KR20170052613A - 효모/곰팡이에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 시스테아민의 사용 - Google Patents
효모/곰팡이에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위한 시스테아민의 사용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 효모 또는 곰팡이에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위해 사용되는 시스테아민 또는 그 유도체를 포함하는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 효모 및/또는 곰팡이에 의해 유발되는 감염을 치료 및/또는 방지하기 위한 시스테아민 및 그 유도체의 사용데 관한 것이다.
침입성 곰팡이 감염의 빈도는 지난 20년 동안 아스페르길루스(Aspergillus) 및 칸디다(Candida) 종 (Pasqualotto, A. C., 와 Denning, D. W. (2005) Diagnosis of Invasive Fungal Infections - Current Limitations of Classical and New Diagnostic Methods. Euro Oncol Rev)으로 부터 발생한 감염을 가진 면역 억제 환자 및 일반 사람에게서 계속 증가했다. 이러한 감염은 높은 사망률을 지니고 건강 관리 시스템에 막대한 부담을 가한다.
효모와 곰팡이(아스페르길루스 Aspergillus 또는 칸디다 Candida 종을 포함)에 의한 감염을 치료하고 예방하기 위해 더 효과적이고 안전한 치료제가 절실히 필요하다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 효모와 곰팡이에 의한 감염을 치료하고 예방하기 위해 시스테아민 또는 그 유도체 (또는 시스테아민 및/또는 그 유도체를 포함하는 조성물)가 제공된다.
본 발명은 효모 및 곰팡이 감염, 예컨대 아스페르길루스 및/또는 칸디다 감염 등 적절한 진균 감염의 치료 또는 예방에 시스테아민 및/또는 이의 유도체가 특히 유용하다는 놀라운 발견에 입각한다.
적절하게는, 감염은 예를 들면, 칸디다 감염 및/또는 아스페르길루스 감염과 같은 감염은 곰팡이 감염 또는 곰팡이 감염에 의한 질환 일 수 있다. 적절하게는, 감염은 효모/또는 곰팡이에 의해 발생 될 수 있다. 적절하게는, 감염은 다음을 포함하는 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 감염일 수 있다: Candida spp.,(예. C. albicans), Epidermophyton spp ., Exophiala spp ., Microsporum spp ., Trichophyton spp., (예: T. rubrum and T. interdigitale), Tinea spp ., Aspergillus spp ., Blastomyces spp ., Blastoschizomyces spp ., Coccidioides spp ., Cryptococcus spp . (예 Cryptococcus neoformans), Histoplasma spp ., Paracoccidiomyces spp ., Sporotrix spp ., Absidia spp ., Cladophialophora spp ., Fonsecaea spp ., Phialophora spp ., Lacazia spp ., Arthrographis spp ., Acremonium spp ., Actinomadura spp ., Apophysomyces spp ., Emmonsia spp ., Basidiobolus spp ., Beauveria spp ., Chrysosporium spp ., Conidiobolus spp ., Cunninghamella spp ., Fusarium spp ., Geotrichum spp ., Graphium spp ., Leptosphaeria spp ., Malassezia spp . (예: Malassezia furfur), Mucor spp ., Neotestudina spp ., Nocardia spp ., Nocardiopsis spp ., Paecilomyces spp ., Phoma spp ., Piedraia spp ., Pneumocystis spp ., Pseudallescheria spp ., Pyrenochaeta spp ., Rhizomucor spp ., Rhizopus spp., Rhodotorula spp ., Saccharomyces spp ., Scedosporium spp ., Scopulariopsis spp., Sporobolomyces spp ., Syncephalastrum spp ., Trichoderma spp ., Trichosporon spp ., Ulocladium spp ., Ustilago spp ., Verticillium spp ., Wangiella spp.
적절하게는, 감염은 칸디다 종(Candida spp .)에 의해 발생 될 수 있다. (예를 들어, Candida albicans).
적절하게는, 감염은 아스페르길루스 종(Aspergillus spp .)에 의해 발생 될 수 있다. (예를 들어, Aspergillus fumigatus).
적절하게는, 감염은 엑소피알라 종(Exophiala spp .)에 의해 발생 될 수 있다. (예를 들어, Exophiala dermatitidis).
적절하게는, 감염은 크립토코커스 종(Cyptococcus spp .)에 의해 발생 될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은: 칸디다증(candidiasis)(OPC 포함), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 아스페르길루스증(aspergillosis) (기관지폐 아스페르길루스증, 만성 폐 아스페르길루스증 및 아스페르길루스종(aspergillomata) 포함); 바시디오볼루스진균증(basidiodiabolomycosis); 분야균증(blastoycokis); 콕시디오이데스 진균증(coccidioidomycosis) 크립토코커스증(cryptoccocis); 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD); 기저 뇌수막염(basal meningitis); 피부사상균증(dermatophytosis); 손발톱진균증(onchomycosis); 피부사상균피진(dermatophytids); 모내사상균증( endothrix); 모외사상균증(exothrix); 진균 뇌수막염(fungal meningitis), 진균혈증(fungemia), 식노(heaves); 히스토플라즈마증(histoplasmosis), 진균증(mycosis), 고막진균증(myringomycosis), 파라콕시디오이도진균증(paracoccidioidomycosis), 페니실륨증(penicilliosis), 사모증(piedra), 뉴모시스티스증( pneumocytosis) 폐폄(pneumonia), 스포로트리쿰증(sporoptrichosis), 백선(tinea), 제오스포룸(zeospora) 및 접합진균증(zygomycosis)으로 이루진 그룹에서 선택된 하나 이상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 시스테아민 또는 이의 유도체 또는 시스테아민 및/또는 그 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. COPD는 만성 기관지염, 폐기종, 및 만성 폐쇄성 기도 질환(chronic obstructive airways disease)을 포함하는 폐 질환을 아우른다.
적절하게는, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물 일 수 있다.
적절하게는, 조성물은 항생제 또는 항진균제를 더 포함할 수 있다. 적절하게는, 항생제는: 토브라마이신(Tobramycin), 콜리스틴(Colistin), 젠타마이신(Gentamicin) 또는 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 적절하게는, 항생제는 토브라마이신 일 수 있다. 항진균제는 플루코나졸(Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole), 가스포푸진(Caspofungin) 및 암포테리신 B(Amphotericin B) 중 하나 이상일 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 항진균제를 더 포함한다. 바람직하게 상기 조성물은 Exophiala spp.에 의해 유발된 감염을 치료하는데 사용하기 위한 위한 조성물이다.
적합하게는, 시스테아민은 변형 펩티드(modified peptide)와 조합하여 사용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "변형 펩티드"는 3 내지 50개의 알파, D 및/또는 L 아미노산을 포함하는 펩티드를 지칭하고, 여기서 아미노산은 주로 아르기닌이고 펩티드는 선택적으로 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 변형을 더 포함한다:
1) 히스티딘 태그의 편입(incorporation of histidine tag);
2) 지질화(lipidation); 및
3) pegylation(페길화).
적합하게는, 히스티딘 태그는 적어도 두 개의 히스티딘 잔기를 포함할 수 있다.
추가의 또는 대안적인 측면에서, 본 발명의 선택적인 변형 펩티드는 지방산이 펩티드에 접합된 지질화된 펩티드 일 수 있다.
적절하게는, 지방산은 C2 내지 C20 지방산 일 수 있다. 바람직하게는, 지방산은 C3 내지 C14 지방산 일 수 있다
또 다른 부가적인 또는 대안적인 측면에서, 본 발명의 선택적인 변형 펩티드는 페길화될(PEGylated) 수 있다.
적절하게 본 발명의 조성물은 3-500 아미노산을 포함하는 펩티드를 더 포함할 수 있고 여기서 아미노산은 주로 아르기닌이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상자에서 효모 또는 곰팡이에 의해 유발된 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서 이 방법은 약학적 유효량의 시스테아민 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다.
적합하게는, 감염은: Candida spp ., (예: C. albicans), Aspergillus spp ., Epidermophyton spp ., Exophiala spp ., Microsporum spp ., Trichophyton spp ., (예: T. rubrum and T. interdigitale), Tinea spp ., Blastomyces spp ., Blastoschizomyces spp ., Coccidioides spp ., Cryptococcus spp . (예: Cryptococcus neoformans), Histoplasma spp ., Paracoccidiomyces spp ., Sporotrix spp ., Absidia spp ., Cladophialophora spp ., Fonsecaea spp ., Phialophora spp ., Lacazia spp ., Arthrographis spp ., Acremonium spp ., Actinomadura spp ., Apophysomyces spp ., Emmonsia spp ., Basidiobolus spp ., Beauveria spp ., Chrysosporium spp ., Conidiobolus spp ., Cunninghamella spp ., Fusarium spp ., Geotrichum spp ., Graphium spp ., Leptosphaeria spp ., Malassezia spp . (예: Malassezia furfur), Mucor spp ., Neotestudina spp ., Nocardia spp ., Nocardiopsis spp ., Paecilomyces spp ., Phoma spp ., Piedraia spp ., Pneumocystis spp ., Pseudallescheria spp ., Pyrenochaeta spp ., Rhizomucor spp ., Rhizopus spp ., Rhodotorula spp ., Saccharomyces spp ., Scedosporium spp ., Scopulariopsis spp ., Sporobolomyces spp., Syncephalastrum spp ., Trichoderma spp ., Trichosporon spp ., Ulocladium spp., Ustilago spp ., Verticillium spp ., Wangiella spp. 를 포함하는 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상에 의해 야기될 수 있다.
적절하게는, 감염은 칸디다 종(Candida spp .) 또는 아스페르길루스 종(Aspergillus spp .)에 의해 발생 될 수 있다.
적절하게는, 감염은 엑소피알라 종(Exophiala spp .)에 의해 발생 될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은: 칸디다증(candidiasis)(OPC 포함), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 아스페르길루스증(aspergillosis) (기관지폐 아스페르길루스증, 만성 폐 아스페르길루스증 및 아스페르길루스종(aspergillomata) 포함); 바시디오볼루스진균증(basidiodiabolomycosis); 분야균증(blastoycokis); 콕시디오이데스 진균증(coccidioidomycosis) 크립토코커스증(cryptoccocis); 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD); 기저 뇌수막염(basal meningitis); 피부사상균증(dermatophytosis); 손발톱진균증(onchomycosis); 피부사상균피진(dermatophytids); 모내사상균증( endothrix); 모외사상균증(exothrix); 진균 뇌수막염(fungal meningitis), 진균혈증(fungemia), 식노(heaves); 히스토플라즈마증(histoplasmosis), 진균증(mycosis), 고막진균증(myringomycosis), 파라콕시디오이도진균증(paracoccidioidomycosis), 페니실륨증(penicilliosis), 사모증(piedra), 뉴모시스티스증( pneumocytosis) 폐폄(pneumonia), 스포로트리쿰증(sporoptrichosis), 백선(tinea), 제오스포룸(zeospora) 및 접합진균증(zygomycosis)으로 이루진 그룹에서 선택된 하나 이상의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 대상자에게 약학적 유효량의 시스테아민 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다.
적절하게 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물 일 수 있다.
적절하게 본 발명의 조성물은 항생제를 포함할 수 있다. 항생제는 예를 들어 다음을 포함하는 그룹에서 선택된 하나 이상일 수 있다: 토브라마이신, 콜리스틴, 젠타마이신 및 시프로플록사신.
적절하게는, 조성물은 내지 50개의 알파, D 및/또는 L 아미노산을 포함하는 펩티드를 포함할 수 있고, 상기 아미노산은 주로 아르기닌이고, 펩티드는 선택적으로 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 변형을 더 포함한다:
1) 히스티딘 태그의 편입(incorporation of histidine tag);
2) 지질화(lipidation); 및
3) pegylation(페길화).
적절하게는 조성물은 3-500 아미노산을 포함하는 펩티드를 더 포함할 수 있고 아미노산은 주로 아르기닌이다.
도 1은 Candida albicans 73/025 24시간 후 시스테아민의 효과 (Lynovex, NM001)를 보여준다.
도 2는 Candida albicans 73/025 48시간 후 시스테아민의 효과 (Lynovex, NM001)를 보여준다.
도 3A-3B는 네 개의 Aspergillus famigatus 균주에 대한 시스테아민의 효과 (NM001)을 보여준다 (도 3A는 AF20, AF22 및 NCPF2939 및 도 3B는 AF 2002/0066).
도 4A-4D는 낭포성 섬유증을 가진 4명의 환자의 객담으로부터 분리된 Aspergillus 성장을 갖는 페트리 접시를 보여준다.
도 5A-5B는 4시간 동안 10명의 낭포성 섬유증 화자의 객담의 미생물 로드(microbial load)를 나타내고 (도 5A), 24시간 동안 시스테아민 (Lynovex), Tobramycin 또는 이들의 조합으로 치료 (도 5B)를 나타낸다.
도 2는 Candida albicans 73/025 48시간 후 시스테아민의 효과 (Lynovex, NM001)를 보여준다.
도 3A-3B는 네 개의 Aspergillus famigatus 균주에 대한 시스테아민의 효과 (NM001)을 보여준다 (도 3A는 AF20, AF22 및 NCPF2939 및 도 3B는 AF 2002/0066).
도 4A-4D는 낭포성 섬유증을 가진 4명의 환자의 객담으로부터 분리된 Aspergillus 성장을 갖는 페트리 접시를 보여준다.
도 5A-5B는 4시간 동안 10명의 낭포성 섬유증 화자의 객담의 미생물 로드(microbial load)를 나타내고 (도 5A), 24시간 동안 시스테아민 (Lynovex), Tobramycin 또는 이들의 조합으로 치료 (도 5B)를 나타낸다.
본 발명은 효모와 곰팡이에 의한 감염을 치료하고 예방하기 위한 시스테아민 또는 그 유도체 (또는 시스테아민 및/또는 그 유도체를 포함하는 조성물)를 제공한다.
용어 "시스테아민 및/또는 그 유도체를 포함하는 조성물"은 선택적으로 다른 정의되지 않은 성분들과 조합하여 시스테아민 및/또는 그 유도체의 용도를 포함한다. 용어 "~포함하는 조성물"이 사용되는 경우는 선택적으로 "필수적으로 구성되는" 또는 "구성되는"으로 대체될 수 있다.
시스테아민 유도체의 예로는 다음을 포함한다: 2-메틸티오 에틸아민(계피산염)(2-methylthio ethylamine (cinnamate)), 2-메틸티오 에틸우레아(2-methylthio ethylurea), N-(2-메틸티오에틸)p-아세트아미도 벤즈아미드(N-(2-methylthio ethyl) p-acetamido benzamide), 2-아미노에탄티올(2-aminoethanethiol), N-(2-메틸티오 에틸)p-아세트아미도 벤젠술폰아미드(N-(2-methylthio ethyl)p-acetamido benzenesulfonamide), N-(2-(프로필티오에틸)-p-메톡시 벤즈아미드(N-(2-propylthioethyl)-p-methoxy benzamide), N-(부틸티오 에틸)니코틴아미드(N-(butylthio ethyl) nicotinamide), N-(2-도데실티오 에틸)p-부톡시벤즈아미드(N-(2-dodecylthio ethyl) p-butoxybenzamide), N-(2-메틸티오 에틸)p-톨루엔술폰아미드)(N-(2-methylthio ethyl) p-toluenesulfonamide), N-(2-이소프로필티오)프로피온아미드(N-(2-isopropylthio ethyl) propionamide), N-(2-옥틸티오 에틸)아세트아미드(N-(2-octylthio ethyl) acetamide), N-(2-부틸티오 에틸)메탄술폰아미드(N-(2-butylthio ethyl) methanesulfonarnide), N-(2-이소펜틸티오 에틸)부탄(N-(2-isopentylthio ethyl)butane), 비스 1,4-(2-아세트아미도 에틸티오)(bis 1,4-(2-acetamido ethylthio)), 2,3-부탄디올(2,3-butanediol), 2-헥사데실티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-hexadecylthio ethylamine hydrochloride), 2-알릴티오 에틸아민 말레이트(2-allylthio ethylamine malate), 9-옥타데센 2-일티오 에틸아민 하이드로클로라이드(9-octadecene 2-ylthio ethylamine hydrochloride), 2-도데실티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-dodecylthio ethylamine hydrochloride), 2-이소펜틸티오 에틸아민 만텔레이트(2-isopentylthio ethylamine mandelate), 2-옥타데실티오 에틸아민 살리실레이트(2-octadecylthio ethylamine salicylate), 2-베타-히드록시메틸 티오 에틸우레아(2-.beta.-hydroxyethyl thio ethylurea), 2-베타-히드록시에틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-.beta.-hydroxyethylthio ethylamine hydrochloride), 2-(2,3-디히드록시 프로필티오)에틸아민 p-톨루엔술포네이트(2-(2,3-dihydroxy propylthio)ethylamine p-toluenesulfonate), 2-(2-히드록시프로필티오)에틸아민 옥살레이트(2-(2-hydroxy propylthio)ethylamine oxalate), N-(2-메틸티오 에틸)페닐아세트아미드(N-(2-methylthio ethyl)phenylacetamide), 2-(2,2-디메톡시 에틸티오)에틸아민 하이드로클로라이드(2-(2,2-dimethoxy ethylthio) ethylamine hydrochloride), 2-(2,2-디메톡시 에틸티오)에틸아민 운데실레네이트(2-(2,2-dimethoxy ethylthio) ethylamine undecylenate), 2-(2,2-디에톡시 에틸티오)에틸아민 운데실레네이트(2-(2,2-diethoxy ethylthio) ethylamine undecylenate), 2-(2,2-디에톡시 에틸티오)에틸아민 아세테이트(2-(2,2-diethoxy ethylthio)ethylamine acetate), 2-운데세닐티오 에틸아민(2-undecenylthio ethylamine), 2-베타-우레이도에틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-.beta.-ureidoethylthio ethylamine hydrochloride), 2-베타-아세트아미도에틸티오 에틸아민 트로페이트(2-.beta.-acetamidoethylthio ethylamine tropate), 2,2'-티오 디에틸아민 푸마레이트(2,2'-thio diethylamine fumarate), 2,2'-티오디에틸우레아(2,2'-thiodiethylurea), 3-베타-아미노에틸티오 플필아민 하이드로클로라이드(3-.beta.-aminoethylthio propylamine hydrochloride), S-베타-우레이도에틸 티오카바메이트(S-.beta.-ureidoethyl thiocarbamate), 2-에톡시카보닐티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-ethoxycarbonylthio ethylamine hydrochloride), 2-디메틸아미노 카보닐티오 에틸아민 설페이트(2-dimethylamino carbonylthio ethylamine sulfate), 2-부톡시카보닐 메틸티오 에틸우레아(2-butoxycarbonyl methylthio ethylurea), 2-에틸옥시카보닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-ethyloxycarbonylmethylthio ethylamine hydrochloride), 6-베타-아미노에틸티오 헥사노에이트 메틸 하이드로클로라이드(6-.beta.-aminoethylthio hexanoate of methyl hydrochloride), 5-베타-아미노에틸티오 펜탄산(5-.beta.-aminoethylthio pentanoic acid), 2-페닐티오 에틸아민 디하이드로겐 포스페이트(2-phenylthio ethylamine dihydrogen phosphate), 2-p-t-부틸페닐티오 에틸아민 트리클로르아세테이트(2-p-t-butylphenylthio ethylamine trichloracetate), 2-p-메톡시페닐티오 에틸아민 디타르타레이트(2-p-methoxyphenylthio ethylamine ditartrate), 2-톨릴티오 에틸아민 하이드로브로미드(2-tolylthio ethylamine hydrobromide), 2-(1-비페닐 티오) 에틸아민 하이드로클로라이드(2-(l-biphenyl thio) ethylamine hydrochloride), 2-N-펜타클로로페닐티오 에틸 아세트아미드(2-N-pentachlorophenylthio ethyl acetamide), 2-벤질티오 에틸아민 말레이트(2-benzylthio ethylamine malate), 2-벨질티오 에틸아민 니코티네이트(2-benzylthio ethylamine nicotinate), 2-벤질티오 2-메틸 프로필아민 하이드로클로라이드(2-benzylthio 2-methyl propylamine hydrochloride), 2-벤질티오 프로필아민 락테이트(2-benzylthio propylamine lactate), N-(2-벤질티오 에틸)니코틴아미드 하이드로클로라이드(N-(2-benzylthio ethyl)nicotinamide hydrochloride), N-(2-벤질티오 에틸)10-운데센 아미드(N-(2-benzylthio ethyl) 10-undecene amide), N-(2-벤질티오 에틸)헥사데칸아미드(N-(2-benzylthio ethyl) hexadecanamide), S-베타-아미노에틸 머캅토부티르산(S-.beta.-aminoethyl mercaptobutyric acid), N-(2-벤질티오에틸)포름아미드(N-(2-benzylthioethyl)formamide), N-(2-벤질티오에틸)페닐아세트아미드(N-(2-benzylthio ethyl)phenylacetamide), N-[2-(2,6-디메틸 페닐)에틸]헥사아미드(N-[2-(2,6-dimethyl phenyl)ethyl] hexanamide), 2-o-아미노페닐티오 에틸아민 숙시네이트(2-o-aminophenylthio ethylamine succinate), N-(2-벤질티오에틸)글루타민(N-(2-benzylthioethyl) glutamine), S-베타-아미노에틸 머캅토 아세트산((S-.beta.-aminoethyl mercapto acetic acid), (3-S-베타-아미노에틸)머캅토 프로피온산((3-S-.beta.-aminoethyl) mercapto propionic acid), (3-S-감마-아미노프로필)머캅토 아세트산((3-S-.gamma.-amino propyl) mercapto acetic acid), S(2-p-메톡시벤즈아미도에틸)머캅토2-(2-나프틸 메틸티오)에틸아민 하이드로클로라이드(S(2-p-methoxybenzamidoethyl) mercapto 2-(2-naphtyl methylthio) ethylamine hydrochloride), 2-(2-나프틸 메틸티오)에틸아민 디숙시네이트(2-(2-naphtyl methylthio) ethylamine disuccinate), (2-테닐)2-티오 에틸아민 하이드로브로미트((2-thenyl) 2-thio ethylamine hydrobromide), 2-N-아세틸(2-테닐티오)에틸아민(2-N-acetyl (2-thenylthio- ethylamine), 2-o-클로로벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-o-chlorobenzylthio ethylamine hydrochloride), 2-p-클로로벤질티오 에틸아민 글리콜레이트(2-p-chlorobenzylthio ethylamine glycolate), 2-o-플루오로벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-o-fluorobenzylthio ethylamine hydrochloride), 2-푸르푸릴티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-furfurylthio ethylamine hydrochloride), 2-테트라하이드로푸르푸릴티오 에틸아민 p-아미노벤조에이트(2-tetrahydrofurfurylthio ethylamine p-aminobenzoate), 2-베타-페닐에틸티오 에틸아민 글루타메이트(2-.beta.-phenylethylthio ethylamine glutamate), 2-디페닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-diphenylmethylthio ethylamine hydrochloride), 2-트리페닐 메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(2-triphenyl methylthio ethylamine hydrochloride hemihydrate), 2-(2-피리딜에틸)에틸아민 하이드로클로라이드(2-(2-pyridylethylthio)ethylamine hydrochloride), 2-(2-p-톨로엔 술폰아미도 에틸티오)피리딘 N-옥사이드(2-(2-p-toluene sulfonamido ethylthio) pyridine N-oxide), 2-베타-아미노에틸티오메틸 피리딘 N-옥사이드 디하이드로클로라이드(2-.beta.-aminoethylthiomethyl pyridine N-oxide dihydrochloride), 2-베타-아미노에틸티오 피리딘 N-옥사이드 하이드로클로라이드(2-.beta.-aminoethylthio pyridine N-oxide hydrochloride), 2,4-디클로로 2-벤질티오 에틸아민 아스파르테이트(2,4-dichloro 2-benzylthio ethylamine aspartate), N-[2-(3,4-디클로로 벤질티오)에틸] 부티라미드(N-[2-(3,4-dichloro benzylthio)ethyl] butyramide), N-[2-(2,6-디클로로벤질티오)에틸]도데칸아미드(N-[2-(2,6-dichlorobenzylthio)ethyl] dodecanamide), N-[2-(3,5-디클로로 벤질티오)에틸]트리플루오로아세트아미드 하이드로클로라이드(N-[2-(3,5-dichloro benzylthio)ethyl] trifluoroacetamide hydrochloride), 2-p-에톡시벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-p-ethoxybenzylthio ethylamine hydrochloride), N-[2-m-플루오로벤질티오에틸]클로로아세트아미드(N-[2-m-fluorobenzylthioethyl] chloroacetamide), 2-p--브로모벤질티오 에틸아민 숙시네이트(2-p-bromobenzylthio ethylamine succinate), 2-(3,4-디메톡시벤질티오)에틸아민 말레이트(2-(3,4-dimethoxybenzylthio)ethylamine malate), 2-(3,4-메틸렌디옥시 벤질티오)에틸아민 하이드로클로라이드(2-(3,4-methylenedioxy benzylthio)ethylamine hydrochloride), 2-(2,4-디클로로 세틸티오)에틸아민(2-(2,4-dichloro cetylthio)ethylamine), 2(3,4,5-트리메톡시벤질티오)에틸아민 하이드로신나메이트(2 (3,4,5-trimethoxy benzylthio)ethylamine hydrocinnamate), 2-p-메톡시 벤질티오 에틸아민 살리실레이트(2-p-methoxy benzylthio ethylamine salicylate), 2-o-메톡시벤질티오에틸아민 페닐-아세테이트(2-o-methylbenzylthioethylamine phenyl-acetate), N-[2-p-디메틸아미노벤질티오 에틸]메탄-술폰아미드(N-[2-p-dimethylaminobenzylthio ethyl]methane-sulfonamide), 2-p-펜옥시벤질티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-p-phenoxybenzylthio ethylamine hydrochloride), 2-베타-아미노에틸티오 피리딘 하이드로클로라이드(2-.beta.-aminoethylthio pyridine hydrochloride), 2-벤질티오에틸아민 시트레이트(2-benzylthio ethylamine citrate), N-[2-벤질티오 에틸] 2,4-디하이드록시 3,3-디메틸 부티라미드(N-[2-benzylthio ethyl] 2,4-dihydroxy 3,3-dimethyl butyramide), N-(2-벤질티오 에틸) 6,8-디히드록시 7,7-디메틸 5-옥소 4-아자옥탄아미드(N-(2-benzylthio ethyl) 6,8-dihyroxy 7,7-dimethyl 5-oxo 4-azaoctanamide), N-[2-(2-피리딜 티오)에틸] 프로피온아미드(N-[2-(2-pyridyl thio)ethyl] propionamide), 2-(2-피리딜 메틸티오)에틸아민 디하이드로클로라이드(2-(2-pyridyl methylthio)ethylamine dihydrochloride), 2-벤질티오 에틸아민 판토테네이트(2-benzylthio ethylamine pantothenate), 베타-몰폴리노에틸의 S-(베타-아세트아미도에틸)머캅토 아세테이트(S-(.beta.-acetamidoethyl)mercapto acetate of beta.-mopholinoethyl), S-(베타-페닐아세트아미도에틸)머캅토아세테이트 N'-메틸 2-피페라지노 에틸(S-(.beta.-phenylacetamidoethyl)mercaptoacetate N'-methyl 2-piperazino ethyl), 베타-피롤리디노-에틸의 S-(베타-우레이도에틸)머캅토아세테이트(S-(.beta.-ureidoethyl)mercaptoacetate of beta.-pyrrolidino-ethyl), 베타-디메틸아미노에틸의 S-(베타-트리플루오로아세트아미도에틸)-베타 머캅토-프로피오네이트(S-(.beta.-trifluoroacetamidoethyl)-.beta.mercapto-propionate of .beta.-dimethylaminoethyl), 2-p--니트로벤질티오 에틸아민 크로토네이트(2-p-nitrobenzylthio ethylamine crotonate), 2-베타-모폴리노카보닐 에틸티오에틸아민 하이드로클로라이드(2-.beta.-morpholinocarbonyl ethylthioethylamine hydrochloride), N,N-디히드록시에틸)S-(베타-벤즈아미노-에틸)머캅토아세트아미도(N,N-di(hydroxyethyl)S-(.beta.-benzamido-ethyl) mercaptoacetamido), N[2-N'-메틸 피페라지노 카보닐티오에틸]아세트아미드(N[2-N'-methyl piperazino carbonylthio ethyl] acetamide), 2-(l-나프틸티오)에틸아민 하이드로클로라이드(2-(l-naphthylthio)ethylamine hydrochloride), N-(3-베타-우레이도에틸티오 프로필)숙신산(N-(3-.beta.-ureidoethylthio propyl) succinamic acid), 3-알릴티오 프로필아민(3-allylthio propylamine), 3-(2,2'-디메톡시 에틸티오)프로필아민(3-(2,2'-dimethoxy ethylthio)propylamine), 3-(2,2'-디메톡시에틸티오)프로필아민 설페이트(3-(2,2'-dimethoxy ethylthio)propylamine sulfate), S-베타-아미노에틸 머캅토 아세트산(S-.beta.-aminoethylmercapto acetic acid), S-베타-아미노에틸 머캅토 아세트산의 하이드로클로라이드(hydrochloride of S-.beta.-aminoethyl mercapto acetic acid), N-(2-(벤질티오에틸)아세트아미드(N-(2-benzylthioethyl)acetamide), N-2(-벤질티오에틸)프로피온아미드(N-(2-benzylthioethyl)propionamide), N-(2-벤질티오에틸)부티라미드(N-(2-benzylthioethyl)butyramide), N-(2-벤질티오에틸)메탄 술폰아미드(N-(2-benzylthioethyl)methane sulfonamide), N-(2-벤질티오에틸)에탄 술폰아미드(N-(2-benzylthioethyl)ethane sulfonamide), N-(2-벤질티오에틸)-프로판 술폰아미드(N-(2-benzylthioethyl-propane sulfonamide), N-(2-벤질티오에틸)부탄 술폰아미드(N-(2-benzylthioethyl)butane sulfonamide), S-(2-p-아세트아미도벤젠술폰아미도 에틸)머캅토 아세트산(S-(2-p-acetamidobenzenesulfonamido ethyl) mercapto acetic acid), S-(2-p-아세트아미도벤즈아미드 에틸)머캅토 아세트산(S-(2-p-acetamidobenzamido ethyl) mercapto acetic acid), N-(2-테닐티오에틸)아세트아미드(N-(2-thenylthioethyl)acetamide), 2-벤질티오 프로필아민(2-benzylthio propylamine), 2-벤질티오 2-메틸 프로필아민(2-benzylthio 2-methyl propylamine), 2-(2-p-톨루엔술폰아미도 에틸티오)피리딘 N-옥사이드(2-(2-p-toluenesulfonamido ethylthio) pyridine N-oxide), S-(2-p-부톡시벤즈아미도에틸)머캅토 아세트산(S-(2-p-butoxybenzamidoethyl)mercapto acetic acid), 2-t-부틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-t-butylthio ethylamine hydrochloride), 2-메톡시카보닐 메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-methoxycarbonyl methylthio ethylamine hydrochloride), 2-에톡시카보닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-ethoxycarbonylmethylthio ethylamine hydrochloride), 2-프로폭시카보닐메틸 티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-propoxycarbonylmethyl thio ethylamine hydrochloride), 2-부톡시카보닐메틸티오 에틸아민 하이드로클로라이드(2-butoxycarbonylmethylthio ethylamine hydrochloride), 2,2'-티오 디에틸아민 디하이드로클로라이드(2,2'-thio diethylamine dihydrochloride), 3-(2-아미노에틸티오)알라닌 하이드로클로라이드(3-(2-aminoethylthio)alanine hydrochloride), 2-벤질티오 에틸암모늄 디애시드 포스페이트(2-benzylthio ethylammonium diacid phosphate), 2-메틸티오 에틸아민(2-methylthio ethylamine), N-(메틸티오에틸)p-아세트아미도벤즈아미드(N-(methylthioethyl) p-acetamidobenzamide), N-(2-메틸티오에틸)니코틴아미드(N-(2-methylthioethyl)nicotinamide), N-(2-메틸티오에틸)벤즈아미드(N-(2-methylthioethyl)benzamide), N-(2-메틸티오에틸)p-부톡시벤즈아미드(N-(2-methylthioethyl) p-butoxybenzamide), N-(2-메틸티오에틸)부티라미드(N-(2-methylthioethyl) butyramide), N-(2-메틸티오에틸)프로피온아미드(N-(2-methylthioethyl) propionamide), N-(2-메틸티오에틸)아세트아미드(N-(2-methylthioethyl) acetamide), N-(2-메틸티오에틸)부탄술폰아미드(N-(2-methylthioethyl) butanesulfonamide), N-(2-옥틸티오에틸)메탄술폰아미드(N-(2-octylthioethyl) methanesulfonamide), 2-세틸티오메틸아민 하이드로클로라이드(2-cetylthioethylamine hydrochloride), 2-(2-히드록시에틸티오)에틸아민 하이드로클로라이드(2-(2-hydroxyethylthio) ethylamine hydrochloride), 2-메틸티오에틸아민 페닐 아세테이트(2-methylthio ethylamine phenylacetate), 2-메틸티오에틸아민 운데실레네이트(2-methylthio ethylamine undecylenate)
선택적인 변형 펩티드(OPTIONAL MODIFIED PEPTIDE)
본 발명의 조성물은 3개 내지 50개의 알파, D 및/또는 L 아미노산을 포함하는 펩티드를 포함할 수 있고, 여기서 상기 아미노산은 주로 아르기닌이고, 상기 펩티드는 선택적으로 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 변형을 포함한다:
1) 히스티딘 태그의 편입(incorporation of histidine tag);
2) 지질화(lipidation); 및
3) pegylation(페길화).
히스티딘 태그의 편입(INCORPORATION OF
HISTIDINE
TAG)
한 측면에서, 바람직하게 사용되는 변형 펩티드는 N 말단 또는 C 말단에 하나의 히스티딘 태그를 포함한다. 바람직하게는, 히스티딘의 존재는 칸디다 같은 진균 감염에 대한 펩티드의 효과를 향상시킬 수 있다.
이것은, 히스티딘 태그가 존재하지 않는 등가 펩티드와 비교했을 때 양이온 전하가 그 같은 pH 범위에서 크게 변화하지 않을 수 있다는 점을 감안하면, 매우 예상외다.
적절하게는, 히스티딘 태그가 적어도 두 개의 히스티딘 잔기를 포함할 수 있다. 바람직하게는 히스티딘 잔기의 수는 최대 10일 수 있다. 예를 들어, 히스티딘 태그는 1 내지 10개의 히스티딘 잔기, 바람직하게는 2 내지 6개로 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 히스티딘 태그는 두 개의 잔기로 구성될 수 있다.
유익하게, 히스티딘 태그의 존재는 구강인두 칸디다증 같은 입의 진균 감염 치료에 특히 유용할 수 있다.
구강은 질병 상태에서 pH가 5.5 내지 7이고 건강한 구강일 때 섭취하지 않은 상태에서는 보통 pH가 약 7이다. 그러나 pH는 AMP들의 전하에 영향을 미친다. 또한, 분비되는 타액은 또한 펩티드의 분해를 돕는 프로테아제(protease)를 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 히스티딘 태그를 포함하도록 변형된 본 발명의 펩티드가 특히 경구 투여와 연관된 프로테아제 도전 및 pH 도전을 극복하는데 능숙함을 발견하였다.
따라서, 히스티딘 태그를 포함하는 변형 펩티드는 경구 투여에 적합한 약학 제형으로 구성될 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 약학 조성물에 사용된 펩티드, 본 발명의 치료 또는 예방 방법 및 본 발명의 제 2 의학 용도는 투여 경로 또는 의도된 투여 경로가 경구 투여일 때 히스티딘 태그를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5 범위이다.
지질화
(
LIPIDATION
)
한 측면에서, 본 발명의 조성물에 사용될 때 변형 펩티드는 지질화 된다. 예를 들어, 지질이 3 내지 50개 D 및/또는 L 아미노산을 포함하는 펩티드와 접합 될 수 있고 여기서 아미노산은 주로 아르기닌이다.
본 발명은 놀랍게도 펩티드의 지질화가 미생물에 대한 펩티드의 활성 스펙트럼을 유익하게 넓힐 수 있고 그리고/또는 일부 미생물 감염에 대한 펩티드의 활성을 향상시킬 수 있다는 것을 발견했다.
적절하게는, 본 발명의 지질화된 펩티드는 효모 및 곰팡이 감염(바람직하게는 칸디다 및/또는 아스페르길루스 감염, 바람직하게는 아스페르길루스 감염)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 놀랍게도 클레임된 펩티드의 지질화는 지질화된 펩티드에 대해 강력한 활성을 부여할 수 있음이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 변형 펩티드는 C 말단에, N 말단에 또는 아미노산 잔기들 측(flanked with amino acid residues)에 존재할 수 있는 지질을 포함할 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 펩티드는 C3 내지 C20 지방산, 바람직하게는 C4 내지 C14 지방산, 바람직하게는 C8 내지 C14 지방산, 바람직하게는 C12 지방산을 포함할 수 있다.
적절하게는, 본 발명의 변형 펩티드는 3 내지 50 아미노산 및 C3 내지 C20 지방산, 바람직하게는 C4 내지 C14 지방산, 바람직하게는 C8 내지 C14 지방산, 바람직하게는 C12 지방산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 변형 펩티드는 6 내지 50 아미노산 및 C3 내지 C20 지방산, 바람직하게는 C4 내지 C14 지방산, 바람직하게는 C8 내지 C14 지방산, 바람직하게는 C12 지방산을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 지방산은 아미노산 잔기 양측에 위치할 수 있다. 놀랍게도 지방산을 양측면에 위치시킴(flanking)은 용혈 활성의 감소를 초래하였다.
다른 측면에서, 지방산은 펩티드의 말단에 위치될 수 있다. 놀랍게도, 이것은 더 낮은 MIC의 관점에서 펩티드의 항균 효과를 증가시킬 수 있었다.
바람직한 일 실시 예에서, 지방산은 C12 지방산이다. 유익하게, 이 지방산의 길이는 좋은 항균 효과를 나타내고 부가적으로 낮은 세포 독성 및 용혈 활성을 갖는다.
페길화
된 펩티드 (
PEGYLATED
PEPTIDES)
한 측면에서, 본 발명의 변형 펩티드는 페길화(PEG화) 펩티드이다.
유익하게, PEG화 펩티드는 항균 효과를 여전히 제공하면서 안정성을 강화했다.
적합하게는, PEG 성분의 크기는 대략 300Da 내지 대략 40KDa이다.
아미노산
잔기
(
AMINOACID
RESIDUES)
본 발명의 조성물에 펩티드가 사용되는 경우, 펩티드는 3 내지 50 (바람직하게는 연속하는) 아미노산을 포함할 수 있다.
적절하게는, 펩티드는 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 또는 적어도 45 아미노산을 포함할 수 있다.
적합하게는, 펩티드는 50 미만, 45 미만, 40 미만, 35 미만, 30 미만, 25 미만, 10 미만, 또는 15 미만의 아미노산을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 위 범위에 언급된 아미노산 잔기의 수는 히스티딘 태그 잔기를 포함하지 않는다. 그리하여 한 측면에서 펩티드의 양 단말의 히스티딘 잔기들은 변형 펩티드에서 아미노산의 개수를 결정할 때 계산되지 않는다. 다른 측면에서, 모든 아미노산 잔기는 히스티딘 태그를 구성하는 것을 포함하여 계산된다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 펩티드는 3 내지 20 (바람직하게는 연속) 아미노산, 예를 들어 3 내지 16 아미노산을 포함한다. 바람직하게 펩티드는 5 내지 14 아미노산을 포함한다. 몇몇 측면에서, 펩티드는 12 (바람직하게는 연속) 아미노산을 포함할 수 있다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 아미노산은 아미노산 측쇄의 화학적 및 물리적 특성에 따라 주로 다른 클래스에 배치될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 아미노산은 일반적으로 친수성 또는 극성 아미노산인 것으로 간주되고 다른 아미노산은 소수성 또는 비극성 아미노산으로 간주된다. 소수성 아미노산은 글리신, 류신, 페닐알라닌, 프롤린, 알라닌, 트립토판, 발린, 이소류신, 메티오닌, 티로신 및 트레오닌으로 이루어진 소수성 아미노산들 그룹에서 선택될 수 있다; 양이온성 아미노산은 오르니틴, 히스티딘, 아르기닌 및 리신으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "소수성" 및 "양이온성"은 -1.10 또는 그 이상의 소수성을 가지는 아미노산을 그리고/또는 Fauchere 및 Pliska Eur. J. Med Chem. 10:39 (1983)에 기재된 바와 같이 0 또는 그 이상의 순전하를 갖는 아미노산을 의미할 수 있다. 소수성 또는 비극성 아미노산은 또한 생리하적 pH에서 하전되지 않고(uncharged), 극성이 아니며 일반적으로 수용액에 의해 반발되는 측쇄를 갖는 아미노산이 아미노산을 의미할 수 있다. 아미노산은 천연 아미노산이거나 합성 아미노산일 있다.
적절하게는, 아르기닌 잔기는 펩티드의 주된 아미노산이다. 적절하게는, 아미노산 잔기의 적어도 50%는 아르기닌 잔기이고, 바람직하게 펩티드에서 아미노산의 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%는 아르기닌이다. 바람직하게, 적어도 90%가 아르기닌 잔기이다. 일부 실시 예에서, 펩티드의 모든 아미노산은 (선택적으로 히스티딘 태그 제외) 아르기닌 잔기이다.
적절하게는, 펩티드는 비-우세량으로 아르기닌 이외의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 히스티딘, 오르니틴 및 리신이 사용될 수 있다.
적절하게는, 3-50 (바람직하게 연속적) D 및/또는 L 아미노산은 아르기닌 또는 아르기닌과 리신 잔기의 조합으로 구성되는데 아르기닌 또는 리신 이외의 아미노산 잔기에 대한 0, 1 또는 2 치환들은 제외한다. 바람직하게는, 치환은 (존재하는 경우) 히스티딘, 오르니틴 및 리신으로 구성된 그룹에서 선택되는 다른 양이온 성 아미노산 치환이다. 바람직하게는, 치환은 리신 치환이다.
적절하게는, 펩티드는 아르기닌이 펩티드의 적어도 60%, 바람직하게는 75% 차지하는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 아미노산은 L- 아미노산이다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 펩티드의 아미노산은 적어도 90%, 예를 들어 95% 이상과 같은 97~99% 또는 심지어 100%가 L- 아미노산이다.
또한, 본 발명은 알려진 이성질체 (구조, 입체, 형태(conformational) 및 배위(configurational)), 펩티드 모방체(peptidomimetics), 상기 아미노산들의 구조적 유사체, 및 자연적으로 (예를 들어, 번역 후 변형) 또는 화학적으로 변형된 것들을 포함하고, 비배타적으로, 인산화(phosphorylation), 글리코실화(glycosylation), 술포닐화(sulfonylation) 및/또는 수산화를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 펩티드는 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민 또는 세린을 포함하지는 않지만 본 발명의 특정 펩티드는 이 같은 아미노산이 있어도 활성을 나타낼 수 있다.
펩티드의 하나 이상의 잔기는 펩티드의 생물학적 활성을 바꾸고, 향상하고, 또는 보존하기 위해 다른 것으로 바뀔 수 있다. 이러한 변이체는 예를 들어 상응하는 비-변이체 펩티드의 생물학적 활성의 적어도 10%를 차지할 수 있다. 보전적 아미노산(conservative amino acid)이 종종 이용된다, 즉, 상기와 같이 유사한 화학적 및 물리적 특성으로 아미노산을 치환한다. 따라서, 예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 리신을 아르기닌, 오르티닌 또는 히스티딘으로 바꾸는 것을 포함할 수 있다; 또는 아르기닌을 리신 또는 이소리신으로, 오스티닌을 히스티딘으로; 또는 하나의 소수성 아미노산을 다른 것으로 바꾸는 것을 포함할 수 있다. 치환이 도입된 후, 변이체들의 생물학적 활동이 선별 검사(screen) 된다.
펩티드(PEPTIDES)
본원에 사용된 용어 "펩티드"는 일반적으로 펩티드 결합에 의해 복수의 아미노산 잔기기 함께 결합한 것을 뜻한다. 폴리펩티드 및 단백질과 같은 의미로 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "변형 펩티드"는 주로 아르기닌인 3 내지 50 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 뜻하고, 이는 다음을 더 포함한다: 히스티딘 태그; 및/또는 지방산 및/또는 페길화 펩티드. 적절하게는, 본 발명의 변형 된 펩티드는 선형 펩티드 일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 변형 된 펩티드는 다음으로 구성될 수 있다:
1) 주로 아르기닌인 3 내지 50개의 아미노산 잔기 및 히스티딘 태그;
2) 주로 아르기닌인 3 내지 50개의 아미노산 잔기 및 하나 이상의 지방산;
3) 주로 아르기닌인 3 내지 50개의 아미노산 잔기, 히스티딘 태그 및 하나 이상의 지방산;
4) 주로 아르기닌인 3 내지 50개 아미노산 잔기의 PEG화 펩티드 및 히스티딘 태그;
5) 주로 아르기닌인 3 내지 50개 아미노산 잔기의 PEG화 펩티드 및 하나 이상의 지방산; 또는
6) 주로 아르기닌인 3 내지 50개 아미노산 잔기의 PEG화 펩티드, 히스티딘 태그 및 하나 이상의 지방산.
펩티드는 일반적으로 합성 펩티드 일 수 있다. 펩티드는 단리되거나(isolated), 시험 관내에서 합성될 수 있는, 예를 들어, 고체상 펩티드 합성법, 효소가 촉매 작용을 하는 펩티드 합성, 또는 DNA 재조합 기술에 의해 합성될 수 있는 정제된 펩티드 또는 이의 변이체 일 수 있다.
포유류 세포에 대해 원하지 않는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 활성 펩티드를 확인하려면 개별 펩티드, 또는 펩티드의 라이브러리가 만들어질 수 있고 개별 펩티드 또는 이들 라이브러리의 펩티드는 예를 들어 항진균, 항세균, 항바이러스, 항원충 및 항기생충 활성 및 독성을 포함하나 이제 한정되지 않는 항균 활성 및 독성에 대해서 스크리닝될 수 있다.
본 발명의 펩티드는 상이한 형태, 예를 들어, 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 다른 전구 약물, 염 및 호변 이성질체로 존재할 수 있고, 본 발명은 화합물의 모든 변형 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 펩티드의 염 또는 전구 약물 또는 본 발명의 펩티드 변이체를 포함한다.
투여(ADMINISTRATION)
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이티(moiety)를 함유하는 모 펩티드에서 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 또는 염기 형태의 펩티드를 물 또는 유기 용매 중에 또는 이들의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응하여 제조되어 질 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비 수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418에서 찾을 수 있으며 그 내용 전체는 참조로서 본 명세서에 포함된다; 또한 Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002에서도 찾을 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 여기서 모 화합물은, 예를 들면 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 종래의 무독성 염 또는 제 4 급 암모늄염 같은 그 산 또는 염기 염을 제조하는 것에 의해 변경된다. 이 같은 산 부가 염의 예는 다음을 포함한다: 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스파르테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), 비설페이트(bisulfate), 부티레이트(butyrate), 시트레이트(citrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포술포네이트(camphorsulfonate), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로미드(hydrobromide), 하이드로이오다이드(hydroiodide), 2-히드록시에탄술포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 락테이트(lactate), 말레이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 옥살레이트(oxalate), 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 숙시네이트(succinate), 타르타레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), 토실레이트(tosylate), 및 운데카노에이트(undecanoate). 염기 염은 다음을 포함한다: 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 암모늄 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민(dicyclohexylamine) 염과 같은 유기 염기를 갖는 염, N-메틸-D-글루타민(N-methyl-D-glutamine), 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염. 또한, 염기성 질소 함유 기는 다음과 함께 4급화 될 수 있다: 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로미드(bromide) 및 아이오다이드(iodide); 디메틸, 디에틸, 디부틸 같은 디알킬 설페이트; 및 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아일 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로미드와 같은 아랄킬 할라이드등.
본 발명의 펩티드 또는 펩티드 변이체의 카르복실기의 염은 펩티드를 하나 이상의 원하는 염기의 등가물(equivalent)와 접촉시킴으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있고 여기서, 염기는 예를 들어 금속 수산화물 염기, 예를 들면 수산화 나트륨; 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 중탄산염; 또는 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등이다.
본 발명은 기술된 펩티드의 활성 약학 종을 위해 전구 약물을 포함하는데, 예를 들어 생체 내에서 유리 산으로 전환될 수 있는 카르복실산의 에스테르의 경우와 같이 또는 유리 아미노기로 전환될 수 있는 보호된 아민의 경우와 같이, 하나 이상의 관능기(functional group)가 보호되거나 유도체화 되지만 생체 내에서 관능기로 전환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "전구 약물"(prodrug)은 특히 생체 내에서 부모 구조로 신속하게, 예를 들어 혈중 가수 분해에 의해, 변형되는 구조를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제적 유효량의 시스테아민 및/또는 이의 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 변형 펩티드가 사용될 때, 이는 조성물의 일부를 형성할 수 있고 또는 별도로 투여될 수 있다.
조성물은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 어구 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간의 조직과 또는 경우에 따라 동물의 조직과 접촉하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응이 없는 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 어울리는, 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 뜻한다.
본 발명에 따른 바람직하게 적용되는 병원 진균은 Candida spp. 또는 Aspergillus spp.의 속이다. 예를 들어, 병원 진균은 Candida albicans 또는 Aspergillusfumigatus이다.
진균 감염은 전신, 국소, 피하, 피부 또는 점막 감염일 수 있다. 바람직하게는, 진균 감염은 전신 또는 점막 감염일 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 범위의 병원성 효모 및 곰팡이에 대한 강력한 항진균제이다. 그러나 본 발명의 조성물은 또한 다른 질병의 치료, 예를 들어 여기에 한정되는 것은 아니며 위장관, 비뇨 생식기, 비뇨기 (예, 신장 감염 또는 방광염) 또는 호흡기 감염, 점막 감염과 관련된 증상에 유용할 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명의 조성물은 호흡기/폐 질환 증상의 치료에 특히 낭성 섬유증 또는 COPD에서 유용하다.
용어 "치료"는 본원에 기술된 펩티드의 효과, (전염성) 질환으로 고통받는 환자에게 혜택을 주는 데 관련되고 환자 상태의 개선 또는 질병 진행의 지연 또한 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며 이는 본 발명에 따른 치료 유효량의 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법에 있어서, 미생물 감염은 진균 감염이다. 본 발명의 방법에서, 펩티드는 바람직하게는 경구로 투여된다.
포유류, 조류 및 다른 동물은 여기에 기술된 본 발명의 펩티드, 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있다. 이러한 포유류 및 조류는 인간, 개, 고양이, 및 말, 소, 양, 염소, 닭 및 칠면조 등과 같은 가축을 포함한다. 또한, 식물도 본 발명의 펩티드, 조성물 또는 방법에 의해 치료될 수 있다.
대상이 동물일 때, 본 발명의 방법은 여기에 한정되는 것은 아니며 굽(hoof), 발톱(claw) 및 돼지 족(trotter)을 포함하여 손발톱 모양의 부분에 적용될 수 있다.
원하는 효과를 얻기 위해 조성물, 이의 변형체 또는 이들의 조합 물은, 다른 용량도 유익한 결과를 제공할 수 있지만, 단일 또는 분할된 투여량(dosage)으로서 투여될 수 있으며, 예를 들어 적어도 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 내지 750 mg/kg, 적어도 0.01 mg/kg 내지 약 300 내지 500mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 내지 300 mg/kg 또는 적어도 체중의 약 1 mg/kg 내지 50 내지 100 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 투여량으로 투여될 수 있다. 투여되는 양은 선택된 펩티드 및 그의 임상적 효과, 질병, 체중, 신체 상태, 건강, 포유류의 연령, 예방 또는 치료가 이루어질 것인지 여부, 및 펩티드가 변형되었는지를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 치료제(therapeutic agent)의 투여는 예를 들어, 대상의 생리 조건, 투여 목적이 치료적 또는 예방적인지의 여부, 숙련된 종사자에게 알려진 다른 인자들에 따라 단일 용량으로, 다회 용량으로, 연속 또는 간헐적으로 투여된다. 본 발명의 펩티드의 투여는 사전 선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속일 수 있거나 일련의 이격된 투여랑 일 수 있다. 국소 및 전신 투여가 고려된다.
조성물을 제조하기 위해서, 시스테아민 및/또는 그의 유도체는 합성되거나 다른 방법으로 취득되고 필요에 따라 또는 원하는 바에 따라 정제되고 이어 동결 건조되고 안정화된다. 그리고 나서 조성물은 적절한 농도로 조정될 수 있고 선택적으로 다른 제제와 조합될 수 있다. 단위 투여량에 포함된 해당 펩티드의 절대 중량은 광범위하게 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 적어도 하나의 펩티드 또는 또는 특정 세포 유형에 특이적인 복수의 펩티드가 약 0.01mg 내지 약 2g 또는 약 0.01mg 내지 약 500mg 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 단위 투여량은 약 0.01g 내지 약 50g, 약 0.01g 내지 약 35g, 약 0.1g 내지 약 25g, 약 0.5g 내지 약 2g, 약 0.5g 내지 약 8g, 약 0.5g 내지 약 4g, 또는 약 0.5g 내지 약 2g 이다.
따라서, 따라서, 본 발명의 치료 조성물을 포함하는 하나 이상의 적절한 단위 투여 형태(unit dosage form)는 경구, 비경구 (피하, 정맥 내, 근육 내 및 복강 내 포함), 직장, 피부, 경피, 흉강 내, 폐 및 비내 (호흡기) 경로를 포함한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 치료용 펩티드는 또한 지질 제형으로 제형화 될 수 있거나 또는 서방형 제제일 수 있다 (예를 들어, 마이크로 캡슐화를 사용해서, 참고: WO 94/07529, 및 US Patent No. 4,962,091). 제형(formulation)은, 적절한 경우에 별개의 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은, 액체 담체(liquid carrier), 고체 지지체(solid matrice), 반고체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들의 조합 물과 치료제를 혼합하는 단계를 포함할 수 있고, 그리고 나서 필요하면 생성물을 원하는 전달 시스템으로 도입 또는 성형하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 치료용 조성물이 경구 투여용으로 제조하는 경우, 약학적 제형 또는 단위 투여 형태를 형성하기 위해 이들은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합된다. 경구 투여의 경우, 펩티드는 분말, 과립 형성 물, 용액, 현탁액, 에멀젼으로 또는 츄잉 검으로부터 활성 성분을 섭취하기 위한 천연 또는 합성 중합체 또는 수지에 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 제공될 수 있다. 본 발명의 경구 투여된 치료용 조성물은 또한 서방형으로 제형화 될 수 있고, 예를 들어 시스테아민은 코팅, 마이크로 캡슐화화 될 수 있고 또는 서방 전달 장치 내에 배치될 수 있다. 이러한 제형의 총 활성 성분은 제형의 중량을 기준으로 0.1% 내지 99.9%로 포함한다.
본 발명의 치료용 조성물을 함유하는 약학적 제제는 잘 알려져 있는 방법과 쉽게 입수 가능한 성분을 사용하여 당 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 공통의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화 될 수 있고, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 분말, 에어로졸 등으로 형성된다. 제형에 적합한 부형제, 희석제, 및 담체의 예로는 전분, 셀룰로스, 당, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전재(filler) 및 증량제(extender)뿐만 아니라 완충제를 포함한다. 카르복실메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스(hydroxymethylcellulose) 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등 결합제가 포함된다. 글리세롤, 붕해제(disintegrating agent) 예를 들어 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 같은 제제인 보습제가 포함될 수 있다. 파라핀 같은 용해를 지연시키는 약제도 포함될 수 있다. 4 급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제가 포함될 수 있다. 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate)와 같은 표면 활성제가 포함될 수 있다. 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체가 추가될 수 있다. 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 고체 폴리에틸 글리콜이 포함될 수 있다. 방부제 또한 첨가 될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 셀룰로오스 및/또는 셀룰로스 유도체와 같은 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 또한, 껌, 예를 들어 잔탄, 구아 또는 카보 검 또는 아라비아 고무, 또는 대안으로 폴리에틸렌 글리콜, 벤톤(bentone) 및 몬트모릴로나이트(montmorillonite) 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물을 함유하는 정제 또는 캡슐은 탄산칼슘, 산화 마그네슘 및 탄산 마그네슘과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 또한 염에서 아세트산(acetic acid in a salt), 염에서 구연산, 염에서 붕산, 및 염에서 인산을 포함할 수 있다. 캡슐 및 정제는 또한 셀룰로오스, 젤라틴화 전 전분(pregelatinized starch_, 이산화 규소, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 미세결정 셀룰로오스, 전분, 탈크, 이산화 티탄, 벤조산, 구연산, 옥수수 전분, 광유, 폴리프로필렌 글리콜, 인산 나트륨, 스테아린산 아연(zinc stearate) 등 비활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 펩티드를 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 식물성 오일과 같은 액체 전달체(vehicle) 뿐만 아니라 젤라틴, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate), 전분, 탈크 및 이산화 티탄 등 같은 비활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 적어도 하나의 펩티드를 함유하는 장용 코팅된 캡슐 또는 정제는 위에서 붕해에 저항하고 십이지장의 중성에서 알칼리성 환경에 녹도록 디자인 된다.
본 발명의 치료 조성물은 또한 편리한 경구 투여를 위한 엘릭서(elixir) 또는 용액으로서 또는 예를 들어, 근육 내, 피하, 복강 내 또는 정맥 내 경로에 의한 비경구 투여에 적합한 용액으로서 제형화 될 수 있다. 본 발명의 약학적 제제는 수성 또는 무수 용액 또는 분산액 형태를 또는 대안으로 에멀젼 또는 현탁액 또는 연고 형태의 형태를 취할 수 있다.
따라서, 치료 조성물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)로 제형화 될 수 있으며, 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량의 주입 용기 또는 다중 투여 용기에 의한 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 활성 성분은 유성 또는 수성 전달체에서 현탁액, 용액 또는 유화액을 형성할 수 있고, 그리고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적절한 전달체 (vehicle) 예를 들어 사용전 무균의, 발열물질이 없는 물로부터 구성하기 위한 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득 된 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득 된, 분말 형태 일 수 있다.
이러한 제형은 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달체 및 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 물뿐만 아니라, 생리학적 견지에서 허용되는 하나 이상의 유기 용매를 사용하여, 용액을 제조할 수 있고 여기서 용매는 다음에 열거된 것들에서 선택될 수 있다: 아세톤, 아세트산, 에탄올, 이소 프로필 알코올, 디메틸 술폭시드(dimethyl sulphoxide), "Dowanol"이라는 이름으로 판매되는 제품과 같은 글리콜 에테르, 폴리글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 단쇄 산의 C1-C4 알킬 에스테르, 에틸 또는 이소프로필 락테이트, "Miglyol" 이라는 이름으로 판매되는 제품과 같은 지방산 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 동물, 광물 및 식물성 오일 및 폴리실록산.
본 발명의 펩티드를 포함하는 용매 또는 희석제는 산 용액, 디메틸술폰, N-(2-머캅토프로피오닐) 글리신, 2-n-노닐-l,3-디옥솔란(2-n-nonyl-1,3-dioxolane) 및 에틸 알코올을 포함할 수 있다. 바람직하게는 용매/희석제는 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 붕산, 락트산, 프로피온산, 인산, 벤조산, 부티르산, 말산, 말론산, 옥살산, 숙신산 또는 타르타르산 같은 산성 용매일 수 있다.
또한, 본 발명의 하나 이상의 펩티드 및 하나 이상의 다른 항균제 또는 항진균제를 포함하는 배합 제품이 고려될 수 있고, 여기서 항균제 또는 항진균제는 예를 들어, 암포테리신 B(amphotericin B), 암포테리신 B 지질 복합체(amphotericin B lipid complex) (ABCD), 리포좀성 암포테리신 B(liposomal amphotericin B, L-AMB) 및 리포좀성 니스타틴(nystatin)과 같은 폴리에틸렌, 보리코나졸(voriconazole), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 포자코나졸(pozaconazole) 등과 같은 아졸(azole) 및 트리아 졸(triazole); 카스포푼진(caspofungin), 미카푼진(micafungin)(FK463), 및 V-에치노칸딘(V-echinocandin) (LY303366)과 같은 글루칸 합성효소 억제제; 그리세오풀빈(griseofulvin); 테르비나핀(terbinafine)과 같은 알릴아민(allylamine); 플루시토신(flucytosine) 또는 본원에 기재된 것들을 포함하는 기타 항진균제. 또한, 펩티드는 시클로피록스 올아민(ciclopirox olamine), 할로그포긴(haloprogin), 톨나프테이트(tolnaftate), 운데실네이트(undecylenate), 국소 니사틴(topical nysatin), 아모롤핀(amorolfine), 부테나핀(butenafine), 나프티핀(naftifine), 테르비나핀(terbinafine), 및 기타 국소제와 같은 국소 항진균제와 결합될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 서방형 투여 형태 등으로 제형화 될 수 있다. 제형은 예를 들어 특히 장 또는 호흡 기관의 특정 부분에서 활성 펩티드를, 일정 기간 이상에 걸쳐 방출할 수 있게 구성될 수 있다. 코팅제, 봉투 및 보호 지지체(matrice)를 예를 들어, 폴리락 티드-글리콜레이트(polylactide-glycolates), 리포좀, 마이크로에멀젼, 마이크로입자, 나노입자 또는 왁스로부터 만들 수 있다. 이러한 코팅, 봉투 및 보호 지지체는 내재 장치(indwelling device), 예를 들어 스텐트, 카테터, 복막 투석 튜빙, 배수 장치 등을 코팅하는 데 유용하다.
국소 투여의 경우, 활성제는 표적 영역에 직접 적용하기 위해 업계에서 공지 된 바와 같이 제형화 될 수 있다. 주로 국소 적용을 조건으로 하는 형태는 예를 들어, 크림, 밀크, 겔, 분말, 분산액 또는 마이크로에멀젼, 많든 적든 두꺼워진 로션, 함침된 패드(impregnated pad), 연고 또는 스틱, 에어로졸 제gud (예: 스프레이 또는 포말), 비누, 세제, 로션 또는 비누 같은 형태를 취한다. 이 목적을 위한 기타 기존 형태는 상처 드레싱, 코팅된 붕대 또는 다른 중합체 피복물, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이 및 에어로졸을 포함한다. 따라서, 본 발명의 치료 펩티드는 경피 투여용 패치 또는 붕대를 통해 전달될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 접착성 중합체, 예를 들어 폴리아크릴레이트 또는 아크릴레이트/비닐 아세테이트 공중 합체의 일부가 되도록 제형화 될 수 있다. 장기간의 적용을 위해서는 피부의 수화 및 짓무름을 최소화를 위해 미세다공성 및/또는 통기성 이면 적층 물(backing laminate)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이면 층은 원하는 보호 및 지지 기능을 제공하는 임의의 적절한 두께 일 수 있다. 적합한 두께는 일반적으로 약 10미크론 내지 약 200미크론이다.
국소 투여는 손발톱 코팅 또는 라커(lacquer) 형태일 수 있다. 예를 들어, 항진균성 펩티드는 에틸 아세테이트(NF), 이소 프로필 알콜(USP), 및 이소 프로필 알콜 중 폴리 [메틸 비닐 에테르/말레산]의 부틸 모노 에스테르를 함유하는 국소 투여용 용액에서 제형화될 수 있다.
국소 투여용 약학 제형은 치료될 질환 또는 징후에 특이적인 본 발명의 하나 이상의 펩티드의 예를 들어 약 0.001 mg/ml 및 약 100 mg/ml, 예를 들어 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml를 함유하는 생리학적으로 허용 가능한 완충 식염수를 포함할 수 있다.
연고 및 크림은 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스(base)를 사용해 제형화 될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형 화 될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 활성 펩티드는 또한, 예를 들어 US Patent Nos. 4,140,122; 4,383,529; 또는 4,051,842에 개시된 바와 같이, 이온 삼투요법 등을 통해 전달될 수 있다. 국소 제형에서 본 발명의 치료제의 중량 퍼센트는 다양한 인자들에 의존하지만, 일반적으로 제형의 총 중량의 0.01% 에서 95%이고, 전형적으로 0.1 내지 85 중량% 이다.
점안액 또는 점비액 같은 점적액(drop)은 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비수성 베이스에서 치료 펩티드들 중 하나 또는 그 이상으로 제형화 될 수 있다. 액체 스프레이는 압축 팩에서 편리하게 전달될 수 있거나 펌핑될 수 있다. 점적액은 간단한 점안기-두껑 달린 병을 통해, 액상 내용물을 떨어뜨리는 데 적합한 플라스틱 병을 통해, 또는 특수하게 형성된 클로저(closure)를 통해 제공될 수 있다.
치료 펩티드는 입이나 목구멍에서의 국소 투여용을 위해 더 제형 화 될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 또한, 일반적으로 설탕(sucrose) 및 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth)인 풍미 베이스를 포함하는 로젠지(lozenge); 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 설탕 및 아카시아에서 조성물을 포함하는 향정(pastille); 및 적절한 액체 담체 중 본 발명의 조성물을 포함하는 구강 세정제; 로 더 제형화 될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 용해되거나 용해되지 않을 수 있는 필름 스트립(film strip) 또는 구강정(buccal tablet)로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 제형에 유용한 담체 및/또는 희석제의 구체적인 비제한적인 예로는 물, pH를 7.0-8.0의 인산염 완충 식염수 용액 같은 생리학적으로 허용 가능한 완충 식염수 용액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 호흡기로 투여될 수 있다. 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 조성물은, 예를 들면, 치료제 및 락토스 또는 전분과 같은 적적한 분말 베이스의 분말 혼합물 같은 건조 분말의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 치료 펩티드는 에어로졸 또는 흡입형으로 투여할 때, 또한 수용액에 투여될 수 있다. 따라서, 다른 에어로졸 약학 제형은 예를 들어, 약 0.001 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 예를 들면 0.1 내지 100 mg/ml, 예컨대 표시 또는 0.5-50 mg/ml, 0.5-20 mg/ml, 0.5-10 mg/ml, 0.5-5 mg/ml 또는 1-5 mg/ml의 질병을 처리하기 위한 본 발명의 하나 이상의 펩티드를 함유하는 생리학적으로 허용 가능한 완충 식염수를 포함할 수 있다.
항생제/항진균제(
Antibotic
/
Antifungal
Agent)
본 발명의 조성물은 항생제를 포함할 수 있다. 용어 "항생제"(antibiotic)는 세균 공급원으로부터 유도될 수 있는 항균제(antibacterial agent)를 뜻한다. 항생제는 살균 및/또는 정균 일 수 있다.
일반적으로 항생제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다: 아미노글리코시드(aminoglycosides), 안사마이신(ansamycins), 카바세펨(carbacephem), 카바페넴(carbapenems), 세팔로스포린(cephalosporins) (1세대, 2세대, 3세대, 4세대 및 5세대 세팔로스포린 포함), 린코사미드(lincosamides), 마크롤라이드(macrolides), 모노박탐(monobactams), 니트로퓨란(nitrofurans), 퀴놀론(quinolones), 페니실린(penicillin), 수술폰아미드(sulfonamides), 폴리펩티드(polypeptides) 및 테트라사이클린(tetracyclins). 대안적으로 또는 부가적으로 항생제는 마이코 박테리아에 효과가 있을 수 있다.
일 실시 예에 따르면, 항생제는 아미카신(Amikacin), 젠타마이신(Gentamicin), 카나마이신(Kanamycin), 네오마이신(Neomycin), 네틸미신(Netilmicin), 토브라마이신(Tobramycin) 또는 파로모마이신(Paromomycin) 같은 아미노글리코시드 일 수 있다.
일 실시 예에 따르면, 항생제는 젤다나마이신(Geldanamycin) 및 허비마이신(Herbimycin) 같은 항생제일 수 있다.
대안으로 항생제는 로라카르베프(Loracarbef) 같은 카바세펨(carbacephem) 일 수 있다.
또 다른 실시 예에 따르면, 항생제는 에르타페넴(Ertapenem), 도리페넴(Doripenem), 이미페넴/실라스타틴(Imipenem/Cilastatin) 또는 메로페넴(Meropenem) 같은 카라세펨(carbacephem) 이다.
또는 항생제는 세팔로스포린(1 세대), 예를 들어, 세파드록실(Cefadroxil), 세파졸린(Cefazolin), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로틴(Cefalotin) 또는 세팔로신(Cefalothin), 또는 세팔로스포린(2 세대), 예를 들어, 세파클로르(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세폭시틴(Cefoxitin), 세프프로질(Cefprozil) 또는 세푸록심(Cefuroxime) 일 수 있다. 또는 항생제는 세팔로스포린(3 세대), 예를 들어, 세픽심(Cefixime), 세프디니르(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 페프포톡심(Cefpodoxime), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티족심(Ceftizoxime) 및 세프트리악손(Ceftriaxone) 또는 세팔로스포린(4 세대), 예를 들어, 세페핌(Cefepime) 및 세프토비프롤(Ceftobiprole) 일 수 있다.
항생제는 린코사미드(lincosamides), 예를 들어, 린다마이신(lindamycin) 및 아지트로마이신(Azithromycin), 또는 마크롤라이드(macrolide), 예를 들어, 아지트로마이신(Azithromycin), 클라리트로마이신(Clarithromycin), 디리트로마이신(Dirithromycin), 에리트로마이신(Erythromycin), 록시트로마이신(Roxithromycin), 트롤린도마이신(Troleandomycin), 텔리트로마이신(Telithromycin) 및 스펙티노마이신(Spectinomycin) 일 수 있다.
또는 항생제는 모노박탐(monobactams) 예를 들어 아즈트레오남(Aztreonam), 또는 니트로퓨란(nitrofuran) 예를 들어 퓨라졸리돈(Furazolidone) 또는 니트로류란토인(Nitrofurantoin) 일 수 있다.
항생제는 페니실린, 예를 들어, 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin), 아즈로실린(Azlocillin), 카르베니실린(Carbenicillin), 클록사실린(Cloxacillin), 디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin), 메즈로실린(Mezlocillin), 나프실린(Nafcillin), 옥사실린(Oxacillin), 페니실린 G 또는 페니실린 V, 피페라실린(Piperacillin), 테모실린(Temocillin) 및 티카르실린(Ticarcillin) 일 수 있다.
항생제는 술폰아미드(sulfonamide), 예를 들어, 마페니드(Mafenide), 술폰아미도크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 술파세타미드(Sulfacetamide), 술파디아진(Sulfadiazine), 실버 술파디아진(Silver sulfadiazine), 술파메티졸(Sulfamethizole), 술파메톡사졸(Sulfamethoxazole), 술파닐리미드(Sulfanilimide), 술파살라진(Sulfasalazine), 술피속사졸(Sulfisoxazole), 트리메토프림(Trimethoprim), 및 트리메토프림-술파메톡사졸(코-트리목사졸)(TMP-SMX) 일 수 있다.
항생제는 퀴놀론(quinolone), 예를 들어, 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 에녹사신(Enoxacin), 가티플록사신(Gatifloxacin), 레보플록사신(Levofloxacin), 로메플록사신(Lomefloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 날리딕스산(Nalidixic acid), 노르플록사신(Norfloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 트로바플록사신(Trovafloxacin), 그레파플록사신(Grepafloxacin), 스파르플록사신(Sparfloxacin) 및 테마플록사신(Temafloxacin)일 수 있다.
일 실시 예에 따르면, 항생제는 폴리펩티드, 예를 들어, Bacitracin, Colistin 및 Polymyxin B 일 수 있다.
또한, 항생제는 테트라사이클린(tetracycline), 예를 들어, 데메클로사이클린(Demeclocycline), 독시사이클린(Doxycycline), 미노사이클린(Minocycline) 및 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline) 일 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로 항생제는 마이코박테리아에 효과가 있을 수 있다. 특히 항생제는 클로파지민(Clofazimine), 람프린(Lamprene), 다스폰(Dapsone), 카프레오마이신(Capreomycin), 사이클로세린(Cycloserine), 에탐부톨(Ethambutol), 에티온아미드(Ethionamide), 이소이나지드(Isoniazid), 피라진아미드(Pyrazinamide, 리팜피신(Rifampicin), 리파부틴(Rifabutin), 리파펜틴(Rifapentine) 또는 스트렙토마이신(Streptomycin) 일 수 있다.
일반적으로 항생제는 그람 음성 또는 그램 양성균, 예를 들어 대장균 (Escherichia coli) 및 클렙시엘라 (Klebsiella) 특히 Pseudomonas aeruginosa로부터 발생한 감염 또는 예방에 활성이다.
본 발명의 제품에서 항생제에 대한 시스테아민 및/또는 이의 유도체의 비율은 1:10 내지 10:1일 수 있다; 일반적으로 적어도 2:1 예를 들어, 적어도 3:1 또는 4:1일 수 있다. 또는 본 발명의 제품에서 제2 제제(second agent)에 대한 항생제의 비율은 1:100 내지 1:2000, 예를 들어, 1:500 내지 1:1000일 수 있다. 일 실시 예에 따라, 제2 제제에 대한 항생제의 비율은 약 1:1이다. 바람직하게는 제1 항생제는 비 펩티드 항생 물질이며, 제2 제제는 시스테아민이고 제품은 이들을 2:1에서 4:1까지의 비율로 포함한다.
향진균제는 다음으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다: 플루코나졸(Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole), 카스포푼진(Caspofungin) 및 암포테리신 B(Amphotericin B), 예를 들어, 하나 이상의 플푸코나졸, 이트라코나졸 및 카스포푼진.
활성제는 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여할 수 있다. 활성제는 조합 패키지로 제공될 수 있다. 조합 패키지는 각 활성제의 동시, 개별 또는 순차 투여를 위한 지시와 함께 본 발명의 제품을 포함할 수 있다. 순차적 투여의 경우, 활성제는 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에서, 단어는 "포함한다" 및 "함유한다" 및 이들 단어의 변형 예를 들어, "포함", "포함하는"'은 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 뜻하고, 다FMS 모이티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하고자 하는 의도는 아니다(배제하지 않는다).
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에서, 단수는 문맥에 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 본 명세서는 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 복수뿐만 아니라 단수로 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면 또는 실시 예와 관련하여 설명된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학 모이티 또는 화학 기는 양립하지 않는 것이 아니라면 본원에 기재된 다른 측면 또는 실시 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다.
실시 예
다음의 실시 예는 본 발명을 설명한다.
실시 예 1
C. albicans 질 분리에 대한 시스테아민(Lynovex) (NM001)의 최소 억제 농도 테스트.
목적:
실험의 목적은 Candida albicans 73/025 외음질 분리에 대한 Lynovex의 MIC (NMOOl)을 결정하는 것이었다. 2 x 최종 농도에서 Lynovex (NMOOl)의 연속 두배 희석(serial doubling dilution)을 포함하는 플레이트(plate)가 준비되었다. CLSI M27-A3의 프로토콜에 따라, 배양(culture)은 2 x RPMI-1640로 준비되었고, 플레이트에서 같은 부피로 혼합되어 그 결과 1 x RPMI-1640, 하기의 화합물의 농도 및 C. albicans에 대한 CLSI 표준 접종물(CLSI standard inoculum)이 준비되었다. 이것들은 35℃에서 인큐베이션 되었고 BioTek(바이오텍) 플레이트 판독기에서 24시간 및 48시간에서 판독되었다.
항진균성 테스트 화합물
Lynovex(NMOOl)
방법:
배양의 준비
1. 30℃에서 밤새 성장된 Candida albicans 배양
2. 인큐베이터에서 배양 제거. 밤새 배양된 것에 2 ml의 멸균 dH20 첨가 및 한천 표면에서 세포를 씻는다. 새로운(fresh) 비쥬(bijou) 튜브에 세포 배치.
3. 연속 두배 희석 실시하고 MacFarland 표준의 동일한 볼륨에 대한 측정.
a. 미량정량(microtitre) 플레이트의 웰(well) A1에 100㎕ 배양 첨가.
b. 웰 A2~A11에 100㎕ 멸균 dH20 첨가.
c. 미량정량 플레이트의 웰 A2에 100㎕ 배양 첨가 및 혼합, 그 결과 2분의 1 희석.
d. A2에서 100㎕ 취득 및 및 플레이트 A3에 첨가하고, 그 결과 4분의 1 희석.
e. 이는 A11까지 계속되는데 A11에서 100㎕가 제거되고 버려진다.
f. 웰 A12는 잘 혼합된 100㎕ 0.5 MacFarland 표준을 함유한다.
g. 플레이트는 BioTek에서 OD530에서 판독
h. 요구되는 세포의 농도는 0.5 MacFarland 표준의 등가물(equivalent)과 같을 것이다.
4. 멸균 dH20에서 세포를 0.5 McFarland 표준(예를 들면 1/16의 희석이 필요할 수 있음)의 등가물로 희석(Dilute cells to the equivalent of the 0.5 MacFarland Standard (for example a 1 in 16 dilution may be required) in sterile dH20).
5. 배양은 이어 1/50으로 물에 더 희석(100㎕ 배양 + 4900㎕ 멸균물)(Culture then further diluted 1 in 50 into water(which is 100㎕ culture + 4900㎕ sterile water)
6. 배양은 이어 1/20으로 2 x RPMI-1640에 더 희석 (1 ml의 배양 + 19 ml 2 x RPMI-1640)
플레이트 준비
1. 플레이트 상의 최고 높은 최종 농도는 레이아웃(layout)에서 기술한 바와 같이 프로토콜의 끝에 있을 것이다. 세포의 첨가를 허용하기 위해 이것은 2 x 최종 농도로 준비되었고, 예를 들어 20,000㎍/ml 가 준비되었고, 그래서 세포가 첨가된 경우에 이것은 절반으로 떨어져 10,000㎍/ml이 된다.
2. 각 화합물의 용액은 멸균 비쥬(bijoux)에서 준비되었고 최종 5ml(5000㎕) 볼륨(volume)이었다.
3. 웰 A1-A3, A4-A6, A7-A9와 A10-A12는 화합물의 최고 농도 100㎕를 웰에 첨가하여 준비되었다(화합물이 A1-3 및 A7-9에만 첨가되는 클로트리마졸(Clotrimazole) 플레이트는 제외).
4. 다른 모든 웰은 50㎕ 멸균 dH20 를 함유한다,
5. 연속 두 배 희석은 A1-A3에서 B1-B3으로 수행되었으며 이때, A1-A3에서는 50㎕가 제거되어 B1-B3에 첨가되고 잘 혼합되었다. 그리고 나서 50㎕를 B1-B3에서 제거하여 C1-C3에 첨가하고 잘 혼합한다. 그리고 나서 50㎕를 C1-C3에서 제거하여 D1-D3에 첨가하고 잘 혼합한다. 이 과정은 F1-F3까지 반복된다. F1-F3에서는 50㎕를 제거하여 버린다. G1-G3 및 H1-H3은 물만을 포함하며 미처리 및 미접종 대조군이 될 것이다.
6. 동일한 절차가 행(column) A4-A6, A7-A9, 및 A10-12 웰에서 반복된다. 페이지의 아래의 플레이트 레이아웃을 참조하라.
칸디다(Candida)로 플레이트를 접종
1. 플레이트 상의 모든 웰에 준비된 칸디다 배양 5㎕를 첨가한다, 하지만 물 및 2 x RPMI-1640를 함유하고 있는 HI-HI2 (하단 행)은 제외하여 이들은 비접종 대조군이 된다.
2. 플레이트는 OD530에서 BioTek에서 판독된다.
3. 플레이트는 물의 페트리 접시(Petri dish) 또는 습한 조직의 베드(bed)를 함유하는 플라스틱 박스에 놓인다. 박스는 밀봉되고 35℃에 방치된다. 접시에서 또는 조직에서 물의 존재는 습도가 비교적 높은 환경을 제공한다.
4. 플레이트는 24시간과 48시간에 판독되고 MIC 그래프가 플롯팅 된다.
플레이트 레이아웃
Lynovex 플레이트
결과
보이는 바와 같이, 시스테아민은 Candida albicans의 성장을 억제하였다.
실시 예 2
Aspergillus fumigatus에 대한 Lynovex(시스테아민) (NM001)의 최소 억제 농도 시험
목적
본 실험의 목적은 다양한 Aspergillus fumigatus 균주에 대한 Lynovex의 MIC (NMOOl)을 결정하는 것이었다. 미량정량 플레이트는 2 x 최종 농도에서 Lynovex (NMOOl)의 연속 두배 희석을 포함하여 준비되었다. 이어 CLSI M38-A2의 프로토콜에 따라, 배양이 2 x RPMI-1640로 준비되었고, 플레이트에서 같은 부피로 혼합하여 그 결과 1 x RPMI-1640, 아래 나타난 화합물의 농도와 A. fumigatus 에 대한 CLSI 표준 접종물을 얻었다. 이것들은 37℃에서 배양되었고 24시간 및 48시간에 BioTek 플레이트 판독기에서 판독되었다.
항진균성 테스트 화합물
Lynovex (NM001)
방법:
베양의
준비
1. A. fumigatus 2002/0066, AF20, AF22 및 NCPF2939의 배양은 최적의 포자(spore) 생산을 위해 감자포도당한천(Potato Dextrose Agar, PDA) 경사면에서 37℃로 72시간 이상 자란다.
2. 인큐베이터에서 배양이 제거되고 한천 표면에서 배양을 씻기 위해 경사면 상의 배양에 멸균 1ml 식염수 0.85% 첨가하였다. 포자는 새로운 튜브에 모아 졌다.
3. 포자에 대한 연속 두 배 희석은 실시되었고 530nm 광 밀도에서 측정 하였다. 세포의 밀도는 CLSI 문서 M38A에 명시된 바와 같이 0.09 ~ 0.13의 OD 530nm로 조정되었다.
4. 포자는 1/50으로 2 x RPMI-1640에 더 희석되었다(The spores were then further diluted 1 in 50 into 2 x RPMI-1640).
5. 희석된 포자는 미량정량 플레이트에서 Lynovex와 동일한 부피로 첨가되었다 (50㎕ 세포가 미량정량 플레이트에서 50㎕ Lynovex 에 첨가되었다).
플레이트 준비
1. Lynovex의 원액을 10mg/ml로 준비하였다. 이 프로토콜의 끝의 플레이트 레이아웃은 포자의 첨가 다음 플레이트의 최종 농도이다. 그러므로 플레이트는 세포가 첨가될 때 희석을 허용하기 위해 2 x 최종 농도로 준비되어야 한다. 그리하여 플레이트에 준비된 Lynovex는 10mg/ml (10,000㎍/ml)이고, 세포 첨가 후 플레이트의 최종 농도는 5mg/ml (5,000㎍/ml)이다.
2. 10mg/ml에서 Lynovex 100㎕가 웰 A1-A3 및 A7-A9에 첨가된다.
3. 다른 모든 웰은 50㎕ 멸균 dH2O 를 함유한다.
4. 연속 두 배 희석이 A1-A3에서 B1-B3으로 수행되고 이때 A1-A3에서 50㎕가 제거되어 B1-B3에 놓이고 잘 혼합되었다. 그리고 나서 50㎕가 B1-B3에서 제거되어 C1-C3에 놓이고 잘 혼합되었다. 그리고 나서 50㎕를 C1-C3에서 제거하여 D1-D3에 놓고 잘 혼합한다. 이 과정은 H1-H3까지 반복된다. H1-H3에서는 50㎕가 제거되고 A4-6에 첨가되고 희석이 F4-6까지 수행된다. G4-6 및 H4-6은 물만을 포함하고 미처리 및 미접종 대조군이 된다.
5. 플레이트의 두 번째 절반에 있는 웰에 대해서도 동일한 과정을 반복되었는데, Lynovex가 A7-9에 첨가되고 희석이 H7-9까지 수행된 다음 A10-12에서부터 계속된다.
A. fumigatus로 플레이트 접종
1. 플레이트 상의 모든 웰에 준비된 A. fumigatus 포자에 50㎕를 첨가한다. 하지만 물 및 2 x RPMI-1640를 함유하고 있는 H4-6 및 H10-H12은 (비접종 대조군) 제외 한다.
2. G4-6 및 G10-12는 접종 대조군이고 포자를 가지고 있지만 Lynovex는 없다.
3. 플레이트는 OD530에서 BioTek에서 판독된다.
4. 플레이트는 물의 페트리 접시 또는 습한 조직의 베드를 함유하는 플라스틱 박스에 놓인다. 박스는 밀봉되고 37℃에 배치된다. 접시 또는 조직에서 물의 존재는 습도가 비교적 높은 환경을 제공한다.
5. 플레이트는 24시간과 48시간에 판독되고 MIC 그래프가 플롯팅 되었다.
플레이트 레이아웃
포자 추가 후 최종 Lynovex 플레이트
실시 예 3
갓 생성된 객담 샘플이 CF 환자에게서 획득되었고, 도말(plating out) 되기 전에 1mg/ml 시스테아민, 1mg/ml 시스테아민 및 토브라마이신(10-100㎍/ml)의 단일 투여 용량에 노출되고 처리되지 않은 객담 샘플과 비교하여 미생물의 콜로니 형성 유닛의 수를 평가하기 전 4시간 및 24시간 인큐베이션 되었다. 그 결과를 도 5에 나타낸다.
실시 예 4
E.
dermatitidis
의
임상적 분리에 대한 이트라코나졸(
Itraconazole
),
플루코
나졸(Flconazole) 및 카스포푼진(Caspofungin) 의 최소 억제 농도 테스트
목적:
본 실험의 목적은 Exophiala dermatitidis CA01 임상적 분리에 대한 이트라코나졸, 플루코나졸 및 카스포푼진의 MIC룰 결정하는 것이었다. 2개의 Candida spp. 균주(C.krusei ATCC6258 및 C. parapsilosis ATCC22019) 및 Exophiala jeanselmei 참조 균주 NCPF2377이 또한 테스트 되었다. 이들은 품질 관리 균주 역할을 했다. 2 x 최종 농도에서 항진균제를 연속 두 배 희석을 함유하는 평평한 ㅂ바닥(flat-bottomed) Nunc 플레이트가 준비되었다. CLSI M38-A2의 프로토콜에 따라, 배양이 2 x RPMI-1640로 준비되었고, 플레이트에서 같은 부피로 혼합되어 그 결과 1 x RPMI-1640, 하기의 화합물 농도, 및 CLSI 표준 접종물이 준비되었다. 이것들은 35℃에서 배양되었고 24시간 및 48시간 (Candida spp.) 또는 120시간 (Exophiala spp.)에서 530nm BioTek 플레이트 판독기에서 판독되었다.
항진균성 테스트 화합물
이트라코나졸
플루코나졸
카스포푼진
디메틸술폭사이드(DMSO; 전달체 대조군)
방법:
베양
준비
7. Candida spp. 배양이 사부로드포도당한천(Sabouraud dextrose agar) 경사면 상에 30℃에서 밤새 성장하였다.
8. Exophiala spp. 배양은 감자포도당한천 경사면 상에서 6일 동안 35℃에서 성장하였다.
9. 인큐베이터에서 배양은 제거되었고 2 ㎖의 멸균 0.15M의 NaCl가 밤새 배양된 배양에 첨가되었고, 포자 및 균사 현탁액이 한천 표면에서 수확되어 멸균 플라스틱 비쥬 튜브에 옮겨졌다.
a. Exophiala spp. 배양은 균사가 바닥에 닿도록 허용하고 최대 10분 동안 방치되었다. 포자의 상단 층은 멸균 플라스틱 비쥬 튜브에 옮겨졌다.
10. 두 배 연속 희석을 실시하였고 0.5 McFarland 표준을 얻기 위해 광학 밀도를 분광 광도계로 측정하였다.
a. 미량정량 플레이트의 웰 A1에 100㎕ 배양 첨가.
b. 웰 A2-A11에 100㎕ 멸균 0.15M NaCl 첨가.
c. 미량정량 플레이트의 웰 A2에 100㎕ 배양 첨가 및 피펫팅으로 혼합.
그 결과 1/2 희석.
d. A2에서 100㎕ 취하여 플레이트에 A3에 추가하고 피펫팅으로 혼합.
그 결과 1/4 희석
e. 이것은 A12까지 계속되며, A12에서는 100㎕이 제거되고 버려짐.
f. 이 같은 연속 희석은 나머지 3개의 배양을 위해 열 B-D에서 반복되었다.
g. 0.5 McFarland 표준이 웰 E1-E2에 첨가되었다.
h. 플레이트는 BioTek 상에서 OD530에서 판독됨.
i. 요구되는 세포의 농도는 0.5 MacFarland 표준의 등가물과 같을 것이다.
11. 세포를 멸균 0.1 5M NaCl에 0.5 McFarland 표준의 등가물로 희석 (예를 들어 1/32 희석이 요구될 수도 있음)
12. 배양은 이어서 1/50으로 2 x RPMI-1640 (100㎕ 배양 + 4900㎕ 2 x RPMI-1640)에 더 희석되었다.
플레이트 준비
7. 플레이트에서 최고 최종 농도는 레이아웃에서 기술된 바와 같이 프로토콜의 끝에 있다. 세포의 첨가를 허용하기 위해 이것은 2 x 최종 농도로 제조되었고, 예를 들어 2000㎍/ml 플루코나졸이 제조되었고 그래서 세포가 첨가된 경우에 이것은 절반으로 떨어졌다 1000㎍/ml.
8. 테스트 화합물들 각각의 용액은 멸균 플라스틱 비쥬 튜브에서 준비되어, 최종 5ml 부피로 된다.
9. 웰 A1-A3 및 A7-A9는 200㎕의 최고 농도의 화합물을 웰에 첨가하는 것에 의해 준비되었다.
10. 다른 모든 웰은 100㎕ 멸균 dH20를 함유한다.
11. 연속 두 배 희석은 A1-A3에서 B1-B3으로 수행되고, 여기서 A1-A3에서는100㎕가 제거되어 B1-B3에 놓이고 잘 혼합되었다. 그리고 나서 100㎕가 B1-B3에서 제거되어 C1-C3에 놓이고 피펫팅으로 잘 혼합되었다. 그리고 나서 100㎕을 C1-C3에서 취하여 D1-D3에 놓고 잘 혼합하였다. 이 과정은 H1-H3까지 반복되었다. H1-H3에서 100㎕가 제거되어 A4-6에 첨가되었다. 이 같은 희석이 똑같은 방식으로 G4-6까지 수행되며 G4-6에서 최종 100㎕가 제거되고 폐기되었다. H4-6은 물을 포함하고 미처리 및 미접종 대조군이다.
12. 동일한 절차가 웰의 행 A7-A9, 및 A10-12에서 반복되었다. 아래의 플레이트 레이아웃을 참조하라.
Candida
spp
.
/
Exophiala
spp
.
으로
플레이트 접종
5. 모든 wells에 준비된 배양 100㎕를 첨가하였다. 하지만 물 및 2 x RPMI-1640 만을 함유하고 있는 H10-H12 (바닥 열)은 (비접종 대조군) 제외하였다.
6. 플레이트는 OD530에서 BioTek에서 판독되었다.
7. 플레이트는 물의 페트리 접시 또는 습한 조직의 베드를 함유하는 플라스틱 박스에 놓인다. 박스는 밀봉되고 35℃ (Exophiala spp.) 또는 30℃에 (Candida spp.) 인큐베이션 된다. 접시 또는 조직에서 물의 존재는 습도가 비교적 높은 환경을 제공한다.
8. Candida spp. 플레이트의 OD530은 24시간 및 48시간 후 판독되었고, 더 늦게 성장하는 Exophiala spp. 플레이트는 97시간 밑 120시간 후 판독되었다.
9. 원시(raw) BioTek 데이터는 Gen5 소프트웨어를 사용하여 변형되고 GraphPad Prism 4 소프트웨어를 사용하여 그래프로 도시되었고 MIC가 결정되었다.
플레이트 레이아웃
Exophiala
dermatitidis
CAO1
에
대한,
Lynovex
(NM001)와 함께 사용되는 항진균제의 항진균 활성
목적:
이 실험의 목적은 Exophiala dermatitidis CAO1의 항진균제 민감성에 대한 Lynovex(NM001)의 효과를 측정하는 것이다. 미량정량 플레이트가, 브로스(broth) 마이크로희석(microdilution) 체커판 방법을 위해 CLSI 권고에 따라, 준비되었다. 이 플레이트는 Lynovex(NM001)의 연속 두 배 희석과 향진균제의 연속 두 배 희석의 조합을 함유하며 항진균제는 플루코나졸, 이트라코나졸, 카스포푼진 및 암포테리신 B가 사용되었다. Lynovex (NM001)와 항진균제는 초기에 4 x 최종 농도로 준비되었으며, 그 조합 후 2 x 최종 농도로 희석되었다. 배양은 2 x RPMI-1640로 준비되었고, 플레이트에서 같은 부피로 혼합되어 그 결과 1 x RPMI-1640 및 하기 화합물의 1 x 농도가 얻어졌다. 이것들은 35℃에서 배양되었고 72시간, 96시간, 120시간, 및 144시간에 BioTek 플레이트 판독기에서 판독되었다.
항진균성 테스트 화합물
플루코나졸, 이트라코나졸, 카스포푼진 및 암포테리신 B와 Lynovex (NM001)의 조합
방법:
배양의 준비
6. 세 개의 개별 Exophiala dermatitidis CAO1 배양이 PDA 경사면에 6일 동안 35℃에서 성장하였다.
7. 인큐베이터에서 배양은 제거되었다. 2 ml 멸균 0.15M NaCl이 밤새 배양된 배양에 첨가되었고 한천 표면에서 세포가 수확되었다. 새로운 비쥬 튜브에 세포가 배치되었다.
8. 배양은 균사가 바닥에 닿도록 허용하고 최대 10분 동안 방치되었다. 분생포자의 상단 층은 새로운 비쥬 튜브에 옮겨졌다. 균사는 폐기되었다.
9. 두 배 연속 희석을 실시하였는데 각 배양은 0.5 McFarland 표준을 달성하기 위해 광학 밀도가 분광 광도계로 측정되었다.
a. 미량정량 플레이트의 웰 F1에 100㎕ 배양이 첨가되었다.
b. 웰 F2- F12에 100㎕ 멸균 0.15M NaCl이 첨가되었다.
c. 미량정량 플레이트의 웰 F2에 100㎕ 배양이 첨가되었고 피펫팅으로 혼합되었다.
그 결과 1/2 희석.
d. F2에서 100㎕ 제거하여 플레이트에 F3에 첨가하고 피펫팅으로 혼합하였다.
그 결과 1/4분 희석
e. 이것은 F12까지 계속되었다. F12에서는 100㎕이 취해지고 폐기되었다.
f. 이 희석 시리즈는 나머지 2개의 배양에 대해 열 G-H에서 반복되었다.
g. 플레이트는 BioTek에 OD530에서 판독됨.
h. 요구되는 세포의 농도는 0.5 MacFarland 표준의 등가물과 같은 것, 또는 OD530 0.12-0.15일 것이다.
10. 세포를 멸균 0.15M NaCl에서 0.5 McFarland 표준 등가물로 희석 (예를 들어 1/128 희석이 요구될 수도 있음)
11. 배양은 이어서 1/50으로 2 x RPMI-1640 (1.1ml 배양 + 53.9ml 2 x RPMI-1640)에 희석된다.
플레이트 준비
이 준비 단계는 두 부분에서 발생한다. 첫째, Lynovex (NM001) 및 항진균제는 플레이트에서 각각 연속으로 희석된다. 접종하기 전에 똑같은 부피의 Lynovex 및 항진균제가 새로운 미량정량 플레이트에서 조합된다.
1 단계
: 항진균제 플레이트 준비
6. Lynovex 및 항진균제의 원료 용액을 원하는 농도의 4배로 준비했다. 이 프로토콜의 마지막에 있는 플레이트 레이아웃이 Lynovex와 항진균제 조합의 접종 물의 첨가에 따른 플레이트의 최종 농도이다. 예를 들어, Lynovex는 초기에 10 mg/ml로 준비되었고 세포의 첨가에 따른 플레이트의 최종 농도는 2.5mg/ml이다.
7. 10 mg/ml의 Lynovex 300㎕를 A 열의 각 웰에 첨가한다.
8. 다른 모든 웰은 150㎕ 멸균 dH20를 함유한다.
9. 연속 두 배 희석은 A에서 B까지 수행되고, A에서는 150㎕ 제거되어 B에 놓이고 잘 혼합되었다. 그리고 나서 100㎕를 B에서 제거하여 C에 놓고 잘 혼합한다. 이 과정은 G열까지 반복되고 G열에서는 150㎕가 폐기된다. H열은 물만을 포함하고 조합될 때 미처리 및 미접종 대조군일 뿐만 아니라 단지 항진균제일 것이다(Row H contains water alone and will be antifungal only as well as untreated and uninoculated controls when combined).
10. 동일한 절차가 다른 4개의 항진균제에 대해 반복되며 플레이트의 행 1-2에 대해서 연속 희석이 진행된다. 즉, 행 10에서 최종 희석에서, 최종 150㎕는 폐기된다. 행 11과 행 12는 물만을 함유하고 조합될 때 미처리 및 미접종 대조군일 뿐만 아니라 단지 Lynovex일 것이다.
2 단계
: 플레이트 준비 도전(challenge plate preparation)
1. A1에서 50㎕ Lynovex 희석액과 A1에서의 50㎕ 항진균 희석액을 조합하여 새로운 미량정량 플레이트의 A1에 혼합한다.
2. 이 단계는 모든 웰이 조합될 때까지 반복되고 이에 따라 Lynovex/항진균 농도가 반으로 되고 총 부피 100㎕가 된다.
3. 웰 H11 및 H12는 멸균 dH20 10㎕를 함유하고 각각 무처리 및 비접종 대조군이 될 것입니다.
E. dermatitidis CA01으로 플레이트 접종
6. 준비된 E. dermatitidis CA01 배양 100㎕(총 부피 200㎕)를 H12를 제외한 모든 웰에 첨가한다. 하나의 배양액을 모든 조합에 대하여 시험하였는데, 이는 각 조합의 3회 반복을 내었다.
7. H12는 100㎕ 물 및 100㎕ 2 x RPMI-1640 를 함유하고 비접종 대조군을 구성한다.
8. 플레이트는 OD530에서 BioTek에서 판독된다.
9. 플레이트는 물의 페트리 접시를 함유하는 플라스틱 박스에 놓이고 밀봉되고 35℃에서 인큐베이트 된다. 접시 또는 조직에서 물의 존재는 습도가 비교적 높은 환경을 제공한다.
10. OD530은 72시간, 96시간, 120시간 및 144시간에 판독되고 Microsoft Excel을 사용하여 원시 데이터를 처리한다.
11. 부분저해농도(FIC:Fractional Inhibitory Concentration) 지수 값은, 다음의 식에 의해 72 시간 동안 MIC100 및 그 이후 시간 동안 MIC50를 사용하여 생성된다:
MIC Drug A in Combination: 다른 약물과 조합한 약물 A의 MIC
MIC Drug A Alone: 약물 A 단독의 MIC
플레이트 레이아웃
1 단계 레이아웃:
2단계 레이아웃:
결과
표 1: CLSI M38-A2* 브로스 마이크로 희석 과정을 사용한 임상 항진균제 플푸코나졸(Fluconazole), 이트라코나졸(Itraconazole) 및 카스포푸진(Caspofungin)에 대한 Exophiala dermatitidis CA01의 시험관 내 최소 억제 농도(MIC). CLSI 승인 Candida spp. QC 균주는 허용된 범위 내에서 MIC 값을 제공한다.
* - CLSI (2008) Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard - Second Edition. (M38-A2).
표 2: 임상 항진균제와 조합으로 사용된 Lynovex(NM001)의 브로스 마이크로희석 체커판 분석. Lynovex 및 항진균제 단독 및 그 조합에 대한 시험 관내 MIC100 데이터는 35℃에서 72시간 인큐베이션 한 후 생성되었고 FICI를 위해 분석되었다. 각 조합에 대한 FICI 값이 확인되었고 평균이 제시되었다; <0.5; 시너지, 0.5-1; 가산, >1;무관. (Burkhart et al 2002)
표 3: 임상 항진균제와 조합으로 사용된 Lynovex(NM001)의 브로스 마이크로희석 체커판 분석. Lynovex 및 항진균제 단독 및 그 조합에 대한 시험 관내 MIC100 데이터는 35℃에서 96시간 인큐베이션 한 후 생성되었고 FICI를 위해 분석되었다. 각 조합에 대한 FICI 값이 확인되었고 평균이 제시되었다; <0.5; 시너지, 0.5-1; 가산, >1;무관. (Burkhart et al 2002)
표 4: 임상 항진균제와 조합으로 사용된 Lynovex(NM001)의 브로스 마이크로희석 체커판 분석. Lynovex 및 항진균제 단독 및 그 조합에 대한 시험 관내 MIC100 데이터는 35℃에서 120시간 인큐베이션 한 후 생성되었고 FICI를 위해 분석되었다. 각 조합에 대한 FICI 값이 확인되었고 평균이 제시되었다; <0.5; 시너지, 0.5-1; 가산, >1;무관. (Burkhart et al 2002)
표 5: 임상 항진균제와 조합으로 사용된 Lynovex(NM001)의 브로스 마이크로희석 체커판 분석. Lynovex 및 항진균제 단독 및 그 조합에 대한 시험 관내 MIC100 데이터는 35℃에서 144시간 인큐베이션 한 후 생성되었고 FICI를 위해 분석되었다. 각 조합에 대한 FICI 값이 확인되었고 평균이 제시되었다; <0.5; 시너지, 0.5-1; 가산, >1;무관. (Burkhart et al 2002)
Claims (9)
- 효모 및/또는 곰팡이에 의해 유발되는 감염을 치료 및/또는 방지하기 위한 시스테아민 또는 그 유도체를 포함하는 조성물.
- 제1 항에 있어서,
상기 감염은:
Candida spp., (예, C. albicans), Aspergillus spp., Epidermophyton spp., Exophiala spp., Microsporum spp., Trichophyton spp., (예, T. rubrum and T. interdigitale), Tinea spp., Blastomyces spp., Blastoschizomyces spp., Coccidioides spp., Cryptococcus spp. (예, Cryptococcus neoformans), Histoplasma spp., Paracoccidiomyces spp., Sporotrix spp., Absidia spp., C ladophialophora spp., Fonsecaea spp., Phialophora spp., Lacazia spp., Arthrographis spp., Acremonium spp., Actinomadura spp., Apophysomyces spp., Emmonsia spp., Basidiobolus spp., Beauveria spp., Chrysosporium spp., Conidiobolus spp., Cunninghamella spp., Fusarium spp., Geotrichum spp., Graphium spp., Leptosphaeria spp., Malassezia spp. (예, Malassezia furfur), Mucor spp., Neotestudina spp., Nocardia spp., Nocardiopsis spp., Paecilomyces spp., Phoma spp., Piedraia spp., Pneumocystis spp., Pseudallescheria spp., Pyrenochaeta spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Rhodotorula spp., Saccharomyces spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp., Sporobolomyces spp., Syncephalastrum spp., Trichoderma spp., Trichosporon spp., Ulocladium spp., Ustilago spp., Verticillium spp., Wangiella spp 로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 또는 그 이상에 의해 유발되는 조성물. - 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
상기 감염은 Candida spp ., Aspergillus spp. 또는 Cryptococcus spp.에 의해 유발되는 조성물. - 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
상기 감염은 Exophiala spp에 의해 유발되는 조성물. - 칸디다증(candidiasis)(OPC 포함), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 아스페르길루스증(aspergillosis) (기관지폐 아스페르길루스증, 만성 폐 아스페르길루스증 및 아스페르길루스종(aspergillomata) 포함); 바시디오볼루스진균증(basidiodiabolomycosis); 분야균증(blastoycokis); 콕시디오이데스 진균증(coccidioidomycosis) 크립토코커스증(cryptoccocis); 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD); 기저 뇌수막염(basal meningitis); 피부사상균증(dermatophytosis); 손발톱진균증(onchomycosis); 피부사상균피진(dermatophytids); 모내사상균증( endothrix); 모외사상균증(exothrix); 진균 뇌수막염(fungal meningitis), 진균혈증(fungemia), 식노(heaves); 히스토플라즈마증(histoplasmosis), 진균증(mycosis), 고막진균증(myringomycosis), 파라콕시디오이도진균증(paracoccidioidomycosis), 페니실륨증(penicilliosis), 사모증(piedra), 뉴모시스티스증( pneumocytosis) 폐폄(pneumonia), 스포로트리쿰증(sporoptrichosis), 백선(tinea), 제오스포룸(zeospora) 및 접합진균증(zygomycosis)으로 이루진 그룹에서 선택된 하나 이상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 시스테아민을 포함하는 조성물.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물인 조성물. - 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 항생제 또는 추가 항진균제를 포함하는 조성물. - 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항생균제는 플루코나졸, 이트라코나졸 카스포푼진 및 암포테리신 B로 구성된 그룹에서 하나 또는 그 이상 선택되는 조성물. - 효모 또는 곰팡이에 의해 유발된 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로, 상기 방법은, 약학적 유효량의 시스테아민 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
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