JP2002161084A - 複素環誘導体 - Google Patents

複素環誘導体

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JP2002161084A
JP2002161084A JP2000360964A JP2000360964A JP2002161084A JP 2002161084 A JP2002161084 A JP 2002161084A JP 2000360964 A JP2000360964 A JP 2000360964A JP 2000360964 A JP2000360964 A JP 2000360964A JP 2002161084 A JP2002161084 A JP 2002161084A
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JP2000360964A
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Hiroyuki Nakahira
中平博之
Yoshihiro Horiuchi
堀内良浩
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】一般式（I） [式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ芳香族環を表し、
−Ｘ−は、-ＮＲ０-、-Ｓ- または-Ｏ-を表し、Ｒ
０は、水素原子または低級アルキル基を表し、−Ｙは、
(1) −ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級
アルケニル基、または、低級アルキニル基を、Ｒ２は、
低級アルキル基以外の有機基を表す。または、Ｒ１とＲ
２は、窒素原子と共に、ハロゲン原子、水酸基またはオ
キソ基で置換されていても良い飽和または不飽和の５か
ら７員の複素環を形成してもよい。）、(2) −Ｃ(=Ｏ)
−ＮＲ、(3)−Ｃ(ＯＨ)Ｒ、または(4)置換されていても
良い飽和または不飽和の５から７員の複素環基］で表さ
れる複素環誘導体またはその薬学上許容される塩。 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は、破骨細胞分化誘導
抑制能を有し、抗炎症剤、抗リウマチ薬や骨再生不全を
伴う疾患の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な複素環誘導
体に関する。詳しくは、リウマチなどの炎症性疾患の治
療薬として用いうる複素環誘導体および当該化合物を有
効成分として含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】従来、抗炎症薬や抗リウマチ薬として多
くの非ステロイド性抗炎症薬が用いられている。これら
はシクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジン
の生合成を阻止することが効果の一因であるといわれて
いる（Allergy Clin. Immunol.,第５８巻、６９１項
（１９７６））。また、多くの新規な非ステロイド性抗
炎症薬についてもシクロオキシゲナーゼを阻害するもの
について探索が行われている。しかしながら、従来の非
ステロイド性抗炎症薬では炎症の腫れや痛みの軽減とい
った作用は有するものの、関節炎における骨組織破壊の
進行を阻止することができない。それだけでなく、消化
管障害等の副作用も特に長期投与の場合にしばしば問題
となる。骨組織破壊抑制作用を持つ本質的な炎症治療効
果を有し、副作用の無い新規な医薬はいまだ知られてい
ない。また、ベンズイミダゾール骨格、ベンズチアゾー
ル骨格、あるいはベンズオキサゾール骨格を有する医薬
としては、特開平8-73438、US 5,496,826 （ Watson ,e
t al. March 5, 1996）に、抗痙攣作用を有するＮ−フ
ェニルアミド化合物、N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-
イル)フェニル]メトキシアセタミドなどが記載されてい
る。さらに、特開2000-281577には、プロテオグリカン
生成促進作用を有する 2-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イル)アニリノ]-N,N'-ジメチルア
セトアミド、特開平8-231514には抗腫瘍剤や抗菌剤とし
て有用なアルキルアミド基で置換されたフェニルベンズ
イミダゾール化合物、特表平2000-506529にはタキキニ
ン拮抗作用を有するメチルフェニルあるいはメトキシフ
ェニル基で置換されたベンズイミダゾール化合物が開示
されている。しかし、上記文献には骨組織破壊抑制作用
を持つ本発明の化合物は開示されていない。また、J. L
umin. 249(1999)には、N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)フェニル]-N,N'-ジメチルアミンの製造方法、J.
Med. Chem. 697(1970)には、同化合物が抗ウイルス作用
を有すことが記載されているが、破骨細胞分化誘導抑制
作用等については一切記載されていない。
【0003】
【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、破骨
細胞分化誘導抑制作用等を有する新規な医薬の創製であ
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】リウマチ性の関節炎部位
では破骨細胞の分化誘導が見られ、破骨細胞により骨破
壊が進行していることが報告されている。本発明者らは
日本骨代謝学会誌、（日本骨代謝学会誌、第１２巻、１
８８頁（１９９４））に報告されている破骨細胞分化誘
導系を用い、破骨細胞分化誘導抑制能を持つ化合物を探
索した結果、ベンズイミダゾール等を有する一群の複素
環誘導体が、強い作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。
【0005】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）を有す
る複素環誘導体またはその薬学上許容される塩、さらに
はそれを有効成分として含有する医薬に関するものであ
る。 ［１］式（I）
【化４】 [式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して置換又は
無置換の芳香族環を表し、−Ｘ−は、-ＮＲ０-、-Ｓ-
または-Ｏ-を表し、Ｒ０は、水素原子または低級アルキ
ル基を表し、−Ｙは、 (1) −ＮＲ１Ｒ２ （式中、Ｒ１は置換されてもよい低級アルキル基、置換
されてもよい低級アルケニル基、または置換されてもよ
い低級アルキニル基を、Ｒ２は、低級アルキル基以外の
有機基を表す。または、Ｒ１とＲ２は、窒素原子と共
に、ハロゲン原子、水酸基またはオキソ基で置換されて
いても良い飽和または不飽和の５から７員の複素環を形
成してもよい。） (2) −Ｃ(=Ｏ)−ＮＲ1'Ｒ2' （式中、Ｒ1'およびＲ2' は、それぞれ独立して置換さ
れてもよい低級アルキル基を表す。または、Ｒ1'および
Ｒ2'は、窒素原子と共に、ハロゲン原子、水酸基または
オキソ基で置換されていても良い飽和または不飽和の５
から７員の複素環を形成しても良い。） (3)−Ｃ(ＯＨ)Ｒ1''Ｒ2'' (式中、Ｒ1''およびＲ2'' は、それぞれ独立して置換さ
れてもよい低級アルキル基を表す。）または、 (4)置換されていても良い飽和または不飽和の５から７
員の複素環基で表される複素環誘導体またはその薬学上
許容される塩。 ［２］式（Ｉ）において、−Ｒ２が、下式（ａ）から
（ｇ）： (ａ)；−Ｒ３ (ｂ)；−Ｄ−Ｒ３ (ｃ)；−(Ｄ)ｎ−Ｅ−Ｆ−Ｒ３ (ｄ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｄ−Ｒ３ (ｅ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ
Ｒ６’Ｒ７’−ＮＲ８’−Ｄ−Ｒ３ (ｆ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｒ９ (ｇ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ
Ｒ６’Ｒ７’−ＮＲ８’−Ｒ９ [式中、−Ｄ−は、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、
−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ４−、または-Ｓ(=Ｏ)２-を表す。−
Ｅ−は、アルキレン、アルケニレン、または、アルキニ
レンを表す。−Ｆ−は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(=Ｏ)−、−
Ｃ(=Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ ５−Ｃ(=Ｏ)−、−
Ｃ(=Ｏ)−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ(=Ｏ)−Ｏ−、−Ｓ(=
Ｏ)２−ＮＲ５−、または−ＮＲ５−Ｓ(=Ｏ)２−であ
り、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ8、およびＲ８’は、同一または異
なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、
低級アルケニル基、または低級アルキニル基を表す。ｎ
は０または１である。（ａ）におけるＲ３は、置換され
てもよい低級シクロアルキル基、置換されてもよいアリ
ール基、ホルミル基、またはシアノ基を意味し、（ｂ）
から（ｅ）におけるＲ３は、置換されてもよい低級アル
キル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換され
てもよい低級アルキニル基、置換されてもよい低級シク
ロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または飽
和または不飽和の複素環基を表す。Ｒ６、Ｒ６’、およ
びＲ９は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル
基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されても
よい低級アルキニル基、置換されてもよい低級シクロア
ルキル基、置換されてもよいアリール基、または飽和ま
たは不飽和の複素環基を表す。Ｒ７、およびＲ７’は、
水素原子、または置換されてもよい低級アルキル基であ
る。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ６’とＲ７’は、結合して置
換されてもよいシクロアルカン、置換されてもよいシク
ロアルケン、または置換されてもよい飽和または不飽和
の複素環を形成してもよい。また、Ｒ６とＲ８、Ｒ６’
とＲ８’、Ｒ８とＲ９ 、およびＲ８’とＲ９は、結合
して置換されてもよい飽和または不飽和の複素環を形成
してもよい。]で表されるか、あるいはＲ２がＲ１と共
に、ハロゲン原子、水酸基またはオキソ基で置換されて
いても良い飽和または不飽和の５から７員の複素環を形
成してもよい、請求項１記載の複素環誘導体またはその
薬学上許容される塩。 ［３］（式１）において、環Ａおよび環Ｂがそれぞれ独
立して置換又は無置換の、０ないし2個の窒素原子を含
む６員の芳香族環であり、−Ｘ−は-ＮＨ-であり、Ｒ１
は低級アルキル基であり、Ｒ２が、下式（ａ）から
（ｅ）： (ａ)；−Ｒ３ (ｂ)；−Ｄ−Ｒ３ (ｃ)；−(Ｄ)ｎ−Ｅ−Ｆ−Ｒ３ (ｄ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｄ−Ｒ３ (ｅ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｒ９ ［式中、Ｄは−Ｃ(＝Ｏ)−または、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−で
あり、ｎは０または１である。Ｅ、Ｆ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ
７、Ｒ８、およびＲ９は前記と同義である。］で表され
るか、あるいはＲ２がＲ１と共に、オキソ基で置換され
ていても良い飽和または不飽和の５から６員の複素環を
形成していてもよい、請求項２記載の複素環誘導体また
はその薬学上許容される塩。 ［４］式（II）
【化５】 [式中、Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基また
は低級アルキル基を表す。Ｘ２、Ｘ２'は、それぞれ独
立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基
を表す。Ｚは-CH=または窒素原子を表す。Ｒ２は前記と
同義である。]で表される［１］から［３］記載の複素
環誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［５］式（III）
【化６】 [式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２'、およびＺは前記と同義であ
る。]で表される［１］から［３］記載の複素環誘導体
またはその薬学上許容される塩。 ［６］［１］から［５］のいずれかに記載の複素環誘導
体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有
する医薬。 ［７］［１］から［５］のいずれかに記載の複素環誘導
体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有
する、破骨細胞分化誘導抑制剤および／または骨破壊抑
制剤。 ［８］［１］から［５］のいずれかに記載の複素環誘導
体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有
する、抗炎症剤、抗リウマチ薬および／または骨再生不
全を伴う疾患の治療薬。
【0006】（置換基の定義）本明細書において、「ハロゲ
ン原子」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味す
る。「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「低
級アルキルチオ基」、「低級アルコキシカルボニル
基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルキル
カルボニルオキシ基」、「低級アルキルスルフェニル
基」、または「低級アルキルスルホニル基」における低
級アルキルは、炭素数１から６の直鎖または分枝状のア
ルキルを意味する。すなわち、「低級アルキル基」とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチ
ル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシ
ル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３
−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，
１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基が例
示される。「低級アルコキシ基」としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、ｔ−ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、
２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エ
チルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペン
チルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチ
ルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、
３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキ
シ基、１，１−ジメチルブトキシ基などが例示される。
「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチ
ルチオ基、イソブチルチオ基などが例示される。「低級
アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基などが例示される。
「低級アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペ
ンタノイル基、ヘキサノイル基、またはピバロイル基な
どが例示される。「低級アルキルカルボニルオキシ基」
としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ペン
タノイルオキシ基などが例示される。「低級アルキルス
ルホニル基」としては、メタンスルホニル基、エタンス
ルホニル基、プロパンスルホニル基、イソブタンスルホ
ニル基などが例示される。「低級アルキルスルフェニル
基」としては、メタンスルフェニル基、エタンスルフェ
ニル基、プロパンスルフェニル基、イソブタンスルフェ
ニル基などが例示される。「低級アルケニル基」は、炭
素数２〜６の直鎖または分枝状のアルケニル基を意味
し、ビニル基、アリ−ル基、ブテニル基などが例示され
る。「低級アルキニル基」は、炭素数２〜６の直鎖また
は分枝状のアルキニル基を意味し、プロパルギル基、エ
チニル基などが例示される
【0007】「置換又は無置換の芳香族環」としては、例え
ば環構成原子数５〜１４の芳香族環が挙げられ、具体的
にはベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピラジン
環、ピリミジン環、ピリダジン環、キノリン環、イソキ
ノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、チオフェン
環、ピロール環、フラン環、、ベンゾチオフェン環、ベ
ンゾフラン環、インドール環、イミダゾール環、ピラゾ
ール環、イソキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾ
ール環、オキサゾール環、ベンズイミダゾール環、ベン
ズチアゾール環またはベンズオキサゾール環などが挙げ
られる。「アリール基」は、上記「置換または無置換の
芳香族環」上の炭素原子または窒素原子を結合位置とす
る一価基である。「飽和または不飽和複素環」として
は、例えば１〜６個の窒素原子、酸素原子、および／ま
たは、１または２個の酸素原子で酸化されていてもよい
硫黄原子を含有する１〜３環の５〜７員環の飽和複素環
基または不飽和複素環基が挙げられ、具体的にはフラ
ン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラ
ン、チオフェン、チオフェン １，１−ジオキシド、ピ
ロール、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イミ
ダゾール、テトラゾール、イソキサゾール、イソチアゾ
ール、トリアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、
ベンゾフラン、ピリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノ
リン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン
４−オキシド、ピペラジン、ピペリジン、などである。
「飽和または不飽和複素環基」は、上記「飽和または不
飽和複素環」上の炭素原子または窒素原子を結合位置と
する、一価基である「シクロアルカン」とは、シクロＣ
3-7アルキル、すなわち、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどを意味する。
「低級シクロアルキル基」とは、上記「シクロアルカ
ン」の一価基である。「低級シクロアルキルオキシ
基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「低級シ
クロアルキルカルボニルオキシ基」、「低級シクロアル
キルオキシカルボニル基」とは、それぞれ低級シクロア
ルキル基が結合したオキシ基、カルボニル基、カルボニ
ルオキシ基、オキシカルボニル基を表す。「シクロアル
ケン」とは、シクロＣ5-7アルケン、すなわち、シクロ
へキセン、シクロペンテンなどを意味する。「低級シク
ロアルケニル基」とは、上記「シクロアルケン」の一価
基である。「低級シクロアルケニルオキシ基」、「低級
シクロアルケニルカルボニル基」、「低級シクロアルケ
ニルカルボニルオキシ基」、「低級シクロアルケニルオ
キシカルボニル基」とは、それぞれ低級シクロアルケニ
ル基が結合したオキシ基、カルボニル基、カルボニルオ
キシ基、オキシカルボニル基を表す。
【0008】「アルキレン」は、直鎖または分枝の炭素数１
から６の飽和の２価基を意味し、たとえば、メチレン、
１、２−エチレン、１、１−エチレン、トリメチレン、
２―メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。「アルケニレ
ン」は、直鎖または分岐の炭素数２から６で、１から2
の二重結合を有する２価基を意味し、たとえば、 シス
またはトランスビニレン、ビニリデン、シスまたはトラ
ンス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−ブ
チニレン、シスまたはトランス−３−ブチニレン、シス
またはトランス−１−ペンテニレン、シスまたはトラン
ス−２−ペンテニレン、シスまたはトランス−３−ペン
テニレン、シスまたはトランス−４−ペンテニレン等が
挙げられる。「アルキニレン」は、直鎖または分岐の炭
素数２から６で、１から2の三重結合を有する２価基を
意味し、たとえば、 エチニレン、プロピニレン、２−
ブチニレン、３―ペンチニレン、４−メチル−３−ペン
チニレンなどが挙げられる。
【0009】「低級ハロアルキル基」とは、１から５の同一
または異なるハロゲン原子で置換された低級アルキル基
であり、トリフルオロメチル、２−トリフルオロエトキ
シ、クロロメチル、２−クロロエチルなどが挙げられ
る。「低級ハロアルコキシ基」は、１から５の同一また
は異なるハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基で
あり、トリフルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２
−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
【0010】（式(I)の説明）一般式（Ｉ）の環Ａにおい
て、「置換又は無置換の芳香族環」の好適なものは窒素
原子を０から２個含む５または６員環芳香族環であり、
好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、
チアゾール環、またはイミダゾール環などが挙げられ、
特に好適なのはピリジン環、またはベンゼン環である。
環Ｂにおいて、「置換又は無置換の芳香族環」の好適な
ものは窒素原子を０から２個含む６員環芳香族環であ
り、好ましくは、ベンゼン環、またはピリジン環などが
挙げられ、特に好適なのはベンゼン環である。環Ａ／環
Ｂが置換されている場合の芳香族環の好適な置換基とし
ては、下記のa)またはｂ）の各群に含まれる任意の基が
挙げられ、これらが任意に１または複数個置換していて
もよい。 ａ）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル
基、スルファモイル基、水酸基、カルバモイル基 ｂ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル
基［この群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、
水酸基、またはカルボキシル等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］ 特に好適な置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、低級ハロア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、
低級アルキルチオ基である。環Ａの置換基としてさらに
好適な置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ
ル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基であり、これらが
１ないし2個置換しているものが好ましい。具体的には
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル
基、メトキシ基、メチルチオ基、シアノ基である。環Ｂ
の置換基としてさらに好適な置換基は、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級ハロアルキル基であり、これらが
１ないし２個置換しているものが好ましい。具体的には
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基であり、特に好適なものは塩
素原子である。
【0011】式（Ｉ）においてＸは、好ましくは−ＮＲ０−
であり、好ましいＲ０は、水素原子、メチル基、エチル
基である。特に好適なＲ０は水素原子である。
【0012】Ｙが「置換されてもよい飽和または不飽和の５
から７員の複素環基」で表されるとき、Ｙは好ましく
は、２−イミダゾリル基、５−テトラゾリル基、２−ピ
リジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基である。Ｙ
において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ2’、Ｒ1’’、Ｒ2’’、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、またはＲ８’における
低級アルキル基の置換基としては、下記のa)またはｂ）
の各群に含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に
１または複数個置換していてもよい。 ａ）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル
基、カルバモイル基 ｂ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
カルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、［この
群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、水酸基、
カルボキシル基等の群から任意に選ばれる１または複数
の基で置換されてもよい。］
【0013】Ｒ１、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ８、またはＲ８’における
低級アルケニル基、または低級アルキニル基の置換基と
しては、上記の低級アルキル基の置換基と同じものが挙
げられる。Ｒ１とＲ２または、Ｒ１’とＲ２’が窒素原
子と共に形成する「ハロゲン原子、水酸基またはオキソ
基で置換されていても良い飽和または不飽和の５から７
員の複素環」としては、ピロール、ピロリジン、イミダ
ゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピペリジン、ピペ
ラジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、ピペラ
ジノン、などが好適な例示とされる。さらに好ましい置
換基は、水酸基またはオキソ基である。Ｒ１とＲ２が窒
素原子と共に形成する「ハロゲン原子、水酸基またはオ
キソ基で置換されていても良い飽和または不飽和の５か
ら７員の複素環」としてさらに好ましくは、それぞれ無
置換またはオキソ基、水酸基で置換されたピロリジン、
ピロリンが挙げられる。なかでも、２−オキソピロリジ
ン、２−オキソ３−ピロリンが特に好適なものとして挙
げられる。また、好適なＲ１として、具体的にメチル
基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、３−プロぺニ
ル基が挙げられる。特に好適なものはメチル基である。
好適なＲ１’、Ｒ２’、Ｒ1’’、またはＲ2’’として
は、メチル基、エチル基などの低級アルキル基が挙げら
れる。
【0014】Ｒ4、またはＲ5の好適な例としては、水素原
子、メチル基、エチル基が挙げられる。Ｒ７、Ｒ７’、
Ｒ７、Ｒ７’の好適な例としては、水素原子、あるいは
メチル基、エチル基が挙げられる。また、別の好適な例
として、Ｒ７、Ｒ７’が、それぞれＲ６、Ｒ６’と共
に、「置換されてもよいシクロアルカン」、または「置
換されてもよい飽和または不飽和の複素環を形成する場
合が挙げられる。」好ましい置換基としては、以下の
ａ）またはｂ）が挙げられる。 ａ）ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、水酸基、など
が挙げられる。 ｂ）低級アルキル基、低級アルコキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、水
酸基、カルボキシル基等の群から任意に選ばれる１また
は複数の基で置換されてもよい。］ 特に好ましい「置換されてもよいシクロアルカン」は、
シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンであ
る。特に好ましい「置換されてもよいシクロアルカン」
としては、「置換されてもよい飽和または不飽和の５か
ら７員の複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジノン
などが好適な例示とされる。
【0015】Ｒ８またはＲ８’の好適な例としては、メチル
基、エチル基などが挙げられる。また、Ｒ８、Ｒ８’が
それぞれＲ６、Ｒ６’ 、Ｒ９といっしょになって形成
する「置換されてもよい飽和または不飽和の５から７員
の複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジノン、アゼ
チジン、チアゾリジンなどが好適な例示とされる。好ま
しい置換基としては、以下のａ）またはｂ）が挙げられ
る。 ａ）ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、水酸基、など
が挙げられる。 ｂ）低級アルキル基、低級アルコキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、水
酸基、カルボキシル基等の群から任意に選ばれる１また
は複数の基で置換されてもよい。］ Ｒ６、Ｒ６’ 、およびＲ９は、好ましくは、同一また
は異なって、水素原子、または、置換されてもよい低級
アルキル基である。
【0016】Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’ 、Ｒ９において、低級ア
ルキル基の置換基としては、下記のa)からｅ）の各群に
含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または
複数個置換していてもよい。 ａ）ハロゲン原子、シアノ基、メルカプト基、カルボキ
シル基、水酸基、スルホ基、オキソ基、チオキソ基、置
換されてもよいアミノ基、置換されてもよいグアニジノ
基、アシル基、アシルオキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換
されてもよいウレイド基 ｂ）低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ
基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロアル
キルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシカ
ルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロアル
ケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル基、
低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シクロ
アルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級アルキル基、
低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アシル
基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ
基、置換されてもよいカルバモイル基および低級アルコ
キシカルボニル基等の群から任意に選ばれる１または複
数の基で置換されてもよい。］
【0017】ｃ）低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルキルカルボニルオキシ基、または低級アル
キルスルフェニル基、低級アルキルスルホニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、 −Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒa、−ＳＣＨ２
Ｒa （式中、Ｒaはフェニル基、または単環の複素環基を表
す。フェニル基、または単環の複素環基は、例えばハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、シア
ノ基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基等の群
から任意に選ばれる１または複数の基で置換されていて
もよい。）、低級シクロアルキル基 （低級シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、アミノ基、水酸基、
低級アルコキシ基および低級ハロアルコキシ基等の群か
ら任意に選ばれる１または複数の基で置換されてもよ
い。）、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基および低級アルキルチオ基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）：−Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒa、−Ｓ
ＣＨ２Ｒa （式中、Ｒaは前記と同義である。） ｅ）アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボニル
基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルオ
キシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカルボ
ニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オキソ基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低
級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基およびフェ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されてもよい。］
【0018】Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’およびＲ９において、「ア
ルケニル基」、「アルキニル基」の置換基としては、例
えばハロゲン原子、シアノ基、メルカプト基、オキソ
基、チオキソ基、置換されてよいアミノ基、水酸基、低
級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、カルボキシル基、置換されてよいカルバモ
イル基、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＨ
２Ｒａ、−ＳＣＨ２Ｒａ （式中、Ｒａは前記と同義で
ある。）などが挙げられる。
【0019】Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’ 、およびＲ９において、
「シクロアルキル基」の置換基としては、例えばハロゲ
ン原子、シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ
基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロア
ルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキル
チオ基、カルボキシル基、置換されてよいカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【0020】Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’ 、およびＲ９において、
「アリール基」、「飽和または不飽和の複素環基」の置
換基としては、下記のa)からｃ）の各群に含まれる任意
の基が挙げられ、これらが任意に１または複数個置換し
ていてもよい。 ａ）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいグア
ニジノ基、置換されてもよいアミジノ基、水酸基、オキ
ソ基、チオキソ基、置換されてもよいカルバモイル基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基、メチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基 ｂ）： −Ｒa、−ＯＲa、−ＣＯ２Ｒa、−ＳＯ３Ｒa、
−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒa ［式中、Ｒaは、前記と同義である。］
【0021】ｃ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、低級アルキルスルホニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、メ
ルカプト基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アシ
ル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよ
いカルバモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキ
シ基、スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基、
−Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒa、−ＳＣＨ２
Ｒa（式中、Ｒaは前記と同義である。）、低級シクロア
ルキル基、 （低級シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアル
コキシ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で
置換されてもよい。） 低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、およ
び低級アルキルチオ基、等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ ｄ）アルケニル基 ［アルケニル基は、例えばハロゲン原子、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてもよい
アミノ基、置換されてもよいグアニジノ基、水酸基、低
級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモ
イル基、−Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒaおよ
び−ＳＣＨ ２Ｒa（式中、Ｒaは前記と同義である。）等
の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されて
もよい。］ ｅ）アルキニル基 ［アルキニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−Ｒa、−Ｏ
Ｒa、−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒaおよび−ＳＣＨ２Ｒa（式
中、Ｒaは前記と同義である。）等の群から任意に選ば
れる１または複数の基で置換されてもよい。］
【0022】ｆ）アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカ
ルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカル
ボニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキ
シカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オキソ基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低
級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基およびフェ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されてもよい。］ ｇ）低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ
基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロアル
キルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシカ
ルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロアル
ケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル基、
低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シクロ
アルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］
【0023】アシル基としては、例えば、以下のａ）または
ｂ）で表されるアシル基等が挙げられる。 ａ）低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルス
ルホニル基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa、
−ＯＲa、−ＳＲa、−ＯＣＨ２Ｒa、−ＳＣＨ２Ｒa（式
中、Ｒaは前記と同義）、低級シクロアルキル基（低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、アミノ基、水酸基、低級ア
ルコキシ基および低級ハロアルコキシ基等の群から任意
に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。）、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基および
低級アルキルチオ基等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。］ ｂ）それぞれ、シクロアルキル基、アリール基、または
複素環基のいずれかが結合したカルボニル基、またはス
ルホニル基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキ
シル基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルカル
ボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、または低
級アルコキシカルボニル等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されてもよい。］ アシル基としては、具体的にはホルミル、アセチル、プ
ロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、バレリ
ル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、
ナフトイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフ
ルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が
挙げられる。また、アシルオキシ基とは、アシル基が結
合したオキシ基をいう。
【0024】「置換カルバモイル基」、「置換スルファモイ
ル基」、または「置換ウレイド基」における置換基とし
ては、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アル
コキシ基、低級ハロアルコキシ基などが挙げられ、同一
または異なった複数のものが独立して置換してもよい。
置換カルバモイル基としては、具体的にはジエチルカル
バモイル、ジメチルカルバモイル、等が挙げられる。置
換スルファモイル基としては具体的にはエチルスルファ
モイル、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。置換
ウレイド基としては、３−メチルウレイド基などが挙げ
られる。
【0025】「置換アミノ基」、または「置換グアニジノ
基」における置換基としては、例えば以下のａ）から
ｃ）で表されるアシル基等が挙げられ、同一または異な
った複数のものが独立して置換してもよい。 ａ）アシル基 ｂ）アルキル基、アルコキシカルボニル基 ［この群の各基はハロゲン原子、シアノ基、−Ｒa（式
中、Ｒaは前記と同義である。）、低級シクロアルキル
基、（低級シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、
低級アルキル基、低級ハロアルキル基、アミノ基、水酸
基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキシ基等の
群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されても
よい。）低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基および低級アルキルチオ基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］ ｃ）シクロアルキル基、アリール基、または複素環基、
［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アル
キル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる１または複
数の基で置換されてもよい。］ 具体的な置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピ
オンアミド、ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、メチル
アミノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、ジエチルア
ミノ等が挙げられる。
【0026】好適なＹとしては、以下のａ）からｅ）が挙げ
られる。 ａ）−ＮＲ１０ＣＯ−Ｒ１１ ［Ｒ１０は低級アルキル基；低級アルケニル基であり、
Ｒ１１は、低級アルキル基；ハロゲン原子、アミノ基、
カルボキシル基、または水酸基で置換された低級アルキ
ル基；低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級ハロ
アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、低級アル
コキシ基、メチレンジオキシ基、またはエチレンジオキ
シ基で置換されてもよいアリール基；である。］ ｂ）−ＮＲ１０―Ｄ'−Ｅ−Ｆ−Ｒ１２ ［Ｒ１０、Ｅ、Ｆは前記と同義である。Ｄ'は、―Ｃ
（＝Ｏ）または、―Ｓ（＝Ｏ）２である。 Ｒ１２は低
級アルキル基； 低級ハロアルキル基； 低級アルコキシ
基； 低級ハロアルコキシ基； −Ｒａ、−Ｏ−Ｒａ、−
ＣＨ２−Ｒａ（Ｒａは前記と同義である。）で置換され
た低級アルキル基； 低級アルキル基、低級ハロアルキ
ル基、低級ハロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水
酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、メチレンジオキシ基、またはエチレンジオキシ
基で置換されてもよいアリール基； 窒素原子がアシル
基で置換されてもよい飽和の複素環； である。］ ｃ）；−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１３−ＮＲ１４
−Ｒ１５ ［Ｒ１０は前記と同義である。Ｒ１４、Ｒ１５は、それ
ぞれ同一または異なって水素原子、メチル基、エチル基
を表す。あるいはＲ１４とＲ１５は、結合してオキソ基
で置換されてもよい複素環を表す。Ｒ１３は、以下の基
で置換されてもよい低級アルキル基である。：カルボキ
シル基、水酸基、スルホ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいウレイド基、置換されてもよいグ
アニジノ基、置換されてもよい低級アルコキシカルボニ
ル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されて
もよい低級チオキシ基、置換されてもよい低級アルキル
スルホニル基、置換されてもよい低級アルキルスルフェ
ニル基、飽和または不飽和の複素環］ ｄ）；−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１３−ＮＲ１４
−Ｄ"−Ｒ１２ ［Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は前記と同義であ
る。Ｄ"は−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
である。］ ｅ）；−ＮＲ１６Ｒ１７ ［Ｒ１６とＲ１７は、窒素原子とともに、水酸基または
オキソ基で置換されていても良い飽和または不飽和の５
から７員の複素環を形成する。］
【0027】（異性体）本発明の式（I）で表される複素環
誘導体は、全ての幾何異性体、光学異性体を含む概念で
あり、純粋な異性体として、またそれらの混合物として
使用しうる。 （塩）本発明の複素環誘導体は薬学上許容される塩にす
ることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加
塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム
塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエ
タノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロ
ピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。ま
た、本発明には、複素環誘導体の薬学上許容される塩の
水和物等の溶媒和物、およびあらゆる態様の結晶形のも
のも含まれる。
【0028】(製造方法)本発明の複素環誘導体またはその異
性体は、例えば以下の方法によって製造できる。 製造方法Ａ：一般式（6）で表される複素環誘導体の合
成法
【化７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記と同義であ
る。）
【0029】Step A1： 一般式（1）の化合物を適当な溶媒
中で塩基（例えばトリエチルアミン等）存在下、塩化ト
リクロロアセチル、トリホスゲン等と反応させることに
よって、一般式（2）の化合物を製造する工程。一般式
（1）の化合物に対して不活性溶媒中、必要であれば塩
基存在下に、シントンとして一酸化炭素と同等である物
質を通常-２０℃〜還流温度で１〜４８時間反応させる
ことにより一般式（2）の化合物に導くことが出来る。
ここで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン等のエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水
素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケト
ン類、アセトニトリル等の極性有機溶媒類の単独又はこ
れらの混合溶媒などである。塩基としては、例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチ
ルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の含窒素
有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などであ
る。シントンとして一酸化炭素と同等である物質として
はホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンやジアルキル炭
酸などが挙げられる。また、以下の文献、または文献に
引用されている方法によっても一般式（2）で表される
化合物は製造することができる（Synthesis、505(198
0)、Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R.Katrtz
ky and A.J.Boulton Eds.,Academic Press,Vol.28,127
(1981)）。
【0030】Step A２： 一般式（2）の化合物の窒素原子
に置換基Ｒ１を導入し、一般式（3）の化合物を製造す
る工程。市販のものか、Step A1によって製造される一
般式（2）の化合物に不活性溶媒中、塩基を通常−78℃
〜50℃で１〜４８時間作用させた後、ハロゲン化Ｒ１を
通常−78℃〜50℃で１〜４８時間作用させることによ
り、一般式（3）の化合物を製造することが出来る。こ
こで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン
等のエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等
の極性有機溶媒類の単独又はこれらの混合溶媒などであ
る。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化リチウム、リチウムジイソプロピルアミン、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ
−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。
ハロゲン化Ｒ１としては例えば、メチルヨーダイド、エ
チルヨーダイド等の低級アルキルハライド、エチル1-ブ
ロモ酢酸、エチル２-ブロモプロピオン酸等のω―ハロ
ゲノエステル類、ブロモアセトニトリルなどのω―ハロ
ゲノニトリル類が挙げられる。
【0031】Step A3： 一般式（3）の化合物と一般式
（4）の化合物を不活性溶媒中、室温から還流温度で付
加縮合反応させ、一般式（5）の化合物を得ることが出
来る。ここで、不活性溶媒としては酢酸、プロピオン
酸、ギ酸等の有機酸が好ましく、塩化水素、硫酸、臭化
水素等の鉱酸や酢酸、ギ酸メタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸等の有機酸を含んだ、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン
等のエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素
類、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、水の単
独又はこれらの混合溶媒などである。
【0032】Step A4： 一般式（5）の化合物のアミノ基に
置換基Ｒ２を導入し、一般式（6）の化合物を製造する
工程。以下に4つの方法を例示する。尚、Ｒ２における
官能基は、必要に応じて、保護基によって保護されてい
てもよい。保護基としては、例えば Protective Groups
in Organic Synthesis 2nd Edition （T. W. Greene
and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.）に記
載されたものを用いることができる。 方法１ 一般式（5）で表される化合物に対して、各種ハロゲン
化アシル類、ハロゲン化スルホニル類、ハロゲン化アシ
ルアミノ酸、シアン化ハロゲンまたは酸無水物と溶媒の
存在下又は不存在下に、塩基の存在下、必要に応じて相
間移動触媒を用い、通常０℃〜50℃で１〜４８時間反応
させ置換基Ｒ２を導入する。ここで溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等の
エーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の極性
有機溶媒類の単独又はこれらの混合溶媒などである。塩
基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ
−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、ピコリン等の含窒素有機塩基類、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、等の無機塩
基類、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシ
ド等のアルコラート類などである。相間移動触媒として
は、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウ
ム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエー
テル類などである。なお、必要であれば、前記の反応
（置換基Ｒ２の導入）に続き、塩基存在下、アルコール
等の溶媒を用いて加水分解を行う。通常は、0℃から還
流温度の間で、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩・重炭酸塩、水酸化マグネシウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、アルカリ金属水酸化物、テトラブチルアンモニ
ウムフロリド等を用いうる。溶媒としては通常の加水分
解に使用されるもので、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ブタノールのようなアルコール類、水、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類を単独若しくは混
合溶媒として用いることが出来る。
【0033】方法２ 一般式（5）の化合物とカルボン酸誘導体に、不活性溶
媒中、縮合剤の存在下、必要であれば塩基を加えたの
ち、通常−２０℃〜室温で１〜４８時間反応させること
により一般式（6）の化合物を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等の
エーテル類、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼ
ン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチレンホスホアミド等の極性有機溶媒の単独又は
これらの混合溶媒などである。塩基としては、通常の反
応において塩基として使用されるものであれば特に限定
はないが、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ＤＢＵ，ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ジメチル
アミノピリジン、ピコリン等の含窒素有機塩基類、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等
の無機塩基類などである。相間移動触媒としては、例え
ばテトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエ
チルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１
８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類な
どである。縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会
編、丸善)２２巻に表記されているものなどが挙げられ
る。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホ
リルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3(3-ジメ
チルアミノプロピル)-カルボジイミド・塩酸塩、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2，
2’-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリ
フェニルホスフィンのようなホスフィンの組み合わせ、
N,N’-ビス（２−オキソー３−オキサゾリジニル）ホス
フィニッククロリドのようなリンハライド類、アゾジカ
ルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸ジエステル
とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの組み合
わせ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド
のような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハラ
イド類などが挙げられる。
【0034】方法３ 一般式（5）で表される化合物と混合酸無水物とを反応
させ、一般式（6）で表される化合物を製造する方法で
ある。すなわち、通常−７８℃から室温において、不活
性溶媒中塩基存在下のカルボン酸誘導体に対して、低級
アルコキシまたはアリールオキシカルボニルハライドを
反応させ、任意に至適の時間を経た後、通常−７８℃か
ら室温において、一般式（5）で表される化合物または
不活性溶媒中の一般式（5）で表される化合物を加え、
一般式（6）で表される化合物へと導く方法である。こ
こで不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン
等のエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン
類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等
の極性有機溶媒類の単独又はこれらの混合溶媒などであ
る。塩基としては、例えばＮ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ＤＢＵ，ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピコリン等の含窒素有機塩基
類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、等の無機塩基類、カリウムtert
−ブトキシドなどである。
【0035】方法４ 置換基Ｒ２がホルミル基（CHO基）である時、Journal o
f Organic Chemistry1311(1984)や Synlett 659(1992)
に示されたVilsmeier型の中間体を経る方法、Chemical
and Pharmaceutical Bulletin 2892(1983)に示されたギ
酸を用いる方法、ギ酸−酢酸を用いる方法、Comprehens
ive Organic Transformations (R.C.Larock, VCH publi
shers,inc.)に示された方法等を用いて一般式（6）で表
される化合物を製造することが出来る。一般式（6）の
化合物の置換基Ｒ２が保護された基を持つ場合、所望に
より脱保護を行うことができる。この脱保護は一般的な
方法によって行うことができ、例えば Protective Grou
ps in Organic Synthesis 2nd Edition （T. W. Green
e and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.）に
記載の方法を用いうる。一般式（6）の化合物の置換基
Ｒ２が、一級または二級アミン又は水酸基を含む場合、
Step A4の方法１に準じて、置換基Ｒ２の一級または二
級アミン又は水酸基を置換することが出来る。この場
合、一般式（6）の化合物の置換基Ｒ２が保護された基
を持つ場合、所望により脱保護を行うことができる。こ
の脱保護は一般的な方法によって行うことができ、例え
ば Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edit
ion （T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley
and Sons, Inc.）に記載の方法を用いうる。
【0036】製造方法Ｂ：一般式（13）で表される複素環誘
導体の合成法
【化８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であ
る。）
【0037】Step B1：一般式（7）の化合物と一般式（8）
の化合物を付加縮合させ、一般式（9）の化合物を製造
する工程。 一般式（7）で表される化合物と一般式
（8）で表される化合物を不活性溶媒中、室温から還流
温度で反応させ、一般式（9）で表される化合物を得る
ことが出来る。不活性溶媒としては、例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメト
キシエタン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、トル
エン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、不活性溶媒としては、ペンタン、
シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルムなど
のハロゲン炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのよ
うなエステル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン
等のケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホス
ホアミド等の極性有機溶媒の単独又はこれらの混合溶媒
などである。
【0038】Step B2：一般式（9）で表される化合物を、通
常−７８℃から２００℃において、不活性溶媒中、酸化
剤存在下で処理することにより環化させ、一般式（10）
で表される化合物を得ることができる。ここで不活性溶
媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル
類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、アセトニト
リル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の極性有機溶媒
類の単独又はこれらの混合溶媒などである。酸化剤とし
ては、酸化銀(I)、酸化マンガン（IV）などである。ま
た、この環化は、 Tetrahedron Letters 2621(1997)、T
etrahedron Letters8869（1996）、Journal Heterocycl
ic Chemistry 1539（1998）、Synthetic Communication
s 1537（1988）、Heterocycles 1279（1980）に示され
た方法等を用いて行うことも出来る。 Step B3： Comprehensive Organic Transformations
(R.C.Larock, VCH publishers, inc.)に示された方法等
を用いて、一般式（10）の化合物のニトロ基を還元し、
一般式（11）で表される化合物を製造することが出来
る。 Step B4：Step A4に準じて、一般式（11）の化合物のア
ミノ基に置換基Ｒ２を導入し、一般式（12）で表される
化合物を製造することが出来る。 Step B5：Step A2に準じて、一般式（12）で表される化
合物にアミノ基に置換基R1を導入し、一般式（13）の化
合物を製造することが出来る。
【0039】製造方法Ｃ：一般式（20）で表される複素環誘
導体の合成法
【化９】 （式中、X1およびＢは前記と同義である。）
【0040】Step C1： 一般式（14）の化合物と一般式（1
5）の化合物から一般式（16）の化合物を製造する工
程。一般式（14）で表される化合物と一般式（15）で表
される化合物を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、必要
であれば塩基を加えたのち、通常−２０℃〜室温で１〜
４８時間反応させる。不活性溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-
ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタ
ン、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの炭化水素類、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチレンホスホアミド等の極性有機溶媒の単独又はこ
れらの混合溶媒などである。塩基としては、通常の反応
において塩基として使用されるものであれば特に限定は
ないが、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、ピコリン等の含窒素有機塩基
類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基類などである。縮合剤としては、実
験化学講座２２巻(日本化学会編、丸善)に表記されてい
るものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチ
ル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル
類、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジ
イミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
カルボジイミド類、2，2’-ジピリジルジスルフィド等
のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホ
スフィンの組み合わせ、N,N’-ビス（２−オキソ−３−
オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドのようなリ
ンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾ
ジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィンのよ
うなホスフィンの組み合わせ、２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨーダイドのような２−ハロ−１−低級ア
ルキルピリジニウムハライド類などが挙げられる。次
に、StepA3と同様にして、上記方法で得られた生成物を
一般式（16）で表される化合物に導くことが出来る。
【0041】Step C2：一般式（16）の化合物とアリルアミ
ンを、密閉された反応容器内で、不活性溶媒の存在下又
は不存在下に、通常室温から120℃において反応させて
一般式（17）の化合物を得ることが出来る。ここで、不
活性溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメ
チルスルホキシド等の極性有機溶媒類、水の単独又はこ
れらの混合溶媒などである。
【0042】Step C3： 一般式（17）で表される化合物に
対して、trans-クロトニルクロライドと不活性溶媒の存
在下又は不存在下に、塩基の存在下、通常０℃〜50℃で
１〜４８時間反応させクロトニル基を導入し、一般式
（18）で表される化合物が製造出来る。 ここで不活性
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の極性有機溶
媒類の単独又はこれらの混合溶媒などである。塩基とし
ては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
ピコリン等の含窒素有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、等の無機塩基類、
カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等のア
ルコラート類などである。 Step C4： Chemical Review 2963 (2000), Tetrahedron
4413 (1998), Angewandte Chemie, International Edi
tion in English 2036 (1997), Journalof theChemical
Society: Perkin Transactions I 371(1998)に示され
た方法等を用いて、一般式（18）の化合物の環化反応を
行い、一般式（19）の化合物を製造することが出来る。
【0043】Step C5： 一般式（19）の化合物に対して、
還元剤と不活性溶媒の存在下、通常０℃〜50℃で１〜４
８時間反応させることによって、１，４−還元反応を行
い一般式（20）で表される化合物を製造することが出来
る。ここで還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ビス（トリフェニ
ルホスフィン）銅（I）、水素化トリ-sec-ブチルホウ素
ナトリウム、水素化トリ-sec-ブチルホウ素カリウム、
水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウムなどである。不
活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン等のエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水
素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケト
ン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミ
ド等の極性有機溶媒類の単独又はこれらの混合溶媒など
である。
【0044】製造方法Ｄ ：一般式（24）で表される複素環
誘導体の合成法
【化１０】 （式中、X1およびＢは前記と同義である。ｍは、１また
は２を表す。） Step D1： Step C3に準じて、一般式（22）の化合物が
製造出来る。 Step D2： Step C4に準じて、一般式（23）の化合物が
製造出来る。 Step D3： Step C5に準じて、一般式（24）の化合物が
製造出来る。
【0045】製造方法Ｅ：一般式（28）および一般式（29）
の複素環誘導体の合成法
【化１１】 （式中、Ｘ1は前記と同義である。Ｒ２０は低級アルキ
ル基を示す。） Step E1：Step A2に準じて、一般式（47）の化合物から
一般式（48）の化合物を合成することが出来る。 Step E2：一般式（48）の化合物を溶媒中、塩基存在下
室温から還流温度で１〜４８時間反応させ、一般式（2
5）の化合物を得ることが出来る。ここで溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタ
ノールのようなアルコール類、水、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類を単独若しくは混合溶媒
として用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基である。 Step E3： Step C1に準じて、一般式（25）の化合物が
製造出来る。 Step E4： Step C4に準じて、一般式（27）の化合物が
製造出来る。 Step E5：一般式（27）で表される化合物に対して、水
素雰囲気下、触媒と不活性溶媒の存在下、通常０℃〜50
℃、1〜10気圧で１〜４８時間反応させることによっ
て、一般式（28）の化合物を製造することが出来る。こ
こで触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラ
ネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アル
ミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パ
ラジウム−硫酸バリウムなどである。不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類の単独又はこれらの混合溶媒などで
ある。 Step E6:一般式（27）で表される化合物から酸化反応を
行い一般式（29）で表される化合物を製造することが出
来る。この酸化反応は、comprehensive organictransfo
rmations (R.C.Larock, VCHpublishers,inc.)に示され
た方法等を用いて一般式（29）で表される化合物を製造
することが出来る。
【0046】製造方法Ｆ：一般式（31）で表される複素環誘
導体の合成法
【化１２】 （式中、X1、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であ
る。） Step F1：Step C2に準じて、一般式（31）の化合物を製
造することが出来る。
【0047】製造方法Ｇ：一般式（34）で表される化合物の
合成法
【化１３】 （式中、X1およびＢは前記と同義である。） Step G1：Journal of the American Chemical Society
5500(1978)に示された方法等を用いて、一般式（32）で
表される化合物の環化反応を行い、一般式（33）で表さ
れる化合物の製造することが出来る。 Step G2：Step C1の所望の工程と同様にして、一般式
（33）で表される化合物と一般式（15）で表される化合
物から、一般式（34）で表される化合物を製造すること
が出来る。
【0048】製造方法Ｈ：一般式（38）で表される化合物の
合成法
【化１４】 （式中、X1、Ｂ、R1’’およびR2’’は前記と同義であ
る。） Step H1： Step C1の所望の工程と同様にして、一般式
（35）で表される化合物と一般式（15）で表される化合
物から、一般式（36）で表される化合物を製造すること
が出来る。 Step H2：一般式（36）で表される化合物に対して、ア
ルキルリチウムと不活性溶媒の存在下、通常-100℃〜0
℃で１〜2時間反応させ、続いて一般式（37）で表され
る化合物と通常１〜5時間反応させることによって、一
般式（38）で表される化合物を製造することが出来る。
ここでアルキルリチウムとしては、n-ブチルリチウム、
sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどであ
る。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類の単独
又はこれらの混合溶媒などである。
【0049】製造方法Ｉ：一般式（42）で表される化合物の
合成法
【化１５】 （式中、X1、Ｂ、R1'およびR2’は前記と同義であ
る。） Step I1：Step C1に準じて、一般式（39）で表される化
合物と一般式（15）で表される化合物から、一般式（4
0）で表される化合物を製造することが出来る。 Step I２：Step C1で示されている、縮合剤を用いてア
ミド結合を形成する工程に準じて、一般式（40）で表さ
れる化合物と一般式（41）で表される化合物から、一般
式（42）で表される化合物の製造することが出来る。
【0050】製造方法J：一般式（４６）で表される化合物
の合成法 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２０は前記と同義であ
る。またはＲ２１は、低級アルキル基、および低級アル
キレン基を示す。） Step J1： StepＡ2に準じて、一般式（44）の化合物を
合成することが出来る。 Step J2： StepＥ2に準じて、一般式（45）の化合物を
合成することが出来る。 Step J3： StepＣ1に準じて、一般式（46）の化合物を
合成することが出来る。
【0051】（医薬用途）本発明の複素環誘導体は、破骨細
胞分化誘導抑制作用および／または骨破壊抑制作用を有
し、抗炎症薬や抗リウマチ薬として有用である。また、
本発明の化合物は骨再生不全を伴う疾患の治療にも有用
である。具体的には骨粗鬆症、歯周病、骨転移の癌によ
る骨破壊、高カルシウム血症、人工関節置換術に伴う関
節のゆがみの治療に適用できる。
【0052】（製剤）本発明の複素環誘導体またはその薬学
的に許容される塩は、種々の製剤形態（例えば、液剤、
固形剤、カプセル剤等）をとりうる。経口投与のための
組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆
粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与
のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もし
くは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エア
ロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。一般的には
有効成分である化合物単独又はそれと慣用の担体と共に
経口剤、注射剤、吸入剤、または坐剤とされる。経口剤
としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、軟又
は硬カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤など
の剤形に製剤化され、これらの製剤は製剤化の常法に準
じて調製することができる。注射剤は、常法により調製
することができ、例えば、当該化合物を適切な溶剤（例
えば、滅菌された水、緩衝液、生理食塩水等）に溶解し
た後、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な
容器に充填することにより調製することができる。坐剤
は、慣用の基剤（例えば、カカオ脂、ラウリン脂、グリ
セロゼラチン、マクロゴール、ウィテップゾル等）を用
いた製剤上の常法によって調製することができる。吸入
剤は、製剤上の常套手段に準じて調製することができ
る。製剤中の当該化合物含量は、剤形、適用疾患などに
応じて適宜調整することができる。液状製剤とした場合
は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を除去して保存
するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、用時に注射用蒸留
水などを加え、再溶解して使用される。
【0053】上記の製剤は、従来公知の技術を用いて調製さ
れ、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性
な担体もしくは賦形剤を含有することができる。さら
に、安定化剤（アルブミン、グロブリン、ゼラチン、グ
リシン、マンニトール、グルコース、デキストラン、ソ
ルビトール、エチレングリコールなど）、溶解補助剤、
酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤等を含んでいてもよ
い。
【0054】（投与方法）用量は、年齢、体重等の患者の状
態、症状、投与経路により変化するが、通常は成人に対
して本発明化合物の有効成分量として、０．０５〜５０
００ｍｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇの１日投与量
で、１日に１〜３回毎日連続投与するか、断続投与もし
くは間欠投与法を実施することもできる。
【0055】
【実施例】以下に、本発明の化合物およびその製造方法
を実施例を用いて説明する。ただし、これらは、例示の
ためのものであって、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。実施例等において、使用する略号の意味
は以下の通りである。 THF：テトラヒドロフラン Boc：t-ブトキシカルボニル
【0056】実施例１ N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ブロモフェニ
ル]-N-メチルアセトアミド
【化１６】 5℃に冷却した2-(1H-ベンズイミダソール-2-イル)-4-ブ
ロモ-N-メチルアニリン(2.27 g)のピリジン(25 ml)溶液
にアセチルクロライド（801μl）を滴下し、25℃下48時
間反応を行った。反応混合物を2N HCl水溶液（400 ml）
に移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残査
をイソプロパノール(3 ml)に溶かし、この溶液に炭酸カ
リウム（464 mg）を加え、12時間反応を行った。反応混
合物を水（30 ml）に移し、酢酸エチル（10 mlx2）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
た。酢酸エチル−ヘキサンにて残渣の結晶化を行った。
これによって表題化合物（1.58 g)を白色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.65(s,3H), 3.01(s,3H), 7.20-
7.27(m,2H), 7.49(d,J=8.5Hz,1H), 7.57-7.67(m,2H),
7.80(dd,J=2.3,8.5Hz,1H), 8.18(d,J=2.3Hz,1H).MS（E
I）: 343（M＋，61％）. Anal. Calcd for C16H14BrN3O: C, 55.83; H, 4.10; N,
12.21. Found: C, 55.79; H, 4.42; N, 11.88.
【0057】実施例２ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N,2-ジメチルプロパンアミド
【化１７】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(290 mg)のピリジン(3 ml)溶液に対し
て、塩化イソブチリル(100μl)を滴下した。14時間攪拌
した後、水(60 ml)に注ぎ、酢酸エチル(30 mlx3)で抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン/酢酸エチル=2/1）で精製し、白色油状物を得た。
これに、炭酸カリウム(1.38 g)とイソプロパノール(10
ml)を加えて、窒素雰囲気下室温で、36時間攪拌した。
炭酸カリウムを濾取によって取り除き、濾液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン/酢酸エチル=2/1）で精製し、 表題化合物(125 m
g)を白色固体として得た。 Mp: 284-285℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.58(d,J=6.7Hz,3H), 0.84(d,J=
6.7Hz,3H), 2.24(m,1H),3.10(s,3H), 7.53-7.96(m,6H),
13.05(br,1H). IR(KBr): 1628, 1448, 1377, 1288, 1115, 1094 cm-1.
【0058】実施例３ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチルニコチンアミド
【化１８】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(290 mg)のピリジン(5 ml)溶液に対し
て、塩化ニコチノイル塩酸塩(231 mg)を加えた。12時間
攪拌した後、飽和重曹水(60 ml)に注ぎ、酢酸エチル(30
mlx3)で抽出し、有機層を水(50 mlX2)で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、 表題化合物(150 mg)を白色固体として得た。 Mp: 236-237℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.30(s,3H), 7.07-7.12(m,1H),
7.28-7.32(m,1H), 42-8.10(m,7H), 8.35 (d,J=3.1Hz,1
H), 12.90(br,1H). IR(KBr):1611, 1446, 1382, 1300, 1098 cm-1.
【0059】実施例４ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチルシクロプロパンカルボキサアミド
【化１９】 10℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(290 mg)のピリジン(4 ml)溶液に対し
て、シクロプロハンカルボニルクロリド(0.11 ml)を滴
下した。12時間攪拌した後、飽和重曹水(60ml)に注ぎ、
酢酸エチル(30 mlx3)で抽出し、有機層を水(50 mlx2)で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
/酢酸エチル=2/1）で精製し、白色油状物を得た。これ
に、炭酸カリウム(1.38 g)とイソプロパノール(10 ml)
を加えて、窒素雰囲気下室温で、12時間攪拌した。炭酸
カリウムを濾取によって取り除き、濾液を減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン/酢酸エチル=1/1）で精製し、 表題化合物(60 mg)
を白色固体として得た。 Mp: 243-244.5℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.12-0.25(m,3H), 0.40-0.46(m,
1H), 0.59-0.63(m,1H),3.18(s,3H), 7.55-7.98(m,6H),
12.92(br,1H). IR(KBr): 1625, 1446, 1379, 1294, 1118, 773 cm-1.
【0060】実施例５ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチルイソニコチンアミド
【化２０】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(290 mg)のピリジン(5 ml)溶液に対し
て、塩化イソニコチノイル塩酸塩(231 mg)を加えた。終
夜攪拌した後、飽和重曹水(60 ml)に注ぎ、酢酸エチル
(30 mlx3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製し、表題化合物(280 mg)を白色固
体として得た。 Mp: 262-263℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.29(s,3H), 6.86(d,J=1.7Hz,2
H), 7.42-7.98(m,6H), 29(d,J=1.7Hz,2H), 12.96(br,1
H). IR(KBr): 1618, 1594, 1447, 1381, 1300, 1100 cm-1.
【0061】実施例６ N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
トキシフェニル]-N-メチルアセトアミド
【化２１】 25℃下、2-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-メト
キシ-N-メチルアニリン(540 mg)のピリジン(5 ml)溶液
に対して、塩化アセチル(0.4 ml)を滴下した。2時間攪
拌した後、飽和食塩水(60 ml)に注ぎ、酢酸エチル(80 m
lx3)で抽出し、有機層を水(100 mlx2)で洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に、炭酸カ
リウム(2.6 g)とイソプロパノール(20 ml)を加えて、窒
素雰囲気下60℃で、8時間攪拌した。炭酸カリウムを濾
取によって取り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチ
ル=1/2）で精製し、白色固体を得た。この固体をヘキサ
ンで洗浄し、表題化合物(350 mg)を得た。 Mp: 173-178℃(dec.).1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.63(s,3H), 3.00(s,3H), 3.88
(s,3H), 7.17(dd,J=2.9,8.8Hz,1H), 7.24(dd,J= 2.2,8.
6Hz,1H), 7.42(d,J=8.6Hz,1H), 7.48(d,J=2.9Hz,1H),7.
59-7.65(m,2H), 12.87(br,1H). IR(KBr): 1363, 1504, 1439, 1385, 1320, 973 cm-1. Anal. Calcd for C17H16ClN3O2: C, 61.92; H, 4.89;
N, 12.74. Found: C, 61.55; H, 4.88; N, 12.59.
【0062】実施例７ N-[5-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化２２】 10℃下、5-クロロ-2-(6-クロロ-1H-イミダゾール-2-イ
ル)-N-メチルアニリン(2.0 g)のピリジン(15 ml)溶液に
対して、塩化アセチル(1.46 ml)を滴下した。1.5時間攪
拌した後、飽和食塩水(100 ml)に注ぎ、酢酸エチル(80
mlx3)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100 mlX2)で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル=1/2）で精製し淡黄色液体を得た。これに、炭
酸カリウム(6.9 g)とイソプロパノール(50 ml)を加え
て、窒素雰囲気下室温で、２日間攪拌した。炭酸カリウ
ムを濾取によって取り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢
酸エチル=1/１）で精製し、白色固体を得た。この固体
をヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.66 g)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.66+2.05(s,3H), 3.02+3.30(s,
3H), 7.19-7.29(m,1H),56-7.75(m,4H), 7.91-7.98(m,1
H). IR(KBr): 1658, 1423, 1372, 1062, 925 cm-1.
【0063】実施例８ N-[5-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-2-チオフェンカルボキサアミド
の合成
【化２３】 10℃下、5-クロロ-2-(6-クロロ-1H-イミダゾール-2-イ
ル)-N-メチルアニリン(800 mg)、トリエチルアミン(0.7
6 ml)、ジクロロメタン(30 ml)、テトラヒドロフラン(2
0 ml)の混合溶液に対して、2-チオフェンカルボニルク
ロリド(0.29 ml)を滴下した。15分間攪拌した後、飽和
食塩水(100 ml)に注ぎ、酢酸エチル(80 mlx3)で抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン/酢酸エチル=5/2→2/1）で精製し、表題化合物(0.4
3 g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.34(s,3H), 6.65(m,1H), 6.83
(m,1H), 7.21(m,1H), 7.49-7.78(m,5H), 7.98(d,J=8.4H
z,1H). IR(KBr): 1609, 1566, 1416, 1365, 1296, 1103 cm-1.
【0064】実施例９ N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-カ
ルボキサアミドの合成
【化２４】 10℃下、4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イ
ル)-N-メチルアニリン(1.5 g)、トリエチルアミン(2.2
ml)、ジクロロメタン(30 ml)溶液に対して、ピペロニロ
イルクロリド(976 mg)、ピリジン(5 ml)、ジクロロメタ
ン(30 ml)の混合溶液を滴下した。3時間攪拌した後、飽
和食塩水(80 ml)と飽和重曹水(80 ml)の混合液に注ぎ、
酢酸エチル(100 mlx3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=３/１）で精
製し淡黄色液体を得た。これに、炭酸カリウム(6.9 g)
とイソプロパノール(80 ml)を加えて、窒素雰囲気下室
温で、２日間攪拌した。炭酸カリウムを濾取によって取
り除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2）で精
製し、表題化合物(1.82 g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.20(s,3H), 5.93(s,2H), 6.49-
6.61(m,3H), 7.26(m,1H), 7.34-7.74(m,4H), 7.86(m,1
H). IR(KBr): 1589, 1486, 1395, 1248, 1106, 1037 cm-1.
【0065】実施例１０ N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-クロロフェニ
ル]-N-メチルアセトアミド
【化２５】 25℃下、2-(1H-ベンズイミダソール-2-イル)-4-クロロ-
N-メチルアニリン(750 mg)のピリジン（20 ml）溶液に
塩化アセチル（316μl）を加え、10分間反応を行った。
反応混合物を水（200 ml）に移し、酢酸エチル（80 mlx
3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減
圧濃縮した。得られた白色固体は、エーテル/ヘキサン
にて再結晶し、表題化合物（364 mg）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.01(s,3H), 3.32(s,3H), 7.21-
7.26(m,2H), 7.53-7.69(m, 4H), 8.05(d,J=2.6Hz,1H),
12.79(bs,1H). MS（EI）: 299（M＋，39％）. HRMS（EI）: calcd for C16H14ClN3O 299.0825, found
299.0804.
【0066】実施例１１ N-[4-クロロ-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-
2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化２６】 25℃下、4-クロロ-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダソ
ール-2-イル)-N-メチルアニリン(870 mg)のピリジン（2
0 ml）溶液に塩化アセチル（208μl）を加え、30分間反
応を行った。反応混合物を水（200 ml）に移し、酢酸エ
チル（80 mlx3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。得られた白色固体は、エーテ
ルにて再結晶し、表題化合物（348 mg）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.99(s,3H), 3.31(s,3H), 7.58
(d,J=8.5Hz,1H), 7.71(dd,J=2.5,8.5Hz,1H), 7.88(s,2
H), 8.06(d,J=2.5Hz,1H). MS（EI）: 367（M＋，23％）. Anal. Calcd for C16H12Cl3N3O: C, 52.13; H, 3.28;
N, 11.40. Found: C, 51.89; H, 3.00; N, 11.00.
【0067】実施例１２ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチルアセトアミド
【化２７】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(2.06g)のピリジン（30 ml）溶液に塩化
アセチル（551μl）を加え、1時間反応を行った。反応
混合物を水（300 ml）に移し、酢酸エチル（100 mlx2）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これによって
表題化合物(630 mg)を黄色固体として得た。 Mp: 158-161℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.63(s,3H), 3.01(s,3H), 7.50-
7.54(m,1H), 7.56-7.68(m,2H), 7.85(s,2H), 7.92-7.95
(m,1H), 12.98(br,1H). MS（EI）: 333（M＋，95％）.
【0068】実施例１３ メチル 4-[アセチル(メチル)アミノ]-3-(5,6-ジメチル-
1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート
【化２８】 25℃下、メチル 3-(5,6-ジメチル-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)-4-(メチルアニリノ)ベンゾエート(2.55 g)
とジメチルアミノピリジン（302 mg）のピリジン(25 m
l)溶液に塩化アセチル（527μl）を滴下し、2日間反応
を行った。反応混合物を2N HCl水溶液（200 ml）に移
し、酢酸エチル（80 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後、一晩放置した。析出し
た白色固体をろ別し、ヘキサンで洗浄後、乾燥した。こ
れによって表題化合物(1.21 g)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.64(s,3H), 2.32(s,3H), 2.34
(s,3H), 3.02(s,3H), 3.92(s,3H), 7.38-7.42(m,2H),
7.63-7.66(m,1H), 8.08-8.12(m,1H), 8.50-8.51(m,1H).
MS（EI）: 351（M＋，60％）. HRMS（EI）:calcd for C20H21N3O3 351.1583, found 35
1.1580. Anal. Calcd for C20H21N3O3・0.2H2O: C, 67.66; H,
6.08; N, 11.83. Found: C, 67.50; H, 6.01; N, 11.68.
【0069】実施例１４ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド
【化２９】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(2.11 g)のピリジン(50 ml)溶液にメト
キシアセチルクロライド（792μl）を滴下し、1時間反
応を行った。反応混合物を1N−HCl水溶液（300 ml）に
移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。得られ
た黄色固体をエーテルで洗浄し減圧下乾燥した。これに
よって表題化合物(598 mg)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.02(s,3H), 3.06(s,3H), 3.59
(d,J=14.8Hz,1H), 3.73(d,J=14.8Hz,1H), 7.50-7.70(m,
3H), 7.83-8.03(m,3H). MS（EI）: 363（M＋，1％）.
【0070】実施例１５ N-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニ
ル]-N-メチルアセトアミド
【化３０】 10℃下、2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
N-メチルアニリン(3.28 g)のピリジン(35 ml)溶液にア
セチルクロライド（2.0 ml）を滴下し、1時間反応を行
った。反応混合物を1N HCl水溶液（200 ml）に移し、酢
酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をイソプロ
パノール（150 ml）に溶かし、炭酸カリウム（20.38
g）を加え25℃で12時間反応を行った。反応混合物を水
（500 ml）に移し、酢酸エチル（150mlx2）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製した。これによって
表題化合物(2.47 g) を白色固体として得た。 。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.64(s,3H), 3.02(s,3H), 7.22-
7.26(m,1H), 7.49-7.66(m,5H), 7.91-7.95(m,1H). MS（EI）: 299（M＋，49％）. HRMS（EI）: calcd for C16H14ClN3O 299.0825, found
299.0801. Anal. Calcd for C16H14ClN3O: C, 64.11; H, 4.71; N,
14.02. Found: C, 64.06; H, 4.82; N, 13.80.
【0071】実施例１６ N-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-N-メチルアセトアミド
【化３１】 5℃に冷却した2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-
イル)-N,4-ジメチルアニリン(7.1g) のピリジン(20 ml)
溶液にアセチルクロライド（282μl）を滴下し、25℃下
10時間反応を行った。反応混合物を水（100 ml）に移
し、2N HCl水溶液にてpH5.0に調製し、酢酸エチル（30
mlx3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し
た。これによって表題化合物(530 mg) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.63(s,3H), 2.43(s,3H), 3.00
(s,3H), 7.23(dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.35-7.44(m,2H),
7.57-7.64(m,2H), 7.76(br,1H), 12.82(s,1H).MS（E
I）: 313（M＋，53％）. HRMS（EI）: calcd for C17H16ClN3O 313.0982, found
313.0954. Anal. Calcd for C17H16ClN3O: C, 65.07; H, 5.14; N,
13.39. Found: C, 64.95; H, 4.97; N, 13.28.
【0072】実施例１７ N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチルベンズアミド
【化３２】 10℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イ
ル)-N-メチルアニリン(1.5 g)とトリエチルアミン（1.8
5 ml）のジクロロメタン（20 ml）溶液に無水トリフル
オロ酢酸（1.41 g）を加え、18時間反応を行った。反応
混合物を飽和食塩水（200 ml）に移し、クロロホルム
（80 mlx3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。こ
れによって表題化合物（1.05 g)を白色固体として得
た。 Mp: 269-270℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.31(s,3H), 6.94-6.97(m,1H),
7.01-7.06(m,2H), 7.17(m,1H), 7.37-7.61(m,5H), 7.74
-7.76(m,1H), 7.97(m,1H), 12.79(s,1H). MS（EI）: 395（M＋，1％）. HRMS（EI）: calcd for C21H15Cl2N3O 395.0592, found
395.0555. Anal. Calcd for C21H15Cl2N3O: C, 63.65; H, 3.82;
N, 10.60. Found: C, 63.51; H, 4.06; N, 10.46.
【0073】実施例１８ エチル 4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)メチルアニリノ]-4-オキソブタノエート
【化３３】 25℃下、4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル
-2-イル)-N-メチルアニリン(1.99 g) のピリジン(40 m
l)溶液にエチルスクシニルクロライド（1.06 ml）を滴
下し、5時間反応を行った。反応混合物を水（400 ml）
に移し、塩酸でpH5.0に調製し、酢酸エチル（200 ml）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製した。これに
よって表題化合物(673 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.06-1.15(m,3H), 2.20-2.46(m,
2H), 2.77-2.79(m,2H),05(s,3H), 3.92-4.02(m,2H), 7.
30-8.07(m,6H). MS（FAB+）: 420（M＋+1，14％）.
【0074】実施例１９ N-アリル-N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)フェニル]アクリルアミド
【化３４】 10℃に冷却したN-アリル-4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イル)アニリン(2.5 g) とトリエチ
ルアミン（3.28 ml）のジクロロメタン(60 ml)溶液にア
クリロイルクロライド（638μｌ ）を滴下し、16時間反
応を行った。反応混合物を飽和食塩水（200 ml）に移
し、有機層を分離した。水層をクロロホルム（100 ml）
で抽出した後、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し
た。これによって表題化合物(380 mg)を黄色固体として
得た。 Mp: 176℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.67(dd,J=7.4,15.0Hz,1H), 4.6
9(dd,J=5.4,15.0Hz,1H),94-5.01(m,2H), 5.44(dd,J=3.
2,9.4Hz,1H), 5.71-5.90(m,1H), 5.91-6.06(m,2H),7.24
(dd,J=1.6,8.6Hz,1H), 7.35(d,J=8.6Hz,1H), 7.61(d,J=
8.6Hz,1H), 7.63-7.67(m,2H), 8.08(d,J=2.6Hz,1H), 1
2.96(br,1H). MS（EI）: 371（M＋，24％）. HRMS（EI）: calcd for C19H15Cl2N3O 371.0592, found
371.0583.
【0075】実施例２０ N-アリル-N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)フェニル]-3-メチル-2-ブテンアミド
【化３５】 25℃下、N-アリル-4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)アニリン(1.47 g) のピリジン(20 m
l)溶液に3,3-ジメチルアクリロイルクロライド（669μ
l）を滴下し、10時間反応を行った。反応混合物を水（3
00 ml）に移し、1N塩酸水溶液でpH7.0に調製し、酢酸エ
チル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で
精製した。これによって表題化合物(429 mg) を白色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.50(s,3H), 1.59(s,3H), 3.69
(dd,J=7.5,15.3Hz,1H), 4.68(dd,J=5.5,15.3Hz,1H), 4.
98(d,J=3.3Hz,1H), 5.03(s,1H), 5.27(s,1H), 5.78-5.9
7(m,1H), 7.23(dd,J=2.0,8.6Hz,1H), 7.33(d,J=8.3Hz,1
H), 7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.56-7.65(m,2H), 7.99(d,J=
2.3Hz,1H), 12.88(s,1H).
【0076】実施例２１ N-[4-クロロ-2-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾル-2-イ
ル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化３６】 5℃に冷却した4-クロロ-N-メチル-2-(5-メチル-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)アニリン(2.43 g) のピリジン
(40 ml)溶液にアセチルクロライド（763μl）を滴下
し、2時間反応を行った。反応混合物を水（200 ml）に
移し、1N塩酸水溶液で洗浄し、クロロホルム（80 ml）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これに
よって表題化合物(2.30 ｇ) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.64(s,3H), 2.42(s,3H), 3.00
(s,3H), 7.04-7.07(m,1H), 7.38(m,1H), 7.46-7.55(m,
2H), 7.63-7.67(m,1H), 8.02(d,J=2.3Hz,1H), 12.62(b
r,1H). MS（EI）: 313（M＋，58％）. HRMS（EI）: calcd for C17H16ClN3O 313.0982, found
313.0997. Anal. Calcd for C17H16ClN3O: C, 65.07; H, 5.14; N,
13.39. Found: C, 64.82; H, 5.23; N, 13.13.
【0077】実施例２２ N-[2-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニ
ル]-N-メチルアセトアミド
【化３７】 25℃下、2-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
N-メチルアニリン(4.24g)のピリジン(40 ml)溶液にアセ
チルクロライド（2.2 ml）を滴下し、8時間反応を行っ
た。反応混合物を1N−HCl水溶液（300 ml）に移し、酢
酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をイソプロ
パノール（60 ml）に溶かし、炭酸カリウム（930 mg）
を加え25℃で2時間反応を行った。反応混合物を水（300
ml）に移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=1/2)で精製した。これによって表題化
合物(1.65 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.64(s,3H), 3.02(s,3H), 7.34-
7.37(m,1H), 7.47-7.67(m,4H), 7.70-7.86(m,1H), 7.87
-7.95(m,1H), 12.89(s,1H). MS（EI）: 343（M＋，65％）. Anal. Calcd for C16H14BrN3O: C, 55.83; H, 4.10; N,
12.21. Found: C, 55.80; H, 4.27; N, 12.12.
【0078】実施例２３ 2-(ベンジルオキシ)-N-[2-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダ
ゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化３８】 25℃下、2-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
N-メチルアニリン(3.09g)のピリジン(50ml)溶液にベン
ジルオキシアセチルクロライド（4.84 ml）を滴下し、1
8時間反応を行った。反応混合物を1N HCl水溶液（300 m
l）に移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/
酢酸エチル=2/1→1/1)で精製した。これによって表題化
合物(1.16 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.04(s,3H), 3.73(d,J=14.8Hz,1
H), 3.85(d,J=14.8Hz,1H), 4.28(d,J=11.8Hz,1H), 4.38
(d,J=11.8Hz,1H), 7.10-7.38(m,8H), 7.51-7.62(m,3H),
7.92-7.95(m,1H), 12.93(br,1H).
【0079】実施例２４ N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化３９】 10℃に冷却した4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダ
ゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン(12.05 g)とジメチル
アミノピリジン（10.1 g）のピリジン(50 ml)溶液にア
セチルクロライド81 ml）を滴下し、8時間反応を行っ
た。反応混合物を水（300 ml）に移し、酢酸エチル（10
0 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)で精製
した。これによって表題化合物(4.38g) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.64(s,3H), 3.00(s,3H), 7.24-
7.27(m,1H), 7.55-7.71(m,4H), 7.98-8.05(m,1H). MS（FAB）: 334 （M＋+1，100％）. HRMS（FAB）calcd for C16H14Cl2N3O 334.0514, found
334.0539. Anal. Calcd for C16H13Cl2N3O: C, 57.50; H, 3.92;
N, 12.57. Found: C, 57.52; H, 4.10; N, 12.44.
【0080】実施例２５ N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-2-フェノキシアセトアミド
【化４０】 25℃下、4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル
-2-イル)-N-メチルアニリン(3.38ｇ)のピリジン(40 ml)
溶液にフェノキシアセチルクロライド（2.08 ｍl）を滴
下し、3間反応を行った。反応混合物を水（300 ml）に
移し、塩酸でpH5.0に調製し、酢酸エチル（100 mlx2）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、減圧乾燥し
た。これによって表題化合物(3.21 g) を黄色固体とし
て得た。 Mp: 173℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.04(S,3H), 4.30(d,J=15.5Hz,1
H), 4.50(d, J=15.5Hz,1H), 6.71-6.90(m,2H), 7.00-
7.06(m,1H), 7.31-7.34(m,1H), 7.56-7.76(m,6H),8.12
(m,1H). MS（FAB）: 426（M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H18Cl2N3O2 426.0776, fou
nd 426.0789. Anal. Calcd for C22H17Cl2N3O2: C, 61.71; H, 4.05;
N, 9.81. Found: C, 61.33; H, 4.21; N, 9.56.
【0081】実施例２６ N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-2-フルアミド
【化４１】 25℃下、4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル
-2-イル)-N-メチルアニリン(3.30 g) のピリジン(40 m
l)溶液に2-フロイルクロライド（1.22 ｍl）を滴下し、
18時間反応を行った。反応混合物を水（300 ml）に移
し、塩酸でpH5.0に調製し、酢酸エチル（100 mlx2）で
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製した。これによ
って表題化合物(2.24 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.22(s,3H), 6.08(bs,1H), 6.34
(bs,1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.45-7.65(m,5H), 8.08
(d,J=1.9Hz,1H), 12.82(s,1H).MS（EI）: 385（M＋，76
％）. HRMS（EI）: calcd for C19H13Cl2N3O2 385.0384, foun
d 385.0414. Anal. Calcd for C19H13Cl2N3O2: C, 59.09; H, 3.39;
N, 10.88. Found: C, 59.00; H, 3.48; N, 10.79.
【0082】実施例２７ N-[4-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
1,3-チアゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化４２】 25℃下、4-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-N-メチル-1,3-チアゾール-5-アミン(170 mg) のピ
リジン(5 ml)溶液にアセチルクロライド（40μl）を滴
下し、14時間反応を行った。反応混合物を1N HCl水溶液
（80 ml）に移し、クロロホルム（30 mlx2）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製した。これによ
って表題化合物(93 mg) を薄黄色固体として得た。 Mp: 229℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.83(s,3H), 3.19(s,3H), 7.69
(s,1H), 7.93(s,1H),9.30(s,1H), 13.27(s,1H). MS（EI）: 340（M＋，14％）.
【0083】同様にして、下記化合物を得た。 実施例２８〜５２
【表１】
【0084】
【表２】
【0085】
【表３】
【0086】
【表４】
【0087】
【表５】
【0088】
【表６】
【0089】実施例53 N-[４−クロロ−２−（5−クロロ-1，3-ベンゾキサゾー
ル-2-イル）フェニル]−N-メチルアセトアミド
【化４３】 25℃下、N-[４−クロロ−２−（5−クロロ-1，3-ベンゾ
キサゾール-2-イル）フェニル]アセトアミド (1.70 g)
のジメチルホルムアミド(35 ml)溶液に水素化ナトリウ
ム（317 mg）を加え、30分間反応を行った。よう化メチ
ル（526μl）を加え、3時間攪拌した。反応混合物を水
（200 ml）に移した。生じた、固体をろ過し、水、ヘ
キサンにて洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化
合物(1.61 g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.66(s,3H), 3.09(s,3H), 7.47-
7.55(m,2H), 7.64-7.67(m,1H), 7.81-7.85(m,1H), 7.95
-7.97(m,1H), 8.25-8.26(m,1H). MS（EI）: 334（M＋，87％）.
【0090】実施例54 2-(ベンジルオキシ)-N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミ
ド
【化４４】 10℃に冷却した4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダ
ゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン(7.1 g) のピリジン
(60 ml)溶液にベンジルオキシアセチルクロライド（4.6
ml）を滴下し、2時間反応を行った。反応混合物を水
（300 ml）に移し、2N HCl水溶液にてpH5.0に調製し、
酢酸エチル（150 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をエーテ
ルで洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物
(7.03 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.03(s,3H), 3.73(d,J=14.7Hz,1
H), 3.86(d,J=14.7Hz,1H), 4.26(d,J=11.9Hz,1H), 4.38
(d,J=11.9Hz,1H), 7.09-7.31(m,5H), 7.59-7.68(m,5H),
8.05-8.06(m,1H). MS（FAB）: 440（M＋+1，78％）. HRMS（FAB）: calcd for C23H20Cl2N3O2 440.0933, fou
nd 440.0928. Anal. Calcd for C23H19Cl2N3O2: C, 62.74; H, 4.35;
N, 9.54. Found: C, 62.68; H, 4.35; N, 9.42.
【0091】実施例55 N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
【化４５】 -78℃に冷却した2-(ベンジルオキシ)-N-[4-クロロ-2-(6
-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-
メチルアセトアミド(5.0 g)のジクロロメタン(150 ml)
溶液に三臭化ホウ素（22.7 ml，1.0Mジクロロメタン溶
液）を滴下し、1時間反応を行った。反応混合物を水（6
00 ml）に移し、6N 水酸化ナトリウム水溶液にて中性化
を行い、クロロホルム（300 mlx2）で抽出した。有機層
を水（600mlx2）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで溶か
し、ヘキサンを加えた。生じた固体をヘキサンで洗浄
し、減圧乾燥した。さらにトルエンにて再結晶を行い、
表題化合物（931 mg） を白色固体として得た。 Mp: 123-127℃.1 H NMR（CDCl3）:δ3.24(s,3H), 3.81(d,J=15.7Hz,1H),
3.98(d,J=15.7Hz,1H),4.45(s,1H), 7.12-7.17(m,1H),
7.27-7.30(m,1H), 7.34-7.37(m,1H), 7.51-7.54(m,1H),
7.68(d,J=2.3Hz,1H), 8.26(d,J=2.4Hz,1H). IR(KBr): 3245, 2818, 1639, 1495, 1338, 1227, 1108,
929 cm-1. MS（FAB）: 350（M＋+1，59％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H14Cl2N3O2 350.0463, fou
nd 350.0492. Anal. Calcd for C16H13Cl2N3O2・0.15H2O: C, 54.87;
H, 3.83; N, 12.00. Found: C, 54.88; H, 3.74; N, 12.00.
【0092】実施例56 2-(ベンジルオキシ)-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化４６】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-
メチルアニリン(740 mg)のピリジン(20 ml)溶液にベン
ジルオキシアセチルクロライド（480μl）を加え、1時
間反応を行った。反応混合物を２N HCl水溶液（250 m
l）に移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。
残渣をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶した。これに
よって表題化合物(969 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.04 (s,3H), 3.72(d,J=14.6Hz,
1H), 3.84(d,J=14.6Hz,1H),4.28(d,J=12.0Hz,1H), 4.37
(d,J=12.0Hz,1H), 7.10-7.16(m,2H), 7.19-7.23(m,3H),
52-7.55(m,1H), 7.59-7.64(m,2H), 7.76-7.92(m,2H),
7.93-7.96(m,1H),13.12(br,1H). Anal. Calcd for C23H19Cl2N3O2: C, 62.74; H, 4.35;
N, 9.54. Found: C, 62.77; H, 4.37; N, 9.44.
【0093】実施例57 N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
【化４７】 -78℃下、2-(ベンジルオキシ)-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセト
アミド(306 mg) のジクロロメタン(15 ml)溶液に三臭化
ホウ素（3.47 ml，1.0Mジクロロメタン溶液）を滴下し
た。-78℃下、1時間反応を行ったあと、反応混合物を水
（100 ml）に移し、クロロホルム（50 mlx2）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。これによって表題化合物(112 mg) を白色固体
として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.08(s,3H), 3.49(d,J=15.5Hz,1
H), 3.68(d,J=15.5Hz,1H),7.52-7.55(m,1H), 7.61-7.66
(m,2H), 7.85(bs,2H), 7.92-7.95(m,1H), 13.13(br,1
H). MS（EI）: 349（M＋，1％）.
【0094】実施例58 2-(ベンジルオキシ)-N-[4-クロロ-2-(6-メチル-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミ
ド
【化４８】 5℃に冷却した4-クロロ-N-メチル-2-(5-メチル-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)アニリン(8.30 g) のピリジン
(60 ml)溶液にベンジルオキシアセチルクロライド（5.3
ml）を滴下し、14時間反応を行った。反応混合物を水
（200 ml）に移し、1N HCl水溶液でpH7.0に調製し、ク
ロロホルム（80 ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/
1)で精製した。これによって表題化合物(5.23 ｇ) を白
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.42(s,3H), 3.03(s,3H), 3.73
(d,1H,J=14.8Hz,1H), 3.87(d,J=14.8Hz,1H), 4.26(d,J=
11.9Hz,1H), 4.40(d,J=11.9Hz,1H), 7.04-7.33(m,6H),
7.38-7.64(m,4H), 8.04(m,1H), 12.81(br,1H). MS（FAB）: 420（M＋+1，75％）. HRMS（FAB）: calcd for C24H23ClN3O2 420.1479, foun
d 420.1456. Anal. Calcd for C24H22ClN3O2: C, 68.65; H, 5.28;
N, 10.01. Found: C, 68.45; H, 5.25; N, 9.82.
【0095】実施例59 N-[4-クロロ-2-(5-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
【化４９】 -78℃に冷却した2-(ベンジルオキシ)-N-[4-クロロ-2-(6
-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-
メチルアセトアミド(4.56 g) のジクロロメタン(100 m
l)溶液に三臭化ホウ素（16.3 ml，1.0Mジクロロメタン
溶液）を滴下し、2時間反応を行った。反応混合物を水
（300 ml）に移し、水酸化カリウムにて中性化を行い、
クロロホルム（100 ml）で抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をクロロ
ホルムで溶かし、ヘキサンを加えた。生じた固体をエー
テルで洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物
（821 mg） を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.42(s,3H), 3.06(s,3H), 3.51
(d,1H,J=15.1Hz,1H), 3.70(d,J=15.1Hz,1H), 7.04-7.07
(m,1H), 7.37(m,1H), 7.45-7.48(m,1H), 7.55(d,J=8.5
Hz,1H), 7.65(dd,J=2.5,8.5Hz,1H), 8.03(d,J=2.5Hz,1
H). MS（FAB）: 330（M＋+1，32％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H17ClN3O2 330.1009, foun
d 330.1042. Anal. Calcd for C17H16ClN3O2・0.3H2O: C, 60.91; H,
4.91; N, 12.53. Found: C, 61.16; H, 5.09; N, 12.53.
【0096】実施例60 2-(ベンジルオキシ)-N-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチルアセトア
ミド
【化５０】 5℃に冷却した2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-
イル)-N,4-ジメチルアニリン(5.24 g) のピリジン(80 m
l)溶液にベンジルオキシアセチルクロライド（3.34 ｍ
l）を滴下し、2時間反応を行った。反応混合物を１N HC
l水溶液（300ml）に移し、酢酸エチル（100 mlｘ２）で
抽出した。有機層を１N HCl水溶液（200 mlx3）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥した。これによっ
て表題化合物(3.79 g) を白色固体として得た。 Mp: 161-163℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.42(s,3H), 3.02(s,3H), 3.73
(d,J=14.7Hz,1H), 3.85(d,J=14.7Hz,1H), 4.27(d,J=12.
1Hz,1H), 4.38(d,J=12.1Hz,1H), 7.10-7.14(m,1H), 19-
7.23(m,5H), 7.18-7.31(m,1H), 7.39(br,1H), 7.55-7.6
6(m,2H), 7.77(br,1H),12.87(br,1H). MS（FAB）: 420（M＋+1，100％）. Anal. Calcd for C24H22ClN3O2・0.1H2O: C, 68.35; H,
5.29; N, 9.96. Found: C, 68.11; H, 5.42; N, 9.72.
【0097】実施例61 N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
【化５１】 -78℃下、2-(ベンジルオキシ)-N-[2-(6-クロロ-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチル
アセトアミド(3.4 g) のジクロロメタン(150 ml)溶液に
三臭化ホウ素（12.1 ml，1.0Mジクロロメタン溶液）を
滴下した。-78℃下、30分間反応を行った後、反応混合
物を水（500 ml）に移し、水酸化カリウムにてpH7.0に
調製し、クロロホルム（100 mlx3）で抽出した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧
濃縮した。残渣にクロロホルムを加えた後、ヘキサンを
加えた。得られた白色固体をろ過し、ヘキサンで洗浄
し、乾燥させることにより表題化合物(1.93 g)を得た。 Mp: 99℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.43(s,3H), 3.06(s,3H), 3.50
(d,J=15.1Hz,1H), 3.68(d,J=15.1Hz,1H), 7.18-7.28(m,
1H), 7.36-7.46(m,2H), 7.56-7.63(m,2H), 7.76(br,1
H). MS（FAB）: 330（M＋+1，46％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H17ClN3O2 330.1009, foun
d 330.0992. Anal. Calcd for C17H16ClN3O2・0.9H2O: C, 59.01; H,
4.93; N, 12.14. Found: C, 59.29; H, 5.18; N, 11.80.
【0098】実施例62 N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-2-{エチル[(4-ニトロフェニル)スルフォ
ニル]アミノ}-N-メチルアセトアミド
【化５２】 10℃に冷却した[エチル（4-ニトロフェニルスルフォニ
ル）アミノ]アセティックアシッド(3.97 g) およびピリ
ジン（120μl）のベンゼン(30 ml)溶液にオギザリルク
ロライド（1.20 ml）を滴下し、滴下終了後、30分間加
熱還流反応を実施した。反応混合物を室温に冷却後、減
圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（20 ml）
に溶かした。5℃に冷却した2-(5-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン(3.77g）のピ
リジン(100 ml)溶液に上記ジクロロメタン溶液を滴下し
た。滴下終了後、反応温度を25℃に昇温し16時間反応し
た。反応混合物を水（700 ml）に移し、塩酸にて溶液を
pH5.0に調製し、酢酸エチル（300 mlx2）で抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=2/1→1/1)で精製した。これによって
表題化合物（285 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.85(t,J=6.9Hz,3H), 3.25(q,J=
6.9Hz,2H), 2.46 (s,3H), 2.91(s,3H), 3.81(d,J=17.8H
z,1H), 3.95(d,J=17.8Hz,1H), 7.18-7.30(m,1H),7.47-
7.58 (m,4H), 7.74-7.81(m,1H), 7.93-8.09(m,2H), 8.2
9-8.32(m,2H), 12.09-13.05(m,1H).
【0099】実施例63 N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-2-(エチルアミノ)-N-メチルアセトアミ
ド
【化５３】 25℃下、ベンゼンチオール（48μｌ）をN-[2-(5-クロロ
-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-2
-{エチル[(4-ニトロフェニル)スルフォニル]アミノ}-N-
メチルアセトアミド(210 mg) と炭酸カリウム（160 m
g）のジメチルホルムアミド（5 ml）の混合物に加え、
３時間反応を行った。反応混合物を飽和食塩水（100 m
l）に移し、酢酸エチル（50 mlx2）で抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル=2/1→クロロホルム/メタノール=20/1)で精製
した。これによって表題化合物（73 mg) を白色固体と
して得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.83(t,J=6.9Hz,3H), 2.34(q,J=
6.9Hz,2H), 2.44(s,3H),91(d,J=15.5Hz,1H), 3.00(d,J=
15.5Hz,1H), 3.01(s,3H), 7.23(dd,J=1.9,8.6Hz,1H),
7.38(d,J=8.2Hz,1H), 7.42-7.46(m,1H), 7.58(d,J=8.6H
z,1H), 7.61(d,J=1.9Hz,1H), 7.77(br,1H).
【0100】実施例64 メチル 4-[アセチル(メチル)アミノ]-3-(5,6-ジクロロ-
1H-ベンズイミダゾール-2-yl)ベンゾエート
【化５４】 25℃下、メチル 3-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)-4-(メチルアニリノ)ベンゾエート(600 mg)
とジメチルアミノピリジン（63 mg）のピリジン（5 m
l）溶液に塩化アセチル（182μl）を加え、24時間反応
を行った。反応混合物を1N HCl水溶液（100 ml）に移
し、酢酸エチル（30 mlx3）で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
で精製した。これによって表題化合物(380 mg) を白色
固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.65(s,3H), 3.02(s,3H), 3.92
(s,3H), 7.70(d,J=8.1Hz,1H), 7.90(br,2H), 8.16(dd,J
=2.1, 8.1Hz,1H), 8.55(d,J=2.1Hz,1H). MS（EI）: 391（M＋，38％）.
【0101】実施例65 4-[アセチル(メチル)アミノ]-3-(5,6-ジクロロ-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)ベンゾイック アシッド
【化５５】 メチル 4-[アセチル(メチル)アミノ]-3-(5,6-ジクロロ-
1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベンゾエート(358 mg)
のメタノール（5 ml）溶液に2N NaOH水溶液（5 ml）を
加え、80℃に加熱し、4時間反応を行った。反応混合物
を25℃に冷却し、水（80 ml）に移し、酢酸エチル（50
ml）で抽出した。水層を1N−HCl水溶液でpH5.0に調製
し、酢酸エチル（50 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をエーテルで
洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物(242 m
g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.65(s,3H), 3.02(s,3H), 7.66
(d,J=8.1Hz,1H), 7.81(s,1H), 7.93(s,1H), 8.13(dd,J=
1.9,8.1Hz,1H), 8.53(d,J=1.9Hz,1H).MS（EI）: 377（M
＋，60％）.
【0102】実施例66 (1R)-2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール
-2-イル)メチルアニリノ]-1-メチル-2-オキソエチル ア
セテート
【化５６】 25℃下、4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル
-2-イル)-N-メチルアニリン(4.0 g) のピリジン(50 ml)
溶液に(S)-(-)-2-アセトキシプロピオニルクロライド
（2.26 g）を滴下し、13時間反応を行った。反応混合物
を水（300 ml）に移し、塩酸でpH5.0に調製し、酢酸エ
チル（150 ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精
製した。これによって表題化合物(673 mg) を白色固体
として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.95(d,J=6.2Hz,3H), 1.94(s,3
H), 3.05(s,3H), 4.89(q,J=6.2Hz,1H), 7.23-7.27(m,1
H), 7.57-7.74(m,4H), 8.10-8.12(m,1H), 13.05(br,1
H). MS（FAB）: 406（M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H18Cl2N3O3 406.0725, fou
nd 406.0722. Anal. Calcd for C19H17Cl2N3O3: C, 56.17; H, 4.22;
N, 10.34. Found: C, 55.90; H, 4.28; N, 10.22.
【0103】実施例67 (2R)-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール
-2-イル)フェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンア
ミド
【化５７】 25℃下、炭酸カリウム（1.96 g）を(1R)-2-[4-クロロ-2
-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニ
リノ]-1-メチル-2-オキソエチル アセテート（2.88 g）
のメタノール（50 ml）溶液に加え、生じた溶液を1時間
攪拌した。反応混合物を水（250 ml）に移し、生じた固
体をろ過し水で洗浄し、減圧乾燥した。これによって表
題化合物（1.80 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.82(d,J=6.2Hz,1.5H), 1.05(d,
J=6.6Hz,1.5H), 2.99(s,1.5H), 3.04(s,1.5H), 3.88-4.
03(m,1H), 7.19-7.26(m,1H), 7.51-7.71(m,4H),7.98-8.
06(m,1H). MS（FAB）: 364(M＋+1，83％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H16Cl2N3O2 364.0619, fou
nd 364.0641.
【0104】実施例68 N-[4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-(5-
クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メ
チルアセトアミド
【化５８】 25℃下、4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-
2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N-メチル
アニリン(630 mg)のピリジン（10 ml）溶液に塩化アセ
チル（105 ml）を加え、10分間反応を行った。反応混合
物を水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 ml）で抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=10/1→1/1)で精製した。これによって
表題化合物（510 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.08(s,9H), 1.55(s,3H), 2.93
(s,3H), 6.66(dd,J=2.6,8Hz,1H), 7.19(d,J=8.8Hz,1H),
7.21-7.25(m,1H), 7.41-7.52(m,6H), 7.56(d,J=2.6Hz,
1H), 7.58-7.65(m,1H), 7.67-7.74(m,5H), 12.81(br,1
H). MS（FAB）: 554（M＋+1，2％）. HRMS（FAB）: calcd for C32H33ClN3O2Si 554.2030, fo
und 554.2043.
【0105】実施例69 N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ヒ
ドロキシフェニル]-N-メチルアセトアミド
【化５９】 5℃に冷却したN-[4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]
オキシ}-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)
フェニル]-N-メチルアセトアミド（500 mg）のテトラヒ
ドロフラン(60 ml)溶液に、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（1.0M in THF, 1.17 ml）を滴下し、30分
間反応を行った。 反応混合物を飽和食塩水（300 ml）
に移し、酢酸エチル（100 ml）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解させ、ヘキサンを加えた。生じた固
体をヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥を行った。これによ
って表題化合物（260 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.62(s,3H), 2.97(s,3H), 6.98
(dd,J=2.6,8.6Hz,1H), 7.21-7.30(m,2H), 7.36-7.39(m,
1H), 7.52-7.70(m,2H), 10.06(s,1H), 12.78(br,1H). MS（FAB）: 316(M＋+1，4％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H15ClN3O2 316.0852, foun
d 316.0866.
【0106】実施例70 tert-ブチル 2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル(メチル)カーバメート
【化６０】 25℃下、2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
N-メチルアニリン(500 mg)とジメチルアミノピリジン
（5 mg）のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液にジ−tert
−ブチルジカルボナート（508 mg）を加え、3時間反応
を行った。反応混合物を飽和食塩水（150 ml）に移し、
酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2
/1)で精製した。これによって表題化合物(210 mg) を白
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.82(s,9H), 3.26(s,3H), 7.18-
7.84(m,7H). MS（EI）: 357（M＋，37％）. HRMS（EI）: calcd for C19H20ClN3O2 357.1244, found
357.1244. Anal. Calcd for C19H20ClN3O2: C, 63.77; H, 5.63;
N, 11.74. Found: C, 63.64; H, 5.24; N, 12.11.
【0107】実施例71 N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-2,2,2
-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド 10℃下、N-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニ
ル]-N-メチルアミン(1.5 g)とトリエチルアミン（1.85
ml）のジクロロメタン（20 ml）溶液に無水トリフルオ
ロ酢酸（1.41 g）を加え、18時間反応を行った。反応混
合物を飽和食塩水（200 ml）に移し、クロロホルム（80
mlx3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これに
よって表題化合物（1.05 g) を白色固体として得た。 Mp: 175-179℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.25(s,3H), 7.15-7.34(m,2H),
7.51-7.75(m,5H), 8.04-8.13(m,1H), 12.89(br,1H).
【0108】実施例72 N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド
【化６１】 2-(5,6-ジクロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルア
ニリン(1.67 g)とトリエチルアミン（3.98 ml）のジク
ロロメタン(50 ml)溶液を０℃に冷却した後、トリフル
オロアセティックアンハイドライド（2.42 ml）を滴下
した。 25℃で、3時間反応を行い、反応混合物を水（30
0 ml）に移し、クロロホルム（50 ml）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル=5/1→2/1)で精製した。これによって表題化合物
(1.23 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.24(s,3H), 7.63-7.69(m,3H),
7.79-7.88(m,2H), 8.05-8.08(m,1H), 13.28(s,1H). MS（EI）: 387（M＋，13％）. Anal. Calcd for C16H10Cl2F3N3O: C, 49.51; H, 2.60;
N, 10.83. Found: C, 49.56; H, 2.75; N, 10.71.
【0109】実施例73 tert-ブチル 2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-2-オキソエチルカー
バメート -15℃に冷却したBoc-グリシン（7.19 g）と4-メチルモ
ルフォリン（5.64 ml）のテトラヒドロフラン(160 ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（6.17 ml）
を滴下し、 30分間反応を行った。4-クロロ-2-(5-クロ
ロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン
（10.0 g）とトリエチルアミン（14.3 ml）を反応混合
物に加え、25℃下、4日間反応を行った。反応混合物を
飽和食塩水（800 ml）に移し、クロロホルム（300 mlx
3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1)で精製し
た。これによって表題化合物（4.83 g) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.33(s,9H), 2.99(s,3H), 3.24
(dd,J=4.9,16.9Hz,1H), 3.53(dd,J=6.9,16.9Hz,1H), 6.
88(m,1H), 7.25-7.28(m,1H), 5.57-7.65(m,3H), 7.73(d
d, J=2.3,8.6Hz,1H), 8.05-8.06(m,1H), 12.95(bs,1H). MS（EI）: 448(M＋，1％）. HRMS（EI）: calcd for C21H22Cl2N4O3 449.1147, foun
d 449.1099.
【0110】実施例74 2-アミノ-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダソ
ール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化６２】 10℃下、トリフルオロ酢酸（25 ml）をtert-ブチル 2-
[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)メチルアニリノ]-2-オキソエチルカーバメート（4.2
6 g）に加え、生じた溶液を30分間攪拌した。反応混合
物を水（200 ml）に移し、水酸化カリウムの添加により
pH7.0に調製し、クロロホルム（100 mlx2）にて抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。生じた白色固体をエーテル洗浄し、減圧乾燥し
た。これによって表題化合物（3.11 g）を得た。 Mp: 101℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.82(d,J=16.5Hz,1H), 2.98(d,J
=16.5Hz,1H), 3.02(s,3H), 7.24(dd,J=1.9,8.6Hz,1H),
7.53-7.71(m,4H), 8.04(d,J=2.3Hz,1H). MS（FAB）: 349(M＋+1，3％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H15Cl2N4O 349.0623, foun
d 349.0626.
【0111】実施例75 tert-ブチル 2-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)(メチル)アニリノ]-2-オキソエチルカーバメ
ート
【化６３】 -15℃に冷却したBoc-グリシン（360 mg）と4-メチルモ
ルフォリン（282μl）のテトラヒドロフラン(10 ml)溶
液に、イソプロピルクロロフォルメート（251 mg）を滴
下し、 15分間反応を行った。2-(5,6-ジクロロ-1H-ベン
ズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（500 mg）
とトリエチルアミン（477μl）を反応混合物に加え、25
℃下、16時間反応を行った。反応混合物を飽和食塩水
（100 ml）に移し、酢酸エチル（50 mlx2）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これによって
表題化合物（468 mg) をアモルファス固体として得た。 Mp: 123-127℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.33(s,9H), 3.01(s,3H), 3.23
(dd,J=5.6,10.1Hz,1H), 3.49(dd,J=5.6,10.1Hz,1H), 6.
85(m,1H), 7.52-7.60(m,1H), 7.61-7.72(m,2H), 7.84
(s,1H), 7.97(dd,J=1.6,6.9Hz,1H), 13.05(br,1H). MS（FAB）: 449 (M＋+1，19％）. HRMS（FAB）: calcd for C21H23Cl2N4O3 449.1147, fou
nd 449.1171.
【0112】実施例76 2-アミノ-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-
2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
【化６４】 10℃下、トリフルオロ酢酸（5 ml）をtert-ブチル 2-[2
-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(メチ
ル)アニリノ]-2-オキソエチルカーバメート（101mg）に
加え、生じた溶液を10分攪拌した。反応混合物を水（30
ml）に移し、生じた白色固体をろ過し、水、ヘキサン
で洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物（53
mg）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.29(s,2H), 2.96(d,J=15.8Hz,1
H), 3.02(s,3H), 3.05(d,J=15.8Hz,1H), 7.14-7.96(m,6
H). MS（FAB）: 349 (M＋+1，61％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H15Cl2N4O 349.0623, foun
d 349.0626.
【0113】実施例77 tert-ブチル 2-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)(メチル)アニリノ]-1-メチル-2-オキソエチ
ルカーバメート
【化６５】 -15℃に冷却したBoc-DL-アラニン（1.61 g）と4-メチル
モルフォリン（1.17 ml）のテトラヒドロフラン(25 ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（1.13 g）を
滴下し、 30分間反応を行った。2-(5,6-ジクロロ-1H-ベ
ンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（2.07
g）とトリエチルアミン（2.0 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、12時間反応を行った。反応混合物を飽和食
塩水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これによって
表題化合物（520 mg） を白色固体として得た。 Mp: 123-127℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 0.74(d,J=5.4Hz,1.5H), 1.08(d,
J=5.4Hz,1.5H), 1.12(s,9H), 3.04(s,1.5H), 3.07(s,1.
5H), 3.86-4.10(m,1H), 6.77-6.92(m,1H), 7.56-8.13
(m,5H). MS（FAB）: 463 (M＋+1，55％）.
【0114】実施例78 2-アミノ-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-
2-イル)フェニル]-N-メチルプロパンアミド
【化６６】 10℃下、トリフルオロ酢酸（5 ml）をtert-ブチル 2-[2
-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(メチ
ル)アニリノ]-1-メチル-2-オキソエチルカーバメート
（380 mg）に加え、生じた溶液を40分攪拌した。反応混
合物を水（100 ml）に移し、水酸化カリウムの添加によ
りpH7.0に調製し、クロロホルム（30 mlx3）にて抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。生じた白色固体をエーテル洗浄し、減圧乾燥し
た。これによって表題化合物（193 mg)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.11(d,J=6.6Hz,3H), 2.80(s,3
H), 3.39-3.46(m,1H), 7.51-7.96(m,6H). MS（FAB）: 363(M＋+1，48％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H17Cl2N4O 363.0780, foun
d 363.0788.
【0115】実施例79 tert-ブチル 2-{[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)(メチル)アニリノ]カルボニル}-1-ピロリ
ジンカルボキシレート
【化６７】 -15℃に冷却したBoc-DL-プロリン（1.92 g）と4-メチル
モルフォリン（1.22 ml）のテトラヒドロフラン(25ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（1.13g）を
滴下し、 30分間反応を行った。 2-(5,6-ジクロロ-1H-
ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（2.07
g）とトリエチルアミン（1.18 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、17時間反応を行った。反応混合物を水（25
0 ml）に移し、クロロホルム（80 mlx3）で抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これによって表題化
合物（675 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.46(s,9H), 1.70-2.22(m,4H),
2.80(s,3H), 3.20-3.50(m,2H), 4.01-4.07(m,1H), 7.50
-8.09(m,6H). MS（FAB）: 489(M＋+1，62％）. HRMS（FAB）: calcd for C24H26Cl2N4O3 489.1460, fou
nd 489.1487.
【0116】実施例80 N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダソール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
【化６８】 10℃下、トリフルオロ酢酸（3 ml）をtert-ブチル 2-
{[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)(メ
チル)アニリノ]カルボニル}-1-ピロリジンカルボキシレ
ート（625 mg）に加え、生じた溶液を8時間攪拌した。
反応混合物を水（100 ml）に移し、水酸化カリウムの添
加によりpH7.0に調製し、クロロホルム（50mlx3）にて
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮した。生じた白色固体をエーテル洗浄し、減圧
乾燥した。これによって表題化合物（469 mg)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.50-1.70(m,2H), 1.75-2.05(m,
2H), 2.95(s,3H), 2.75-3.00(m,2H), 3.75-3.80(m,1H),
7.51-8.03(m,6H). MS（FAB）: 389(M＋+1，16％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H19Cl2N4O 389.0935, foun
d 389.0930. Anal. Calcd for C19H18Cl2N4O・H2O: C, 56.02; H, 4.
95; N, 13.75. Found: C, 56.00; H, 4.79; N, 13.35.
【0117】実施例81 tert-ブチル 2-{[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)メチルアニリノ]カルボニル}-1-ピロ
リジンカルボキシレート
【化６９】 -15℃に冷却したBoc-DL-プロリン（8.84 g）と4-メチル
モルフォリン（5.64 ml）のテトラヒドロフラン(70ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（6.17ml）を
滴下し、 40分間反応を行った。4-クロロ-2-(5-クロロ-
1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（1
0.0g）とトリエチルアミン（9.53 ml）を反応混合物に
加え、25℃下、3日間反応を行った。反応混合物を飽和
食塩水（500ml）に移し、酢酸エチル（150 mlx3）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→1/1)で精製した。これ
によって表題化合物（6.54 g) を白色固体として得た。 Mp: 70-73℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.30(s,9H), 1.72-2.25(m,4H),
3.10(s,1.5H), 3.14(s,1.5H), 3.21-3.43(m,2H), 4.02-
4.18(m,1H), 7.20-8.17(m,6H). MS（EI）: 488(M＋，3％）. HRMS（EI）: calcd for C24H25Cl2N4O3 488.1382, foun
d 488.1357.
【0118】実施例82 N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
【化７０】 10℃下、トリフルオロ酢酸（20 ml）をtert-ブチル 2-
{[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)メチルアニリノ]カルボニル}-1-ピロリジンカルボキ
シレート（6.4 g）に加え、生じた溶液を1時間攪拌し
た。反応混合物を水（200 ml）に移し、水酸化カリウム
の添加によりpH7.0に調製し、クロロホルム（100 mlx
2）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。生じた白色固体をエーテル洗
浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物（3.88
g)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.58-2.00(m,4H), 2.97(s,3H),
3.02-3.43(m,2H), 4.08-4.18(m,1H), 7.28-8.13(m,6H). MS（EI）: 388 (M＋，8％）. HRMS（EI）: calcd for C19H18Cl2N4O 388.0858, found
388.0830.
【0119】実施例83 tert-ブチル (2S)-2-{[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]カルボニル}-1-ピロ
リジンカルボキシレート
【化７１】 -15℃に冷却したBoc-L-プロリン（15.0 g）と4-メチル
モルフォリン（12.1 ml）のテトラヒドロフラン(300 m
l)溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（9.67ml）
を滴下し、 50分間反応を行った。2-(5-クロロ-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン（15.78
g）とトリエチルアミン（24.25 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、40時間反応を行った。反応混合物を飽和食
塩水（1.0l）に移し、酢酸エチル（300 ml）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=10/1から2/1)で精製した。ここ
で得られた生成物にトリフルオロ酢酸（30 ml）を加
え、生じた溶液を4時間攪拌した。反応混合物を水（700
ml）に移し、水酸化カリウムの添加によりpH7.0に調製
し、クロロホルム（50 mlx2）にて抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣
をクロロホルム／ヘキサンにて再結晶した。これによっ
て表題化合物（4.34 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.47-2.03(m,4H), 2.39(s,1H),
2.43(s,2H), 2.67-2.80(m,2H), 3.15(s,1H), 3.67-3.70
(m,1H), 3.86(s,2H), 7.19-7.83(m,6H). MS（FAB）: 369(M＋+1，43％）. HRMS（FAB）: calcd for C20H22ClN4O 369.1481, found
369.1480.
【0120】実施例84 tert-ブチル 2-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)-4-メトキシメチルアニリノ]-2-オキソエチルカ
ーバメート
【化７２】 -15℃に冷却したBoc-グリシン（1.43 g）と4-メチルモ
ルフォリン（1.22 ml）のテトラヒドロフラン(60ml)溶
液に、イソプロピルクロロフォルメート（1.34 ml）を
滴下し、 30分間反応を行った。2-(5-クロロ-1H-ベンズ
イミダゾ−ル-2-イル)-4-メトキシ-N-メチルアニリン
（2.14g）とトリエチルアミン（3.09 ml）を反応混合物
に加え、25℃下、16時間反応を行った。反応混合物を飽
和食塩水（150 ml）に移し、酢酸エチル（50 mlx3）で
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)で精製した。これ
によって表題化合物（1.41 g)を白色固体として得た。 Mp: 128℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.34(s,9H), 2.98(s,3H), 3.23
(dd,J=5.2,16.4Hz,1H), 3.52 (dd,J=6.1,16.4Hz,1H),
3.89(s,3H), 6.81(m,1H), 7.20(dd,J=2.9,8.6Hz,1H),
7.23-31(m,1H), 7.45(d,J=8.6Hz,1H), 7.50(d,J=2.9Hz,
1H), 7.56-7.68(m,2H), 12.88(br,1H). MS（FAB）: 445(M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H26ClN4O4 445.1643, foun
d 445.1661.
【0121】実施例85 2-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-4-メトキシフェニル]-N-メチルアセトアミド
【化７３】 10℃下、トリフルオロ酢酸（10 ml）をtert-ブチル 2-
[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メト
キシメチルアニリノ]-2-オキソエチルカーバメート（1.
30 g）に加え、生じた溶液を30分攪拌した。反応混合物
を水（100 ml）に移し、水酸化カリウムでpH7.0に調製
し、クロロホルム（50 mlx3）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。生じた
オイルにクロロホルムを加えさらにヘキサンを加えた。
生じた白色固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥
した。これによって表題化合物（732 mg)を得た。 Mp: 139℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.82(d,J=16.4Hz,1H), 2.95(d,J
=16.4Hz,1H), 3.01(s,3H), 3.88(s,3H), 7.16(dd,J=2.
9,8.9Hz,1H), 7.23(dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.40(d,J=8.9
Hz,1H), 7.47(d,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.60(d,J=8.6Hz,1
H), 7.63(d,J=1.9Hz,1H). MS（FAB）: 345 (M＋+1，100％）. HRMS（FAB）:calcd for C17H18ClN4O2 345.1118, found
345.1128.
【0122】実施例86 tert-ブチル 2-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)-4-ジメチルアニリノ]-2-オキソエチルカーバメ
ート
【化７４】 -20℃に冷却したBoc-グリシン（8.43 g）と4-メチルモ
ルフォリン（6.61 ml）のテトラヒドロフラン(160ml)溶
液に、イソプロピルクロロフォルメート（7.23 ml）を
滴下し、 30分間反応を行った。2-(5-クロロ-1H-ベンズ
イミダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン（10.9
g）とトリエチルアミン（16.76 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、18時間反応を行った。反応混合物を水（30
0ml）に移し、クロロホルム（150 mlx2）で抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=3/1→1/1)で精製した。これによって
表題化合物（6.50 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.34(s,9H), 2.44(s,3H), 2.98
(s,3H), 3.24(dd,J=7.30,16.5Hz,1H), 3.52(dd,J=6.1,1
6.5Hz,1H), 6.85(bt,1H), 7.24(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),
7.38-7.49(m,1H), 7.55-7.62(m,2H), 7.79(br,1H), 12.
80(br,1H). MS（FAB）: 429(M＋+1，49％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H26ClN4O3 429.1693, foun
d 429.1661.
【0123】実施例87 2-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-4-メチルフェニル]-N-メチルアセトアミド
【化７５】 10℃下、トリフルオロ酢酸（30 ml）をtert-ブチル 2-
[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ジメ
チルアニリノ]-2-オキソエチルカーバメート（6.0 g）
に加え、生じた溶液を1時間攪拌した。反応混合物を水
（200 ml）に移し、水酸化カリウムの添加によりpH7.0
に調製し、酢酸エチル（100 mlx2）にて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。
生じた白色固体をヘキサン/クロロホルムにて再結晶化
し、減圧乾燥した。これによってひ表題化合物（3.82
g)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.46(s,3H), 3.04(s,3H), 3.29-
3.47(m,2H), 7.24-7.27(m,1H), 7.45(d,J=8.2Hz,1H),
7.48-7.52(m,1H), 7.57-7.67(m,2H), 7.83(br,1H), 00
(br,１H).
【0124】実施例88 tert-ブチル 2-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)(メチル)アニリノ]-2-オキソエチル(メチル)
カーバメート
【化７６】 -15℃に冷却したBoc-サルコシン（6.47 g）と4-メチル
モルフォリン（7.52 ml）のテトラヒドロフラン(150 m
l)溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（4.27ml）
を滴下し、 30分間反応を行った。2-(5,6-ジクロロ-1H-
ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（10.0
g）とトリエチルアミン（9.53 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、23時間反応を行った。反応混合物を飽和食
塩水（500 ml）に移し、クロロホルム（100 mlx3）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1→1/1)で精製した。これに
よって表題化合物（3.32 g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.19(s,4.5H), 1.36(s,4.5H), 2.
63(s,1.5H), 2.73(s,1.5H), 95(s,1.5H), 3.07(s,1.5
H), 3.28-3.38(m,0.5H), 3.41-3.49(m,0.5H), 3.67-3.7
4(m,0.5H), 3.87-3.93(m,0.5H), 7.51-7.98(m,6H). MS（EI）: 462(M＋，1％）, 495(M＋-73，4％）. HRMS（EI）: calcd for C22H24Cl2N4O3 462.1226, foun
d 462.1180.
【0125】実施例89 tert-ブチル 2-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-2-オキソエチル(メ
チル)カーバメート
【化７７】 -15℃に冷却したBoc-サルコシン（2.27 g）と4-メチル
モルフォリン（2.03 ml）のテトラヒドロフラン(50 ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（1.67ml）を
滴下し、 1時間反応を行った。4-クロロ-2-(5-クロロ-1
H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（2.7
0g）とトリエチルアミン（2.58 ml）のテトラヒドロフ
ラン（50 ml）溶液を反応混合物に加え、25℃下、5日間
反応を行った。反応混合物を飽和食塩水（300 ml）に移
し、酢酸エチル（80 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル=5/1→1/1)で精製した。これによって表題化合物（1.
80 g) を白色固体として得た。 Mp: 99℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.18(s,4.5H), 1.37(s,4.5H), 2.
63(s,1.5H), 2.72(s,1.5H), 94(s,1.5H), 3.05(s,1.5
H), 3.43-3.54(m,1H), 3.70-3.77(m,0.5H), 3.90-3.98
(m,0.5H), 7.25-7.30(m,1H), 7.55-7.67(m,3H), 7.72-
7.78(m,1H), 8.08-8.13(m,1H).MS（FAB）: 463(M＋+1，
63％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H25Cl2N4O3 463.1304, fou
nd 463.1340.
【0126】実施例90 N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-2-(メチルアミノ)アセトアミド
【化７８】 10℃下、トリフルオロ酢酸（20 ml）をtert-ブチル 2-
[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)メチルアニリノ]-2-オキソエチル(メチル)カーバメ
ート（1.80 g）に加え、生じた溶液を1時間攪拌した。
反応混合物を水（200 ml）に移し、水酸化カリウムでpH
7.0に調製し、クロロホルム（80 mlx2）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。生じたオイルにクロロホルムを加えさらにヘキサン
を加えた。生じた白色固体をろ過し、ヘキサンで洗浄
し、減圧乾燥した。これによって表題化合物（1.13 g)
を得た。 Mp: 99℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.09(s,3H), 2.83-3.03(m,2H),
3.03(s,3H), 7.25(dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.55-7.65(m,3
H), 7.70(dd,J=2.5,8.5Hz,1H), 8.05(d,J=2.5Hz,1H). MS（EI）: 362 (M＋，32％）.
【0127】実施例91 tert-ブチル 1-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[2-(5,6-
ジクロロ-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)(メチル)アニリ
ノ]-2-オキソエチルカーバメート
【化７９】 -15℃に冷却したBoc-O-ベンジル-L-セリン（10.9 g）と
4-メチルモルフォリン（5.08 ml）のテトラヒドロフラ
ン(180 ml)溶液に、イソプロピルクロロフォルメート
（5.55 ml）を滴下し、 30分間反応を行った。2-(5,6-
ジクロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルア
ニリン（9.0 g）とトリエチルアミン（12.8 ml）を反応
混合物に加え、25℃下、50時間反応を行った。反応混合
物を飽和食塩水（700 ml）に移し、クロロホルム（300
mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1→2/1)で精
製した。これによって表題化合物（2.04 g) を白色固体
として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.01(s,6H), 1.33(s,3H), 3.06
(s,1.5H), 3.14(s,1.5H),3.26-3.56(m,2H), 3.97(s,1
H), 4.24(s,1H), 4.13-4.35(m,1H), 6.92-8.08(m,11H). MS（FAB）: 569(M＋+1，1％）, 496(M＋-73，4％）.
【0128】実施例92 2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルプロパ
ンアミド
【化８０】 10℃下、トリフルオロ酢酸（20 ml）をtert-ブチル 1-
[(ベンジルオキシ)メチル]-2-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベ
ンズイミダゾル-2-イル)(メチル)アニリノ]-2-オキソエ
チルカーバメート（2.0 g）に加え、生じた溶液を8時間
攪拌した。反応混合物を水（250 ml）に移し、水酸化カ
リウムの添加によりpH7.0に調製し、クロロホルム（80
mlx2）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。生じた白色固体をエーテル洗
浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物（1.23
g)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.82(s,3H), 3.19-3.37(m,1H),
3.52-3.57(m,1H), 3.63-3.69(m,1H), 4.44(s,2H), 7.24
-7.40(m,7H), 7.54-7.70(m,2H), 7.88-7.90(m,2H). MS（FAB）: 469(M＋+1，22％）. HRMS（FAB）: calcd for C24H23Cl2N4O2 469.1198, fou
nd 469.1170.
【0129】実施例93 tert-ブチル (2R,4R)-4-(ベンジルオキシ)-2-{[4-クロ
ロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル
アニリノ]カルボニル}-1-ピロリジンカルボキシレート
【化８１】 -15℃に冷却したN-α-tert-ブトキシカルボニル-O-ベン
ジル-trans-4-ヒドロキシ-L-プロリン（24.0 g）と4-メ
チルモルフォリン（13.67 ml）のテトラヒドロフラン(6
0 ml)溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（11.2
ml）を滴下し、1時間反応を行った。4-クロロ-2-(5-ク
ロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリ
ン（18.18 g）とトリエチルアミン（17.3 ml）を反応混
合物に加え、25℃下、3日間反応を行った。反応混合物
を飽和食塩水（500 ml）に移し、酢酸エチル（100 mlx
2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1→1/1)で精製し
た。これによって表題化合物（3.82 g) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.36(s,4.5H), 1.45(s,4.5H), 2.
16-2.27(m,2H), 3.12(s,1.5H), 3.17(s, 1.5H), 3.35-
3.58(m,2H), 3.76-3.93(m,1H), 4.17(s,1H), 4.02-4.32
(m,1H), 4.42(s,1H), 7.05-8.18(m,11H). MS（FAB）: 595(M＋+1，13％）.
【0130】実施例94 (2R,4S)-4-(ベンジルオキシ)-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ
-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチル-2
-ピロリジンカルボキシアミド
【化８２】 10℃下、トリフルオロ酢酸（10 ml）をtert-ブチル (2
R,4R)-4-(ベンジルオキシ)-2-{[4-クロロ-2-(5-クロロ-
1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニリノ]カルボ
ニル}-1-ピロリジンカルボキシレート（3.70 g）に加
え、生じた溶液を4時間攪拌した。反応混合物を水（300
ml）に移し、水酸化カリウムの添加によりpH7.0に調製
し、酢酸エチル（100 mlx2）にて抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解させヘキサンを加えた。生じた固体
をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。これによ
って表題化合物（3.20 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.04-2.12(m,2H), 2.98(s,3H),
3.24-3.42(m,2H), 4.09-4.41(m,4H), 7.04-8.18(m,11
H). MS（FAB）: 495(M＋+1，30％）. HRMS（FAB）: calcd for C26H25Cl2N4O2 495.1365, fou
nd 495.1328.
【0131】実施例95 ベンジル (3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-
4-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)メチルアニリノ]-4-オキソブタノエート
【化８３】 -20℃に冷却したBoc−D-Asp(OBn)-OH（13.3 g）と4-メ
チルモルフォリン（7.52ml）のテトラヒドロフラン(70m
l)溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（6.16 m
l）を滴下し、 3時間反応を行った。4-クロロ-2-(5-ク
ロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリ
ン（10.0 g）とトリエチルアミン（9.53 ml）を反応混
合物に加え、25℃下、5日間反応を行った。反応混合物
を飽和食塩水（400 ml）に移し、酢酸エチル（100 mlx
2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1→2/1)で精製し
た。これによって表題化合物（1.51 g) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ0.95(s,4.5H), 1.32(s,4.5H), 2.
33-2.57(m,1H), 2.63-2.76(m,0.5H), 2.80-2.90(m,0.5
H), 2.96(s,1.5H), 3.02(s,1.5H), 3.40-3.44(m,1H),
4.73-4.82(m,1H), 5.02-5.08(m,1H), 7.08-8.15(m,11
H). MS（FAB）: 597(M＋+1，10％）. HRMS（FAB）: calcd for C30H31Cl2N4O5 597.1672, fou
nd 597.1699. Anal. Calcd for C30H30Cl2N4O5・0.5H2O: C, 59.41;
H, 5.16; N, 9.23. Foun d: C, 59.03; H, 5.05; N, 9.12.
【0132】実施例96 ベンジル (3S)-3-アミノ-4-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-4-オキソ
ブタノエート
【化８４】 10℃下、トリフルオロ酢酸（3 ml）をベンジル (3S)-3-
[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[4-クロロ-2-(6
-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニリ
ノ]-4-オキソブタノエート（250 mg）に加え、生じた溶
液を3時間攪拌した。反応混合物を水（100 ml）に移
し、水酸化カリウムの添加によりpH7.0に調製し、酢酸
エチル（50 mlx2）にて抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/
1)で精製した。これによって表題化合物（93 mg) を白
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.53(dd,J=5.6,16.5Hz,1H), 2.74
(s,3H), 2.92(dd,J=6,16.5Hz,1H), 3.78(dd,J=5.6,8.6H
z,1H), 5.08(d,J=12.5Hz,1H), 5.13(d,J=12.5Hz,1H),
7.23-7.43(m,6H), 7.57-7.71(m,4H), 7.94(d,J=2.3Hz,1
H). MS（FAB）: 497(M＋+1，9％）. HRMS（FAB）: calcd for C25H23Cl2N4O3 497.1147, fou
nd 497.1137. Anal. Calcd for C25H22Cl2N4O3: C, 60.37; H, 4.46;
N, 11.26. Found: C, 60.20; H, 4.45; N, 11.32.
【0133】実施例97 (3S)-3-アミノ-4-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-4-オキソブタノイ
ックアシッド
【化８５】 ベンジル (3S)-3-アミノ-4-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-4-オキソ
ブタノエート（160 mg）、10％Pd-C（100 mg）、および
エタノール（15 ml）の混合物を水素雰囲気下、2時間反
応させた。反応混合物をセライトにてろ過し、ろ液を濃
縮し、得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、減圧乾燥
した。これによって表題化合物（128 mg) を白色固体と
して得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.34-2.43(m,1H), 2.64-2.75(m,1
H), 2.81(s,3H), 2.84 (m,1H), 7.24-7.29(m,1H), 7.57
-7.78(m,4H), 7.99(d,J=2.6Hz,1H). MS（FAB）: 407(M＋+1，7％）.
【0134】実施例98 tert-ブチル 3-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)-4-ジメチルアニリノ]-3-オキソプロピルカーバ
メート
【化８６】 -20℃に冷却したBoc-β-アラニン（2.46 g）と4-メチル
モルフォリン（1.8 ml）のテトラヒドロフラン(70 ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（2.0 ml）を
滴下し、 1時間反応を行った。2-(5-クロロ-1H-ベンズ
イミダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン（2.95
g）とトリエチルアミン（4.6 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、2日間反応を行った。反応混合物を飽和食
塩水（200 ml）に移し、酢酸エチル（80 mlx2）で抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。これによって
表題化合物（2.98 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.31(s,9H), 2.38(s,3H), 2.84
(s,1.5H), 2.86(s,1.5H),3.03-3.28(m,4H), 7.37-8.09
(m,6H). MS（FAB）: 443(M＋+1，32％）. HRMS（FAB）: calcd for C23H28ClN4O3 443.1849, foun
d 443.1879.
【0135】実施例99 3-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-4-メチルフェニル]-N-メチルプロパンアミド
【化８７】 10℃下、トリフルオロ酢酸（25 ml）をtert-ブチル 3-
[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ジメ
チルアニリノ]-3-オキソプロピルカーバメート（2.5
g）に加え、生じた溶液を1時間攪拌した。反応混合物を
水（150 ml）に移し、水酸化カリウムの添加によりpH7.
0に調製し、酢酸エチル（80 mlx2）にて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。
生じた白色固体をヘキサン/クロロホルムにて再結晶化
し、減圧乾燥した。これによって表題化合物（1.80 g)
を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.32-2.38(m,2H), 2.44(s,3H),
2.95(s,3H), 2.87-3.02 (m,2H), 7.24-7.27(m,1H), 7.4
1(d,J=8.3Hz,1H), 7.47 (d,J=1.7,8.3Hz,1H), 7.55-7.7
7(m,4H), 7.84(m,1H), 13.18(br,1H). HRMS（FAB）: calcd for C18H20ClN4O 343.1325, found
343.1318.
【0136】実施例100 ベンジル (4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-
5-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ジ
メチルアニリノ]-5-オキソペンタノエート
【化８８】 -20℃下、Boc-L-Glu(OBn)-OH（9.68 g）と4-メチルモル
フォリン（3.94 ml）のテトラヒドロフラン(100ml)溶液
に、イソプロピルクロロフォルメート（4.31 ml）を滴
下し、 1時間反応を行った。2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン（6.50 g）
とトリエチルアミン（10.0 ml）を反応混合物に加え、2
5℃下、2日間反応を行った。反応混合物を水（300 ml）
に移し、酢酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル=2/1→1/1)で精製した。これによって表題化合物
（1.98 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.09(s,4.5H), 1.32(s,4.5H), 2.
09-2.39(m,4H), 2.43(s,3H),2.97(s,1.5H), 3.02(s,1.5
H), 3.96-4.12(m,1H), 4.73-5.12(m,2H), 7.16-7.86(m,
11H). MS（FAB）: 591(M＋+1，29％）. HRMS（FAB）: calcd for C32H36ClN4O5 591.2374, foun
d 591.2349. Anal. Calcd for C32H35ClN4O5: C, 65.02; H, 5.97;
N, 9.48. Found: C, 64.77; H, 5.76; N, 9.36.
【0137】実施例101 ベンジル (4R)-4-アミノ-5-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-5-オキソペ
ンタノエート
【化８９】 -5℃下、トリフルオロ酢酸（30 ml）をベンジル (4R)-4
-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[2-(6-クロロ-
1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-
5-オキソペンタノエート（1.70 g）に加え、生じた溶液
を5時間攪拌した。反応混合物を水（200 ml）に移し、
水酸化カリウムの添加によりpH7.0に調製し、酢酸エチ
ル（80 mlx3）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で
精製した。これによって表題化合物（1.60 g) を白色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.68-1.86(m,1H), 1.88-2.01(m,1
H), 2.17-2.27(m,1H), 2.30-2.43(m,1H), 2.41(s,3H),
2.81(s,3H), 4.68-4.88(m,1H), 5.05(s,2H), 7.13-7.71
(m,11H). MS（FAB）: 491(M＋+1，13%）. HRMS（FAB）: calcd for C27H28ClN4O3 491.1849, foun
d 491.1847.
【0138】実施例102 (4R)-4-アミノ-5-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール
-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-5-オキソペンタノイッ
クアシッド
【化９０】 ベンジル (4R)-4-アミノ-5-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-5-オキソペ
ンタノエート（1.60 g）、10％Pd-C（200 mg）、および
メタノール（25 ml）の混合物を水素雰囲気下、3時間反
応させた。反応混合物をセライトにてろ過し、ろ液を濃
縮し、得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、減圧乾燥
した。これによって表題化合物（820 mg) を白色固体と
して得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.48-1.63(m,1H), 1.70-1.98(m,2
H), 2.10-2.18(m,1H), 2.45(s,3H), 2.86(s,3H), 3.63-
3.69(m,1H), 7.17-7.30(m,2H), 7.42-7.48 (m,1H), 7.5
5-7.66(m,2H), 7.73-7.76(m,1H). MS（FAB）: 401(M＋+1，22％）. HRMS（FAB）: calcd for C20H22ClN4O3 401.1380, foun
d 401.1378.
【0139】実施例103 ベンジル (3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-
4-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ジ
メチルアニリノ]-4-オキソブタノエート
【化９１】 -20℃下、Boc-L-Asp(OBn)-OH（22.1 g）と4-メチルモル
フォリン（9.4 ml）のテトラヒドロフラン(200 ml)溶液
に、イソプロピルクロロフォルメート（9.1 ml）を滴下
し、 40分間反応を行った。2-(5-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン（15.5 g）と
トリエチルアミン（23.8 ml）を反応混合物に加え、25
℃下、2日間反応を行った。反応混合物を水（600 ml）
に移し、酢酸エチル（200 ml）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル=1/1)で精製した。これによって表題化合物（3.39
g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ0.99(s,4.5H), 1.33(s,4.5H), 2.
40(s,1.5H), 2.36-2.40(m,0.5H), 2.41(s,1.5H), 2.47-
2.58(m,0.5H), 2.68-2.77(m,0.5H), 2.83-2.89(m,0.5
H),90(s,1.5H), 2.98(s,1.5H), 4.39-4.53(m,1H), 4.79
-5.07(m,2H), 7.07-7.88(m,11H). MS（FAB）: 577(M＋+1，21％）. HRMS（FAB）: calcd for C31H34ClN4O5 577.2217, foun
d 577.2230. Anal. Calcd for C31H33ClN4O5: C, 64.52; H, 5.76;
N, 9.71. Found: C, 64.45; H, 5.75; N, 9.71.
【0140】実施例104 ベンジル (3R)-3-アミノ-4-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-4-オキソブ
タノエート
【化９２】 10℃下、トリフルオロ酢酸（40 ml）をベンジル (3R)-3
-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[2-(6-クロロ-
1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-
4-オキソブタノエート（3.39 g）に加え、生じた溶液を
3時間攪拌した。反応混合物を水（300 ml）に移し、水
酸化カリウムの添加によりpH7.0に調製し、酢酸エチル
（100 mlx2）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後減圧濃縮した。生じた白色固体をヘキ
サンにて洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合
物（2.74 g)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.41(s,3H),2.53(dd,J=5.6,16.3H
z,1H), 2.72(s,3H), 2.92 (dd,J=8.9,16.3Hz,1H), 3.82
(dd,J=5.6,8.9Hz,1H), 5.08(d,J=12.5Hz,1H), 5.15(d,J
=12.5Hz,1H), 7.20-7.27(m,2H), 7.34-7.42(m,6H), 7.5
8-7.70(m,3H). MS（FAB）: 477（M＋+1, 28％）. HRMS（FAB）: calcd for C26H26ClN4O3 477.1693, foun
d 477.1682. Anal. Calcd for C26H25ClN4O3: C, 65.47; H, 5.28;
N, 11.75. Found: C, 65.44; H, 5.39; N, 11.80.
【0141】実施例105 (3R)-3-アミノ-4-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール
-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-4-オキソブタノイック
アシッド
【化９３】 ベンジル (3R)-3-アミノ-4-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-4-オキソブ
タノエート（2.70 g）、10％Pd-C（280 mg）、およびメ
タノール（90 ml）の混合物を水素雰囲気下、2時間反応
させた。反応混合物をセライトにてろ過し、ろ液を濃縮
し、得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、減圧乾燥し
た。これによって表題化合物（2.10 g) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.26-2.38(m,1H), 2.43(s,3H),
2.55-2.63(m,1H), 2.83 (s,3H), 3.97-4.08(m,1H), 7.1
7-7.30(m,1H), 7.43-7.68(m,4H), 7.75-7.82 (m,1H). MS（FAB）: 387(M＋+1，16％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H20ClN4O3 387.1223, foun
d 387.1226.
【0142】実施例106 tert-ブチル 3-[4-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]-2
-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニ
リノ]-3-オキソプロピルカーバメート
【化９４】 -20℃に冷却したBoc-β-アラニン（384 mg）と4-メチル
モルフォリン（293μl）のテトラヒドロフラン(20 ml)
溶液に、イソプロピルクロロフォルメート（293μl）を
滴下し、 1時間反応を行った。4-{[tert-ブチル(ジフェ
ニル)シリル]オキシ}-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)-N-メチルアニリン（900 mg）とトリエチ
ルアミン（732μl）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶
液を反応混合物に加え、25℃下、16時間反応を行った。
反応混合物を水（300 ml）に移し、酢酸エチル（150 m
l）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール
（80 ml）に溶解させ、炭酸カリウム（2.0 g）を加え
た。25℃下、２時間攪拌した後、水（150 ml）に移し、
酢酸エチル（100 ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1→1/1)
で精製した。これによって表題化合物（410 mg) を白色
固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.09(s,9H), 1.27(s,9H), 1.96-
2.11(m,2H), 2.86(s,3H),2.99-3.13(m,2H), 6.58-6.63
(m,1H), 6.64(dd,J=2.9,8.6Hz,1H), 7.15(d,J=8.6Hz,1
H), 7.22-7.26(m,1H), 7.42-7.53(m,6H), 7.59(d,J=2.9
Hz,1H), 7.61(m,1H), 7.67-7.77(m,5H), 12.90(br,1H). MS（FAB）: 683(M＋+1，3％）. HRMS（FAB）: calcd for C38H44ClN4O4Si 683.2820, fo
und 683.2785.
【0143】実施例107 tert-ブチル 3-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)-4-ヒドロキシメチルアニリノ]-3-オキソプロピ
ルカーバメート
【化９５】 5℃に冷却したtert-ブチル 3-[4-[tert-ブチル(ジフェ
ニル)シリル]-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-
イル)メチルアニリノ]-3-オキソプロピルカーバメート
（400 mg）のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に、テト
ラブチルアンモニウムフルオライド（1.0M in THF, 878
μl）を滴下し、10分間反応を行った。 反応混合物を飽
和食塩水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 ml）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減
圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ、ヘキサン
を加えた。生じた固体をヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥
を行った。これによって表題化合物（250 mg) を白色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.29(s,9H), 2.06-2.18(m,2H),
2.88(s,3H), 3.05-3.22(m,2H), 6.96(dd,J=2.6,8.6Hz,1
H), 7.17-7.26(m,2H), 7.31-7.39(m,1H),7.55-7.62(m,2
H), 7.65-7.70(m,1H). MS（FAB）: 445(M＋+1，28％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H26ClN4O4 445.1642, foun
d 445.1651.
【0144】実施例108 tert-ブチル 6-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-6-オキソヘキシルカ
ーバメート
【化９６】 -20℃に冷却した6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]
ヘキサノイック アシッド（1.12 g）と4-メチルモルフ
ォリン（1.12 ml）のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液
に、イソプロピルクロロフォルメート（0.855 ml）を滴
下し、 40分間反応を行った。4-クロロ-2-(5-クロロ-1H
-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メチルアニリン（1.50
g）とトリエチルアミン（2.15 ml）を反応混合物に加
え、25℃下、30時間反応を行った。反応混合物を飽和食
塩水（300 ml）に移し、酢酸エチル（100 ml）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/1)で精製した。これによ
って表題化合物（0.99 g) を白色アモルファス 固体と
して得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.34(s,9H), 0.96-1.78(m,6H),
1.98-2.16(m,2H), 2.87(s,3H), 2.80-3.02(m,2H), 6.65
-6.77(m,1H), 7.46-8.12(m,5H). MS（FAB）: 505(M＋+1，1％）. HRMS（FAB）: calcd for C25H31Cl2N4O3 505.1773, fou
nd 505.1757.
【0145】実施例109 6-アミノ-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)フェニル]-N-メチルヘキサンアミド 5℃下、トリフルオロ酢酸（5 ml）をtert-ブチル 6-[4-
クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メ
チルアニリノ]-6-オキソヘキシルカーバメート（800 m
g）に加え、生じた溶液を1時間攪拌した。反応混合物を
水（200 ml）に移し、水酸化ナトリウムの添加によりpH
7.0に調製し、クロロホルム（100 mlx2）にて抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。生じた白色固体をヘキサン／クロロホルムにて
再結晶化を行った。これによって表題化合物（415 mg）
を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ0.80-1.35(m,8H), 1.70-2.03(m,2
H), 2.83-2.46(m,2H), 3.08(s,3H), 7.14-7.18(m,1H),
7.54-7.65(m,4H), 8.07-8.08(m,1H).
【0146】実施例110 エチル (2E)-5-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-5-オキソ-2-ペンテ
ノエート
【化９７】 -20℃に冷却したモノ-エチル（R）-3-アセトキシグルタ
レート（5.80 g）と4-メチルモルフォリン（4.86 ml）
のテトラヒドロフラン(110 ml)溶液に、イソプロピルク
ロロフォルメート（3.98ml）を滴下し、 1時間反応を行
った。4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2
-イル)-N-メチルアニリン（6.47 g）とトリエチルアミ
ン（6.16 ml）を反応混合物に加え、25℃下、5日間反応
を行った。反応混合物を水（300 ml）に移し、酢酸エチ
ル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精
製した。これによって表題化合物（1.83 g) を白色固体
として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.07(t,J=7.2Hz,1H), 1.13(t,J=
7.2Hz,2H), 2.92-3.02(m,2H), 3.04(s,2H), 3.12(s,1
H), 3.90-4.10(m,2H), 5.58-5.77(m,1H), 6.43-6.58(m,
0.5H), 6.68-6.80(m,0.5H), 7.21-8.08(m,6H). MS（FAB）: 432(M＋+1，42％）. HRMS（FAB）: calcd for C21H20Cl2N3O3 432.0881, fou
nd 432.0902. Anal. Calcd for C21H19Cl2N3O3: C, 58.35; H, 4.43;
N, 9.72. Found: C, 58.31; H, 4.57; N, 9.53.
【0147】実施例111 2-(ベンジルオキシ)-N-{2-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-2-オキソ
エチル}アセトアミド
【化９８】 5℃に冷却した2-アミノ-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-
ベンズイミダソール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセト
アミド(1.27 g) とトリエチルアミン（658μl）のジク
ロロメタン(30 ml)溶液にベンジルオキシアセチルクロ
ライド（689μｌ）を滴下し、20分間反応を行った。反
応混合物を飽和食塩水（150 ml）に移し、クロロホルム
（80 mlｘ2）で抽出した後、集めた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/
1)で精製した。これによって表題化合物(458 mg) を黄
色固体として得た。 Mp: 181-184℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.00(s,3H), 3.46(dd,J=4.8,16.3
Hz,1H), 3.73(dd,J=5.2,16.3Hz,1H), 3.90(s,2H), 4.53
(s,2H), 7.23-7.37(m,6H), 7.56-7.68(m,3H), 7.74(dd,
J=2.3,8.6Hz,1H), 7.89(br,1H), 8.08(d,J=2.6Hz,1H),
13.07(br,1H). MS（FAB）: 497（M＋+1，1％）. HRMS（FAB）: calcd for C25H23Cl2N4O3 497.1147, fou
nd 497.1191.
【0148】実施例112 N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-(グリコロイルアミノ)-N-メチルアセト
アミド
【化９９】 -78℃下、2-(ベンジルオキシ)-N-{2-[4-クロロ-2-(5-ク
ロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニリノ]-
2-オキソエチル}アセトアミド(410 mg) のジクロロメタ
ン(30 ml)溶液に三臭化ホウ素（1.23 ml，1.0Mジクロロ
メタン溶液）を滴下した。-78℃下、15分間反応を行っ
たあと、反応混合物を水（200ml）に移し、水酸化カリ
ウムにてpH7.0に調製し、クロロホルム（50 mlx8）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減
圧濃縮した。これによって表題化合物(244 mg) を白色
固体として得た。 Mp: 182℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.97(s,3H), 3.46(dd,J=4.2,16.7
Hz,1H), 3.72(dd,J=5.2,7Hz,1H), 3.79(s,2H), 7.24-7.
28(m,1H), 7.58-7.68(m,3H), 7.74(dd,J=2.6,8.6Hz,1
H), 7.87(br,1H), 8.08(d,J=2.3Hz,1H), 13.09(br,1H). MS（FAB）: 407（M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C18H17Cl2N4O3 407.0678, fou
nd 407.0648.
【0149】実施例113 N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-(グリコロイルアミノ) -N-メチルアセ
トアミド ハイドロブロミド
【化１００】 -78℃に冷却した2-(ベンジルオキシ)-N-{2-[4-クロロ-2
-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチルアニ
リノ]-2-オキソエチル}アセトアミド(4.56 g) のジクロ
ロメタン(70ml)溶液に三臭化ホウ素（9.32 ml，1.0Mジ
クロロメタン溶液）を滴下し、30分間反応を行った。反
応混合物を水（400 ml）に移した。生じた固体を水およ
びヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題
化合物（1.32 g） を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.96(s,3H), 3.48(dd,J=4.2,16.3
Hz,1H), 3.69-3.77(m,1H), 3.81(s,2H), 4.11(m,1H),
7.33(dd,J=2.0,8.6Hz,1H), 7.65-7.83(m,4H), 7.95-8.0
2(m,1H), 8.10(d,J=2.3Hz,1H). MS（FAB）: 407（M＋+1，48％）. Anal. Calcd for C18H16Cl2N4O3・0.9HBr: C, 44.65;
H, 3.74; N, 11.57. Found: C, 44.44; H, 4.04; N, 11.52.
【0150】実施例114 N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-N-メチル-2-[(メチルスルフォニル)アミ
ノ]アセトアミド
【化１０１】 2-アミノ-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダソ
ール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド(145 mg)
とトリエチルアミン（175μl）のジクロロメタン（5 m
l）溶液に塩化メタンスルホニル（35μl）を加え、１時
間反応を行った。反応混合物を飽和食塩水（100 ml）に
移し、酢酸エチル（50 mlx2）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をエーテル
洗浄し、乾燥した。これによって表題化合物(129 mg)
を白色固体として得た。 Mp: 137℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.88(s,3H), 2.98(S,3H), 3.40-
3.63(m,2H), 7.19-8.31(m,6H). MS（FAB）: 427（M＋+1，23％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H17Cl2N4O3S 427.0399, fo
und 427.0402.
【0151】実施例115 メチル 2-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)メチルアニリノ]-2-オキソエチルカーバメー
ト
【化１０２】 5℃に冷却した2-アミノ-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-
ベンズイミダソール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセト
アミド(670 mg) とトリエチアミン（401μl）のジクロ
ロメタン(20 ml)溶液にメチルクロロホルメート（163μ
l）を滴下し、30分間反応を行った。反応混合物を水（2
00 ml）に移し、クロロホルム（60 mlｘ２）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣にクロロホルムを加え、ヘキサンを加え
た。生じた白色固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧
乾燥した。これによって表題化合物(580 mg) を白色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.01(s,3H), 3.23-3.32(m,1H),
3.48(s,3H), 3.58(dd,J=6.3,16.5Hz,1H), 7.18-7.33(m,
2H), 7.59(d,J=8.6Hz,1H), 7.56-7.72(m,2H), 7.73(dd,
J=2.5,8.6Hz,1H), 8.07(d,J=2.5Hz,1H), 13.01(br,1H). MS（FAB）: 407（M＋+1,100％）. HRMS(FAB): calcd for C18H17Cl2N4O3 407.0678, found
407.0693. Anal. Calcd for C18H16Cl2N4O3・0.1H2O: C, 52.84;
H, 3.97; N, 13.70. Found: C, 53.13; H, 4.37; N, 13.31.
【0152】実施例116 N-{2-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)アニリノ]-2-オキソエチル}-4-モルフォリンカル
ボキシアミド
【化１０３】 10℃下、2-アミノ-N-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズ
イミダソール-2-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド
(740 mg) とトリエチルアミン（591μl）のジクロロメ
タン(10 ml)溶液に4-モルフォリンカルボニルクロライ
ド（321μl）を滴下し、2時間反応を行った。反応混合
物を飽和食塩水（150 ml）に移し、クロロホルム（100
ml）で抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解さ
せヘキサンを加えた。生じた固体をろ過し、ヘキサンで
洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物(924 m
g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.85(s,1.5H), 2.87(s,1.5H), 3.
28-3.33(m,4H), 3.41-63(m,6H), 7.07-7.16(m,1H), 7.2
2-7.31(m,1H), 7.54-7.58(m,1H), 7.60-7.67(m,1H), 7.
69-7.73(m,1H), 8.01(m,1H), 13.07(s,0.5H), 13.13(s,
0.5H). MS（FAB）: 462（M＋+1，45％）.
【0153】実施例117 N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-N-メチル-2-[(メチルスルフォニル)アミ
ノ]アセトアミド
【化１０４】 5℃に冷却した2-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチルアセト
アミド （640 mg）とトリエチルアミン（540μl）のジ
クロロメタン(20 ml)溶液に、メタンスルホニルクロラ
イド（151μl）を滴下し、 18時間反応を行った。 反応
混合物を水（150 ml）に移し、クロロホルム（80 mlx
2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。こ
れによって表題化合物（120 mg) を白色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.45(s,3H), 2.88(s,3H), 2.98
(s,3H), 3.49-3.53(m,2H),03-7.18(m,1H), 7.19-7.28
(m,1H), 7.42-7.49(m,2H), 7.55-7.59(m,2H), 7.81(br,
1H), 13.02(br,1H). MS（FAB）: 407(M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C18H20ClN2O3S 407.0944, fou
nd 407.0955.
【0154】実施例118 2-(ベンジルオキシ)-N-{2-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)-4-ジメチルアニリノ]-2-オキソエチ
ル}アセトアミド
【化１０５】 5℃に冷却した2-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチルアセト
アミド （1.20 g）とトリエチルアミン（660μl）のジ
クロロメタン(30 ml)溶液に、ベンジルオキシアセチル
クロライド（690μl）を滴下し、 1時間反応を行った。
反応混合物を水（300 ml）に移し、クロロホルム（100
mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し
た。これによって表題化合物（120 mg) を白色固体とし
て得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.48(s,3H), 2.98(s,3H), 3.46(d
d,J=4.6,16.8Hz,1H), 72(dd,J=5.1,16.8Hz,1H), 3.92
(s,2H), 4.53(s,2H), 7.21-7.37(m,6H), 7.46(m,2H),
7.56-7.61(m,2H), 7.81-7.91(m,2H), 12.92(br,1H). MS（FAB）: 477(M＋+1，23％）. HRMS（FAB）: calcd for C26H26ClN4O3 477.1693, foun
d 477.1711. Anal. Calcd for C26H25ClN4O3・0.5H2O: C, 64.25; H,
5.40; N, 11.53. Found: C, 64.26; H, 5.54; N, 11.32.
【0155】実施例119 N-{2-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-
ジメチルアニリノ]-2-オキソエチル}-4-モルフォリンカ
ルボキシアミド 5℃に冷却した2-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチルアセト
アミド （820 mg）とトリエチルアミン（1.04 ml）のジ
クロロメタン(30 ml)溶液に、4-モルフォリンカルボニ
ルクロライド（291μl）を滴下し、 18時間反応を行っ
た。 反応混合物を水（200 ml）に移し、クロロホルム
（100 ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解
させ、ヘキサンを加えた。生じた固体をろ過しヘキサン
で洗浄し、減圧乾燥した。これによって表題化合物（60
0 mg）を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.43(s,3H), 2.83(s,3H), 3.23-
3.38(m,4H), 3.38-3.67(m,6H), 7.14-7.78(m,6H). MS（FAB）: 442(M＋+1，34％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H26ClN5O3 442.1645, foun
d 442.1667.
【0156】実施例120 N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-N-メチル-3-[(メチルスルフォニル)アミ
ノ]プロパンアミド
【化１０６】 5℃下、3-アミノ-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチルプロパンアミ
ド（170 mg）とトリエチルアミン（207μｌ）のジクロ
ロメタン（8 ml）溶液にメタンスルホニルクロライド
（42μｌ）を加え、20分間反応を行った。反応混合物を
飽和食塩水（100 ml）に移し、クロロホルム（50 ml）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、減圧下
乾燥した。これによって表題化合物（120 mg) を白色ア
モルファス固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.13-2.25(m,2H), 2.44(s,3H),
2.78(s,3H), 2.95(s,3H),06-3.13(m,2H), 6.82(br,1H),
7.24(dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.43-
7.46(m,1H), 7.59(d,J=8.6Hz,1H), 7.64(br,1H), 7.78
(br,1H), 12.88(br,1H). MS（FAB）: 421（M＋+1，42％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H22ClN4O3S 421.1101, fou
nd 421.1118.
【0157】同様にして、下記化合物を得た。 実施例121〜124
【表７】
【0158】実施例125 N-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-(メ
チルスルフィニル)フェニル]-N-メチルアセトアミド 25℃下、N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-4-(メチルスルファニル)フェニル]-N-メチルアセト
アミド（300 mg）のジクロロメタン(20 ml)溶液に、3-
クロロパーベンゾイックアシッド（150 mg）を加え20分
間反応を行った。反応混合物を飽和食塩水（150 ml）に
移し、クロロホルム（50 mlx2）で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
メタノール=50/1)で精製した。これによって表題化合物
（202 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.66(s,3H), 2.88(s,3H), 3.03
(s,3H), 7.21-7.32(m,1H),7.52-7.76(m,3H), 7.87-7.91
(m,1H), 8.23-8.26(m,1H). MS（FAB）: 362(M＋+1，10％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H17ClN3O2S 362.0729, fou
nd 362.0750.
【0159】実施例126 (2E)-N-アリル-N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)フェニル]-2-ブテンアミド
【化１０７】 25℃下、N-アリル-4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)アニリン(1.59 g) のピリジン(20 m
l)溶液にクロトニルクロライド（527μl）を滴下し、4
時間反応を行った。反応混合物を水（300 ml）に移し、
1N HCl水溶液でpH5.0に調製し、酢酸エチル（100 ml）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→5/1)で精製した。
これによって表題化合物(631 mg) を白色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.61(d,J=6.9Hz,3H), 3.60(dd,J=
7.6,14.9Hz,1H), 4.69(dd,J=5.1,14.9Hz,1H), 4.87-5.0
0(m,2H), 5.58-5.64(m,1H), 5.70-5.83(m,1H), 6.50-6.
63(m,1H), 7.24(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.32(d,J=8.3Hz,
1H), 7.59-7.68(m,3H), 8.07(d,J=2.3Hz,1H), 12.92(s,
1H). MS（EI）: 385（M＋，24％）. HRMS（EI）: calcd for C20H17Cl2N3O 385.0749, found
385.0739. Anal. Calcd for C20H17Cl2N3O・0.1H2O: C, 61.88; H,
4.47; N, 10.83. Found: C, 61.73; H, 4.48; N, 10.62.
【0160】実施例127 1-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン
【化１０８】 25℃下、(2E)-N-アリル-N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)フェニル]-2-ブテンアミド
（153 mg）とビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベ
ンジリデンルテニウム（IV）ジクロライド（16 mg）の
ベンゼン（3 ml）溶液を、1時間攪拌した後、50℃で3時
間反応させた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
=2/1→1/1)で精製した。これによって表題化合物(57 m
g) を薄灰色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ4.50(s,2H), 6.06-6.09(m,1H),
7.17-7.25(m,1H), 7.44-48(m,1H), 7.58(d,J=8.5Hz,1
H), 7.49-7.60(m,2H), 7.67(dd,J=2.5,8.5Hz,1H), 7.92
(d,J=2.3Hz,1H), 12.85(s,1H). MS（FAB）: 344(M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H12Cl2N3O 344.0357, foun
d 344.0374. Anal. Calcd for C17H11Cl2N3O・0.2H2O: C, 58.70; H,
3.25; N, 12.08. Found: C, 58.85; H, 3.30; N, 12.09.
【0161】実施例128 1-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-ピロリジノン
【化１０９】 25℃下、1-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-2-イル)フェニル]-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-
オン(550 mg) のメタノール(20 ml)溶液に水素化ホウ素
ナトリウム（121 mg）を加え、4時間反応を行った。反
応混合物を水（200 ml）に移し、生じた固体を水、ヘキ
サンにて洗浄し、減圧下乾燥した。これによって表題化
合物(426 mg) を灰色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.09-2.14(m,2H), 2.23-2.29(m,2
H), 3.75(t,J=6.8Hz,2H), 7.23(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),
7.50(d,J=8.6Hz,1H), 7.54-7.68(m,3H), 7.96(d,J=2.3H
z,1H), 12.91(br,1H). MS（FAB）: 346（M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H14Cl2N3O 346.0514, foun
d 346.0530.
【0162】実施例129 (2E)-N-(3-ブテニル)-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-2-ブタンアミド
【化１１０】 5℃に冷却したN-(3-ブテニル)-2-(5-クロロ-1H-ベンズ
イミダゾール-2-イル)-4-メチルアニリン(2.15 g) のピ
リジン（50 ml）溶液にtrans-クロトニルクロリド（726
μｌ）を滴下し、60時間反応を行った。反応混合物を1N
塩酸水溶液（400 ml）に移し、酢酸エチル（200 ml）で
抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製した。これに
よって表題化合物(1.55 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.60(d,J=6.6Hz,3H), 2.12-2.22
(m,2H), 2.44(s,3H), 2.90-98(m,1H), 4.00-4.12(m,1
H), 4.91-4.99(m,2H), 5.56-5.78(m,2H), 6.50-6.62(m,
1H), 7.20(d,J=7.9Hz,1H), 7.21(dd,J=1.9,8.6Hz,1H),
7.41(dd,J=1.3,7.9Hz,1H), 7.58(d,J=8.6Hz,1H), 7.60
(m,1H), 7.81(d,J=1.3Hz,1H), 12.73(br,1H).MS（FA
B）: 380（M＋+1，82％）. HRMS（FAB）: calcd for C22H23ClN3O 380.1529, found
380.1501.
【0163】実施例130 1-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピリジノン
【化１１１】 (2E)-N-(3-ブテニル)-N-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-2-イル)-4-メチルフェニル]-2-ブタンアミド
（1.55 g）のトルエン（150 ml）溶液にビス（トリシク
ロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（IV）
ジクロライド（335mg）を加え、50℃下、2時間反応を行
った。反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解
させ、ヘキサンを加え、結晶化した。これによって表題
化合物（1.20 g) を灰色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.29(S,3H), 2.50(br,2H), 3.79
(br,2H), 5.68(d,J=9.9Hz,1H), 6.71(dt,J=4.3,9.9Hz,1
H), 7.14-7.26(m,1H), 7.32(d,J=8.3Hz,1H), 7.36-7.40
(m,1H), 7.47-7.65(m,3H), 12.74(br,1H). MS（FAB）: 338（M＋+1，53％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H17ClN3O 338.1060, found
338.1090.
【0164】実施例131 1-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メ
チルフェニル]-2-ピペリジノン
【化１１２】 25℃下、1-[2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-4-メチルフェニル]-5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピリジノ
ン（1.10 g）のメタノール（80 ml）溶液に水素化ホウ
素ナトリウム（2.46 g）を加え、10時間反応を行った。
反応混合物を水（400 ml）に移し、酢酸エチル（200 m
l）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにて洗浄し、減
圧下乾燥した。これによって表題化合物（810 mg) を灰
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.80-2.03(m,4H), 2.10-2.28(m,2
H), 2.41(s,3H), 55-3.67(m,2H), 7.17-7.25(m,1H), 7.
26(d,J=7.9Hz,1H), 7.35-7.38(m,1H),7.48-7.68(m,2H),
7.70(m,1H), 12.73(br,1H). MS（FAB）: 340（M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H19ClN3O 340.1216, found
340.1215.
【0165】実施例132 (2E)-N-アリル-N-[5-クロロ-3-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-2-ピリジニル]-2-ブテンアミド
【化１１３】 25℃下、N-アリル-5-クロロ-4-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)-2-ピリジンアミド(3.75 g) のピリ
ジン（50 ml）溶液にtrans-クロトニルクロリド（1.23
ml）を滴下し、19時間反応を行った。反応混合物を2N塩
酸水溶液（250 ml）に移し、酢酸エチル（100 ml）で抽
出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製した。これによ
って表題化合物(960 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.46-1.79(m,3H), 3.67-4.08(m,1
H), 4.35-4.72(m,1H), 4.86-5.19(m,2H), 5.53-5.98(m,
2H), 6.44-6.58(m,1H), 7.26(dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.6
3(d,J=8.6Hz,1H), 7.67(m,1H), 8.54(m,1H), 8.71(d,J=
2.6Hz,1H), 12.95(br,1H). MS（FAB）: 387(M＋+1，10％）. HRMS（FAB）: calcd for C19H17Cl2N4O 387.0779, foun
d 387.0784. Anal. Calcd for C19H16Cl2N4O: C, 58.93; H, 4.16;
N, 14.47. Found: C, 58.86; H, 4.34; N, 14.49.
【0166】実施例133 1-[5-クロロ-3-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾイル-2-イ
ル)-2-ピリジニル]-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン
【化１１４】 25℃下、(2E)-N-アリル-N-[5-クロロ-3-(5-クロロ-1H-
ベンズイミダゾール-2-イル)-2-ピリジニル]-2-ブテン
アミド（900 mg）のジクロロメタン（150 ml）溶液にビ
ス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテ
ニウム（IV）ジクロライド（96 mg）を加え、48時間反
応を行った。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/
1)で精製した。これによって表題化合物（588 mg) を茶
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ4.83(S,2H), 6.03-6.07(m,1H),
7.17-7.24(m,1H), 7.49-7.65(m,3H), 8.37(d,J=2.5Hz,1
H), 8.67(d,J=2.5Hz,1H), 12.81(s,1H). MS（FAB）: 345（M＋+1，32％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H11Cl2N4O 345.0309, foun
d 345.0294.
【0167】実施例134 1-[5-クロロ-3-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)-2-ピリジニル]-2-ピロリジノン
【化１１５】 25℃下、1-[5-クロロ-3-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ
イル-2-イル)-2-ピリジニル]-1,5-ジヒドロ-2H-ピロー
ル-2-オン（550 mg）のメタノール（20 ml）溶液に水素
化ホウ素ナトリウム（602 mg）を加え、40時間反応を行
った。反応混合物を飽和食塩水（200 ml）に移し、酢酸
エチル（80 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
で精製した。これによって表題化合物（135 mg，24％)
を茶色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.14-2.30(m,4H), 4.03-4.08(m,2
H), 7.16-7.27(m,1H), 7.49-7.76(m,2H), 8.36(d,J=2.5
Hz,1H), 8.66(d,J=2.5Hz,1H), 12.86(br,1H). MS（FAB）: 347（M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H13Cl2N4O 347.0416, foun
d 347.0457.
【0168】実施例135 N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチル-ホルムアミド
【化１１６】 25℃下、N,N-ジメチルアミノピリジン(101 mg)、トリエ
チルアミン(3.5 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 m
l)溶液に対して、トリメチルシリルクロリド(2.88 ml)
を滴下しながら加えた。5分後、2-(5,6-ジクロロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イル)-N-メチルアニリン(3.0 g)の
N,N-ジメチルホルムアミド(15 ml)溶液を滴下した。12
時間後、反応液を飽和重曹水(250 ml)に注いだ。これを
酢酸エチル(200 mlx3)で抽出し、有機層をさらに水(200
mlx2)で洗ったのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。これ
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、表題化合物
(2.65 g) を白色固体として得た。 Mp: 189-190.5℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.97(s,3H), 7.44-7.68(m,3H),
7.86-7.91(m,3H), 8.09(s,1H), 12.99(br,1H).IR(KBr):
1657, 1577, 1444, 1378, 1359, 1093, 963 cm-1. An
al. Calcd for C15H11Cl2N3O: C, 56.27; H, 3.46; N,
13.12. Found: C, 56.17; H, 3.66; N, 13.02.
【0169】実施例136 2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メトキ
シフェニル(メチル)ホルムアミド
【化１１７】 25℃下、N,N-ジメチルアミノピリジン(34 mg)、トリエチ
ルアミン(1.9 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶
液に対して、トリメチルシリルクロリド(0.97 ml)を滴
下しながら加えた。20分後、2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾ−ル-2-イル)-4-メトキシ-N-メチルアニリン(1.0
g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 ml)溶液を滴下し
た。12時間後、反応液を飽和食塩水(100 ml)に注いだ。
これを酢酸エチル(150 mlｘ3)で抽出し、有機層をさら
に水(100 mlx2)で洗ったのち、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表
題化合物(753 mg) を白色固体として得た。 Mp: 129-131℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.95(s,3H), 3.87(s,3H), 7.16-
7.26(m,2H), 7.41-7.44(m,2H), 7.62(br,2H), 8.02(s,1
H), 12.87 (br,1H). IR(KBr): 1648, 1505, 1241, 1055, 850 cm-1.
【0170】実施例137 2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-4-メチル
フェニル(メチル)ホルムアミド
【化１１８】 25℃下、N,N-ジメチルアミノピリジン(108 mg)、トリエ
チルアミン(3.77 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 m
l)溶液に対して、トリメチルシリルクロリド(3.08ml)を
滴下しながら加えた。20分後、2-(5-クロロ-1H-ベンズ
イミダゾール-2-イル)-N,4-ジメチルアニリン(3.0 g)の
N,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液を滴下した。2日
間後、反応液を飽和食塩水(200 ml)に注いだ。これを酢
酸エチル(150 mlｘ3)で抽出し、有機層をさらに食塩水
(100 mlx2)で洗ったのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、表題化合物(1.
29 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.42(s,3H), 2.96+3.30(s,3H),
7.20-7.31(m,1H),36-7.45(m,2H), 7.56-7.64 (m,2H),
7.71-7.74(m,1H), 8.05+8.09(s,1H), 12.78(br,1H). IR(KBr): 1665, 1502, 927 cm-1.
【0171】実施例138 5-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)
フェニル(メチル)ホルムアミド
【化１１９】 25℃下、N,N-ジメチルアミノピリジン(100 mg)、トリエ
チルアミン(3.51 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 m
l)溶液に対してら、トリメチルシリルクロリド(2.86 m
l)を滴下しながら加えた。30分後、5-クロロ-2-(5-クロ
ロベンズイミダゾル-2-イル)-N-メチルアニリン(3.0 g)
のN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液を滴下した。1
日間後、反応液を飽和食塩水(200 ml)に注いだ。これを
酢酸エチル(150 mlｘ3)で抽出し、有機層をさらに食塩
水(100 mlx2)で洗ったのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物
(1.33 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.98(s,3H), 7.26(m,1H), 7.55-
7.74(m,4H), 7.90(m,1H),8.09(s,1H). IR(KBr): 1655, 1490, 1414, 820 cm-1. Anal. Calcd for C15H11Cl2N3O: C, 56.27; H, 3.46;
N, 13.12. Found: C, 56.38; H, 3.60; N, 12.86.
【0172】実施例139 4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル(メチル)ホルムアミド
【化１２０】 25℃下、N,N-ジメチルアミノピリジン(68 mg)、トリエチ
ルアミン(2.37 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)
溶液に対して、トリメチルシリルクロリド(1.94 ml)を
滴下しながら加えた。30分後、4-クロロ-2-(5-メトキシ
-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N-メチルアニリン(2.
0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 ml)溶液を滴下し
た。12時間後、反応液を飽和重曹水(250 ml)に注ぎ、酢
酸エチル(200 mlx3)で抽出した。有機層を水(200 mlx2)
で洗ったのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、表題化合物(0.52
g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.14+3.16(s,3H), 3.87(s,3H),
6.92-8.38(m,7H). IR(KBr): 1688, 1491, 1273, 1160, 1027 cm-1.
【0173】実施例140 tert-ブチル2-[アセチル-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)アニリノ]アセテイト
【化１２１】 25℃下、 tert-ブチル2[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイ
ミダゾル-2-イル)アニリノ]アセテイト(500 mg)、N,N-
ジメチルアミノピリジン(75 mg)を無水酢酸(10ml)中で2
日間攪拌した。溶媒を留去したのち、酢酸エチル−飽和
重曹水から抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥の後、濃縮
した。これに炭酸カリウム(1.76 g)と2-プロパノール
（20 ml）を加えて室温で１２時間攪拌した。飽和食塩
水-酢酸エチルから抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て、濃縮した。この固体を、テトラヒドロフラン−ヘキ
サンから再結晶し表題化合物（430 mg）を得た。1H NMR
（DMSO-d6）:δ1.40(s,9H), 1.65(s,3H), 3.66(d,J=1.7
Hz,1H), 4.48(d,J =1.7Hz,1H), 7.59-7.70(m,3H), 7.87(br,2H), 6.69-7.9
9(d,J=6.9Hz,1H), 13.09(br,1H). IR(KBr): 1720, 1677, 1391, 1341, 1154, 778 cm-1.
【0174】実施例141 N-(シアノメチル)-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)フェニル]アセトアミド
【化１２２】 25℃下、2-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2
-イル)アニリノ]アセトニトリル(1.48 g)、N,N-ジメチ
ルアミノピリジン(274 mg)を無水酢酸(20 ml)中で12時
間攪拌した。溶媒を留去したのち、酢酸エチル−飽和重
曹水から抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥の後、濃縮し
た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから固化させた後、
この固体に炭酸カリウム(1.76 g)と2-プロパノール（50
ml）を加えて室温で１２時間攪拌した。飽和食塩水-酢
酸エチルから抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮
した。この固体を、テトラヒドロフラン−ヘキサンから
再結晶して表題化合物（0.93 g）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.72(s,3H), 4.34(d,J=17.6Hz,1
H), 4.86(d,J=17.6Hz,1H), 58-7.63(m,1H), 7.69-7.74
(m,2H), 7.84(br,2H), 8.05-8.08(m,1H), 13.32(br,1
H).
【0175】実施例142 2-[アセチル-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-
2-イル)アニリノ]アセティックアシッド
【化１２３】 25℃下、メチル2-[アセチル-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)アニリノ]アセテート(350 mg)
に2%水酸化ナトリウム−メタノール溶液(20ml)をテトラ
ヒドロフラン(15 ml)を加えて12時間攪拌した。1N−水
酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルを加えて抽出した。水
層を１N塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出した。油
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体
にテトラヒドロフラン−シクロヘキサンを加えて、残っ
た固体を濾取乾燥し表題化合物(200mg)を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.61(s,3H), 3.84(d,J=17.2Hz,1
H), 4.54(d,J=17.2Hz,1H), 60-7.67(m,3H), 7.86(br,2
H), 8.02(d,J=7.0Hz,1H), 13.22(br,1H).
【0176】実施例143 3-クロロ-N−[2-（5-クロロ−１H−ベンズイミダゾール
-2-イル)-4-メチルフェニル]-N-メチル-3-クロロプロパ
ンスルホンアミドの合成
【化１２４】 10℃下、2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾル-2-イル)-4-
メチル-N-メチルアニリン(5.0 g)のピリジン(50 ml)溶
液に対して、3-クロロプロパンスルフォニルクロリド
(2.46 ml)を滴下した。25℃に戻して、10時間攪拌の
後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を
飽和食塩水(100 mlx3)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
て、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製して、表題
化合物(4.0 g)を得た。1 H NMR（CDCl3）:δ2.38-2.47(m,4H), 3.16(s,3H), 3.4
5(m,2H), 3.74(t,J=6.0Hz,2H), 7.26-7.80(m,5H), 8.00
(s,1H), 10.97(br,1H).
【0177】実施例144 N-[2-(5-クロロ-ベンズイミダゾル-2-イル)-4-メチルフ
ェニル]-N-メチル-3-(1-ピペリジノ)プロパンスルホン
アミドの合成
【化１２５】 N-[2-(5-クロロ-ベンズイミダゾル-2-イル)-4-メチルフ
ェニル]-N-メチル-3-クロロプロパンスルホンアミド(50
0 mg)、ピペリジン(3.0 ml)、キシレン(5.0 ml)、テト
ラヒドロフラン(2.0 ml)を110℃で攪拌した。12時間
後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/トリエチルアミン=10/1)で精製した。酢
酸エチル-ヘキサンを加えて減圧濃縮することで、表題
化合物(0.43g) を白色固体として得た。1 H NMR（CDCl3）:δ1.46(m,2H), 1.55-1.80(m,4H), 2.1
1(m,2H), 2.30-2.55(m,9H),3.14(s,3H), 3.36(m,2H),
7.24-7.85(m,5H), 8.00(s,1H), 11.09(br,1H).
【0178】実施例145 N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-N-メチルメタンスルフォンアミド
【化１２６】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イ
ル)-N-メチルアニリン(600 mg)のピリジン（10 ml）溶
液に塩化メタンスルホニル（190μl）を加え、3日間反
応を行った。反応混合物を水（100 ml）に移し、酢酸エ
チル（50 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をエーテル洗浄し、乾燥
した。これによって表題化合物(575 mg) を白色固体と
して得た。 Mp: 178-182℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.93(s,3H), 3.32(s,3H), 7.51-
7.70(m,3H), 7.88(s,2H), 7.96(dd,J=1.6,7.6Hz,1H). MS（EI）: 369（M＋，11％）. HRMS（EI）: calcd for C15H13Cl2N3O2S 369.0106, fou
nd 369.0078.
【0179】実施例146 N-[2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニ
ル]-N-メチルメタンスルホンアミド
【化１２７】 25℃下、2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
N-メチルアニリン(2.51g)のピリジン(35 ml)溶液に塩化
メタンスルホニル（980μl）を滴下し、3日間反応を行
った。反応混合物を2N HCl水溶液（300 ml）に移し、酢
酸エチル（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1／1)で精製
した。これによって表題化合物(1.68 g) を白色固体と
して得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.92(s,3H), 3.31(s,3H), 7.22-
7.25(m,1H), 7.51-7.69(m,5H), 7.96(dd,J=1.8,7.8Hz,1
H), 12.47(s,1H). MS（EI）: 335（M＋，9％）. HRMS（EI）: calcd for C15H14ClN3O2S 335.0495, foun
d 335.0472. Anal. Calcd for C15H14ClN3O2S・0.5H2O: C, 52.24;
H, 4.39; N, 12.18. Found: C, 52.64; H, 4.30; N, 12.06.
【0180】実施例147 N-[2-(6-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェニ
ル]-N-メチルメタンスルフォンアミド
【化１２８】 25℃下、2-(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-
N-メチルアニリン(4.17g)のピリジン(50ml)溶液にメタ
ンスルホニルクロライド（1.28 ml）を滴下し、2日間反
応を行った。反応混合物を1N HCl水溶液（500 ml）に移
し、酢酸エチル（200 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をク
ロロホルムにて洗浄し、減圧濃縮した。これによって表
題化合物(1.78 g) を薄茶色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.92(s,3H), 3.31(s,3H), 7.32-
7.41(m,1H), 66(d,J=1.6Hz,1H), 7.50-7.69(m,3H), 7.7
4-7.91(m,1H), 7.96(dd,J=1.6,7.2Hz,1H), 12.45(br,1
H). MS（EI）: 379（M＋，12％）. Anal. Calcd for C15H14BrN3O2S: C, 47.38; H,3.71;
N, 11.05. Found: C, 47.68; H, 3.80; N, 10.92.
【0181】実施例148 (E)-N-アリル-N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)フェニル]-2-フェニルエタンスルホン
アミド
【化１２９】 25℃下、 N-アリル-4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-2-イル)アニリン(1.06 g) のピリジン(20 m
l)溶液にトランス-β-スチレンスルホニルクロライド
（810 mg）を滴下し、18時間反応を行った。反応混合物
を水（200 ml）に移し、塩酸でpH5.0に調製し、酢酸エ
チル（80 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で
精製した。これによって表題化合物（467 mg) を白色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 4.33-4.35(m,2H), 5.07-5.17(m,
2H), 5.93-6.03(m,1H),98(d,J=15.2Hz,1H), 7.16(d,J=1
5.2Hz,1H), 7.21(dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.31-7.44(m,6
H), 7.50(d,J=8.6Hz,1H), 7.52-7.61(m,1H), 7.63(dd,J
=2.3,8.6Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H), 12.71(s,1H). MS（FAB）: 484（M＋+1，8％）. HRMS（FAB）: calcd for C24H20Cl2N3O2S 484.0653, fo
und 484.0622. Anal. Calcd for C24H19Cl2N3O2S: C, 59.51; H, 3.95;
N, 8.67. Found: C, 59.44; H, 4.02; N, 8.58.
【0182】同様にして、以下の化合物を合成した。 実施例149〜157
【表８】
【0183】
【表９】
【0184】実施例158 2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フェ
ニル(メチル)シアナミド
【化１３０】 2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)-N-メ
チルアニリン(1.01 g)のエタノール（40 ml）溶液にシ
アン化臭素（439 mg）を加え、加熱還流下、６時間反応
を行った。25℃に冷却し、生じた固体を濾過、エーテル
にて洗浄、乾燥を行い表題化合物（310 ｍｇ）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.83(s, 3H）， 7.53−7.59(m，
1H), 7.80−7.88(m,2H)， 8.26(s，1H）， 8.43−8.46
(m,1H), 8.89(s,1H）. MS（EI）: 316（M＋，100％）. HRMS（EI）: calcd for C15H10Cl2N4 316.0282, 316.02
58.
【0185】実施例159 N,N-ジアリル-4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-2-イル)アニリン
【化１３１】 N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-2-(ジアリルアミノ)ベ
ンズアミド(7.7 g) の酢酸(80 ml)液を80℃で5時間攪拌
した。25℃に冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精
製した。これによって表題化合物(7.28 ｇ) をオレンジ
色オイルとして得た。 Mp: 99℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.58-3.61(m,4H), 5.03-5.13(m,
4H), 5.73-5.88(m,2H),7.18-7.27(m,1H), 7.33(d,J=8.6
Hz,1H), 7.45(dd,J=2.6,8.6Hz,1H), 7.67(d,J=8.6Hz,1
H), 7.71(d,J=1.9Hz,1H), 8.10(d,J=2.6Hz,1H), 12.67
(m,1H). MS（EI）: 357（M＋，22％）.
【0186】実施例160 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1
-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１３２】 25℃下、N,N-ジアリル-4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベン
ズイミダゾール-2-イル)アニリン（7.28 g）とビス（ト
リシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム
（IV）ジクロライド（839 mg）のジクロロメタン（700
ml）溶液を、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル=10/1)で精製した。これによって表題
化合物(5.76 ｇ) を薄灰色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.76(s,4H), 5.81(s,2H), 6.89
(d,J=8.9Hz,1H), 7.23 (dd,J=2.0,8.6Hz,1H), 7.35-7.4
1(m,2H), 7.48-7.73(m,2H), 12.89(s,1H). MS（EI）: 329(M＋，100％）. HRMS（EI）: calcd for C17H13Cl2N3 329.0487, found
329.0466. Anal. Calcd for C17H13Cl2N3・0.7H2O: C, 59.55; H,
4.24; N, 12.26. Found: C, 59.20; H, 4.24; N, 11.92.
【0187】実施例161 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(1-ピロリジニル)フェニル]-1
H-ベンズイミダゾール
【化１３３】 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1
-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール(570 mg)と10%
Pd/C（100 mg）のエタノール（20 ml）溶液を水素雰囲
気下に1時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。これによって表題化合
物(373 mg) を薄緑色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 1.74-1.82(m,4H), 2.85-3.01(m,
4H), 99(d,J=8.9Hz,1H),7.34(dd,J=1.8,8.6Hz,1H), 7.4
2(dd,J=2.6,8.9Hz,1H), 7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.66(d,J=
8.6Hz,1H), 7.71(d,J=1.8Hz,1H). MS（FAB+）: 332（M＋+1，100％）.
【0188】実施例162 N,N-ジアリル-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール
-2-イル)アニリン
【化１３４】 N-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)-2-(ジアリルアミ
ノ)ベンズアミド(28.28 g) の酢酸(250 ml)液を80℃で1
時間攪拌した。25℃に冷却後、濃縮した。残渣を2-プロ
パノールから再結晶化を行い、表題化合物(22.86 ｇ)
を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.58(s,2H), 3.06(s,2H), 5.02-
5.13(m,4H), 5.74-5.88(m,2H), 7.17-7.23(m,1H), 7.30
-7.33(m,1H), 7.40-7.46(m,1H), 7.89(s,1H), 7.91(s,1
H), 8.13(dd,J=1.6,7.9Hz,1H), 12.74(s,1H). MS（EI）: 357（M＋，18％）. HRMS（EI）: calcd for C19H17Cl2N3 357.0800, found
357.0777. Anal. Calcd for C19H17Cl2N3: C, 63.70; H, 4.78; N,
11.73. Found: C, 63.40; H, 4.83; N, 11.51.
【0189】実施例163 5,6-ジクロロ-2-[2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イ
ル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１３５】 25℃下、N,N-ジアリル-2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)アニリン（560 mg）とビス（トリシク
ロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（IV）
ジクロライド（321 mg）のジクロロメタン（100 ml）溶
液を、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル=2/1)で精製した。これによって表題化合物(41
3 mg) を薄灰色固体として得た。 Mp: 218-223 ℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 3.77(s,4H), 5.82(s,2H), 6.78-
6.84(m,1H), 6.89-6.92(m,1H), 7.34-7.40(m,2H), 7.71
(s,1H), 7.91(s,1H), 12.94(s,1H). MS（EI）: 329(M＋，100％）. HRMS（EI）: calcd for C17H13Cl2N3 329.0487, found
329.0503. Anal. Calcd for C17H13Cl2N3・0.1H2O: C, 61.49; H,
4.01; N, 12.65. Found: C, 61.48; H, 4.24; N, 12.29.
【0190】実施例164 1-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)フ
ェニル]-3,4-ピロリジンジオール
【化１３６】 25℃下、5,6-ジクロロ-2-[2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロー
ル-1-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール（210 m
g）と4-メチルモルフォリンN-オキサイド（78 mg）のテ
トラヒドロフラン(5 ml)、tert-ブタノール（5 ml）、
水（1 ml）、およびアセトン（5 ml）溶液に、四酸化オ
スミウム（800μl, 4%水溶液）を加え、30分間反応を行
った。 反応混合物を10％亜硫酸水素ナトリウム水（100
ml）に移し、クロロホルム（30 mlx3）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。残渣をエーテルにて洗浄した後、減圧乾燥した。こ
れによって表題化合物（198mg) を薄灰色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.84(dd,J=4.4,9.8Hz,1H), 3.09
(dd,J=5.2,9.8Hz,1H), 3.96(s,1H), 3.97(s,1H), 4.78
(d,J=4.4Hz,2H), 6.79-6.88(m,2H), 7.30-7.37(m,1H),
7.43(dd,J=5.2,9.8Hz,1H), 7.70(br,1H), 7.88(br,1H),
12.82(s,1H). MS（FAB）: 364(M＋+1，22％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H16Cl2N3O2 364.0620, fou
nd 364.0619. Anal. Calcd for C17H15Cl2N3O2: C, 55.23; H, 4.26;
N, 11.37. Found: C, 55.35; H, 4.32; N, 11.23.
【0191】実施例165 1-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ゼンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-3,4-ピロリジンジオール
【化１３７】 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1
-イル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール（5.76 g）と4
-メチルモルフォリンN-オキサイド（2.14 g）のテトラ
ヒドロフラン(80 ml)、tert-ブタノール（80 ml）、お
よび水（10 ml）溶液に、四酸化オスミウム（2.76 ml,
4%水溶液）を加え、13時間反応を行った。反応混合物を
10％亜硫酸水素ナトリウム水（300 ml）に移し、30分間
攪拌した。酢酸エチル（200 ml）で抽出した。有機層を
飽和食塩水（200 mlx2）で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をエーテルにて洗浄
した後、減圧乾燥した。これによって表題化合物（5.33
g) を薄灰色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.79-2.84(m,1H), 3.05-3.10(m,
1H), 3.95(s,2H), 4.80(br,2H), 6.85(d,J=8.8Hz,1H),
7.22(dd,J=1.9,8.5Hz,1H), 7.35(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),
7.41(d,J=2.7Hz,1H), 7.55-7.61(m,2H), 12.83(br,1H). MS（FAB）: 364(M＋+1，54％）. HRMS（FAB）: calcd for C17H16Cl2N3O2 364.0620, fou
nd 364.0594.
【0192】実施例166 N-アリル-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-
2-イル)フェニル]-N-メチルアミン
【化１３８】 2-[アリル(メチル)アミノ]-N-(2-アミノ-4,5-ジクロロ
フェニル)ベンズアミド(240 mg) の酢酸（100 ml）溶液
を、100℃に加熱し1時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷
却後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製した。こ
れによって表題化合物（210 mg) を白色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.67(s,3H), 3.46(d,J=6.2Hz,2
H), 5.04-5.14(m,2H), 5.81-5.91(m,1H), 7.14-7.20(m,
1H), 7.30-7.33(m,1H), 7.42-7.48(m,1H), 7.87(s,2H),
8.04(dd,J=1.6,7.9Hz,1H), 12.75(s,1H). MS（FAB）: 332（M＋+1，12％）. Anal. Calcd for C17H15Cl2N3: C, 61.46; H, 4.55; N,
12.65. Found: C, 61.24; H, 4.60; N, 12.55.
【0193】実施例167 3-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)
(メチル)アニリノ]-1,2-プロパンジオール
【化１３９】 25℃下、N-アリル-N-[2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-2-イル)フェニル]-N-メチルアミン（1.06 g）
と4-メチルモルフォリンN-オキサイド（392 mg）のテト
ラヒドロフラン(20 ml)、tert-ブタノール（20 ml）、
および水（4 ml）溶液に、四酸化オスミウム（506μl,
4%水溶液）を加え、12時間反応を行った。反応混合物を
10％亜硫酸水素ナトリウム水（150 ml）に移し、クロロ
ホルム（60 mlx3）で抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をエーテルに
て洗浄した後、減圧乾燥した。これによって表題化合物
（1.14 g)を を灰色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.62(s,3H), 2.87(dd,J=9.9,12.
5Hz,1H), 3.10(dd,J=3.6,5Hz,1H), 3.36-3.42(m,2H),
3.86-3.98(m,1H), 4.88(br,1H), 5.69 (br,1H), 7.25-
7.31(m,1H), 7.45-7.54(m,2H), 7.87(br,2H), 8.26(dd,
J=1.3,8.6Hz,1H). MS（FAB）: 366(M＋+1，100％）. HRMS （FAB）: calcd for C17H1Cl2N3O2 366.0776, fou
nd 366.0789. Anal. Calcd for C17H17Cl2N3O2・0.8H2O: C, 53.63;
H, 4.93; N, 11.04. Found: C, 53.75; H, 4.69; N, 10.92.
【0194】実施例168 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(1H-ピロール-1-イル)-3-ピリ
ジニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１４０】 5℃に冷却したピロール（4.67 ml）のジメチルホルムア
ミド（20 ml）溶液に水素化ナトリウム（2.69 g, 60% i
n mineral oil）を加え、30分間反応を行った。反応混
合物に5-クロロ-2-(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1H-ベ
ンズイミダゾール（2.01 g）を加え、その混合物をオー
トクレーブに移し、100℃に加温し4時間反応させた。冷
却後、水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 ml）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→5/1)で精製した。これ
によって表題化合物（1.01 g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 6.11-6.13(m,2H), 6.82-6.84(m,
2H), 7.25-7.32(m,1H),7.60-7.75(m,2H), 8.36(d,J=2.6
Hz,1H), 8.73(d,J=2.6Hz,1H), 12.93(br,1H). MS（FAB）: 329（M＋+1，100％）. HRMS （FAB）: calcd for C16H11N4Cl2 329.0360, foun
d 329.0316.
【0195】実施例169 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)-3-ピ
リジニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１４１】 5℃に冷却したピラゾール（2.28 g）のジメチルホルム
アミド（25 ml）溶液に水素化ナトリウム（1.34 g, 60%
in mineral oil）を加え、20分間反応を行った。反応
混合物に5-クロロ-2-(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1H-
ベンズイミダゾール（2.0 g）を加え、その混合物をオ
ートクレーブに移し、100℃に加温し5時間反応させた。
冷却後、水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 ml）で
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後
減圧濃縮した。これによって表題化合物（552 mg) を白
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 6.50 (dd,J=1.7,2.6Hz,1H), 7.2
2(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),52(dd,J=0.7,1.7Hz,1H), 7.48-
7.73(m,2H), 8.42(d,J=2.6Hz,1H), 8.46(dd,J=0.7,2.6H
z,1H), 8.75(d,J=2.6Hz,1H), 12.68(s,1H). MS（FAB）: 330 （M＋+1，64％）. HRMS（FAB）: calcd for C15H10N5Cl2 330.0312, found
330.0322. Anal. Calcd for C15H9Cl2N5: C, 54.57; H, 2.75; N,
21.21. Found: C, 54.50; H, 2.90; N, 21.19.
【0196】実施例170 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-
ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１４２】 5℃に冷却したイミダゾール（2.28 g）のジメチルホル
ムアミド（25 ml）溶液に水素化ナトリウム（1.34 g, 6
0% in mineral oil）を加え、30分間反応を行った。反
応混合物に5-クロロ-2-(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1
H-ベンズイミダゾール（2.0 g）を加え、その混合物を
オートクレーブに移し、100℃に加温し5時間反応させ
た。冷却後、水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 m
l）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)で精製し
た。これによって表題化合物（138 mg) を白色アモルフ
ァス固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 6.95(s,1H), 7.14(s,1H), 7.28
(dd,J=1.7,8.6Hz,1H), 59(d,J=8.6Hz,1H), 7.68(d,J=1.
7Hz,1H), 7.80(s,1H), 8.50(d,J=2.3Hz,1H), 8.80(d,J=
2.3Hz,1H), 13.01(br,1H). MS（FAB）: 330 （M＋+1，64％）. HRMS（FAB）: calcd for C15H10N5Cl2 330.0312, found
330.0322. Anal. Calcd for C15H9Cl2N5: C, 54.57; H, 2.75; N,
21.21. Found: C, 54.50; H, 2.90; N, 21.19.
【0197】実施例171 5-クロロ-2-[5-クロロ-2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イ
ル)-3-ピリジニル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１４３】 5℃に冷却したトリアゾール（2.31 g）のジメチルホル
ムアミド（25 ml）溶液に水素化ナトリウム（1.34 g, 6
0% in mineral oil）を加え、30分間反応を行った。反
応混合物に5-クロロ-2-(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1
H-ベンズイミダゾール（2.0 g）を加え、その混合物を
オートクレーブに移し、100℃に加温し8時間反応させ
た。冷却後、水（200 ml）に移し、酢酸エチル（100 m
l）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。こ
れによって表題化合物（430 mg) を白色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 7.24 (dd,J=1.9,8.6Hz,1H), 7.5
7(d,J=8.6Hz,1H), 7.63(d, J=1.9Hz,1H), 8.03(s,1H),
8.57(d,J=1.9Hz,1H), 8.84(d,J=1.9Hz,1H), 9.19(s,1
H), 12.84(s,1H). MS（FAB）: 331 （M＋+1，43％）. HRMS（FAB）: calcd for C14H9N6Cl2 331.0265, found
331.0274. Anal. Calcd for C14H8N6Cl2: C, 50.78; H, 2.43; N,
25.38. Found: C, 50.69; H, 2.67; N, 25.35.
【0198】実施例172 2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ベン
ゾイック アシッド
【化１４４】 2-[(2-アミノ-4,5-ジクロロアニリノ)カルボニル]安息
香酸（180 mg）の酢酸（5 ml）溶液を80℃まで加熱し、
４時間攪拌した。冷却後、析出した黄色固体をろ過し、
ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥させ、表題化合物（165 m
g）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ 7.66-7.73(m,1H), 7.79-7.85(m,
1H), 7.94(s,1H), 7.91-7.96(m,2H), 8.06(s,1H). MS（EI）: 288 （M＋-18，100％）.
【0199】実施例173 2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N,N-
ジメチルベンズアミド
【化１４５】 25℃下、2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)ベンゾイック アシッド (340 mg)、ジメチルアミン
塩酸塩（135 mg）、1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩(360 mg)、およびジメチルア
ミノピリジン（473mg）のジクロロメタン（50 ml）溶液
を、24時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（200 ml）
に移し、クロロホルム（80 mlx2）で抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル=1/1)で精製した。これによって表題化合物（2
21 mg) を白色固体として得た。 Mp: 214-217 ℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ 2.67(s,3H), 2.97(s,3H), 7.36-
7.39(m,1H), 7.57-7.61(m,2H), 7.83(s,2H), 7.94-7.98
(m,1H), 13.06(br,1H). MS（FAB）: 334 （M＋+1，64％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H14Cl2N3O 334.0514, foun
d 334.0524. Anal. Calcd for C16H13Cl2N3O・0.2H2O: C, 56.88; H,
4.01; N, 12.44. Found: C, 56.83; H, 4.03; N, 12.33.
【0200】同様な方法にて下記化合物を合成した。 実施例174〜178
【表１０】
【0201】実施例179 5,6-ジクロロ-2-[2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニ
ル]-1H-ベンズイミダゾール
【化１４６】 実施例172と同様な方法にて、表題化合物を合成した。 MS（FAB）: 329 （M＋+1，100％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H11Cl2N4 329.0360, found
329.0347.
【0202】実施例180 2-[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-プロパノール
【化１４７】 -78℃に冷却した2-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-ク
ロロ-1H-ベンズイミダゾール(1.51 g) のテトラヒドロ
フラン(25 ml)溶液にn-ブチルリチウム（1.53M inhexan
e, 6.30 ｍl）を滴下し、15分間反応を行った。アセト
ン（809μl）を加え、1時間攪拌した。反応混合物を飽
和食塩水（150 ml）に移し、酢酸エチル（80 ml）で抽
出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製した。これによ
って表題化合物（208 mg) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.33(s,6H), 7.28(dd,J=2.0,8.6H
z,1H), 7.58(dd,J=2.3,8.6Hz,1H), 7.65(d,J=8.6Hz,1
H), 7.68-7.74(m,3H). MS（EI）: 320（M＋，17％）. Anal. Calcd for C16H14Cl2N2O・0.2H2O: C, 39.16; H,
4.41; N, 8.62. Found: C, 59.16; H, 4.54; N, 8.51.
【0203】実施例181 2-(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N,N-
ジメチルアニリン
【化１４８】 N-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミ
ノ)ベンズアミド(7.05g)の酢酸（60ｍｌ）溶液を80℃に
加熱し、30分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エ
チル=2/1）で精製し、 表題化合物(6.05 g)を白色固体
として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.64(s,6H), 7.13-7.19(m,1H),
7.30-7.32(m,1H), 7.42-7.48(m,1H), 7.82(bs,1H), 7.9
0(bs,1H), 8.07(dd,J=1.6,7.6Hz,1H), 12.76(bs,1H). MS（FAB）: 306（M＋+1，57％）. HRMS（EI）: calcd for C14H14Cl2N3 306.0565, found
306.0558. Anal. Calcd for C14H13Cl2N3: C, 58.84; H, 4.28; N,
13.72. Found: C, 58.78; H, 4.44; N, 13.56.
【0204】実施例182 上述と同様の製造方法にて、以下に示す化合物１〜６０
９を得ることができる。
【表１１】
【0205】
【表１２】
【0206】
【表１３】
【0207】
【表１４】
【0208】
【表１５】
【0209】
【表１６】
【0210】
【表１７】
【0211】
【表１８】
【0212】
【表１９】
【0213】
【表２０】
【0214】
【表２１】
【0215】
【表２２】
【0216】
【表２３】
【0217】
【表２４】
【0218】
【表２５】
【0219】
【表２６】
【0220】
【表２７】
【0221】
【表２８】
【0222】参考例１ 4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾ−ル-2-イル)
-N-メチルアニリン
【化１４９】 6-クロロ-1-メチル-2H-3,1-ベンゾキサジン-2,4-(1H)-
ジオン（20.30 g）と4-クロロ−1,2-フェニレンジアミ
ン（16.40 g）の酢酸（200 ml）溶液を80℃に加熱し、
４時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル=5/1)で精製した。これによって表題
化合物（15.6 g) を黄色オイルとして得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.94(d,J=4.9Hz,3H), 6.79(d,J=
9.1Hz,1H), 24(dd,J=2.1,8.5Hz,1H), 7.33(dd,J=2.3,9.
1Hz,1H), 7.54-7.73(m,2H), 7.98(d,J=2.3Hz,1H),8.92
(m,1H), 13.05(br,1H). MS（FAB）: 292(M＋+1，2％）. HRMS（FAB）: calcd for C14H12Cl2N3 291.0330, found
291.0299.
【0223】同様にして下記化合物を合成した。 参考例２〜２７
【表２９】
【0224】
【表３０】
【0225】
【表３１】
【0226】
【表３２】
【0227】参考例28 4-クロロ-2-｛[（1E）-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)メ
チリデン]アミノ｝フェノール
【化１５０】 2-アミノ-4-クロロフェノール（7.72 g）と5-クロロ-2-
ニトロベンズアルデヒド(10.0 g)のシクロヘキサン（20
0 ml）溶液を5時間加熱還流した。この間、DeanStark装
置を用いて発生する水を除去した。反応溶液を25℃に冷
却後、生じた茶色固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減
圧下乾燥した。これによって表題化合物（15.4 g) を茶
色固体として得た。 Mp: 175-178℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ6.94(d,J=8.6Hz,1H), 7.20(dd,J=
2.6,8.6Hz,1H), 7.25(d,J=2.3Hz,1H), 7.84(dd,J=2.3,
8.8Hz,1H), 8.16(d,J=8.8Hz,1H), 8.53(d,J=2.6Hz,1H),
8.98(s,1H), 9.62(bs,1H). MS（EI）: 310 （M＋，35％）. HRMS（EI）: calcd for C13H8Cl2N2O3 309.9912, found
309.9886.
【0228】参考例29 5-クロロ-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-1,3-ベンゾ
キサゾール
【化１５１】 酸化銀（I）（13.48 g）を4-クロロ-2-｛[（1E）-(5-ク
ロロ-2-ニトロフェニル)メチリデン]アミノ｝フェノー
ル(15.10 g)のクロロホルム(300 ml)溶液に加えた。25
℃、反応混合物を18時間攪拌し、セライトにてろ過し
た。ろ液を濃縮し、残査をクロロホルムにて洗浄した
後、減圧下乾燥した。これによって表題化合物（4.14
g) を茶色固体として得た。 Mp: 160-161℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ7.57(dd,J=2.3,8.9Hz,1H), 7.89
(d,J=8.5Hz,1H), 8.02(dd,J=2.3,8.5Hz,1H), 8.02-8.03
(m,1H), 8.22(d,J=8.9Hz,1H), 8.26(d,J=2.3Hz,1H). MS（EI）: 308 （M＋，78％）. HRMS（EI）: calcd for C13H6Cl2N2O3 307.9755, found
307.9781.
【0229】参考例30 4-クロロ-2-(5-クロロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル)
アニリン
【化１５２】 5-クロロ-2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-1,3-ベンゾ
キサゾール(4.0 g)、鉄(3.61 g)、酢酸アンモニウム(34
6 mg)、エタノール(30 ml)、トルエン(30 ml)、1,4-ジ
オキサン(30 ml)、および水(30 ml)の混合物を3時間加
熱還流させた。反応溶液を25℃に冷却し、セライトにて
ろ過し、ろ液を濃縮した。これによって表題化合物（3.
21 g) を薄茶色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ6.95(d,J=8.9Hz,1H), 7.26(bs,2
H), 7.32(dd,J=2.6,8.9Hz,1H), 7.46(dd,J=2.1,8.6Hz,1
H), 7.80(d,J=8.6Hz,1H), 7.86(d,J=2.6Hz,1H), 7.89
(d,J=2.1Hz,1H). MS（EI）: 278 （M＋，100％）. HRMS（EI）: calcd for C13H8Cl2N2O 278.0014, found
278.0021.
【0230】参考例31 N-［4-クロロ-2-(5-クロロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イ
ル)フェニル］アセトアミド
【化１５３】 25℃下、4-クロロ-2-(5-クロロ-1,3-ベンゾキサゾール-
2-イル)アニリン(274 mg)とピリジン(397μl)のジクロ
ロメタン(8 ml)溶液に対し、アセチルクロライド(105μ
l)を滴下した。反応溶液を10分間攪拌した後、水(50 m
l)に移した。生じた白色固体をろ過し、ヘキサンにて洗
浄し、減圧下乾燥した。これによって表題化合物（123
mg) を白色固体として得た。 Mp: 215-217℃.1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.24(s,3H), 7.55(dd,J=2.5,8.9H
z,1H), 7.69(dd,J=2.5,9Hz,1H), 7.89(d,J=8.9Hz,1H),
8.06(d,J=2.5Hz,1H), 8.12(d,J=2.5Hz,1H), 8.53(d,J=
8.9Hz,1H), 11.27(s,1H). MS（EI）: 320 （M＋，39％）. HRMS（EI）: calcd for C15H10Cl2N2O2 320.0119, foun
d 320.0131. Anal. Calcd for C15H10Cl2N2O2: C, 56.10; H, 3.14;
N, 8.72. Found: C, 55.95; H, 3.25; N, 8.66.
【0231】参考例32 N-アリル-5-クロロ-3-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-2-イル)-2-ピリジンアミン
【化１５４】 5-クロロ-2-(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイ
ミダゾール(4.01 g)とアリルアミン（20.15 ml）の混合
物をオートクレーブ中に移し、110℃に加温し3時間反応
させた。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル=5/1)で精製した。これによって表題化合物（3.78 g)
を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ4.18-4.23(m,2H), 5.10-5.16(m,1
H), 5.22-5.31(m,1H), 5.97-6.11(m,1H), 7.27(dd,J=2.
0,8.6Hz,1H), 7.64(d,J=8.6Hz,1H), 7.69(m,1H),8.20
(d,J=2.3Hz,1H), 8.37(d,J=2.3Hz,1H), 9.59(t,J=5.6H
z,1H), 13.22(s,1H). Anal. Calcd for C15H12Cl2N4: C, 56.44; H, 3.79; N,
17.55. Found: C, 56.56; H, 4.09; N, 17.47.
【0232】参考例33 2-[アリル(メチル)アミノ]-N-(2-アミノ-4,5-ジクロロ
フェニル)ベンズアミド
【化１５５】 25℃下、2-[アリル(メチル)アミノ]安息香酸 (4.72
g)、4.5-ジクロロ-1,2-フェニレンジアミン（3.55
g）、1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩(5.68 g)、およびジメチルアミノピリジン
（9.05 g）のクロロホルム（100 ml）溶液を、4時間攪
拌した。反応溶液を水（700 ml）に移し、クロロホルム
（100 mlx2）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製
した。これによって表題化合物 （2.59 g) を薄黄色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.70(s,3H), 3.62(d,J=6.2Hz,2
H), 5.11-5.14(m,1H), 16-5.23(m,1H), 5.33(s,2H), 5.
79-5.89(m,1H), 6.99(s,1H), 7.14-7.19(m,1H), 7.28-
7.31(m,1H), 7.45-7.51(m,1H), 7.80(dd,J=1.6,7.6Hz,1
H), 7.90(s,1H), 11.12(s,1H). MS（EI）: 349 （M＋，13％）. HRMS（EI）: calcd for C17H17Cl2N3O 349.0749, found
349.0715.
【0233】参考例34 N-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)-2-(ジアリルアミ
ノ)ベンズアミド
【化１５６】 参考例33と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.66(s,2H), 3.69(s,2H), 5.08-
5.19(m,4H), 5.31(s,2H),74-5.89(m,2H), 6.99(s,1H),
7.16-7.22(m,1H), 7.28-7.31(m,1H), 7.44-7.51(m,1H),
7.83(dd,J=1.6,7.6Hz,1H), 7.86(s,1H), 11.10(s,1H). MS（EI）: 375 （M＋，8％）. HRMS（EI）: calcd for C19H19Cl2N3O 375.0905, found
375.0929. Anal. Calcd for C19H19Cl2N3O: C, 60.65; H, 5.09;
N, 11.17. Found: C, 60.62; H, 5.07; N, 11.12.
【0234】参考例35 N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-2-(ジアリルアミノ)ベ
ンズアミド
【化１５７】 参考例33と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.67-3.70(m,4H), 5.09-5.14(m,3
H), 5.19-5.21(m,3H), 73-5.88(m,2H), 6.62(dd,J=2.3,
8.6Hz,1H), 6.83(d,J=2.3Hz,1H), 7.28(d,J=8.6Hz,1H),
7.42(d,J=8.6Hz,1H), 7.49(dd,J=2.6,8.6Hz,1H), 7.76
(d,J=2.6Hz,1H),10.71(s,1H). MS（EI）: 341 （M＋，12％）.
【0235】参考例36 2-[(2-アミノ-4,5-ジクロロアニリノ)カルボニル]安息
香酸
【化１５８】 参考例33と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ5.87(s,2H), 6.95(s,1H), 7.42
(s,1H), 7.84-7.96(m,5H).MS（EI）: 306（M＋-18，100
％）.
【0236】参考例37 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾイック アシッド
【化１５９】 25℃下、アンモニア水（130 ml）を2-カルボキシベンズ
アルデヒド(25.2 g)に加えた。25℃下、この混合物に対
しグリオキサール（50 ml）を1時間かけて滴下した。反
応溶液を100℃に加熱し、3時間攪拌し、25℃に冷却後、
12時間放置した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃塩酸に
てｐH2.0に調製した。生じた茶色の固体をろ別し、水続
いてエタノールにて洗浄し、減圧下、加熱乾燥した。こ
れによって表題化合物（4.91 g) を灰色固体として得
た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ7.28(s,2H), 7.46-7.53(m,1H),
7.58-7.64(m,1H), 7.83(dd,J=1.0,7.9Hz,1H), 7.94(dd,
J=1.0,7.9Hz,1H).
【0237】参考例38 N-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾー
ル-2-イル)ベンズアミド
【化１６０】 参考例33と同様な方法にて表題化合物を合成した。 MS（FAB）: 347（M＋+1，30％）. HRMS（FAB）: calcd for C16H13Cl2N4O 347.0466, foun
d 347.0462.
【0238】参考例39 N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-2-ブロモ-5-クロロベ
ンズアミド
【化１６１】 参考例33と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ5.30(s,2H), 6.59(dd,J=2.6,8.5H
z,1H), 6.79(d,J=2.6Hz,1H), 7.27(d,J=8.5Hz,1H), 7.4
8(dd,J=2.6,8.6Hz,1H), 7.73(d,J=8.6Hz,1H), 7.84(d,J
=2.6Hz,1H), 9.77(s,1H). MS（EI）: 357（M＋，66％）. HRMS（EI）: calcd for C13H9BrCl2N2O 357.9275, foun
d 357.9280. Anal. Calcd for C13H9BrCl2N2O・0.3H2O: C, 42.72;
H, 2.57; N, 7.66. Found: C, 43.08; H, 2.87; N, 7.26.
【0239】参考例40 2-(2-ブロモ-5-クロロフェニル)-5-クロロ-1H-ベンズイ
ミダゾール
【化１６２】 N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-2-ブロモ-5-クロロベ
ンズアミド(5.14 g)の酢酸（100 ｍｌ）溶液を80℃に加
熱し、5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、生じた白色
固体をヘキサンにて洗浄し、減圧下、乾燥し表題化合物
（3.62 g）を得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ7.28(dd,J=2.0,8.6Hz,1H), 7.56
(dd,J=2.6,8.6Hz,1H), 7.63-7.75(m,2H), 7.86(d,J=2.6
Hz,1H), 7.86(d,J=8.6Hz,1H), 11.98(br,1H). MS（EI）: 342（M＋，100％）. Anal. Calcd for C13H7BrCl2N2・0.4H2O: C, 44.70; H,
2.25; N, 8.02. Found: C, 44.52; H, 2.63; N, 7.08.
【0240】参考例41 エチル[（4-ニトロフェニルスルフォニル）アミノ]アセ
テート
【化１６３】 15℃下、 4-ニトロベンゼンスルホニル クロライド(31.
75 g)をグリシンエチルエステル 塩酸塩(20.0 g)とトリ
エチルアミン(59.8 g)のジクロロメタン(500 ml)溶液に
加えた。25℃下、反応溶液を10時間攪拌した後、反応混
合物を水（800 ml）に移し、有機層を分離した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル=3/1)で精製した。これによって表題化合物（2
6.94 g) をオレンジ色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.08(t,J=7.2Hz,3H), 3.80(s,2
H), 3.97(q,J=7.2Hz,2H),8.02-8.08(m,2H), 8.37-8.42
(m,2H).
【0241】参考例42 エチル[エチル（4-ニトロフェニルスルフォニル）アミ
ノ]アセテート
【化１６４】 10℃下、 エチル[（4-ニトロフェニルスルフォニル）ア
ミノ]アセテート(5.95 g)のジメチルホルムアミド(50 m
l)溶液に、水素化ナトリウム（1.07 g, 60% in mineral
oil）を加え、混合物を20分間攪拌した。ヨウ化エチル
(2.47 ml)を加え、25℃下、18時間攪拌した。反応混合
物を飽和食塩水（300 ml）に移し、酢酸エチル（100 m
l）にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し
た。これによって表題化合物（1.01 g) をオレンジ色固
体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.05(t,J=7.2Hz,3H), 1.14(t,J=
7.2Hz,3H), 3.28(q,J=7.2Hz,2H), 4.03(q,J=7.2Hz,2H),
4.15(s,2H), 8.08-8.12(m,2H), 8.36-8.41(m,2H).
【0242】参考例43 [エチル（4-ニトロフェニルスルフォニル）アミノ]アセ
ティックアシッド
【化１６５】 2N 水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）をエチル[エチル
（4-ニトロフェニルスルフォニル）アミノ]アセテート
(820 mg)のメタノール（30ml）溶液に加え、80℃に加熱
し、15分間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却し、反応混
合物を水（200 ml）に移し、酢酸エチル（50 ml）にて
抽出した。水層を6N塩酸にてpH5.0に調製し、クロロホ
ルム(50 mlx5)にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をヘキサンにて
洗浄し、減圧下、乾燥し、表題化合物（360 mg) を薄黄
色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ1.05(t,J=7.2Hz,3H), 3.28(q,J=
7.2Hz,2H), 4.05(s,2H),8.06-8.11(m,2H), 8.35-8.40
(m,2H).
【0243】参考例44 5-クロロ-2-(2,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1H-ベンズイ
ミダゾール
【化１６６】 25℃下、 2,5-ジクロロピリジン-3-カルボキシリック
アシッド (5.98 g)、4-クロロ-1,2-フェニレンジアミン
（4.45 g）、1-(3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(5.98 g)、およびトリエチルアミン
（4.8 ml）のクロロホルム（200 ml）溶液を、4時間攪
拌した。反応溶液を水（700 ml）に移し、析出した固体
をろ別した。この固体をニトロベンゼン(50 ml)に溶解
させ、170℃に加熱し、攪拌した。25℃に冷却後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
=200/1→2/1)で精製した。これによって表題化合物
（3.30g) を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ7.31(dd,J=2.0,8.6Hz,1H), 7.70
(d,J=8.6Hz,1H), 7.75(d,J=1.7Hz,1H), 8.52(d,J=2.6H
z,1H), 8.68(d,J=2.6Hz,1H), 13.10(br,1H).
【0244】参考例45 N-(2-アミノ-4,5-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミ
ノ)ベンズアミド
【化１６７】 参考例33と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.74(s,6H), 5.29(s,2H), 7.00
(s,1H), 7.12-7.17(m,1H),7.28-7.31(m,1H), 7.45-7.51
(m,1H), 7.78(dd,J=1.6,7.6Hz,1H), 7.92(s,1H),11.17
(s,1H). MS（FAB+）: 324 （M＋+1，86％）. Anal. Calcd for C15H15Cl2N3O: C, 55.57; H, 4.66;
N, 12.96. Found: C, 55.62; H, 4.69; N, 12.85.
【0245】参考例46 メチル 2-(ジアリルアミノ)ベンゾエート
【化１６８】 5℃に冷却したメチルアンスラニレート(77.2 g)のジメ
チルホルムアミド(1.0 l)溶液に水素化ナトリウム（47.
0ｇ，60% in mineral oil）を加え、5℃下30分間反応を
行った。アリルブロマイド（97.2ml）を滴下し、滴下終
了後、25℃下、19時間反応させた。反応混合物を水（3.
0 l）に移し、酢酸エチル（500 mlx4）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン/酢酸エチル=50/1）で精製し、表題化合物(65.49
g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.67-3.69(m,4H), 3.78(s,3H),
5.08-5.10(m,1H), 5.12-5.14(m,2H), 5.20-5.21(m,1H),
5.69-5.82(m,2H), 6.89-6.95(m,1H), 7.06-7.09(m,1
H), 7.32-7.39(m,1H), 7.48(dd,J=1.6,7.6Hz,1H). MS（EI）: 231（M＋，4％）.
【0246】参考例47 メチル 2-(ジメチルアミノ)ベンゾエート
【化１６９】 25℃下、メチルアンスラニレート(40.0 g)のジメチルホ
ルムアミド(300 ml)溶液に水素化ナトリウム（10.7ｇ，
60% in mineral oil）を加え、25℃下30分間反応を行っ
た。よう化メチル（18.1 ml）を滴下し、滴下終了後、2
5℃下、18時間反応させた。反応混合物を飽和食塩水
（1.0 l）に移し、酢酸エチル（500 mlx2）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン/酢酸エチル=10/1）で精製し、表題化合物(2
8.6 g)を薄茶色液体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.75(s,6H), 3.80(s,3H), 6.78-
6.84(m,1H), 6.96(dd,J=1.0,8.6Hz,1H), 7.32-7.39(m,1
H), 7.50(dd,J=1.5,7.8Hz,1H).
【0247】参考例48 メチル2-[アリル(メチル)アミノ]ベンゾエート
【化１７０】 参考例47と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.70(s,3H), 3.65(d,J=5.6Hz,2
H), 3.78(s,3H), 5.14-5.22(m,2H), 5.76-5.92(m,1H),
6.82-6.88(m,1H), 6.99-7.02(m,1H), 7.33-7.39(m,1H),
7.48(dd,J=1.9,7.9Hz,1H).
【0248】参考例49 2-(ジメチルアミノ)安息香酸
【化１７１】 メチル 2-(ジメチルアミノ)ベンゾエート(28.6 g)、2N
水酸化カリウム水溶液（50 ml）およびメタノール（100
ml）の混合物を90℃下3日間反応を行った。反応混合物
を25℃に冷却し、水（500 ml）に移し、濃塩酸にて中和
し、クロロホルム（100 mlx15）で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し、 表題
化合物(22.77 g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.81(s,6H), 7.33-7.39(m,1H),
7.60-7.72(m,2H), 7.96-7.99(m,1H).
【0249】参考例50 2-[アリル(メチル)アミノ]安息香酸
【化１７２】 参考例49と同様な方法にて表題化合物を合成した。1 H NMR（DMSO-d6）:δ2.77(s,3H), 3.73(d,J=6.6Hz,2
H), 5.15-5.23(m,2H), 5.67-5.86(m,1H), 7.32-7.38(m,
1H), 7.63-7.65(m,2H), 7.97(dd,J=1.3,7.2Hz,1H).
【0250】参考例51 2-(ジアリルアミノ)安息香酸
【化１７３】 メチル 2-(ジアリルアミノ)ベンゾエート(65.49 g)、６
N水酸化カリウム水溶液（80 ml）およびメタノール（25
0 ml）の混合物を80℃下13間反応を行った。反応混合物
を25℃に冷却し、水（1.0 l）に移し、濃塩酸にて中和
し、クロロホルム（300 mlx3）で抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮し、 表題化
合物(53.83 g)を白色固体として得た。1 H NMR（DMSO-d6）:δ3.74-3.77 (m,4H), 5.11-5.18
(m,4H), 5.64-5.79(m,2H),7.34-7.40(m,1H), 7.61-7.68
(m,2H), 7.96-7.99(m,1H).
【0251】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド塩酸
塩（5.0ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（崩壊剤） （0.2ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤
滑剤） （0.1ｇ）、微結晶セルロース （4.7ｇ）。
【0252】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 N-[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド塩酸
塩（2.0ｇ）、マンニトール（20 ｇ）、蒸留水（500 m
l）。
【0253】試験例１ 破骨細胞分化誘導に対する本発明の化合物の活性 [コラーゲン関節炎マウスの作製]Ｅ．Ｄ．トレンザム
（Trentham）らの方法に準じた（J. Exp. Med.、第１４
６巻、８５７〜６９項（1977））。すなわち、酢酸溶液
に溶解したウシＩＩ型コラーゲン（コラーゲン研修会、
コスモバイオ）をフロイントの完全アジュバント（Freu
nd's Complete Adjuvant 37Ra）（DIFCO）と混和し、Ｄ
ＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー）の尾根部に
皮内注射した。３週間後に追加免疫のためフロイントの
不完全アジュバント（Freund's Incomplete Adjuvant）
（DIFCO）に混和したウシＩＩ型コラーゲンを背部皮下
に注射した。 [細胞調製および培養]日本骨代謝学会誌、第１２巻、１
８８項（１９９４）、Arthritis and Rheumatism、第３
９巻、Ｓ２８５項（１９９６）、および平成６年度厚生
省リウマチ調査研究事業研究報告書、１３０項に記載の
方法に準じた。すなわち、コラーゲン関節炎を発症した
部位の組織をディスパーゼ溶液（合同酒精）で処理し浮
遊細胞を得た。この細胞を５％ウシ胎仔血清を含むαＭ
ＥＭ培地（αMEM；αminimal essential medium）で至
適濃度に調製し９６穴培養プレートを用いて試験化合物
と混合した後、５％炭酸ガス濃度、３７℃の条件下で６
日間培養した。形成された破骨細胞数は酒石酸耐性酸性
ホスファターゼ染色後、染色され核を３個以上有する細
胞を顕微鏡下に数えた。ビヒクルの阻害率を０％とし破
骨細胞数０個のときの阻害率を１００％とし各化合物の
阻害率を求めた。結果を表３３に示す。表３３より本発
明の化合物群は破骨細胞分化誘導を強く抑制することが
わかった。
【0254】
【表３３】
【0255】試験例２ 本発明化合物のコラーゲン関節炎に対する発症予防効果
の検討 [コラーゲン関節炎の惹起]６週齡のＤＢＡ／１Ｊマウス
（日本チャールスリバー）を用い、試験例１の方法に準
じて、コラーゲン関節炎を発症させた。試験化合物は、
0.5%メチルセルロース溶液（MC）に懸濁し、初回感作翌
日より１日１回連続50日間、一群10匹とし投与した。投
与量は50mg/kg（マウス体重kgあたり）とし、対照群に
はMCのみを投与した。投与はマウス用ゾンデを用い強制
経口投与とした。 [評価方法]肉眼的に観察した関節腫脹を指標にした関節
炎スコアおよびレントゲンによる関節構造の破壊像を指
標にしたＸ線スコア）でおこなった。 [結果]実施例５５の化合物は関節炎スコアを対照群に比
して６５％抑制した。また本化合物はＸ線スコアの上昇
も６５％抑制した。なお、実施例５５の化合物の投与に
より、体重、肝臓重量、およびその他外見等についてな
んら異常は認められなかった。以上、本発明の化合物
は、重篤な副作用なしに、関節炎とそれにつづく関節破
壊を抑制できることがわかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 403/14 403/14 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC26 CC29 CC52 CC62 CC75 CC76 CC82 CC92 DD02 DD04 DD12 DD22 DD25 DD26 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC67 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB11 ZB15 ZB21

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 [式中、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して置換又は
    無置換の芳香族環を表し、−Ｘ−は、-ＮＲ０-、-Ｓ-
    または-Ｏ-を表し、Ｒ０は、水素原子または低級アルキ
    ル基を表し、−Ｙは、 (1) −ＮＲ１Ｒ２ （式中、Ｒ１は置換されてもよい低級アルキル基、置換
    されてもよい低級アルケニル基、または、置換されても
    よい低級アルキニル基を、Ｒ２は、低級アルキル基以外
    の有機基を表す。または、Ｒ１とＲ２は、窒素原子と共
    に、ハロゲン原子、水酸基またはオキソ基で置換されて
    いても良い飽和または不飽和の５から７員の複素環を形
    成してもよい。） (2) −Ｃ(=Ｏ)−ＮＲ1'Ｒ2' （式中、Ｒ1'およびＲ2' は、それぞれ独立して置換さ
    れてもよい低級アルキル基を表す。または、Ｒ1'および
    Ｒ2'は、窒素原子と共に、ハロゲン原子、水酸基または
    オキソ基で置換されていても良い飽和または不飽和の５
    から７員の複素環を形成しても良い。） (3)−Ｃ(ＯＨ)Ｒ1''Ｒ2'' (式中、Ｒ1''およびＲ2'' は、それぞれ独立して置換さ
    れてもよい低級アルキル基を表す。）または、 (4)置換されていても良い飽和または不飽和の５から７
    員の複素環基で表される複素環誘導体またはその薬学上
    許容される塩。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）において、−Ｒ２が、下式（ａ）
    から（ｇ）： (ａ)；−Ｒ３ (ｂ)；−Ｄ−Ｒ３ (ｃ)；−(Ｄ)ｎ−Ｅ−Ｆ−Ｒ３ (ｄ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｄ−Ｒ３ (ｅ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ
    Ｒ６’Ｒ７’−ＮＲ８’−Ｄ−Ｒ３ (ｆ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｒ９ (ｇ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ
    Ｒ６’Ｒ７’−ＮＲ８’−Ｒ９ [式中、−Ｄ−は、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、
    −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ４−、または-Ｓ(=Ｏ)２-を表す。−
    Ｅ−は、アルキレン、アルケニレン、または、アルキニ
    レンを表す。−Ｆ−は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(=Ｏ)−、−
    Ｃ(=Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ ５−Ｃ(=Ｏ)−、−
    Ｃ(=Ｏ)−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ(=Ｏ)−Ｏ−、−Ｓ(=
    Ｏ)２−ＮＲ５−、または−ＮＲ５−Ｓ(=Ｏ)２−であ
    り、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ8、およびＲ８’は、同一または異
    なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、
    低級アルケニル基、または低級アルキニル基を表す。ｎ
    は０または１である。（ａ）におけるＲ３は、置換され
    てもよい低級シクロアルキル基、置換されてもよいアリ
    ール基、ホルミル基、またはシアノ基を意味し、 （ｂ）から（ｅ）におけるＲ３は、置換されてもよい低
    級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置
    換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよい低
    級シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、ま
    たは飽和または不飽和の複素環基を表す。Ｒ６、
    Ｒ６’、およびＲ９は、水素原子、置換されてもよい低
    級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置
    換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよい低
    級シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、ま
    たは飽和または不飽和の複素環基を表す。Ｒ７、および
    Ｒ７’は、水素原子、または置換されてもよい低級アル
    キル基である。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ６’とＲ７’は、
    結合して置換されてもよいシクロアルカン、置換されて
    もよいシクロアルケン、または置換されてもよい飽和ま
    たは不飽和の複素環を形成してもよい。また、Ｒ６とＲ
    ８、Ｒ６’とＲ８’、Ｒ８とＲ９ 、およびＲ８’とＲ
    ９は、結合して置換されてもよい飽和または不飽和の複
    素環を形成してもよい。]で表されるか、あるいはＲ２
    がＲ１と共に、ハロゲン原子、水酸基またはオキソ基で
    置換されていても良い飽和または不飽和の５から７員の
    複素環を形成してもよい、請求項１記載の複素環誘導体
    またはその薬学上許容される塩。
  3. 【請求項３】（式１）において、環Ａおよび環Ｂがそれ
    ぞれ独立して置換又は無置換の、０ないし2個の窒素原
    子を含む６員の芳香族環であり、−Ｘ−は -ＮＨ-であ
    り、Ｒ １は低級アルキル基であり、−Ｒ２が、下式
    （ａ）から（ｅ）： (ａ)；−Ｒ３ (ｂ)；−Ｄ−Ｒ３ (ｃ)；−(Ｄ)ｎ−Ｅ−Ｆ−Ｒ３ (ｄ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｄ−Ｒ３ (ｅ)；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＲ６Ｒ７−ＮＲ８−Ｒ９ ［式中、Ｄは−Ｃ(＝Ｏ)−または、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−で
    あり、ｎは０または１である。Ｅ、Ｆ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ
    ７、Ｒ８、およびＲ９は前記と同義である。］で表され
    るか、あるいはＲ２がＲ１と共に、オキソ基で置換され
    ていても良い飽和または不飽和の５から６員の複素環を
    形成していてもよい、請求項２記載の複素環誘導体また
    はその薬学上許容される塩。
  4. 【請求項４】式（II） 【化２】 [式中、Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基また
    は低級アルキル基を表す。Ｘ２、Ｘ２'は、それぞれ独
    立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基
    を表す。Ｚは-CH=または窒素原子を表す。Ｒ２は前記と
    同義である。]で表される請求項１から３記載の複素環
    誘導体またはその薬学上許容される塩。
  5. 【請求項５】式（III） 【化３】 [式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ２'、およびＺは前記と同義であ
    る。]で表される請求項１から３記載の複素環誘導体ま
    たはその薬学上許容される塩。
  6. 【請求項６】 請求項１から請求項５のいずれかに記載
    の複素環誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成
    分として含有する医薬。
  7. 【請求項７】 請求項１から請求項５のいずれかに記載
    の複素環誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成
    分として含有する破骨細胞分化誘導抑制剤および／また
    は骨破壊抑制剤。
  8. 【請求項８】 請求項１から請求項５のいずれかに記載
    の複素環誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成
    分として含有する、抗炎症剤、抗リウマチ薬および／ま
    たは骨再生不全を伴う疾患の治療薬。
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