BR112019021400A2 - processos para a preparação de furazanobenzimidazóis e formas cristalinas dos mesmos - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a processos para preparar um composto de fórmula i e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, (i) que compreende desproteger um composto de fórmula ii (ii) em que cada r3 representa independentemente um grupo alquila terciário, de preferência, em que cada r3 é butila terciária. a invenção também fornece intermediários úteis para preparar compostos de fórmula (i) e processos para preparar esses intermediários. além disso, a invenção fornece formas polimórficas do sal dicloreto do composto de fórmula (i) e seu uso no tratamento de distúrbios proliferativos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE FURAZANOBENZIMIDAZÓIS E FORMAS CRISTALINAS DOS MESMOS.
[001] A presente invenção refere-se a processos úteis para a preparação de determinados compostos que têm uso no tratamento de distúrbios proliferativos, assim como intermediários úteis nos processos. A invenção também se refere a um sal cristalino do composto de fórmula I, conforme descrito no presente documento, métodos para a preparação do mesmo, composições farmacêuticas do mesmo, e seu uso no tratamento de distúrbios e doenças proliferativas.
[002] Os documentos WO 2011/012577, WO 2012/098207, WO 2012/098203, WO 2012/113802, WO 2012/130887, WO 2015/173341 e WO 2017/068182 descrevem um composto com a seguinte estrutura (designada no presente documento como fórmula I) e seu uso no tratamento de distúrbios proliferativos, tal como câncer, assim como processos para sua preparação.
CN
[003] O composto é um profármaco da porção química ativa mostrada abaixo como o composto de fórmula B.
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CN
[004] O documento WO 2011/012577, descreve processos para a produção do composto de fórmula I em que grupos benzilóxi carbamato são usados para proteger os grupos amino na porção química de lisina. Constatou-se agora que o uso de outros grupos protetores de carbamato, em particular carbamato de terc-butila (BOC), em vez de grupos protetores de benzilóxi carbamato leva a vantagens surpreendentes para a produção comercial.
[005] Além disso, quando sintetizados de acordo com os procedimentos gerais descritos no documento WO 2011/012577, o composto de fórmula I como um sal dicloreto é isolado como um sólido amorfo. Constatou-se agora que o sal dicloreto do composto de fórmula I pode ser isolado na forma cristalina fornecendo, desse modo, vantagens para o processamento farmacêutico.
[006] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece processos para preparar um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
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CN
que compreende desproteger um composto de fórmula II
CN
em que cada R3 representa independentemente um grupo alquila terciário.
[007] Os compostos de fórmula II podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula III
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em que R1 representa um grupo de saída; e em que cada R3 representa independentemente um grupo alquila ter ciário;
com um composto de fórmula IV
CN
HN
n (iv).
[008] Os compostos de fórmula III em que R1 representa cloro podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula V
em que R2 representa OH; e em que cada R3 representa independentemente um grupo alquila ter ciário;
com um composto de fórmula VI
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nh 2 (V|) em que R1a representa cloro.
[009] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula II que compreende reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV.
[0010] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula III, em que R1 representa cloro que compreende reagir um composto de fórmula V com um composto de fórmula VI.
[0011] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um composto de fórmula II.
[0012] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um composto de fórmula III.
[0013] R1 representa um grupo de saída que é seletivamente substituível pelo átomo de nitrogênio benzimidazol do composto de fórmula IV. Tais grupos de saída incluem cloro, bromo, iodo, grupos OH ativados, tais como ésteres sulfônicos (por exemplo, mesilato, inflate, tosilato, esilato, besilato), carbonilas, por exemplo, trifluoroacetato, outros ésteres reativos, tais como ésteres de nitrato e ésteres perclóricos, éter de nitrofenila, alquilfosfitos e alquifosfatos. De preferência, R1 é cloro, bromo ou um éster sulfonato, mais preferencialmente, bromo ou cloro, com a máxima preferência, cloro.
[0014] Cada R3 representa independentemente um grupo alquila terciário, por exemplo -C(R4)3, em que cada R4 representa independentemente Ci-Csalquila. De preferência cada R4 representa independentemente metila, etila ou propila, mais preferencialmente, metila.
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Mais preferencialmente, cada R3 representa butila terciária.
[0015] Em uma modalidade, cada R3 representa butila terciária e R1 representa cloro, bromo ou um éster sulfônico.
[0016] Em uma modalidade adicional, cada R3 representa butila terciária e R1 representa cloro.
Etapa 1: Acilação de composto amino VI com composto protegido por carbamato de alquila V
Esquema 1
[0017] As condições de reação adequadas para acilação de aminas primárias para formar amidas são bem conhecidas pelo versado na técnica. A reação geralmente envolve ativar um ácido carboxílico com reagentes de ativação adequados, consulte, por exemplo, Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10.827 a 10.852. Geralmente, a formação de uma amida a partir de um ácido carboxílico pode prosseguir por meio de um haleto de acila, uma azida de acila, um acil imidazol, um anidrido ou um éster ativo, tal como um éster aromático ou fosfo. A reação pode prosseguir por meio de duas etapas que compreendem a ativação do ácido carboxílico seguida pelo acoplamento à amida, ou, dependendo dos reagentes, por meio de um processo em uma etapa (one-pot).
[0018] Os haletos de acila adequados incluem cloretos de acila,
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7/78 fluoretos de acila e brometo de acila, sendo que cloretos de acila são geralmente preferenciais. Os reagentes adequados para a formação de um cloreto de acila incluem cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto cianúrico, cloreto de pivaloila e cloroformato de isopropila. Os reagentes adequados para a formação de um fluoreto de acila incluem fluoreto cianúrico na presença de piridina e hexafluorofosfato de N,Ntetrametilfluoroformamidínio (TFFH) na presença de base de Hünig e reagentes adequados para a formação de brometos de acila incluem 1-bromo-A/,A/-trimetil-1-propenilamina.
[0019] Os reagentes adequados para a formação de anidridos incluem diciclo-hexil carbodi-imida (DCC), di-isopropil carbodi-imida (DIC) e 1-etil-3-(3'-dimetilamino)carbodi-imida (EDC).
[0020] Os reagentes adequados para a formação de ésteres ativos incluem reagentes de fosfônio, tais como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBop®), sais de urônio, tais como hexafluorofosfato de O-(1/-/-benzotriazol-1-ΪΙ)-Λ/,Λ/,Λ/'Λ/tetrametilurônio (HBTU), seu equivalente de tetrafluoroborato (TBTU) ou o análogo de piridínio (HATU), e trióxido de 2,4,6-tripropil-
1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6 (T3P®).
[0021] A hidrazina é geralmente usada para a formação de acilazidas e carbonil di-imidazol (CDI) é geralmente usado para a formação de acilimidazóis.
[0022] Os agentes de ativação preferenciais são DIC, DCC e T3P®.
[0023] A reação pode incluir um auxiliar, tal como 4-(Λ/,Λ/dimetilamino)piridina (DMAP) ou um hidroxibenzotriazol. Por exemplo, quando anidridos ou T3P® são usados como agente ativadores, DMAP também pode ser incluída na reação e pode aprimorar a con
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8/78 versão, particularmente quando anidridos mistos são usados. Geralmente, a pessoa versada na técnica tem capacidade para determinar se um auxiliar é útil ou não, e selecionar alternativas adequadas. [0024] A reação pode ser realizada em um solvente adequado, geralmente um solvente orgânico que inclui cetonas, tal como acetona, metiletil cetona (2-butanona) ou ciclo-hexanona, tetra-hidrofurano (THF) ou 2-metiltetra-hidrofurano, formamidas, tais como dimetilformamida (DMF), haloalcanos, tal como diclorometano (DCM), ésteres, tal como acetato de etila, éteres, tal como éter di-isopropílico (DIPE), solventes aromáticos, tais como p-xileno e tolueno, ou misturas dos mesmos. No contexto da invenção, é preferencial que solvente seja acetato de etila/DIPE, DMF, tolueno ou DCM. Geralmente, a pessoa versada na técnica tem capacidade de selecionar um solvente adequado.
[0025] Em uma modalidade preferida, o agente ativador é DCC, de preferência, em que o solvente é DCM, opcionalmente com DMAP como um auxiliar. Em outra modalidade preferida, o agente ativador é T3P®, de preferência, em que o solvente é tolueno, opcionalmente com DMAP como um auxiliar.
[0026] A reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base adequada, tal como 2,4,6-trimetilpiridina (TMP), ou uma amina terciária, tal como di-isopropiletilamina (DIPEA) ou trietilamina (TEA). Quando o agente ativador é um anidrido, tal como uma DCC, uma base pode ser opcional, por outro lado, quando o agente ativador é um reagente de fosfônio, tal como T3P®, a presença de uma base pode ser benéfica e, nesse caso é, de preferência, TEA.
[0027] Quando o agente ativador é um anidrido, tal como DCC, a reação geralmente prossegue por meio de duas etapas (ativação e acoplamento). Geralmente, o produto de reação a partir da primeira etapa é tratado, por exemplo, por filtração a fim de remover a ureia re
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9/78 sultante. Na primeira etapa, a reação é geralmente realizada à temperatura ambiente, porém, pode ser, por exemplo, -20 °C até o ponto de ebulição do solvente. De preferência, a temperatura é -10 °C a 50 °C, mais preferencialmente, 15 °C a 25 °C. Em outras palavras, a temperatura é geralmente pelo menos -20 °C, de preferência, pelo menos 10 °C, mais preferencialmente, pelo menos 15 °C. A temperatura não será mais alta que o ponto de ebulição do solvente e é, de preferência, até 50 °C, mais preferencialmente, até 25 °C. O tempo necessário para atingir o nível desejado de conversão irá variar dependendo da temperatura usada, por exemplo, de 15 minutos até várias horas. Na segunda etapa, a faixa de possibilidades de temperatura e tempo de reação é igual à da primeira etapa. Geralmente, a pressão é pressão ambiente.
[0028] Quando o agente ativador é reagente de fosfônio, tal como T3P®, a reação pode ser realizada por meio de uma reação em uma etapa. Isso pode levar a custos de processamento reduzidos e, portanto, é vantajoso a partir da perspectiva de produção comercial. Geralmente, a reação é realizada a uma temperatura, por exemplo, de -20 °C a 20 °C, por exemplo, pelo menos -20 °C, por exemplo até 20 °C. Quando não usa um auxiliar, a reação é, de preferência, realizada na extremidade inferior dessa faixa, por exemplo -20 °C a 0 °C, de preferência, -15 °C a -5 °C, mais preferencialmente, cerca de -10 °C, o que pode aprimorar a seletividade de reação. Em outras palavras, a temperatura é geralmente pelo menos -20 °C, de preferência, pelo menos 15 °C. Igualmente, a temperatura é geralmente até 0 °C, de preferência, até -5 °C. Ao usar um auxiliar, tal como DMAP, a reação é, de preferência, realizada na extremidade mais alta da faixa, por exemplo 0 °C a 20 °C, de preferência, 5 °C a 15 °C, mais preferencialmente, cerca de 10 °C. Em outras palavras, a temperatura é geralmente pelo menos 0 °C, de preferência, pelo menos 5 °C. Igualmente, a temperaPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 28/151
10/78 tura é geralmente até 20 °C, mais preferencialmente, até 15 °C. O tempo necessário para atingir o nível desejado de conversão irá variar dependendo da temperatura usada e pode variar, por exemplo, de 1 h a 24h. Quando um auxiliar é usado, o tempo de reação será geralmente mais curto e quando um auxiliar não é usado, o tempo de reação será geralmente mais longo. Geralmente, a pressão é pressão ambiente.
[0029] Os compostos de fórmula V e VI estão comercialmente disponíveis. O composto de fórmula V tem o número de registro CAS 2483-69-8 (R2 é OH, R3 é ferc-butila). O composto de fórmula VI tem o número de registro CAS 2631-71-2 (R1a é cloro) e 23442-14-0 (R1a é bromo).
Etapa 2: Substituição nucleofílica do grupo de saída R1 no composto III pela porção química de benzimidazol do composto IV
Esquema 2
CN / CN
[0030] Observe que é difícil preparar compostos de fórmula III em que R1 é diferente de cloro através do acoplamento do composto VI ao composto V, de acordo com o Esquema 1 devido ao acoplamento in
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11/78 tramolecular. Entretanto, os compostos de fórmula III em que R1 é bromo podem ser preparados através de brominação seguindo a metodologia descrita no documento WO 2011/012577, por exemplo, no Exemplo 1. Igualmente, a pessoa versada na técnica pode preparar compostos de fórmula III, em que R1 é um grupo de saída, tal como iodo, grupos OH ativados, ésteres reativos de carbonila, éter nitrofenílico, alquilfosfitos e alquifosfatos com o uso de técnicas padrão.
[0031] As condições de reação adequadas para a substituição nucleofílica do grupo de saída R1 pelo composto de fórmula IV são bem conhecidas pelo versado na técnica.
[0032] A reação é geralmente realizada na presença de uma base adequada, embora condições neutras também possam ser usadas e, em alguns casos, condições ácidas. As condições básicas são preferenciais, em que a base é geralmente uma base inorgânica, tal como um carbonato, de preferência, carbonato de potássio. Observe que o uso de uma base nucleofílica pode levar à hidrólise indesejada do grupo nitrilo, exceto se as condições forem cuidadosamente controladas e, portanto, bases não nucleofílicas são preferenciais. Geralmente, o versado na técnica tem capacidade de determinar se uma é útil ou não, selecionar uma base adequada e encontrar condições básicas adequadamente moderadas para minimizar e, de preferência, evitar a hidrólise do grupo nitrilo.
[0033] A reação pode ser realizada em um solvente adequado, geralmente um solvente orgânico, de preferência, um solvente aprótico, tal como acetona, DMSO ou DMF, de preferência, DMF.
[0034] Os parâmetros de reação podem ser otimizados pelo versado na técnica, mas, de modo geral, a temperatura é, por exemplo 25 °C a 45 °C, de preferência, 35 °C a 42 °C, por exemplo, geralmente, pelo menos 25 °C, de preferência, pelo menos 35 °C, por exemplo, geralmente, até 45 °C, de preferência, até 42 °C. O tempo necessário
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12/78 para atingir o nível desejado de conversão irá variar dependendo da temperatura usada, que pode ser, por exemplo, 1 hora a 24 horas. A conversão geralmente será mais rápida quando temperatura mais alta é usada. Geralmente, a pressão é pressão ambiente.
[0035] O composto de fórmula IV pode ser obtido com o uso do método descrito no documento WO 2011/012577 e W02004/103994.
Etapa 3: divagem do grupo protetor de carbamato do composto II para obter o composto I
Esquema 3
CN CN
[0036] A desproteção do composto de fórmula II envolve a remoção dos grupos protetores de -C(=O)OR3 para deixar os grupos amina primária, sem modificação de qualquer outra parte da molécula. As condições e reagentes adequados para remover grupos protetores de carbamato dos grupos amina primária, que incluem tercbutilcarbamato, são descritas em detalhes no manual do grupo prote tor Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a Edição de Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, EUA, 2014). Em vista do conhecimento extenso na técnica, a pessoa versa da tem capacidade de selecionar condições, solventes e reagentes adequados para realizar essa etapa de desproteção.
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13/78 [0037] Geralmente, a reação inclui um reagente nucleofílico que tem capacidade de clivar a ligação carbonil-nitrogênio. A desproteção é comumente realizada sob condições ácidas, porém condições não ácidas adequadas também são descritas no manual mencionado acima. Os ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, iodeto de trimetilsilila, brometo de zinco, de preferência, ácido clorídrico. A desproteção pode ocorrer por meio da hidrólise do carbamato, embora a desproteção sob condições anidras também é descrita no manual mencionado acima.
[0038] A reação pode ser realizada em um solvente adequado, geralmente um solvente orgânico, tal como um solvente aprótico, de preferência, acetona ou tetra-hidrofurano.
[0039] A temperatura pode se situar entre -20 °C e o ponto de ebulição do solvente, por exemplo 0 °C a 50 °C. Geralmente, a temperatura é, por exemplo, 20 °C a 30 °C, por exemplo, pelo menos 20 °C, por exemplo, até 30 °C. O tempo necessário para atingir o nível desejado de conversão irá variar dependendo da temperatura usada e pode ser, por exemplo, até 25 horas. Geralmente, a pressão é pressão ambiente.
[0040] Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I seguindo a metodologia descrita no documento WO 2011/012577. Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácidos, de preferência, com sais orgânicos ou inorgânicos. Os sais inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico,
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14/78 ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano ou etano sulfônico, ácido 2hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido /V-ciclo-hexilsulfâmico, ácido Λ/metil-, ΛΖ-etil- ou /V-propil-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico. Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal cloreto, em particular, o sal dicloreto do composto de fórmula I. [0041] Os processos da invenção também podem incluir o uso de sais dos compostos de fórmula II, III, IV, V e VI, quando aplicável, e a referência aos compostos de fórmula II, III, IV, V e VI inclui sais dos mesmos.
[0042] No documento WO 2011/012577, é descrito um processo para a produção de compostos de fórmula I, em que grupos éster benzílico são usados para proteger os grupos amina na porção química de lisina. O processo revelado dota o composto de fórmula I de uma pureza de aproximadamente 90% (área), excesso enantiomérico de aproximadamente 81% ee e rendimento de aproximadamente 50% conforme mostrado no Exemplo Comparativo 1. Surpreendentemente, constatou-se agora que os compostos de fórmula I podem ser obtidos com alta pureza e com rendimento significativamente mais alto através do uso de ésteres de terc-butil oxicarbonila para proteger o grupo amino.
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Tabela 1: Comparação de dados
Rendimento | Pureza | Pureza óptica | |
Exemplo Comparativo 1 | 50% | 90 a 91% | 81% ee |
Exemplo 3 | 83% | 99,6% | > 99,6% ee |
[0043] Constatou-se também que o composto de fórmula II pode ser desprotegido e cristalizado como o sal dicloreto em uma forma cristalina vantajosa (denominada no presente documento Forma E) em uma reação em uma etapa. Isso pode ser obtido realizando-se a etapa de desproteção com o uso de HCI e metanol como o solvente, seguido de agitação a uma temperatura de 0 a 10 °C, de preferência, 3 a 8 °C, mais preferencialmente cerca de 5 °C. Em outras palavras, a temperatura é geralmente pelo menos 0 °C, de preferência, pelo menos 3 °C. Igualmente, a temperatura é geralmente até 10 °C, de preferência, até 8 °C.
[0044] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I. As formas cristas do composto de fórmula I podem ser caracterizadas por várias técnicas incluindo Difratometria de Raios X por Pó (XRPD) com o uso de radiação CuKa. Forma E [0045] Uma forma polimórfica que tem propriedades físicas vantajosas para formular o sal dicloreto em uma formulação sólida para administração aos pacientes é a forma polimórfica denominada no presente documento Forma E. Constatou-se que a Forma E mostra estabilidade polimórfica a temperaturas normais (consulte o Exemplo 5a), a mesma mostra 1% de absorção de água para o composto de até 85% de UR (consulte o Exemplo 5f) e boa solubilidade (consulte o Exemplo 5g). Muitas outras formas polimórficas (incluindo a Forma F e a Forma G descritas nos Exemplos) não mostram a estabilidade polimórfica e geralmente não são facilmente utilizáveis para o processamento farmacêutico.
[0046] Consequentemente, em uma modalidade, o sal cristalino
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16/78 (Forma E) do composto de fórmula I tem um padrão XRPD que compreende um pico a 6,0 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com ο uso de radiação CuKa. De preferência, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma E) tem um padrão XRPD que compreende picos a 6,0, 9,4 e 9,9 graus 20 (±0,2 graus 20). Mais preferencialmente, o sal cristalino do composto de fórmula I (Forma E) tern urn padrão XRPD que compreende picos a 6,0, 9,4, 9,9, 10,7, 17,4, 21,4,
25,8 e 28,4 graus 20 (±0,2 graus 20). Ainda mais preferencialmente, o sal cristalino do composto de fórmula I (Forma E) tem um padrão XRPD que compreende picos a 6,0, 9,4, 9,9, 10,7, 11,6, 11,9, 17,4,
21,4, 22,4, 23,0, 24,2, 24,6, 25,8 e 28,4 graus 20 (±0,2 graus 20).
[0047] De preferência, os parâmetros de célula primitiva ortorrômbica são definidos como a=4,813±0,001 A, b= 20,02±0,01 A, c=59,40±0,02 A, V = 5.724±5 A3.
[0048] O sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma E) também pode ser confirmado com o uso de dados de IV e/ou de RMN em estado sólido em combinação com um ou mais picos XRPD. Nesse caso, o sal dicloreto cristalino (Forma E) de preferência, tem um espectro de IV que compreende picos a 1.701, 1.665, 1.335, 1.241, 1.170, 942, 924, 864, 699 e 628 cm’1 (±2 cm’1), que foram identificados como picos que diferenciam a Forma E de outras formas polimórficas. Igualmente, o sal dicloreto cristalino de preferência, tem um espectro de RMN CP MAS de 13C (14 kHz) denominado medição padrão de tretrametilsilano (TMS) externo e/ou um espectro de RMN 13C em [D6]DMSO denominado ([D6]DMSO, padrão interno) conforme mostrado na Tabela abaixo (Tabela 5).
[0049] Em uma modalidade adicional, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma E) é caracterizado pelo padrão XRPD que compreende um pico a 6,0 graus 20 (±0,2 graus 20) e o picos de espectro IV acima. Em uma modalidade adicional, a Forma E é carac
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17/78 terizada por um padrão XRPD que compreende um pico a 6,0 graus 20 (±0,2 graus 20) e os picos de espectro IV acima e/ou pelo menos um dos dois conjuntos de picos de espectro de RMN na tabela abaixo (Tabela 5). Em uma modalidade adicional, a Forma E é caracterizada por um padrão XRPD que compreende picos a 6,0, 9,4 e 9,9 graus 20 (±0,2 graus 20) e os picos de espectro IV acima e/ou pelo menos um dos dois conjuntos de picos de espectro de RMN na tabela abaixo (Tabela 5). Em uma modalidade adicional, a Forma E é caracterizada por um padrão XRPD que compreende picos a 6,0, 9,4, 9,9, 10,7,
17,4, 21,4, 25,8 e 28,4 graus 20 (±0,2 graus 20) e os picos de espectro IV acima e/ou pelo menos um dos dois conjuntos de picos de espectro de RMN na tabela abaixo (Tabela 5). Em uma modalidade adicional, a Forma E é caracterizada por um padrão XRPD que compreende picos a 6,0, 9,4, 9,9, 10,7, 11,6, 11,9, 17,4, 21,4, 22,4, 23,0, 24,2, 24,6, 25,8 e 28,4 graus 20 (±0,2 graus 20) e os picos de espectro IV acima e/ou pelo menos um dos dois conjuntos de picos de espectro de RMN na tabela abaixo (Tabela 5).
[0050] Igualmente, qualquer uma das modalidades descritas acima que se refiram a diferentes modos para caracterizar a Forma E podem ser combinadas entre si em qualquer combinação.
[0051] A Forma E pode ser preparada resfriando-se a cristalização, por exemplo, com agitação, de misturas de 2-butanona/metanol,
1,4-dioxano/metanol ou acetato de etila/metanol. Isso também pode ser obtido por preparação de pasta fluida do composto de fórmula I em álcoois, tal como metanol, etanol ou 2-propanol, acetato de etila ou acetonitrila, ou misturas desses solventes. Isso também pode ser obtido a partir de misturas de solventes compostas de um dos solventes anteriormente mencionados e outro solvente, tais como éteres (por exemplo terc-butil metílico, 1,4-dioxano), cetonas (por exemplo 2butanona) ou halocarbonetos (por exemplo 1,2-dicloroetano). Isso
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18/78 também pode ser obtido a partir do composto de fórmula I (base livre) por tratamento com cloreto de hidrogênio em um solvente adequado. O tempo de conversão depende da temperatura e geralmente quanto mais alta a temperatura mais rápida a cristalização. Por exemplo, à temperatura ambiente isso pode levar vários dias, algumas vezes, até duas semanas, enquanto na cristalização por refluxo pode ser obtida dentro de várias horas.
[0052] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um processo para preparar um sal cristalino do composto de fórmula I (Forma E), que compreende a etapa de cristalizar o sal dicloreto do composto de fórmula I a partir de um solvente, em que o dito solvente é acetonitrila, metanol, etanol, acetato de etila, isopropanol ou mistura dos mesmos, ou uma mistura de solventes que compreende acetonitrila, metanol, etanol, acetato de etila e/ou isopropanol. De preferência, o solvente é acetonitrila, metanol ou etanol ou uma mistura dos mesmos, ou uma mistura de solventes que compreende acetonitrila, metanol e/ou etanol. As misturas de solventes preferidas são misturas de dois ou três dentre acetonitrila, metanol e etanol, assim como metanol e éter metil terc-butílico, metanol e tolueno, metanol e acetonitrila, metanol e 2butanona, metanol e dioxano, e metanol e acetato de etila. As misturas de solventes mais preferidas são misturas de dois ou três dentre acetonitrila, metanol e etanol, assim como metanol e éter metil tercbutílico, metanol e tolueno, e metanol e acetonitrila. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila ou uma mistura de solventes que compreende acetonitrila. Em outra modalidade, o solvente é metanol ou uma mistura de solventes que compreende metanol. Em outra modalidade, o solvente é etanol ou uma mistura de solventes que compreende etanol. Em outra modalidade, o solvente é acetonitrila, metanol ou etanol ou mistura dos mesmos.
[0053] O processo pode compreender a etapa de combinar o sol
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19/78 vente e o composto de fórmula I como o sal dicloreto e permitir que ο sal dicloreto do composto de fórmula I cristalize, por exemplo, permitindo-se que a mistura repouse. Alternativamente, o processo pode compreender a etapa de combinar o solvente e o composto de fórmula I como a base livre em conjunto com ácido clorídrico e permitir que o sal dicloreto do composto de fórmula I cristalize, por exemplo, permitindo-se que a mistura repouse.
[0054] Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do sal dicloreto cristalino (Forma E) do composto de fórmula I em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0055] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma E) para uso no tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa.
[0056] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma E) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa.
[0057] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa que compreende administrar um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma E) a um paciente que necessite do mesmo.
Sistema A+M [0058] Uma forma cristalina adicional disso pode ser usada para formular o sal dicloreto e uma formulação sólida para administração a pacientes é a forma cristalina denominada no presente documento Sistema A+M.
[0059] Essa forma cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I (Sistema A+M) é incomum pelo fato de que tem a capacidade
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20/78 de absorver água e alterar sua forma polimórfica de uma maneira reversível e previsível. Nesse sentido, a forma cristalina é um sistema polimórfico, que exibe formas polimórficas específicas dependendo do grau de umidade a que o sistema polimórfico é exposto. Em particular, o sistema polimórfico exibe formas polimórficas específicas a zero e 100 por cento de umidade relativa (RH) (todas as referências a umidade relativa se referem à umidade relativa a 1 atm/25 °C, exceto onde especificado em contrário.), com um continuum de formas polimórficas reproduzíveis entre os dois extremos. Embora o Sistema A+X exiba formas polimórficas diferentes (hidratos), constatou-se que o próprio sistema seja polimorficamente estável pelo fato de que as alterações são reversíveis e previsíveis. Além disso, o mesmo mostra boa solubilidade (consulte o Exemplo 8d). Muitas outras formas polimórficas (incluindo a Forma F e a Forma G descritas nos Exemplos) não mostram a estabilidade polimórfica e geralmente não são facilmente utilizáveis para o processamento farmacêutico.
[0060] O sistema polimórfico pode ser reconhecido submetendo-se a forma cristalina à umidade zero até a forma cristalina conter essencialmente nenhuma umidificação. A forma cristalina irá, então exibir o polimorfo denominado no presente documento Forma A0. Alternativamente, o sistema polimórfico pode ser reconhecido submetendo-se a forma cristalina à alta umidade (> 95% de UR) até a forma polimórfica não absorver nenhuma umidificação adicional. A forma cristalina irá, então, exibir o polimorfo denominado no presente documento Mistura A2+M11, que é uma mistura das duas formas polimórficas A2 e M11. Outras formas polimórficas e mistura de formas existem entre essas duas formas extremas, dependendo da quantidade de umidificação presente dentro da forma cristalina.
[0061] Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma A0),
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21/78 que tem um padrão XRPD que compreende um pico a 3,9 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino essencialmente não contém umidificação. De preferência, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma AO) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,9, 7,9 e 9,7 graus 20 (±0,2 graus 20). Mais preferencialmente, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma AO) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,9, 7,9, 9,7, 11,2 e 23,9 graus 20 (±0,2 graus 20). Ainda mais preferencialmente, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma AO) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,9, 7,9, 9,7, 11,2, 23,9, 25,0 e 25,5 graus 20 (±0,2 graus 20).
[0062] Essencialmente sem umidificação significa, por exemplo, umidificação nula ou insignificante, por exemplo, 0,1% de umidificação (p/p) ou menos, de preferência, umidificação nula. Isso pode ser alcançado aquecendo-se a forma cristalina por, por exemplo, pelo menos 2,5h a aproximadamente 195 °C, ou mais, por exemplo, pelo menos 4h.
[0063] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A2+M11), que tem um padrão XRPD que compreende um pico a 2,7 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com 0 uso de radiação CuKa, quando 0 sal cristalino foi exposto a 100% de umidade por um período de tempo, de modo que 0 mesmo não absorva qualquer umidificação adicional. De preferência, 0 sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A2+M11) tem um padrão XRPD que compreende picos a 2,7, 8,3 e 9,4 graus 20 (±0,2 graus 20). Mais preferencialmente, 0 sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A2+M11) tem um padrão XRPD que compreende picos a 2,7, 8,3, 9,4, 14,8 e 19,7 graus 20 (±0,2 graus 20). Ainda mais preferencialmente, 0 sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A2+M11) tem um padrão XRPD que com
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22/78 preende picos a 2,7, 8,3, 9,4, 14,8, 19,7 e 24,1 graus 20 (±0,2 graus 20).
[0064] A submissão da forma cristalina à alta umidade (> 95% de UR) até que a forma polimórfica não absorva qualquer umidificação adicional, pode necessitar submeter a forma cristalina a > 95% de UR por pelo menos uma semana a 25 °C ou ainda mais, por exemplo, 2 semanas ou mais.
[0065] Três formas polimórficas comuns dentro do sistema em níveis intermediários de umidade são as formas denominadas no presente documento Mistura A1+M1 (que geralmente existe a partir de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% de UR), Mistura A1+M4 (geralmente a partir de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% de UR) e Forma M3+M5 (geralmente a partir de aproximadamente 50 a aproximadamente 90% de UR).
[0066] Desse modo, em uma modalidade adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A1+M1), que tem padrão XRPD que compreende um pico a 3,6 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa. De preferência, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,6, 4,0 e 8,1 graus 20 (±0,2 graus 20). Mais preferencialmente, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,6, 4,0, 8,1, 9,4, 11,0, 21,1 e 24,5 graus 20 (±0,2 graus 20).
[0067] Igualmente, em uma modalidade adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A1+M4), que tem padrão XRPD que compreende um pico a 3,4 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa. De preferência, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A1+M4) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,4, 4,0 e 8,1
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23/78 graus 20 (±0,2 graus 20). Mais preferencialmente, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Mistura A1+M4) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,4, 4,0, 8,1, 11,1, 16,5 e 24,0 graus 20 (±0,2 graus 20).
[0068] Igualmente, em uma modalidade adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma M3+M5), que tem padrão XRPD que compreende um pico a 3,0 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa. De preferência, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma M3+M5) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,0, 3,6 e 9,4 graus 20 (±0,2 graus 20). Mais preferencialmente, o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Forma M3+M5) tem um padrão XRPD que compreende picos a 3,0, 3,6, 9,4, 11,1, 12,7, 15,3, 23,6 e 24,5 graus 20 (±0,2 graus 20).
[0069] Outras formas polimórficas dentro do sistema em níveis intermediários de umidade são descritas e caracterizadas nos Exemplos, em conjunto com caracterizações de componentes isolados do sistema. Observe que as Formas F e G não fazem parte do Sistema A+M, mas podem ocorrer durante o isolamento de componentes individuais.
[0070] Qualquer uma das modalidades descritas acima que se refiram a diferentes modos para caracterizar o Sistema A+M podem ser combinadas entre si em qualquer combinação.
[0071] Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do sal dicloreto cristalino (Sistema A+M) do composto de fórmula I em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0072] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Sistema A+M) para uso no
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24/78 tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa.
[0073] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Sistema A+M) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa.
[0074] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa que compreende administrar um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I (Sistema A+M) a um paciente que necessite do mesmo.
[0075] O termo tratamento, conforme usado no presente documento no contexto de tratar uma doença ou distúrbio, se refere geralmente ao tratamento e terapia, seja de um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a inibição do progresso da doença ou distúrbio, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma interrupção na taxa de progresso, alívio dos sintomas da doença ou distúrbio, melhora da doença ou distúrbio e cura da doença ou distúrbio. O tratamento como medida profilática (isto é, profilaxia) também é incluído. Por exemplo, o uso com pacientes que ainda não desenvolveram a doença ou distúrbio, mas que estão em risco de desenvolver a doença ou distúrbio, é abrangido pelo termo tratamento. Por exemplo, o tratamento inclui a profilaxia de câncer, redução da incidência de câncer, alívio dos sintomas de câncer, etc.
[0076] O termo quantidade terapeuticamente eficaz, tal como utilizada no presente documento, diz respeito à quantidade de um composto, ou uma forma material, composição ou dosagem compreendendo um composto, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurável com uma relação benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
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25/78 [0077] O composto de fórmula I ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma composição farmacêutica, conforme é bem conhecido para uma pessoa versada na técnica. Composições e dosagens adequadas são, por exemplo, reveladas no documento WO 2004/103994 A1, páginas 35 a 39, que estão especificamente incorporadas a título de referência no presente documento. As composições podem ser administradas nasal, bucal, retal, oral ou parenteralmente. A administração parenteral inclui, por exemplo, administração intravenosa, intramuscular e subcutânea a animais de sangue quente, especialmente seres humanos. Mais particularmente, as composições para administração intravenosa ou oral são preferenciais. As composições compreendem o ingrediente ativo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, se aplicável. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes, carreadores, agentes antiaderentes, etc., conforme conhecido pela pessoa versada na técnica. Um exemplo de uma composição para administração oral inclui, porém, sem limitação, cápsulas duras que contêm 1 mg de ingrediente ativo, 98 mg de diluente, por exemplo, manitol e 1 mg de agente antiaderente, por exemplo, estearato de magnésio, ou 5 mg de ingrediente ativo, 94 mg de diluente, por exemplo, manitol e 1 mg de agente antiaderente, por exemplo, estearato de magnésio. Para aplicação intravenosa, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liofilizado e reconstituído, conforme adequado, por exemplo, com solução salina imediatamente antes da administração.
[0078] Um composto de fórmula I ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. A terapia de combinação possível pode adotar a forma de combinações fixas, ou a administração de um composto da invenção e um ou mais agentes terapêuticos que são escalonados ou fornecidos independentemente uns
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26/78 dos outros, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais agentes terapêuticos.
[0079] Um composto de fórmula I ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo pode, além disso ou em adição, ser administrado especialmente para terapia tumoral em combinação com quimioterapia (terapia citotóxica), terapia direcionada, terapia endócrina, biológica, radioterapia, imunoterapia, intervenção cirúrgica ou uma combinação dessas. A terapia de longo prazo é igualmente possível como uma terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter a situação do paciente após a regressão do tumor, ou ainda terapia quimiopreventiva, por exemplo em pacientes em risco.
[0080] Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser usados para o tratamento profilático ou especialmente terapêutico do corpo humano ou animal, em particular, para tratamento de doenças ou distúrbios proliferativos, tal como uma doença neoplásica. Os exemplos de tais doenças neoplásicas incluem, porém sem limitação, neoplasias epiteliais, neoplasias de células escamosas, neoplasias de células basais, papilomas e carcinomas de células transicionais, adenomas e adenocarcinomas, neoplasias anexiais e de apêndice cutâneo, neoplasias mucoepidermoides, neoplasias císticas, neoplasias mucosas e serosas, neoplasias ductais, lobulares e medulares, neoplasias de células acinares, neoplasias epiteliais complexas, neoplasias gonadais especializadas, paragangliomas e tumores glômicos, nevos e melanomas, tumores e sarcomas de tecidos moles, neoplasias fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas, neoplasias miomatosas, neoplasias mistas e estromais complexas, neoplasias fibroepiteliais, neoplasias tipo sinoviais, neoplasias mesoteliais, neoplasias de células germinativas, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tu
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27/78 mores de vasos sanguíneos, tumores de vasos linfáticos, neoplasias ósseas e condromatosas, tumores de células gigantes, tumores ósseos diversos, tumores odontogênicos, gliomas, neoplasias neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores da bainha nervosa, tumores de células granulares e sarcomas alveolares de partes moles, linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, outras neoplasias linforreticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de mastócitos, doenças imunoproliferativas, leucemias, distúrbios mieloproliferativos diversos, distúrbios linfoproliferativos e síndromes mieolodisplásicas.
[0081] Em uma modalidade especialmente preferida a doença é câncer. Exemplos de cânceres em termos dos órgãos e partes do corpo afetadas incluem, porém sem limitação, cérebro, mama, colo do útero, ovários, cólon, reto (incluindo cólon e reto, isto é, câncer colorretal), pulmão (incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células grandes e mesotelioma), sistema endócrino, osso, glândula adrenal, timo, fígado, estômago, intestino, (incluindo câncer gástrico), pâncreas, medula óssea, malignidades hematológicas, (tais como, linfoma, leucemia, mieloma ou malignidades linfoides), bexiga, trato urinário, rins, pele, tiroide, cérebro, cabeça, pescoço, próstata e testículo.
[0082] De preferência, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer cerebral (por exemplo, glioblastoma) câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer cerebral, câncer neuroendócrino, câncer de pulmão, câncer renal, malignidades hematológicas, melanoma e sarcomas.
[0083] Em uma modalidade o câncer a ser tratado é um tumor, de preferência, um tumor sólido.
[0084] Em uma modalidade adicional, a doença neoplásica é uma neoplasia cerebral, por exemplo, um tumor cerebral, que inclui, pão se
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28/78 limita a tumores gliais e não gliais, astrocitomas (incluindo glioblastoma multiforme e gliomas inespecíficos), oligodendrogliomas, ependidomas, menigiomas, haemangioblastomas, neuromas acústicos, craniofaringiomas, linfoma do sistema nervoso central primário, tumores de células germinativas, tumores da hipófise, tumores da região pineal, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETs), meduloblastomas, hemangiopericitomas, tumores da medula espinhal, incluindo meningiomas, cordomas e neoplasias cerebrais geneticamente induzidas incluindo neurofibromatose, tumores da bainha nervosa periférica e esclerose tuberosa. De preferência, a neoplasia cerebral se refere a glioblastomas (também chamados de glioblastoma multiforme).
[0085] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, evidentemente, ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1.000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser adequada, embora o limite superior acima também possa ser excedido ou reduzido quando necessário.
[0086] Os termos sal dicloreto do composto de fórmula I e sal dicloridrato do composto de fórmula I são usados de forma intercambiável e ambos se referem ao sal 2xHCI do composto de fórmula I.
[0087] Um número de publicações é citado no presente documento, a fim de descrever e divulgar mais completamente a invenção e o estado da técnica à qual a invenção pertence. Cada uma dessas referências é incorporada no presente documento para referência na sua totalidade na presente divulgação, na mesma medida como se cada referência individual fosse especificamente e individualmente indicada como sendo incorporada para referência.
[0088] A invenção será descrita agora por meio de exemplos não limitantes.
Breve Descrição das Figuras
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29/78 [0089] Figura 1 [0090] A Figura 1 mostra a numeração de átomos para atribuições de RMN.
[0091] Figura 2 [0092] A Figura 2 mostra o difratograma de difração de raios X por pó (XRPD) da forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I à temperatura ambiente.
[0093] Figura 3 [0094] A Figura 3 mostra a representação gráfica do cálculo de Pawley (WPPD) para a forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I. A representação gráfica de todo o cálculo de decomposição de padrão de pó é apresentada, em que a linha superior mostra dados observados a partir de uma XRPD de alta resolução. A linha intermediária preta apresenta o padrão de pó calculado e os bastões pretos na parte inferior da Figura estão indicando a posições de picos com seus índices h, k, I. A linha inferior cinza representa a diferença entre os pontos observados calculados e (linha de base corrigida).
[0095] Figura 4 [0096] A Figura 4 mostra a análise termogravimétrica (TGA) da Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I com picos endotérmicos a cerca de 130 °C (±2 °C) e 276 °C (±2 °C).
[0097] Figura 5 [0098] A Figura 5 mostra a calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I com picos endotérmicos a cerca de 130 °C (±2 °C) e 276 °C (±2 °C) assim como decomposição acima dessa temperatura.
[0099] Figura 6 [00100] A Figura 6 mostra a DSC cíclica para Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I com o uso do perfil de temperatura 25^200^25 °C; uma taxa de aquecimento de 10 °C/min e resfri
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30/78 amento rápido. A endoterma (130 °C ±2 °C) indica uma transição sólido-sólido, que é reversível (exoterma a 97 °C ±2 °C mediante resfriamento).
[00101] Figura 7 [00102] A Figura 7 mostra o difratograma de XRPD da Forma E1 cristalina a alta temperatura do sal dicloreto do composto de fórmula I a 180 °C.
[00103] Figura 8 [00104] A Figura 8 mostra o espectro de FTIR do composto de fórmula I para a Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I.
[00105] Figura 9 [00106] A Figura 9 mostra a ampliação entre 1.830 e 400 οητ1 do espectro de FTIR para a Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I.
[00107] Figura 10 [00108] A Figura 10 mostra o espectro de ressonância magnética nuclear de carbono 13 {próton desacoplado} em estado sólido de rotação em ângulo mágico (RMN-MAS de 13C{1H}) para a Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I.
[00109] Figura 11 [00110] A Figura 11 mostra a análise de sorção de vapor dinâmica isotérmica (24,1 °C) para a Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I.
[00111] Figura 12 [00112] A Figura 12 mostra o difratograma de XRPD da Forma A0.
[00113] Figura 13 [00114] A Figura 13 mostra o difratograma de XRPD da Forma A1.
[00115] Figura 14 [00116] A Figura 14 mostra o difratograma de XRPD da Mistura
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A1+M1.
[00117] Figura 15
[00118] | A Figura | 15 | mostra | 0 | difratograma | de | XRPD | da | Mistura |
A1+M4. | |||||||||
[00119] | Figura 16 | ||||||||
[00120] | A Figura | 16 | mostra | 0 | difratograma | de | XRPD | da | Mistura |
M3+M5. | |||||||||
[00121] | Figura 17 | ||||||||
[00122] | A Figura | 17 | mostra | 0 | difratograma | de | XRPD | da | Mistura |
A2+M4. | |||||||||
[00123] | Figura 18 | ||||||||
[00124] | A Figura | 18 | mostra | 0 | difratograma | de | XRPD | da | Mistura |
A2+M11.
[00125] Figura 19 [00126] A Figura 19 mostra uma sobreposição de difratogramas de XRPD de F (da parte inferior para a parte superior): Formas A1+M4, E: após 1 semana a 40 °C 75% de UR (M3+M5), D: após 2,5 semanas a 40 °C/75% de UR (M3+M5), C: após 4 semanas a 40 °C/75% de UR (M5), B: após 4 semanas a 40 °C/75% de UR e 2 dias 25 °C/95% de UR (A2+M4), A: após 4 semanas a 40 °C/75% de UR e 1 semana a 25 °C/95% de UR (A2+M11).
[00127] Figura 20 [00128] A Figura 20 mostra o difratograma de XRPD da Forma A2.
[00129] Figura 21 [00130] A Figura 21 mostra o difratograma de XRPD da Mistura A2+A3.
[00131] Figura 22 [00132] A Figura 22 mostra o difratograma de XRPD da Forma M1.
[00133] Figura 23 [00134] A Figura 23 mostra o difratograma de XRPD da Forma M2.
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[00135] [00136] M3+M5. | Figura 24 A Figura 24 mostra o difratograma de XRPD da Forma |
[00137] [00138] [00139] [00140] [00141] [00142] [00143] | Figura 25 A Figura 25 mostra o difratograma de XRPD da Forma M4. Figura 26 A Figura 26 mostra o difratograma de XRPD da Forma M5. Figura 27 A Figura 27 mostra o difratograma de XRPD da Forma M8. Figura 28 |
[00144] [00145] | A Figura 28 mostra o difratograma de XRPD da Forma M9. Figura 29 |
[00146] M10+M4. | A Figura 29 mostra o difratograma de XRPD da Mistura |
[00147] [00148] M11. | Figura 30 A Figura 30 mostra o difratograma de XRPD da Forma |
[00149] [00150] M12. | Figura 31 A Figura 31 mostra o difratograma de XRPD da Forma |
[00151] | Figura 32 |
[00152] M13. | A Figura 32 mostra o difratograma de XRPD da Forma |
[00153] | Figura 33 |
[00154] [00155] | A Figura 33 mostra o difratograma de XRPD da Forma F. Figura 34 |
[00156] [00157] | A Figura 34 mostra o difratograma de XRPD da Forma G. Figura 35 |
[00158] | A Figura 35 mostra a medição de sorção de vapor dinâmica |
isotérmica (24,9 °C) do composto de fórmula I que apresenta o peso
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33/78 de amostra relativo (%) versus a umidade relativa. A forma inicial foi a Mistura A1+M4 e o perfil de umidade foi 0^95^0% de UR com etapas de 10% de UR até que o equilíbrio de massa fosse atingido por etapa. A alteração de massa máxima foi 34% a 95% de UR. Nenhuma histerese foi observada.
[00159] Figura 36 [00160] A Figura 36 mostra a solubilidade termodinâmica dependente de pH da Forma E.
[00161] Figura 37 [00162] A Figura 37A mostra a solubilidade termodinâmica dependente de pH da Forma A1+M4. A Figura 37B mostra a solubilidade termodinâmica dependente de pH da Forma A2+M11.
[00163] Figura 38 [00164] A Figura 38 mostra o difratograma de XRPD do sal dicloreto do composto de fórmula I produzido de acordo com a metodologia do documento WO 2011/012577 e que é descrita na página 36, parágrafo final, do documento WO 2011/012577. A plotagem de XRPD superior é a partir da amostra armazenada a 5 °C, a plotagem de XRPD inferior a partir da amostra armazenada a -60 °C.
Exemplos
Exemplo 1 - Síntese do composto de fórmula III
Exemplo 1a: Síntese do composto de fórmula III (R1=CI, R3=terc-butila) por ativação com DCC [00165] Uma solução de ácido fosfórico (85%, 57 ml) em água (280 ml) foi adicionada a uma suspensão de sal de N2,N6-b\s(tercbutoxicarbonil)-L-lisina diciclo-hexilamina (438 g, 0,831 mol, 2,5 eq.) em éter di-isopropílico (DIPE, 1 I) à temperatura ambiente e agitada até a dissolução dos sólidos. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de ácido fosfórico (85%, 20 ml) e água (160 ml), então com água (4 x 160 ml). Após secagem com sulfato de sódio anidro, a solução de
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34/78 bis(ferc-butoxicarbonil)-L-lisina (ácido livre) foi concentrada. O concentrado foi diluído com diclorometano (DCM, 421 ml). Uma solução de diciclo-hexilcarbodi-imida (88,5 g, 0,429 mol, 1,25 eq.) em DCM (100 ml) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 15 min. A suspensão resultante foi filtrada, a torta foi lavada com DCM (3 x 50 ml). Cloreto de 4-aminofenacila (56,2 g, 0,331 mol, 1,0 eq.) foi adicionado aos filtrados combinados e a mistura foi agitada por 4h. A matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O concentrado foi diluído com 4-metil-2-pentanona (MIBK, 279 ml), aquecido a aproximadamente 45 °C. Heptano (836 ml) foi adicionado com resfriamento. A suspensão foi resfriada a 10 °C, agitada e filtrada. O sólido foi lavado com MIBK/heptano e heptano e seco. O produto bruto foi cristalizado a partir de MIBK/heptano e seco para fornecer 119,4 g do composto do título (72%) em uma pureza de > 99,5% e > 99% ee.
Exemplo 1b: Síntese do composto de fórmula III (R1=CI, R3=terc-butila) por ativação com T3P® [00166] A/2,A/6-bis(terc-butoxicarbonil)-/_-lisina (85% p/p, 216 g, 531 mmol, 1,5 eq.) foi dissolvida em tolueno (1.500 g). Uma solução de cloreto 4-aminofenacila (60 g, 354 mmol, 1,0 eq.) e 4(dimetilamino)piridina (DMAP, 4,32 g, 35,4 mmol, 0,1 eq.) em tolueno (600g) foi adicionada. A mistura foi resfriada a -15 a -10 °C. Trietilamina (143 g, 1,42 mol, 4,0 eq.) foi adicionada seguida de dosagem de uma solução de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6trióxido (T3P®, 495 g de uma solução de 50% em tolueno, 778 mmol,
2,2 eq.) em tolueno (360 g) mais de 2h a -15 a -10 °C. A mistura foi agitada por 17h e aquecida a aproximadamente -5 °C. Água (1.524 g) foi adicionada e fases foram separadas à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico (pH 1,0), então com ácido clorídrico (pH = 0,5, 5% p/p de etanol) e com solução aquosa saturada
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35/78 de bicarbonate de sódio. A solução foi filtrada e deixada em repouso. A suspensão foi concentrada a 30 a 35 °C, 50 mbar, resfriada a aproximadamente 20 °C e agitada. O sólido foi filtrado, lavado com tolueno e seco para fornecer 138,5 g do composto do título (79%) em uma pureza de 99,3% e > 99% ee.
Exemplo 2 - Síntese do composto de fórmula II (R3 é terc-butila) [00167] 3-{[4-( 1 H-Benzoimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3il]amino}propanonitrila (47 g, 185 mmol, 1,00 eq) foi dissolvida em DMF (1,6 I). AZ-^-^-cloroacetilXenill-A/^A/e-di-Boc-L-lisinamida (98 g, 197 mmol, 1,06 eq.) e carbonato de potássio (49,5 g, 358 mmol, 1,94 eq.) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 40 °C por 5h. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi dosado para solução de cloreto de amônio aquosa (2,5% p/p, 7 I) a 0 a 5 °C. A suspensão foi filtrada e o sólido foi seco. O produto bruto foi suspenso em THF (188 ml) e água (100 ml). Metanol (3,4 I) foi adicionado em refluxo (aproximadamente 65 °C). A suspensão foi agitada por 1 hora e resfriado à temperatura ambiente. O produto foi filtrado, os sólidos lavados com metanol e secos. Os sólidos foram aquecidos para refluxo em THF (188 ml) e metanol (3,4 I), e resfriados a aproximadamente 10 °C dentro de 2h. A suspensão foi filtrada, lavada com metanol e seca para fornecer 121 g do composto do título (91%) em uma pureza de 99,8%.
Exemplo 3 - Síntese do composto de fórmula I (dicloridrato) [00168] O composto de fórmula II (R3 é terc-butila) (119 g, 166,4 mmol, 1,00 eq.) foi suspenso em tetra-hidrofurano (785 ml) e aquecido a 30 °C. Ácido clorídrico aquoso (30% p/p, 170 g) foi adicionado dentro de 3h. A mistura foi agitada por 48h, resfriada a 10 °C, e tetrahidrofurano (785 ml) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada, a torta é lavada com tetra-hidrofurano e seca até 55 °C para fornecer
95,8 g (97,8%) de produto bruto. O produto bruto (75 g) foi dissolvido em água (75 ml) e tetra-hidrofurano (112 ml) a aproximadamente 43
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36/78 °C. Tetra-hidrofurano (2,85 I) foi adicionado a aproximadamente 40 °C e a suspensão foi agitada a aproximadamente 50 °C por 1 hora. Após o resfriamento a 10 °C o produto foi filtrado, lavado com tetrahidrofurano e seco a aproximadamente 50 °C para fornecer 68 g de produto purificado. O produto purificado (67 g) foi dissolvido em água (201 ml) e a solução resultante foi filtrada. A água foi evaporada. O produto foi adicionalmente seco até 50 °C para fornecer 62,9 g do composto do título (83%) em uma pureza de 99,6%.
Exemplo Comparativo 1 (de acordo com o documento WO 2011/012577) [00169] S-{5-benziloxicarbonilamino-5-[4-(2-{2-[4-ácido benzilester(2-cianoetilamino)furazan-3-il]-benzoimidazo-1-1-il}-acetil)fenilcarbamoil]-pentil}-carbâmico foi hidrogenado em uma mistura de THF/MeOH/HCI com hidrogênio na presença de Pd/C a 10% por aproximadamente 5h. Após a constituição, cromatografia e formação de sal isso resultou no dicloridrato do composto de fórmula I com uma pureza de 90 a 91%, 81% ee (rendimento: 50%).
Exemplo 4 - Preparação do sal dicloreto cristalino (Forma E) do composto de fórmula I [00170] Alguns dos Exemplos abaixo descrevem a preparação da Forma E com o uso de cristais de semente. O propósito principal de adição de cristais de semente foi acelerar a formação do polimorfo. Acredita-se que sem cristais de semente, os Exemplos ainda poderíam ter resultado na Forma E. Observe que Exemplos 4d, 4f, 4g, 4h, 4i e 4k não usaram cristais de semente, assim como 4I, 4m, 4n, 4o e 4p. Cristalização por pasta fluida
Exemplo 4a: a partir de metanol/metil terc-butiléter (MTBE) [00171] 0,20 g do composto de fórmula I foram dissolvidos em 8 ml de metanol a 65 °C, a solução foi filtrada. 10 mg de sementes da Forma E foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 30 min. 12 ml
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37/78 de MTBE foram adicionados por gotejamento por mais 2 a 3h, a mistura obtida foi resfriada a 5 a 15 °C e agitada por aproximadamente 40h a 5 a 15 °C. A mistura foi filtrada e a torta foi seca sob vácuo, fornecendo 0,18 g de sólido da Forma E.
Exemplo 4b: a partir de metanol/acetonitrila [00172] 4g do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) são dissolvidos em 40 ml de metanol e 30 a 45 °C. A solução foi filtrada e 200 mg de sementes da Forma E foram carregadas na solução. Após agitar uma suspensão formada que foi aquecida para refluxo por mais de aproximadamente 15h e concentrada a 12 ml. 20 ml de acetonitrila foram adicionados, a suspensão resfriada lentamente a 0 a 10 °C e filtrada. A torta foi seca a aproximadamente 50 °C sob vácuo, fornecendo 3,4 g de sólido da Forma E.
Exemplo 4c: a partir de metanol/tolueno [00173] 2 g do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram dissolvidos em 20 ml de metanol e o líquido mãe a partir da última batelada a 30 a 45 °C. A solução foi filtrada, semeada com 100 mg de Forma E e adicionada por gotejamento a 50 ml de tolueno quente (80 a 90 °C). A suspensão resultante foi concentrada (aproximadamente 20 ml de solvente destilado), adicionalmente aquecida até o ponto de ebulição e, então lentamente resfriada a 0 a 10 °C. A suspensão foi filtrada e a torta foi seca a 50 °C sob vácuo, fornecendo 1,5 g da Forma E.
Exemplo 4d: a partir de metanol (pasta fluida à temperatura ambiente) [00174] 65 g do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram dissolvidos em 485 ml de metanol e agitados a 15 a 25 °C. A solução foi agitada por aproximadamente 14 dias. Durante a agitação, uma suspensão foi formada. A suspensão foi filtrada, a torta foi lavada com metanol e seca a aproximadamente 50 °C sob vácuo, fornecendo 46 g da Forma E.
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Exemplo 4e: a partir de metanol (pasta fluida em refluxo) [00175] 2 g do composto de fórmula I (Mistura A1+M4) foram dissolvidos em 20 ml de metanol a 30 a 45 °C. A solução foi filtrada, semeada com a forma E e refluxada por aproximadamente 15h. A suspensão foi concentrada a um volume de aproximadamente 10 ml, resfriada a 0 a 10 °C e filtrada. A torta foi seca a 50 °C sob vácuo, fornecendo 1,37g da Forma E.
Exemplo 4f: a partir de etanol [00176] 5 g do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram refluxados em 100 ml de etanol por um total de 11h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e a torta foi seca a 45 °C sob vácuo, fornecendo 4,45 g da Forma E.
Exemplo 4g: a partir de acetonitrila, refluxo [00177] 15 g do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram refluxados em 300 ml de acetonitrila por um total de 11 h. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, e a torta foi seca a 65 °C sob vácuo, fornecendo 13 g da Forma E.
Exemplo 4h: a partir de acetato de etila, pasta fluida à temperatura ambiente (TA) e 50 °C [00178] 20,4 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram agitados por duas semanas em 1 ml de acetato de etila à temperatura ambiente. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado para ser uma mistura da Forma E e da Forma F como um polimorfo menor. O sólido úmido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo (5 mbar) por aproximadamente 18h e analisado para ser a Forma E.
[00179] 28,4 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram agitados por duas semanas em 1 ml de acetato de etila a aproximadamente 50 °C. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado
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39/78 para ser uma mistura da Forma E e F como um polimorfo menor. Ο sólido úmido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo (5 mbar) por aproximadamente 18h e analisado para ser a Forma E.
Exemplo 4i: a partir de 2-propanol [00180] 27,5 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram agitados por aproximadamente duas semanas em 0,9 ml de 2propanol a 50 °C. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado como sendo a Forma E. O sólido úmido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo (5 mbar) por aproximadamente 18h e analisado como sendo a Forma E.
Exemplo 4j: a partir de acetato de etila [00181] 19,8 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram agitados por duas semanas em 0,6 ml de acetato de etila a 20°C. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado como sendo a Forma E. O sólido úmido foi adicionalmente tratado por 2 dias a 40 °C/75% de UR e analisado como sendo a Forma E.
Exemplo 4k: a partir de acetonitrila, 20 °C [00182] 18,0 mg do composto de fórmula I (Forma A1+M1) foram agitados por aproximadamente duas semanas em 0,6 ml de acetonitrila a 20 °C. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado como sendo a Forma E. O sólido úmido foi adicionalmente tratado por 2 dias a 40 °C/75% de UR e analisado como sendo a Forma E.
[00183] Em um segundo ensaio, 18,0 mg do sólido úmido do composto de fórmula I foram agitados por aproximadamente duas semanas em 0,6 ml de acetonitrila a 20 °C. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado como sendo a Forma E. O sólido úmido foi
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40/78 seco à temperatura ambiente sob vácuo (5 mbar) por aproximadamente 18h e analisado como sendo a Forma E.
Exemplo 41 a partir de acetonitrila, 50 °C [00184] 18,0 mg do composto de fórmula I (Forma A1+M1) foram agitados por aproximadamente duas semanas em 0,6 ml de acetonitrila a 50 °C. Posteriormente, as amostras foram centrifugadas e os sólidos e o líquido mãe foram separados. O sólido úmido foi analisado como sendo a Forma E. O sólido úmido foi adicionalmente tratado por 2 dias a 40 °C/75% de UR e analisado como sendo a Forma E.
Cristalização por resfriamento
Exemplo 4m: a partir de 2-butanol/metanol [00185] 35,5 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram adicionados em 1,2 ml de uma mistura de 2-butanol/metanol que resulta em uma pasta fluida que foi agitada a aproximadamente 60 °C por uma hora. Posteriormente, a amostra foi mantida por uma hora a 60 °C e deixada resfriar a aproximadamente 5 °C com uma taxa de resfriamento de aproximadamente 1 °C/h. A amostra foi mantida a aproximadamente 5 °C por aproximadamente 24h. O sólido úmido foi filtrado e analisado como sendo a Forma E.
Exemplo 4n: a partir de 4-dioxano/metanol [00186] 32,5 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram adicionados em 0,5 ml de uma mistura de metanol/1,4-dioxano que resulta em uma pasta fluida que foi agitada a aproximadamente 60 °C por uma hora. Posteriormente, a amostra foi mantida por uma hora a 60 °C e deixada resfriar a aproximadamente 5 °C com uma taxa de resfriamento de aproximadamente 1 °C/h. A amostra foi mantida a aproximadamente 5 °C por aproximadamente 24h. O sólido úmido foi filtrado e analisado como sendo a Forma E.
Exemplo 4o: a partir de acetato de etila/metanol [00187] 32,5 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M1) foram
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41/78 adicionados a 0,75 ml de uma mistura de acetato de etila/metanol que resulta em uma pasta fluida que foi agitada a aproximadamente 60 °C por uma hora. Posteriormente, a amostra foi mantida por uma hora a aproximadamente 60 °C e deixada resfriar a aproximadamente 5 °C com uma taxa de resfriamento de aproximadamente 1 °C/h. A amostra foi mantida a aproximadamente 5 °C por aproximadamente 24h. O sólido úmido foi filtrado e analisado como sendo a Forma E.
Desproteção em uma etapa do composto de fórmula II e cristalização
Exemplo 4p [00188] 0,5 g do composto de fórmula II (R3 é terc-butila) foram suspensos em 5 ml de metanol. 2,4 equivalentes molares de HCI em MeOH foram adicionados a 20 a 25 °C e a suspensão foi agitada por aproximadamente 9 dias a aproximadamente 5 °C. A suspensão foi filtrada e a torta obtida foi seca sob vácuo, fornecendo 0,3 g da Forma E.
Cristalização a partir da base livre
Exemplo 4q [00189] 76g do sal dicloreto do composto de fórmula I (Mistura
A1+M4) foram dissolvidos em uma mistura de 280 ml de água e 280 ml de metanol. A solução foi adicionada a uma solução de 24,2 g de carbonato de potássio, 140 ml de água e 140 ml de metanol a 10 a 15 °C. A mistura de reação foi agitada por aproximadamente 2 horas à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, a torta foi lavada com metanol, e transformada em pasta fluida em 350 ml de água e 350 ml de metanol. A suspensão foi filtrada, a torta foi lavada com 70 ml de água e seca sob vácuo a 45 °C, fornecendo 65 g do composto de fórmula I (base livre).
[00190] 1 g do composto de fórmula I (base livre) foi reagido com ácido clorídrico em solução de metanol a 65 °C. 10 mg sementes da
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Forma E foram adicionados, a mistura foi lentamente resfriada a 8 a 10 °C, agitada por aproximadamente 16h filtrada e a torta obtida foi seca sob vácuo para fornecer 0,44g da Forma E.
Exemplo 5 - Caracterização do sal dicloreto cristalino (Forma E) do composto de fórmula I
Exemplo 5a: Caracterização porXRPD [00191] Padrões XRPD foram obtidos com o uso de uma configuração de XRPD de alto rendimento. As placas foram montadas em um difratômetro Bruker GADDS equipado com um detector de área HiStar. A plataforma de XRPD foi calibrada com o uso de Beenato de Prata para os espaçamentos de longos e Coríndon para os espaçamentos d curtos. A coleta de dados foi realizada à temperatura ambiente com o uso de radiação de CuKa monocromática na região 2Θ entre 1,5° e 41,5°, que é a parte mais distintiva do padrão XRPD. o padrão de difração de cada poço foi coletado em duas faixas 2Θ (1,5°< 2Θ <21,5° para o primeiro quadro, e 19,5°< 2Θ <41,5° para o segundo) com um tempo de exposição de 90 s para cada quadro. Nenhuma subtração de fundo ou suavização de curva foi aplicada aos padrões XRPD. O material veículo usado durante a análise XRPD era transparente a raios X e contribuiu apenas ligeiramente com o fundo.
[00192] A XRPD da forma cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I (Forma E) à temperatura ambiente é mostrada na Figura 2 e seus picos de difratograma são mostrados na Tabela 2. A avaliação do padrão XRPD de alta resolução foi indexada com o uso de um grupo espacial P222. A indexação das intensidades de reflexões da forma pura resultou em um sistema de cristal ortorrômbico e permitiu a extração dos parâmetros de célula.
[00193] Os parâmetros cristalográficos se baseiam em um cálculo de Pawley (decomposição completa do padrão de pó, WPPD) para a forma cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I. Todas as
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43/78 intensidades e valores 20 para os picos do padrão de difração de pó podem ser atribuídas à célula primitiva ortorrômbica (P), com os parâmetros de célula: a = 4,8 A, b=20,02 A, c = 59,40 A; V = 5.724 A3 (a=4,813±0,001 A, b= 20,02±0,01 A, c=59,40±0,02 A, V = 5.724±5 A3). O padrão de pó dessa forma também podería ser indexado nas simetrias inferiores, tais como monoclínicas (a = 10,08 A; b = 59,42 A; c =5,16 A; beta = 97,28 A; V = 3.065 A3) e várias triclínicas. Entretanto, como uma regra geral, a simetria mais alta é aplicada. Nesse caso, a simetria mais alta é ortorrômbica. Uma comparação dos difratogramas calculados e medidos mostra excelente concordância, conforme mostrado na Figura 3.
Tabela 2. Lista de difração de raios X por (XRPD) de posições de pico de difratograma, espaçamento d e intensidades relativas dos 27 picos mais abundantes para a Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
6,0 | 14,76 | 49 |
9,4 | 9,42 | 69 |
9,9 | 8,89 | 81 |
10,7 | 8,26 | 100 |
11,6 | 7,61 | 55 |
11,9 | 7,43 | 56 |
12,6 | 7,03 | 25 |
17,4 | 5,10 | 64 |
18,5 | 4,79 | 46 |
19,9 | 4,45 | 31 |
21,4 | 4,15 | 68 |
22,4 | 3,96 | 53 |
23,0 | 3,86 | 54 |
23,8 | 3,73 | 45 |
24,2 | 3,68 | 51 |
24,6 | 3,61 | 56 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
25,8 | 3,45 | 79 |
26,4 | 3,37 | 35 |
28,4 | 3,14 | 75 |
32,8 | 2,73 | 42 |
34,2 | 2,62 | 25 |
[00194] A XRPD da forma E1 de polimorfo de alta temperatura foi determinada de modo similar à forma E e os picos de difratograma (Figura 10) são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 Lista de difração de raios X por (XRPD) de posições de pico de difratograma, espaçamento d e intensidades relativas para a Forma E1 cristalina de alta temperatura do sal dicloreto do composto de fórmula I
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
6,0 | 14,79 | 55 |
9,0 | 9,85 | 9 |
9,4 | 9,46 | 57 |
9,9 | 8,91 | 77 |
10,7 | 8,29 | 100 |
11,6 | 7,64 | 53 |
11,9 | 7,41 | 72 |
12,6 | 7,02 | 24 |
17,4 | 5,10 | 89 |
18,5 | 4,79 | 50 |
19,9 | 4,45 | 42 |
20,5 | 4,32 | 26 |
21,0 | 4,23 | 30 |
21,2 | 4,18 | 42 |
21,4 | 4,15 | 70 |
22,4 | 3,97 | 78 |
23,0 | 3,86 | 65 |
23,8 | 3,74 | 72 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
24,2 | 3,68 | 84 |
24,6 | 3,62 | 77 |
24,8 | 3,59 | 39 |
25,4 | 3,50 | 46 |
25,8 | 3,46 | 67 |
25,9 | 3,44 | 65 |
26,4 | 3,38 | 51 |
26,8 | 3,32 | 27 |
27,8 | 3,21 | 25 |
28,4 | 3,14 | 86 |
29,1 | 3,07 | 20 |
29,5 | 3,03 | 33 |
Exemplo 5b: Caracterização por calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e XRPD de temperatura variável [00195] A análise termogravimétrica (TGA, Figura 4) mostrou uma endoterma grande que indicou um evento de fusão a cerca de 276 °C (±2 °C) acompanhado por decomposição. Uma endoterma pequena a cerca de 130 °C (±2 °C) implicou que ocorreu uma transição sólidosólido para uma variação de forma cristalina, criada de modo reversível a altas temperaturas, antes da fusão. Esse comportamento foi confirmado por calorimetria de varredura diferencial (DSC, Figura 5) assim como por estudos de XRPD de temperatura variável.
[00196] Uma DSC cíclica (Figura 6) foi realizada para investigar a natureza da endoterma a aproximadamente 130 °C (±2 °C). O aquecimento até 200 °C foi seguido de resfriamento rápido à temperatura ambiente (TA) (25 °C->200 °C->25 °C). O termograma DSC mediante resfriamento mostrou uma exoterma pequena a aproximadamente 97 °C (±2 °C), implicando na transição de forma sólida reversa para a Forma E1 (padrão XRPD, Figura 7). Os dados XRPD dos sólidos não mostraram alteração da forma sólida a 25 °C, confirmando que a exo
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46/78 terma mediante resfriamento era a transição sólida reversa. Os dados de XRPD de temperatura variável (VT) (consulte o Exemplo 8a para detalhes experimentais de XRPD VT) confirmaram as propriedades acima.
Exemplo 5c: Análise térmica experimental (incluindo DSC, TGA, TGA SDTA, TGA MS) [00197] As propriedades de fusão foram obtidas a partir de termogramas DSC, registradas com um instrumento de fluxo de calor DSC822e (Mettler-Toledo GmbH, Suíça). O DSC822e foi calibrado para temperatura e entalpia com um pequeno pedaço de índio (m.p. =
156,6 °C; AHf = 28,45 J.g-1). As amostram foram vedadas em panelas de alumínio de 40 pl padrão, perfuradas e aquecidas na DSC de 25 °C a 300 °C, a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min. Gás N2 seco, a uma taxa de fluxo de 50 ml/min foi usado para purgar o equipamento de DSC durante a medição.
[00198] A perda de massa devido à perda de solvente ou água dos cristais foi determinada por Análise Termogravimétrica/Análise de Temperatura Diferencial Simultânea/Térmica (TGA/SDTA). O monitoramento do peso de amostra, durante o aquecimento em um instrumento TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suíça), resultou em uma curva de peso versus temperatura. A TGA/SDTA851e foi calibrada para temperatura com índio e alumínio. As amostras foram pesadas em cadinhos de alumínio de 100 μΙ e vedadas. As vedações foram perfuradas e os cadinhos aquecidos no TGA de 25 a 300 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min. Gás N2 seco foi usado para purga.
[00199] Os gases evoluídos a partir das amostras de TGA foram analisados por um espectrômetro de massa Omnistar GSD 301 T2 (Pfeiffer Vacuum GmbH, Alemanha). O último é um espectrômetro de massa quadrupolo que analisa massas na faixa de 0 a 200 amu. Exemplo 5d: Caracterização porFTIR
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47/78 [00200] Os espectros FT-IR foram registrados com o uso de um espectrômetro Thermo Fischer Scientific FT-IR Nicolet 6700 equipado com sonda ATR.
[00201] A análise FTIR confirmou a estrutura do composto de fórmula I, conforme detalhado na Tabela 4 e mostrado na Figura 8 e na ampliação entre aproximadamente 1.800 cm1 e 400 cm-1 como a Figura 9. Vibrações IV características da forma cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I foram identificadas como sendo 1.701, 1.665, 1.335, 1.241, 1.171,942, 924, 864, 699, 628 cm1 (±2 cm1).
Tabela 4: Vibrações IV principais da forma cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I
Vibração IV (em cm-1) e sua atribuição de acordo com a literatura [1] | Vibração observada [cm-1] | |
3500-3100 | Estiramento N-H (amida) | 3282, 3183, 3093* |
3080-2840 | Estiramento C-H (aromático e alifático) | 3093*, 3056, 3024, 2936 |
3000-2000 | Estiramento NH3 + | 2630, 2574, 2505 |
2260-2240 | Estiramento CN | 2250 |
1740-1630 | Estiramento C=O | 1701, 1665 |
1630-1510 | Deformação N-H e Estiramento N-C=O assimétrico | 1626*, 1596*, 1543*, 1507* |
1690-1520 | Estiramento C=N | 1626*, 1596*, 1543*, 1507* |
1625-1575 | Vibrações estruturais C-C | 1626*, 1596* |
1525-1450 | (aromático) | 1507*, 1457 |
*Várias atribuições possíveis.
1 E. Pretsch, P. Bühlmann, M. Badertscher; Structure Determination of Organic Compounds, Tables of Spectral Data; Fourth, Revised and Enlarged Edition; Springer 2009. - Spectroscopic methods in organic chemistry Hesse, Meier e Zeeh 2a Edição Thieme 2008 Stuttgart e New York.
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Exemplo 5e: Caracterização por RMN-MAS de 130{Ή}:
[00202] A ressonância magnética nuclear de carbono 13 em estado sólido de rotação em ângulo mágico nuclear (RMN-MAS de 13c{1H}) (consulte a Figura 10) foi realizada em um instrumento de RMN de estado sólido Bruker Avance III 400 MHz equipado com um magneto Tesla 9,4 de furo largo (furo de 89 mm à temperatura ambiente). Uma sonda de rotação de amostra em ângulo mágico (MAS) de ressonância dupla foi usada para um tamanho de rotor de 4,0 mm de diâmetro externo. A sonda foi duplamente sintonizada para observar a frequência de núcleo - 13C a 100,61 MHz nesse estudo - e 1H a 400,13 MHz. A homogeneidade do campo magnético foi definida por shimming em uma amostra de adamantano em um spinner de ZrO2 de 4 mm, a largura de linha 13C (largura total à meia altura máxima) foi menor que 2 Hz. A referência ao deslocamento químico foi realizada pelo método de substituição com o uso do sinal 1H de tetrametilsilano (<1% v/v em CDCh) cujo deslocamento químico foi definido como 0 ppm. Esse é o procedimento recomendado pela IUPAC. Todas as medições foram realizadas com um fluxo adicional de gás nitrogênio (1.200 l/h a 5 °C) soprado lateralmente no spinner de MAS para controle de temperatura. A temperatura de amostra verdadeira foi de cerca de 15 °C acima disso devido ao aquecimento por atrito nos rolamentos de ar de MAS. Para rotação de amostra em ângulo mágico a frequência de rotação foi definida como 14 kHz. O número de varreduras foi 1.024, o atraso de reciclagem foi de 5 s, o tempo de contato foi de 2 ms, o tempo de captura foi de 33ms, os parâmetros de processamento foram tdeff = 0 e Ib = 5Hz.
[00203] Os deslocamentos químicos do carbono 13 para a forma cristalina investigada do sal dicloreto do composto de fórmula I são listados na Tabela 5. Os números de átomos para a atribuição de RMN dos deslocamentos químicos do carbono 13 são mostrados na Figura
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1.
Tabela 5: Deslocamentos de RMN-MAS de 13C{1H} (±0,2 ppm para deslocamentos químicos de 13C) da Forma E referida pelo método de substituição com o uso do sinal 1H de tetrametilsilano (TMS <1% v/v em CDCh) cujo deslocamento químico foi definido como 0 ppm. São mostrados também deslocamentos de RMN de 13C{1H} em [D6]DMSO líquido denominado [D6]-DMSO, cujo deslocamento químico foi definido como 39,52 ppm*.
n° | Grupo | Deslocamentos químicos de 13C Alta resolução (líquido) em [De]DMSO | Deslocamento químicos de 13C CP MAS 14 kHz |
1 | N | - | - |
2 | C | 140,9 | 137,4 [a] |
3 | N | - | - |
4 | C | 141,5 | 141,4 [a] |
5 | CH ar | 119,9 | 118,8 M |
6 | CH ar | 123,3 | 121,8 M |
7 | CH ar | 124,8 | 124,2 M |
8 | CH ar | 111,2 | 109,5 |
9 | C ar | 136,1 | 134,8 [a] |
10 | C | 137,7 | 137,4 [a] |
11 | N | - | - |
13 | N | - | - |
14 | C | 155,8 | 156,2 |
15 | NH | - | - |
16 | CH2 | 40,1 | 40,3 |
17 | ch2 | 16,7 | 19,0 |
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n° | Grupo | Deslocamentos químicos de 13C Alta resolução (líquido) em [De]DMSO | Deslocamento químicos de 13C CP MAS 14 kHz |
18 | CN | 119,1 | 119,6 |
19 | CN | - | - |
20 | ch2 | 51,8 | 49,1 |
21 | C=O | 191,3 | 196,2 |
22 | C ar | 129,6 | 128,1 |
23 | CH ar | 129,6 | 131,2 M |
24 | CH ar | 119,0 | 121,2 |
25 | C ar | 143,6 | 144,0 |
26 | CH ar | 119,0 | 121,2 |
27 | CH ar | 129,6 | 128,9 M |
28 | NH | - | - |
29 | C=O | 168,3 | 167,1 |
30 | CH | 52,7 | 55,2 |
31 | ch2 | 30,3 | 34,6 M |
32 | ch2 | 21,1 | 25,0 M |
33 | ch2 | 26,2 | 26,6 [d] |
34 | ch2 | 38,1 | 39,5 |
35 | nh3 + | - | - |
36 | nh3 + | - | - |
[a], [b], | [cL [d] Sinais com o mesmo sobrescrito podem ser trocados |
*H.E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman J. Org. Chem, Vol 62, 1997,
7.512 a 7.515
Exemplo 5f: Caracterização por DVS [00204] Diferenças em higroscopicidade das várias formas de um
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51/78 material sólido forneceram uma medida de sua estabilidade relativa em umidade relativa aumentada. As isotermas de sorção de umidificação foram obtidas com o uso de um sistema DVS-1 disponível junto à Surface Measurement Systems (Londres, Reino Unido). A umidade relativa foi variada durante a sorção-dessorção (consulte o experimento específico) a uma temperatura constante de aproximadamente 25 °C. No final do experimento de DVS, a amostra foi medida por XRPD. [00205] A análise por sorção de vapor dinâmica (DVS) para a Forma E cristalina do sal dicloreto do composto de fórmula I é mostrada na Figura 11. A mesma mostra uma absorção de água de 1% para o composto até 85% de UR e uma absorção de água de aproximadamente 4% até 95% de UR.
Exemplo 5g: Solubilidade [00206] A solubilidade termodinâmica dependente de pH foi realizada em água não tamponada, assim como usando tampões Titriplex® Merck padrão (tampão Titrisol® Merck pH 3 com citrato e HCI; tampão Titrisol® Merck pH 4 com citrato e HCI; tampão Titrisol® Merck pH 5 com citrato e NaOH; tampão Titrisol® Merck pH 6 com citrato e NaOH; tampão Titrisol® Merck pH 7 com fosfato; para tamponamento em pH 4,5, uma mistura 50/50 de tampões para pH 4 e 5 foi usada; para tamponamento em pH 5,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 5 e 6 foi usada).
[00207] Para cada experimento, um frasco de tampa de rosca de 8 ml foi preparado com o material polimórfico, o solvente de tampão de acordo com o pH alvo e uma barra de agitação magnética. Cada ponto de dados de pH foi determinado em triplicata com um pH alvo de 3, 4, 4,5, 5, 5,5 e 7. O pH foi medido (medidor de pH Fisherbrand Hydrus 400, uma calibração de três pontos foi realizada antes da medição) e ajustado com solução de NaOH 1 M. As misturas foram deixadas em equilíbrio por 24h à temperatura ambiente sob agitação. Após 24h o
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52/78 pH foi monitorado e as pastas fluidas foram centrifugadas por 10 min a 3.000 rpm para separar os sólidos e líquidos e filtrados (filtro de disco de 0,45 micron). Se necessário, os filtrados isolados foram diluídos no solvente de amostra para se situarem dentro da curva de calibração do teste de HPLC. As concentrações do composto de fórmula I foram determinadas por Cromatografia líquida de alta eficiência com Análise por Detecção de Matriz De Diodos (HPLC-DAD). As curvas de calibração foram obtidas a partir de duas soluções de estoque independentemente preparadas do composto de fórmula I em uma solução de amostra de água/THF/TFA (50/50/0,05 v/v/v).
[00208] O teste de HPLC foi realizado em Agilent 1100 com detector DAD em comprimento de onda de 280 nm. Um LOQ de 11 pg/ ml foi determinado, a linearidade é fornecida até aproximadamente 0,7 mg/ ml. Cada amostra foi diluída a aproximadamente 0,5 mg/ml ou medida como pura se a concentração estiver abaixo ou aproximadamente igual a 0,5 mg/ml.
Exemplo 6 - Preparação do sal dicloreto cristalino (A+M) do composto de fórmula I
Exemplo 6a: Sal dicloreto bruto do composto de fórmula I [00209] 111,6 g (156 mmol) do composto de fórmula II (R3 é tercbutila) preparados de acordo com o procedimento fornecido no Exemplo 2 foram suspensos em 738 ml de THF e aquecidos a aproximadamente 33 °C. 160 g de 30% de HCI aquoso foram adicionados e a mistura foi agitada por aproximadamente 18h. A mistura foi resfriada a aproximadamente 10 °C e 738 ml de THF fora, adicionados. A suspensão foi filtrada, a torta lavada com 120 ml de THF e seca a aproximadamente 40 °C sob vácuo, fornecendo 90 g do composto de fórmula I.
Exemplo 6b: Purificação e Cristalização [00210] O composto bruto de fórmula I (2,6 kg) foi dissolvido em
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53/78 água (2,7 I) e tetra-hidrofurano (5,5 I) a aproximadamente 40 a 50 °C. Tetra-hidrofurano (90 I) foi lentamente adicionado a aproximadamente 40 a 50 °C. A suspensão resultante foi agitada, então resfriada a aproximadamente 10 °C e adicionalmente agitada. A suspensão foi filtrada, a torta foi lavada com THF e seca. O sólido resultante (2,4 kg) foi dissolvido em 7,3 I de água, a solução foi filtrada e o filtro foi lavado com
2,3 I de água. A solução filtrada e lavada foi evaporada até secar a aproximadamente 30 °C sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionalmente seco a 50 °C sob pressão reduzida, fornecendo 2,2 kg do composto de fórmula I como a Mistura A1+M1.
[00211] Tipicamente, o ponto inicial para geração de outras formas de cristal dentro do Sistema A+M foi a Mistura A1+M1 (Figura 14) e a Mistura A1+M4 (Figura 15). A Figura 19 gera uma sobreposição de padrões XRPD que foram observados quando a Mistura A1+M4 foi exposta a condições de câmara climática. A Mistura M3+M5 (Figura 24) foi observada após 1 semana e também após 2,5 semanas a 40 °C/75% de UR. A Forma M5 foi observada após 4 semanas de tratamento da Mistura A1+M4 a 40 °C/75% de UR (Figura 26). Após 4 semanas a 40 °C/75% de UR e 2 dias a 25 °C/95% de UR, a Mistura A2+M4 foi obtida (Figura 17). Após 4 semanas a 40 °C/75% de UR e 1 semana a 25 °C/95% de UR, a Mistura A2+M11 foi obtida (Figura 18).
Exemplo 7 - Preparação de formas específicas do sal dicloreto cristalino dentro do Sistema A+M do composto de fórmula I
Preparação da Forma A0
Exemplo 7a [00212] A Forma A0 (Figura 12, Tabela 6) foi obtida aquecendo-se a Mistura A1+M1 por 2,5h a 195 °C.
Exemplo 7b [00213] A Forma A0 foi obtida aquecendo-se a Forma M1 por 4h a 195 °C.
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Preparação da Forma A1
Exemplo 7c [00214] A Forma A1 (Figura 13, Tabela 7) foi obtida deixando-se a forma AO em repouso em condições ambientes por aproximadamente 11 dias.
Exemplo 7d [00215] A Forma A1 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 nos seguintes sistemas solventes: água e metanol/água (50:50). 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 20 °C com uma taxa de resfriamento de 20 °C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 20 °C sob agitação por 24h. A Forma F foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma F foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma A1.
Exemplo 7e [00216] A Forma A1 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 em metanol.
[00217] 80μΙ do metanol foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 2 °C com uma taxa de resfriamento de 20 °C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 2 °C sob agitação por 24h. A Forma F foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma F foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma A1.
Preparação da Mistura A1+M1 [00218] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 14 e na Tabela 19.
Exemplo 7f
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55/78 [00219] 23,2 mg do composto de fórmula I mistura A1+M4 foram adicionados em 0,60 ml de éter dietílico resultando em uma pasta fluida que foi agitada a 20 °C por duas semanas. Posteriormente, a amostra foi centrifugada, o líquido separado por filtração e a parte sólida foi seca sob vácuo (5 mbar). O sólido foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M1.
Exemplo 7g [00220] 22,7 mg do composto de fórmula I mistura A1+M4 foram adicionados em 0,60 ml de éter terc-butil metílico resultando em uma pasta fluida que foi agitada a 20 °C por duas semanas. Posteriormente, a amostra foi centrifugada, o líquido separado por filtração e a parte sólida foi seca sob vácuo (5 mbar). O sólido foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M1.
Preparação da Mistura A1+M4 [00221] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 15 e na Tabela 20.
Exemplo 7h [00222] A Mistura A1+M4 foi formada expondo-se 20mg de Mistura A1+M1 por pelo menos 3 min a 40% de UR.
Exemplo 7i [00223] 23,2 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,60 ml de éter dietílico a 20 °C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Exemplo 7j [00224] 22,7 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,60 ml de éter terc- butil metílico a 20 °C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Exemplo 7k
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56/78 [00225] 24,2 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,60 ml de n-heptano a 20 °C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Exemplo 71 [00226] 18,9 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,60 ml de tolueno a 20 °C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Exemplo 7m [00227] 18,9 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,40 ml de di-isopropiléter a 50 °C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Exemplo 7n [00228] 22,8 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,40 ml de n-heptano a 50°C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Exemplo 7o [00229] 24,9 mg da Mistura A1+M1 foram transformados em pasta fluida em 0,40 ml de tolueno a 50 °C por duas semanas. O sólido úmido resultante foi separado por centrifugação e filtração e foi analisado e constatado como sendo a Mistura A1+M4.
Preparação da Mistura A1+M4+M5
Exemplo 7p [00230] A Mistura A1+M4+M5 foi formada expondo-se a Mistura A1+M4 por aproximadamente 3 min a 60% a 80% de UR.
Preparação da Mistura A2+M4 [00231] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 17 e na Ta
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57/78 bela 21.
Exemplo 7q [00232] Após armazenar a Mistura A1+M4 por 4 semanas a 40 °C/75% de UR e 2 dias a 25 °C/95% de UR, a Mistura A2+M4 foi obtida.
Preparação da Mistura M3+M5 [00233] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 16 e na Tabela 11.
Exemplo 7r [00234] A Mistura M3+M5 é observada após armazenar a Mistura A1+M4 por entre 1 semana e 2,5 semanas a 40 °C/75% de UR.
Preparação da Mistura A2+M11 [00235] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 18 e na Tabela 22.
Exemplo 7s [00236] A Mistura A2+M11 foi obtida após o armazenamento da Mistura A1+M4 por 4 semanas a 40 °C 75% de UR e 1 semana a 25 °C/95% de UR (Figura 19).
Preparação da Forma A2 [00237] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 20 e na Tabela 20.
Exemplo 7t [00238] A Forma A2 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 em todos os seguintes sistemas solventes diferentes:
1,4-dioxano/água (50:50), isopropanol/água (50:50), acetonitrila/água (50:50), etanol/água (50:50), isopropanol e acetona/água (50:50). 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 20 °C com uma taxa de resfriamento de 20 °C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 20 °C
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58/78 sob agitação por 24h. A Forma F foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma F foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma A2.
Exemplo 7u [00239] A Forma A2 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 nos seguintes sistemas solventes: Metanol e etanol. 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 20 °C com uma taxa de resfriamento de 20 °C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 20 °C sob agitação por 24h. A Forma G foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma G foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma A2.
Preparação da Forma M1 [00240] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 22 e na Tabela 9.
Exemplo 7v [00241] A Forma M1 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 em todos os seguintes sistemas solventes diferentes: água, 1,4-dioxano/água (50:50), acetato de etila/dimetilsulfóxido (50:50), isopropanol/água (50:50), acetonitrila/água (50:50), etanol/água (50:50) e tetra-hidrofurano/água (50:50). 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 2°C com uma taxa de resfriamento de 2°C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 2°C sob agitação por 24h. A Forma F foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma F foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma M1.
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Exemplo 7w [00242] A Forma M1 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 nos seguintes sistemas solventes diferentes: pxileno/metanol (50:50) e 2-butanona/metanol (50:50). 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 2°C com uma taxa de resfriamento de 2°C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 2°C sob agitação por 24h. A Forma G foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma G foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma M1.
Exemplo 7x [00243] A Forma M1 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 nos seguintes sistemas solventes diferentes: tetrahidrofurano/metanol (50:50) e 2 tetra-hidrofurano/acetato de etila (50:50). 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mistura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 20 °C com uma taxa de resfriamento de 20 °C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 20 °C sob agitação por 24h. A Forma G foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma G foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma M1.
Exemplo 7y [00244] A Forma M1 foi obtida por cristalização por resfriamento da Mistura A1+M1 em todos os seguintes sistemas solventes diferentes: acetonitrila/água (50:50), tetra-hidrofurano/água (50:50), metanol/água (50:50), acetona/água (50:50), 2 butanona/água (50:50), acetato de etila/metanol (50:50) e tetra-hidrofurano/metanol (50:50). 80μΙ do respectivo solvente foram adicionados a aproximadamente 4 mg da Mis
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60/78 tura A1+M1. A temperatura foi aumentada para 60 °C e foi mantida por 60 min a 60 °C. Após o resfriamento a 2 °C com uma taxa de resfriamento de 20 °C/min, a mistura foi permitida a permanecer a 2 °C sob agitação por 24h. A Forma F foi obtida por evaporação de solvente sob vácuo (5 mbar). A Forma F foi exposta a condições de câmara climática de 40 °C/75% de UR por 67h resultando na Forma M1.
Preparação da Forma M2 [00245] A Forma M2 (Figura 23, Tabela 10) foi obtida por cristalização por colisão com adição de antissolvente a partir da Mistura A1+M4.
Exemplo 7z [00246] A Forma M2 foi obtida por cristalização por colisão com adição de antissolvente da Mistura A1+M1 em todos os seguintes sistemas solventes diferentes: solvente: 1-butanol/água (9,6: 90,4 v/v) com cada antissolvente: acetonitrila, 2-butanona, tetra-hidrofurano ou acetato de etila. Uma solução de estoque foi preparada em 200 pl de solvente, sendo que a concentração do composto de fórmula I é aquela obtida na saturação à temperatura do meio ambiente após equilíbrio por 24h antes da filtração ou com uma concentração de corte de 170 mg/ml.
[00247] Para cada experimento, o antissolvente foi adicionado a cada frasco de solvente, com uma razão entre solvente e antissolvente de 1:0,25. Nos casos em que não ocorreu nenhuma precipitação, essa razão foi aumentada para 1:1, e se novamente não ocorreu nenhuma precipitação, a razão foi aumentada para 1:4 (para todas as preparações da Forma M2), com um tempo de espera de 60 min entre as adições (até a terceira adição). Uma vez que sólidos não suficientes precipitaram para separação, as amostras foram mantidas a 5 °C por três dias. Não ocorreu nenhuma precipitação. Os solventes foram evaporados a 200 mbar até secar.
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61/78 [00248] Com o uso de diferentes sistemas solventes, diferentes formas polimórficas intermediárias, isto é, amorfas (a partir de acetonitrila antissolvente, 2-butanona), a Forma M1 (tetra-hidrofurano) e a Mistura F+M1 (acetato de etila) foram obtidas. Após o armazenamento da placa de medição em condições de envelhecimento aceleradas (40 °C/75% de UR) por 65h, todas essas amostras se transformaram na forma polimórfica M2.
Preparação da Forma M4 [00249] A Forma M4 (Figura 25, Tabela 12) foi obtida principalmente pelos experimentos de pasta fluida a pH 4 a partir da Mistura A1+M4.
Exemplo 7aa [00250] 151,4 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M4) foram suspensos em 600 pl de tampão pH 4 (tampão Titrisol® Merck pH 4, com citrato e HCI). O pH inicial foi de aproximadamente 3,2. Após 15 min, o pH foi ajustado com 25 pl de NaOH 0,1 M a aproximadamente
4,1. Após 2 a 4h, o pH foi ajustado para 3,8. 10 μΙ de NaOH 0,1 M e 200 μΙ do tampão pH4 foram adicionados. A pasta fluida foi agitada à TA por 24h (incluindo tempos de adição). A pasta fluida obtida mostrou aproximadamente pH4,0. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M4 foi obtida como a torta do filtro.
Exemplo 7bb [00251] 198,3 mg da Mistura A1+M4 foram suspensos em 1.000 μΙ de tampão pH4 (tampão Titrisol® Merck pH 4, com citrato e HCI). O pH inicial foi de aproximadamente 2,9. Após 15 min, o pH foi ajustado com 50 μΙ de NaOH 0,1 M a aproximadamente 3,8. A pasta fluida foi agitada à TA por 24h (incluindo tempos de adição). Uma solução turva é obtida com aproximadamente pH 3,8. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M4 foi obtida como a torta do filtro.
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Exemplo 7cc [00252] 245,4mg da Mistura A1+M4 foram suspensos em 1.000 pl de tampão pH4 (tampão Titrisol® Merck pH 4, com citrato e HCI). O pH inicial foi de aproximadamente 3,1. Após 15 min, o pH foi ajustado com 50 pl de NaOH 0,1 M a aproximadamente 3,9. A pasta fluida foi agitada por 30 a 45 min e o pH foi ajustado a aproximadamente 3,9. 10 μΙ de NaOH 0,1 M foram adicionados para resultar aproximadamente no pH 4,1. A pasta fluida foi agitada à TA por 24h (incluindo tempos de adição). A pasta fluida obtida mostrou aproximadamente pH4,0. A filtração foi realizada com o uso de um filtro centrífugo de 0,2 pm. A Forma M4 foi obtida como a torta do filtro.
Preparação da Forma M5 [00253] O difratograma de XRPD é mostrado na Figura 26 e na Tabela 13.
Exemplo 7dd [00254] A Forma M5 foi obtida através do armazenamento do composto de fórmula I Mistura A1+M1 ou A1+M4 por 4 semanas a 40 °C/75% de UR.
Preparação da Forma M8 [00255] A Forma M8 (Figura 27, Tabela 14) foi obtida principalmente pelos experimentos de pasta fluida a pH 7,5 a partir da Mistura A1+M4. Observe que esses experimentos usaram tampões contendo contraíons alternativos. Embora não se possa desconsiderar totalmente que traços dos contraíons estavam presentes no polimorfo, nenhum pico de difração que pudesse ser atribuível a essas substâncias inorgânicas estava visível nos difratogramas de XRPD (substâncias inorgânicas geralmente são claramente visíveis em ângulos 20 altos e geralmente são picos muito agudos).
Exemplo 7ee [00256] Tampão Titrisol® Merck pH7, com fosfato e tampão Titri
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63/78 sol® Merck pH8, com Borato e HCI foram misturados em uma razão 1:1 (v/v) para render um tampão que tem urn pH de 7,5. Uma suspensão foi preparada adicionando-se 26,9 mg da Mistura A1+M4 a 5,0 ml do tampão pH 7,5 mencionado acima. O pH resultante foi de aproximadamente 7,3. Após 15 min o pH foi ajustado com 10 pl de NaOH 0,1 M a aproximadamente pH 7,4. A mistura foi agitada a TA por 24h (incluindo tempos de adição). Uma pasta fluida foi obtida com pH de aproximadamente 7,5. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M8 foi obtida como a torta do filtro. Exemplo 7ff [00257] Uma suspensão de 16,4 mg da Mistura A1+M4 em 5,0 ml do tampão pH 7,5 mencionado acima foi preparada. O pH inicial foi de aproximadamente 7,5. A mistura resultante foi agitada à TA por 24h. A pasta fluida foi obtida com aproximadamente pH 7,4. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M8 foi obtida como a torta do filtro.
Preparação da Forma M9 [00258] A Forma M9 (Figura 28, Tabela 15) foi obtida principalmente por experimentos de pasta fluida na faixa de pH 4,5 a 5,5 a partir da Mistura A1+M4. Observe que esses experimentos usaram tampões contendo contraíons alternativos. Embora não se possa desconsiderar totalmente que traços dos contraíons estavam presentes no polimorfo, nenhum pico de difração que pudesse ser atribuível a essas substâncias inorgânicas estava visível nos difratogramas de XRPD (substâncias inorgânicas geralmente são claramente visíveis em ângulos 20 altos e geralmente são picos muito agudos).
Exemplo 7gg [00259] 150,5 mg de Mistura A1+M4 foram suspensos em 5,0 ml de tampão Titrisol® Merck (pH 5, contendo Citrato e NaOH). O pH inicial foi de aproximadamente 4,2. Após 15 min o pH foi ajustado com 70 μΙ
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64/78 de NaOH 0,1 M a aproximadamente pH 4,9. A mistura foi agitada à ΤΑ por 24h (incluindo tempos de adição). A pasta fluida foi obtida com aproximadamente pH 5,1. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M9 foi obtida como a torta do filtro. Exemplo 7hh [00260] 32 mg de Mistura A1+M4 foram suspensos em 5,0 ml de tampão Titrisol® Merck (pH 5, contendo Citrato e NaOH). O pH inicial foi de aproximadamente 5,0. A mistura foi agitada à TA por 24h (incluindo tempos de adição). A pasta fluida foi obtida com aproximadamente pH 5,0. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M9 foi obtida como a torta do filtro.
Exemplo 7ii [00261] Tampão Titrisol® Merck pH 5 (contendo Citrato e NaOH) foi misturado com tampão Titrisol® Merck pH 6 (contendo Citrato e NaOH) em uma razão de 1:1 (v/v) para resultar em um tampão de pH 5,5. 34 mg do composto de fórmula I (Mistura A1+M4) foram suspensos em 5,0 ml do tampão pH 5,5 mencionado acima. O pH inicial foi de aproximadamente 5,6. A mistura foi agitada à TA por 24h (incluindo tempos de adição). A pasta fluida foi obtida com aproximadamente pH 5,5. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 1 micron. A Forma M9 foi obtida como a torta do filtro.
Preparação da Forma M11 [00262] A Forma M11 (Figura 30, Tabela 16) foi obtida em experimentos de supersaturação alterando-se o pH de 3 para 7 da Mistura A1+M4 e da Forma E. Observe que esses experimentos usaram tampões contendo contraíons alternativos. Embora não se possa desconsiderar totalmente que traços dos contraíons estavam presentes no polimorfo, nenhum pico de difração que pudesse ser atribuível a essas substâncias inorgânicas estava visível nos difratogramas de XRPD (substâncias inorgânicas geralmente são claramente visíveis em ângu
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65/78 los 20 altos e geralmente são picos muito agudos).
Exemplo 7kk [00263] Aproximadamente 210 mg da Forma E foram suspensos em 1,00 ml de tampão Titrisol® Merck pH 3 (contendo Citrato e HCI) e 20 μΙ de NaOH 0,1 M foram adicionados. A solução saturada foi filtrada (0,2 pm de filtro centrífugo). A solução foi mantida à TA por 24h antes do ajuste para pH 7 por adição de 270 pl de NaOH 0,1 Μ. A precipitação de sólidos ocorreu. As suspensões foram filtradas com filtro centrífugo de 0,2 pm e a Forma M11 foi obtida como a torta do filtro. O mesmo resultado foi obtido com o uso da solução não filtrada ao usar 350 pl de NaOH 0,1 M para o ajuste de pH para pH 7.
Exemplo 711 [00264] Aproximadamente 420 mg da Mistura A1+M4 foram suspensos em 1,00 ml de tampão pH3 e 40 pl de NaOH 0,1 M foram adicionados. A solução saturada foi filtrada (filtro centrífugo de 0,2 pm) e mantida à TA por 24h antes do ajuste para pH 7 por adição de 300 pl de NaOH 0,1 Μ. A precipitação de sólidos ocorreu. A suspensão foi filtrada com filtro centrífugo de 0,2 pm e a Forma M11 foi obtida como a torta do filtro. O mesmo resultado foi obtido com o uso da solução não filtrada ao usar 350 pl de NaOH 0,1 M para o ajuste de pH para pH 7.
Preparação da Forma M12 [00265] A Forma M12 (Figura 31, Tabela 17) foi observada em experimentos de pasta fluida diferentes aproximadamente em pH 7 da Mistura A1+M4 e da Forma E. Observe que esses experimentos usaram tampões contendo contraíons alternativos. Embora não se possa desconsiderar totalmente que traços dos contraíons estavam presentes no polimorfo, nenhum pico de difração que pudesse ser atribuível a essas substâncias inorgânicas estava visível nos difratogramas de XRPD (substâncias inorgânicas geralmente são claramente visíveis
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66/78 em ângulos 20 altos e geralmente são picos muito agudos).
Exemplo 7mm [00266] Aproximadamente 30 mg da Mistura A1+M4 ou Forma E foram suspensos em 5,0 ml de tampão Titrisol® Merck pH 7 (contendo fosfato). O pH inicial foi de aproximadamente 6,9. Após agitação por 15 min, o pH foi ajustado com 10 pl de NaOH 0,1 M a aproximadamente 7,0. A mistura foi agitada à TA por 24h (incluindo tempos de adição). A pasta fluida foi obtida com aproximadamente pH 7,0. A filtração foi realizada com o uso de um filtro de disco de 0,45 micron. A Forma M12 foi obtida como a torta do filtro.
Preparação da Forma M13 [00267] A Forma M13 (Figura 32, Tabela 18) foi obtida em experimentos de supersaturação alterando-se o pH de 3 para 5 da Mistura A1+M4 e da Forma E. Observe que esses experimentos usaram tampões contendo contraíons alternativos. Embora não se possa desconsiderar totalmente que traços dos contraíons estavam presentes no polimorfo, nenhum pico de difração que pudesse ser atribuível a essas substâncias inorgânicas estava visível nos difratogramas de XRPD (substâncias inorgânicas geralmente são claramente visíveis em ângulos 20 altos e geralmente são picos muito agudos).
Exemplo 7nn [00268] Aproximadamente 210 mg da Forma E foram suspensos em 1,0 ml de tampão Titrisol® Merck pH 3 (contendo Citrato e HCI) e 20 μΙ de NaOH 0,1 M foram adicionados. A solução saturada foi filtrada (filtro centrífugo de 0,2 pm) e foi mantida à TA por 24h antes de um ajuste para pH 5 por adição de aproximadamente 50 pl de NaOH 0,1 Μ. A precipitação de sólidos ocorreu. As suspensões foram filtradas com filtro centrífugo de 0,2 pm e a forma M13 foi obtida como a torta do filtro. O mesmo resultado foi obtido com o uso da solução não filtrada ao usar 70 pl de NaOH 0,1 M para o ajuste de pH para pH 5.
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Exemplo 7oo [00269] Aproximadamente 410 mg da Mistura A1+M4 foram suspensos em 1,00 ml de tampão Titrisol® Merck pH 3 (contendo Citrato e HCI) e 40 pl de NaOH 0,1 M foram adicionados. A solução saturada foi filtrada (filtro centrífugo de 0,2 pm) e foi mantida à TA por 24h antes de um ajuste para pH 5 por adição de 60 pl de NaOH 0,1 Μ. A precipitação de sólidos ocorreu. As suspensões foram filtradas com filtro centrífugo de 0,2 pm e a forma M13 foi obtida como a torta do filtro. O mesmo resultado foi obtido com o uso da solução não filtrada ao usar 80 pl de NaOH 0,1 M para o ajuste de pH para pH 5.
[00270] Observação: Embora as Formas F e G sejam descritas acima como formas intermediárias na preparação de algumas formas polimórficas dentro do Sistema A+M nos Exemplos acima, o solvente parece desempenhar uma função importante em sua estabilidade física. As Formas F e G podem ser formas solvatadas ou anidras que ocorrem dependendo do solvente usado.
Exemplo 8 - Caracterização do sal dicloreto cristalino (A+M) do composto de fórmula I
Exemplo 8a: Caracterização porXRPD [00271] A análise XRPD foi realizada conforme descrito no Exemplo 5a. Isso inclui picos de XRPD para misturas que surgem naturalmente no sistema A+M, assim como polimorfos A ou M específicos, isolados conforme descrito. Os dados são incluídos para polimorfos A0, A1, A2, M1, M2, M3+M5, M4, M5, M8, M9, M10+M4, M11, M12, M13, assim como as misturas comumente observadas de A1+M4, A2+M4 e A2+M11. As Formas M6 e M7 também foram observadas, mas apenas como misturas com outras formas polimórficas que não fazem parte do Sistema A+M.
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Tabela 6: Lista de posições de pico de XRPD da Forma AO.
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
3,9 | 22,40 | 100 |
7,9 | 11,18 | 91 |
9,7 | 9,11 | 79 |
11,2 | 7,90 | 82 |
23,9 | 3,72 | 75 |
25,0 | 3,55 | 83 |
25,5 | 3,48 | 82 |
Tabela 7: Lista de posições de pico de XRPD da Forma A1.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
4,0 | 21,95 | 58 |
8,1 | 10,96 | 52 |
9,4 | 9,38 | 65 |
11,1 | 7,99 | 24 |
12,7 | 6,98 | 23 |
15,3 | 5,80 | 53 |
18,3 | 4,84 | 11 |
20,8 | 4,26 | 31 |
24,3 | 3,65 | 100 |
25,5 | 3,48 | 30 |
Tabela 8: Lista de posições de pico de XRPD da Forma A2.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
3,9 | 22,4 | 35 |
8,2 | 10,74 | 54 |
9,4 | 9,38 | 100 |
11,6 | 7,63 | 15 |
12,7 | 6,98 | 31 |
14,7 | 6,00 | 43 |
15,5 | 5,71 | 37 |
19,8 | 4,48 | 34 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
24,1 | 3,68 | 92 |
25,1 | 3,55 | 50 |
25,6 | 3,47 | 41 |
Tabela 9: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M1.
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
3,6 | 24,38 | 100 |
7,9 | 11,23 | 25 |
9,5 | 9,34 | 19 |
15,5 | 5,72 | 17 |
24,5 | 3,62 | 34 |
Tabela 10: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M2.
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
3,5 | 24,93 | 100 |
9,4 | 9,42 | 15 |
Tabela 11: Lista de posições de pico de XRPD da Mistura M3+M5.
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
3,0 | 29,61 | 92 |
3,6 | 24,38 | 99 |
9,4 | 9,38 | 66 |
11,1 | 7,99 | 48 |
12,7 | 6,96 | 46 |
15,3 | 5,77 | 56 |
23,6 | 3,76 | 70 |
24,5 | 3,63 | 100 |
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Tabela 12: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M4.
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
3,2 | 27,41 | 55 |
6,5 | 13,5 | 34 |
8,6 | 10,25 | 38 |
9,8 | 9,00 | 34 |
11,2 | 7,90 | 40 |
11,9 | 7,43 | 29 |
13,3 | 6,63 | 34 |
16,5 | 5,38 | 58 |
18,7 | 4,75 | 57 |
20,5 | 4,32 | 39 |
23,7 | 3,76 | 100 |
25,2 | 3,53 | 45 |
27,8 | 3,20 | 41 |
31,7 | 2,82 | 31 |
Tabela 13: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M5.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
3,7 | 24,11 | 100 |
7,5 | 11,77 | 25 |
9,4 | 9,38 | 46 |
15,3 | 5,77 | 27 |
19,8 | 4,47 | 14 |
24,3 | 3,65 | 65 |
Tabela 14: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M8.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
7,3 | 12,03 | 100 |
9,6 | 9,22 | 60 |
10,8 | 8,17 | 69 |
13,1 | 6,77 | 70 |
15,1 | 5,88 | 51 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
16,0 | 5,53 | 47 |
16,5 | 5,35 | 34 |
19,3 | 4,59 | 27 |
20,8 | 4,26 | 28 |
24,2 | 3,67 | 66 |
25,5 | 3,49 | 60 |
26,2 | 3,40 | 43 |
27,7 | 3,22 | 43 |
31,7 | 2,82 | 30 |
Tabela 15: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M9.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
3,2 | 27,75 | 27 |
6,5 | 13,67 | 88 |
9,7 | 9,07 | 59 |
10,3 | 8,55 | 62 |
15,8 | 5,61 | 87 |
18,1 | 4,88 | 45 |
19,2 | 4,62 | 54 |
21,1 | 4,21 | 51 |
23,1 | 3,85 | 57 |
25,0 | 3,56 | 100 |
26,8 | 3,33 | 56 |
Tabela 16: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M11.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
2,7 | 32,21 | 100 |
15,5 | 5,71 | 21 |
20,4 | 4,34 | 25 |
23,6 | 3,76 | 35 |
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Tabela 17: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M12.
Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
7,3 | 12,03 | 100 |
9,5 | 9,26 | 56 |
11,3 | 7,79 | 25 |
12,4 | 7,14 | 66 |
13,5 | 6,55 | 28 |
14,8 | 5,99 | 50 |
15,6 | 5,68 | 24 |
17,6 | 5,04 | 51 |
19,8 | 4,48 | 37 |
21,1 | 4,21 | 41 |
23,4 | 3,79 | 29 |
24,3 | 3,66 | 63 |
25,9 | 3,44 | 27 |
26,7 | 3,34 | 31 |
27,5 | 3,24 | 73 |
27,9 | 3,19 | 87 |
29,6 | 3,02 | 32 |
32,1 | 2,79 | 42 |
Tabela 18: Lista de posições de pico de XRPD da Forma M13.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
3,1 | 28,1 | 73 |
8,6 | 10,29 | 36 |
11,0 | 8,05 | 32 |
13,3 | 6,63 | 28 |
16,3 | 5,43 | 53 |
17,5 | 5,07 | 20 |
18,4 | 4,82 | 44 |
23,5 | 3,77 | 100 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rel.] |
25,5 | 3,49 | 34 |
28,0 | 3,18 | 63 |
28,6 | 3,12 | 57 |
Tabela 19: Lista de posições de pico de XRPD da Mistura A1+M1.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rel.] |
3,6 | 24,65 | 76 |
4,0 | 22,17 | 91 |
8,1 | 10,9 | 73 |
9,4 | 9,42 | 56 |
11,0 | 8,05 | 57 |
21,1 | 4,21 | 56 |
24,5 | 3,63 | 100 |
Tabela 20: Lista de posições de pico de XRPD da Mistura A1+M4.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rel.] |
3,4 | 25,8 | 92 |
4,0 | 22,17 | 67 |
8,1 | 10,85 | 50 |
11,1 | 7,93 | 50 |
16,5 | 5,38 | 54 |
24,0 | 3,7 | 100 |
Tabela 21: Lista de posições de pico de XRPD da Mistura A2+M4.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rel.] |
3,01 | 28,84 | 100 |
6,9 | 12,87 | 27 |
8,5 | 10,44 | 52 |
9,4 | 9,38 | 62 |
12,6 | 7,01 | 40 |
14,8 | 5,99 | 42 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [A] | Intensidade [% rei.] |
15,4 | 5,74 | 48 |
19,8 | 4,48 | 45 |
22,7 | 3,91 | 35 |
24,3 | 3,66 | 80 |
24,9 | 3,57 | 60 |
Tabela 22: Lista de posições de pico de XRPD da Mistura A2+M11.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
2,7 | 32,21 | 100 |
8,3 | 10,69 | 31 |
9,4 | 9,38 | 39 |
14,8 | 5,99 | 31 |
19,7 | 4,49 | 30 |
24,1 | 3,69 | 37 |
Tabela 23: Lista de posições de pico de XRPD da Forma F.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
2,3 | 39,0 | 45 |
8,0 | 11,0 | 58 |
8,8 | 10,1 | 65 |
11,0 | 8,1 | 15 |
13,4 | 6,6 | 20 |
14,1 | 6,3 | 32 |
15,6 | 5,7 | 47 |
16,9 | 5,3 | 21 |
17,7 | 5,0 | 19 |
19,5 | 4,6 | 27 |
20,5 | 4,3 | 12 |
21,5 | 4,1 | 26 |
23,5 | 3,8 | 100 |
24,3 | 3,7 | 41 |
25,1 | 3,5 | 41 |
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Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
26,1 | 3,4 | 35 |
27,1 | 3,3 | 21 |
Tabela 24: Lista de posições de pico de XRPD da Forma G.
Ângulo [20] | Espaçamento d [Â] | Intensidade [% rei.] |
2,3 | 39,04 | 42 |
2,5 | 34,74 | 44 |
5,3 | 16,53 | 37 |
7,9 | 11,12 | 100 |
8,7 | 10,11 | 49 |
9,4 | 9,38 | 18 |
10,1 | 8,71 | 25 |
10,7 | 8,29 | 54 |
12,3 | 7,21 | 42 |
13,4 | 6,59 | 82 |
14,3 | 6,17 | 35 |
16,1 | 5,51 | 50 |
17,7 | 4,99 | 40 |
18,9 | 4,70 | 47 |
19,4 | 4,57 | 34 |
20,0 | 4,43 | 43 |
20,6 | 4,31 | 63 |
21,6 | 4,11 | 65 |
22,3 | 3,97 | 33 |
23,0 | 3,86 | 74 |
23,7 | 3,75 | 51 |
24,4 | 3,64 | 45 |
25,4 | 3,51 | 45 |
26,3 | 3,39 | 55 |
26,9 | 3,31 | 26 |
31,3 | 2,85 | 22 |
32,3 | 2,76 | 44 |
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Exemplo 8b: Difração de raios X por pó de alta resolução experimental (incluindo experimentos de XRPD de umidade variável e temperatura variável) [00272] Para experimentos de umidade variável (VH) e temperatura variável (VT) uma câmara ANSYCO HT foi usada, instalada dentro de um difratômetro de sistema D8 Advance (Bruker) projetado com geometria Bragg-Brentano e equipado com detector de estado sólido LynxEye. A radiação usada para coletar os dados foi CuKcd (λ = 1,54056 A) monocromatizada por cristal de germânio. O material foi colocado em um suporte de amostra fixo que foi montado dentro da câmara.
[00273] VH-XRPD: A umidade foi aplicada localmente e variou de 10 a 70% (ponto de orvalho). Os padrões foram coletados na faixa de 4 a 30° (20), com uma etapa de 0,0145° (20) para a VH-XRPD e tempo de medição por etapa de 1,2 s. A coleta de dados foi iniciada 60 s após a estabilidade de umidade em cada etapa (tempo de coleta de dados por valor de RH de cerca de 40 min). Todos os padrões foram tomados à Temperatura Ambiente, aproximadamente 295 K.
[00274] VT-XRPD: A taxa de variação de temperatura foi de 10 °C/min e o tempo de equilíbrio, antes do início da coleta de dados em cada temperatura, foi 8 min. Os padrões foram coletados na faixa de 4 a 34,5° (20), com uma etapa de 0,0107° (20) e tempo de medição por etapa de 1 s (para T = 25, 50, 80, 100 e 110 °C) ou 1,5 s (para T = 40, 60, 115 a 180 °C). O tempo de coleta de dados, por temperatura, foi de 48 ou 70 min, dependendo do tempo de medição por etapa.
[00275] A Forma A1+M4 foi colocada em um experimento de câmara climática a 40 °C/75% de UR por 4 semanas seguida de armazenamento a 25 °C/95% de UR por duas semanas. Durante esse estudo, a Forma A1+M4 inicial alterou após uma semana para M3+M5, após 4 semanas para a forma M5 e após 4 semanas e dois dias para a Forma A2+M4 antes de eventualmente se transformar na Forma A2+M11 (Fi
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77/78 gura 19).
Exemplo 8c: Caracterização porDVS [00276] Consulte o Exemplo 5f para detalhes experimentais. A análise de DVS para o Sistema A+M cristalino do sal dicloreto do composto de fórmula I é mostrada na Figura 35. A mesma mostra a absorção de água de aproximadamente 22% para o composto até 85% de UR e absorção de água aproximadamente abaixo de 34% até 95% de UR. Exemplo 8d: Solubilidade [00277] A solubilidade termodinâmica dependente de pH da Forma A1+M4 foi determinada conforme descrito no Exemplo 5g para a Forma E, exceto pelo fato de que os pHs alvo foram 1,2,3 (dois tampões diferentes), 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7,5, 8, 9,5, 10,5, 11,5 e 12,5. Os tampões adicionalmente usados foram tampão Titrisol® Merck pH 1 com glicina e HCI; tampão Titrisol® Merck pH 2 com citrato e HCI; tampão Titrisol® Merck pH 8 com borato e HCI; tampão Titrisol® Merck pH 9 com ácido bórico, KCI e NaOH; tampão Titrisol® Merck pH 10 com ácido bórico, KCI e NaOH; tampão Titrisol® Merck pH 11 com ácido bórico, KCI e NaOH; tampão Titrisol® Merck pH 12 com fosfato e NaOH; tampão Titrisol® Merck pH 13 com KCI e NaOH; para um segundo tampão a pH 3 sem HCI 80,3 ml de ácido cítrico (21,01 g de monohidrato de ácido cítrico em 1 I de água desionizada) foram misturados com 19,7 ml de hidrogenofosfato dissódico 0,2 M (35,6 g em 11 de água desionizada). Para tamponamento em pH 6,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 6 e 7 foi usada; para tamponamento em pH 7,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 7 e 8 foi usada; para tamponamento em pH 9,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 9 e 10 foi usada; para tamponamento em pH 10,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 10 e 11 foi usada; para tamponamento em pH 11,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 11 e 12 foi usada; para tamponamento em pH 12,5 uma mistura 50/50 de tampões para pH 12 e 13 foi
Petição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 96/151
78/78 usada). Um LOQ de aproximadamente 8 pg/ml foi determinado.
[00278] A solubilidade termodinâmica dependente de pH da Forma A2+M11 foi determinada conforme descrito no Exemplo 5g para a Forma E, exceto pelo fato de que um LOQ de 18 pg/ml foi determinado.
Claims (58)
- 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R3 é butila terciária.Petição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 98/1512/15
- 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o processo compreende a etapa de preparar um composto de fórmula II reagindo-se um composto de fórmula IIIem que R1 representa um grupo de saída; e em que cada R3 representa independentemente um grupo alquila ter ciário;com um composto de fórmula IVCNHNn (iv).
- 4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa cloro, bromo, iodo ou um éster sulfonato.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa cloro.
- 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R3 é butila terciária.
- 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o processo compreende ainda a etapa de preparar um composto de fórmula III em que R1 representa cloro reagindo-se um composto de fórmula VPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 99/1513/15em que R2 representa OH; e em que cada R3 representa independentemente um grupo alquila ter ciário com um composto de fórmula VINH2 (V|) em que R1a representa cloro.
- 8. Processo para preparar um composto de fórmula II, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula IV, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7.
- 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro.
- 10. Processo para preparar um composto de fórmula III, caracterizado pelo fato de que R1 representa cloro que compreende reagir um composto de fórmula V com um composto de fórmula VI, de acordo com a reivindicação 7.
- 11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula V é reagido com um composto de fórmula VI na presença de diciclo-hexil carbodi-imida (DCC).
- 12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula V é reagido com um composto de fórmula VI na presença de 2,4,6Petição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 100/1514/15 tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P®).
- 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula V é reagido com um composto de fórmula VI na presença de T3P® para produzir o composto de fórmula III por meio de uma reação em uma etapa.
- 14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 11 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende desproteger o composto de fórmula II e obter o composto de fórmula I como um sal dicloreto cristalino definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25 e 28 a 44.
- 17. Composto de fórmula III, de acordo com a reivindicação16, caracterizado pelo fato de que R1 representa cloro.
- 18. Composto de fórmula II, de acordo com a reivindicação15 ou um composto de fórmula III, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que R3 representa butila terciária.
- 20. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende um pico a 6,0 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 21. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raiosPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 102/1516/15X por pó que compreende picos a 6,0, 9,4 e 9,9 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 22. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 6,0, 9,4, 9,9, 10,7, 17,4, 21,4, 25,8 e28.4, graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 23. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 6,0, 9,4, 9,9, 10,7, 11,6, 11,9, 17,4,21.4, 22,4, 23,0, 24,2, 24,6, 25,8 e 28,4 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 24. Sal dicloreto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de que os parâmetros de célula primitiva ortorrômbica são a=4,813±0,001 A, b= 20,02±0,01 A, c=59,40±0,02 A, V = 5,724±5 A3.
- 25. Sal dicloreto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado pelo fato de que tem um espectro IV que compreende picos a 1.701, 1.665, 1.335, 1.241, 1.170, 942, 924, 864, 699 e 628οητ1 (±2οητ1) e/ou tem um espectro RMN 13C CP MAS (14 kHz) chamado de TMS e/ou um espectro RMN 13C em [D6]-DMSO que compreende os picos na seguinte tabela:
[D6]-DMSO CP MAS 14 kHz - - 140,9 137,4 - - 141,5 141,4 119,9 118,8 M 123,3 121,8 M 124,8 124,2 M 111,2 109,5 Petição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 103/1517/15[D6]-DMSO CP MAS 14 kHz 136,1 134,8 137,7 137,4 Ia] - - - - 155,8 156,2 - - 40,1 40,3 16,7 19,0 119,1 119,6 - - 51,8 49,1 191,3 196,2 129,6 128,1 129,6 131,2 M 119,0 121,2 143,6 144,0 119,0 121,2 129,6 128,9 M - - 168,3 167,1 52,7 55,2 30,3 34,6 M 21,1 25,0 M 26,2 26,6 [d] 38,1 39,5 - - - - a], [b], [c], [d] 3jnajS com 0 mesmo sobrescrito podem ser trocados. - 26. Processo para preparar o sal dicloreto cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalizar o sal dicloreto do composto de fórmula I a partir de acetonitrila, metanol, etanol, acetatoPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 104/1518/15 de etila ou isopropanol ou mistura dos mesmos, ou uma mistura de solventes que compreende acetonitrila, metanol, etanol, acetato de etila e/ou isopropanol.
- 27. Processo para preparar o sal dicloreto cristalino, como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalizar o sal dicloreto do composto de fórmula I a partir de acetonitrila, metanol ou etanol ou mistura dos mesmos, ou uma mistura de solventes que compreende acetonitrila, metanol e/ou etanol.
- 28. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende um pico a 3,9 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino essencialmente não contém umidificação.
- 29. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,9, 7,9 e 9,7 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino essencialmente não contém umidificação.
- 30. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,9, 7,9, 9,7, 11,2 e 23,9 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino essencialmente não contém umidificação.
- 31. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,9, 7,9, 9,7, 11,2, 23,9, 25,0 e 25,5 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino essencialmente não contém umidificação.
- 32. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicaçãoPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 105/1519/1519, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende um pico a 2,7 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino é exposto a 100% de umidade por um período de tempo, de modo que o mesmo não absorva qualquer umidificação adicional.
- 33. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 2,7, 8,3 e 9,4 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino é exposto a 100% de umidade por um período de tempo, de modo que o mesmo não absorva qualquer umidificação adicional.
- 34. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 2,7, 8,3, 9,4, 14,8 e 19,7 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino é exposto a 100% de umidade por um período de tempo, de modo que o mesmo não absorva qualquer umidificação adicional.
- 35. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 2,7, 8,3, 9,4, 14,8, 19,7 e 24,1 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa, quando o sal cristalino é exposto a 100% de umidade por um período de tempo, de modo que o mesmo não absorva qualquer umidificação adicional.
- 36. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende um pico a 3,6 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 37. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicaçãoPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 106/15110/1519, caracterizado pelo fato de que tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende picos a 3,6, 4,0 e 8,1 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 38. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,6, 4,0, 8,1, 9,4, 11,0, 21,1 e 24,5 graus 20 (±0,2 graus 20).
- 39. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende um pico a 3,4 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 40. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,4, 4,0 e 8,1 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 41. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,4, 4,0, 8,1, 11,1, 16,5 e 24,0 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 42. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende um pico a 3,0 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 43. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X por pó que compreende picos a 3,0, 3,6 e 9,4 graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 44. Sal dicloreto cristalino, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende picos a 3,0, 3,6, 9,4, 11,1, 12,7, 15,3, 23,6 ePetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 107/15111/1524,5, graus 20 (±0,2 graus 20) quando medido com o uso de radiação CuKa.
- 45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 25 e 28 a 44, em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 46. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25 e 28 a 44, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa.
- 47. Uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 25 e 28 a 44, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa.
- 48. Método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 25 e 28 a 44, a um paciente que necessite do mesmo.
- 49. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 46, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 47, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença proliferativa é uma doença neoplásica selecionada dentre neoplasias epiteliais, neoplasias de células escamosas, neoplasias de células basais, papilomas e carcinomas de células transicionais, adenomas e adenocarcinomas, neoplasias anexiais e de apêndice cutâneo, neoPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 108/15112/15 plasias mucoepidermoides, neoplasias cisticas, neoplasias mucosas e serosas, neoplasias ductais, lobulares e medulares, neoplasias de células acinares, neoplasias epiteliais complexas, neoplasias gonadais especializadas, paragangliomas e tumores glômicos, nevos e melanomas, tumores e sarcomas de tecidos moles, neoplasias fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas, neoplasias miomatosas, neoplasias mistas e estromais complexas, neoplasias fibroepiteliais, neoplasias tipo sinoviais, neoplasias mesoteliais, neoplasias de células germinativas, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tumores de vasos sanguíneos, tumores de vasos linfáticos, neoplasias ósseas e condromatosas, tumores de células gigantes, tumores ósseos diversos, tumores odontogênicos, gliomas, neoplasias neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores da bainha nervosa, tumores de células granulares e sarcomas alveolares de partes moles, linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, outras neoplasias linforreticulares, tumores de células plasmáticas, tumores de mastócitos, doenças imunoproliferativas, leucemias, distúrbios mieloproliferativos diversos, distúrbios linfoproliferativos e síndromes mieolodisplásicas.
- 50. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 46, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 47, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença proliferativa é câncer.
- 51. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 46, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 47, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença proliferativa é câncer, em que o câncer em termos de órgãos e parPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 109/15113/15 tes do corpo afetadas é selecionado dentre o cérebro, mama, colo do útero, ovários, cólon, reto (incluindo cólon e reto, isto é, câncer colorretal), pulmão (incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células grandes e mesotelioma), sistema endócrino, osso, glândula adrenal, timo, fígado, estômago, intestino (incluindo câncer gástrico), pâncreas, medula óssea, malignidades hematológicas (como linfoma, leucemia, mieloma ou malignidades linfoides), bexiga, trato urinário, rins, pele, tireoide, cérebro, cabeça, pescoço, próstata e testículo.
- 52. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 46, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 47, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença proliferativa é câncer, selecionado dentre o grupo que consiste em câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de cérebro, câncer neuroendocrine, câncer de pulmão, câncer de rim, malignidades hematológicas, melanoma e sarcomas.
- 53. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 46, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 47, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença proliferativa é uma doença neoplásica, cuja doença neoplásica é uma neoplasia cerebral selecionada dentre tumores gliais e não gliais, astrocitomas (incluindo glioblastoma multiforme e gliomas não especificados), oligodendrogliomas, ependidomas, menigiomas, haemangioblastomas, neuromas acústicos, craniofaringiomas, linfoma primárioPetição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 110/15114/15 do sistema nervoso central, tumores de células germinativas, tumores da hipófise, tumores da região pineal, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETs), medulablastomas, haemangiopericitomas, tumores da medula espinhal incluindo meningiomas, cordomas e neoplasias cerebrais de origem genética, incluindo neurofibromatose, tumores da bainha nervosa periférica e esclerose tuberosa.
- 54. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, de acordo com a reivindicação 46, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 47, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou doença proliferativa é uma doença neoplásica, cuja doença neoplásica é glioblastoma multiforme.
- 55. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 54, caracterizado pelo fato de que o câncer a ser tratado é um tumor sólido.
- 56. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 55, caracterizado pelo fato de que o tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa é um tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa em um ser humano.
- 57. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, ou uso de um sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 56, caracterizado pelo fato de queo sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I é de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25.Petição 870190102286, de 11/10/2019, pág. 111/15115/15
- 58. Sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I para uso, ou uso de urn sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I, ou método para tratar um distúrbio ou doença proliferativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 56, caracterizado pelo fato de que o sal dicloreto cristalino do composto de fórmula I é acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 44.
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Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0183271B1 (en) * | 1984-11-30 | 1990-05-16 | Shosuke Okamoto | Lysin derivative and proteinase inhibitor |
JPS62501502A (ja) * | 1985-01-18 | 1987-06-18 | イミユーンテツク・フアーマシユーテイカルズ | 免疫調節性ペプチド |
US4851423A (en) | 1986-12-10 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
IE902465A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-02-13 | Schering Corp | Pharmaceutically active compounds |
PE27997A1 (es) | 1994-04-29 | 1997-09-20 | Lilly Co Eli | Antagonistas de receptores de taquicininas |
EP0813525B9 (en) | 1995-03-10 | 2004-02-04 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5691364A (en) | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
AU2139097A (en) | 1996-03-01 | 1997-09-16 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing sleep apnea |
AU2207897A (en) | 1996-03-11 | 1997-10-01 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing interstitial cystitis |
SE9804465D0 (sv) | 1998-12-22 | 1998-12-22 | Amersham Pharm Biotech Ab | A method for the removal/purification of serum albumins and means for use in the method |
ATE368037T1 (de) | 1999-04-28 | 2007-08-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
ATE323482T1 (de) | 1999-07-02 | 2006-05-15 | Stuart A Lipton | Verwendung von p38 mapk inhibitoren in der behandlung von augenkrankheiten |
JP2001039034A (ja) | 1999-08-03 | 2001-02-13 | Mitsui Chemicals Inc | 光記録媒体 |
JP2001199983A (ja) | 2000-01-18 | 2001-07-24 | Teijin Ltd | ベンズイミダゾール誘導体 |
US20020165244A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-07 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
US6613917B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-02 | Allergan, Inc. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
JP2002161084A (ja) | 2000-11-28 | 2002-06-04 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
CA2437785C (en) | 2001-03-15 | 2009-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrazinone derivatives |
US20030166932A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-09-04 | Beard Richard L. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
RU2004126671A (ru) | 2002-02-06 | 2005-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3 |
GB0206861D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US7533978B2 (en) | 2002-04-16 | 2009-05-19 | Fujifilm Corporation | Color composition and inkjet recording method |
US20040002524A1 (en) | 2002-06-24 | 2004-01-01 | Richard Chesworth | Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists |
WO2004014973A2 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Sirus Pharmaceuticals Ltd | Biodegradable polymer |
US20060084682A1 (en) | 2002-12-13 | 2006-04-20 | Heerding Dirk A | Thrombopoietin mimetics |
US7381825B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-06-03 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2004087637A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Takasago International Corporation | Production of n-alkylamide compounds |
BRPI0409777A (pt) | 2003-04-30 | 2006-05-30 | Pharmacia Corp | compostos que apresentam uma parte bicìclica fundida para ligação com o sulco menor de dnadf |
CN100434428C (zh) | 2003-05-23 | 2008-11-19 | 巴斯利尔药物股份公司 | 呋咱并苯并咪唑类化合物 |
EP1640449A4 (en) | 2003-06-27 | 2009-03-25 | Asahi Chemical Ind | CELL DIFFERENTIATION INHIBITOR AGENT, CELL CULTURE METHOD USING THE SAME, CULTURE MEDIUM AND CULTIVATED CELL LINE |
TW200517381A (en) | 2003-08-01 | 2005-06-01 | Genelabs Tech Inc | Bicyclic heteroaryl derivatives |
WO2005028624A2 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Plexxikon, Inc. | Molecular scaffolds for kinase ligand development |
DE10349587A1 (de) | 2003-10-24 | 2005-05-25 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolylderivate |
KR100847976B1 (ko) | 2003-11-05 | 2008-07-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ppar 작용제로서 페닐 유도체 |
WO2005051906A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
PE20060530A1 (es) | 2004-06-04 | 2006-06-28 | Arena Pharm Inc | Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa |
JP2006204292A (ja) | 2004-12-27 | 2006-08-10 | Asahi Kasei Corp | ヒト胚性幹細胞分化抑制剤 |
JP4406601B2 (ja) | 2004-12-27 | 2010-02-03 | 旭化成株式会社 | 組織幹細胞増殖剤 |
KR101328273B1 (ko) | 2004-12-28 | 2013-11-14 | 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
US7968574B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-06-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
WO2006094209A2 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | N-benzimidazolylalkyl-substituted amide sirtuin modulators |
WO2006092430A1 (de) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
WO2007011721A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin |
KR20080047410A (ko) | 2005-08-23 | 2008-05-28 | 아이알엠 엘엘씨 | 면역억제제 화합물 및 조성물 |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
EP1970375A4 (en) | 2005-11-29 | 2010-06-02 | Toray Industries | ARYLMETHYLENE UREE DERIVATIVE AND USE THEREOF |
US7678818B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds |
CN101484433A (zh) | 2006-02-15 | 2009-07-15 | 艾博特公司 | 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用 |
CN101479249B (zh) | 2006-06-29 | 2012-10-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯并咪唑衍生物、其制备方法、它们作为fxr激动剂的用途及含有它们的药物制剂 |
PT2041071E (pt) | 2006-06-29 | 2014-09-23 | Kinex Pharmaceuticals Llc | Composições de biarilo e processos para a regulação de uma cascata de cinases |
EP1878724A1 (en) | 2006-07-15 | 2008-01-16 | sanofi-aventis | A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles |
US20080249081A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-10-09 | Roger Olsson | Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor |
US7820605B2 (en) | 2006-10-27 | 2010-10-26 | Chevron Oronite Company Llc | Lubricating oil additive composition and method of making the same |
JP5358962B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-04 | 住友化学株式会社 | 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子 |
EP2120573A4 (en) | 2007-02-12 | 2011-05-25 | Merck Sharp & Dohme | DERIVATIVES OF PIPERIDINE |
WO2008099210A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
CN101687040A (zh) | 2007-03-01 | 2010-03-31 | 马林克罗特公司 | 整合光活性的小分子及其用途 |
EP2139474A2 (en) | 2007-03-27 | 2010-01-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
US8039505B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-10-18 | University Of Utah Research Foundation | Compounds for modulating T-cells |
MX2009011208A (es) | 2007-04-19 | 2009-10-30 | Novartis Ag | Derivados de acido nicotinico como moduladores del receptor de glutamato metabotropico-5. |
WO2008153701A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-12-18 | Schering Corporation | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity |
JP5539864B2 (ja) | 2007-06-12 | 2014-07-02 | アカオゲン,インコーポレーテッド | 抗菌剤 |
ATE539063T1 (de) | 2007-06-26 | 2012-01-15 | Sanofi Sa | Regioselektive, kupferkatalysierte synthese von benzimidazolen und azabenzimidazolen |
KR20090071679A (ko) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | 에스케이 주식회사 | 벤즈아미드 유도체를 포함하는 암 질환의 예방 및 치료용약학 조성물 |
US20090270418A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-10-29 | Marianne Sloss | Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith |
EP2254572B1 (en) | 2008-02-07 | 2013-10-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Compounds that enhance atoh-1 expression |
NZ590283A (en) | 2008-07-14 | 2012-11-30 | Gilead Sciences Inc | Imidazolylpyrimidine compounds as hdac and / or cdk inhibitors |
NZ590320A (en) | 2008-07-14 | 2012-12-21 | Gilead Sciences Inc | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
US20110275673A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-11-10 | Yibin Xiang | Inhibitors of sphingosine kinase 1 |
EP2362730A4 (en) | 2008-11-21 | 2012-08-29 | High Point Pharmaceuticals Llc | Adamantyl BENZAMIDE CONNECTIONS |
GB0821994D0 (en) | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Ge Healthcare Ltd | In viva imaging method |
CN104856991A (zh) | 2009-02-27 | 2015-08-26 | 西佳技术公司 | 用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍生物 |
JP2012532102A (ja) | 2009-06-30 | 2012-12-13 | シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | デングウイルス感染の治療法および予防法 |
EP2459553B1 (en) | 2009-07-27 | 2014-10-01 | Basilea Pharmaceutica AG | Furazanobenzimidazoles as prodrugs to treat neoplastic or autoimmune diseases |
CA2780031A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Selvita S.A. | A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent |
JP2013047189A (ja) | 2009-12-25 | 2013-03-07 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
WO2011145669A1 (ja) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | 大日本住友製薬株式会社 | アミド誘導体 |
DK2590647T3 (en) | 2010-07-07 | 2018-02-12 | Univ Texas | Pro-neurogenic compounds |
WO2012016133A2 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers |
JP2013230986A (ja) | 2010-08-25 | 2013-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
EP2651405A2 (en) | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors |
WO2012087976A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
US9637773B2 (en) | 2011-01-13 | 2017-05-02 | Enzo Life Sciences, Inc. | Compounds and methods for detection of enzymes that remove formyl, succinyl, methyl succinyl or myristoyl groups from ε-amino lysine moieties |
WO2012098203A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Basilea Pharmaceutica Ag | Use of glu-tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles |
NZ611787A (en) | 2011-01-21 | 2015-11-27 | Basilea Pharmaceutica Ag | Use of stathmin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles |
WO2012098207A1 (en) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Basilea Pharmaceutica Ag | Use of bubr1 as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles |
EP2678679B1 (en) | 2011-02-24 | 2017-02-08 | Basilea Pharmaceutica AG | Use of acetylated tubulin as a biomarker of drug response to furazanobenzimidazoles |
AU2012234297B2 (en) | 2011-03-29 | 2016-03-03 | Basilea Pharmaceutica Ag | Use of phospho-Akt as a biomarker of drug response |
CN103547565B (zh) | 2011-06-17 | 2015-05-20 | 中国中化股份有限公司 | 一种取代氰基苯胺类化合物及制备与应用 |
EP2888256A4 (en) | 2012-08-24 | 2016-02-17 | Univ Texas | HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
JPWO2014174745A1 (ja) | 2013-04-26 | 2017-02-23 | 国立大学法人京都大学 | Eg5阻害剤 |
CN104211639A (zh) | 2013-06-05 | 2014-12-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类炔基杂环类化合物及其应用 |
WO2015173341A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Basilea Pharmaceutica Ag | Dosage principle for anti-cancer furazanylbenzimidazoles |
CN105267214B (zh) | 2014-07-21 | 2019-04-30 | 沈阳化工研究院有限公司 | N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 |
US20160045609A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Mamoun M. Alhamadsheh | Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life |
CN105753863B (zh) | 2015-09-11 | 2018-07-31 | 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 | 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用 |
WO2017068182A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Basilea Pharmaceutica Ag | Use of eb1 as a biomarker of drug response |
EP3405554B1 (en) | 2016-01-22 | 2019-12-25 | Chevron Oronite Company LLC | Lubricating oil composition containing a mixture of olefin copolymer dispersant-type viscosity improver and amine compound |
WO2018055235A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | University Of Helsinki | Isoxazole-amides for treating cardiac diseases |
EP3590920A4 (en) | 2017-03-02 | 2021-01-06 | Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences | AROMATIC FORMIATE 2-FTO INHIBITOR (SUBSTITUTED BENZENE MATRIX), PROCESS OF PREPARATION AND APPLICATIONS |
US11633383B2 (en) | 2017-05-16 | 2023-04-25 | Basilea Pharmaceutica International AG | Dosage principle for drugs useful for treating neoplastic diseases |
WO2019018119A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Pairnomix, Llc | METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI |
US11419856B2 (en) | 2017-11-20 | 2022-08-23 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
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Legal Events
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B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI N? 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI N? 9279/96, A CONCESS?O DA PATENTE EST? CONDICIONADA ? ANU?NCIA PR?VIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVA??O DOS TERMOS DO PARECER N? 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL N? 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVID?NCIAS CAB?VEIS. |
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B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
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B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |