JP2016504330A - 抗菌性化合物、その合成およびその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルであり、
R2は、脂肪族ラジカルであり、
R3は、アミノ酸の側鎖であり、
Yは、水素、
{式中、「n」は1〜5の範囲であり、
Zは、水素または
R4は、アミノ酸の側鎖である}]。
[式中、
R1は、芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルであり、
R2は、脂肪族ラジカルであり、
R3は、アミノ酸の側鎖であり、
Yは、水素、
{式中、「n」は1〜5の範囲であり、
Zは、水素または
R4は、アミノ酸の側鎖である}]。
Qは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり得、
mは、1〜20の範囲の整数である]
からなる群から選択される。
Qは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
pは、1〜20の範囲の整数である]
からなる群から選択される。
[式中、
X1は、
{式中、
R5は、それだけには限らないが、以下:
「r」は、1〜20の範囲の整数である)
からなる群から選択され、
R6は、アミノ酸の側鎖であり、
「V」は、水素、
Zは、水素または
からなる群から選択される}]。
[式中、
「t」は1〜20の範囲にあり、
X1は、
{式中、
R5は、それだけには限らないが、以下:
Qは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり得、
rは、1〜20の範囲の整数である)
からなる群から選択され、
R6は、アミノ酸の側鎖であり、
Vは、水素、
Zは、水素または
からなる群から選択される}]。
R2は、
であり、
R3は、L−リシンの側鎖であり、
Yは、水素である。
からなる群から選択され、
R2は、
からなる群から選択され、
R3は、L−リシンの側鎖であり、
Yは、水素である。
であり、
R2は、
である。
a.芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルのアルデヒドを、アルキルアミンと反応させてシッフ塩基を得る行為、
b.シッフ塩基を還元して第二級アミンを得る行為、および
c.第二級アミンを、その他の反応性官能基が保護されているペプチドのC末端のt−ブトキシカルバメート保護されたアミノ酸またはカルボン酸の遊離酸性基と反応させる行為、それに続いて、アミノ酸またはペプチドの保護基を脱保護して、式Iの化合物を得る行為
を含む。
X1は、
{式中、
R5は、以下:
からなる群から選択され、
R6は、アミノ酸の側鎖であり、
Vは、水素、
Zは、水素または
からなる群から選択される}]。
H2NCHR1COOH
構造1
の構造を有する。
によって表され得る。アミド結合は、R3がHである場合には、第二級アミド結合である。アミド結合は、R3が、脂肪族ラジカルまたは芳香族ラジカルである場合には、第三級アミド結合である。
本明細書において使用される溶媒は、試薬等級のものであり、必要に応じて使用に先立って、蒸留され、乾燥される。本明細書において使用される試薬は、Sigma−Aldrich、S.D.Fine、MerckおよびSpectrochemから購入される。それらは、さらなる精製を行わずに、本明細書における実施例において記載される実験において使用される。
塩酸リシン(約5g、27.3mmol)を、50mlのH2Oに溶解し、それにNaHCO3(6.9g、82.1mmol)を添加し、撹拌する。これに、約0℃の温度で、50mlのテトラヒドロフラン(THF)中のジ−t−ブチルピロカーボネート(Boc2O)(7.16g、65.5mmol)を添加する。溶液を室温(20℃〜35℃)および大気圧(1atm)で約12時間撹拌する。約12時間後、再度、7.16g、65.5mmolのBoc2Oを添加し、室温(20℃〜35℃)で約12時間撹拌する。反応の最後に、THFを減圧下で除去し、水層をジエチルエーテルで洗浄して、有機不純物を除去する。水層をクエン酸溶液を使用してpH4〜5に酸性化する。次いで、水層をジクロロメタン(DCM)で抽出する。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。このDCM層を減圧下で除去すると、BOC−LYS(BOC)−OHが得られ、約90%の収率を有する。
実施例2.1:図2に与えられるような、N−アルキル−10−アミノメチル−9−クロロアントラセンヒドロクロリド(化合物2a〜2e)の合成
約0.5g、(2.08mmol)の10−クロロ−9−アントラルデヒドおよび約2.08mmolのアルキルアミンを、約20mlの無水クロロホルムおよびメタノールの1:1混合物に溶解し、続いて、室温(窒素雰囲気下)で約6時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約0℃の温度に冷却し、冷却溶液に約0.142g(3.75mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。溶液を、室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を減圧下で蒸発させ(乾固ではない)、約30mlのジエチルエーテルで希釈する。これに、約20mlの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水(×2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を最小容量のメタノールに溶解する。これに、約3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を約5mlの酢酸エチルに溶解する(約5滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する)。これに、ヘキサンを添加すると、標的化合物(N−アルキル−10−アミノメチル−9−クロロアントラセンヒドロクロリド)(収率:>75%)の純粋な結晶が得られる。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、その後、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定する。
約7mlの5:2 DMF/CHCl3中に約0.2g(0.58mmol)のBoc−Lys(Boc)−OHを含有する撹拌溶液に、約0℃の温度で、約250μL(1.44mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加する。この溶液に、約0.22g、0.58mmolのHBTUを添加する。この混合物を、約0℃の温度で約5分間撹拌し、続いて、約0.48mmolのN−アルキル−10−アミノメチル−9−クロロアントラセンヒドロクロリドを添加する。混合物を約0℃で約30分間、続いて、室温で約24時間再度撹拌する。約24時間の最後に、CHCl3を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の2倍に希釈する。続いて、この混合物を、0.5MのKHSO4、H2O(×3)およびブラインで洗浄する。無水Na2SO4を通過させた後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)を使用して精製すると、Boc−Lys(Boc)−N−アルキル−10−アミノメチル−9−クロロアントラセンが得られ、約65%〜約90%の収率を有する。続いて、精製された化合物を、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定する。
室温で、約0.35mmolのBoc−Lys(Boc)−N−アルキル−10−アミノメチル−9−クロロアントラセンを、約5mlのDCMに溶解し、続いて、CF3COOH(50容量%)を添加し、撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を、圧力下で蒸発によって除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル(0〜100%)中の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)、固定相としてC18カラム(10mm径、250mm長)を使用する逆相HPLCによって精製し、270nm波長でUV検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、それらを1H NMR、IRおよび質量分析によって特性決定する。
NCKシリーズに表わされる化合物は、ACKシリーズに記載される化合物(図5に例示されるような)と同様の調製のプロトコールをたどる。唯一の相違は、アルキルアミンとカップリングするために使用される出発アルデヒドが、ナフトアルデヒドであることである。
約0.5g(3.2mmol)の1−ナフトアルデヒドおよび約3.2mmolのアルキルアミンを、約20mlの無水メタノールに溶解し、室温で(窒素雰囲気下)で約6時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約0℃の温度に冷却する。冷却した溶液に、約0.218g(5.76mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。溶液を室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を減圧下で蒸発させ(乾固ではない)、ジエチルエーテルで希釈する。これに、約20mlの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水(×2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。次いで、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣を約2mLのメタノールに溶解する。これに、3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を最小容量の酢酸エチルに溶解する(数滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する)。これに、ヘキサンを添加すると、N−アルキル−1−アミノメチルナフタレンヒドロクロリドの純粋な結晶が得られ、約75%の収率を有する。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定した。
約7mlの5:2 DMF/CHCl3中の約0.42g、1.2mmolのBoc−Lys(Boc)−OHを含有する撹拌溶液に、約0℃の温度で約522μL(3mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加する。この溶液に、約0.46g、1.2mmolのHBTUを添加する。約0℃の温度で混合物を約5分間撹拌し、続いて、それに約1mmolのN−アルキル−1−アミノメチルナフタレンヒドロクロリドを添加する。混合物を、約0℃の温度で約30分間、続いて、室温で約24時間再度撹拌する。24時間の最後に、CHCl3を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の2倍に希釈する。続いて、この混合物を、0.5MのKHSO4、H2O(×3)およびブラインで洗浄する。無水Na2SO4を通過させた後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)を使用して精製すると、Boc−Lys(Boc)−N−ブチル−1−アミノメチルナフタレンが得られ、約65%〜約90%の収率を有する。続いて、精製された化合物を、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定する。
室温で、約0.7mmolのBoc−Lys(Boc)−N−アルキル−1−アミノメチルナフタレン化合物を、約5mlのDCMに溶解し、続いて、CF3COOH(50容量%)を添加し、撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を蒸発によって除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル(0〜100%)中の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を使用する逆相HPLCによって精製する。固定相としてC18カラム(10mm径、250mm長)および270nm波長でUV検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、それらを1H NMR、IRおよび質量分析によって特性決定する。
BCKシリーズに表わされる化合物は、ACKおよびNCKシリーズの調製に記載されるもの(図6に示される)と同様の調製のプロトコールをたどる。唯一の相違は、アルキルアミンとカップリングするために使用される出発アルデヒドが、ベンズアルデヒドであることである。
約0.5g、4.7mmolのベンズアルデヒドおよび約4.7mmolのアルキルアミン(4.7mmol)を、無水クロロホルムおよびメタノールの1:1混合物、約10mlに溶解し、室温(窒素雰囲気下)で約6時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を約0℃の温度に冷却し、それに、約0.32g(8.46mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。この溶液を室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を減圧下で蒸発させ(乾固ではない)、ジエチルエーテルで希釈する。これに、約20mlの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水(×2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。次いで、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣を最小容量のメタノールに溶解する。これに、約3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を最小容量の酢酸エチルに溶解する(数滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する)。これに、ヘキサンを添加すると、純粋な結晶N−アルキル−1−アミノメチルベンゼンヒドロクロリドが得られ、約75%の収率を有する。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、その後、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定する。
約8mlの6:2 DMF/CHCl3中の約0.49g、1.4mmolのBoc−Lys(Boc)−OHを含有する撹拌溶液に、約0℃の温度で約611μL(3.51mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加する。この溶液に、約0.53g、1.4mmolのHBTUを添加する。この混合物を0℃で約5分間撹拌し、続いて、約1.17mmolのN−アルキル−1−アミノメチルベンゼンヒドロクロリドを添加する。混合物を、約0℃の温度で約30分間、続いて、室温で約24時間撹拌する。24時間の最後に、CHCl3を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の2倍に希釈する。続いて、この混合物を、0.5M KHSO4、H2O(×3)およびブラインで洗浄する。無水Na2SO4を通過させた後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)を使用して精製すると、Boc−Lys(Boc)−N−ブチル−1−アミノメチルベンゼンが得られ、約65%〜約97%の収率を有する。続いて、精製された化合物を、1H NMR、IRおよび質量分析を使用し特性決定する。
約0.7mmolのBoc−Lys(Boc)−N−アルキル−1−アミノメチルベンゼン化合物を、約5mlのDCMに溶解し、続いて、CF3COOH(50容量%)を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル(0〜100%)中の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を使用する逆相HPLCによって精製する。固定相としてC18カラム(10mm径、250mm長)および270nm波長でUV検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、化合物を1H NMR、IRおよび質量分析によって特性決定する。
約0.5g、3.87mmolのオクチルアミンおよび約0.73g、4.65mmolのデカナルを、約20mlの無水メタノールに溶解し、室温(窒素雰囲気下)で約6時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約0℃の温度に冷却し、これに、約0.3g、7.74mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。これを室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ(乾固ではない)、ジエチルエーテルで希釈する。これに、約20mlの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水(2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。次いで、有機層を減圧下蒸発させ、残渣を2mLのメタノールに溶解する。これに、約3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。溶媒を完全に除去し、沈殿物を4mLの最小容量の酢酸エチルに溶解する(数滴のメタノールを添加して、完全に溶解する)。これに、ヘキサンを添加すると、N−オクチルデカン−1−アミニウムクロリドの純粋な結晶が得られ、約62%の収率を有する)。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、1H NMRを使用して特性決定する。
約0℃の温度で、6:3 DMF/CHCl3(9ml)中の、約0.68g、1.4mmolのBoc−Lys(Boc)−OHに、約860μL、4.92mmolのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)()を添加する。この溶液に、約0.75g、1.97mmolのHBTU()を添加する。この反応混合物を、約0℃の温度で約5分間撹拌し、続いて、0.5g、1.64mmolのN−オクチルデカン−1−アミニウムクロリド()を添加する。混合物を、約0℃で約30分間、続いて、室温で約24時間撹拌する。最後に、CHCl3を、減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の2倍に希釈する。続いて、この混合物を、約0.5M KHSO4、H2O(3回)およびブラインで洗浄する。無水Na2SO4を通過させた後、有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)を使用して精製すると、Boc−Lys(Boc)−N−オクチルアミノデカンが得られ、約72%の収率を有する。続いて、精製された化合物を、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定する。
Boc−Lys(Boc)−N−オクチルアミノデカンを、DCMに溶解し、続いて、CF3COOH(50容量%)を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全除去まで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、化合物を、高真空炉中で一晩乾燥させる。次いで、化合物を、1H NMR、IRおよび質量分析によって特性決定する。
約0.5g(2.74ミリモル)のビフェニルカルボアルデヒドおよび約2.74ミリモルのアルキルアミンを、約10mlの無水メタノールに溶解する。この混合物を、室温で約6時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約0℃の温度に冷却する。これに、約0.183g(4.93ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウム添加し、約12時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、約20mLのジエチルエーテルおよび約10mLの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水で洗浄する。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。これに、約3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を4mlの酢酸エチルに溶解する(数滴のメタノールを添加して、完全に溶解する)。ヘキサンを添加すると、N−アルキル−アミノメチルビフェニルヒドロクロリド)の純粋な結晶が得られ、約75%の収率を有する。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、1H NMRを使用して特性決定する。
約0.29gのBoc−Lys−(Boc)OH(0.7ミリモル)を、約7mlの2:5 CHCl3/DMFに溶解する。約342μlのDIPEA(2.1ミリモル)および約0.32gのHBTU(0.8ミリモル)を添加する。この混合物を、約0℃の温度で約5分間撹拌し、約0.214g(1当量)のビフェニルの第二級アミンを添加する。この混合物を室温で18時間撹拌する。クロロホルムおよびDMFを、減圧下で蒸発させる。約60mlの酢酸エチルを溶解し、KHSO4で洗浄する。この化合物を、飽和Na2CO3で再度洗浄し、続いて、Na2SO4を通すことによって乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させる。最終化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、約68%〜約90%の収率が得られる。続いて、精製されたBoc−Lys(Boc)−N−アルキル−1−アミノメチルビフェニルを 1H NMRを使用して特性決定する。
Boc−Lys(Boc)−N−アルキルアミノメチルビフェニルをDCMに溶解し、続いて、CF3COOH(約50容積%)を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全除去まで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、化合物を、高真空炉中で一晩乾燥させる。次いで、化合物を、1H NMRによって特性決定する。
約0.2g(1.27ミリモル)の4−キノリンカルボアルデヒドおよび約1.27ミリモルのアルキルアミンを、約10mlの無水メタノールに溶解する。この混合物を、室温で約12時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約0℃の温度に冷却する。これに、約0.068g(1.8mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、約12時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。約20mLのジエチルエーテルおよび約10mLの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水で洗浄する。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。これに、約3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を4mlの酢酸エチルに溶解する(4滴のメタノールを添加して、完全に溶解する)。ヘキサンを添加すると、N−アルキル−4−アミノメチルキノリニルヒドロクロリドの純粋な結晶が得られ、約70%の収率を有する。結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、1H NMRを使用して特性決定する。
約0.33gのBoc−Lys−(Boc)OH(0.79mmol)を、約11mlの2:9 CHCl3/DMFに溶解する。この溶液に、約420μlのDIPEA(2.3mmol)および約0.36gのHBTU(0.9mmol)を添加する。この混合物を、約0℃の温度で約5分間撹拌し、約0.25g(0.79mmol、1当量)のビフェニルの第二級アミンを添加する。この混合物を室温で約18時間撹拌する。クロロホルムおよびDMFを減圧下で蒸発させる。約60mlの酢酸エチルを溶解し、KHSO4で洗浄する。この化合物を、飽和Na2CO3で再度洗浄し、続いて、Na2SO4を通すことによって乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させる。最終化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、約68%〜約90%の収率が得られる。精製された化合物を乾燥させ、続いて、1H NMR使用して特性決定する。
Boc−Lys(Boc)−N−ヘキシル−4−アミノメチルキノリンを、DCMに溶解し、続いて、CF3COOH(約50容量%)を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全除去まで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を除去し、化合物を、高真空炉中で一晩乾燥させる。次いで、化合物を、1H NMRによって特性決定する。
約0.5g、(2.4mmol)の9−アントラルデヒドおよび約2.42mmolのオクチルアミンを、約20mlの無水クロロホルムおよびメタノールの1:1混合物に溶解し、続いて、室温(窒素雰囲気下)で約6時間撹拌する。次いで、得られた透明溶液を、約0℃の温度に冷却し、冷却された溶液に約0.165g(4.356mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。溶液を室温にさせ、一晩撹拌する。次いで、溶液中の溶媒を、減圧下で蒸発させ(乾固ではない)、約30mlのジエチルエーテルで希釈する。これに、約20mlの2N NaOHを添加し、約15分間撹拌する。NaOH層から分離した後、続いて、有機層を水(×2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。次いで、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を最小容量のメタノールに溶解する。これに、約3mlの4N HClを添加すると、沈殿物の即時形成が観察される。揮発性物質構成要素を完全に除去し、沈殿物を約5mlの酢酸エチルに溶解する(約5滴のメタノールを添加して、沈殿物を完全に溶解する)。これに、ヘキサンを添加すると、標的化合物(N−オクチル−9−アミノメチルアントラセンヒドロクロリド)の純粋な結晶が得られる(収率:>67%)。これらの結晶を濾過し、乾燥させ、続いて、1H NMRを使用して特性決定する。
約0℃の温度で、約7mlの5:2 DMF/CHCl3中の、約0.46g(1.34mmol)のBoc−Lys(Boc)−OHを含有する撹拌溶液に、約585μL(3.36mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)を添加する。この溶液に、約0.51g、1.34mmolのHBTUを添加する。この混合物を約0℃で約5分間撹拌し、続いて、約0.4g、1.12mmolのN−オクチル−9−アミノメチルアントラセンヒドロクロリドを添加する。混合物を、約0℃で約30分間、続いて、室温で約24時間再度撹拌する。約24時間の最後に、CHCl3を減圧下で蒸発させ、得られた溶液を、酢酸エチルを添加することによってその元の容量の2倍に希釈する。この混合物を、続いて、0.5M KHSO4、H2O(×3)およびブラインで洗浄する。無水Na2SO4を通した後、揮発性物質構成要素を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3のみ)を使用して精製すると、Boc−Lys(Boc)−N−オクチル−9−アミノメチルアントラセンが得られ、約75%の収率を有する。精製された化合物を続いて、1H NMR、IRおよび質量分析を使用して特性決定する。
約0.35mmolのBoc−Lys(Boc)−N−オクチル−9−アミノメチルアントラセンを、約5mlのDCMに溶解し、続いて、CF3COOH(50容量%)を添加し、室温で撹拌する。出発材料の完全な除去が観察されるまで、反応をTLCによってモニタリングする。すべての揮発性物質構成要素を圧力下蒸発によって除去し、生成物を、移動相として水およびアセトニトリル(0〜100%)中の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)、固定相としてC18カラム(10mm径、250mm長)を使用する逆相HPLCによって精製し、270nm波長でUV検出器を使用する。凍結乾燥機中で化合物を乾燥させた後、それらを1H NMR、IRおよび質量分析によって特性決定する。
抗菌活性は、最小阻害濃度(MIC)、すなわち、一晩インキュベートした後の微生物の増殖を阻害する抗菌剤の最低濃度として報告される。化合物の水溶性ACK、NCKおよびBCKシリーズを、修飾された微量希釈培養液形式でアッセイする。保存溶液を、オートクレーブ処理したMillipore水を使用して化合物を段階希釈することによって作製する。試験されるべき細菌を、約109cfu/mL(塗沫法による希釈プレート技術によって決定される)を含有する適した培地中で約6時間増殖させ、次いで、これを栄養培地を使用して105cfu/mLに希釈する。50μLの段階希釈した化合物を、150μLの細菌溶液を含有する96ウェルプレートに添加する。一方が150μLの培地および50μLの化合物を含有し、もう一方が200μLの細菌溶液を含有する、2種の対照を作製する。次いで、プレートを37℃で約24時間の期間インキュベートし、Tecan InfiniteProシリーズM200マイクロプレートリーダーを使用して600nmでO.D.値を測定することによってMICデータを記録する。各濃度の三連のO.D.値の平均をとり、Origin Pro 8.0ソフトウェアを使用して、それを濃度に対してプロットすることによって、MIC値を決定する。次いで、データを、シグモイドフィッティングに付す。曲線から、O.D.が細菌を有さない対照のものと同様である曲線中の点としてMIC値を決定する。独立実験のMIC値および誤差は、三連のものの平均および標準偏差として報告される。
ACKシリーズの化合物の活性
ACKシリーズの化合物は、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して抗菌活性を示す。ACKシリーズは、11μg/ml未満の濃度で黄色ブドウ球菌(S.aureus)に対して活性であり、ACK−4、ACK−6、ACK−8およびACK−10は、それぞれ、約5.3μg/ml、2.4μg/ml、2.2μg/mlおよび7.1μg/mlの最も有効なMIC値を示す。
NCKシリーズの化合物は、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して抗菌活性を示す。
BCKシリーズの化合物は、薬物感受性菌および薬物耐性菌に対して抗菌活性を示す。
化合物Dec−CK−8は、5.6μg/ml未満の濃度ですべての細菌に対して活性である。3μg/mlの濃度で、MRSAおよびフェシウム菌(E.faecium)に対して最良の活性を示す。
赤血球を、新たに採取した、ヘパリン処理したヒト血液から単離し、PBS(pH7.4)中、5容積%に再懸濁する。96ウェルマイクロタイタープレート中で、50μlの段階希釈した化合物に、150μlの赤血球懸濁液を添加する。一方は化合物を含まず、もう一方は50μlのTriton X−100の1容積%溶液を含む、2種の対照を作製する。プレートを、約37℃の温度で約1時間インキュベートする。次いで、プレートを3,500rpmで約5分間遠心分離し、各ウェルから100μlの上清を、新鮮なマイクロタイタープレートに移し、540nmでの吸光度を測定する。溶血のパーセンテージを、(A−A0)/(Atotal−A0)×100として決定し、ここで、Aは、吸光度が540nmで読まれる場合の、試験ウェルの吸光度であり、A0は、陰性対照(化合物を含まない)の吸光度であり、Atotalは、100%溶血ウェル(Triton X−100を有する)の吸光度である。
Claims (21)
- 式I:
[式中、
R1は、芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルであり、
R2は、脂肪族ラジカルであり、
R3は、アミノ酸の側鎖であり、
Yは、水素、
{式中、「n」は1〜5の範囲であり、
Zは、水素または
であり、
R4は、アミノ酸の側鎖である}
からなる群から選択される]
で示される化合物。 - R1の芳香族ラジカルが、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1の脂肪族ラジカルが、以下
[式中、
Qは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
mは、1〜20の範囲の整数である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2の脂肪族ラジカルが、以下:
[式中、
Qは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
pは、1〜20の範囲の整数である]
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1の芳香族ラジカルが、以下:
からなる群から選択され、
[式中、
X1は、
であり、
{式中、
R5は、以下:
(式中、
rは、1〜20の範囲の整数である)
からなる群から選択され、
R6は、アミノ酸の側鎖であり、
Vは、水素、
(式中、「s」は、1〜5の範囲であり、
Zは、水素または
である)
からなる群から選択される}]
請求項1に記載の化合物。 - R1の脂肪族ラジカルが、
であり、
[式中、
「t」は1〜20の範囲にあり、
X1は、
であり、
{式中、
R5は、以下:
(式中、
Qは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
rは、1〜20の範囲の整数である)
からなる群から選択され、
R6は、アミノ酸の側鎖であり、
Vは、水素、
(式中、「s」は、1〜5の範囲であり、
Zは、水素または
である)
からなる群から選択される}]
請求項1に記載の化合物。 - R1が、
からなる群から選択され、
R2が、
[式中、「p」は、1〜13の範囲である]
であり、
R3が、L−リシンの側鎖であり、
Yが、水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
[式中、「m」は、1〜11の範囲である]
からなる群から選択され、
R2が、
[式中、「p」は、1〜11の範囲である]
からなる群から選択され、
R3が、L−リシンの側鎖であり、
Yが、水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
[式中、「m」は9である]
であり、
R2が、
[式中、「p」は7である]
であり、
R3が、L−リシンの側鎖であり、
Yが、水素である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載されるような、式Iの化合物を調製する方法であって、前記方法は、
d.芳香族ラジカルまたは脂肪族ラジカルのアルデヒドを、アルキルアミンと反応させて、シッフ塩基を得る行為、
e.シッフ塩基を還元して第二級アミンを得る行為、および
f.第二級アミンを、t−ブトキシカルバメート保護されたアミノ酸の遊離酸性基と反応させる行為、それに続いて、アミノ酸の保護基を脱保護して、式Iの化合物を得る行為
を含む、方法。 - アルキルアミンが、C1〜C20脂肪族アミンである、請求項10に記載の方法。
- アルキルアミンが、C2〜C14脂肪族アミンである、請求項10に記載の方法。
- 請求項1から9のいずれかに記載の化合物の医薬上許容される塩。
- 請求項1から9のいずれかに記載の化合物または請求項13に記載の医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む、組成物。
- 医薬上許容される賦形剤が、糖、デンプン、セルロース、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、坐剤ワックス、オイル、グリコール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、アルコール、脂質、界面活性剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、保存料、抗酸化物質およびそれらの誘導体またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 病原性微生物によって引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項1から9に記載の化合物、請求項13に記載の医薬上許容される塩または請求項14から15のいずれかに記載の組成物。
- 病原性微生物が細菌である、請求項16に記載の化合物、医薬上許容される塩または組成物。
- 細菌が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌またはそれらの組合せである、請求項17に記載の化合物、医薬上許容される塩または組成物。
- 細菌が、薬物感受性菌または薬物耐性菌またはそれらの組合せである、請求項18に記載の化合物、医薬上許容される塩または組成物。
- 薬物感受性菌が、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、フェシウム菌(E.faecium)、大腸菌(E.coli)および緑膿菌(P.aeruginosa)または任意のそれらの組合せからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物、医薬上許容される塩または組成物。
- 薬物耐性菌が、バンコマイシン耐性フェシウム菌(E.faecium)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S.aureus)およびβ−ラクタム耐性肺炎桿菌(K.pneumoniae)またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物、医薬上許容される塩または組成物。
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