KR20080047410A - 면역억제제 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역억제제, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 특히 EDG 수용체 매개된 신호전달과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규 부류의 화합물을 제공한다. 본 출원은 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112008020496159-PCT00042
<화학식 Ib>
Figure 112008020496159-PCT00043
<화학식 Ic>
Figure 112008020496159-PCT00044
<화학식 Id>
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면역억제제, EDG 수용체, 신호전달

Description

면역억제제 화합물 및 조성물 {Immunosuppressant Compounds and Compositions}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 미국 가출원 제60/710,781호 (2005년 8월 23일 출원)을 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 개시 내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 특히 EDG 수용체 매개된 신호전달과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규 부류의 면역억제제 화합물을 제공한다.
EDG 수용체는 밀접하게 관련된, 지질 활성화 G-단백질 커플링된 수용체의 군에 속한다. EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 및 EDG-8 (각각 S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 및 S1P5로도 명명됨)은 스핑고신-1-포스페이트 (S1P)에 대해 특이적인 수용체로서 동정되어 있다. EDG2, EDG4 및 EDG7 (각각 LPA1, LPA2 및 LPA3으로도 명명됨)은 리소포스파티딕 (LPA)에 대해 특이적인 수용체이다. S1P 수용체 이소형들 중에서, EDG-6의 발현이 주로 림프 조직과 혈소판에 국한되고 EDG-8의 발현이 중추신경계에 국한되는 반면, EDG-1, EDG-3 및 EDG-5는 다양한 조직에서 광범위하게 발현된다. EDG 수용체는 신호 전달을 담당하고, 세포 발생, 증식, 유지, 이동, 분화, 가소성 및 아팝토시스 (apoptosis)를 포함하는 세포 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 특정 EDG 수용체는, 예를 들어 이식 거부, 자가면역 질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 암에서 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환과 관련되어 있다. EDG 수용체 활성의 변화는 상기 질환들의 병리 및/또는 징후에 기여한다. 따라서, 그 자체로 EDG 수용체의 활성을 변화시키는 분자는 상기 질환의 치료에서 치료제로서 유용하다.
<발명의 개요>
본 출원은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로부터 선택된 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)에 관한 것이다.
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상기 식에서,
A는 시아노, -X1C(O)OR3, -X1OP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2, -X1P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X1P(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -X1C(O)NR3X1OR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3 및 1H-테트라졸-5-일 (여기서, X1은 각각 결합, C1 - 3알킬렌 및 C2 - 3알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 각각 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며, A의 모든 NR3X1 잔기에 존재하는 R3과 X1의 알킬렌 수소는
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와 같은 시클릭 기를 형성할 수 있고;
B는 -CR4=CR5-, -CR4=N-, -N=CR4-, -S- 및 -NR4- (여기서, R4 및 R5는 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되고;
C는 =CR4- 및 =N- (여기서, R4는 수소, 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부 터 선택되고;
L은 -X2OX3-, -X2NR3X3-, -X2C(O)NR3X3-, -X2NR3C(O)X3- 및 -X2S(O)0-2X3- (여기서, X2 및 X3은 각각 결합, C1 - 3알킬렌 및 C2 - 3알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
Y는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3-, 메틸렌 및 에틸렌 (여기서, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은 C6 - 10아릴 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 선택되고 [여기서, R1의 모든 아릴 또는 헤테로아릴은 C6 - 10아릴C0 - 4알킬, C5 - 6헤테로아릴C0 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬C0 - 4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0 - 4알킬 및 C1 - 10알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환되고, R1 또는 R1의 치환기의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1 - 10알킬, C1 - 10알콕시, 할로-치환된-C1 - 10알킬 및 할로-치환된-C1 -10알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, R1의 모든 알킬 기는 -S(O)0-2-, -NR3- 및 -O- (여기서, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 원자 또는 기에 의해 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있음];
R2는 할로, 시아노, 니트로, C1 -6-알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
화학식 Ia 및 Ib의 페닐 고리는 질소에 의해 대체된 3개 이하의 =C- 기를 임의로 가질 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 1종 이상의 적합한 부형제와 혼합된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물이다.
본 발명의 제3 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EDG 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 경감할 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 제4 측면은 EDG 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 제5 측면은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이다.
본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 그러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
정의
본 명세서에서, 달리 정의되지 않는다면,
기로서, 그리고 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된-알킬, 알콕시, 아실, 알킬티오, 알킬술포닐 및 알킬술피닐)의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 기로서, 그리고 다른 기의 구조적 요소로서의 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 임의의 이중 결합은 시스- 또는 트랜스-배열일 수 있다. 바람직한 알케닐 기는 비닐이다. 기로서, 그리고 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서의 "알키닐"은 1개 이상의 C≡C 삼중 결합을 함유하고, 또한 1개 이상의 C=C 이중 결합을 함유할 수 있으며, 가능하다면 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 알키닐 기는 프로파르길이다. 단독으로, 또는 다른 기의 구조적 요소로서의 임의의 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 각각 "알킬" 및 "알케닐" 기로부터 유도된 2가 라디칼이다. 본 출원에서, R1의 임의의 알킬 기에는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3- 및 -O- (여기서, R3은 수소 또는 C1 - 6알킬임)로부터 선택된 기의 구성원이 임의로 개재될 수 있다. 이들 기에는 -CH2-O-CH2-, -CH2-S(0)2-CH2-, -(CH2)2-NR3-CH2-, -CH2-O(CH2)2- 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리 조립체를 의미한다. 예를 들어, C6 - 12아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 본 출원에 사용된 아릴렌은 페닐렌, 비페닐렌, 나프틸렌 등일 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl을 의미한다. 할로-치환된 알킬 기 및 화합물은 부분적으로 할로겐화되거나 퍼할로겐화될 수 있으며, 다중 할로겐화의 경우에는 할로겐 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 퍼할로겐화된 알킬 기는, 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
"헤테로아릴"은 달리 언급되지 않는다면, 1개 이상의 지정된 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 대체되며, 각 고리가 5 내지 6개의 고리 원자로 구성된, 본 출원에서 정의된 아릴을 의미한다. 예를 들어, 본 출원에 사용된 C1 - 10헤테로아릴에는 티오페닐, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조[1,3]디옥솔릴, 바람직하게는 티오페닐, 푸라닐 또는 피리디닐이 포함된다. "헤테로아릴렌"은 고리 조립체가 2가 라디칼을 포함하는, 본 출원에서 정의된 헤테로아릴을 의미한다.
본 발명에 사용된 "EDG-1 선택적 화합물 (제제 또는 조절제)"은 EDG-3과 EDG-5, EDG-6 및 EDG-8 중 하나 이상에 비해 EDG-1에 대해 선택적인 특이성을 갖는다. 본원에 사용된 "다른 EDG 수용체 ("비-선택적 수용체")에 비해 하나의 EDG 수용체 ("선택적 수용체")에 대한 선택성"은 당해 화합물이 비-선택적 S1P-특이적 EDG 수용체에 의해 매개된 활성보다 선택적 EDG 수용체 (예를 들어, EDG-1)에 의해 매개된 활성을 유도하는데 있어서 훨씬 더 높은 효능을 가짐을 의미한다. GTP-γS 결합 분석법 (하기 실시예에 기재되어 있는 바와 같음)으로 측정하면, EDG-1 선택적 화합물은 전형적으로 선택적 수용체 (EDG-1)에 대한 EC50 (최대 반응의 50％를 유발하는 유효 농도)이 비-선택적 수용체 (예를 들어, EDG-3, EDG-5, EDG-6 및 EDG-8 중 하나 이상)에 대한 EC50보다 5, 10, 25, 50, 100, 500 또는 1000배 이상 더 낮다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물과 관련하여, A는 시아노, -X1C(O)OR3, -X1OP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2, -X1P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X1P(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -X1C(O)NR3X1OR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3 및 1H-테트라졸-5-일 (여기서, X1은 각각 결합, C1 - 3알킬렌 및 C2 - 3알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 각각 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며, A의 모든 NR3X1 잔기에 존재하는 R3과 X1의 알킬렌 수소는 시클릭 기를 형성할 수 있다.
다른 실시양태에서, n은 0 및 1로부터 선택되고; R1은 C6 - 10아릴 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R1의 모든 아릴 또는 헤테로아릴은 C6 - 10아릴C0 - 4알킬, C5 - 6헤테로아릴C0 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬C0 - 4알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬C0 - 4알킬 및 C1-10알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환되고, R1 또는 R1의 치환기의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1 - 10알킬, C1 - 10알콕시, 할로-치환된-C1 - 10알킬 및 할로-치환된-C1 - 10알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, R1의 모든 알킬 기는 -S(O)0-2-, -NR3- 및 -O- (여기서, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 원자 또는 기에 의해 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고; R2는 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, A는 시아노, -COOH, -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2)2OH, -C(O)NH(CH2)3OH, -C(O)NH(CH2)2C(O)OH, -C(O)(CH2)2C(O)OH, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1은 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티아졸릴, 및 할로 또는 메틸로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 할로이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 2-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산; {5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1H-이미다졸-2-카르복실산; 5-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-니코틴산; 5-[2-플루오로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[2-플루오로-4-(4-티아졸-2-일-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-플루오로-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르보니트릴; 5-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1-옥시-피리딘-2-카르복실산; 4-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; {6-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산; 3-{5-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 3-{5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 3-{5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 3-{5-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-2-메틸-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[3-플루오로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[3-클로로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-3-니트로-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 3-플루오로-5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 3-브로모-5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페녹시]-피리딘-2-카르복실산; 4-(4-옥틸옥시-페닐)-피리딘-2-카르복실산; 3-[4-(4-옥틸옥시-페닐)-피리딘-2-일]-프로피온산; 3-(5-{2-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-에틸}-피리딘-2-일)-프로피온산; 3-{4-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-프로피온산; {4-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-아세트산; {4-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-아세트산; {4-[2-플루오로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-아세트산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-티아졸-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리미딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라진-2-카르복실산; 5-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 4-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 6-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-니코틴산; {5-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산; 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드; 3-({5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산; {5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-메타논; 5-[2-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤조옥사졸-6-일]-피리딘-2-카르복실산; 4-[5-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-인돌-1-일]-4-옥소-부티르산으로부터 선택된다.
또한, 추가로 바람직한 화합물이 하기 실시예 및 표 1에 나타나 있다.
본 발명은 보호된 형태로 존재하는 히드록실 또는 아민 기를 갖는 화합물의 형태를 제공하며, 이들은 전구약물로서 기능한다. 전구약물은 투여 후에 1종 이상의 화학적 또는 생화학적 변환을 통해 활성 약물 형태로 전환되는 화합물이다. 생리적 조건 하에서 청구된 화합물로 쉽게 전환되는 본 발명의 화합물의 형태가 청구된 화합물의 전구약물이며, 이러한 화합물 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 전구약물의 예로는, 히드록실 기가 아실화되어 아세테이트 에스테르와 같은 상대적으로 불안정한 에스테르를 형성한 형태, 및 아민 기가 글리신 또는 L-아미노산 (예컨대, 세린)의 카르복실레이트 기로 아실화되어 보편적인 대사 효소에 의해 가수분해되기가 특히 쉬운 아미드 결합을 형성한 형태가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 무기 또는 유기 산과의 부가염으로 존재할 수 있다. 히드록실 기가 존재하는 경우, 이 기는 또한 염 형태, 예를 들어 암모늄 염, 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과 같은 금속과의 염, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 염 또한 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물이 분자에 비대칭 중심을 갖는 경우, 다양한 광학 이성질체가 얻어진다. 본 발명은 또한 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 기하 이성질체를 포함하는 경우, 본 발명은 시스-화합물, 트랜스-화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유사한 고려사항이, 상기 언급한 바와 같이 비대칭 탄소 원자 또는 불포화 결합을 나타내는 출발 물질에 대해 적용된다.
면역조절성 증상을 치료하기 위한 방법 및 제약 조성물
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 실시예 31의 시험관내 및 생체내 시험에 의해 나타나는 바와 같이, 림프구 재순환 조절 특성과 같은 가치있는 약리 특성을 나타내고, 따라서 치료법에 처방된다. 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1×10-11 내지 1×10-5 M 범위, 보다 바람직하게는 50 nM 미만의 EC50을 나타낸다. 상기 화합물은 하나 이상의 EDG/S1P 수용체, 바람직하게는 EDG-1/S1P-1에 대해 선택성을 나타낸다. 본 발명의 EDG-1/S1P-1 선택적 조절제는 EDG-1/S1P-1에 대한 화합물의 결합과, 다른 EDG/S1P 수용체 중 하나 이상 (예를 들어, EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1P-2, EDG-6/S1P-4 및 EDG-8/S1P-5)에 대한 화합물의 결합을 분석함으로써 식별될 수 있다. EDG-1/S1P-1 선택적 조절제는 보통 EDG-1/S1P-1 수용체에 대한 EC50이 1×10-11 내지 1×10-5 M 범위, 바람직하게는 50 nM 미만, 보다 바람직하게는 5 nM 미만이다. 또한, 상기 조절제는 다른 EDG/S1P 수용체 중 하나 이상에 대한 EC50이 EDG-1/S1P-1에 대한 EC50보다 5, 10, 25, 50, 100, 500 또는 1000배 이상 더 높다. 따라서, 몇몇 EDG-1/S1P-1 조절 화합물은 EDG-1/S1P-1에 대한 EC50이 5 nM 미만인 반면, 다른 EDG/S1P 수용체 중 하나 이상에 대한 EC50이 100 nM 이상일 것이다. EDG/S1P 수용체에 대한 결합 활성을 분석하는 것 이외에, EDG-1/S1P-1 선택적 제제는 또한 EDG/S1P 수용체에 의해 매개되는 세포 과정 또는 활성을 변형시키는 시험 제제의 능력을 조사함으로써 식별될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 세포, 조직 또는 기관의 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부 또는 지연된 이식편 기능, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 (hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, Ⅰ형 및 Ⅱ형 당뇨 및 그와 관련된 장애, 혈관염, 악성빈혈, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren syndrome), 포도막염, 건선, 그레이브스 안구병증 (Graves ophthalmopathy), 원형탈모증 등, 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염/결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 임의로 기저 이상 반응을 갖는 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병 (Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염, 내재성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역-매개 장애의 피부 증상, 염증성 안구 질환, 각결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예컨대 독성 쇼크 (예를 들어, 슈퍼항원 유발성 쇼크), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예컨대 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염, 또는 노인성 치매에서, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식편의 예에는 췌장 섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관지 또는 식도가 포함된다. 상기 용도를 위해 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 증상 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 암 화학요법, 특히 고형 종양, 예를 들어 유방암의 화학요법에 유용하거나, 또는 항-맥관형성제로서 유용하다.
요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 증상 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 체중 1 ㎏ 당 약 0.03 내지 2.5 ㎎의 일일 투여량에서 만족스러운 결과가 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 더 큰 포유류, 예를 들어 인간에서 처방되는 일일 투여량은, 예를 들어 하루에 4회 이하의 분할된 투여량이나 지연 형태로 편리하게 투여되는, 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위에 있다. 경구 투여를 위해 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 또는 비경구로 (예를 들어, 주사 용액 또는 현탁액 형태로), 국소로 (예를 들어, 로션, 젤, 연고 또는 크림 형태로), 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합에 의한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 그러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
상기 내용에 따라 본 발명은
1.1 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환 (예를 들어, 상기 표시된 바와 같음)을 예방하거나 치료하는 방법;
1.2 급성 또는 만성 이식편 거부 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 급성 또는 만성 이식편 거부 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환 (예를 들어, 상기 표시된 바와 같음)을 예방하거나 치료하는 방법;
1.3 탈조절된 맥관형성 (deregulated angiogenesis), 예를 들어 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 매개된 맥관형성의 억제 또는 제어를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 탈조절된 맥관형성, 예를 들어 S1P 매개된 맥관형성을 억제 또는 제어하는 방법;
1.4 신-맥관형성 과정에 의해 매개되거나 탈조절된 맥관형성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신-맥관형성 과정에 의해 매개되거나 탈조절된 맥관형성과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 방법;
2. 예를 들어, 상기 1.1 내지 1.4에 표시된 바와 같은 방법 중 어느 하나에서 약제로서 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물;
3. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 1.1 내지 1.4에서와 같은 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 제약 조성물.
4. 상기 1.1 내지 1.4에서와 같은 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 추가로 제공한다.
화학식 I의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 보조제로서, 다른 약물, 예컨대 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 면역억제제, 면역조절제 또는 기타 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항증식제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예컨대 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 그들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 영역의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예컨대 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분을 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 명명된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.
용어 "화학요법제"는 임의의 화학요법제를 의미하고, 이 용어에는
ⅰ. 아로마타제 억제제,
ⅱ. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 (특히, 전립선 암의 경우) 또는 고나도렐린 효능제,
ⅲ. 토포이소머라제 Ⅰ 억제제 또는 토포이소머라제 Ⅱ 억제제,
ⅳ. 미세소관 (microtubule) 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사물 또는 플라틴 화합물,
ⅴ. 단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 추가 항-맥관형성 화합물, 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,
ⅵ. 브라디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 Ⅱ 길항제,
ⅶ. 시클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 헤파라나제 억제제 (헤파란 술페이트 분해를 방지함), 예를 들어 PI-88, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론□, 유비퀴틴화 억제제, 또는 항-아팝토시스 경로를 차단하는 억제제,
ⅷ. Ras 종양유전자 이소형, 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제, 또는 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 L-744,832 또는 DK8G557,
ⅸ. 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴,
ⅹ. 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 예를 들어 벤가미드 (bengamide) 또는 그의 유도체, 또는 프로테오좀 억제제, 예를 들어 PS-341, 및/또는
ⅹⅰ. mTOR 억제제
가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 각각 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함된다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이 용어에는 비칼루타미드가 포함되지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅰ 억제제"에는 토포테칸, 이리노테칸, 9-니트로로캄토테신 및 거대분자 캄토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 Ⅱ 억제제"에는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린; 안트라퀴논류인 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신류인 에토포시드 및 테니포시드가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "미세소관 활성제"는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈), 디스코더몰라이드, 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체 등을 비롯한 미세소관 안정화제 및 미세소관 탈안정화제에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"에는 부술판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델 (상표명, Gliadel))이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "항신생물성 항대사물"에는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트가 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"에는 카르보플라틴, 시스-플라틴 및 옥살리플라틴이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 또는 추가 항-맥관형성 화합물"에는 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 군 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4), 수용체 티로신 키나제의 혈관 내피 성장 인자 군 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR), 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR), 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-1R), Trk 수용체 티로신 키나제 군, Axl 수용체 티로신 키나제 군, Ret 수용체 티로신 키나제, Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, c-Abl 군의 구성원 및 그들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl), 단백질 키나제 C (PKC)의 군 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 군, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 또는 PI(3) 키나제 군의 구성원, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 군의 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 군 (CDK)의 구성원, 및 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관하게 그들의 활성을 위해 다른 메카니즘을 갖는 화합물이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
VEGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나, VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 98/35958에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 WO 00/27820의 숙시네이트, 예를 들어 N-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 예를 들어 2-[(4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 또는 2-[(1-옥시도-4-피리딜)메틸]아미노-N-[3-트리플루오로메틸페닐]벤즈아미드; 또는 WO 00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 9472에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 문헌 [M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], [Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214] 및 [J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 것들; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재되어 있는 안지오스타틴 (상표명, Angiostatin); 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재되어 있는 엔도스타틴 (상표명, Endostatin); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab이다.
항체는 온전한 (intact) 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
상피 성장 인자 수용체 군의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 군의 구성원 (예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4)를 억제하거나, EGF 또는 EGF 관련된 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 또는 ErbB 및 VEGF 수용체 키나제에 대해 이중 억제 효과를 갖는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 알려진 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180) 또는 PCT/EP02/08780에 포괄적이고 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르페틴 (등록상표, Herpetin)), 세툭시맙, 이레싸 (Iressa), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3이다.
PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티닙이다.
c-Abl 군 구성원 및 이의 유전자 융합 산물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티닙; PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이다.
단백질 키나제 C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK 및 PDK 군 구성원, 또는 PI(3) 키나제 또는 PI(3) 키나제-관련 군 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 군 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 EP 0 296 110에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이고; 추가 화합물의 예에는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; 또는 LY333531/LY379196이 포함된다.
추가의 항-맥관형성 화합물로는, 예를 들어 탈리도마이드 (탈로미드 (THALOMID)) 및 TNP-470이 있다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예컨대 오카다산 (okadaic acid) 또는 그의 유도체가 있다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물로는, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리엔올이 있다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제에는, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스 (등록상표, Celebrex)), 로페콕시브 (바이옥스 (등록상표, Vioxx)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예컨대 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제"에는 MS-27-275, SAHA, 피록사미드, FR-901228 또는 발프로산이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제"에는 콜라겐 펩티드-모방성 (peptidomimetic) 및 비-펩티드-모방성 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드-모방성 억제제인 바티마스타트 및 그의 경구적으로 생체이용가능한 유사체인 마리마스타트, 프리노마스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 또는 AAJ996이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "mTOR 억제제"에는 라파마이신 (시롤리무스) 또는 그의 유도체, 예를 들어 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 및 보다 바람직하게는 40-O-(2-히드록시-에틸)-라파마이신이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 라파마이신 유도체의 추가 예에는, 예를 들어 USP 5,362,718에 개시되어 있는 CCI779 또는 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 WO 99/15530에 개시되어 있는 ABST578 또는 40-(테트라졸릴)-라파마이신, 특히 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신, 또는 예를 들어 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시되어 있는 라팔로그, 예를 들어 AP23573이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물이 다른 면역억제/면역조절, 항-염증 또는 화학요법적 치료법과 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 면역억제제 화합물, 면역조절 화합물, 항-염증 화합물 또는 화학요법 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물의 유형, 예를 들어 공동-약물이 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제인지의 여부, 사용되는 특정 약물, 치료되는 증상 등에 따라 달라질 것이다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 추가 측면에서
5. 치료적으로 유효한 무독성 양의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물, 예를 들어 상기 표시된 바와 같은 면역억제 약물, 면역조절 약물, 항-염증 약물 또는 화학요법 약물의 공동-투여 (예를 들어, 동시 또는 순차적 투여)를 포함하는 상기 정의된 방법.
6. a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 화학식 I의 화합물인 제1 제제, 및 b) 1종 이상의 공동-제제, 예를 들어 상기 표시된 바와 같은 면역억제 약물, 면역조절 약물, 항-염증 약물 또는 화학요법 약물을 포함하는 제약 조합물, 예컨대 키트
를 제공한다. 키트는 투여용 지침을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제들의 투여를 포함하는 의미이고, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로로 투여되거나 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 섭생을 포함하고자 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1개 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 초래되는 산물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제 둘 모두가 단일 물질 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-제제 둘 모두가 동시에, 함께, 또는 특정된 시간 제한 없이 순차적으로 개별 물질로서 환자에게 투여되고, 그러한 투여가 환자의 신체에서 치료 유효 수준의 2가지 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 또한 본 발명의 면역조절 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하는 것이 최종 생성물에서 필요한 경우, 이러한 관능기를 보호하여 그들의 원치않는 반응 참여를 피할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식과 같은 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008020496159-PCT00006
상기 식에서, A, B, C, R1, R2, L 및 n은 <발명의 개요>에서 정의된 바와 같다. 화학식 Ia의 화합물은 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 등), 적합한 염기 (예를 들어, 플루오르화칼륨, 탄산나트륨 등), 적합한 촉매 (아세트산팔라듐 등) 및 적합한 리간드 (트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 0 내지 약 150℃의 온도에서 진행되며, 반응 완결을 위해 최대 약 48시간이 소요될 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 유사한 반응식의 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 부가적인 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80 ℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 더욱 상세한 내용에 대해서는 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조함). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유적 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수는 있지만, 해리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 특유의 물리적 성질 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 그런 다음, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실용적 수단에 의해, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 입체이성질체를 분할하는 것에 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요컨대, 화학식 I의 화합물은
(a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키고;
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키고;
(c) 임의로, 염 형태의 본 발명의 화합물을 염이 아닌 형태로 전환시키고;
(d) 임의로, 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키고;
(e) 임의로, N-옥시드 형태의 본 발명의 화합물을 산화되지 않은 형태로 전환시키고;
(f) 임의로, 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하고;
(g) 임의로, 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키고;
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제법이 구체적으로 설명되어 있지 않는다면, 그 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 대표적인 예일 뿐이고, 널리 공지된 다른 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 이해할 것이다.
하기 실시예는 대표적인 화합물의 제법에 대한 상세한 설명을 제공하고, 본 발명을 제한하기 위해서가 아니라 설명하기 위해서 제공된다.
<실시예 1>
5-[4-(2'- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-피리딘-2-카 르복실 산
Figure 112008020496159-PCT00007
단계 1: 메틸 5-브로모피콜리네이트 (0.50 g, 2.3 mmol), 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (0.53 g, 3.5 mmol), 아세트산팔라듐 (52 mg, 0.23 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.16 g, 0.46 mmol) 및 플루오르화칼륨 (0.40 g, 6.9 mmol)을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 무수 1,4-디옥산 (10 ml)을 첨가하였다. 이 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시킨 후, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml × 2)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 5-(4-히드록시메틸-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1)를 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00008
단계 2: 4-브로모-3-트리플루오로메틸-페놀 (0.50 g, 2.1 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (0.58 g, 4.2 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.44 g, 0.62 mmol)을 함유하는 마이크로파 튜브에 2 N Na2CO3 용액 (7.5 ml) 및 THF (7.5 ml)을 첨가하였다. 이 튜브를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 퍼스널 케미스트리 마이크로파 반응기 (Personal Chemistry microwave) 중 130℃에서 1시간 동안 반응물을 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml × 2)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (2)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00009
단계 3: 0℃에서 아르곤 대기 하에, 무수 THF (3 ml) 중 5-(4-히드록시메틸-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1) (70 mg, 0.29 mmol), 2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (2) (81 mg, 0.32 mmol) 및 PPh3 (113 mg, 0.43 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (100 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여, 트리페닐포스핀 옥시드가 오염된 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3)를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 482.2 (M+1).
단계 4: THF-H2O (1:1 혼합물, 4 ml) 중 상기 수득된 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3)의 용액에 NaOH (200 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 반응물을 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 이를 정제용 질량-촉발성 HPLC (preparative mass triggered HPLC; C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CH-H2O로 용출)에 의해 정제하여 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 (4)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00010
<실시예 2>
5-[2- 플루오로 -4-(2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-피리딘-2-카 르복실 산
Figure 112008020496159-PCT00011
단계 1: 메틸 5-브로모피콜리네이트 (0.50 g, 2.3 mmol), (2-플루오로-4-메틸페닐)보론산 (0.53 g, 3.5 mmol), 아세트산팔라듐 (52 mg, 0.23 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.16 g, 0.46 mmol) 및 플루오르화칼륨 (0.40 g, 6.9 mmol)을 함유하는 둥근-바닥 플라그크에 무수 1,4-디옥산 (10 ml)을 첨가하였다. 이 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 상온으로 냉각시킨 후, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml × 2)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5) (0.36 g, 63％ 수율)를 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00012
단계 2: CCl4 (7 ml) 중 5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5) (0.20 g, 0.82 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.17 g, 0.98 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (40 mg, 0.24 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 5-(4-브로모메틸-2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6)를 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00013
단계 3: 4-브로모-3-트리플루오로메틸-페놀, 페닐보론산을 실시예 1의 단계 2에 기재된 방법을 이용하여 반응시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제한 후에 2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (7)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00014
단계 4: 무수 DMF (2 ml) 중 2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (7) (45 mg, 0.19 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 13 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, DMF 중 5-(4-브로모메틸-2-플루오로-페닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6)의 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 반응물을 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 이를 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)에 의해 정제하여 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로 메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 (8) (28 mg, 39％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00015
<실시예 3>
2-[4-(3'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-1H- 이미다졸 -4-카 르복실 산
Figure 112008020496159-PCT00016
단계 1: H2O (2.2 ml) 중 NaOAcㆍ3H2O (0.66 g, 2.4 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로-3,3-디브로모아세톤 (0.66 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 115℃ 오일조에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 농축 수산화암모늄 (2.8 ml)과 함께 메탄올 (11 ml) 중 4-히드록시메틸-벤즈알데히드 (0.30 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 건조시켰다. 용매를 제거한 후에 [4-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-메탄올 (9)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00017
단계 2: 0℃에서 아르곤 대기 하에, 무수 THF (3 ml) 중 [4-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-메탄올 (9) (50 mg, 0.21 mmol), 3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (0.10 g, 0.41 mmol) 및 PPh3 (108 mg, 0.41 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (72 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)에 의해 정제하여 2-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (10)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00018
단계 3: 1.5 N NaOH 수용액 (2 ml) 중 2-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (10) (40 mg, 0.084 mmol)의 현탁액을 95℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 용액을 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 이를 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)에 의해 정제하여 2-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]- 1H-이미다졸-4-카르복실산 (11) (9.2 mg, 24％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00019
<실시예 4>
{5-[4-(2'- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-아세트산
Figure 112008020496159-PCT00020
단계 1: 무수 DMF (10 ml) 중 2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (2) (0.40 g, 1.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 0.19 mg, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, DMF 중 1-브로모-4-브로모메틸-벤젠의 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이를 포화된 NH4Cl (20 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 ml × 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-벤질옥시)-2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐 (12)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00021
단계 2: 무수 DMSO (1 ml) 중 4-(4-브로모-벤질옥시)-2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐 (12) (0.10 g, 0.24 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (66 mg, 0.26 mmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (10 mg, 0.012 mmol) 및 아세트산칼륨 (69 mg, 0.71 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 이를 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 ml)을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 (10 ml × 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 2-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (13)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00022
단계 3: (5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.17 mmol), 2-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (13) (80 mg, 0.17 mmol), 아세트산팔라듐 (6 mg, 0.026 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (18 mg, 0.051 mmol) 및 플루오르화칼륨 (30 mg, 0.051 mmol)을 함유하는 둥근-바닥 플라스크에 무수 1,4-디옥산 (2 ml)을 첨가하였다. 이 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 상온으로 냉각시킨 후, 물 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (10 ml × 2)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 {5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (14)를 수득하였다. LC-MS m/z: 496.0 (M+1).
단계 4: THF-H2O (1:1 혼합물, 5 ml) 중 상기 수득된 {5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 (14) (35 mg, 0.070 mmol)의 용액에 NaOH (40 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 반응물을 농축시키고, DMSO에 용해시켰다. 이를 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CH-H2O로 용출)에 의해 정제하여 {5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산 (15)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00023
<실시예 5>
5-[4-(2'- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘
Figure 112008020496159-PCT00024
DMF (1 ml) 중 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르보니트릴 (84 mg, 0.19 mmol), NH4Cl (30 mg, 0.56 mmol) 및 NaN3 (18 mg, 0.28 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 농축시키고, 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)에 의해 정제하여 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00025
<실시예 6>
5-[4-(2'- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-피리딘-2-카 르복실 산 아미드
Figure 112008020496159-PCT00026
0℃에서, DMSO (0.5 ml) 중 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르보니트릴 (25 mg, 0.056 mmol)의 교반된 용액에 30％ H2O2 (18 □l) 및 무수 K2CO3 (10 mg)을 첨가하였다. 이 용액을 4시간 동안 교 반하였다. 고체를 제거하고, 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)에 의해 정제한 후에 생성물을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00027
<실시예 7>
5-[4-(2'- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )- 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2- 카르복실산
Figure 112008020496159-PCT00028
단계 1: 무수 DMF (15 ml) 중 2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-올 (1.55 g, 6.05 mmol)과 K2CO3 (1.30 g, 12.1 mmol)의 혼합물에 무수 DMF (6 ml) 중 1-(4-브로모메틸-페닐)-에타논 (1.29 g, 6.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 대기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (30 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트 (80 ml × 3)로 추출하 였다. 유기층을 합치고, 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 구배 용출)에 의해 정제하여 1-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-에타논 (16)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00029
단계 2: 1-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-에타논 (16, 723 mg, 1.86 mmol)을 아세트산 (4 ml)에 용해시켰다. AcOH (1 ml) 중 Br2 (86 ㎕, 1.67 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 전체 혼합물을 물 (50 ml)에 넣고, 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 60 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 2-브로모-1-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]에타논 (17)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00030
단계 3: 실온에서, 클로로포름 (5 ml) 중 헥사메틸렌테트라민 (252 mg, 1.8 mmol)의 용액에 클로로포름 (5 ml) 중 2-브로모-1-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로 메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-에타논 (17) (700 mg, 1.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 헥산/클로로포름 혼합물 (1:1, 5 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 고체 생성물을 수집하여 건조시켰다. 이어서, 상기 고체 생성물을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 농축 염산 (0.68 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 혼합물의 부피를 5 ml로 감소시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 수득된 용액을 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 화합물 (18)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z: 404.2 (M+1).
단계 4: 질소 대기 중의 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 에틸 2-티오옥사메이트 (66 mg)의 용액에, 메틸렌 클로라이드 중 1.0 M 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 용액 (0.75 ml)을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드를 감압 하에 증발 제거하고, 잔류물을 아세트산 (3 ml), 아세트산나트륨 (81 mg), 및 이전 단계로부터의 조질의 생성물 (400 mg)과 혼합하였다. 혼합물을 96℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 순수한 생성물인 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1H-이미다졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 (18)를 수득하였다.
단계 5: 1,4-디옥산 (2 ml) 중 상기 수득된 화합물 (18, 58 mg)의 용액에 1N NaOH 용액 (1.0 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 정제용 질량-촉발성 HPLC (C18 컬럼, 0.05％ TFA를 함유하는 CH3CN-H2O로 용출)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (19)을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00031
적절한 출발 물질을 이용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 표 1에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
Figure 112008020496159-PCT00032
Figure 112008020496159-PCT00033
Figure 112008020496159-PCT00034
Figure 112008020496159-PCT00035
Figure 112008020496159-PCT00036
Figure 112008020496159-PCT00037
<실시예 52>
화학식 I의 화합물은 생물학적 활성을 나타낸다
A. 시험관내: 인간 EDG/S1P 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막에 대한 GTP[γ-35S] 결합을 측정하는 섬광 근접 분석법 (SPA)
EDG-1(S1P1) GTP[γ-35S] 결합 분석법: 인간 EDG-1 N-말단 c-myc 태그를 안정하게 발현하는 CHO 세포 클론으로부터 막 단백질 현탁액을 제조하였다. 10 mM 내지 0.01 nM 범위의 시험 화합물 용액을 DMSO/50 mM HCl 중에서 제조한 후, 분석 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.1％ 무지방 BSA)으로 희석하였다. 10 mM GDP를 함유하는 분석 완충액을 맥아 어글루티닌 (wheat germ agglutinin)으로 코팅된 SPA-비드 (1 mg/웰)와 혼합한 후, 인간 EDG-1 막 단백질 현탁액 (10 ㎍/웰) 및 시험 화합물을 첨가하였다. 이어서, 비드/막/화합물 분석 성분을 실온에서 진탕기 상에서 10 내지 15분 동안 혼합하였다. GTP[γ-35S] (200 pM) 및 비드/막/화합물 분석 혼합물을 96 웰 옵티플레이트 (상표명, Optiplate)의 각 웰에 첨가하고 (웰 당 최종 부피 225 ㎕), 밀봉하고, 실온에서 일정한 진탕 하에 110 내지 120분 동안 인큐베이션하였다. 원심분리 (2000 rpm, 10 분) 후, 탑카운트 (상표명, TopCount) 기기로 발광을 측정하였다.
GTP[γ-35S] 결합 곡선 (원 데이타)을 오리진 (ORIGIN V. 6.1)의 투여량 반응 곡선-적합화 도구로 적합화시킴으로써 EC50 값을 얻었다. 효능제에 의해 달성된 GTP[γ-35S] 결합의 기본 결합력 (화합물 없음) 및 최상 자극을 적합화 범위로 이용하였다. 7가지 상이한 농도를 이용하여 농도 반응 곡선을 생성하였다 (농도 당 2 또는 3개의 데이타 점수를 이용함).
CHO 세포로부터의 막, 또는 EDG-8 RH7777 막의 경우에 c-말단 c-myc 태그가 부착되거나 부착되지 않은 수용체를 안정하게 발현하는 세포로부터의 막을 이용하여, EDG-1 GTP[γ-35S] 결합 분석법에 필적하는 방식으로 EDG-3, -5, -6 및 -8 GTP[γ-35S] 결합 분석법을 수행하였다. EDG 수용체를 발현하는 막의 농도는 웰 당 13 내지 19 ㎍의 범위였다. 본 발명의 화합물을 상기 분석법에 따라 시험하여, 이 화합물이 EDG-1 수용체에 대해 선택성을 나타냄을 관찰하였다. 예를 들어, 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산은 상기 분석법에서 0.9 nM의 EC50을 나타냈으며, 이는 EDG-3, EDG-5, EDG-6 및 EDG-8을 비롯한 다른 수용체들 중 하나 이상과 비교하여 EDG-1에 대해 500배 이상 선택적인 것이다.
B. 시험관내: FLIPR 칼슘 유동 분석법
FLIPR 칼슘 유동 분석법 이용하여, EDG-1, EDG-3, EDG-5 및 EDG-6에 대한 효능제 활성에 대해 본 발명의 화합물을 시험하였다. 요컨대, EDG 수용체를 발현하는 CHO 세포를 500 ㎍/㎖의 G418과 함께 5％ FBS를 함유하는 F-12K 배지 (ATCC)에서 유지시켰다. 분석 전에, 세포를 1％ FBS를 함유하는 F-12K 배지 25 ㎕에 10,000개 세포/웰의 밀도로 384 검정색 투명 바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 두번째 날, 세포를 세척 완충액으로 3회 (각각 25 ㎕) 세척하였다. 약 25 ㎕의 염료를 각 웰에 첨가하고, 37 ℃ 및 5％ CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 세척 완충액으로 4회 (각각 25 ㎕) 세척하였다. 각 웰의 세포에 25 ㎕의 SEQ2871 용액을 첨가한 후에 칼슘 유동을 분석하였다. 동일한 분석을 각각의 상이한 EDG 수용체를 발현하는 세포로 수행하였다. FLIPR 칼슘 유동 분석법에서의 적정을 3분 간격에 걸쳐 기록하고, EDG-1 활성화에 대한 최대 피크 높이 백분율 반응으로 정량하였다.
C. 생체내: 혈액 림프구 고갈의 측정을 위한 스크리닝 분석법
순환 림프구의 측정: 화합물을 DMSO 및 PEG300에 용해시키고, 2％ DMSO 및 2％ PEG300 (v/v, 최종 농도)의 최종 농도가 되도록 희석하였다. 단기 이소플루란 마취 하에 루이스 (Lewis) 래트에게 0.01 내지 5 mg/kg의 화합물 용액을 위관법으로 경구 투여하였다.
단기 이소플루란 마취 하에, 약물을 투여한지 6 및 48 시간 후에 안와-후 동 (retor-orbital sinus)으로부터 혈액을 수집하였다. 전혈 샘플을 사용하여 혈액학 분석을 수행하였다. 자동화 분석기를 이용하여 말초 림프구 계수값을 측정하였다. 말초 혈액 림프구의 하위집단을 플루오로크롬-접합된 특이적 항체에 의해 염색하고, 형광 활성화 세포 분류기 (팩스칼리버 (Facscalibur))를 이용하여 분석하였다. 2 또는 3마리의 래트를 사용하여, 스크리닝되는 각 화합물의 림프구 고갈 활성을 평가하였다. 결과는, 50％의 혈액 림프구 고갈을 나타내는데 필요한 유효량으로서 정의되는 ED50이었다. 본 발명의 화합물을 상기 분석법에 따라 시험하였고, 이 화합물이 바람직하게는 1 ㎎/kg 미만의 ED50, 보다 바람직하게는 0.5 ㎎/kg 미만의 ED50을 나타내는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물은 0.3 ㎎/kg의 ED50을 나타내었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 실시예 및 실시양태에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 시사될 것이며, 상기 변형 또는 변화가 본 출원의 요지 및 이해 내용과 첨부된 청구항의 범위 내에 포함됨이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id로부터 선택된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008020496159-PCT00038
    <화학식 Ib>
    Figure 112008020496159-PCT00039
    <화학식 Ic>
    Figure 112008020496159-PCT00040
    <화학식 Id>
    Figure 112008020496159-PCT00041
    상기 식에서,
    A는 시아노, -X1C(O)OR3, -X1OP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2, -X1P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X1P(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -X1C(O)NR3X1OR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3 및 1H-테트라졸-5-일 (여기서, X1은 각각 결합, C1 - 3알킬렌 및 C2 - 3알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 각각 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되며, A의 모든 NR3X1 잔기에 존재하는 R3과 X1의 알킬렌 수소는 시클릭 기를 형성할 수 있고;
    B는 -CR4=CR5-, -CR4=N-, -N=CR4-, -S- 및 -NR4- (여기서, R4 및 R5는 수소, 할로 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되고;
    C는 =CR4- 및 =N- (여기서, R4는 수소, 할로겐 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    L은 -X2OX3-, -X2NR3X3-, -X2C(O)NR3X3-, -X2NR3C(O)X3- 및 -X2S(O)0-2X3- (여기서, X2 및 X3은 각각 결합, C1 - 3알킬렌 및 C2 - 3알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    Y는 결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3-, 메틸렌 및 에틸렌 (여기서, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R1은 C6 - 10아릴 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 선택되고 [여기서, R1의 모든 아릴 또는 헤테로아릴은 C6 - 10아릴C0 - 4알킬, C5 - 6헤테로아릴C0 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬C0 - 4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0 - 4알킬 및 C1 - 10알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환되고, R1 또는 R1의 치환기의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1 - 10알킬, C1 - 10알콕시, 할로-치환된-C1 - 10알킬 및 할로-치환된-C1 -10알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, R1의 모든 알킬 기는 -S(O)0-2-, -NR3- 및 -O- (여기서, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 원자 또는 기에 의해 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있음];
    R2는 할로, 시아노, 니트로, C1 -6-알콕시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    화학식 Ia 및 Ib의 페닐 고리는 질소에 의해 대체된 3개 이하의 =C- 기를 임의로 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 시아노, -X1C(O)OR3, -X1OP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2, -X1P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X1P(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -X1C(O)NR3X1OR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3 및 1H-테트라졸-5-일 (여기서, X1은 각각 결합, C1 - 3알킬렌 및 C2 - 3알케닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, R3은 각각 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으 로 선택됨)로부터 선택되며, A의 모든 NR3X1 잔기에 존재하는 R3과 X1의 알킬렌 수소가 시클릭 기를 형성할 수 있고;
    n이 0 및 1로부터 선택되고;
    R1이 C6 - 10아릴 및 C1 - 10헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R1의 모든 아릴 또는 헤테로아릴이 C6 - 10아릴C0 - 4알킬, C5 - 6헤테로아릴C0 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬C0 - 4알킬, C3 - 8헤테로시클로알킬C0- 4알킬 및 C1 - 10알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환되고, R1 또는 R1의 치환기의 모든 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기가 할로, C1 - 10알킬, C1 - 10알콕시, 할로-치환된-C1 - 10알킬 및 할로-치환된-C1 -10알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, R1의 모든 알킬 기가 -S(O)0-2-, -NR3- 및 -O- (여기서, R3은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 원자 또는 기에 의해 대체된 메틸렌을 임의로 가질 수 있고;
    R2가 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 시아노, -COOH, -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2)2OH, -C(O)NH(CH2)3OH, -C(O)NH(CH2)2C(O)OH, -C(O)(CH2)2C(O)OH, 3-히드록시아제티딘-1-카르보닐 및 테트라졸릴로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 할로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티아졸릴, 및 할로 또는 메틸로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 임의로 치환된 페닐이고; R2가 할로인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 2-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1H-이미다졸-4-카르복실산; {5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1H-이미다졸-2-카르복실산; 5-[4-(3'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-니코틴산; 5-[2-플루오로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[2-플루오로-4-(4-티아 졸-2-일-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2-플루오로-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르보니트릴; 5-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-1-옥시-피리딘-2-카르복실산; 4-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; {6-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산; 3-{5-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 3-{5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 3-{5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 3-{5-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-프로피온산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-2-메틸-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[3-플루오로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[3-클로로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-3-니트로-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 3-플루오로-5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 3-브로모-5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4- 일옥시메틸)-페녹시]-피리딘-2-카르복실산; 4-(4-옥틸옥시-페닐)-피리딘-2-카르복실산; 3-[4-(4-옥틸옥시-페닐)-피리딘-2-일]-프로피온산; 3-(5-{2-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-에틸}-피리딘-2-일)-프로피온산; 3-{4-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-프로피온산; {4-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-아세트산; {4-[4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-아세트산; {4-[2-플루오로-4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라졸-1-일}-아세트산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-티아졸-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리미딘-2-카르복실산; 5-[4-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피라진-2-카르복실산; 5-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 4-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 6-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산; 5-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-니코틴산; {5-[3-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-아세트산; 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드; 3-({5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-카 르보닐}-아미노)-프로피온산; {5-[2-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-페닐]-피리딘-2-일}-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-메타논; 5-[2-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-벤조옥사졸-6-일]-피리딘-2-카르복실산; 및 4-[5-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-인돌-1-일]-4-옥소-부티르산으로부터 선택된 화합물.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 EDG/S1P 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후를 예방, 억제 또는 경감할 수 있는 질환을 치료하는 방법.
  8. 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하거나, 급성 또는 만성 이식편 거부 또는 T-세포 매개된 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하거나, 탈조절된 맥관형성 (angiogenesis)을 억제 또는 제어하거나, 신-맥관형성 과정에 의해 매개되거나 탈조절된 맥관형성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  9. EDG/S1P 수용체 매개된 신호 전달의 변화가 질환의 병리 및/또는 징후에 기여하는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항의 화합물의 용도.
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