BRPI0615133A2 - compostos imunossupressores, composições farmacêuticas contendo os mesmos assim como referido uso - Google Patents

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BRPI0615133A2 BRPI0615133-7A BRPI0615133A BRPI0615133A2 BR PI0615133 A2 BRPI0615133 A2 BR PI0615133A2 BR PI0615133 A BRPI0615133 A BR PI0615133A BR PI0615133 A2 BRPI0615133 A2 BR PI0615133A2
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trifluoromethyl
biphenyl
yloxymethyl
fluoro
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Yongqin Wan
Jiqing Jiang
Yi Fan
Nathanael Schiander Gray
Shifeng Pan
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Abstract

COMPOSTOS IMUNOSSUPRESSORES, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO OS MESMOS ASSIM COMO REFERIDO USO. A presente invenção refere-se a imunossupressores, processos para sua produção, seus usos e composições farmacêuticas que contêm osmesmos. A invenção proporciona uma nova classe de compostos úteis no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por interações de linfócito, particularmente doenças associadas com transduçáo de sinal mediada por receptor de EDG. Este pedido de patente refere-se a compostos selecionados da fórmula (la), (lb), (lc) e (ld).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS IMUNOSSUPRESSORES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CON-TENDO OS MESMOS ASSIM COMO REFERIDO USO".
Referência Remissiva aos Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provi-sório Número U.S. 60/710.781, depositado em 23 de agosto de 2005. A des-crição total deste pedido está incorporada aqui à guisa de referência em tuatotalidade e para todos os propósitos.
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A invenção proporciona uma nova classe de compostos imunos-supressores úteis no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios me-diados por interações de linfócito, particularmente doenças associadas comtransdução de sinal mediada por receptor de EDG.
Antecedentes
Os receptores de EDG pertencem a uma família de receptoresacoplados por proteína G ativados por lipídeo intimamente relacionados.EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6, e EDG-8 (também chamados, respectiva-mente de S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, e S1P5) são identificados como recep-tores específicos de esfingosina-1-fosfato (S1P). EDG2, EDG4, e EDG7(também chamados de LPA1, LPA2, e LPA3, respectivamente) são recepto-res específicos de ácido lisofosfatídico (LPA). Entre os isotipos de receptorde S1P, EDG-1, EDG-3 e EDG-5 são amplamente expressos em diversostecidos, enquanto a expressão de EDG-6 está amplamente limitada a teci-dos linfóides e plaquetas, e aqueles de EDG-8 ao sistema nervoso central.
Os receptores de EDG são responsáveis por transdução de sinal e acredita-se que exercem uma função importante no processo celular que envolve odesenvolvimento, proliferação, manutenção, migração, diferenciação, plasti-cidade e apoptose celular. Certos receptores de EDG estão associados comdoenças mediadas por interações de linfócito, por exemplo, em rejeição atransplante, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias, doenças infeccio-sas e câncer. Uma alteração na atividade de receptor de EDG contribui paraa patologia e/ou sintomatologia destas doenças. Conseqüentemente, aspróprias moléculas que alteram a atividade de receptores de EDG são úteiscomo agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.
Sumário da Invenção
Este pedido refere-se a compostos selecionados da Fórmula Ia,lb, Ic e Id:
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nos quais:
A é selecionado dentre ciano, -X1C(O)OR3, -XiOP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2, -X1P(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -XiP(O)(R3)OR3, -XiC(O)NR3R3, -X1C(O)NR3XiOR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3,^ 1H-tetrazol-5-ila; onde cada X1 é, independentemente, selecionado de uma liga-ção, C1-Salquileno e C2.3alquenileno e cada R3 é, independentemente, sele-cionado dentre hidrogênio e C1-Galquila; onde o R3 e um hidrogenoalquilenode X1 em qualquer porção NR3X1 de A pode formar um grupo cíclico, tal como:
<formula>formula see original document page 3</formula>
B é selecionado dentre -CR4=CR5-, -CR4=N-, -N=CR4-, -S- e -NR4-; onde R4 e R5 são, independentemente, selecionados dentre hidrogê-nio, halo e C1^alquila;
C é selecionado dentre =CR4- e =N-; onde R4 é selecionado den-tre hidrogênio, halogênio, e C1^alquila;L é selecionado dentre -X2OX3-, -X2NR3X3-, -X2C(O)NR3X3-, -X2NR3C(O)X3- e -X2S(O)0-2X3-; onde cada X2 e X3 são, independentemente,cionado dentre hidrogênio e Ci-6alquila;
Y é selecionado de uma ligação, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3-,metileno e etileno; onde R3 é selecionado dentre hidrogênio e Ci-6alquila;
η é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3;
R1 é selecionado dentre C6-Ioarila e Ci-ioheteroarila; onde qual-quer arila ou héteroarila de Ri é opcionalmente substituída por um radicalselecionado dentre C6-ic>arilCo-4alquila, Cs-eheteroarilCcMalquila, C3.8cicloalquilC0-4alquila, C3.8heterocicloalquilC0-4alquila e Ci-i0alquila; ondequalquer grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri ouum substituinte de Ri pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 radicaisindependentemente selecionados dentre halo, Ci-ioalquila, Ci-ioalcóxi, Ci-i0alquila substituída por halo e Ci i0alcóxi substituído por halo; e qualquergrupo alquila de Ri pode possuir, opcionalmente, um metileno substituídopor um átomo ou grupo selecionado dentre -S(O)0-2-, -NR3- e -O-; onde R3 éselecionado dentre hidrogênio e Ci-6alquila;
R2 é selecionado dentre halo, ciano, nitro, Ci-6alcóxi e Ci-6alquila; e o anel fenila da Fórmula Ia e Ib pode possuir, opcionalmente, atétrês grupos =C- substituídos por um nitrogênio; e os derivados de N-óxido,derivados de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais emisturas de isômeros deste; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitá-veis (por exemplo, hidratos) de tais compostos.
Um segundo aspecto da invenção consiste em uma composiçãofarmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômero individual ou mistura de isômeros deste, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
Um terceiro aspecto da invenção consiste em um método paratratar uma doença em um animal em que a alteração de transdução de sinalmediada por receptor de EDG pode prevenir, inibir ou melhorar a patologiae/ou sintomatologia da doença, cujo método compreende administrar no a-nimal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmulai ou um derivado de N-oxido, isôrnero individual ou mistura de isomeros des=*te; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Um quarto aspecto da invenção consiste no uso de um compos-to da Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar uma doençaem um animal no qual ã alteração da transdução de sinal mediada por re-ceptor de EDG contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Um quinto aspecto da invenção consiste em um processo parapreparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, derivados depró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de iso-meros destes; e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Descrição das Modalidades Preferidas
A invenção proporciona compostos que são úteis no tratamentoe/ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por interações de linfóci-to. Também proporciona-se métodos para tratar tais doenças ou distúrbios.
Definições
Neste relatório descritivo, salvo definição em contrário:
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila substituída por halo, alcóxi, acila, alquiltio,alquilsulfonila e alquilsulfinila, pode ser tanto de cadeia linear como ramificada.
"Alquenila" como um grupo e como um elemento estrutural deoutros grupos contém uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, e po-de ser tanto de cadeia linear como ramificada. Quaisquer ligações duplaspodem se encontrar na configuração eis ou trans. Um grupo alquenila prefe-rido é vinila. "Alquinila" como um grupo e como um elemento estrutural deoutros grupos contém pelo menos uma ligação tripla C^Ce também podeconter uma ou mais ligações duplas C=C, e pode, tanto quanto possível, sertanto de cadeia linear como ramificada. Um grupo alquinila preferido é pro-pargila. Qualquer grupo cicloalquila, separado ou como um elemento estrutu-ral de outros grupos pode conter de 3 a 8 átomos de carbono, de preferên-cia, de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquileno" e "alquenileno" são radicais di-valentes derivados de grupos "alquila" e "alquenila", respectivamente. Nestepor um elemento do grupo selecionado dentre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3- e -O- (em que R3 é hidrogênio ou Ci.6alquila). Estes grupos incluem -CH2-O-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2-NR3-CH2-, -CH2-O-(CH2)2-, e similares.
"Arila" se refere a um conjunto de anel aromático monocíclico oubicíclico fundido que contém seis a dez átomos de carbono no anel. Por e-xemplo, C6-i2arila pode ser fenila, bifenila ou naftila, de preferência, fenila.
"Arileno" se refere a um radical divalente derivado de um grupo arila. Porexemplo, arileno como usado neste pedido pode ser fenileno, bifenileno, naf-tileno e similares.
"Halo" ou "halogênio" se refere a F1 Cl, Br ou I, de preferência, Fou Cl. Os grupos alquila substituídos por halo e compostos podem ser parci-almente halogenados ou peralogenados, através disto no caso de halogena-ção múltipla, os substituintes de halogênio podem ser idênticos ou diferen-tes. Um grupo alquila peralogenado preferido é, por exemplo, trifluorometil.
"Heteroarila" se refere a arila, conforme definido neste pedido,desde que um ou mais átomos de carbono no anel indicados sejam substitu-idos por uma porção de heteroátomo selecionada dentre Ν, O ou S, e cadaanel compreenda de 5 a 6 átomos no anel, salvo estabelecido em contrário.
Por exemplo, Ci-i0heteroarila, conforme usado neste pedido, inclui tiofenila,piridinila, furanila, isoxazolila, benzoxazolila ou benzo[1,3]dioxolila, de prefe-rência, tiofenila, furanila ou piridinila. "Heteroarileno" se refere a heteroarila,conforme definido neste pedido, desde que o conjunto de anel compreendaum radical divalente.
Como usado na presente invenção, um composto seletivo deEDG-1 (agente ou modulador) possui uma especificidade que é seletiva deEDG-1 sobre EDG-3 e sobre um ou mais de EDG-5, EDG-6, e EDG-8. Con-forme usado aqui, a seletividade de um receptor de EDG (um "receptor sele-tivo") sobre outro receptor de EDG (um "receptor não-seletivo") significa queo composto possui uma potência maior na indução de atividades mediadaspelo receptor de EDG seletivo (por exemplo, EDG-1) do que aquela para oreceptor de EDG específico de S1P não-seletivo. Se medido em um ensaiode ligação GTr-γο (conforme descrito no Exemplo abaixo), um compostoseletivo de EDG-1 possui tipicamente um EC50 (concentração eficaz quecausa 50% da resposta máxima) para um receptor seletivo (EDG-1) que épelo menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, ou 1000 dobras menor do que seu EC50para um receptor não-seletivo (por exemplo, um ou mais de EDG-3, EDG-5,EDG-6, e EDG-8).
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção proporciona compostos que são úteis para tratar ouprevenir doenças ou distúrbios que são mediados por interações de linfócito.
Em uma modalidade, com relação a compostos da Fórmula Ia,lb, Ic e Id, são compostos em que: A é selecionado dentre ciano, -XiC(O)OR3, -XiOP(O)(OR3)2, -XiP(O)(OR3)2, -X1P(O)OR3, -XiS(O)2OR3, -XiP(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3r-XiC(O)NR3XiOR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3,-X1C(O)X1C(O)OR3, e 1 H-tetrazol-5-ila; onde cada X1 é, independentemente,selecionado de uma ligação, C1-Salquileno e C2.3alquenileno e cada R3 é,independentemente, selecionado dentre hidrogênio e C1^alquila; onde o R3e um hidrogenoalquileno de X1 em qualquer porção de NR3X1 de A podeformar um grupo cíclico.
Em outra modalidade, η é selecionado dentre O e 1; R1 é sele-cionado dentre C6-^arila e C1-Ioheteroarila; onde qualquer arila ou heteroarilade R1 é, opcionalmente, selecionada por um radical selecionado dentre C6-10arilC0-4alquila, C5-6heteroarilCo-4alquila, C3.8cicloalquilCo.4alquila, C3.8heterocicloalquilC0-4alquila e C1-^alquila; onde qualquer grupo arila, hetero-arila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R1 ou um substituinte de R1 podeser opcionalmente substituído por 1 a 5 radicais independentemente sele-cionados dentre halo, C1--Ioalquila, C^oalcóxi, C1-^alquila substituída porhalo e C1^oalcoxi substituído por halo; e qualquer grupo alquila de R1 podepossuir opcionalmente um metileno substituído por um átomo ou grupo sele-cionado dentre-S(0)o-2-, -NR3- e -O-; onde R3 é selecionado dentre hidrogê-nio e C1^alquila; e R2 é selecionado dentre halo e C1^alquila.Em outra modalidade, A é selecionado dentre ciano, -COOH, -CH2C(O)OH1 -(CH2)2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2)2OH1 -C(O)NH(CH2)3OH1 -C(O)NH(CH2)2C(O)OH, -C(O)(CH2)2C(O)OH1 3=hidroxiazetidina-1 -carbonila e tetrazolila.
Em outra modalidade, Ri é fenila opcionalmente substituída por1 a 2 radicais independentemente selecionados dentre halo, metila, trifluo-rometila, tiazolila e fenila opcionalmente substituídos por halo ou metila; e R2é halo.
Os compostos preferidos da invenção são selecionados dentreácido 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 2-[4-(3,-metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1 H-imidazol-4-carboxílico; ácido {5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-piridina; Amida de ácido 5-[4-(2-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1H-imidazol-2-carboxílico; ácido5-[4-(3'-metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico;ácido 5-[2-cloro-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2l-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-nicotínico; ácido 5-[2-flúor-4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico; ácido 5-[2-flúor-4-(4-tiazol-2-il-3-trifluorometil-fenoximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(4-cicloexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-2-flúor-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carbonitrila; ácido 5-[2-cloro-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1 -óxi-piridina-2-carboxílico; ácido4-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico;ácido {6-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; ácido3-{5-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-2-il}-propiônico; ácido3-{5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-2-il}-propiônico; ácido 3-{5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-2-il}-propiônico; ácido 3-{5-[2-cloro-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[3-flúor-4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[3-cloro-4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetií)-fenil]-piridina-2-carboxnácido 5-[4-(2,-flúor-2-triflúorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-nitro-fenil]-picarboxílico; ácido 3-flúor-5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico; ácido 3-bromo-5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenóxi]-piridina-2-carboxílico; ácido 4-(4-octiloxi-fenil)-piridina-2-carboxílico; ácido 3-[4-(4-octiloxi-fenil)-piridin-2-il]-propiônico; ácido 3-(5-{2-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-etil}-piridin-2-il)-propiônico; ácido 3-{4-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1 -il}-propiônico; ácido {4-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1-il}- acético; ácido {4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido {4-[2-flúor-4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1 -il}-acético; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-tiazol-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirimidina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazina-2-carboxílico; ácido 5-[3-(2'-flúor-24rifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]^iridina-2-carboxílico; ácido 4-[3-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]^iridina-2-carboxíli ácido6-[3-(2,-flüor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-c^ácido 5-[3-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-nicotínico; ácido{5-[3-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-a^ (2-hidróxi-etil)-amida ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico; ácido 3-({5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carbonipropiônico; {5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil^ifenil-4-iloximetil)-fenil]^iridin-2-il}-(3-hidróxi-azetidin-1 -il)-metanona; ácido 5-[2-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzooxazol-6-il]-piridina-2- carboxílico; ácido 4-[5-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-indol-1-ÍI]-4-oxo-butírico.
Os compostos preferidos adicionais também são mostrados nosexemplos e na tabela 1, infra.
A invenção proporciona formas do composto que possuem ogrupo hidroxila ou amina presente em uma forma protegida; estas funcionamcomo pró-fármacos. Os pró-fármacos são compostos que são convertidosem uma forma de fármaco ativo após a administração, através de uma oumais transformações químicas ou bioquímicas. As formas dos compostos dapresente invenção que são facilmente convertidos nos compostos reivindi-cados sob condições fisiológicas são pró-fármacos dos compostos reivindi-cados e estão dentro do escopo da presente invenção. Exemplos de pró-fármacos incluem formas onde um grupo hidroxila é acilado para formar uméster relativamente lábil, tal como, um éster acetato, e formas onde um gru-po amina é acilado com o grupo carboxilato de glicina ou um L-aminoácido,tal como, serina, formando uma ligação amida que é particularmente susce-tível a hidrólise por enzimas metabólicas comuns.
Os compostos da Fórmula I podem se apresentar em forma livreou em forma de sal, por exemplo, sais de adição com ácidos inorgânicos ouorgânicos. Onde os grupos hidroxila estiverem presentes, estes grupos tam-bém podem estar presentes em forma de sal, por exemplo, sal de amônio ousais com metais, tais como, lítio, sódio, potássio, cálcio, zinco ou magnésio,ou uma mistura destes. Os compostos da Fórmula I e seus sais em forma dehidrato ou solvato também fazem parte da invenção.
Quando os compostos da Fórmula I possuírem centros assimé-tricos na molécula, diversos isômeros ópticos são obtidos. A presente inven-ção também abrange enantiômeros, racematos, diastereoisômeros e mistu-ras destes. Ademais, quando os compostos da Fórmula I incluírem isômerosgeométricos, a presente invenção abrange compostos eis, compostos transe misturas destes. Considerações similares se aplicam com relação a mate-riais de partida que exibem átomos de carbono assimétricos ou ligações in-saturadas como mencionado acima.Métodos e Composições Farmacêuticas para Tratar Condições Imunomodu-Iadoras
Os compostos da Fórmula I em forma livre ou em forma de sa!farmaceuticamente aceitável, apresentam propriedades farmacológicas vali-osas, por exemplo, propriedades de modulação de recirculação de linfócito,por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitro e irt vivo do Exemplo 31e são, portanto, indicados para terapia. Os compostos da Fórmula I mos-tram, de preferência, um EC50 na faixa de 1 χ 10'11 a 1 χ 10"5 M1 de preferên-cia, menor que 50nM. Os compostos apresentam seletividade para um oumais receptores de EDG/S1P, de preferência, EDG-1/S1P-1. Os modulado-res seletivos de EDG-1/S1P-1 da presente invenção podem ser identificadosao analisar uma ligação do composto a EDG-1/S1P-1 e um ou mais dos ou-tros receptores de EDG/S1P (por exemplo, EDG-3/S1P-3, EDG-5/S1P-2,EDG-6/S1P-4, e EDG-8/S1P-5). Um modulador seletivo de EDG-1/S1P-1possui geralmente um EC50 para o receptor de EDG-1/S1P-1 na faixa de 1 χ10"11 a 1 χ 10"5 M, de preferência, menor que 50 nM, mais preferivelmentemenor que 5 nM. Este também possui um EC50 para um ou mais dos outrosreceptores de EDG/S1P que é pelo menos 5, 10, 25, 50, 100, 500, ou 1000vezes maior do que seu EC50 para EDG-1/S1P-1. Desta maneira, algunsdos compostos moduladores de EDG-1/S1P-1 terão um EC50 para EDG-1/S1P-1 que é menor que cerca de 5 nM, enquanto seu EC50 para um oumais dos outros receptores de EDG/S1P consistem em pelo menos 100 nMou mais. Em vez de analisar a atividade de ligação a receptores deEDG/S1P, os agentes seletivos de EDG-1/S1P-1 também podem ser identi-ficados ao examinar a capacidade do agente de teste de modificar um pro-cesso celular ou atividade mediada por um receptor de EDG/S1P.
Os compostos da fórmula I são, portanto, úteis no tratamentoe/ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por interações de linfóci-to, por exemplo, na transplantação, tal como, rejeição aguda ou crônica decélula, alo ou xenoenxertos de tecido ou órgão ou função retardada de en-xerto, doença enxerto contra hospedeiro, doenças auto-imunes, por exem-plo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tireóide de hashimoto,esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I ou Il e os distúrbios asso-ciados com estas, vasculite, anemia perniciosa, síndrome de Sjogren, uveíte,psoríase, oftaimopatia de Graves, alopecia areaía e outras, doenças alérgi-cas, por exemplo, asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgi-ca/conjuntivite, dermatite de contato alérgica, doenças inflamatórias opcio-nalmente com reações anormais subjacentes, por exemplo, doença inflama-tória intestinal, doença de Crohn ou colite ulcerativa, asma intrínseca, lesãopulmonar inflamatória, lesão inflamatória do fígado, lesão inflamatória glome-rular, aterosclerose, osteoartrite, dermatite irritante de contato e adicional-mente, dermatite eczematosa, dermatite seborréica, manifestações cutâneasde distúrbios imunologicamente mediados, doença inflamatória ocular, cera-toconjuntivite, miocardite ou hepatite, isquemia/reperfusão, por exemplo, in-farto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia intestinal, insuficiên-cia renal ou choque hemorrágico, choque traumático, Iinfomas de célula T ouIeucemias de célula T, doenças infecciosas, por exemplo, choque tóxico (porexemplo, superantígeno induzido), choque séptico, síndrome de angústiarespiratória do adulto ou infecções virais, por exemplo, AIDS, hepatite viral,infecção bacteriana crônica, ou demência senil. Exemplos de transplantes decélula, tecido ou órgão sólido incluem, por exemplo, ilhotas pancreáticas,células-tronco, medula óssea, tecido corneano, tecido neuronal, coração,pulmão, coração-pulmão combinado, rim, fígado, intestino, pâncreas, tra-quéia ou esôfago. Para os usos acima, a dosagem requerida irá, natural-mente, variar dependendo do modo de administração, da condição particularque será tratada e do efeito desejado.
Ademais, os compostos da fórmula I são úteis em quimioterapiapara câncer, particularmente, para quimioterapia para câncer de tumoressólidos, por exemplo, câncer de mama, ou como um agente antiangiogênico.
A dosagem requerida irá, naturalmente, variar dependendo domodo de administração, da condição particular que será tratada e do efeitodesejado. Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obti-dos de forma sistêmica em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kgpor peso de corpo. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, porexemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas ematé quatro vezes por dia ou em forma retardada. As formas de dosagem úni-ca adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50 mgde ingrediente ativo.
Os compostos da Fórmula I podem ser administrados por qual-quer via convencional, em particular de forma enteral, por exemplo, oral, porexemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteral, por exemplo,na forma de soluções ou suspensões injetáveis, tópica, por exemplo, na for-ma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de su-positório. As composições farmacêuticas que compreendem um compostoda Fórmula I em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitávelem associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável podem ser fabricadas de maneira convencional por mistura comum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da Fórmula I podem ser administrados em formalivre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, confor-me indicado acima. Tais sais podem ser preparados de maneira convencio-nal e apresentam a mesma ordem de atividade que os compostos livres.
Os compostos da Fórmula I podem ser administrados em formalivre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, confor-me indicado acima. Tais sais podem ser preparados de maneira convencio-nal e apresentam a mesma ordem de atividade que os compostos livres.
De acordo com a descrição anterior, a presente invenção pro-porciona adicionalmente:
1.1 Método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças media-dos por linfócitos, por exemplo, tal como indicado acima, em um indivíduonecessitado de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao ditoindivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste;
1.2 Método para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crônica atransplante ou doenças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por célula T,por exemplo, como indicado acima, em um indivíduo necessitado de tal tra-tamento, cujo método compreende administrar ao dito indivíduo uma quanti-dade eficaz de um composto da fórmula i ou um sai farmaceuticamente acei-tável deste;
1.3 Método para inibir ou controlar angiogênese desregulada,por exemplo, angiogênese mediada por esfingosina-1-fosfato (SIP)1 em umindivíduo necessitado deste, que compreende administrar ao dito indivíduouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.
1.4 Método para prevenir ou tratar doenças mediadas por umprocesso de neoangiogênese ou associadas com angiogênese desreguladaem um indivíduo necessitado deste, que compreende administrar ao ditoindivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fór-mula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto da fórmula I, em forma livre ou em uma forma desal farmaceuticamente aceitável para uso como uma substância farmacêuti-ca, por exemplo, em qualquer um dos métodos, como indicado em 1.1 a 1.4acima.
3. Composição farmacêutica, por exemplo, para uso em qual-quer um dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima, que compreende um com-posto da fórmula I em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável em as-sociação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste para uso na preparação de uma composição farmacêutica para usoem qualquer um dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima.
Os compostos da fórmula I podem ser administrados como oingrediente ativo separado ou em conjunto com, por exemplo, um adjuvantede, outros fármacos, por exemplo, agentes imunossupressores ou imuno-moduladores ou outros agentes antiinflamatórios, por exemplo, para o trata-mento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica a alo ou xenoenxerto oudistúrbios inflamatórios ou auto-imunes, ou um agente quimioterapêutico, porexemplo, um agente antiproliferativo de célula maligna. Por exemplo, osda fórmula I podem ser usados em combinação com um inibidorda calcineurina, por exemplo, ciclosporina A ou FK 506; um inibidor derriTGR, por exemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidroxieíii)-rapamicina, CCÍ779,ABT578 ou AP23573; uma ascomicina que possui propriedades imunossu-pressoras, por exemplo, ABT-281, ASM981, etc; corticosteróide; ciclofosfa-mida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico;micofenolato mofetila; 15-desoxispergualina ou um homólogo, análogo imu-nosupressor ou derivado destes; anticorpos monoclonais imunossupresso-res, por exemplo, anticorpos monoclonais a receptores de leucócito, por e-xemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45,CD58, CD80, CD86 ou seus ligantes; outros compostos imunomoduladores,por exemplo, uma molécula de ligação recombinante que possui pelo menosuma parte do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante deste, por e-xemplo, pelo menos uma parte extracelular de CTLA4 ou um mutante destaunido a uma seqüência de proteína não-CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (porexemplo, designada ATCC 68629) ou um mutante desta, por exem-plo, LEA29I; inibidores de molécula de adesão, por exemplo, antagonistas deLFA-1, ICAM-1 ou antagonista-3, antagonistas VCAM-4 ou antagonista VLA-4; ou um agente quimioterapêutico.
Pelo termo "agente quimioterapêutico" entende-se qualquer a-gente quimioterapêutico e este inclui, porém sem caráter limitativo:
i. um inibidor de aromatase;
ii. um antiestrogênio, um antiandrogênio (especialmente no casode câncer de próstata) ou um agonista gonadorelina;
iii. um inibidor de topoisomerase I ou um inibidor de topoisome-rase II;
iv. um agente ativo de microtúbulo, um agente de alquilação, umantimetabólito antineoplásico ou um composto de platina;
v. um composto que marca/reduz uma atividade de proteína oulipídeo quinase ou atividade de lipídeo fosfatase, um composto antiangiogê-nico adicional que induz processos de diferenciação celular;
vi. um receptor da bradicinina 1 ou um antagonista angiotensinaΜ;
vii. um inibidor da ciclooxigenase, um bisfosfonato, um inibidorheparan sulfato), por exemplo, PI-88, um modificador de resposta biológica,de preferência, uma Iinfocina ou interferons, por exemplo, interferon □, uminibidor da ubiquitinação, ou um inibidor que bloqueia vias antiapoptóticas;
viii. um inibidor de isoformas oncogênicas de Ras, por exemplo,H-Ras, K-Ras ou N-Ras, ou um inibidor da farnesil transferase, por exemplo,L-744,832 ou DK8G557;
ix. um inibidor da telomerase, por exemplo, telomestatina;
x. um inibidor da protease, um inibidor da metaloproteinase dematriz, um inibidor da metionina aminopeptidase, por exemplo, bengamidaou um derivado deste, ou um inibidor do proteossoma, por exemplo, PS-341,e/ou;
xi. um inibidor de mTOR.
O termo "inibidor da aromatase" como usado aqui se refere a umcomposto que inibe a produção de estrogênio, ou seja, a conversão dossubstratos de androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, res-pectivamente. O termo inclui, porém sem caráter limitativo, esteróides, espe-cialmente, atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, especialmente, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida,trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol.Uma combinação da invenção que compreende um agente quimioterapêuti-co que é um inibidor da aromatase é particularmente útil para o tratamentode tumores positivos para receptores hormonais, por exemplo, tumores demama.
O termo "antiestrogênio" como usado aqui se refere a um com-posto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estro-gênio. O termo inclui, porém sem caráter limitativo, tamoxifeno, fulvestrante,raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Uma combinação da invenção que com-preende um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particular-mente útil para o tratamento de tumores positivos para receptores de estro-gênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiandrogênio" como usado aqui se refere a qualquergênicos e inclui, porém sem caráter limitativo, bicalutamida.
0 termo "agonista gonadorelina" como usado aqui inclui, porémsem caráter limitativo, abarelix, goserelina e acetato de goserelina.
O termo "inibidor da topoisomerase I" como usado aqui inclui,porém sem caráter limitativo, topotecano, irinotecano, 9-nitrocamptotecina eo conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1em W099/17804).
O termo "inibidor da topoisomerase II" como usado aqui inclui,porém sem caráter limitativo, antraciclinas, tais como, doxorrubicina, daunor-rubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mito-xantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo.
O termo "agente ativo de microtúbulo" se refere a agentes esta-bilizantes de microtúbulo e desestabilizarites de microtúbulo que incluem,porém sem caráter limitativo, taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel,vinca alcalóides, por exemplo, vinblastina, especialmente, sulfato de vinblas-tina, vincristina, especialmente, sulfato de vincristina, e vinorelbina, disco-dermolida e epotilonas e derivados destes, por exemplo, epotilona B ou deri-vado desta.
O termo "agente de alquilação" como usado aqui, inclui, porémsem caráter limitativo, bussulfano, clorambucila, ciclofosfamida, ifosfamida,melfalano ou nitrosouréia (BCNU ou Gliadel®).
O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém sem cará-ter limitativo, 5-fluorouracila, capecitabina, gencitabina, citarabina, fludarabi-na, tioguanina, metotrexato e edatrexato.
O termo "composto de platina" como usado aqui inclui, porémsem caráter limitativo, carboplatina, cis-platina e oxaliplatina.
O termo "compostos de marcação/redução de atividade de umaproteína ou lipídeo quinase ou compostos antiangiogênicos adicionais" comousado aqui inclui, porém sem caráter limitativo, inibidores da proteína tirosinaquinase e/ou serina e/ou treonina quinase ou inibidores de lipídeo quinase,por exemplo, compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade da(EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), a família defator de crescimento endotelial vascular de tirosina quinases de receptor(VEGFR), os receptores de fator de crescimento derivados de plaqueta(PDGFR), os receptores dè fator de crescimento de fibroblasto (FGFR), oreceptor de fator de crescimento tipo insulina 1 (IGF-1R), a família de tirosinaquinase Trk de receptor, a família de tirosina quinase Axl de receptor, a tiro-sina quinase de receptor Ret, a tirosina quinase de receptor Kit/SCFR, ele-mentos da família c-Abl e seus produtos de fusão genética (por exemplo,BCR-AbI), elementos da proteína quinase C (PKC) e família Raf de seri-na/treonina quinases, elementos da família quinase MEK, SRC, JAK1FAK,PDK ou Pl(3), ou da família quinase relacionada com quinase Pl(3), e/ouelementos da família quinase dependente de ciclina (CDK) e compostos an-tiangiogênicos que possuem outro mecanismo para sua atividade, por e-xemplo, não-relacionados com inibição de proteína ou lipídeo quinase.
Os compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade deVEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem atirosina quinase de receptor VEGF, inibem um receptor de VEGF ou se ligama VEGF, e são, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorposmonoclonais genérica e especificamente descritos em WO 98/35958, porexemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, por exemplo, o succinato, em WO 00/27820, por e-xemplo, um derivado de amida de ácido N-aril(tio) antranílico, por exemplo,2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida ou 2-[(1 -óxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]benzamida, ou em WO00/09495, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; a-queles descritos por M. Prewett et al em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dezembro. 1996, por Z. Zhu et al in Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti et al em Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; em WO 00/37502 e WO 94/10202; Angiostatin®, descrito por M. S.O1ReiIIy et al, Cell 79, 1994, 315-328; Endostatin™, descrito por M. S. O1ReiI-Iy et al, Cell 88, 1997, 277-285; amidas do ácido antranílico; ZD4190;ZD6474; SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos de recep-tor anti-VEGF,por exemplo, RhuMab.
Por anticorpo entende-se anticorpos monoclonais intactos, anti-corpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo me-nos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpo desde que estes apre-sentem a atividade biológica desejada.
Os compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade dafamília de receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmentecompostos, proteínas ou anticorpos que inibem elementos da família de tiro-sina quinase de receptor de EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2,ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a Iigantes EGF ou Iigantes relacionados comEGF, ou que possuem um efeito inibidor duplo sobre a quinase de receptorErbB e VEGF e são, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticor-pos monoclonais genérica e especificamente descritos em WO 97/02266,por exemplo, o composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente,WO 96/30347 (por exemplo, o composto conhecido como CP 358774), WO96/33980 (por exemplo, o composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo,o composto ZM105180) ou PCT/EP02/08780; por exemplo, trastuzumab(Herpetin®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1,E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3.
Os compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade dePDGFR são especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, porexemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib.
Os compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade deelementos da família c-Ab1 e seus produtos de fusão genética são, por e-xemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib;PD180970; AG957; ou NSC 680410.Os compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade deproteína quinase C, Raf, MEK1 SRC, JAK, FAK e elementos da família deFDK, ou quinase Pi(3) ou elementos da família relacionados corn quinasePl(3), e/ou elementos da família quinase dependente de ciclina (CDK) sãoespecialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em EP 0 296110, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem,por exemplo, UCN-01, safingol, BAI 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmo-fosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; ouLI333531/LI379196.
Os compostos antiangiogênicos adicionais são, por exemplo,talidomida (TALOMID) e TNP-470.
Os compostos que marcam, reduzem ou inibem a atividade deuma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase1, fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo, ácido ocadáico ou um deri-vado deste.
Os compostos que induzem processos de diferenciação celularsão, por exemplo, ácido retinóico, a-, γ— ou δ-tocoferol ou a-, γ— ou δ-tocotrienol.
O termo inibidor da ciclooxigenase como usado aqui inclui, po-rém sem caráter limitativo, por exemplo, celecoxib (CeIebrexp), rofecoxib(VioxxR), etoricoxib, valdecoxib ou ácido 5-alquila-2-arilaminofenilacético, porexemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético.
O termo "inibidor da histona deacetilase" como usado aqui inclui,porém sem caráter limitativo, MS-27-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 ouácido valpróico.
O termo "bisfosfonatos" como usado aqui inclui, porém sem ca-ráter limitativo, ácido etidrônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alen-drônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico.
O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" como usadoaqui inclui, porém sem caráter limitativo, inibidores peptideomiméticos e não-peptideomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, ini-bidor peptideomimético de hidroxamato batimastat e seu análogo oralmentebiodisponível marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAI 12-9566, TAA211ou AAJ996.
O termo "inibidor de mTOFr como usado aqui inciui, porém semcaráter limitativo, rapamicina (sirolimo) ou um derivado deste, por exemplo,32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S)-diídro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S)-diídro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e, mais preferivelmente, 40-0-(2-hidróxi-etil)-rapamicina. Exemplos adicionais de derivados de rapamicina incluem, porexemplo, CCI779 ou 40- [3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme descritoem USP 5.362.718, ABT578 ou 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente,40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, por exemplo, conforme descrito em WO99/15530, ou análogos da rapamicina (rapalogs) conforme descrito, por e-xemplo, em WO 98/02441 e WO 01/14387, por exemplo, AP23573.
Quando os compostos da fórmula I forem administrados em con-junto com outras terapias imunossupressoras/imunomoduladoras, antiinfla-matórias ou quimioterapêuticas, as dosagens do composto imunossupres-sor, imunomodulador, antiinflamatório ou quimioterapêutico co-administradoirão variar dependendo do tipo de co-fármaco empregado, por exemplo, sejaum esteróide ou um inibidor da calcineurina, sobre o fármaco específico em-pregado, sobre a condição que será tratada e assim por diante.
De acordo com a descrição anterior, a presente invenção pro-porciona ainda em um aspecto adicional:
5. Método conforme definido acima que compreende co-administração, por exemplo, de forma concomitante ou em seqüência, deuma quantidade não-tóxica terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I e pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplo,um fármaco imunossupressor, imunomodulador, antiinflamatório ou quimio-terapêutico, por exemplo, como indicado acima.
6. Combinação farmacêutica, por exemplo, um kit, que compre-ende a) um primeiro agente que é um composto da fórmula I conforme des-crito aqui, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, eb) pelo menos um co-agente, por exemplo, um fármaco imunossupressor,imunomodulador, antiinflamatório ou quimioterapêutico, por exemplo, comodescrito acima. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, conforme utilizado aqui têm o propósito de abranger administraçãodos agentes terapêuticos selecionados em um único paciente, e pretendemincluir regimes de tratamento onde os agentes não são necessariamenteadministrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme usado aqui serefere a um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do qüeum ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas como não-fixas dosingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, um composto da fórmula I e um co-agente, são adminis-trados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade oudosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ati-vos, por exemplo, um composto da fórmula I e um co-agente, são adminis-trados em um paciente como entidades separadas tanto simultânea, concor-rente como seqüencialmente sem limites de tempo específicos, em que taladministração proporciona níveis te rape uticam ente eficazes dos 2 compos-tos no corpo do paciente. O citado por último também se aplica à terapiacom coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Métodos para Preparar Compostos da Invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos imunomoduladores da invenção. Nas reações descritas, podeser necessário proteger os grupos funcionais, por exemplo, grupos hidróxi,amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes forem desejados no produto final,para evitar sua participação não desejada nas reações. Os grupos de prote-ção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, porexemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Orga-nic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos da Fórmula Ia podem ser preparados procedendocomo no seguinte esquema de reação:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que A, B, C, R1, R2, L e η são conforme definidos no Sumário da Inven-ção. Os compostos da Fórmula Ia podem ser preparados ao reagir um com-posto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de um sol-vente adequado (por exemplo, tetraidrofurano, e similares), uma base ade-quada (por exemplo, fluoreto de potássio, carbonato de sódio, e similares),um catalisador adequado (acetato de paládio, e similares), e um Iigante ade-quado (trifenilfosfina, e similares). A reação procede em uma temperatura decerca de O a cerca de 150°C e pode levar cerca de 48 horas para ser concluida.
Os compostos da Fórmula Ib podem ser preparados procedendocom um esquema de reação similar.
Processos Adicionais para Preparar os Compostos da Invenção:
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável ao reagir a forma de base livredo composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente acei-tável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente acei-tável de um composto da invenção pode ser preparado ao reagir a forma deácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuti-camente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos dainvenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ouintermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou sal de adí-ção de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um compostoda invenção em uma forma de adição de ácido pode ser convertido na baselivre correspondente por tratamento com uma base adequada (por exemplo,solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um com-posto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser conver-tido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado(por exemplo, ácido clorídrico, etc).
Os compostos da invencao em forma nao-oxidada podem serpreparados a partir de N-óxidos dos compostos da invenção por tratamentocom um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto fosforoso, tribrome-to, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo a-cetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.
Os derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção po-dem ser preparados por métodos conhecidos pelos versados na técnica (porexemplo, para detalhes adicionais veja Saulnier et al., (1994), Bioorganicand Medicinal Chemistri Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, os pró-fármacos apropriados podem ser preparados ao reagir um composto não-derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (porexemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de paranitrofenila, ousimilares).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos por meios conhecidos pelos versados na técnica. Uma descrição deta-lhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoçãopode ser encontrada em T W. Greene, "Protecting Groups in Organic Che-mistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente-mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol-vatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos de compostos da presente inven-ção podem ser convenientemente preparados por recristalização de umamistura de solvente aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos, taiscomo, solventes, tais como, dioxina, tetraidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados conformeseus estereoisômeros individuais ao reagir uma mistura racêmica do com-posto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par decompostos diastereoisoméricos, separar os diastereômeros e recuperar osenantiômeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiômeros pos-sa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos com-postos da invenção, os complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo,SaiS diastereoiIieiiuua uiaituniuo;. v>»o uiasiBiwniciua yuooucm μιιυμιισυαυσοfísicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubili-dades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados explorando estasdesigualdades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia,ou de preferência, por técnicas de separação/resolução baseadas nas dife-renças de solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recupera-do, juntamente com o agente de resolução, através de qualquer meio práticoque não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técni-cas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de suamistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Sa-muel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wilen AndSons, Inc., 1981.
Em suma, os compostos da Fórmula I podem ser feitos atravésde um processo, que envolve:
(a) reagir um composto da fórmula 2 com um composto da fór-mula 3; e
(b) converter opcionalmente um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) converter opcionalmente uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;
(d) converter opcionalmente uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) converter opcionalmente uma forma de N-óxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) separar opcionalmente um isômero individual de um compos-to da invenção em uma mistura de isômeros;
(g) converter opcionalmente um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) converter opcionalmente um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivatizada.Embora a produção dos materiais de partida não seja particu-larmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparadosde forma anáioga aos métodos conhecidos na técnica descritos nos seguin-tes Exemplos.
Um versado na técnica irá avaliar que as transformações acimasão apenas representativas de métodos para a preparação dos compostosda presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podem sersimilarmente usados.
Exemplos
Os seguintes exemplos proporcionam descrições detalhadas dapreparação de compostos representativos e são propostos para ilustrar, po-rém não limitar a presente invenção.
Exemplo 1
Ácido 5-r4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil1-piridina-2-carboxílico
Etapa 1: A um frasco de fundo redondo que contém 5-bromopicolinato de metila (0,50 g, 2,3 mmols), ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico (0,53 g, 3,5 mmols), acetato de paládio (52 mg,0,23 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenil (0,16 g, 0,46 mmol) e fluoreto de po-tássio (0,40 g, 6,9 mmols) adiciona-se 1,4-dioxano anidro (10 ml). O frasco épurificado com argônio e vedado. A mistura é agitada a 130°C durante 4 hó-ras, resfriada em temperatura ambiente e então adiciona-se água (20 ml). Amistura é extraída com EtOAc (20 ml χ 2), seca em MgSO4, e concentrada.
O resíduo é purificado por crornatografia ern coluna de sílica-gel (EtO-Ac/Hexano, gradiente) para obter metil éster de ácido 5-(4-hidroximetil-fenil)-piridina-2-carboxílico 1: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 9,04 (d, 1 H, J = 2,4Hz), 8,27 (dd, 1 H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz), 8,13 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,78(d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 5,32 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 4,57(d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,09 (s, 3 H); LC-MS m/z. 244,1 (M+1).
Etapa 2: A um tubo de microondas que contém 4-bromo-3-trifluorometil-fenol (0,50 g, 2,1 mmoles), ácido-2-fluorofenilborônico (0,58 g,4,2 mmoles) e PdCI2(PF3)2 (0,44 g, 0,62 mmol) adiciona-se de soluçãoNa2CO3 a 2N (7,5 ml) e THF (7,5 ml). O tubo é purificado com argônio e ve-dado. A reação é aquecida a 130°C em um microondas Personal Chemistrydurante 1 hora. A mistura é resfriada em temperatura ambiente antes da á-gua (20 ml) ser adicionada. A mistura é extraída com EtOAc (20 ml χ 2), se-ca em MgSO4, e concentrada. O resíduo é purificado por crornatografia emcoluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente) em 2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-ol 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dç) δ 10,3 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H),7,23 (m, 5 H), 7,08 (m, 1 H); GC-MS m/z. 256.
Etapa 3: A uma solução de metil éster de ácido 5-(4-hidroximetil-fenil)-piridina-2-carboxílico 1 IjO mg, 0,29 mmol), 2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-ol 2 (81 mg, 0,32 mmol) e PF3 (113 mg, 0,43 mmol) em THF anidro(3 ml) a O0C sob atmosfera de argônio adiciona-se azodicarboxilato de dietila(100 mg, 0,58 mmol). A mistura é então aquecida em temperatura ambientee agitada durante 12 horas. O solvente é removido e o resíduo é purificadopor crornatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente) paraobter metil éster de ácido 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico 3, que é contaminado por óxido de trifenilfosfina.Utiliza-se sem purificação adicional na próxima etapa: LC-MS m/z. 482,2 (M+1).
Etapa 4: A uma solução de metil éster de ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico obtido acima 3 emTHF-H2O (mistura 1:1, 4 ml) adiciona-se NaOH (200 mg). A reação é agitadaem temperatura ambiente durante 12 horas e então acidificada com ácidoficada por "preparative mass trigered" HPLC (coluna Ci8, eluída comCH3CN-H2O que contém 0,05% de TFA) para obter ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico 4: 1H RMN (DM-S0-d6) δ 9,06 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 8,0 Hz),7,88 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,68 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 2 H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 3 H), 5,35 (s, 2 H); LC-MS m/z468,2 (M+1),
Exemplo 2
Ácido 5-r2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenin-piridina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 28</formula>
Etapa 1: A um frasco de fundo redondo que contém 5-bromopicolinato de metila (0,50 g, 2,3 mmols), ácido (2-flúor-4-metilfenil) bo-rônico (0,53 g, 3,5 mmols), acetato de paládio (52 mg, 0,23 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (0,16g, 0,46 mmol) e fluoreto de potássio (0,40 g,6,9 mmols) adiciona-se 1,4-dioxano anidro (10 ml). O frasco é purificado comargônio e vedado. A mistura é agitada a 130°C durante 4 horas e então res-friada em temperatura ambiente antes de a água (20 ml) ser adicionada. Amistura é extraída com EtOAc (20 ml χ 2), seca em MgSO4, e concentrada.O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (EtO-Ac/Hexano, gradiente) para obter metil éster de ácido 5-(2-flúor-4-metil-fenil)-DMSO-de) δ 8,88 (s, 1 H), 8,15 (m, 2 H), 7,57 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 3,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H); LC-MSm/z. 246,0 (M+1);
Etapa 2: Urria solução de metil éster de ácido 5-(2-flúor-4-metil-fenilj-piridina-2-carboxílico 5 (0,20 g, 0,82 mmol), N-bromossuccinimida (0,17g, 0,98 mmol), e 2,2'-azobisisobutironitrila (40 mg, 0,24 mmol) em CCI4 (7 ml)é refluxada durante 4 horas. A reação é concentrada e o resíduo é purificadopor cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente) paraobter metil éster de ácido 5-(4-bromometil-2-flúor-fenil)-piridina-2- carboxílico6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1 H), 8,17 (m, 2 H), 7,69 (t, 1 H, J= 8,0 Hz), 7,53 (d, 1 H, J = 12 Hz), 7,40 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,78 (s, 2 H),3,91 (s, 3 H); LC-MS m/z. 323,9 (M+1),
Etapa 3: 4-Bromo-3-trifluorometil-fenol, ácido fenilborônico sãoreagidos utilizando o método descrito na etapa 2, exemplo 1 para obter 2-trifluorometil-bifenil-4-ol 7 após purificação por cromatografia em coluna desílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2(s, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,25 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1 H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz); GC-MS m/z. 238,
Etapa 4: A uma solução de 2-trifluorometil-bifenil-4-ol 7 (45 mg,0,19 mmol) em DMF anidra (2 ml) adiciona-se NaH (60% de dispersão emóleo mineral, 13 mg, 0,32 mmol). Após agitação durante 10 minutos, umasolução de metil éster de ácido 5-(4-bromometil-2-flúor-fenil)-piridina-2- car-boxílico 6 em DMF (1 ml) é adicionada. A reação é agitada em temperaturaambiente durante 12 horas e então acidificada com ácido trifluoroacídico. Areação é concentrada e dissolvida em DMSO. Esta é purificada por "prepara-tive mass trigered" HPLC (coluna Ci8, eluída com CH3CN^H2O que contém0,05% de TFA) para obter ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico 8 (28 mg, 39% de rendimento): 1HRMN (DMSO-de) δ 8,91 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 8,16 (d, 1 H, J =8,0 Hz), 7,74 (t, 1 Η, J = 8,8 Hz), 7,54 (d, 1 Η, J = 10,8 Hz), 7,51 (d, 1 Η, J =7,6 Hz), 7,41 (m, 6 Η), 7,28 (d, 2 Η, J = 7,6 Hz), 5,35 (s, 2 H); LC-MS m/z468,0 (M+1),
Exemplo 3
Ácido 2-r4-(3'-Metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil1-1H-imidazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa 1: A uma solução de NaOAc SH2O (0,66 g, 2,4 mmols) emH2O (2,2 ml) adiciona-se 1,1,1-triflúor-3,3-dibromoacetona (0,66 g, 4,8mmols). A mistura é agitada e aquecida em um banho de óleo a 115°C du-rante 30 minutos. Após resfriamento em temperatura ambiente, esta soluçãoé adicionada em uma solução de 4-hidroximetil-benzaldeído (0,30 g, 2,2mmols) em metanol (11 ml) com hidróxido de amônio concentrado (2,8 ml).
A mistura é agitada durante 5 horas e então concentrada. Adiciona-se águaao resíduo e a mistura é extraída com acetato de etila. As camadas de ace-tato de etila são combinadas e secas. [4-(4-Trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-metanol 9 é obtido após remover o solvente: 1H RMN (DMSO-d6) δ13,1 (s, 1 H), 7,92 (d, 2 H1 J = 8,0 Hz), 7,90 (s, 1 H), 7,42 (d, 2 H, J = 8,0 Hz),5,28 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,54 (d, 2 H, J = 6,0 Hz); LC-MS m/z243,0 (M+1),
Etapa 2: A uma solução de [4-(4-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-metanol 9 (50 mg, 0,21 mmol), 3'-metil-2-trifluorometil-bifenil-4-ol (0,10g, 0,41 mmol) e Ph3 (108 mg, 0,41 mmol) em THF anidro (3 ml) a O0C sobatmosfera de argônio adiciona-se azodicarboxilato de dietila (72 mg, 0,41mmol). A mistura é então aquecida em temperatura ambiente e agitada du-rante 12 horas. O solvente é removido e o resíduo é purificado por "prepara-tive mass trigered" HPLC (coluna C18, eluído com CH3CN-H2O que contém0,05% de TFA) para obter 2-[4-(3,-meiil-2-trifluoromeul-bifenil-4-iioximetií)-fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol 10: 1H RMN (DMSOd6) δ 8,02(d, 2 H, J =8,0 Hz), 7,93 (s, 1 H), 7,61 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,32(m, 3 H), 7,20 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,09 (s, 1 H), 7,06 (d, 1 H, J = 8,0 Hz),5,29 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H); LC-MS m/z 476,2 (M+1).
Etapa 3: Uma suspensão de 2-[4-(3'-metil-2-trifluorometil-bifenií-4-iloximetil)-fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol 10 (40 mg, 0,084 mmol) emsolução aquosa de NaOH 1,5 N (2 ml) é aquecida a 95°C durante 24 horas.
Esta é resfriada em temperatura ambiente e acidificada com ácido trifluoroa-cético. A solução é concentrada e dissolvida em DMSO. Esta é purificadapor "preparative mass trigered" HPLC (coluna Ci8, eluída com CH3CN-H2Oque contém 0,05% de TFA) para obter ácido 2-[4-(3'-metil-2-trifIuorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1H-imidazol-4-carboxílico 11 (9,2 mg, 24% de ren-dimento): 1H RMN (DMSO-de) δ 8,16 (s, 1 H), 8,15 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,68(d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 7,33 (m, 4 H), 7,20 (d, IH1J =8,0 Hz), 7,09 (s, 1 H), 7,06 (d, IH1J = 7,6 Hz), 5,33 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H);LC-MS m/z453,1 (M+1),
Exemplo 4
Ácido (5-í4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetih-fenin-piridin-3-il)-acético
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa 1: Uma solução de 2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-ol 2(0,40 g, 1,6 mmol) em DMF anidra (10 ml) é resfriada a O0C. A esta soluçãoadiciona-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,19 mg, 4,7 mmols).Após agitação durante 10 minutos, uma solução de 1 -bromo-4-bromometil-benzeno ern DMF (1 ml) é adicionada. A reação é então aquecida em tem-peratura ambiente e agitada durante 12 horas. Esta é temperada com NH4CIsaturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml χ 2). As camadas deacetato de etila são combinadas, secas e purificadas por cromatografia emcoluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente) para obter 4-(4-bromo-benzilóxi)-2'-flúor-2-trifluorometil-bifenila 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ1H RMN (DMSO-de) δ 7,62 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, 2 H, J=8,0 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,28 (m, 3 H), 5,24 (s, 2 H); LC-MSm/z424,9 (M+1).
Etapa 2: Uma solução de 4-(4-bromo-benzilóxi)-2'-flúor-2-trifluorometil-bifenila 12 (0,10 g, 0,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (66 mg,0,26 mmol), PdCI2(dppf) CH2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) e acetato de potássio(69 mg, 0,71 mmol) em DMSO anidro(1 ml) é purificada com argônio e ve-dada. Esta é aquecida a 80°C durante 12 horas. Após resfriamento em tem-peratura ambiente, adiciona-se água (10 ml). Esta é extraída com acetato deetila (10 ml χ 2). As camadas de acetato de etila são combinadas, secas epurificadas por cromatografia em coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradi-ente) para obter 2-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 13:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H RMN(DMSO-de) δ 7,72 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,51 (s, 1 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,0 Hz),7,45 (m, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 7,27 (m, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 1,30 (s, 6 H); LC-MS m/z 473,2 (M+1).
Etapa 3: A um frasco com fundo redondo que contém metil ésterde ácido (5-bromo-piridin-3-il)-acético (40 mg, 0,17 mmol), 2-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano13 (80 mg, 0,17 mmol), acetato de paládio (6 mg, 0,026 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (18 mg, 0,051 mmol) e fluoreto de potássio (30 mg,0,051 mmol) adiciona-se 1,4-dioxano anidro (2 ml). O frasco é purificadocom argônio e vedado. A mistura é agitada a 130°C durante 12 horas e en-tão resfriada em temperatura ambiente antes de adicionar água (5 ml). Amistura é extraída com EtOAc (10 ml χ 2), seca em MgSO4, e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (EtO-Ac/Hexano, gradiente) para obter meiii ésier de ácido {5-í4-(2!-íiúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético 14: LC-MS m/z496,0 (M+1).
Etapa 4: A uma solução de metil éster de ácido {5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-iÍ}-acético obtido acima 14 (35mg, 0,070 mmol) em THF-H2O (mistura de 1:1, 5 ml) adiciona-se NaOH (40mg, 1,0 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 12 ho-ras e então acidificada com ácido trifluoroacídico. A reação é concentrada edissolvida em DMSO. Esta é purificada por "preparative mass trigered" H-PLC (coluna Ci8, eluída com CH3CN-H2O que contém 0,05% de TFA) paraobter ácido {5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético 15: 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H),7,89 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 2 H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 3,93 (s, 2 H); LC-MS m/z 482,1 (M+1).
Exemplo 5
5-í4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil1-2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução de 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carbonitrila (84 mg, 0,19 mmol), NH4CI (30 mg, 0,56 mmol) eNaN3 (18 mg, 0,28 mmol) em DMF (1 ml) é agitada a 120°C durante 3 horas.
A solução é então concentrada e purificada por "preparative mass trigered"HPLC (coluna Ci8, eluída com CH3CN-H2O que contém 0,05% de TFA) paraobter 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-piridina: 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1 H), 8,41 (dd, 1 H, J1 = 8,8 Hz, J2 =1,6 Hz), 8,31 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,92 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2 H, J =8,4 Hz), 7,47 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,27 (m, 3 H), 5,36 (s, 2 H); LC-MS m/z492,0 (M+1).Exemplo 6
Ácido amida de 5-r4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenill-piridina-2-earboxíiico
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução agitada de 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carbonitrila (25 mg, 0,056 mmol) em DMSO (0,5ml) a O0C adiciona-se 30% de H2O2 (18 Gl) e K2CO3 anidro (10 mg). A solu-ção é agitada durante 4 h. O sólido é removido e o produto é obtido apóspurificação por "preparative mass trigered" HPLC (coluna Ci8, eluído comCH3CN-H2O que contém 0,05% de TFA): 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,96 (d, 1 H,J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, 1 H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 8,16 (s, 1 H), 8,13 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,86 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,66 (d, 2 H, J = 7,6Hz), 7,47 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,28 (m, 3 H), 5,34 (s, 2 H); LC-MS m/z467,0 (M+1),
Exemplo 7
Ácido 5-í4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil1-1 H-imidazol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
Etapa 1: A uma mistura de 2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-ol(1,55g, 6,05 mmoIS) e K2CO3 (1,30 g 12,1 mmoIS) em DMF anidra (15 ml)adiciona-se uma solução de 1-(4-bromometil-fenil)-etanona (1,29g, 6,05mmoiS) em DMF anidra (6 rni). A mistura resultante é então agitada durante12 horas sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. Então adi-ciona-se água (30ml) à mistura. Esta é extraída com acetato de etila (80 ml χ3). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (50 ml),secas em MgSO4 e concentradas. Esta é purificada por cromatografia emcoluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente) para proporcionar 1-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-etanona 16: 1H RMN 400 MHz(CDCI3) δ 8,01 (m, 2 H), 7,56 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,36 (m, 2 H), 7,25 (m, 3H), 7,14 (m, 3 H), 5,20 (s, 2 H), 2,63 (s, 3 H); MS m/z 389,1 (M + 1), 411,1(M+Na).
Etapa 2: 1-[4-(2-Trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-etanona(16, 723 mg, 1,86 mmol) é dissolvidA em ácido acético (4 ml). Uma soluçãode Br2 (86 μΙ, 1,67 mmol) em AcOH (1 ml) é adicionada gota a gota. A mistu-ra é então agitada durante 4 h. Após isto, a mistura total é despejada emágua (50 ml), bicarbonato de sódio sólido é adicionado para se neutralizaraté pH 7. A mistura é extraída com acetato de etila (3 χ 60ml). As camadasorgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (30 ml), secas em Mg-SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica-gel(hexanos : acetato de etila =10:1) para obter 2-bromo-1[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloxilmetil)-fenil]etanona 17: 1H RMN 400 MHz (CDCI3)δ 8,05 (m, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 7,15 (m, 3 H),5,23 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H); MS m/z467,0 (M + 1), 489,0 (M+Na).
Etapa 3: A uma solução de hexametilenOtetramina(252 mg, 1,8mmol) em clorofórmio (5 ml) adiciona-se gota a gota uma solução de 2-bromo-1 -[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-etanona 17 (700mg, 1,5 mmol) em clorofórmio (5 ml) em temperatura ambiente. Esta misturafoi então agitada durante 12 horas. Após isto, o solvente é removido a vá-cuo. Adiciona-se ao resíduo uma mistura de hexanos/clorofórmio (1:1, 5 ml).
A suspensão é filtrada e o produto sólido é coletado e seco. Este produtosólido é então dissolvido em metanol (10 ml) e ácido clorídrico concentrado(0,68 ml) é adicionado. A mistura é agitada durante 2 horas em temperaturaambiente. O volume da mistura é reduzido para 5 ml por evaporação. O sóli-do branco é removido por íiiíração, e a solução obtida é concenirada. Ocomposto cru 18 obtido desta maneira é usado na próxima etapa sem purifi-cação adicional. LC-MS m/z: 404,2 (M+1).
Etapa 4: A uma solução de etil -2-tiooxamato (66 mg)em cloretode metileno (5 ml) em atmosfera de nitrogênio adiciona-se gota a gota umasolução de tetrafluoroborato de trietiloxônio a 1,0 M em cloreto de metileno(0,75 ml) em temperatura ambiente durante 5 minutos. Após isto, a mistura éagitada durante 2 horas. Depois, o cloreto de metileno é evaporado sòbpressão reduzida, e o resíduo é misturado com ácido acético (3 ml), acetatode sódio (81 mg) e o produto bruto (400 mg) da etapa anterior. A mistura éreagida a 96°C durante 3 horas. Após resfriada em temperatura ambiente, osal inorgânico é removido por filtração, e o filtrado é concentrado, o resíduoé então purificado por cromatografia em sílica-gel (CH2CI2/acetato de etila=10/1) para proporcionar um produto puro metil éster de ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1H-imidazol-2-carboxílico (18).
Etapa 5: A uma solução do composto obtido acima (18, 58 mg)em 1,4-dioxano(2 ml), adiciona-se solução de NaOH a 1N (1,0 ml). A misturaé então agitada durante 5 horas a 60°C. Após resfriada em temperatura am-biente, adiciona-se ácido trifíuoroacético (0,5 ml). A mistura é então concen-trada, e o resíduo resultante é dissolvido em DMSO e purificado por HPLCacionada por massa preparativa (coluna Cis, eluído com CH3CN-H2O quecontém 0,05% de TFA) para proporcionar o produto desejado 19: 1H RMN400 MHz (DMSO-d6) δ 7,89 (m, 3 H), 7,52 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 3 H), 5,26 (s, 2 H); MS m/z457,1 (M + 1),
Ao repetir o procedimento descrito nos exemplos acima, utilizan-do materiais de partida apropriados, os seguintes compostos da Fórmula Isão obtidos conforme identificado na Tabela 1.Tabela 1
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
Exemplo 52
Compostos da Fórmula I Apresentam Atividade Biológica
A. In vitro: Uma análise de proximidade por cintilação (SPA) paramedir GTP [Y-35S] que se liga a membranas preparadas a partir de célulasCHO que expressam receptores de EDG/S1P humanos.
Ensaio de ligação de EDG-1 (S1P1) GTP [Y-35S]: Suspensõesprotéicas de membrana são preparadas a partir de clones de células CHOque expressam de forma estável um marcador de EDG-1 N-terminal c-mychumano. As soluções de compostos de teste que variam de 10mM a O1OInMsão preparadas em DMSO/õOmM de HCI e então diluídas em tampão deensaio (20mM de HEPES1 pH 7,4, IOOmM de NaCI, 10mM de MgCI22, 0,1%de BSA isenta de gordura). O tampão de ensaio que contém 10mM de GDPé misturado com esferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de tri-go (1 mg/cavidade) seguido pela adição de suspensão protéica de membranade EDG-1 (10 Mg/cavidade) e do composto de teste. Os componentes deensaio de conta/membrana/composto são então misturados durante 10 a 15minutos em um agitador em temperatura ambiente. GTP [Y-35S] (200pM) emistura de ensaio de conta/membrana/composto são adicionados em cavi-dades individuais de um Optiplate® de 96 cavidades(volume final 225μΙ/cavidade), vedados e incubados em temperatura ambiente durante 110 a120 minutos sob agitação constante. Após centrifugação (2.000 rpm, 10 mi-nutos) a luminescência é medida com um instrumento TopCount®.
Os valores de EC50 são obtidos ao ajustar as curvas de ligaçãode GTP [Y-35S] (dados brutos) com a ferramenta de ajuste de curva de res-posta de dose de ORIGIN V. 6.1. A ligação basal (sem composto) e a esti-mulação maior de ligação de GTP [y-35S] obtidas por um agonista são usa-das como a faixa de ajuste. Sete concentrações diferentes são usadas paragerar uma curva de resposta de concentração (utilizando dois ou três pontosde dados por concentração).
Os ensaios de ligação de EDG-3,-5,-6 e -8 GTP [y-35S] são reali-zados de maneira comparável ao ensaio de ligação de EDG-1 GTP [[y-35S]utilizando membranas de CHO, ou no caso de membranas de EDG-8RH7777, de células que expressam de forma estável os receptores c-terminal c-myc marcados ou não-marcados. As concentrações de membra-nas que expressam receptor de EDG variam entre 13 a 19 pg por cavidade.
Os compostos da invenção foram testados de acordo com o ensaio acima eobservou-se que apresentam seletividade ao receptor de EDG-1. Por exem-plo, ácido 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico possui um EC50 de 0,9 nM no ensaio acima e é pelo menos 500vezes seletivo ao EDG-1 comparado com um ou mais outros receptores in-clusive EDG-3, EDG-5, EDG-6 e EDG-8.
B. In vitro: Ensaio de fluxo de cálcio FLIPR
Os compostos da invenção são testados qunto à atividade deagonista sobre EDG-1, EDG-3, EDG-5, e EDG-6 com um ensaio de fluxo decálcio FLIPR. Brevemente, as células CHO que expressam um receptor deEDG são mantidas em meio F-12K (ATCC), contendo 5% de FBS, com 500μ g/ml de G418. Antes da análise, as células são semeadas em 384 placasde fundo preto na densidade de 10.000 células/cavidade/25 μΙ no meio de F-12K contendo 1% de FBS. No segundo dia, as células são lavadas três ve-zes (25 □ l/cada) com tampão de lavagem. Cerca de 25 Dl de corante sãoadicionados a cada cavidade e incubados durante 1 hora a 37°C e 5% deCO2. As células são então lavadas quatro vezes com tampão de lavagem(25 Dl/cada). O fluxo de cálcio é analisado apos a adição de 25 Dl de solu-ção SEQ2871 a cada cavidade de células. A mesma análise é realizada comcélulas que expressam cada um dos diferentes receptores de EDG. A titula-ção no ensaio de fluxo de cálcio FLIPR é recuperada em um intervalo de 3minutos, e quantificada como resposta de porcentagem de altura de picomáxima com relação à ativação de EDG-1.C. In vivo: Ensaios de Triagem para medição de deplecão de linfócito nosangue
e PEG300 e diluídos para obter uma concentração final de 2% de DMSO e2% de PEG300 (v/v, concentração final). Administra-se oralmente a soluçãode composto em ratos Lewis por gavagem em 0,01 a 5 mg/kg sob anestesiade curta duração com isoflurano.
O sangue é coletado a partir do sinus retroorbital 6 e 48 horasapós administração de fármaco sob anestesia de curta duração com isoflu-rano. Todas as amostras de sangue são submetidas à análise de hematolo-gia. As contas de linfócito periférico são determinadas utilizando um analisa-dor automático. As subpopulações de linfócitos de sangue periférico são co-loridas por anticorpos específicos conjugados por fluorocromo e analisadasutilizando um classificador de célula de ativação fluorescente (Facscalibur).
Dois a três ratos são usados para avaliar a atividade de depleção de linfócitode cada composto examinado. O resultado é um ED50, que é definido comoa dose eficaz requerida apresentando 50% de depleção de linfócito no san-gue. Os compostos da invenção foram testados de acordo com o ensaio a-cima e foram obtidos para apresentar um ED50 menor que 1 mg/kg, mais pre-ferivelmente, um ED50 menor que 0,5 mg/kg. Por exemplo, o composto doexemplo 1 apresenta um ED50 de 0,3 mg/kg.
Deve-se entender que os exemplos e modalidades descritos a -qui servem apenas para propósitos ilustrativos e que diversas modificaçõesou alterações devido a estes serão sugeridas por versados na técnica e de-vem ser incluídas dentro do espírito e entendimento deste pedido e escopodas reivindicações em anexo. Todas as publicações, patentes, e pedidos depatente citados aqui estão incorporados por meio deste à guisa de referênciapara todos os propósitos.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado daFórmula ía, íb, íc e iu: <formula>formula see original document page 46</formula> em que:A é selecionado dentre ciano, -XiC(O)OR3, -XiOP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2, -XIP(O)OR3i -X1S(O)2OR3, -X1P(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -X1C(O)NR3X1OR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3, e 1H-tetrazol-5-ila; em que cada X1 é, independentemente, selecionado de umaligação, C1-Salquileno e C2.3alquenileno e cada R3 é, independentemente,selecionado dentre hidrogênio e C1-Galquila; em que R3 e um hidrogenoalqui-Ieno de X1 em qualquer porção de NR3X1 de A pode formar um grupo cíclico;M é selecionado dentre -CR4=CR5-, -CR4=N-, -N=CR4-, -S- e -NR4-; em que R4 e R5 são, independentemente, selecionados dentre hidro-gênio, halo e C^alquila;C é selecionado dentre =CR4- e =N-; em que R4 é selecionadodentre hidrogênio, halogênio, e C1^alquila;L é selecionado dentre -X2OX3-, -X2NR3X3-, -X2C(O)NR3X3-, -X2NR3C(O)X3- e-X2S(O)0-2X3-; em que cada X2 e X3 são, independentemen-te, selecionados de uma ligação, C1-Salquileno e C2.3alquenileno; e R3 é se-lecionado dentre hidrogênio e C1^alquila;Y é selecionado de uma ligação, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR3,metileno e etileno; onde R3 é selecionado dentre hidrogênio e C1-Galquila;η é selecionado dentre O, 1, 2 e 3;R1 é selecionado dentre C6-^arila e C1-Kjheteroarila; em quequalquer arila ou heteroarila de Ri é opcionalmente substituída por um radi-cal selecionado dentre C6-ioarilC0-4alquila, C5-6heteroarilC0-4alquila, C3-8cicioaiquiiCo-4aiquiía, C3-8heterocic!oaiquiiCo-4aiqui! e Ci-ioalquil; em que ogrupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri ou um substi-tuinte de Ri pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 radicais indepen-dentemente selecionados dentre halo, Ci-i0alquila, Ci-i0alcóxi, Ci-i0alquilasubstituída por halo e Ci-i0alcóxi substituído por halo; e qualquer grupo al-quila de Ri pode possuir, opcionalmente, um metileno substituído por umátomo ou grupo selecionado dentre -S(O)0-2-, -NR3- e -0-;em que R3 é sele-cionado dentre hidrogênio e Ci-6alquila;R2 é selecionado dentre halo, ciano, nitro, Ci-6alcóxi e Ci-6alquila; e o anel fenila da Fórmula Ia e Ib pode possuir, opcionalmente, atétrês grupos =C- substituídos por um nitrogênio; e os sais farmaceuticamenteaceitáveis destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que:A é selecionado dentre ciano, -X1C(O)OR3, -XiOP(O)(OR3)2, -X1P(O)(OR3)2l -XiP(O)OR3, -X1S(O)2OR3, -X1P(O)(R3)OR3, -X1C(O)NR3R3, -X1C(O)NR3X1OR3, -X1C(O)NR3X1C(O)OR3, -X1C(O)X1C(O)OR3, e 1H-tetrazol-5-ila; em que cada X1 é, independentemente, selecionado de umaligação, C1-Salquileno e C2-3alquenileno e cada R3 é, independentemente,selecionado dentre hidrogênio e Cvealquila; em que R3 e um hidrogenoalqui-Ieno de X1 em qualquer porção de NR3X1 de A pode formar um grupo cíclico;η é selecionado dentre O e 1;R1 é selecionado dentre C6-ioarila e C1-^heteroarila; em quequalquer arila ou heteroarila de R1 é opcionalmente substituída por um radi-cal selecionado dentre Ce-ioarilCo^alquila, C5-6heteroarilC0-4alquila, C3--8cicloalquilC0-4alquila, C3.8heterocicloalquilC0.4alquila e C1-^alquila; em quequalquer grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R1 ouum substituinte de R1 pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 radicaisindependentemente selecionados dentre halo, C^oalquila, CMoalcóxi, C1.10alquila substituída por halo e C^oalcóxi substituído por halo; e qualquergrupo alquila de R1 pode possuir, opcionalmente, um metileno substituídopor um átomo ou grupo selecionado dentre -S(O)0-2-, -NR3- e -O-; em que R3é selecionado dentre hidrogênio e Ci-6alquila; e
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que A é sele-cionado dentre ciano, -COOH, -CH2C(O)OH, -(CH2)2C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH2)2OH, -C(O)NH(CH2)3OH, -C(O)NH(CH2)2C(O)OH,C(O)(CH2)2C(O)OH, 3-hidroxiazetidina-1-carbonila e tetrazolila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que Ri é feni-Ia opcionalmente substituída por 1 a 2 radicais independentemente selecio-nados dentre halo, metila, trifluorometila, tiazolila e fenila opcionalmentesubstituídos por halo ou metila; e R2 é halo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que selecio-nado dentre ácido 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 2-[4-(3'-metil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1H-imidazol-4- carboxílico; ácido {5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; 5-[4-(2'-flúor-2-trifluoromet[l-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-piridina; amida deácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxí-lico; ácido 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1H-imidazol--2-carboxílico; ácido S-K-ÍS^metil^-trifluorometil-bifenil^-iloximetiO-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[2-cloro-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-nicotínico; ácido 5-[2-flúor-4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4--iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[2-flúor-4-(4-tiazol-2-il-3-trifluorometil-fenoximetÍI)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-piridina-2- carboxílico; ácido 5-[4-(4-cicloexil-3-trifluorometil-fenoximetil)-2-flúor-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido-5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximácido 5-[2-cloro-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-1-óxi-piridina-2-carboxílico; ácido 4-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido {6-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; ácido 3-{5-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-2-iíj-prOpiOi nCw, αυιυυ ο-χο-ι-τ-ν*- -muwi-£.-iiiiiuv/iwiu5íui uiienn -riloximetil)-fenil]-piridin-2-il}-propiônico; ácido 3-{5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-2-il}-propiônico; ácido 3-{5-[2-cloro-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-2-il}- propiônico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-fenil]-piridina-2-car^^ácido 5-[3-flúor-4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piricarboxílico; ácido 5-[3-cloro-4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-nitro-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 3-flúor-5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 3-bromo-5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-ca áci-do 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenoxi]-pirÍdina-2-carboxílico; ácido 4-(4-octiloxi-fenil)-piridina-2-carboxílico; ácido 3-[4-(4-octiloxi-fenil)-piridin-2-il]-propiônico; ácido 3-(5-{2-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-etil}-piridin-2-il)-propiônico; ácido 3-{4-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1 -il}-propiônico; ácido {4-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1 -il}-acético; ácido {4-[4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido {4-[2-flúor-4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazol-1-il}-acético; ácido 5-[4-(2'-flúor--2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-tiazol-2- carboxílico; ácido 5-[4-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]^irimidina-2-carboxn ácido 5-[4-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-pirazina-2-carboxn áci-do 5-[3-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxíliácido 4-[3-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 6-[3-(2,-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carboxílico; ácido 5-[3-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-nicotínico; ácido {5-[3-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridin-3-il}-acético; (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2- carboxílico; (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina--2- carboxílico; ácido 3-({5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-fenil]-piridina-2-carbonil}-amino)-propiônico; {5-[2-flúor-4-(2-trifluorometil-bifenil-4-iioximetii)-fenii]-piridin-2-ii}-(3-nidróxi-azeíidin-i -ii)-metanona; ácido 5-[2-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-benzooxazol-6-il]-piridina-2-carboxílico; e ácido 4-[5-(2'-flúor-2-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-indol-1-il]-4-oxo-butírico.
6. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co-mo definido na reivindicação 1, em combinação com um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
7. Método para tratar uma doença em um animal em que a alte-ração de transdução de sinal mediada por receptor de EDG/S1P pode pre-venir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia da doença, caracte-rizado pelo fato de que compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1.
8. Método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças media-das por linfócitos, para tratar rejeição aguda ou crônica a transplante ou do-enças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por célula T, para inibir oucontrolar angiogênese desregulada, ou para tratar doenças mediadas porum processo de neoangiogênese ou associadas com angiogênese desregu-Iada em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis-trar ao indivíduo necessitado deste uma quantidade eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
9. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal no qual a alteração de transdução de sinal medi-ada por receptor de EDG/S1P contribui para a patologia e/ou sintomatologiada doença.
10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, oude um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de queé para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios oudoenças mediadas por linfócitos, para tratar rejeição aguda ou crônica atransplante ou doenças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por célulasT1 para inibir ou controlar doenças mediadas por angiogênese ou associadascom angiogênese desregulada em um indivíduo.
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