毫升)及水(~30毫升)之間並將水層再用醋酸乙酯(~40毫升)萃取一次。將合併的有機層在真空濃縮後得到標題化合物(183毫克，0.310毫莫耳)之橙色固體。MS(ES)C28 H32 F3 N3 O4 理論值531：實驗值532[M+H]+ 。
製備53 4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基1-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸乙酯
將7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例20)(200毫克，0.424毫莫耳)、DIPEA(0.281毫升，1.608毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.131毫升，0.919毫莫耳)在DMF(10毫升)中在室溫攪拌5小時。將反應混合物加熱至60℃經5小時，使反應混合物在室溫放置過夜。再度加入4-溴丁酸乙酯(0.066毫升，0.459毫莫耳)並將反應混合物在60℃加熱6小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯(~30毫升)及水(~30毫升)之間並將水層再用醋酸乙酯(~40毫升)萃取一次。將合併的有機層在真空濃縮後得到標題化合物(277毫克，0.454毫莫耳)之橙色固體。MS(ES)C31 H30 F3 N3 O3 理論值549：實驗值550[M+H]+ 。
製備54 7-{5-[3-氰基-4-(甲氧基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(240毫克，0.785毫莫耳)添加至氫化鈉(在礦物油中的60%分散液)(23.01毫克，0.575毫莫耳)在THF(5毫升)在室溫的懸浮液(觀察到稍微冒氣泡)。將所得的混合物在室溫攪拌30分鐘，然後加入3-氰基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(100毫克，0.523毫莫耳)並將反應混合物加熱至迴流(75℃)經45分鐘。將反應混合物用水及醋酸乙酯稀釋並將液層分配，固體存在二相混合物中，所以將其轉移至圓錐燒瓶內並在室溫攪拌2小時。然後將混合物分配並在真空將有機層濃縮後得到標題化合物(280毫克，0.502毫莫耳，96%產量)之黃色油。MS(ES)C25 H26 N4 O4 理論值447：無質量離子存在。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ1H,d(8.44),1H,dd(8.38),2H,m(7.89-7.95),1H,m(7.35-7.42),1H,m(7.13-7.17),3H,s(4.06),4H,m(3.50-3.66),4H,m(2.87-3.06),9H,s(1.50)。
製備55 2-{[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯
將DIAD(23.95毫升，123毫莫耳)逐滴添加至(2-羥基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(18.05克，112毫莫耳)、2-羥基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(20.4克，112毫莫耳)及三苯基膦(32.3克，123毫莫耳)於THF(400毫升)在冰/水浴冷卻之攪拌溶液中。攪拌30分鐘後蒸發並不再純化而使用。LC/MS顯示實質上只有產物及三苯基膦氧化物。得到98.9克之粗物質。MS(ES):C16 H23 NO6 理論值325：實驗值326[M+H]+ 。
製備56 2-[(2-胺基乙基)氧基]-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯
將2-{[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]氧基}-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(製備55)(98.9克，304毫莫耳)(粗物質，實際上只含有0.112莫耳或36.4克之混合物)溶解在TFA(60毫升，779毫莫耳)及DCM(60毫升)之混合物中並在室溫放置1.5小時。蒸發並溶解在EtOAc/2M HCl(各250毫升)中，將有機層用再用2x100毫升EtOAc萃取。將250毫升的EtOAc添加至水層並加入500克冰，用50%氫氧化鈉將溶液鹼化。將有機層分離並將水層再用5x75毫升EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(硫酸鎂)並蒸發後得到11.9克的無色油。LC/MS顯示13%產物及87%已經換化成苯並吖庚因之物質。MS(ES)：C11 H15 NO4 理論值225：實驗值226[M+H]+ 。
製備57 9-(甲氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將2-[(2-胺基乙基)氧基]-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(製備56)(11.9克，52.8毫莫耳)在甲苯(200毫升)中的溶液在110℃攪拌並加熱1小時後冷卻並蒸發後得到標題化合物(10.3克)之灰色固體。MS(ES)：C10 H11 NO3 理論值193：實驗值194[M+H]+ 。
製備58 9-羥基-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將9-(甲氧基)-3，4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備57)(9.3克，48.1毫莫耳)在氫溴酸(120毫升，2210毫莫耳)中在105℃攪拌並加熱5小時。蒸發至乾，與200毫升乙醇共沸並用在EtOAc中的3%甲醇快速製備層析兩次。用EtOAc研製並過濾後得到6.61克的白色固體。MS(ES)：C9 H9 NO3 理論值179：實驗值180[M+H]+ 。
製備59 9-[(苯基甲基)氧基]-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將9-羥基-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備58)(7.46克，41.6毫莫耳)、苄基溴(5.45毫升，45.8毫莫耳)及碳酸鉀(17.26克，125毫莫耳)在DMF(75毫升)中的混合物在60℃攪拌並加熱2小時。冷卻，用水(300毫升)稀釋並用EtOAc(200毫升及4x75毫升)萃取並將合併的有機層用3x100毫升的水清洗。乾燥(硫酸鎂)，蒸發，用乙醚研製並過濾後得到7.55克的白色固體。MS(ES)：C16 H15 NO3 理論值269：實驗值270[M+H]+ 。
製備60 9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因
將在THF中的1M氫化鋁鋰(60毫升，60.0毫莫耳)在氬氣壓下添加至9-[(苯基甲基)氧基]-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備59)(7.4克，27.5毫莫耳)在THF(150毫升)中的溶液並在60℃加熱2小時後冷卻並在冰浴冷卻下經由小心加入100毫升2M氫氧化鈉而淬滅，將所得的懸浮液過濾,將固體用水及EtOAc清洗並將有機層(硫酸鎂)並蒸發後得到7.01克的白色固體。MS(ES)：C16 H17 NO2 理論值255：實驗值256[M+H]+ 。
製備61 9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(製備60)(7.01克，27.5毫莫耳)及BOC2 O(7.01毫升，30.2毫莫耳)溶解在DCM(100毫升)中並在室溫放置1小時後蒸發並用在己烷中的5%EtOAc快速製備層析而移除過量的BOC2 O並換成在異己烷中的15%EtOAc洗提標題化合物(8.25克)之白色固體。MS(ES)：C21 H25 NO4 理論值355：實驗值256[M+H-100]+ 。
製備62 9-羥基-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備61)(8.25克，23.21毫莫耳)在乙醇(100毫升)中的溶液用10% Pd/C(0.825克，7.75毫莫耳)氫化18小時，過濾並蒸發後得到6.16克的白色固體。MS(ES-)：C21 H25 NO4 理論值265：實驗值264[M-H+ ]。
製備62(替代製備) 9-羥基-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-醇溴酸鹽(製備85)(55.7克，226毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(550毫升)中的懸浮液用三乙胺(47.3毫升，339毫莫耳)處理並攪拌20分鐘。將此混合物在冰/水中冷卻至約5℃並在內部溫度保持低於10℃之速率下緩慢用BOC2 O(59.6毫升，249毫莫耳)在二氯甲烷(DCM)(200毫升)中的溶液處理。當完成添加時，使混合物溫熱至室溫，攪拌2小時並在室溫放置過夜。將混合物用0.5M氫氯酸(2x250毫升)及水(250毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到標題化合物之乳棕色固體(60.5克)。MS(ES-)：C21 H25 NO4 理論值265：實驗值264[M-H]+ 。
製備63 9-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將三氟甲磺酸酐(6.04毫升，35.7毫莫耳)添加至9-羥基-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備62)(6.32克，23.82毫莫耳)於吡啶(100毫升)的冰冷溶液中並在0℃攪拌2小時。將吡啶蒸發並將殘留物溶解在EtOAc中。用2M HCl、飽和的碳酸氫鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到標題化合物(9克)之黃色油。MS(ES)：C15 H18 F3 NO6 S理論值397：實驗值298[M+H-100]+ 。
製備64 9-氰基-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將9-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備63)(9克，22.65毫莫耳)、氰化鋅(3.99克，34.0毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.62克，2.265毫莫耳)在DMF(90毫升)中的溶液在80℃加熱24小時。使反應冷卻,用EtOAc(400毫升)及水(400毫升)稀釋並過濾以移除不溶解的物質。將過濾液分離並將有機層用水清洗，經由硫酸鎂乾燥。用EtOAc/異己烷1:9，然後1:3洗提而經由快速層析法純化後得到標題化合物(5.1克)之無色油。MS(ES)：C15 H18 N2 O3 理論值274：實驗值174[M+H-100]+ 。
製備64(替代製備) 9-氰基-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將9-溴-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備101)(1.34克，4.08毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(11毫升)中的溶液在真空(3毫米汞柱)脫氣15分鐘後在氮氣壓下攪拌。依序加入氰化鋅(575毫克，4.90毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(472毫克，0.41毫莫耳)並將所得的混合物在100℃及氮氣壓下攪拌過夜後用醋酸乙酯稀釋。將不溶解的殘留物過濾並用醋酸乙酯清洗，漂白兩天，用鹽水清洗兩次，經由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮。用在環己烷中的15-45%醋酸乙酯洗提，在矽膠上經由快速層析法將殘留物純化後得到標題化合物之無色固體(980毫克)。MS(ES)：C15 H18 N2 O3 理論值274：實驗值275[M+H]+ 。
製備65 9-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙 酯
將9-氰基-2,3,-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備64)(5.1克，18.59毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(2.58克，37.2毫莫耳)及碳酸氫鈉(7.81克，93毫莫耳)在乙醇(50毫升)中的懸浮液在60℃加熱過夜。加入另一份的羥基胺鹽酸鹽(1克)並將反應在60℃加熱過夜。將固體從反應混合物過濾並將過濾液蒸發。將從蒸發所得的殘留物溶解在EtOAc中，用水清洗，經由硫酸鎂乾燥並蒸發。用乙醚研製後得到標題化合物(3.94克)之白色固體。MS(ES)：C15 H21 N3 O4 理論值307：實驗值308[M+H]+ 。
製備66 9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將9-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備65)(500毫克，1.627毫莫耳)、3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(384毫克，1.790毫莫耳)、EDC(468毫克，2.440毫莫耳)及HOBT(299毫克，1.952毫莫耳)於DMF(5毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜後在120℃加熱3小時。使反應混合物冷卻，用EtOAc/水稀釋並將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發。用EtOAc/異己烷1:3洗提，經由快速層析法純化得到標題化合物(320毫克)之白色固體。MS(ES)：C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值486[M+H]+ 。
製備66替代製備 9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將9-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備65)(32.9毫克，107毫莫耳)及三乙胺(17.9毫升，128毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200毫升)中的混合物在冰/水浴及氮氣壓下冷卻。加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲醯氯(製備102)(28.7克，123毫莫耳)在DMF(100毫升)中的溶液歷經約20分鐘。當添加完成時，使混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌1小時，然後在120℃攪拌3小時。使混合物冷卻並倒入水(1升)中。將所得的固體萃取至醋酸乙酯(3x300毫升)中並將萃取液合併，用1M氫氯酸(2x250毫升)清洗，然後用1M碳酸鈉溶液(3x250毫升)、鹽水(250毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉)並蒸發。在矽膠上經由層析法純化。用在異己烷中的10-40%醋酸乙酯梯度洗提後得到標題化合物之結晶固體(42.7克)。MS(ES)：C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值486[M+H]+ 。
製備67 9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
類似於製備66之方法從製備65製備。MS(ES)：C26 H28 N4 O5 理論值476：實驗值477[M+H]+ 。
製備68 4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3- 基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
將9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例31)(179毫克，0.424毫莫耳)、4-溴丁酸乙酯(0.061毫升，0.424毫莫耳)及DIPEA(0.074毫升，0.424毫莫耳)在乙腈(5毫升)中的溶液在70℃加熱過夜。再度加入4-溴丁酸乙酯(0.061毫升，0.424毫莫耳)及DIPEA(0.074毫升，0.424毫莫耳)並將反應再加熱5小時。將冷卻的反應用EtOAc/水稀釋，分離，將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發。用EtOAc/異己烷1:2洗提，經由快速層析法純化得到標題化合物(135毫克)之無色油。MS(ES)：C26 H30 35 ClN3 O5 理論值499：實驗值500[M+H]+ 。
製備68替代製備 4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
將9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例31)(20克，47.4毫莫耳)、碳酸鉀(16.4克，118毫莫耳)及碘化鉀(7.86克，47.4毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(250毫升)中的混合物用4-溴丁酸乙酯(7.46毫升，52.1毫莫耳)處理並將所得的混合物在80℃及氮氣壓下攪拌180分鐘。使混合物冷卻並倒入水(1000毫升)中。將所得的沈澱物萃取至醋酸乙酯(3x250毫升)中並將萃取液合併，依序用水(2x250毫升)及鹽水(150毫升)清洗，乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到無色黏稠油。在矽膠上經由層析法純化，用在異己烷中的20-100%醋酸乙酯梯度洗提後得到標題化合物之無色黏稠油其放置時結晶化(18.3克)。MS(ES)：C26 H30 35 ClN3 O5 理論值499：實驗值500[M+H]+ 。
製備69 4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
類似於製備68之方法從實例32製備。MS(ES)：C27 H30 N4 O5 理論值490：實驗值491[M+H]+ 。
製備70 5-溴-2-{[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯
將DIAD(9.62克，47.6毫莫耳)添加至5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(10克，43.3毫莫耳)、(2-羥基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(6.98克，43.3毫莫耳)及三苯基膦(12.47克，47.6毫莫耳)於THF(250毫升)之混合物中並在室溫攪拌2.5小時。依序再度加入三苯基膦(2.5克)及DIAD(4毫升)並將混合物放置過夜。蒸發並用25% EtOAc/己烷洗提而經由快速層析法純化後得到標題化合物之黃色油(8.92克)。MS(ES)：C15 H20 81 BrNO5 理論值375：實驗值276[M+H-100]+ 。
製備71 7-溴-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮
將5-溴-2-{[2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯(製備70)(8.92克，23.8毫莫耳)於DCM(18毫升)中的溶液用TFA(7毫升)處理並攪拌5小時。再度加入TFA(2毫升)並將反應放置過夜。將溶劑蒸發，與甲苯(5x)再度蒸發並溶解在甲苯(50毫升)中。將所得的殘留物用三乙胺(4當量)處理並在100℃加熱過夜後蒸發。將殘留物用50%EtOAc/己烷洗提後用40-45%EtOAc/己烷洗提而經由快速層析法純化。將洗提份蒸發後得到標題化合物(3.4克)之白色固體。MS(ES)：C9 H8 81 BrNO2 理論值243：實驗值244[M+H]+ 。
製備72 7-溴-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因
將7-溴-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備71)(3.28克，13.55毫莫耳)於四氫呋喃(THF)(30毫升)中的溶液在氬氣壓下攪拌。緩慢加入硼烷四氫呋喃複合物(81毫升，81毫莫耳)並將溶液在室溫攪拌1.5小時。將溶液在65℃加熱過夜。使反應冷卻並逐滴加入MeOH(20毫升)直到停止冒泡。然後加入2MHCl(100毫升)並將反應在迴流下加熱1小時後冷卻並經由蒸發將溶劑移除。將反應混合物分配在EtOAc/水之間並分離。將水層用2M NaOH鹼化，用EtOAc萃取，經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到無色油(1克)。將從最初EtOAc層沈澱的固體過濾並乾燥。將此固體溶解在EtOAc/2M NaOH中，分離並將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到無色油(1.6克)。將2份產物合併後得到標題化合物(2.6克)之無色油。MS(ES)：C9 H10 81 BrNO理論值229：實驗值230[M+H]+ 。
製備73 7-溴-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-溴-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(製備72)(2.15克，9.43毫莫耳)溶解在二氯甲烷(20毫升)中。加入三乙胺(1.445毫升，10.37毫莫耳)及二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(2.263克，10.37毫莫耳)。攪拌4小時後加入二氯甲烷並用水(3x20毫升)清洗。乾燥(MgSO4 )並蒸發。用(EtOAc/己烷1:9)洗提經由快速製備管柱分離並蒸發後得到標題化合物(2.76克)。MS(ES)：C14 H18 81 BrNO3 理論值329：實驗值230[M+H-100]+ 。
製備74 7-氰基-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-溴-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備73)(2.67克，8.14毫莫耳)、氰化鋅(1.715克，16.27毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.410克，1.220毫莫耳)在DMF(30毫升)中的混合物在80℃加熱過夜。再度加入肆(三苯基膦)鈀(0)(700毫克)並將黃色懸浮液在80℃再加熱5小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc/水稀釋，分離，並將有機層經由無水硫酸鎂乾燥並蒸發。將粗產物用EtOAc/己烷1：9洗提經由快速層析法純化。將合併的部份蒸發後得到標題化合物(2.01克)之黃色固體。δH(COCl3 ,400MHz)：1.42(9H,br.s),3.81(2H,t),4.09(2H,m),4.43(1H,s),4.51(1H,s),7.09(1H,m),7.47-7.59(2H,m)。
製備75 7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-氰基-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備74)(2.016克，7.35毫莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(1.021克，14.70毫莫耳)及碳酸氫鈉(3.09克，36.7毫莫耳)在乙醇(30毫升)中的懸浮液再60℃加熱過夜。經由過濾將灰色固體移除並將過濾液蒸發。將所得的殘留物溶解在EtOAc中，用水(3x20毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )並蒸發後得到標題化合物(1.77克)之白色固體。MS(ES)：C15 H21 N3 O4 理論值307：實驗值308[M+H]+ 。
製備76 7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備75)(0.84克，2.73毫莫耳)、3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可以根據WO2005/58848之敘述製備)(0.617克，3.01毫莫耳)、EDC(0.786克，4.10毫莫耳)及HOBT(0.502克，3.28毫莫耳)於DMF(10毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。再度加入EDC(0.4克)並將反應攪拌3小時。然後再度加入3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(0.3克)，將反應再120℃加熱1小時後放置過夜。將有機混合物分配在EtOAc/水之間，並收集有機層，乾燥(MgSO4 )並蒸發。將所得的粗物質用EtOAc/異己烷20-30%洗提經由快速層析法純化。純化的部份經由LCMS分析顯示存在部份的3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸，所以加入碳酸氫鈉及EtOAc。將EtOAc層分離，乾燥(MgSO4 )並蒸發後得到標題化合物(410毫克)之白色固體。MS(ES)：C26 H28 N4 O5 理論值476：實驗值421[M+H-56]+ 。
製備77 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
標題化合物是類似於製備76之方法使用製備75及合適的酸製備。MS(ES)：C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值430[M+H-56]+ 。
製備78 3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯
在2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽(實例35)(0.101克，0.268毫莫耳)於乙腈(2毫升)的溶液中加入DIPEA(0.094毫升，0.537毫莫耳)及3-溴丙酸乙酯(0.051毫升，0.402毫莫耳)。將反應混合物在80℃及氬氣壓下攪拌並加熱6小時。加入DIPEA(0.094毫升，0.537毫莫耳)及3-溴丙酸乙酯(0.051毫升，0.402毫莫耳)並將反應在80℃及氬氣壓下攪拌並加熱過夜。再度加入DIPEA(0.094毫升，0.537毫莫耳)及3-溴丙酸乙酯(0.051毫升，0.402毫莫耳)並將反應再度加熱。將反應混合物溶解在EtOAc中，用飽和的NaHCO3 溶液(3x15毫升)及水(15毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )並蒸發。將所得的粗物質用EtOAc/異己烷10-20%洗提經由快速層析法純化(快速製備管柱)後得到標題化合物(92毫克)。MS(ES)C26 H28 N4 O5 理論值476：實驗值477[M+H]+ 。
製備79 3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯
類似於製備78之方法從實例36製備。MS(ES)：C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值486[M+H]+ 。
製備80 4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
將2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽(實例35)(0.104克，0.276毫莫耳)於乙腈(2毫升)中攪拌。加入DIPEA(0.097毫升，0.553毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.059毫升，0.414毫莫耳)並將反應混合物在80℃及氬氣壓下攪拌並加熱6小時。加入4-溴丁酸乙酯(0.059毫升，0.414毫莫耳)及DIPEA(0.097毫升，0.553毫莫耳)並將反應在80℃及氬氣壓下攪拌並加熱過夜。然後將反應混合物溶解在EtOAc中，用飽和的NaHCO3 溶液(3x15毫升)及水(15毫升)清洗並將有機層乾燥(MgSO4 )並蒸發。將所得的粗物質用EtOAc/異己烷10-20%洗提經由快速層析法純化(快速製備管柱)後得到標題化合物(84毫克)之油。MS(ES)C27 H30 N4 O5 理論值490：實驗值491[M+H]+ 。
製備81 4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(0.105克，0.272毫莫耳)於乙腈(2毫升)中攪拌。加入DIPEA(0.095毫升，0.544毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.058毫升，0.408毫莫耳)並將反應混合物在80℃及氬氣壓下攪拌並加熱5小時。再度加入DIPEA(0.095毫升，0.544毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.058毫升，0.408毫莫耳)並將反應混合物在80℃加熱過夜。然後將反應混合物溶解在EtOAc(20毫升)中，用NaHCO3 水溶液(15毫升x3)及水(15毫升x3)清洗並將有機層乾燥(MgSO4 )並蒸發。將粗物質用EtOAc/異己烷20/30%洗提經由快速層析法純化(快速製備管柱)後得到標題化合物之油(80毫克)。MS(ES)C26 H30 35 ClN3 O5 理論值499：實驗值500[M+H]+ 。
製備82 8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
使用製備34敘述之方法使用合適的酸從製備33製備。MS(ES)：C20 H28 N4 O5 理論值476：實驗值477[M+H]+ 。
製備83 4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯
使用製備36敘述之方法從實例41製備。MS(ES)：C27 H30 N4 O5 理論值490：實驗值491[M+H]+ 。
製備84 9-(甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因
將9-(甲氧基)-3,4-二氫-1,4-苯並吖庚因-5(2H)-酮(製備57)(50克，259毫莫耳)於無水四氫呋喃(THF)(500毫升)中的溶液冷卻至約5℃並用在THF中的1M氫化鋁鋰(259毫升，259毫莫耳)緩慢處理經20分鐘，使內部溫度保持低於15℃。當完成添加時，使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時，然後在迴流下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫後在乾冰/丙酮浴中冷卻至-15℃並小心用THF-水之2:1混合物(100毫升)處理。當完成添加時，將混合物用更多的水(220毫升)處理且隨後用2M氫氧化鈉處理直到形成可過濾的固體。經由過濾將此移除並用醋酸乙酯(500毫升)清洗。將過濾液用鹽水(500毫升)清洗並將水層用醋酸乙酯(2x250毫升)萃取。將有機萃取液合併，乾燥(硫酸鈉)並蒸發後得到標題化合物之灰色結晶固體(42.9克)。MS(ES)：C10 H13 NO2 理論值179：實驗值180[M+H]+ 。
製備85 2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-醇氫溴酸鹽
將9-(甲氧基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因(製備84)(43.4克，242毫莫耳)於在醋酸中的33%HBr(300毫升，1823毫莫耳)中的懸浮液在80℃加熱過夜。使混合物冷卻至室溫後用乙醚(300毫升)處理並攪拌30分鐘。將所得的固體經由過濾收集，用乙醚(300毫升)清洗並在40℃的真空乾燥後得到標題化合物之乳棕色固體(55.1克)。MS(ES)：C9 H11 NO2 理論值165：實驗值166[M+H]+ 。
製備86 [9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸乙酯
在2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈(實例32)(110毫克，0.224毫莫耳)於乙腈(10毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.08毫升，0.449毫莫耳)及溴醋酸乙酯(0.05毫升，0.449毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃經2小時。使混合物冷卻至室溫。將溶劑蒸發後得到標題化合物之棕色固體(100毫克)。MS(ES)C25 H26 N4 O5 理論值462：實驗值463[M+H]+ 。
製備87 5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]戊酸乙酯
在2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈(實例32)(100毫克，0.204毫莫耳)於乙腈(10毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.07毫升，0.408毫莫耳)及5-溴戊酸乙酯(0.06毫升，0.408毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃過夜後使其冷卻至室溫並將溶劑蒸發。用在環己烷中的40-100%醋酸乙酯洗提，經由快速層析法將殘留物純化後得到標題化合物之灰色固體(70毫克)。MS(ES)C28 H32 N4 O5 理論值504：實驗值505[M+H]+ 。
製備88 3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯
在9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例31)(260毫克，0.62毫莫耳)於乙腈(15毫升)的溶液中依序加入N,N-二異丙基乙基胺(0.214毫升，1.23毫莫耳)及3-溴丙酸乙酯(0.158毫升，1.231毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃過夜。再度加入1當量的N,N-二異丙基乙基胺及3-溴丙酸乙酯並持續加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫並蒸發。用在環己烷中的50-65%醋酸乙酯洗提，經由快速層析法將殘留物純化後得到標題化合物之黃色油(80毫克)。MS(ES)C25 H28 35 ClN3 O5 理論值485：實驗值486[M+H]+ 。
製備89 9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將三乙胺(0.281毫升，2.02毫莫耳)添加至5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸(可以根據WO9702244之敘述製備；217毫克，1.01毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)的攪拌溶液中，隨後依序加入羥基苯並三唑水合物(185毫克，1.21毫莫耳)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽(232毫克，1.21毫莫耳)及最後的9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備65)(310毫克，1.009毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃經48小時，然後使其冷卻後用醋酸乙酯稀釋並用水清洗。將有機層乾燥並蒸發。用在環己烷中的15-25%醋酸乙酯洗提，經由管柱層析法將殘留物純化後得到標題化合物之琥珀色膠體(280毫克)。MS(ES)C24 H27 35 ClN4 O5 理論值486：實驗值487[M+H]+ 。
製備90 9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽
將9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備89)(190毫克，0.390毫莫耳)、在二烷中的4M氫氯酸(1毫升，4.00毫莫耳)及1,4-二烷(10毫升)之混合物在60℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻且白色沈澱物形成。將固體過濾後得到產物之白色固體(170毫克)。MS(ES)C19 H19 35 ClN4 O3 理論值386：實驗值387[M+H]+ 。
製備91 3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯
在9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽(製備90)(80毫克，0.189毫莫耳)於乙腈(10毫升)的溶液中依序加入N,N-二異丙基乙基胺(0.066毫升，0.378毫莫耳)及3-溴丙酸乙酯(0.048毫升，0.378毫莫耳)。將反應混合物在80℃加熱過夜。再度加入1當量的N,N-二異丙基乙基胺及3-溴丙酸乙酯並持續加熱過夜。使反應混合物冷卻並蒸發。用在環己烷中的40-60%醋酸乙酯洗提，經由管柱層析法將殘留物純化後得到標題化合物之橄欖綠色油(28毫克)。MS(ES)C24 H27 35 ClN4 O5 理論值486：實驗值487[M+H]+ 。
製備92 3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯
在2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈(實例32)(90毫克，0.218毫莫耳)於乙腈(10毫升)的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.076毫升，0.436毫莫耳)及3-溴丙酸乙酯(0.056毫升，0.436毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃過夜。再度加入1當量的N,N-二異丙基乙基胺及3-溴丙酸乙酯並持續加熱過夜。使反應混合物冷卻並蒸發。用在環己烷中的60-70%醋酸乙酯洗提，經由管柱層析法將殘留物純化後得到標題化合物之棕色油(40毫克)。MS(ES)C10 H13 NO2 理論值476：實驗值477[M+H]+ 。
製備93 5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙酯
將5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙酯(可以根據WO9702244之敘述製備；7.73克，30.0毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(60毫升)及氰化鋅(4.23克，36.0毫莫耳)中的混合物在室溫脫氣並用氮氣沖提數次。加入肆(三苯基膦)鈀(0)(3.47克，3.00毫莫耳)並重複脫氣步驟。然後將反應混合物加熱至100℃經24小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後過濾將固體殘留物移除，用少量DMF清洗。加入另一份的氰化鋅(4.23克，36.0毫莫耳)及不同批次之肆(三苯基膦)鈀(0)(3.47克，3.00毫莫耳)，同樣脫氣並氮氣沖提。在100℃持續加熱2小時。使反應混合物再度冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋並過濾將固體殘留物移除。將溶液濃縮成油。放置時，更多固體分離。將混合物用醋酸乙酯萃取，然後將有機層用水(2x)、鹽水清洗，乾燥並濃縮成橙色油。將粗物質填在矽膠管柱上並層析，用在環己烷中的0-10%醋酸乙酯洗提後得到3.87克產物，仍然摻雜三苯基膦。經由層析法再度純化，用在環己烷中的0-5%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物(1.32克)。MS(ES)C13 H16 N2 O3 理論值248：實驗值248[M+H]+ 。
製備94 5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸
將5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸1-甲基乙酯(製備93)(1.28克，5.15毫莫耳)於乙醇(20毫升)中用氫氧化鈉(5.15毫升，10.30毫莫耳)處理並將混合物在室溫攪拌後得到均勻的溶液，直到LC/MS顯示沒有起始物質。將混合物濃縮以移除乙醇。將殘留物用水稀釋，然後用2M HCl酸化而得到濃白色沈澱物。將固體過濾，用水清洗並在60℃的真空乾燥過夜後得到標題化合物(1.07克)。MS(ES)C10 H10 N2 O3 理論值206：實驗值205[M-H]+ 。
製備95 7-(5-{5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸(製備94)(206毫克，0.999毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)在室溫的溶液用草醯氯(0.262毫升，3.00毫莫耳)及一滴的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)處理。經1小時後，將溶液濃縮後得到粗醯基氯之黃色膠體。
將7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(305毫克，0.999毫莫耳)於DMF(5.00毫升)中依序用三乙胺(0.17毫升，1.20毫莫耳)及在DMF(1毫升)中的粗醯基氯(上述)處理。經10分鐘後，將混合物加熱至120℃。經2小時後，使反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及稀釋的氫氧化鈉中。將有機層用鹽水清洗，乾燥並濃縮後得到黃色膠體，其放置後結晶化。將粗物質填在矽膠管柱上並用在環己烷中的0-20%醋酸乙酯梯度洗提而層析後得到標題化合物之無色結晶固體(224毫克)。MS(ES)C26 H29 N5 O4 理論值475：實驗值420[M+-tBu]+ 。
製備96 7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯
將5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶羧酸(可以根據WO9702244之敘述製備；215毫克，0.999毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)中的懸浮液用草醯氯(0.26毫升，3.00毫莫耳)及一滴的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)處理。經2小時後，將溶液濃縮後得到粗醯基氯之黃色油。
將7-[(羥基胺基)(亞胺基)甲基]-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備41)(305毫克，0.999毫莫耳)溶解於無水DMF(2毫升)中，用三乙胺(0.17毫升，1.20毫莫耳)處理並在室溫攪拌。加入粗醯基氯(上述)在無水DMF(2毫升)中的溶液後得到乳黃色渾濁的溶液。將混合物在室溫攪拌1.5小時後，加熱至120℃經2小時。使反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及水中。將有機層依序用水及鹽水清洗，乾燥並濃縮後得到乳色泡沫。將粗物質填在矽膠管柱上並用在環己烷中的0-15%醋酸乙酯梯度洗提而層析後得到標題化合物之無色泡沫/固體(305毫克)。MS(ES)C25 H29 35 ClN4 O4 理論值484：實驗值429[M+-tBu]+ 。
製備97 4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基1-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸乙酯
將7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例50)(192毫克，0.499毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中在室溫用碳酸鉀(103毫克，0.748毫莫耳)及4-溴丁酸乙酯(0.09毫升，0.60毫莫耳)處理。將混合物加熱至100℃。經約2小時後，使混合物冷卻並濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及水中。將醋酸乙酯層用鹽水清洗，乾燥並濃縮成無色膠體。將粗物質填在矽膠管柱上並層析，用在環己烷中的80-100%醋酸乙酯梯度洗提後得到標題化合物之無色膠體，其放置時緩慢結晶化(185毫克)。MS(ES)C26 H31 35 ClN4 O4 理論值498：實驗值499[M+H]+ 。
製備98 3-溴-2-羥基苯甲醛
將三乙胺(72毫升，520毫莫耳)添加至仲甲醛(23.4克，780毫莫耳)及無水二氯化鎂(49.5克，520毫莫耳，Aldrich;CAS 7786-30-3)於THF(1升)在但氣壓及室溫的懸浮液中歷經10分鐘。將所得的混合物攪拌20分鐘，然後經由注射針加入2-溴酚(45克，260毫莫耳)歷經5分鐘。將所得的混合物在溫和迴流下攪拌6小時後冷卻至室溫。將溶液放置經週末且隨後用乙醚(500毫升)稀釋。將有機層用2N氫氯酸(500毫升)清洗並將兩個液層分離。將不溶解的物質過濾並將有機層用2N氫氯酸(500毫升)清洗兩次後用水(100毫升)清洗五次，經由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮後得到標題化合物之無色固體(46.5克)。MS(ES)C7 H5 79 BrO2 理論值200：實驗值199[M-H]+ 。
製備99 2-溴-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}酚
在3-溴-2-羥基苯甲醛(製備98)(9.6克，47.8毫莫耳)於四氫呋喃(250毫升)在0℃及氮氣壓下的溶液中加入2-胺基乙醇(3.02毫升，50.1毫莫耳)，隨後加入微細粉狀的三乙醯氧基硼氫化鈉(10.6克，50.1毫莫耳)並將所得的混合物在0℃攪拌1小時，然後攪拌過夜並在真空濃縮。將殘留物在二氯甲烷(~200毫升)中研製並將不溶解的物質過濾。將有機層在真空濃縮並使用SCX管柱將殘留物純化後得到標題化合物之白色固體(10.1克)。MS(ES)C9 H10 79 BrNO2 理論值243：實驗值244[M+H]+ 。
製備100 [(3-溴-2-羥基苯基)甲基](2-羥基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
將2-溴-6-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}酚(製備99)(2.3克，9.35毫莫耳)溶解在甲醇(10毫升)及四氫呋喃(40毫升)中並將所得的混合物在0℃冷卻。依序加入三乙胺(1.95毫升，14.0毫莫耳)及二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(2.39毫升，10.3毫莫耳)並將所得的混合物在此溫度攪拌2.5小時。再度加入三乙胺(195毫升，1.40毫莫耳)及二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(239毫升，1.03毫莫耳)並使所得的混合物溫熱至室溫並放置經週末後在真空濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並將有機層用2N氫氯酸清洗兩次後用鹽水清洗並乾燥(硫酸鎂)並在真空濃縮。在矽膠上經由快速層析法純化，用在環己烷中的15-45%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物之乳黃色油(3.4克)。MS(ES)C14 H20 79 BrNO4 理論值345：實驗值246[M+H-COOC(CH3 )3 ]+ 。
製備101 9-溴-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯
將[(3-溴-2-羥基苯基)甲基](2-羥基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(製備100)(2.35克，6.79毫莫耳)及三苯基膦(1.96克，7.47毫莫耳)於四氫呋喃(40毫升)在氮氣壓下的混合物冷卻至0℃。逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(1.47毫升，7.47毫莫耳)並將所得的混合物攪拌1小時後在真空濃縮。將溶劑移除並將此物質用鹽水清洗兩次，乾燥(硫酸鎂)後在真空濃縮。在矽膠上經由快速層析法純化殘留物，用在環己烷中的5-25%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物(1.35克)。MS(ES)C14 H18 79 BrNO2 理論值327：實驗值228[M+H-COOC(CH3 )3 ]+ 。
替代方法(從3-溴-2-羥基苯甲醛)：
將3-溴-2-羥基苯甲醛(Aldrich;5.0克，24.9毫莫耳)在乙醇(100毫升)中在室溫用乙醇胺(1.65毫升，27.4毫莫耳)處理並將所得的混合物攪拌約1小時。然後加入硼氫化鈉(1.129克，29.8毫莫耳)並將所得的混合物在迴流下加熱約2小時後冷卻至室溫並隨後放在冰-水中，用三乙胺(5.2毫升，37.3毫莫耳)處理，隨後逐份加入二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(8.14克，37.3毫莫耳)。當完成添加後，將所得的混合物從冰浴移除並將混合物在室溫攪拌30分鐘-1小時。將所得的混合物用2M氫氧化鈉(49.7毫升，99毫莫耳)處理並在50℃攪拌1.5小時，在室溫過夜，隨後在60℃經5小時。加入2M氫氧化鈉(49.7毫升，99毫莫耳)並將所得的混合物在60℃攪拌2小時後在室溫經週末。在真空將大部分的乙醇移除並用2N氫氯酸將所得的水層酸化至pH5。將水層用二氯甲烷萃取三次並將有機層用鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)並在真空濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(100毫升)中並在室溫用三苯基膦(10.44克，39.8毫莫耳)處理，隨後逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(7.74毫升，39.8毫莫耳)。將所得的混合物使用冰-水短暫冷卻後在室溫攪拌1--2小時後在真空濃縮。將在DCM中的粗物質填入燒結添加漏斗之矽膠上，用環己烷(200毫升)清洗，隨後用3x500毫升之10%EtOAc/環己烷清洗。將各份個別濃縮。在矽膠上經由快速層析法純化殘留物，用在環己烷中的0-10%醋酸乙酯洗提後得到標題化合物(6.62克)。MS(ES)C14 H18 79 BrNO2 理論值327：實驗值228[M+H-COOC(CH3 )3 ]+ 。
製備102 3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲醯氯
在圓底燒瓶內加入3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(得自Paragos Product List,10.2克，47.5毫莫耳)、二氯甲烷(158毫升)及草醯氯(8.29毫升，95毫莫耳)。將反應混合物在冰/水浴中冷卻至0℃後加入N,N-二甲基甲醯胺(0.158毫升)。使溶液溫熱至環境溫度過夜。將溶劑蒸發後得到標題化合物之乳色固體(11.4克)。δH(CDCl3 ,400MHz):1.44(6H,d),4.73(1H，七裂峰),6.98(1H,d),8.0(1H,dd),7.98(1H,d)。
實例1 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因鹽酸鹽
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備7)(75毫克，0.155毫莫耳)用在二烷中的4M HCl(1162微升，4.65毫莫耳)處理並將透明溶液放置1.5小時。白色沈澱物形成。加入乙醚(1毫升)並將白色固體過濾，用乙醚清洗。將固體乾燥後得到標題化合物(45毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO)1.36(6H,d),1.91-1.98(2H,m),3.11-3.14(2H,m),3.36-3.39(2H,m),4.41(2H,s),4.85-4.94(1H,m),7.46(1H,d),7.64(1H,d),7.95-7.80(2H,m),8.11(1H,dd),8.19(1H,d),9.04(2H,寬s)；MS(ES)C21 H22 35 ClN3 O2 理論值383：實驗值384.0[M+H]+ 。
實例2 [7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸
將[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯(製備8)(65毫克，0.131毫莫耳)用HCl(1305微升，5.22毫莫耳)(4N在二烷中)處理並放置2小時。然後使反應混合物在50℃溫熱經1小時後在60℃加熱1.25小時後經由蒸發將溶劑移除。用乙醚/EtOAc研製失敗並將所得的物質經由MDAP純化。冷凍乾燥合適的MDAP部份後得到白色固體(20毫克)。在70℃的真空再乾燥16小時後得到標題化合物(16毫克)之固體。δH(400MHz,d6 DMSO)1.36(6H,d),1.51-1.53(2H,m),2.98-3.00(2H,m),3.4(2H,br.s),4.10(2H,s),4.86-4.92(1H,m),7.32(1H,d),7.44(1H,d),7.83-7.88(2H,m),8.11(1H,dd),8.18(1H,d)；MS(ES)C23 H24 35 ClN3 O4 理論值441：實驗值442[M+H]+ 。
實例3 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽
將7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備9)(310毫克，0.653毫莫耳)用HCl(3266微升，13.06毫莫耳)(4N在二烷中)處理並攪拌。經30分鐘後形成白色沈澱物。經1小時後加入乙醚(2毫升)並將沈澱物過濾並用乙醚清洗。乾燥後得到標題化合物(230毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO)1.39(6H,d),1.91(2H,m),3.11-3.13(2H,m),3.37-3.40(2H,m),4.42(2H,s),4.94-5.02(1H,m),7.57(1H,d),7.64(1H,d),7.96-8.00(2H,m),8.41(1H,dd),8.52(1H,d),9.04(2H，寬s)；MS(ES)C22 H22 N4 O2 理論值374：實驗值375.0[M+H]+ 。
實例4 [7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸
將[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯(製備10)(85毫克，0.174毫莫耳)用HCl(1305微升，5.22毫莫耳)(4N在二烷中)處理並在50℃溫熱2小時。白色結晶產物形成。使反應冷卻至室溫,將固體過濾並用乙醚清洗。乾燥後得到標題化合物(65毫克)之白色固體。6H(400MHz,d6 DMSO)1.39(6H,d),1.91-2.00(2H,m),3.11-3.12(2H,m),3.59(2H,m),4.00(2H,s),4.60(2H,s),4.94-5.02(1H,m),7.53-7.59(2H,m),7.99-8.06(2H,m),8.41(1H,dd),8.52(1H,d)；MS(ES)C24 H24 N4 O4 理論值432：實驗值433[M+H]+ 。
實例5 4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3- 基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丁酸醋酸鹽
將4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丁酸乙酯(製備11)(90毫克，0.184毫莫耳)溶解在乙醇(20毫升)中，用氫氧化鈉(0.184毫升，0.368毫莫耳)(2N水溶液)處理，隨後用水(5.00毫升)處理。將此混合物在室溫攪拌3小時後放置過夜。加入2N NaOH水溶液(150微升)並將反應混合物攪拌3小時。然後經由蒸發將乙醇移除並將水層用AcOH酸化。將產物萃取至EtOAc(50毫升)並經由MgSO4 乾燥。經由蒸發將溶劑移除後得到白色沈澱物。加入乙醚，將固體過濾並用乙醚清洗，乾燥後得到標題化合物(44毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO)1.39(6H,d),1.91-1.95(4H,m),2.30(2H,t),2.96(2H,m),3.13(2H,m),3.53(2H,m),4.60(2H,s),4.94-5.03(1H,m),7.57(1H,d),7.68(1H,d),7.97-8.00(2H,m),8.41(1H,dd),8.52(1H,d),10.6(1H，非常寬的s),12.3(1H，非常寬的s)；MS(ES)C26 H28 N4 O4 理論值460：實驗值461.0[M+H]+ 。
實例6 3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丙酸鹽酸鹽
將3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丙酸1,1-二甲基乙酯(製備12)(70毫克，0.139毫莫耳)用HCl(1045微升，4.18毫莫耳)(4N在二烷中)處理並在50℃溫熱1.5小時。白色結晶產物形成。加入乙醚(0.5毫升)，將白色固體過濾並用乙醚清洗，乾燥後得到標題化合物(57毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO)1.39(6H,d),1.91-1.96(2H,m),2.82(2H,m),3.12-3.21(4H,m),3.56(2H,m),4.62(2H,s),4.96-5.02(1H,m),7.57(1H,d),7.71(1H,d),7.99-8.01(2H,m),8.41(1H,dd),8.52(1H,d),10.3(1H，非常寬的s),12.8(1H，非常寬的S)；MS(ES)C25 H26 N4 O4 理論值446：實驗值447.0[M+H]+ 。
實例7 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因 -6-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽
將6-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備16)(505毫克，1.064毫莫耳)溶解在DCM(40毫升)中並用三氟醋酸(4毫升，51.9毫莫耳)處理。將所得的混合物在迴流下加熱1小時後蒸發。將所得的殘留物分配在DCM(20毫升)及2N NaOH(20毫升)之間。收集DCM層，乾燥(疏水性玻璃料)並蒸發。將自由態鹼溶解在二烷中的4M HCl中，蒸發後得到HCl鹽，2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-6-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽(438毫克，1.066毫莫耳，100%產量)之灰色粉末。δH(400MHz,CDCl3 )10.15(1H,br.s),8.39(1H,S),8.33-8.31(1H,m),7.75-7.85(1H,m),7.45-7.3(2H,m),7.14(1H,d),4.84-4.76(1H,m),3.90-3.30(8H,m),1.48(6H,d)；MS(ES)C22 H22 N4 O2 理論值374：實驗值375[M+H]+ 。
實例8 6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽
將6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備17)(260毫克，0.537毫莫耳)溶解在DCM(20毫升)中並用三氟醋酸(2毫升，26.0毫莫耳)處理。將所得的混合物在迴流下加熱1小時後蒸發。將所得的殘留物分配在DCM(10毫升)及2N NaOH(10毫升)之間。收集DCM層，乾燥(疏水性玻璃料)並蒸發。將自由態鹼溶解在二烷中的4M HCl中，蒸發後得到HCl鹽，6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(225毫克，0.535毫莫耳，100%產量)之灰色粉末。δH(400MHz,CDCl3 )10.10(2H,br. s),8.18(1H,s),8.02(1H,d),7.82-7.80(1H,m),7.33-7.22(2H,m),7.05(1H,d),5.30(2H,s),4.76-4.64(1H,m),3.8-3.65(2H,m),3.48-3.3(4H,m),1.45(6H,d)；MS(ES)C21 H22 35 ClN3 O2 理論值383：實驗值384[M+H]+ 。
實例9 3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸鹽酸鹽
將3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸1,1-二甲基乙酯(製備18)(25毫克，0.049毫莫耳)在1,4-二烷中的4M HCl(10毫升)中在室溫攪拌18小時。蒸發並用乙醚研製後得到標題化合物3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸鹽酸鹽(13毫克，0.026毫莫耳，54.1%產量)之黃色膠體。MS(ES)：C24 H26 35 ClN3 O4 理論值455：實驗值456[M+H]+ 。
實例10 [6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸鹽酸鹽
將[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸1,1-二甲基乙酯(製備19)(120毫克，0.241毫莫耳)在1,4-二烷中的4M HCl(20毫升)中在室溫攪拌18小時。蒸發並用乙醚研製後得到HCl鹽，[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸鹽酸鹽(110毫克，0.216毫莫耳，90%產量)之乳色粉末。MS(ES)：C23 H24 35 ClN3 O4 理論值441：實驗值442[M+H]+ 。
實例11 6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因
在3-[2-(胺基甲基)-6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-1-丙醇(製備23)(105.2毫克，0.262毫莫耳)及三苯基膦(343毫克，1.309毫莫耳)於無水DCM(40毫升)在室溫及氬氣壓下的溶液中逐滴加入DIAD(0.242毫升，1.243毫莫耳)並將所得的乳黃色溶液在室溫攪拌18小時。將溶液濃縮至~5毫升,然後通過SCX-3筒柱(1克)，用MeOH清洗。用在MeOH中的0.5MNH3 洗提產物；在真空濃縮後得到乳黃色油(95.7毫克)。逆相質量導向的自動純化得到含有所要產物之兩部份，其中一個摻雜O=PPh3 。將兩者都直接添加至SCX-2筒柱(10克)，用MeOH清洗。用在MeOH中的0.5M NH3 洗提產物；在真空濃縮後得到乳黃色膜6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因(15.3毫克，0.034毫莫耳，12.94%產量)。δH(400MHz,CDCl3 )8.20(1H,d),8.04(1H,dd),7.69(1H,d),7.31(1H,d),7.24(1H,t),7.05(1H,d),4.71(1H，七裂峰),4.09(2H,s),3.30-3.24(4H,m),1.80(2H,m),1.44(6H,d)；MS(ES)C21 H22 35 ClN3 O2 理論值383：實驗值384[M+H]+ 。
實例12 [6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸鹽酸鹽
將[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸1,1-二甲基乙酯及[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸之5:2混合物(製備24)(21.4毫克)在1,4-二烷中的4M HCl(3毫升)中在室溫攪拌21小時。將反應混合物在真空濃縮，然後再度溶解在1,4-二烷中的4M HCl(3毫升)中並將溶液再攪拌24小時。在真空濃縮後得到黃色油(41毫克)，將其用乙醚(2x3毫升)研製後留下白色固體[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸鹽酸鹽(16.1毫克，0.031毫莫耳，90%產量)。δH(400MHz,d6 DMSO)MS(ES)：8.17(1H,d),8.10(1H,dd),7.87(1H,dd),7.58(1H,d),7.49(1H,t),7.46(1H,d),4.89(1H，七裂峰),4.69(2H,S),4.06(2H,s),3.58(2H,brt ),3.35(2H,m),2.00(2H,br s),1.36(6H,d)；MS(ES)C23 H24 35 ClN3 O4 理論值441：實驗值442[M+H]+ 。
實例13 8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽
將8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備34)(0.171克，0.352毫莫耳)溶解在1,4-二烷(1毫升)中並加入在二烷中的4M HCl(4毫升，16.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫放置3小時。將所得的沈澱固體過濾並用二烷及乙醚清洗後得到標題化合物(116毫克)之白色固體鹽酸鹽。δH(400MHz,MeOD)1.42(6H,d),3.64(2H,m),4.34(2H,m),4.48(2H,s),4.86(1H,m),7.31(1H,d),7.59(1H,d),7.87(1H,d),7.94(1H,dd),8.11(1H,dd),8.21(1H,dd)；MS(ES)C20 H20 35 ClN3 O3 理論值385：實驗值386[M+H]+ 。
實例14 3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸鹽酸鹽
將2M氫氧化鈉溶液(aq)(0.5毫升，1.000毫莫耳)添加至3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯(製備35)(0.09克，0.185毫莫耳)於乙醇(4毫升)的溶液中並在室溫放置2小時。然後將反應蒸發並將所得的粗物質溶解在EtOAc/水(各30毫升)中並用醋酸酸化。將有機層乾燥(硫酸鎂)並蒸發。將所得的粗物質與20毫升甲苯共沸並將殘留物溶解在10毫升DCM中。加入在乙醚中的1M HCl(1毫升)，將反應混合物蒸發後用乙醚研製。標題化合物(56毫克)過濾為灰色固體鹽酸鹽。δH(400MHz,MeOD)1.42(6H,d),2.92(2H,t),3.55(2H,t),3.78(2H,m),4.40(2H,m),4β5(2H,s),4.87(1H,m),7.31(1H,d),7.61(1H,d),7.87(1H,d),7.96(1H,dd),8.11(1H,dd),8.21(1H,d)；MS(ES)C23 H24 35 ClN3 O5 理論值457：實驗值458[M+H]+ 。
實例15 4-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
將2M氫氧化鈉溶液(aq)(0.5毫升，1.000毫莫耳)添加至3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯(製備36)(0.103克，0.206毫莫耳)於乙醇(4毫升)的溶液中並在室溫放置2小時。然後將反應蒸發並將所得的粗物質溶解在EtOAc/水(各30毫升)中並用醋酸酸化。收集有機層，乾燥(硫酸鎂)，蒸發並與15毫升甲苯共沸經由將殘留物用乙醚研製並過濾後得到標題化合物之白色固體(65毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO)1.36(6H,d),1.70(2H,m),2.23(2H,t),2.33(2H,t),3.02(2H,m),3.84(2H,s),4.06(2H,m),4.89(1H,m),7.44(2H,m),7.61(1H,d),7.72(1H,dd),8.10(1H,dd),8.18(1H,d)；MS(ES)C24 H26 35 ClN3 O5 理論值471：實驗值472[M+H]+ 。
實例16 [8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸
將[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸1,1-二甲基乙酯(製備37)(0.13克，0.260毫莫耳)溶解在1,4-二烷(1毫升)中並加入在二烷中的4M HCl(4毫升，16.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫放置24小時。將反應混合物蒸發，用乙醚研製並將所得的固體過濾。將固體溶解在5毫升的2M氫氧化鈉中並用醋酸酸化當固體分離。嘗試溶解在EtOAc但是不溶解，所以過濾並用水、丙酮及乙醚充分清洗後得到標題化合物(44毫克)之白色固體。δH(400MHz,d6 DMSO)1.36(6H,d),3.13(2H,br.s),3.96(2H,s),4.08(2H,br. s),4.89(1H,m),7.38(1H,d),7.44(1H,d),7.61(1H,s),7.72(1H,d),8.11(1H,d),8.18(1H,d),(留下2H訊號被溶劑波峰遮蔽)；MS(ES)C22 H22 35 ClN3 O5 理論值443：實驗值444[M+H]+ 。
實例17 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備42)(950毫克，1.963毫莫耳)在氫氯酸(在二烷中的4M溶液，10毫升，40.0毫莫耳)及1,4-二烷(10毫升)中的溶液在室溫攪拌5小時(沈澱物形成)。將反應混合物過濾並用二烷(~5毫升)清洗，將固體在真空(pistol)乾燥過夜後得到標題化合物(711毫克，1.607毫莫耳，82%產量)之白色固體。δH(CDCl3 ,400MHz)10.17(2H,br s),8.25(1H,d),8.06(1H,dd),7.98-8.03(2H,m),7.33(1H,d),7.06(1H,d),4.72(1H，七裂峰),3.35-3.47(8H,m),1.46(6H,d)；MS(ES)C21 H22 35 ClN3 O2 理論值383：實驗值384[M+H]+ 。
實例18 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽
將7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二坐-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備43)(735毫克，1.55毫莫耳)溶解在二烷中的4M HCl中並將溶液攪拌1小時。過濾並在真空爐乾燥後得到標題化合物(462毫克，1.13毫莫耳)之白色固體。δH(d6 DMSO,400MHz):9.24(2H,brs),8.51(1H,d),8.40(1H,dd),7.95(1H,d),7.92(1H,dd),7.57(1H,d),7.45(1H,d),4.98(1H,七裂峰),3.28-3.18(8H,m),1.39(6H,d)；MS(ES)C22 H22 N4 O2 理論值374：實驗值375[M+H]+ 。
實例19 7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基1-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽
將7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備44)(550毫克，1.06毫莫耳)溶解在二烷中的4M HCl(5毫升)中並將溶液攪拌2小時。過濾並在真空爐乾燥後得到標題化合物(259毫克，0.57毫莫耳)之白色固體。δH(d6 DMSO,400MHz):9.23(2H，寬s),8.40(1H,dd),8.31(1H,d),7.96(1H,d),7.93(1H,dd),7.59(1H,d),7.44(1H,d),4.98(1H，七裂峰),3.27-3.18(8H,m),1.36(6H,d)；MS(ES)C22 H22 F3 N3 O2 理論值417：實驗值418[M+H]+ 。
實例20 7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽
將7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備45)(440毫克，0.82毫莫耳)溶解在二烷中的4M HCl(3毫升)中並將溶液攪拌2小時。過濾後得到標題化合物(376毫克，0.82毫莫耳)之白色固體。δH(d6 DMSO,400MHz)9.27(2H,寬s),8.53(1H,d),8.51(1H,dd),8.01(1H,d),7.97(1H,dd),7.74(1H,d),7.54-7.50(3H,m),7.47(1H,d),7.43-7.39(2H,m),3.28-3.20(8H,m)；MS(ES):C25 H20 F3 N3 O理論值435：實驗值436[M+H]+ 。
實例21 3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸
將7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽(實例17)(200毫克，0.52毫莫耳)、2-丙酸1,1-二甲基乙酯(151微升，1.04毫莫耳)及二異丙基乙基胺(453微升，2.60毫莫耳)於甲醇(5毫升)中的混合物在90℃的微波爐中加熱30分鐘後在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在二烷中的4M HCl(2毫升)中並將混合物在室溫攪拌5小時。在真空將溶劑移除並將殘留物經由MDAP純化。在含產物的部份中加入2M HCl並將溶液在真空濃縮後得到標題化合物之白色固體(116毫克，0.24毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):12.73(1H，寬s),10.76(1H，寬s),8.19(1H,d),8.11(1H,dd),7.98(1H,d),7.93(1H,dd),7.46(1H,d),7.45(1H,d),4.8日(1H，七裂峰),3.76-3.64(2H,m),3.44-3.31(4H，被H2 O波峰遮蔽),3.25-3.03(4H,m),2.89(2H,t),1.37(6H,d)；MS(ES):C24 H26 35 ClN3 O4 理論值455：實驗值456[M+H]+ 。
實例22 [7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸
將[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸乙酯(製備46)(77毫克，0.164毫莫耳)在甲醇(30毫升)中的溶液在室溫攪拌並加入氫氧化鈉(3毫升，6.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑蒸發，將固體用甲醇(~5毫升)研製並將所得的固體過濾及乾燥。將固體懸浮在溶解在甲醇(~30毫升)並加入醋酸使溶液的pH為5-6，在真空將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(~30毫升)及水(~30毫升)中並將液層分配。將水層用DCM(~20毫升)逆萃取並將合併的有機層通過液層分離筒柱並在真空將溶劑蒸發。將所得的殘留物在60℃的乾燥pistol中乾燥後得到標題化合物(22毫克，0.047毫莫耳，29%產量)之灰色固體。δH(d6 DMSO，400MHz):8.19(1H,s),8.11(1H,d),7.82-7.90(2H,m),7.44(1H,d),7.36(1H,d),4.89(1H，七裂峰),3.34(2H,s),3.07-2.98(4H,m),2.91-2.86(4H,m),1.37(6H,d)；MS(ES)：C23 H24 35 ClN3 O4 理論值441：實驗值442[M+H]+ 。
實例23 [7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸
將[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸乙酯(製備47)(43毫克，0.09毫莫耳)、氫氧化鈉水溶液(2M,430微升，0.86毫莫耳)及乙醇(4.3毫升)之混合物在40℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解在水中，然後用醋酸將其酸化至pH 6。將水層用EtOAc(2x20毫升)萃取並將合併的有機層濃縮後得到白色固體，然後將其用EtOAc研製後得到標題化合物之白色固體(36毫克，0.08毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.50(1H,d),8.41(1H,dd),7.85-7.80(2H,m),7.55(1H,d),7.32(1H,d),4.98(1H，七裂峰),3.00-2.91(6H,m),2.75-2.66(4H,m),1.39(6H,d)；MS(ES-):C24 H24 N4 O4 理論值432：實驗值431[M-H]+ 。
實例24 (7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸
將(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸乙酯(製備48)(59毫克，0.12毫莫耳)、氫氧化鈉水溶液(2M，590微升，1.18毫莫耳)及乙醇(6毫升)之混合物在40℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解在水中，然後用醋酸將其酸化至pH 6。將水層用EtOAc(2x20毫升)萃取並將合併的有機層濃縮，將殘留物用EtOAc研製，過濾並在真空爐乾燥後得到標題化合物之白色固體(36毫克，0.08毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.41(1H,dd),8.30(1H,d),7.88-7.82(2H,m),7.58(1H,d),7.35(1H,d),4.98(1H，七裂峰),3.25(2H,s),3.06-2.96(4H,m),2.89-2.81(4H,m),1.36(6H,d)；MS(ES-):C24 H24 F3 N3 O4 理論值475：實驗值474[M-H]+ 。
實例25 (7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸
將(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸乙酯(製備49)(22毫克，0.04毫莫耳)、氫氧化鈉水溶液(2M，220微升，0.44毫莫耳)及乙醇(2.2毫升)之混合物在40℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物溶解在水中，然後用醋酸將其酸化至pH 6。將水層用EtOAc(2x20毫升)萃取並將合併的有機層濃縮，將殘留物用EtOAc研製，過濾並在真空爐乾燥後得到標題化合物之白色固體(13毫克，0.03毫莫耳)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.52(1H,d),8.50(1H,dd),7.92-7.86(2H,m),7.73(1H,d),7.54-7.49(3H,m),7.44-7.35(3H,m),3.18(2H,s),3.05-2.96(4H,m),2.85-2.79(4H,m)；MS(ES-):C27 H22 F3 N3 O3 理論值493：實驗值492[M-H]+ 。
實例26 4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸
將4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸乙酯(製備50)(100毫克，0.201毫莫耳)在乙醇(6毫升)中的溶液在室溫攪拌並加入氫氧化鈉(1.5毫升，3.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌90分鐘，然後用醋酸將其酸化至pH 5，並將混合物在真空濃縮。將所得的殘留物溶解在EtOAc(~30毫升)及水(~30毫升)中並將液層分配。將水層用EtOAc(~20毫升)逆萃取並將合併的有機層通過液層分離筒柱並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由用甲醇研製而純化，將固體過濾並在燒結器上乾燥後得到標題化合物(30毫克，0.061毫莫耳，30%產量)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.19(1H,s),8.11(1H,d),7.79-7.90(2H,m),7.44(1H,d),7.34(1H,d),4.89(1H，七裂峰),3.46-3.24(2H，隱藏在H2 O波峰),3.01-2.93(4H,m),2.68-2.59(4H,m),2.28(2H,t),1.70(2H，五裂峰),1.37(6H,d)；MS(ES):C25 H28 35 ClN3 O4 理論值469：實驗值470[M+H]+ 。
實例27 4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸鹽酸鹽
將4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸乙酯(製備51)(218毫克，0.446毫莫耳)在乙醇(6毫升)中的溶液在室溫攪拌並加入氫氧化鈉(2毫升，4.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌90分鐘，然後用醋酸將其酸化至pH 5，並將混合物在真空濃縮。將所得的殘留物溶解在EtOAc(~30毫升)及水(~30毫升)中並將液層分配。將水層用EtOAc(~20毫升)逆萃取並將合併的有機層通過液層分離筒柱並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由添加2滴在乙醚中的2M HCl，隨後用乙醚研製而純化，將固體過濾並在燒結器上乾燥並在60℃真空乾燥後得到標題化合物(68毫克，0.130毫莫耳，29%產量)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.51(1H,5),8.40(1H,d),7.97(1H,s),7.93(1H,d),7.56(1H,d),7.47(1H,d),4.99(1H，七裂峰),3.07-3.80(10H,m),2.35(2H,t),1.92-2.02(2H,m),1.39(6H,d)；MS(ES):C26 H28 N4 O4 理論值460：實驗值461[M+H]+ 。
實例28 4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸鹽酸鹽
將4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸乙酯(製備52)(181毫克，0.341毫莫耳)在乙醇(6毫升)中的溶液在室溫攪拌並加入氫氧化鈉(2毫升，4.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌90分鐘，然後用醋酸將其酸化至pH 5，並將混合物在真空濃縮。將所得的殘留物溶解在醋酸乙酯(~30毫升)及水(~30毫升)中並將液層分配。將水層用醋酸乙酯(~20毫升)逆萃取並將合併的有機層通過液層分離筒柱並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由添加10滴在乙醚中的2M HCl，隨後用乙醚研製而純化，將固體過濾並在燒結器上乾燥後得到標題化合物(119毫克，0.21毫莫耳，62%產量)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.40(1H,d),8.32(1H,s),7.97(1H,s),7.94(1H,d),7.59(1H,d),7.45(1H,d),4.98(1H，七裂峰),3.09-3.82(10H,m),2.35(2H,t),1.90-2.01(2H,m),1.36(6H,d)；MS(ES):C26 H28 F3 N3 O4 理論值503：實驗值504[M+H]+ 。
實例29 4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4- 二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸鹽酸鹽
將4-(7-{5-[4-{(1E)-1-[(1Z)-1-丙烯-1-基]-1,3-丁二烯-1-基}-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸乙酯(製備53)(277毫克，0.504毫莫耳)在乙醇(6毫升)中的溶液在室溫攪拌並加入氫氧化鈉(2毫升，4.00毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌90分鐘，然後用醋酸將其酸化至pH 5，並將混合物在真空濃縮。將所得的殘留物溶解在EtOAc(~30毫升)及水(~30毫升)中並將液層分配。將水層用EtOAc(~20毫升)逆萃取並將合併的有機層通過液層分離筒柱並在真空將溶劑蒸發。將殘留物經由添加10滴在乙醚中的2M HCl，隨後用乙醚研製而純化，將固體過濾並在燒結器上乾燥及在60℃的真空乾燥過夜得到標題化合物(120毫克，0.20毫莫耳，41%產量)。δH(d6 DMSO,400MHz):8.53(1H,s),8.50(1H,d),8.01(1H,s),7.97(1H,d),7.75(1H,d),7.37-7.56(6H,m),3.14-3.41(8H,m),3.07(2H,br s),2.34(2H,t),1.87-1.99(2H,m)；MS(ES):C29 H26 F4 N3 O3 理論值521：實驗值522[M+H]+ 。
實例30 2-(甲氧基)-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽
將7-{5-[3-氰基-4-(甲氧基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備54)(280毫克，0.627毫莫耳)在二烷中的4M HCl(5毫升，20.00毫莫耳)及1,4-二烷(5毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾並用二烷(~5毫升)清洗，將固體在真空乾燥後得到標題化合物(177毫克，0.393毫莫耳，62.7%產量)之灰色固體。δH(d6 DMSO,400MHz):8.99-9.31(2H,m),8.53(1H,s),8.46(1H,d),7.96(1H,s),7.93(1H,d),7.54(1H,d),7.46(1H,d),4.07(3H,s),3.09-3.31(7H,m)；MS(ES):C20 H18 N4 O2 理論值346：實驗值347[M+H]+ 。
實例31 9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽
將9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備66)(320毫克，0.658毫莫耳)溶解在1,4-二烷(1毫升)中並用在1,4-二烷中的HCl(2毫升，8.00毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫放置1小時，蒸發並用乙醚研製後得到標題化合物(180毫克)之白色固體。MS(ES):C20 H20 35 ClN3 O3 理論值385：實驗值386[M+H]+ 。
下面化合物是經由類似的方法製備。
實例32 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-IH-3-苯並吖庚因-9-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽
類似於實例31之方法從製備67製備。MS(ES):C21 H20 N4 O3 理論值376：實驗值377[M+H]+ 。
實例33 4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
將4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯(製備68)(130毫克，0.260毫莫耳)在乙醇中的溶液用氫氧化鈉(10.4毫克在1毫升，0.260毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫放置1小時後蒸發。將所得的粗物質分配在EtOAc/水之間，用醋酸酸化，分離並將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發。用乙醚研製後得到標題化合物之白色固體(61毫克)。δH(d6 DMSO,400MHz):1.36(6H,d),1.69(2H,m),2.23(2H,t),2.43(2H,t),3.05(2H,m),3.86(2H,5),4.07(2H,m),4.88(1H,m),7.20(1H,t),7.43-7.49(2H,m),7.78(1H,dd),8.09(1H,dd),8.17(1H,d),12.10(1H,br. 5)；MS(ES-):C24 H26 35 ClN3 O5 理論值471：實驗值470[M-H]+ 。
實例33替代製備 4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
將4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯(製備68)(61.7克，123毫莫耳)在乙醇(600毫升)中的溶液用2M氫氧化鈉(123毫升，247毫莫耳)處理並將混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在水(1升)中。將水溶液在冰/水中冷卻並緩慢用冰醋酸(28.3毫升，494毫莫耳)處理。將所得的膠體激烈攪拌至得到可過濾的固體，然後將其經由過濾收集並用大量的水(2x500毫升)清洗。將過濾層吸乾後，將物質溶解在二氯甲烷/甲醇之95:5混合物中並乾燥(硫酸鈉)。經由蒸發將溶劑移除並將所得的固體用乙醚(200毫升)研製，經由過濾收集，用乙醚清洗並乾燥後得到標題化合物之無色固體(54毫克)。MS(ES):C24 H26 35 ClN3 O5 理論值471：實驗值472[M+H]+ 。
實例34 4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
類似於實例33之方法從製備69製備。δH(d6 DMSO,400MHz):1.38(6H,d),1.6日(2H,m),2.23(2H,t),2.43(2H,t),3.05(2H,m),3.86(2H,s),4.07(2H,m),4.98(1H,m),7.20(1H,t),7.47(1H,dd),7.54(1H,d),7.77(1H,dd), 8.38(1H,dd),8.49(1H,d), 12.10(1H,br. s)；MS(ES):C25 H26 N4 O5 理論值462：實驗值463[M+H]+ 。
實例35 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈鹽酸鹽
將7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備76)(0.410克，0.860毫莫耳)溶解在1,4-二烷(1毫升)中。加入在1,4-二烷中的HCl(1毫升，4.00毫莫耳)(4M)並在室溫攪拌2小時。加入乙醚，過濾並在室溫下的真空爐中乾燥後得到0.26克的白色固體。50毫克經由MDAP純化後得到標題化合物(13毫克)之乳色固體。δH(MeOD,400MHz):1.44(6H,d),3.63(2H,m),4.33(2H,m),4.52(2H,s),4.92(1H,m),7.30(1H,d), 7.43(1H,d), 8.15(1H,dd),8.21(1H,d),8.38(1H,dd),8.45(1H,d);MS(ES):C21 H20 N4 O3 理論值376：實驗值377[M+H]+ 。
實例36 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽
類似於實例35之方法從製備77製備。δH(d6 DMSO,400MHz):1.35(6H,d),3.51(3H,m),4.31(2H,m),4.82(2H,s),4.85(1H,m),7.23(1H,d),7.45(1H,d),7.97-8.12(2H,m),8.18(2H,m)；MS(ES):C20 H20 35 ClN3 O3 理論值385：實驗值386[M+H]+ 。
實例37 3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸
將3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯(製備78)(0.092克，0.193毫莫耳)溶解在乙醇(2毫升)中。然後加入2N NaOH(1毫升，2.000毫莫耳)並將反應混合物在室溫放置2小時。經由蒸發將乙醇移除並將所得的殘留物溶解在EtOAc及水中，用醋酸酸化並將液層分離。固體從水層分離，過濾並在50℃的真空乾燥過夜後得到標題化合物(8毫克)之白色固體。δH(d6 DMSO,400MHz):1.37(6H,d),2.38(2H,t),2.67(2H,m),3.03(2H,m),3.89(2H,s),4.07(2H,m),4.97(1H,m),7.14(1H,d),7.54(1H,d),7.89(1H,dd),7.98(1H,d),8.39(1H,dd),8.51(1H,d)；MS(ES):C24 H24 N4 O5 理論值448：實驗值449[M+H]+ 。
實例38 3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸
類似於實例37之方法從製備79製備。δH(d6 DMSO,400MHz):1.36(6H,d),2.43(2H,1),2.70(2H,m),3.04(2H,m),3.91(2H,5),4.07(2H,m),4.87(1H,m),7.14(1H,d),7.43(1H,d),7.89(1H,dd),7.99(1H,d),8.09(1H,dd),8.18(1H,d)；MS(ES):C23 H24 35 ClN3 O5 理論值457：實驗值458[M+H]+ 。
實例39 4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
將3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸乙酯(製備80)(0.084克，0.171毫莫耳)溶解在乙醇(2毫升)中。然後加入2N NaOH(1毫升，2.000毫莫耳)並將反應混合物在室溫放置3小時。經由蒸發將乙醇移除並將液層分離。將有機層乾燥(MgSO4 )，蒸發並用乙醚研製。在50℃的真空乾燥過夜後得到標題化合物(22毫克)之白色固體。δH(d6 DMSO,400MHz):1.37(6H,d),1.66(2H,t),2.22(2H,t),2.45(2H,m),3.01(2H,m),3.82(2H,5),4.07(2H,m),4.95(1H,m),7.14(1H,d),7.54(1H,d),7.89(1H,dd),7.96(1H,d),8.38(1H,dd),8.50(1H,d)；MS(ES):C25 H26 N4 O5 理論值462：實驗值463[M+H]+ 。
實例40 3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
使用實例37之方法,經由水解酯,製備81而製備。δH(d6 DMSO,400MHz):1.36(6H,d),1.68(2H,t),2.23(2H,1),2.45(2H,m),3.01(2H,m),3.87(2H,5),4.07(2H,m),4.87(1H,m),7.13(1H,d),7.43(1H,d),7.89(1H,dd),7.95(1H,d),8.09(1H,dd),8.52(1H,d)；MS(ES):C24 H26 35 ClN3 O5 理論值471：實驗值472[M+H]+ 。
實例41 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-8-基)-1,2,4- 二唑-5-基]苄腈
類似於實例35之方法從製備82製備。MS(ES):C21 H20 N4 O3 理論值376：實驗值377[M+H]+ 。
實例42 4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸
類似於實例15之方法從製備83製備。δH(d6 DMSO,400MHz):1.38(6H,d),1.69(2H,m),2.21(2H,t),2.42(2H,t),3.02(2H,m),3.84(2H,s),4.06(2H,m),4.97(1H,m),7.44(1H,d),7.54(1H,d),7.61(1H,d),7.71(1H,dd),8.39(1H,dd),8.50(1H,d),12.10(1H,br.s);MS(ES):C25 H26 N4 O5 理論值462：實驗值463[M+H]+ 。
實例43 5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]戊酸
將2M氫氧化鈉(0.347毫升，0.694毫莫耳)添加至5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]戊酸乙酯(製備93)(70毫克，0.139毫莫耳)於乙醇(5毫升)的攪拌溶液中並將混合物加熱至60℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發。將殘留物用水稀釋，用2M氫氯酸酸化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用水清洗，乾燥並蒸發後得到產物之灰色固體(20毫克)。δH(400MHz,CDCl3 ):1.47(6H,d),1.59-1.70(4H,m),2.3(2H,t),2.61(2H,t),3.25-3.29(2H,m),4.05(2H,s),4.24-4.28(2H,m),4.79(1H,m),7.12(1H,d),7.20(1H,dd),7.39(1H,d),7.95(1H,d),8.30(1H,dd),8.43(1H,s);MS(ES):C26 H28 N4 O5 理論值476：實驗值477[M+H]+ 。
實例44 [9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3- 基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸
將2M氫氧化鈉(0.54毫升，1.08毫莫耳)添加至[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸乙酯(製備86)(100毫克，0.216毫莫耳)於乙醇(10毫升)的攪拌溶液中並將混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發後用水稀釋，用2M氫氯酸酸化並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用水清洗，乾燥並蒸發後得到產物之灰色固體(30毫克)。δH(400MHz,D6 -DMSO):1.39(6H,d),3.88-4.02(2H,m),4.09-4.13(2H,m),4.98(1H,m),7.43(1H,d),7.56(1H,d),7.82(1H,d),8.39(1H,d),8.50(1H,s)。漏失被水及殘留溶劑遮蔽之波峰。MS(ES):C23 H22 N4 O5 理論值434：實驗值435[M+H]+ 。
實例45 3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸
將3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯(製備91)(28毫克，0.058毫莫耳)溶解於乙醇(5毫升)中。加入2M氫氧化鈉(0.144毫升，0.288毫莫耳)並將反應混合物在60℃攪拌4小時。將溶劑蒸發並將反應混合物用水稀釋，用2M氫氯酸中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用水清洗，乾燥並蒸發後得到產物之白色固體(26毫克)。δH(400MHz,CDCl3 ):1.46(6H,d),2.54(2H,brt),2.91(2H,brt),3.36(2H,m),4.12(2H,s),4.28(2H,br m),5.48(1H,m),7.21-7.29(1H,m),7.39(1H,d),8.00(1H,d),8.38(1H,s),8.88(1H,s)。MS(ES):C22 H23 35 ClN4 O5 理論值458：實驗值459[M+H]+ 。
實例46 3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸
將3-[9-(5-{5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯(製備92)(40毫克，0.084毫莫耳)溶解於乙醇(5毫升)中。加入2M氫氧化鈉(0.210毫升，0.420毫莫耳)並將反應混合物在60℃攪拌4小時。將溶劑蒸發並將反應混合物用水稀釋，用2M氫氯酸中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用水清洗，乾燥並蒸發後得到產物之無色固體(16毫克)。δH(400MHz,CDCl3 ):1.47(6H,d),2.56(2H,br t),2.92(2H,br t),3.34-3.39(2H,m),4.13(2H,br s),4.25-4.31(2H,m),4.79(1H,m),7.13(1H,d),7.20-7.28(1H,m),7.40(1H,d),8.00(1H,d),8.33(1H,d),8.42(1H,s)。MS(ES):C22 H24 N4 O5 理論值448：實驗值449[M+H]+ 。
實例47 3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸
將3-[9-(5-{3-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸乙酯(製備88)(60毫克，0.123毫莫耳)溶解於乙醇(5毫升)中。加入2M氫氧化鈉(0.309毫升，0.617毫莫耳)並將反應混合物在60℃攪拌4小時。將溶劑蒸發並將反應混合物用水稀釋，用2M氫氯酸中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用水清洗，乾燥並蒸發後得到產物之無色固體(27毫克)。δH(400MHz,D6 -DMSO):1.36(6H,d),2.42(2H,br t),2.65-2.70(2H,m),3.90(2H,s),4.04-4.09(2H,m),4.88(1H,m),7.21(1H,dd),7.44(1H,d),7.51(1H,d),7,79(1H,d),8.09(1H,d),8.17(1H,s)。MS(ES):C23 H24 35 ClN3 O5 理論值457：實驗值458[M+H]+ 。
實例48 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4- 二唑-5-基]-3-吡啶腈甲酸鹽
將7-(5-{5-氰基-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備95)(224毫克，0.471毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中用在1,4-二烷中的4M HCl(5毫升，20.0毫莫耳)處理。將無色溶液在室溫放置經週末後得到無色沈澱物。將反應混合物濃縮，用乙醚研製並乾燥。將粗產物用DMSO:MeOH(1:1;1.9毫升)處理，將混合物過濾並將過濾液經由MDAP純化。得到標題化合物之甲酸鹽(55毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO):1.41(6H,d),3.07-3.20(4H,m),5.51(1H,m),7.42(1H,d),7.88(1H dd),7.91(1H,d),8.24(1H,s),8.98(1H,d)及9.20(1H,d);MS(ES):C21 H21 N5 O2 理論值375：實驗值376[M+H]+ 。
實例49 7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽
將7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-羧酸1,1-二甲基乙酯(製備96)(305毫克，0.629毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中在室溫用三氟醋酸(1毫升，12.98毫莫耳)處理並將混合物攪拌1小時。將反應混合物濃縮並將殘留物分配在2M NaOH及醋酸乙酯之間。將醋酸乙酯萃取液用鹽水清洗，乾燥並濃縮後得到無色膠體其緩慢結晶化，得到標題化合物自由態鹼(229毫克)。將一部份的自由態鹼(37毫克)溶解在甲醇(0.5毫升)中並用過量在甲醇中的HCl(1.25M;0.4毫升)處理。將溶液蒸發後得到標題化合物之無色固體(42毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO):1.39(6H,d),3.21(8H,d),5.45(1H,m),7.45(1H,d),7.91(1H,dd),7.95(1H,d),8.55(1H,d),8.92(1H,d)及9.33(2H,br s);MS(ES):C20 H21 35 ClN4 O2 理論值384：實驗值385[M+H]+ 。
實例50 4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4- 二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸
將4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸乙酯(製備97)(185毫克，0.371毫莫耳)於乙醇(3毫升)中的懸浮液用2M氫氧化鈉(0.556毫升，1.11毫莫耳)在室溫處理過夜後得到無色沈澱物。再加入1-2毫升乙醇並使溫度上升至50℃使完成反應。將醋酸(0.07毫升，1.22毫莫耳)添加至溶液中並將混合物濃縮。將所得的油性殘留物用水(約3毫升)處理後在室溫攪拌1-2小時並過濾。將固體用水清洗，然後溶解在甲醇中並將溶劑蒸發。將所得的固體在約60℃的真空乾燥過夜後得到標題化合物(153毫克)。δH(400MHz,d6 DMSO):1.39(6H,d),1.69(2H,m),2.26(2H,t)2.47(2H,t),2.61(4H,br s),2.95(4H,br m),5.45(1H,m),7.34(1H,d),7.80-7.85(2H,m),8.53(1H,d)及8.90(1H,d)。MS(ES):C24 H27 35 ClN4 O4 理論值470：實驗值471[M+H]+ 。
膜製備用於S1P1 GTPγS測試法
膜製備之全部步驟是在4℃進行。將穩定表達人類S1P1受體之大鼠肝腫瘤細胞或穩定表達人類S1P3受體之大鼠嗜鹼細胞性白血病細胞(Rat Basophilic Leukaemia cells)(RBL)培養至80%滿盤後收集至10毫升磷酸緩衝化的鹽水(PBS)中並在1200rpm離心5分鐘。將上清液移除後，將小丸粒再度懸浮並在200毫升緩衝液(50毫莫耳濃度HEPES、1毫莫耳濃度亮肽素、25微克/毫升桿菌肽、1毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳濃度PMSF、2微莫耳濃度胃蛋白酶抑制素A)中用玻璃Waring攪拌器在2次15秒的搗碎下將細胞均勻化。第一次搗碎後將攪拌器投入冰中經5分鐘且最後搗碎後經10-40分鐘使泡沫驅散。然後將此物質在500g旋轉20分鐘並將上清液在48,000g旋轉36分鐘。將丸粒再度懸浮在上述但不含PMSF及胃蛋白酶抑制素A的緩衝液中。然後迫使此物質通過0.6毫米針，調整至所要的體積(通常x4的原先細胞丸粒之體積)，等份試樣化並冷凍儲存在-80℃。
替代的膜製備用於S1P1 GTPγS測試法
全部步驟是在4℃進行。在200毫升緩衝液(50毫莫耳濃度HEPES、1毫莫耳濃度亮肽素、25微克/毫升桿菌肽、1毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳濃度PMSF、2微莫耳濃度胃蛋白酶抑制素A)中用玻璃Waring攪拌器在2次15秒的搗碎下將細胞均勻化。第一次搗碎後將攪拌器投入冰中經5分鐘且最後搗碎後經10-40分鐘使泡沫驅散。然後將此物質在500g旋轉20分鐘並將上清液在48,000g旋轉36分鐘。將丸粒再度懸浮在上述但不含PMSF及胃蛋白酶抑制素A的緩衝液中。然後迫使此物質通過0.6毫米針，調整至所要的體積(通常x4的原先細胞丸粒之體積)，等份試樣化並冷凍儲存在-80℃。
S1P1 GTPγS測試法
將人類S1P1大鼠肝腫瘤膜(1.5微克/槽)附著至在測試緩衝液(HEPES 20毫莫耳濃度、MgCl2 10毫莫耳濃度、NaCl 100毫莫耳濃度並使用KOH 5M將pH調整至7.4、GDP 10微莫耳濃度FAC(最終測試濃度)並加入皂草苷90微克/毫升FAC)中塗覆小麥胚芽凝集素(WGA)的閃爍磷光分析法(SPA)球粒(0.125毫克/槽)。
在冰上預先偶合30分鐘後，將球粒及膜懸浮液分散至含有0.1微升化合物之白色Greiner聚丙烯LV384-槽平板(5微升/槽)。將在測試緩衝液中調製的5微升/槽[35 S]-GTPγS(0.5毫微莫耳濃度最終放射性配體濃度)添加至激動劑平板。然後將最終測試法混合劑(10.1微升)在1000rpm離心5分鐘後在Viewlux讀取機上立即讀取。
在10毫莫耳濃度將全部測試化合物溶解在DMSO中並使用1在4中的稀釋步驟在100% DMSO中製備而提供11點劑量反應曲線。將稀釋液轉移至測試平板使DMSO濃度在全部測試法的整個平板上固定。全部數據回歸至各平板上16個高及16個低對照組槽之平均。然後應用四參數曲線擬合。
S1P1 GTPγS測試法之替代方法
經由通過23G針將表達S1 P1 的RH7777膜(1.5微克/槽)均勻化。然後將其附著至在測試緩衝液(HEPES 20毫莫耳濃度、MgCl2 10毫莫耳濃度、NaCl 100毫莫耳濃度並使用KOH 5M將pH調整至7.4)中塗覆WGA的SPA球粒(0.125毫克/槽)。也加入GDP 10微莫耳濃度FAC及皂草苷90微克/毫升FAC。
在冰上預先偶合30分鐘後，將球粒及膜懸浮液分散至含有0.1微升化合物之白色Greiner聚丙烯LV384-槽平板(5微升/槽)。將在測試緩衝液中調製的5微升/槽[35 S]-GTPγS(0.5毫微莫耳濃度用於S1 P1 或0.3毫微莫耳濃度用於S1 P3 最終放射性配體濃度)添加至激動劑平板。然後將最終測試法混合劑(10.1微升)在1000rpm離心5分鐘後在Viewlux讀取機上立即讀取。然後將最終測試法混合劑(10.1微升)密封，在離心機上旋轉，然後在Viewlux讀取機上立即讀取。
舉例之本發明化合物具有pEC50>5，許多具有pEC50>7。實例6、7、8、12、18、19、21至29、31至35、37、39、41、43、47、48及50具有pEC50>7。實例7、21、23、24及26至28具有。
S1P3 GTPγS測試法
將從大鼠嗜鹼細胞性白血病細胞之S1P3膜(RBL-2H3)(1.5微克/槽)附著至在測試緩衝液(HEPES 20毫莫耳濃度、MgCl2 3毫莫耳濃度、NaCl 100毫莫耳濃度並使用KOH 5M將pH調整至7.4，也加入GDP 10微莫耳濃度FAC及皂草苷90微克/毫升FAC)中塗覆WGA的SPA球粒(0.125毫克/槽)。
在冰上預先偶合30分鐘後，將球粒及膜懸浮液分散至含有0.1微升化合物之白色Greiner聚丙烯LV384-槽平板(5微升/槽)。將在測試緩衝液中調製的5微升/槽[35 S]-GTPγS(0.5毫微莫耳濃度最終放射性配體濃度)添加至激動劑平板。然後將最終測試法混合劑(10.1微升)在1000rpm離心5分鐘後在Viewlux讀取機上立即讀取。在10毫莫耳濃度將全部測試化合物溶解在DMSO中並使用1在4中的稀釋步驟在100% DMSO中製備而提供11點劑量反應曲線。將稀釋液轉移至測試平板使DMSO濃度在全部測試法的整個平板上固定。全部數據回歸至各平板上16個高及16個低對照組槽之平均。然後應用四參數曲線擬合。
S1P3 GTPγS測試法之替代方法
經由通過23G針將表達S1 P3 的RBL膜(1.5微克/槽)均勻化。然後將其附著至在測試緩衝液(HEPES 20毫莫耳濃度、MgCl2 10毫莫耳濃度、NaCl 100毫莫耳濃度並使用KOH 5M將pH調整至7.4)中塗覆WGA的SPA球粒(0.125毫克/槽)。也加入GDP 10微莫耳濃度FAC及皂草苷90微克/毫升FAC。
在冰上預先偶合30分鐘後，將球粒及膜懸浮液分散至含有0.1微升化合物之白色Greiner聚丙烯LV384-槽平板(5微升/槽)。將在測試緩衝液中調製的5微升/槽[35 S]-GTPγS(0.5毫微莫耳濃度用於S1 P1 或0.3毫微莫耳濃度用於S1 P3 最終放射性配體濃度)添加至激動劑平板。然後將最終測試法混合劑(10.1微升)密封，在離心機上旋轉，然後在Viewlux讀取機上立即讀取。
舉例之化合物具有pEC50<6，許多具有pEC50<5。實例1至5、8至14、16至22、26、30至34、36、37、39至41、43至50具有。

Claims (13)

  1. 一種式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽： A 是苯基或5或6-員的雜芳基環；R1 是至多兩個獨立地選自鹵基、C(1-3) 烷氧基、C(1-3) 氟烷基、氰基、隨意地經取代之苯基、C(1-3) 氟烷氧基、C(1-6) 烷基及C(3-6) 環烷基之取代基；R2 是氫、鹵基或C(1-4) 烷基；B 是選自下面之7-員飽和環： R3 是氫或(CH2 )1-4 CO2 H；R4 是氫或隨意地經氧插入之C(1-3) 烷基。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所定義之式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： A 是苯基；R1 是至多兩個獨立地選自氯、異丙氧基及氰基之取代基；R2 是氫；B 是如申請專利範圍第1項所定義之(a)；R3 是氫或(CH2 )1-3 CO2 H；R4 是氫。
  3. 一種如申請專利範圍第1項所定義之式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：A 是苯基或吡啶基；及/或R1 是至多兩個獨立地選自氯、異丙氧基及氰基之取代基；及/或R2 是氫；及/或B 是如申請專利範圍第1項所定義之(b)；及/或R3 是氫或(CH2 )1-4 CO2 H；及/或R4 是氫。
  4. 一種如申請專利範圍第1項所定義之式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：A 是苯基或吡啶基；R1 是至多兩個獨立地選自氯、甲氧基、異丙氧基、三氟甲基、苯基及氰基之取代基；R2 是氫；B 是如申請專利範圍第1項所定義之(c)；R3 是氫或(CH2 )1-3 CO2 H； R4 是氫。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因；[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸；4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丁酸；3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]丙酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-6-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；3-[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸；[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸；6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並吖庚因； [6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,3,4,5-四氫-2H-2-苯並吖庚因-2-基]醋酸；8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因；3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；4-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸；7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因；3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丙酸；[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸；[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]醋酸； (7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸；(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)醋酸；4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸；4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸；4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸；4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基)丁酸；2-(甲氧基)-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-9-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈； 7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因鹽酸鹽；3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1,4-苯並吖庚因-8-基)-1,2,4-二唑-5-基]苄腈；4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸；5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]戊酸；[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]醋酸；3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸；3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丙酸； 2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[3-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因-7-基)-1,2,4-二唑-5-基]-3-吡啶腈甲酸鹽；7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並吖庚因鹽酸鹽；4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸；或其藥學上可接受的鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其是4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯並吖庚因-3-基]丁酸鹽酸鹽或其藥學上可接受的鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其是：4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1,2,4-二唑-3-基)-2,3-二氫-1,4-苯並吖庚因-4(5H)-基]丁酸或其藥學上可接受的鹽。
  8. 一種根據申請專利範圍第1至7項任一項之化合物於製造供治療經由1-磷酸鞘胺醇1(S1P1)受體居間影響的情形或疾病之藥劑的用途。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該情形或疾病是多發性硬化症、自發免疫疾病、慢性發炎疾病、氣喘、發炎性神經病、關節炎、移植、克隆(Crohn)氏症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、缺血-再灌流傷害、實體腫瘤、及腫瘤轉移、與血管形成相關的疾病、血管疾 病、疼痛情形、急性病毒疾病、發炎性腸情形、胰島素及非胰島素依賴的糖尿病。
  10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該情形是紅斑性狼瘡。
  11. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1至7項任一項之化合物。
  12. 一種醫療上安全且有效量之如申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，係用於製備在包括人類的哺乳動物中治療經由1-磷酸鞘胺醇1(S1P1)受體居間影響的情形或疾病的藥物。
  13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該情形是紅斑性狼瘡。
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