JP2017532317A - 酵母／糸状菌によって引き起こされる感染症を治療する際のシステアミンの使用 - Google Patents

酵母／糸状菌によって引き起こされる感染症を治療する際のシステアミンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、酵母又は糸状菌によって引き起こされる感染症を治療する際に使用するためのシステアミン又はその誘導体を含む組成物に関する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、酵母及び/又は糸状菌によって引き起こされる感染を治療又は予防する際のシステアミン及びその誘導体の使用に関する。
発明の背景
侵襲性真菌感染症の頻度は、一般的な集団及び免疫抑制患者の両方において過去20年間増加し続けて、非常に多くの感染症がアスペルギルス及びカンジダ属によって引き起こされている(Pasqualotto, A. C., and Denning, D. W. (2005) Diagnosis of Invasive Fungal Infections - Current Limitations of Classical and New Diagnostic Methods. Euro Oncol Rev)。これらの感染症は、死亡率が高く、健康管理系に重大な負荷を与える。酵母及び糸状菌(例えばカンジダ属又はアスペルギルス属を含む)によって感染症を治療及び予防する、より有効且つ安全な治療薬剤に関する切迫したニーズがある。
発明の要約
本発明の第一態様によれば、酵母及び/又は糸状菌によって引き起こされる感染の治療又は予防の際に使用するためのシステアミン又はその誘導体(又は、システアミン及び/又はその誘導体を含む組成物)が提供される。
本発明は、システアミン及び/又はその誘導体が酵母及び糸状菌感染症、適切には菌類の感染症(例えばアスペルギルス及び/又はカンジダ感染症)の治療又は予防に特定の有用性を有するという驚きの発見に基づく。
適切には、上記感染は、真菌感染又は真菌感染(例えば、カンジダ感染及び/又はアスペルギルス感染)によって引き起こされる疾患であってもよい。適切には、上記感染は、酵母及び/又は糸状菌によって引き起こされてもよい。適切には、上記感染は、カンジダ属(例えばC.アルビカンス)エピデルモフィートン属.、エクソフィアラ属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属(例えばT.ルブルム及びT.インタージギターレ)、ティネア属、アスペルギルス属、ブラストマイセス属、ブラストシゾミセス属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス属、例えば、クリプトコッカスネオフォルマンスヒストプラスマ属、パラコクシジオマイセス(Paracoccidiomyces)属、スポロトリックス属、ユミケカビ属、クラドフィアロフォラ属、フォンセセア属、フィアロフォラ属、ラカジア属、アルスログラフィス属、アクレモニウム属、アクチノマヅラ属、アポフィソマイセス属、エモンシア属、バシディオボールス属、ボーベリア属、クリソスポリウム属、コニディオボルス属、クンニングアメラ属、フザリウム属、ゲオトリクム属、グラフィウム属、レプトスフェリア属、マラセジア属(例えば癜風菌)、ケカビ属、ネオテスツジナ属、ノカルジア属、ノカルジオプシス属、ペシロマイセス属、フォーマ属、ピエドライア属、ニューモシスチス属、シュードアレシェリア属、ピレノケータ属、リゾムコール属、リゾープス属、ロドトルラ属、サッカロミセス属、スケドスポリウム属、スコプラリオプシス属、スポロボロミセス属、シンセファラストルム属、トリコデルマ属、トリコスポロン属、ウロクラディウム属、ウスチラゴ属、バーティシリウム属、ワンギエラ属からなる群の１又は複数による感染であってもよい。
適切には、上記感染は、カンジダ属(例えばカンジダアルビカンス)によって引き起こされてもよい。
適切には、上記感染は、アスペルギルス属(例えばアスペルギルスフミガーツス)によって引き起こされてもよい。
適切には、上記感染は、エクソフィアラ属(例えばエクソフィアラデルマチチヂス)によって引き起こされてもよい。
適切には、上記感染は、クリプトコッカス(Cyptococcus)属によって引き起こされてもよい。
更なる態様において、本発明は、(OPCを含む)カンジダ症、嚢胞性線維症、(気管支肺アスペルギルス症、慢性肺払子菌症及びアスペルギローマを含む)アスペルギルス症、足白癬;バシディオボールス症(basidiodiabolomycosis);ブラストミセス症;コクシジオイデス症、クリプトコッカス症(cryptoccocis);慢性閉塞性肺疾患(COPD);頭蓋底髄膜炎;皮膚糸状菌症;爪真菌症(onchomycosis);皮膚糸状菌疹;毛内菌;エキソトリクス(exothrix);真菌性髄膜炎、真菌血症、吐き気;ヒストプラスマ症、真菌症、ムコール症(myrinogmycosis)、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム症、砂毛症、ニューモシスチス肺炎(pneumocytosis pneumonia)、スポロトリクム症(sporptrichosis)、白癬、ネオスポラ症(zeospora)及び接合菌症からなる群の任意の1又は複数の予防又は治療の際に使用するための、システアミン若しくはその誘導体又はシステアミン及び/若しくはその誘導体を含む医薬組成物を提供する。COPDは、慢性気管支炎、気腫及び慢性閉塞性肺疾患を含む肺疾患を含む。
適切には、上記組成物は、医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈液を含む医薬組成物であってもよい。
適切には、上記組成物は、抗生物質又は抗真菌物質を更に含んでいてもよい。適切には、上記抗生物質は、トブラマイシン、コリスチン、ゲンタミシン又はシプロフロキサシンからなる群より選択することができる。適切には、抗生物質は、トブラマイシンであってもよい。上記抗真菌物質は、1又は複数のフルコナゾール、イトラコナゾール、カスポファンギン及びアンフォテリシンBであってもよい。
好ましくは、上記組成物は、抗真菌物質を更に含む。更に好ましくは、上記組成物は、エクソフィアラ属によって引き起こされる感染の治療の際に使用するためのものである。
適切には、上記システアミンは、改変型ペプチドと共に用いてもよい。
本明細書で用いられる「改変型ペプチド」という用語は、3から50個までのアルファ、D及び/又はLアミノ酸を含むペプチドを指すものであり、上記アミノ酸は、主にアルギニンであり、上記ペプチド、任意に更に、
1) ヒスチジンタグの組込み;
2) 脂質化;及び
3) ペグ化
からなる群の1又は複数のものから選択される改変を含む。
適切には、上記ヒスチジンタグは、少なくとも2つのヒスチジン残基を含んでいてもよい。
追加的態様又は代替的態様において、本発明の任意の改変型ペプチドは、脂肪酸がペプチドに結合した脂質化ペプチドであってもよい。
適切には、上記脂肪酸は、C2-C20脂肪酸であってもよい。好ましくは、上記脂肪酸は、C3-C14であってもよい。
他の追加的態様又は代替的態様において、本発明の任意の改変型ペプチドは、PEG化されていてもよい。
適切には、本発明の組成物は、3から500個のアミノ酸を含むペプチドを更に含んでいてもよく、上記アミノ酸は、主にアルギニンである。
更なる態様において、本発明は、システアミン又はその誘導体を含む組成物を医薬的に有効な量で投与するステップを有する、対象において酵母又は糸状菌によって引き起こされる感染を治療又は予防する方法を提供する。
適切には、上記感染は、カンジダ属(例えばC.アルビカンス)、アスペルギルス属、エピデルモフィートン属、エクソフィアラ属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、(例えば、T.ルブルム及びT.インタージギターレ)、ティネア属、ブラストマイセス属、ブラストシゾミセス属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス属(例えば、クリプトコッカスネオフォルマンスヒストプラスマ属)、パラコクシジオマイセス(Paracoccidiomyces)属、スポロトリックス属、ユミケカビ属、クラドフィアロフォラ属、フォンセセア属、フィアロフォラ属、ラカジア属、アルスログラフィス属、アクレモニウム属、アクチノマヅラ属、アポフィソマイセス属、エモンシア属、バシディオボールス属、ボーベリア属、クリソスポリウム属、コニディオボルス属、クンニングアメラ属、フザリウム属、ゲオトリクム属、グラフィウム属、レプトスフェリア属、マラセジア属、(例えば、癜風菌)、ケカビ属、ネオテスツジナ属、ノカルジア属、ノカルジオプシス属、ペシロマイセス属、フォーマ属、ピエドライア属、ニューモシスチス属、シュードアレシェリア属、ピレノケータ属、リゾムコール属、リゾープス属、ロドトルラ属、サッカロミセス属、スケドスポリウム属、スコプラリオプシス属、スポロボロミセス属、シンセファラストルム属、トリコデルマ属、トリコスポロン属、ウロクラディウム属、ウスチラゴ属、バーティシリウム属、ワンギエラ属からなる群の1又は複数によって引き起こされてもよい。
適切には、上記感染は、カンジダ属又はアスペルギルス属によって引き起こされてもよい。
適切には、上記感染は、エクソフィアラ属によって引き起こされてもよい。
別の態様においては、本発明は、システアミン又はその誘導体を医薬的に有効な量含む組成物を患者に投与するステップを有する、患者において、(OPCを含む)カンジダ症、嚢胞性線維症、(気管支肺アスペルギルス症、慢性肺払子菌症及びアスペルギローマを含む)アスペルギルス症、足白癬;バシディオーボルス症(basidiodiabolomycosis);ブラストミセス症;コクシジオイデス症COPD;クリプトコッカス症(cryptoccocis);頭蓋底髄膜炎;皮膚糸状菌症;爪真菌症(onchomycosis);皮膚糸状菌疹;毛内菌;エキソトリクス(exothrix);真菌性髄膜炎、真菌血症、吐き気;ヒストプラスマ症、真菌症、ムコール症(myrinogmycosis)、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム症、砂毛症、ニューモシスチス肺炎(pneumocytosis pneumonia)、スポロトリクム症(sporptrichosis)、白癬、ネオスポラ症(zeospora)及び接合菌症からなる群の任意の1又は複数を予防又は治療する方法を提供する。
適切には、本発明の組成物は、医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈液を含む医薬組成物であってもよい。
適切には、本発明の組成物は、抗生物質(例えば、トブラマイシン、コリスチン、ゲンタミシン又はシプロフロキサシンからなる群より選択される1又は複数のもの)を含んでいてもよい。
適切には、上記組成物は、3から50個までのアルファ、D及び/又はLアミノ酸を含むペプチドを含んでいてもよく、上記アミノ酸は、主にアルギニンであり、上記ペプチド、任意に更に、
1) ヒスチジンタグの組込み;
2) 脂質化;及び
3) ペグ化
からなる群の1又は複数のものから選択される改変を含む。
適切には、上記組成物は、3から500個のアミノ酸を含むペプチドを含んでいてもよく、上記アミノ酸は、主にアルギニンである。
図1は、24時間後の、カンジダアルビカンス73/025に対するシステアミン(Lynovex、NM001)の効果を示している。 図2は、48時間後にカンジダアルビカンス73/025に対するシステアミン(Lynovex、NM001)の効果を示している。 図3は、4つのアスペルギルスフミガーツス株(図3AはAF20、AF22及びNCPF2939、図3BはAF 2002/0066)に対するシステアミン(NM001)の効果を示している。 図4は、嚢胞性線維症を患っている4人の患者の痰から単離されたアスペルギルスが増殖している培養皿を示している。 図5は、システアミン(Lynovex)、トブラマイシン又はその組み合わせでの治療の4時間目(図5A)及び24時間目(図5B)における10人の嚢胞性線維症患者の痰微生物負荷を示している。
詳細な説明
本発明は、酵母及び/又は糸状菌によって引き起こされる感染の治療又は予防の際に使用するためのシステアミン又はその誘導体(又は、システアミン及び/又はその誘導体を含む組成物)を提供する。
「システアミン及び/又はその誘導体を含む組成物」という用語は、システアミン及び/又はその誘導体の使用、任意に、特定しない他の成分と組み合わせての使用を含む。使用した「を含む組成物」という用語は、任意に「から本質的になる」又は「からなる」に置き換えてもよい。
システアミン誘導体の例として、2-メチルチオエチルアミン(桂皮酸)、2-メチルチオエチル尿素、N-(2-メチルチオエチル) p-アセトアミドベンズアミド、２-アミノエタンチオール、N-(2-メチルチオエチル)p-アセトアミドベンゼンスルホンアミド、N-(2-プロピルチオエチル)-p-メトキシベンズアミド、N-(ブチルチオエチル)ニコチンアミド、N-(2-ドデシルチオエチル) p-ブトキシベンズアミド、N-(2-メチルチオエチル) p-トルエンスルホンアミド、N-(2-イソプロピルチオエチル)プロピオンアミド、N-(2-オクチルチオエチル)アセトアミド、N-(2-ブチルチオエチル)メタンスルホンアミド、N-(2-イソペンチルチオエチル)ブタン、ビス1,4-(2-アセトアミドエチルチオ)、2,3-ブタンジオール、2-ヘキサデシルチオエチルアミン塩酸塩、2-アリルチオエチルアミンリンゴ酸塩、9-オクタデセン2-イルチオエチルアミン塩酸塩、2-ドデシルチオエチルアミン塩酸塩、2-イソペンチルチオエチルアミンマンデル酸塩、2-オクタデシルチオエチルアミンサリチル酸塩、2-β-ヒドロキシエチルチオエチル尿素、2-β-ヒドロキシエチルチオエチルアミン塩酸塩、2-(2,3-ジヒドロキシプロピルチオ)エチルアミンp-トルエンスルホン酸塩、2-(2-ヒドロキシプロピルチオ)エチルアミンシュウ酸塩、N-(2-メチルチオエチル)フェニルアセトアミド、2-(2,2-ジメトキシエチルチオ)エチルアミン塩酸塩、2-(2,2-ジメトキシエチルチオ)エチルアミンウンデシレン酸塩、2-(2,2-ジエトキシエチルチオ)エチルアミンウンデシレン酸塩、2-(2,2-ジエトキシエチルチオ)エチルアミン酢酸塩、2-ウンデセニルチオエチルアミン、2-β-ウレイドエチルチオエチルアミン塩酸塩、2-β-アセトアミドエチルチオエチルアミントロパ酸塩、2,2'-チオジエチルアミンフマル酸塩、2,2'-チオジエチル尿素、3-β-アミノエチルチオプロピルアミン塩酸塩、S-β-ウレイドエチルチオカルバミド酸塩、2-エトキシカルボニルチオエチルアミン塩酸塩、2-ジメチルアミノカルボニルチオエチルアミン硫酸塩、2-ブトキシカルボニルメチルチオエチル尿素、2-エチルオキシカルボニルメチルチオエチルアミン塩酸塩、メチル塩酸塩の6-β-アミノエチルチオヘキサン酸塩、5-β-アミノエチルチオペンタン酸、2-フェニルチオエチルアミンリン酸二水素塩、2-p-t-ブチルフェニルチオエチルアミントリクロル酢酸塩、2-p-メトキシフェニルチオエチルアミン二酒石酸塩、2-トリルチオエチルアミン臭化水素酸塩、2-(1-ビフェニルチオ)エチルアミン塩酸塩、2Nペンタクロロフェニルチオエチルアセトアミド、2-ベンジルチオエチルアミンリンゴ酸塩、2-ベンジルチオエチルアミンニコチン酸塩、2-ベンジルチオ2-メチルプロピルアミン塩酸塩、2-ベンジルチオプロピルアミン乳酸塩、N-(2-ベンジルチオエチル)ニコチンアミド塩酸塩、N-(2-ベンジルチオエチル) 10-ウンデセンアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)ヘキサデカンアミド、S-β-アミノエチルメルカプト酪酸、N-(2-ベンジルチオエチル)ホルムアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)フェニルアセトアミド、N-[2-(2,6-ジメチルフェニル)エチル]ヘキサンアミド、2-o-アミノフェニルチオエチルアミンコハク酸塩、N-(2-ベンジルチオエチル)グルタミン、S-β-アミノエチルメルカプト酢酸、(3-S-β-アミノエチル)メルカプトプロピオン酸、(3-S-γ-アミノプロピル)メルカプト酢酸、S(2-p-メトキシベンズアミドエチル)メルカプト2-(2-ナフチル(naphtyl)メチルチオ)エチルアミン塩酸塩、2-(2-ナフチル(naphtyl)メチルチオ)エチルアミンジコハク酸、(2-テニル) 2-チオエチルアミン臭化水素酸塩、2Nアセチル(2-テニルチオ-エチルアミン、2-o-クロロベンジルチオエチルアミン塩酸塩、2-p-クロロベンジルチオエチルアミングリコール酸塩、2-o-フルオロベンジルチオエチルアミン塩酸塩、2-フルフリルチオエチルアミン塩酸塩、2-テトラヒドロフルフリルチオエチルアミンp-アミノ-安息香酸塩、2-β-フェニルエチルチオエチルアミングルタミン酸塩、2-ジフェニルメチルチオエチルアミン塩酸塩、2-トリフェニルメチルチオエチルアミン塩酸塩の半水塩、2-(2-ピリジルエチルチオ)エチルアミン塩酸塩、2-(2-p-トルエンスルホンアミドエチルチオ)ピリジンN-オキシド、2-β-アミノエチルチオメチルピリジンN-オキシド二塩酸塩、2-β-アミノエチルチオピリジンN-オキシド塩酸塩、2,4-ジクロロ2-ベンジルチオエチルアミンアスパラギン酸塩、N-[2-(3,4-ジクロロベンジルチオ)エチル]ブチルアミド、N-[2-(2,6-ジクロロベンジルチオ)エチル]ドデカンアミド、N-[2-(3,5-ジクロロベンジルチオ)エチル]トリフルオロアセトアミド塩酸塩、2-p-エトキシベンジルチオエチルアミン塩酸塩、N-[2-m-フルオロベンジルチオエチル]クロロアセトアミド、2-p-ブロモベンジルチオエチルアミンコハク酸塩、2-(3,4-ジメトキシベンジルチオ)エチルアミンリンゴ酸塩、2-(3,4-メチレンジオキシベンジルチオ)エチルアミン塩酸塩、2-(2,4-ジクロロセチルチオ)エチルアミン、2-(3,4,5-トリメトキシベンジルチオ)エチルアミンヒドロケイ皮酸塩、2-p-メトキシベンジルチオエチルアミンサリチル酸塩、2-o-メチルベンジルチオエチルアミンフェニル酢酸塩、N-[2-p-ジメチルアミノベンジルチオエチル]メタンスルホンアミド、2-p-フェノキシベンジルチオエチルアミン塩酸塩、2-β-アミノエチルチオピリジン塩酸塩、2-ベンジルチオエチルアミンクエン酸塩、N-[2-ベンジルチオエチル]2,4-ジヒドロキシ3,3-ジメチルブチルアミド、N-(2-ベンジルチオエチル) 6,8-ジヒドロキシ7,7-ジメチル5-オキソ4-アザオクタン酸アミド、N-[2-(2-ピリジルチオ)エチル]プロピオンアミド、2-(2-ピリジルメチルチオ)エチルアミン二塩酸塩、2-ベンジルチオエチルアミンパントテン酸塩、β-モルホリノエチルのS-(β-アセトアミドエチル)メルカプト酢酸塩、S-(β-フェニルアセトアミドエチル)メルカプト酢酸塩N'-メチル2-ピペラジノエチル、β-ピロリジノ-エチル(ethy)のS-(β-ウレイドエチル)メルカプト酢酸塩、β-ジメチルアミノエチルのS-(β-トリフルオロアセトアミドエチル)-βメルカプト-プロピオン酸、2-p-ニトロベンジルチオエチルアミンクロトン酸塩、2-β-モルホリノカルボニルエチルチオエチルアミン塩酸塩、N,N-ジ(ヒドロキシエチル)S-(β-ベンズアミド-エチル)メルカプト-アセトアミド、N[2N'-メチルピペラジノカルボニルチオエチル]アセトアミド、2-(1-ナフチルチオ)エチルアミン塩酸塩、N-(3-β-ウレイドエチルチオプロピル)スクシンアミド酸、3-アリルチオプロピルアミン、3-(2,2'-ジメトキシエチルチオ)プロピルアミン、3-(2,2'-ジメトキシエチルチオ)プロピルアミン硫酸塩、S-β-アミノエチルメルカプト酢酸、S-β-アミノエチルメルカプト酢酸の塩酸塩、N-(2-ベンジルチオエチル)アセトアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)プロピオンアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)ブチルアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)メタンスルホンアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)エタンスルホンアミド、N-(2-ベンジルチオエチル-プロパンスルホンアミド、N-(2-ベンジルチオエチル)ブタンスルホンアミド、S-(2-p-アセトアミドベンゼンスルホンアミドエチル)メルカプト酢酸、S-(2-p-アセトアミドベンズアミドエチル)メルカプト酢酸、N-(2-テニルチオエチル)アセトアミド、2-ベンジルチオプロピルアミン、2-ベンジルチオ2-メチルプロピルアミン、2-(2-p-トルエンスルホンアミドエチルチオ)ピリジンN-オキシド、S-(2-p-ブトキシベンズアミドエチル)メルカプト酢酸、2-t-ブチルチオエチルアミン塩酸塩、2-カルボメトキシルメチルチオエチルアミン塩酸塩、2-エトキシカルボニルメチルチオエチルアミン塩酸塩、2-プロポキシカルボニルメチルチオエチルアミン塩酸塩、2-ブトキシカルボニルメチルチオエチルアミン塩酸塩、2,2'チオジエチルアミン二塩酸塩、3-(2-アミノエチルチオ)アラニン塩酸塩、2-ベンジルチオエチルアンモニウム二酸リン酸塩(diacid phosphate)、2-メチルチオエチルアミン、N-(メチルチオエチル) p-アセトアミドベンズアミド、N-(2-メチルチオエチル)ニコチンアミド、N-(2-メチルチオエチル)ベンズアミド、N-(2-メチルチオエチル) p-ブトキシベンズアミド、N-(2-メチルチオエチル)ブチルアミド、N-(2-メチルチオエチル)プロピオンアミド、N-(2-メチルチオエチル)アセトアミド、N-(2-メチルチオエチル)ブタンスルホンアミド、N-(2-オクチルチオエチル)メタンスルホンアミド、2-セチルチオエチルアミン塩酸塩、2-(2-ヒドロキシエチルチオ)エチルアミン塩酸塩、2-メチルチオエチルアミンフェニル酢酸及び2-メチルチオエチルアミンウンデシレン酸塩が挙げられる。
任意の改変型ペプチド
本発明の組成物は、更に、3から50個までのD及び/又はLアミノ酸を含む改変型ペプチドを含んでいてもよく、上記アミノ酸は、主にアルギニンであり、上記ペプチドは、
1) ヒスチジンタグの組込み;
2) 脂質化;及び
3) ペグ化
からなる群の1又は複数のものから選択される改変を含む。
ヒスチジンタグの組込み
一態様において、使用される上記改変型ペプチドは、好ましくは、N末端又はC末端のいずれかにヒスチジンタグを備える。長所として、ヒスチジンの存在は、真菌感染(例えばカンジダ)に対するペプチドの効果を向上させることができる。カチオンの電荷は、ヒスチジンタグが存在しない等価なペプチドと比較して、このようなpH範囲では著しく変化することがないことを考慮すると、これは、極めて予想外であった。
適切には、上記ヒスチジンタグは、少なくとも2つのヒスチジン残基を含んでいてもよい。好ましくは、ヒスチジン残基の数は、最高10個であってもよい。例えば、上記ヒスチジンタグは、1〜10個、好ましくは2〜6個のヒスチジン残基からなっていてもよい。一実施形態として、上記ヒスチジンタグは、2つのヒスチジン残基からなっていてよい。
長所として、ヒスチジンタグの存在は、特に口の真菌感染(例えば、口咽頭カンジダ症)を治療するために有効であってもよい。
口腔は、疾患状態の際でpH5.5から7である一方で、健常な口腔の正常pHは、食事中でなければ、約pH7である。しかしながら、pHは、AMPの電荷に影響する。さらに、分泌された唾液は、ペプチドの分解を補助するプロテアーゼも含む。
本発明者は、驚くべきことに、ヒスチジンタグを備えるように改変された本発明のペプチドが経口投与に関連するpH及びプロテアーゼの課題を解決する優れた能力を有するものであることを明らかにした。
従って、ヒスチジンタグを備える改変型ペプチドは、経口投与に適した医薬製剤に含ませてもよい。
適切には、本発明の医薬組成物、本発明の治療又は予防の方法及び本発明の第二医薬用途において使用するペプチドは、投与ルート又は意図された投与ルートが経口投与である場合、ヒスチジンタグを備えていてもよい。
好ましくは、本発明の医薬組成物のpHは、pH5.5〜6.5の範囲にある。
脂質化
一態様において、本発明の組成物において使用される改変型ペプチドは脂質化されている。例えば、脂質は、3から50個までのD及び/又はLアミノ酸を含むペプチドに結合させてもよく、上記アミノ酸は、主にアルギニンである。
本発明は、驚くべきことに、ペプチドの脂質化が有利に微生物に対するペプチドの抗菌スペクトルを広げることができること及び/又はある種の微生物感染症に対するペプチドの活性を高めることができることを明らかにした。
最適に、本発明の脂質化ペプチドが、酵母及び糸状菌感染症(例えば、好ましくはカンジダ及び/又はアスペルギルス感染症、好ましくはアスペルギルス感染症)の治療又は予防に用いることができる。驚くべきことに、請求されるペプチドの脂質化がかかる脂質化ペプチドに強力な活性を与えることができることを明らかにした。
従って、本発明の改変型ペプチドは、C末端、N末端又はアミノ酸残基の側面に位置していてもよい脂質を含んでいてもよい。
適切には、本発明のペプチドは、C3-C20脂肪酸、好ましくはC4-C14脂肪酸、好ましくはC8-C14脂肪酸、好ましくはC12脂肪酸を含んでいてもよい。
適切には、本発明の改変型ペプチドは、3から50のアミノ酸と、C3-C20脂肪酸、好ましくはC4-C14脂肪酸、好ましくはC8-C14脂肪酸、好ましくはC12脂肪酸を含んでいてもよい。好ましくは、本発明の改変型ペプチドは、6から50個のアミノ酸と、C3-C20脂肪酸、好ましくはC4-C14脂肪酸、好ましくはC8-C14脂肪酸、好ましくはC12脂肪酸を含んでいてもよい。
一態様において、上記脂肪酸は、アミノ酸残基のいずれかの側面に位置していてもよい。驚くべきことに、脂肪酸が側面に位置すると溶血作用を減少させることができることを明らかにした。
別の態様においては、脂肪酸は、ペプチドの末端に位置していてもよい。驚くべきことに、これによって、MICよりも低い条件下でペプチドの抗菌効果を増加させることができることが明らかになった。
1つの好ましい実施形態において、脂肪酸は、C12脂肪酸である。長所として、脂肪酸のこの長さは、両方の良好な抗菌効果を示し、加えて、細胞毒性及び溶血作用が低い。
ペグ化ペプチド
一態様において、本発明の改変型ペプチドは、PEG化ペプチドである。
長所として、かかるPEG化ペプチドは、抗菌効果を提供しつつ、安定性が向上している。
適切には、PEGコンポーネントのサイズは、約300Da〜約40KDaであってもよい。
アミノ酸残基
本発明の組成物において使用する場合のペプチドは、3から50個までの(好ましくは連続している)アミノ酸を含んでいてもよい。
適切には、上記ペプチドは、少なくとも3又は少なくとも4又は少なくとも5又は少なくとも6又は少なくとも7又は少なくとも8又は少なくとも9又は少なくとも10又は少なくとも12又は少なくとも15又は少なくとも20又は少なくとも25又は少なくとも30又は少なくとも35又は少なくとも40又は少なくとも45個のアミノ酸を含んでいてもよい。
適切には、上記ペプチドは、50個未満又は45個未満又は40個未満又は35個未満又は又は30個未満又は25個未満又は0個未満又は15個未満のアミノ酸を含んでいてもよい。
一態様において、上記範囲のアミノ酸残基の数は、ヒスチジンタグ残基を含まない。したがって、一態様において、上記ペプチドのいずれかの末端のヒスチジン残基は、改変型ペプチドのアミノ酸の番号を決定する際には、差し引かれる。別の態様においては、全てのアミノ酸残基は、ヒスチジンタグを占めるものを含めて数を数える。
好ましい本発明の態様において、上記ペプチドは、3から20個までの(好ましくは連続する)アミノ酸、例えば3から16個までのアミノ酸を含む。更に好ましくは、上記ペプチドは、5から14個のアミノ酸を含む。ある態様において、上記ペプチドは、12個の(好ましくは連続する)アミノ酸を含んでいてもよい。
当業者にとって公知の通り、アミノ酸は、主にアミノ酸側鎖の化学的及び物理的特性に依存して種々のクラスに分類することができる。例えば、いくつかのアミノ酸は、親水性又は極性アミノ酸であると一般的に考えられており、その他は、疎水性又は無極性アミノ酸であると考えられている。疎水性アミノ酸は、グリシン、ロイシン、フェニルアラニン、プロリン、アラニン、トリプトファン、バリン、イソロイシン、メチオニン、チロシン及びスレオニンからなる疎水性アミノ酸の群より選択することができ、カチオン性アミノ酸は、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン及びリジンからなる群より選択することができる。本明細書で用いている通り、「カチオン性」及び「疎水性」という用語は、Fauchere及びPliska Eur. J. Med Chem. 10:39 (1983)に記載されている通り、0以上の総荷電及び/又は-1.10以上の疎水性を有するアミノ酸を指すものであってもよい。疎水性又は無極性アミノ酸は、生理的pHで無荷電であり、無極性であり、水溶性溶液によって一般的に反発する側鎖を有するアミノ酸を指すものであってもよい。アミノ酸は、天然又は合成であってもよい。
適切には、アルギニン残基は、ペプチドの主要なアミノ酸である。適切には、アミノ酸残基の少なくとも50%は、アルギニン残基であり、好ましくは、ペプチドにおいて少なくとも60%又は少なくとも70%又は少なくとも80%のアミノ酸はアルギニンである。好ましくは、少なくとも90%は、アルギニン残基である。いくつかの実施形態において、(任意に、ヒスチジンタグを除いて)ペプチドの全てのアミノ酸は、アルギニン残基である。
適切には、上記ペプチドは、アルギニン以外のアミノ酸を非主要な量で含んでいてもよい。例えば、ヒスチジン、オルニチン及びリジンを用いることができる。
適切には、3から50個の(好ましくは連続する)D及び/又はLアミノ酸は、アルギニン又はリジン以外のアミノ酸残基への0、1つ又は2つの置換を除く、アルギニン又はアルギニン及びリジン残基の組み合わせからなる。好ましくは、かかる置換(もし存在する場合)は、ヒスチジン、オルニチン及びリジンからなる群より選択される他のカチオン性アミノ酸によるものである。好ましくは、上記置換(substation)は、リジンによるものである。
適切には、アルギニンがペプチドの少なくとも60%、好ましくは少なくとも75%を占めていると仮定するならば、上記ペプチドは、0、1、2、3、4、5、6、7又は8つの置換によって置換されていてもよい。
好ましくは、アミノ酸は、Lアミノ酸である。
本発明の好ましい形態において、上記ペプチドの少なくとも90%のアミノ酸、例えば、少なくとも95%のアミノ酸、例えば、97-99%のアミノ酸又は更には100%のアミノ酸は、Lアミノ酸である。
本発明は、また、上記のアミノ酸の公知のアイソマー(構造的、ステレオ的、高次構造的及び配置的なもの)、ペプチドミメティック、構造的アナログ、及び、天然に(例えば翻訳後修飾)又は化学的に改変された(他のものを排除するものではないが、リン酸化、糖修飾、スルホニル化及び/又はヒドロキシル化を含む)これらのものを含む。
一般に、本発明のペプチドは、アミノ酸であるアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン又はセリンを含まないが、本発明のある種のペプチドは、これらのアミノ酸が存在していても、活性を有することができる。
上記ペプチドの1又は複数の残基は、上記ペプチドの生物活性を変化、向上又は保存させるために交換してもよい。かかる変異体は、例えば、対応する非変異体ペプチドの生物活性の少なくとも約10%を有することができる。保存的アミノ酸が、多くの場合、利用される（即ち、上記の通り化学的及び物理的特性が類似するアミノ酸の置換)。それ故、例えば、保存的アミノ酸置換は、リジンをアルギニン、オルニチン又はヒスチジンと交換すること;又は、アルギニンをリジン又はイソロイシンと、オルニチンをヒスチジンと交換すること;又は、1つの疎水性アミノ酸をもう1つのものと交換することを伴っていてもよい。置換が導入された後、変異体は、生物活性に関してスクリーニングされる。
ペプチド
「ペプチド」という本明細書で用いられる用語は、一般に、ペプチド結合によって共に結合された複数のアミノ酸残基を意味する。それは、置換可能に用いられ、ポリペプチド及びタンパク質と同じものを意味する。
「改変型ペプチド」という用語は、ヒスチジンタグ;及び/又は脂肪酸及び/又はペグ化ペプチドを更に含む、3から50個のアミノ酸残基、主にアルギニンを含むペプチドを指す。適切には、本発明の改変型ペプチドは、線形ペプチドであってもよい。
好ましくは、本発明の改変型ペプチドは、
1) 3から50個までのアミノ酸残基、主にアルギニン及びヒスチジンタグ;
2) 3から50個までのアミノ酸残基、主にアルギニン及び1又は複数の脂肪酸;
3) 3から50個までのアミノ酸残基、主にアルギニン、ヒスチジンタグ及び1又は複数の脂肪酸;
4) 3から50個までのアミノ酸残基、主にアルギニン及びヒスチジンタグのPEG化ペプチド;
5) 3から50個までのアミノ酸残基、主にアルギニン及び1又は複数の脂肪酸のPEG化ペプチド;又は
6) 3から50個のアミノ酸残基、主にアルギニン、ヒスチジンタグ及び1又は複数の脂肪酸のPEG化ペプチド
からなっていてもよい。
上記ペプチドは、一般的に合成ペプチドであってもよい。上記ペプチドは、単離されていてもよく、精製されたペプチドでもよく、その変異体であってもよく、それは、例えば、固相ペプチド合成物方法によって、酵素触媒ペプチド合成によって、又は、組換えDNA技術を用いて、インビトロで合成することができる。
哺乳動物細胞に対する望ましくない毒性をほとんど又は全く有さない活性ペプチドを同定するために、個々のペプチド又はペプチドのライブラリーを作ることができ、個々のペプチド又はそれらのライブラリー由来のペプチドは、抗菌活性及び毒性(抗真菌、抗菌、抗ウイルス、抗原虫、駆虫活性及び毒性を含むがこれらに限定されない)に関してスクリーニングすることができる。
本発明のペプチドは、種々の形態(例えば、遊離酸、遊離塩基、エステル及びその他のプロドラッグ、塩並びに互変異性体)で実在することができ、本発明は、化合物の全ての変異体の形態を含む。
従って、本発明は、本発明のペプチド又はペプチド変異体の塩又はプロドラッグを含む。
投与
本発明の組成物は、医薬的に許容可能な塩の形で投与することができる。本発明の医薬的に許容可能な塩は、従来型の化学法によって塩基性又は酸性部分を含む親ペプチドから合成することができる。一般的に、かかる塩は、水若しくは有機溶媒又は2つの混合物(一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい)中においてペプチドの遊離酸又は塩基の形態を適切な塩基又は酸の理論量と反応させることによって作成することができる。適切な塩が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418 (引用によって本願に組み込む)にリストされている(Stahl、Eds、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use、Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002も参照)。
したがって、本発明は、本発明の組成物の医薬的に許容可能な塩を含み、親化合物は、その酸又は塩基性塩(例えば、無機若しくは有機酸又は塩基形成される、例えば、従来型の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩)を作ることによって改変される。そのような酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム及びマグネシウム塩)、有機塩基との塩(例えばジシクロヘキシルアミン塩)、Nメチル-D-グルタミン及びアミノ酸との塩(例えばアルギニン、リジン等)が挙げられる。また、塩基性窒素含有グループは、ハロゲン化低級化アルキル、例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、塩化、臭化及びヨウ化エチル、塩化、臭化及びヨウ化プロピル並びに塩化、臭化及びヨウ化ブチル;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルのような硫酸ジアルキル;及び硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、塩化、臭化及びヨウ化ラウリル、塩化、臭化及びヨウ化ミリスチル並びに塩化、臭化及びヨウ化ステアリル)、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなアラルキルハロゲン化物等の係る薬剤を用いて四級化することができる
本発明のペプチド又はペプチド変異体のカルボキシル基の塩は、通常の様式にて、1又は複数当量の所望の塩基、例えば、金属水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウム;金属炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、又は重炭酸塩;又は、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、トリエタノールアミン等、と上記ペプチドとを接触させることによって作成することができる。
本発明は、例えば、1又は複数の機能的な基が保護又は誘導体化されているが、上記機能的な基にインビボで変換することができる(カルボン酸のエステルの場合はインビボで遊離酸に変換可能、又は、保護されたアミンの場合は遊離アミノ基に変換可能な)、記載されているペプチドの活性医薬種のためのプロドラッグを含む。本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、特に、親構造体にインビボで(例えば、血液の加水分解によって)急速に変換される構造を表す。
本発明の更なる態様は、システアミン及び/又はその誘導体の医薬的に有効な量を含む医薬組成物を提供する。改変型ペプチドを用いる場合、これは、組成物の一部を形成してもよく、別々に投与してもよい。
上記組成物は、また、医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈液を含んでいてもよい。「医薬的に許容可能」という表現は、堅実な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答又は適正な利益/危険比率が同程度の複雑な要因若しくは他の問題なく、人間の組織又は、場合によっては、動物と接触させての使用に適したそれらの化合物、材料、組成物及び/又は投与形態を指すように本願明細書において使用されている。
本発明の好ましい使用において、上記菌類病原体は、カンジダ属又はアスペルギルス属である。例えば、上記菌類病原体は、カンジダアルビカンス又はアスペルギルス-フミガーツスであってもよい。
上記真菌感染は、全身、局所、皮下、皮膚又は粘膜感染であってもよい。好ましくは、上記真菌感染は、全身又は粘膜感染であってもよい。
本発明の組成物は、多種多様な病原性酵母及び糸状菌に対する強力な抗真菌物質である。しかしながら、本発明の組成物は、限定するものではないが、粘膜感染症、例えば、嚢胞性線維症、胃腸、尿生殖器、泌尿器(例えば、腎臓感染又は膀胱炎)又は呼吸感染症と関連した状態を含む他の状態の治療に有効であってもよい。
一実施形態として、本発明の組成物は、呼吸/肺疾患、特に、嚢胞性線維症又はCOPDの症状を治療する際に有効である。
「治療」という用語は、(感染性)疾患に苦しむ患者に、患者の状態の改善又は疾患進行の遅れを含む利益を与える、本願明細書に記載されているペプチドの効果に関する。
更なる態様において、本発明は、対象の微生物感染を治療又は予防する方法であって、上記対象に本発明による組成物の治療上有効な量を投与するステップを、有する方法を提供する。
本発明の好ましい方法において、上記微生物感染は、真菌感染である。本発明の方法において、上記ペプチドは、好ましくは、経口的に投与される。
哺乳動物、トリ及び他の動物は、本願明細書に記載されているペプチド、組成物又は方法によって治療することができる。かかる哺乳動物及びトリには、ヒト、イヌ、ネコ及び家畜、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ及びシチメンチョウ等が挙げられる。さらに、植物は、発明のペプチド、組成物又は方法によって治療することができる。
上記対象が動物である場合、本発明の方法は、他を排除するものではないが、蹄、鉤爪及び足を含む爪様特徴を有するものに施してもよい。
所望の効果を成し遂げるため、上記組成物、その変異体又はその組み合わせは、例えば、少なくとも約0.01mg/kgから約500〜750mg/kg、少なくとも約0.01mg/kgから約300〜500mg/kg、少なくとも約0.1mg/kgから約100〜300mg/kg若しくは少なくとも約1mg/kgから約50〜100mg/体重kg又は少なくとも約1mg/kgから約20mg/体重kgの単回用量又は分割用量として投与することができるが、他の用量で有益な結果を提供することができる。投与量は、限定するものではないが、選択したペプチド及びその臨床効果、哺乳動物の疾患、重量、物理的状態、健康、年齢を含む様々な要因、予防又は治療が成し遂げられるか否か、そして、ペプチドが化学的に改変される場合に応じて変化させられる。
本発明による治療薬剤の投与は、例えば、レシピエントの生理的状態、投与の目的が治療又は予防かどうか、及び熟練した実践者に公知の他の要因に依存して単回用量、多回用量、連続又は間欠様式であってもよい。本発明のペプチドの投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続であってもよく、一連の間隔を開けた投薬であってもよい。局所及び全身投与も意図されている。
上記組成物を調製するために、システアミン又はその誘導体を合成し、そうでなければ取得し、必要又は要望に応じて精製し、次に、凍結乾燥及び安定化させる。上記組成物は、次に、適切な濃度に合わせる、任意に他の薬剤と組み合わせることができる。単位用量に含まれる所定のペプチドの絶対量は、広範囲に変えることができる。例えば、約0.01mg〜約2g又は約0.01mg〜約500mgの少なくとも一つの本発明のペプチド又は特定の細胞タイプに特異的な複数のペプチドを投与することができる。あるいは、単位用量は、約0.01gから約50gまで、約0.01gから約35gまで、約0.1gから約25gまで、約0.5gから約12gまで、約0.5gから約8gまで、約0.5gから約4gまで、又は、約0.5gから約2gまで変化させることができる。
したがって、本発明の治療組成物を含む1又は複数の適切な単位投薬形態は、経口的、非経口的(皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内を含む)、直腸、真皮、経皮的、胸腔内、肺内及び鼻腔内(呼吸)ルートを含む様々なルートによって投与することができる。上記治療ペプチドは、脂質製剤に、又は、持続的放出のために製剤化することもできる(例えば、マイクロカプセル化の使用、WO 94/07529及び米国特許第4,962,091号を参照)。上記製剤は、必要に応じて、個々の単位投薬形態に都合よく存在させてもよく、製薬技術者に周知のいずれかの方法のいずれかによって作成してもよい。かかる方法は、上記治療薬剤と、液体キャリア、固体マトリックス、半固体キャリア、微粉固体キャリア又はそれらの組み合わせとを混合するステップと、必要に応じて、上記産物を所望のデリバリーシステムに導入又は成形するステップと、を含むことができる。
本発明の治療組成物を経口的投与のために作成する場合、それらは、一般的に、医薬的に許容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて、医薬製剤又は単位投薬形態を形成する。経口的投与のために、上記ペプチドは、粉末、粒状体、溶液、懸濁液、乳濁液として、又は、チューインガムからの活性成分の経口摂取のための天然若しくは合成ポリマー若しくは樹脂に存在していてもよい。上記活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして存在していてもよい。本発明の経口投与治療組成物は、持続的放出のために製剤化することもできる。例えば、システアミンを被覆する、マイクロカプセル化する、そうでなければ持続的デリバリーデバイス内に配置することができる。かかる製剤におけるトータルの活性成分は、上記製剤の0.1%から99.9重量%まで含む。
本発明の治療組成物を含む医薬製剤は、周知且つ容易に利用可能な成分を使用して従来技術において知られている手順によって作成することができる。例えば、上記ペプチドは、一般的な賦形剤、希釈液又はキャリアと共に製剤化することができ、タブレット、カプセル、溶液、懸濁液、粉末、エアゾール等に成形することができる。かかる製剤に適している賦形剤、希釈液及びキャリアの例として、バッファーと、充填剤及び増量剤(例えばデンプン、セルロース、糖、マンニトール及びケイ素誘導体)が挙げられる。結合薬剤として、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxymethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその他セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドンを挙げることができる。保湿剤として、例えば、グリセロール、崩壊剤(例えば炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム)を挙げることができる。溶解を遅延させるための薬剤として、例えばパラフィンを挙げることもできる。再吸収促進剤として、第四級アンモニウム化合物を挙げることもできる。表面活性剤として、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートを挙げることができる。吸着キャリアとして、カオリン及びベントナイトを挙げることができる。潤滑油として、例えば、タルク、カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体ポリエチレングリコール(polyethyl glycol)を挙げることができる。防腐剤を加えてもよい。本発明の組成物には、増粘剤(例えばセルロース及び/又はセルロース誘導体)を含ませることもできる。それらには、ガム(例えばキサンタン、グアー若しくはカルボガム又はアラビアゴム)、代わりポリエチレングリコール、ベントン及びモンモリロナイト等も含み得る。
例えば、本発明の組成物を含むタブレット又はカプレットは、緩衝剤(例えば炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウム)を含んでいてもよい。適切な緩衝剤として、酢酸の塩、クエン酸の塩、ホウ酸の塩及びリン酸の塩を挙げることもできる。カプレット及びタブレットは、不活性成分(例えばセルロース、予めゼラチン化されたデンプン、二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、デンプン、タルク、二酸化チタン、安息香酸、クエン酸、コーンデンプン、ミネラルオイル、ポリプロピレングリコール、リン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛等)を含んでいてもよい。本発明の少なくとも一つのペプチドを含む堅い又は柔らかいゼラチンカプセルは、不活性成分(例えば、ゼラチン、微結晶性セルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、デンプン、タルク及び二酸化チタン等)と、液体ビヒクル(例えばポリエチレングリコール(PEG)及び植物油)を含んでいてもよい。さらに、本発明の1又は複数のペプチドを含む腸溶性カプレット又はタブレットは、胃での崩壊に抵抗し、十二指腸におけるより中性からアルカリ性の環境において溶解するように設計されている。
本発明の治療組成物は、エリキシル若しくは経口的投与に適した溶液として、又は(例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、静脈内ルートによる)非経口投与のために適切な溶液として、製剤化することもできる。本発明の医薬製剤は、含水若しくは無水溶液又は分散液の形態を取ることもでき、代わりに乳濁液又は懸濁液又は塗剤の形態を取ることもできる。
したがって、上記治療組成物は、(例えば注入(例：ボーラス注入又は連続注入)による)非経口投与のために製剤化してもよく、アンプル、予め充填されたシリンジ、小容積注入容器又は複数回投与容器に単位投薬形態で存在していてもよい。上記活性成分は、油性又は水溶性ビヒクルでの懸濁液、溶液又は乳濁液を形成することができ、製剤化剤(例えば懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤)を含むことができる。あるいは、上記活性成分は、無菌固体の無菌分離によって、又は、適切なビヒクルを有する構成のための溶液(例えば、使用前滅菌、発熱性物質フリー水)から凍結乾燥によって得られた粉末形態中であってもよい。
これらの製剤は、公知技術である医薬的に許容可能なキャリア、ビヒクル及びアジュバントを含むことができる。例えば、生理的観点から許容可能であり、水に加えて、溶媒、例えば、アセトン、酢酸、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、グリコールエーテル、例えば、「Dowanol」の名前で販売されている製品、ポリグリコール及びポリエチレングリコール、短鎖酸のC1-C4アルキルエステル、エチル又はイソプロピル乳酸塩、脂肪酸トリグリセリド、例えば、「Miglyol」の名前で市販されている製品、イソプロピルミトリステート(mytrisate)、動物、鉱物及び植物性オイル及びポリシーロキサンから選ばれる1又は複数の有機溶媒を用いて溶液を調製するのが可能である。
本発明のペプチドを含む溶媒又は希釈液は、酸性溶液、ジメチルスルホン、N-(2-メルカプトプロピオニル)グリシン、2-n-ノニル-1,3-ジオキソラン及びエチルアルコールを含むことができる。好ましくは、上記溶媒/希釈液は、酸性溶媒(例えば、酢酸、クエン酸、ホウ酸、乳酸、プロピオン酸、リン酸、安息香酸、酪酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸酸又は酒石酸)である。
また、本発明の1又は複数のペプチドと、1又は複数の他の抗微生物又は抗真菌物質薬剤、例えば、ポリエン、例えば、アンフォテリシンB、アンフォテリシンB脂質複合体(ABCD)、リポソーム型アンフォテリシンB(L-AMB)及びリポソーム型ナイスタチン、アゾール及びトリアゾール、例えば、ボリコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール及びポサコナゾール(pozaconazole)等;グルカンシンターゼ阻害剤(例えばカスポファンギン、ミカファンギン(FK463)及びV-エキノカンジン(LY303366));グリセオフルビン;アリルアミン、例えばテルビナフィン;フルシトシン又は他の抗真菌性薬剤(本願明細書に記載されているそれらを含むもの)を含む組み合わせ製品が予想される。加えて、上記ペプチドを局所抗真菌剤(例えばシクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸塩、局所ナイスタチン(nysatin)、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン及び他の局所薬剤)と組み合わせることができると考えられる。
加えて、上記組成物は、持続的放出投薬形態等として製剤化することができる。上記製剤は、可能な限り長きにわたって、例えば腸管又は気道の特定の一部に活性ペプチドを放出するように構成することができる。コーティング、外被及び保護マトリックスは、例えば、ポリマー物質(例えば、ポリ乳酸-グリコール酸塩、リポソーム、ミクロエマルジョン、マイクロ粒子、ナノ粒子又はロウ)から作ることができる。これらのコーティング、外被及び保護マトリックスは、内在デバイス(例えばステント、カテーテル、腹膜潅流チューブ及び排出デバイス等)のコーティングに有効である。
局所投与のために、上記活性薬剤は、標的領域への直接適用のための技術において周知の通りに製剤化することができる。主に局所適用に適合する形態は、例えば、クリーム、ミルク、ゲル、粉末、分散液又はミクロエマルジョン、多かれ少なかれ厚くなるローション、含浸パッド、軟膏又は棒、エアロゾル(例えばスプレー又は発泡)、石鹸、洗浄剤、ローション又はいくつかのかたまりの石鹸といった形態を取る。この目的のための他の従来型形態として、創傷被覆材、コート包帯又は他のポリマーカバー、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー及びエアゾールが挙げられる。したがって、本発明の治療ペプチドは、真皮投与のためのパッチ又は包帯を介してデリバリーすることができる。あるいは、上記組成物は、接着性ポリマー(例えば、ポリアクリレート又はアクリレート/酢酸ビニルコポリマー)の一部に製剤化することができる。長期適用のために、微孔質及び/又は空気を通す裏地積層体を使用することは、皮膚における水分の出入りは最小化することができるため望ましいだろう。裏地層は、所望の保護及び支持機能を提供する任意の適切な厚さとすることができる。適切な厚さは、一般的に、約10ミクロンから約200ミクロンである。
局所投与は、ネイルコーティング又はラッカーの形態であってもよい。例えば、抗真菌ペプチドは、エチル酢酸塩(ethyle acetate)(NF)、イソプロピルアルコール(USP)及びイソプロピルアルコール中のポリ[メチルビニルエーテル/マレイン酸]のブチルモノエステルを含む局所投与用溶液に製剤化することができる。
例えば、局所投与のための医薬製剤は、治療される指標又は疾患に特異的な本発明のペプチドの1つ又は複数を、例えば、約0.001mg/mlから約100mg/ml、例えば、0.1mg/ml及び10mg/ml含む生理的に許容可能な緩衝生理食塩溶液を含むことができる。
軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤の追加と共に水溶性又は油性基体によって製剤化してもよい。ローションは、水溶性又は油性基体によって製剤化してもよく、そして、1又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、沈澱防止剤、増粘剤又は染色薬剤も一般に含む。上記活性ペプチドは、(例えば、米国特許第4,140,122号、第4,383,529号又は第4,051,842号に開示の通り)イオン導入を経てデリバリーすることもできる。局所製剤における本発明の治療薬剤の重量百分率は、様々な要因に依存するが、一般的に、製剤総重量の0.01%から95%、典型的には0.1から85%である。
滴下(例えば点眼又は点鼻剤)は、1又は複数の分散剤、溶解剤又は沈澱防止剤も含む水溶性又は非水溶性基体において1又は複数の治療ペプチドを用いて製剤化してもよい。液体スプレーは、ポンプ輸送してもよく、又は加圧パックから都合よくデリバリーされる。滴下は、単純な点眼キャップ付きボトルを介して、液体内容物をデリバリーするために構成されたプラスチックボトルを介して、又は、特別に形づくられた閉鎖体を介して、デリバリーすることができる。
上記治療ペプチドは、口又は喉の局所投与のために、更に製剤化してもよい。例えば、上記活性成分は、風味をつけた基体、通常スクロース及びアカシア又はトラガントを更に含むトローチとして製造してもよい。不活性基体(例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア)中の組成物を含むパステル;そして、適切な液体担体中の本発明の組成物を含む洗口剤を製剤化してもよい。あるいは、上記活性成分は、溶解性があってもなくてもフィルムストラップ又はバッカルタブレットとして製剤化することができる。
本発明の医薬製剤において有効であるキャリア及び/又は希釈液に関する特定の非制限的な例として、水及び生理的に許容可能な緩衝生理食塩溶液(例えばリン酸緩衝生理食塩溶液pH7.0-8.0)を含む。
本発明の組成物は、気道に投与することもできる。吸入又はガス注入による投与のために、上記組成物は、乾燥粉末形態(例えば、治療薬剤と適切な粉末基体(例えばラクトース又はデンプン)の粉末混合物)をとることができる。本発明の治療ペプチドは、エアゾール又は吸入形態の場合に投与する場合、水溶性溶液に投与することもできる。したがって、他のエアゾール医薬製剤は、例えば、約0.001mg/mlから約100mg/ml、例えば、0.1〜100mg/ml、0.5-50mg/ml、0.5-20mg/ml、0.5-10mg/ml、0.5-5mg/ml又は1-5mg/mlの治療される指標又は疾患に特定の本発明の1又は複数のペプチドを含む生理的に許容可能な緩衝生理食塩溶液を含むことができる。
抗生物質/抗真菌物質薬剤
本発明の組成物は、抗生物質を更に含むことができる。「抗生物質」という用語は、細菌源から誘導され得る抗菌薬剤を指すのに用いる。抗生物質は、殺菌的及び/又は静菌的であってもよい。
一般的に、抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン(第一、第二、第三、第四及び第五世代セファロスポリンを含む)、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、キノロン、ペニシリン、スルホンアミド、ポリペプチド及びテトラサイクリンからなる群の抗生物質である。代わりに又は付加的に、上記抗生物質は、マイコバクテリアに対して有効であってもよい。
一実施形態によれば、抗生物質は、アミノグリコシド(例えばアミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン又はパロモマイシン)であってもよい。
一実施形態によれば、抗生物質は、例えばゲルダナマイシン及びハービマイシンであってもよい。
あるいは、抗生物質は、カルバセフェム(例えばロラカルベフ)であってもよい。
更なる実施形態によれば、抗生物質は、カルバペネム(例えばエルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン又はメロペネム)である。
あるいは、抗生物質は、セファロスポリン(第一世代)(例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン又はセファロチン(cefalothin))、あるいは、セファロスポリン(第二世代)(例えばセファクロル、セファマンドール、セホキシチン、セフプロジル又はセフロキシム)であってもよい。あるいは、抗生物質は、セファロスポリン(第三世代)(例えばセフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セホペラゾン、セホタキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフチゾキシム及びセフトリアキソン)又はセファロスポリン(第四世代)(例えばセフェピム及びセフトビプロール)であってもよい。
抗生物質は、リンコサミド(例えばクリンダマイシン及びアジスロマイシン)又はマクロライド(例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン及びスペクチノマイシン)であってもよい。
あるいは、抗生物質は、モノバクタム(例えばアズトレオナム)又はニトロフラン(例えばフラゾリドン又はニトロフラントイン)であってもよい。
抗生物質は、ペニシリン(例えばアモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG又はV、ピペラシリン、テモシリン及びチカルシリン)であってもよい。
抗生物質は、スルホンアミド(例えばマフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、シルバースルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド(sulfanilimide)、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム及びトリメトプリム-スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール)(TMP-SMX))であってもよい。
抗生物質は、キノロン(例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン及びテマフロキサシン)であってもよい。
一実施形態によれば、抗生物質は、ポリペプチド(例えばバシトラシン、コリスチン及びポリミキシンB)であってもよい。
あるいは、抗生物質は、テトラサイクリン(例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びオキシテトラサイクリン)であってもよい。
代わりに又は付加的に、抗生物質は、マイコバクテリアに対して有効であってもよい。特に、抗生物質は、クロファジミン、ラムプレン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン又はストレプトマイシンであってもよい。
一般的に、抗生物質は、グラム陰性菌又はグラム陽性菌（例えば、大腸菌及びクレブシェラ、特に、シュードモナスアエルギノーザ）によって引き起こされる感染症の治療又は予防に作動する。
本発明の製品におけるシステアミン及び/又はその誘導体と抗生物質との比は、1:10から10:1、一般的には少なくとも2:1、例えば、少なくとも3:1又は4:1であってもよい。あるいは、本発明の製品における抗生物質と第二薬剤との比は、1:100 1:2000、例えば1:500から1:1000であってもよい。一実施形態によれば、抗生物質と第二薬剤との比は、およそ1:1である。好ましくは、第一抗生物質は非ペプチド抗生物質であり、第二薬剤はシステアミンであり、上記製品は2:1から4:1の比率でこれらの構成成分を含む。更なる実施形態によれば、比率は、およそ1:1であってもよい。
上記抗真菌物質は、フルコナゾール、イトラコナゾール、カスポファンギン及びアンフォテリシンB(例えば、一又は複数のフルコナゾール、イトラコナゾール及びカスポファンギン)からなる群より選択することができる。
上記活性薬剤は、同時に、順次、又は、別々に投与してもよい。上記活性薬剤は、組み合わせパッケージとして提供してもよい。上記組み合わせパッケージは、各活性薬剤の同時、別々、順次投与のための指示書と共に、本発明の製品を備えていてもよい。順次投与のために、上記活性薬剤は、任意の順番で投与することができる。
本願の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む」、「有する」及びその用語のバリエーション(例えば「備える」及び「具備する」)は、他の物、添加、構成成分、整数又はステップを「含むがそれに限定するものではない」及びそれを除外する意図はない及び除外しないことを意味する。
本願の明細書及び請求項の全体にわたって、単数は、文脈上別段の解釈を要する場合を除き複数を含む。特に、不定冠詞が使用されている場合、本願では、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、単数と複数を意図するものと理解される。
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と関連して記載されている特徴、整数、特性、化合物、化学基又は群は、不都合がなければ、本願明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用できると理解される。
以下の実施例により、本発明を説明する。
実施例1
カンジダアルビカンスの膣分離株に対するシステアミン(Lynovex)(NM001)の最小発育阻止濃度テスト
目的:
実験の目的は、陰門膣分離株であるカンジダアルビカンス73/025に対するLynovex(NM001)のMICを決定することとした。2x終濃度での連続二倍希釈のLynovex(NM001)を含むプレートを作成した。次に、CLSIM27-A3プロトコールに従って、培養株を2ｘRPMI-1640に調製し、上記プレートにおいて等量で混合し、1xRPMI-1640、下記濃度の化合物及びC.アルビカンスのCLSIスタンダード接種菌とした。これらは、35℃でインキュベートして、BioTekプレートリーダーで24時間目及び48時間目に読み取った。
抗真菌性試験のための化合物
Lynovex(NM001)
方法:
培養株調製
1. カンジダアルビカンスの培養株を30℃で一晩生育する。
2. 培養株をインキュベーターから除去する。2mlの無菌dH20を一晩生育させた培養株に加えて、寒天の表面から細胞を洗浄する。新しい小型チューブに細胞を入れる。
3. 連続二倍希釈を実施して、同じ容量のマクファーランドスタンダードに対して測定する。
a. 100μlの培養株をマイクロタイタープレートのウェルA1に加える。
b. 100μlの無菌dH20をウェルA2-A11に加える。
c. 100μlの培養株をマイクロタイタープレートのウェルA2に加えてよく混合し、2倍希釈して1倍とする。
d. A2から100μl取って、プレートのA3に加えて混合し、4倍希釈して1倍とする。
e. これをA11まで続けて、A11では100μl取って捨てる。
f. ウェルA12は、よく混合された100μlの0.5マクファーランドスタンダードを含む。
g. プレートをBioTekにおいてOD530で読み取る。
h. 必要とされる細胞濃度は、0.5マクファーランドスタンダードと等価のものである。
4. 無菌dH20にて0.5マクファーランドスタンダード相当になるよう細胞を希釈する(例えば、16倍希釈して1倍とするよう要求してもよい)。
5. そして、培養株を水で50倍(100μl培養株+ 4900μl無菌水)に更に希釈する。
6. そして、培養株を2 x RPMI-1640で20倍(1mlの培養株+ 19mlの2 x RPMI-1640)に更に希釈する。
プレート調製
1. プレートにおいて最も高い終濃度は、このプロトコールの終わりのあるレイアウトに記載している通りである。細胞の追加を考慮に入れるために、これを、記載の2x終濃度で調製(例えば、20,000μg/mlに調製)し、細胞を加えて、これを10,000μg/mlに半減させる。
2. 化合物の各々の溶液を、5ml(5000μl)の最終容量となるように無菌の小型容器に調製する。
3. 100μlの高濃度化合物をにウェル(化合物がA1-3及びA7-9にだけ入っているクロトリマゾールプレートを除く)に加えることによって、ウェルA1-A3、A4-A6、A7-A9及びA10-A12を調製する。
4. 全ての他のウェルは、50μlの無菌dH20を含む。
5. 連続二倍希釈を、A1-A3からB1-B3まで実行することによって、50μlをA1-A3から取り除いて、B1-B3に移して、よく混合する。そして、50μlのB1-B3を取り、C1-C3に移して、よく混合する。C1-C3から50μlを取り、D1-D3に加えて、よく混合する。これを、F1-F3まで繰り返す。F1-F3において、50μlを取り除いて捨てる。G1-G3及びH1-H3は、水のみを含み、未治療且つ未植菌コントロールとする。
6. 同じ手順を、列A4-A6、A7-A9及びA10-A12のウェルに繰り返す。ページの最後のプレートレイアウトを参照。
プレートにカンジダを植菌
1. 50μlの作成されたカンジダ培養株(水及び2 x RPMI-1640のみを含み、未植菌コントロールとなるウェルH1-H12(底部行)を除く)をプレート上の全てのウェルに加える。
2. プレートを、OD530でBioTekにおいて読み取る。
3. 次に、プレートを、水があるシャーレ又は湿った組織のベッドを含むプラスチック箱に設置する。この箱を密閉して、35℃に設置する。シャーレ又は組織上の水の存在が比較的高い湿度の環境を提供する。
4. プレートを24時間目と48時間目に読み取って、MICグラフにプロットする。
プレートレイアウト
Lynovexプレート
結果
見ての通り、システアミンは、カンジダアルビカンスの生育を阻害した。
実施例2
アスペルギルス-フミガーツスに対するLynovex(システアミン)(NM001)の最小発育阻止濃度テスト
目的:
実験の目的は、様々なアスペルギルス-フミガーツス株に対するLynovex(NM001)のMICを決定することとした。2x終濃度でのLynovex(NM001)の連続二倍希釈を含むマイクロタイタープレートを作成した。次に、CLSIM38-A2プロトコールに従って、培養株を2ｘRPMI-1640に調製し、上記プレートにおいて等量で混合し、1xRPMI-1640、下記濃度の化合物及びA.フミガーツスのCLSIスタンダード接種菌とした。これらは、37℃でインキュベートして、BioTekプレートリーダーで24時間目及び48時間目に読み取った。
抗真菌性試験のための化合物
Lynovex(NM001)
方法:
培養株調製
1. A.フミガーツス2002/0066、AF20、AF22及びNCPF2939の培養株を、最適胞子生産を可能にするために、ポテトデキストロース寒天(PDA)傾斜培地上で37℃、>72時間で生育させる。
2. インキュベーターから培養株を取り出して、1mlの0.85%無菌生理食塩水を傾斜培地の培養株に加えて寒天表面から培養株を洗浄する。胞子を、新しいチューブに集めた。
3. 胞子の連続二倍希釈を行って、530nmでの光学濃度を測定した。次に、CLSIドキュメントM38Aに定められた通り、細胞密度をOD530nmで0.09〜0.13に調節した。
4. そして、胞子を、2 x RPMI-1640に加えて50倍希釈した。
5. 次に、希釈された胞子を、マイクロタイタープレートの等量Lynovexに加えた(50μl細胞をマイクロタイタープレートの50μlのLynovexに加えた)。
プレート調製
1. Lynovexの原液を10mg/mlで調製した。このプロトコールの最後のプレートレイアウトは、胞子の追加後のプレートの終濃度である。従って、細胞を加えるとプレートが希釈できるように2ｘ終濃度で調製しなければならない。従って、プレートに調製されたLynovexは10mg/ml(10,000 μg/ml)であり、細胞の追加後のプレートにおける終濃度は、5mg/ml(5,000μg/ml)である。
2. 100μlのLynovexを10mg/mlでウェルA1-A3及びA7-A9に加えた。
3. 全ての他のウェルは、50μlの無菌dH20を含む。
4. 連続二倍希釈を、A1-A3からB1-B3まで実行することによって、50μlを、A1-A3から取り除いて、B1-B3に移して、よく混合する。そして、50μlのB1-B3を取り、C1-C3に移して、よく混合する。C1-C3から50μlを取り、D1-D3に加えて、よく混合する。これを、H1-H3まで繰り返す。H1-H3において、50μlを取り、A4-6に加えて希釈してF4-6まで行った。G4-G6及びH4-H6は、水のみを含み、未治療且つ未植菌コントロールとする。
5. 同じ手順を、プレート後半のウェルに繰り返し、LynovexをA7-9に加え、希釈を行いH7-9とし、次にA10-12から続ける。
プレートにA.フミガーツスを植菌
1. 50μlの作成されたA.フミガーツス胞子(水及び2 x RPMI-1640のみを含み、未植菌コントロールとなるウェルH4-6及びH10-H12を除く)をプレート上の全てのウェルに加える。
2. G4-6及びG10-12は、植菌されたコントロールであり、Lynovex以外の胞子がない。
3. プレートを、OD530でBioTekにおいて読み取る。
4. 次に、プレートを、水のシャーレ又は湿った組織のベッドを含むプラスチック箱に設置する。この箱を密閉して、37℃に設置する。シャーレ又は組織上の水の存在が比較的高い湿度の環境を提供する。
5. プレートを24時間目と48時間目に読み取って、MICグラフにプロットする。
プレートレイアウト
胞子の追加後の最終的なLynovexプレート
実施例3
新鮮な痰サンプルをCF患者から取得し、このサンプルを、塗布前に、一回量の1mg/mlのシステアミン、1mg/mlのシステアミン及びトブラマイシン(10-100μg/ml)に曝し、無処理の痰サンプルと比較して、得られた微生物コロニー形成単位の数を評価する前に、4時間及び24時間インキュベーションした。結果を図5に示している。
実施例4
E.デルマチチヂスの臨床分離株に対するイトラコナゾール、フルコナゾール及びカスポファンギンの最小発育阻止濃度テスト
目的:
実験の目的は、臨床分離株エクソフィアラデルマチチヂスCA01に対するイトラコナゾール、フルコナゾール及びカスポファンギンのMICを決定することとした。2つのカンジダ種株(C.クルセイATCC6258及びC.パラシローシスATCC22019)及びエクソフィアラジェンセルメイ比較株NCPF2377もテストした。これらは、クオリティコントロール株として利用した。2x終濃度の抗真菌物質の連続二倍希釈を含む平底ヌンクプレートを作成した。次に、CLSIM38-A2プロトコールに従って、培養株を2ｘRPMI-1640に調製し、上記プレートにおいて等量で混合し、1xRPMI-1640、下記濃度の化合物及びCLSIスタンダード接種菌とした。これらは、35℃でインキュベートして、24時間目及び48時間目(カンジダ種)又は120時間目(エクソフィアラ種)に、BioTekプレートリーダーにおいて530nmで読み取った。
抗真菌性試験のための化合物
イトラコナゾール
フルコナゾールカ
スポファンギン
ジメチルスルホキシド(DMSO;ビヒクルコントロール)
方法:
培養株調製:
7. カンジダ種の培養株を、30℃で一晩、サブローデキストロース寒天傾斜培地おいて生育させた。
8. エクソフィアラ培養株を、35℃で6日間、ジャガイモデキストロース寒天傾斜培地において生育させた。
9. 培養株をインキュベーターから取り出し、2mlの無菌の0.15M NaClを、一晩培養した培養株に加え、胞子及び菌糸懸濁液を寒天表面から収集して、無菌のプラスチック小型チューブに移した。
a. エクソフィアラ種の培養株を最高10分間静止させて、菌糸を底部に沈ませた。胞子の表層を無菌のプラスチック小型チューブに移した。
10. 二倍階段希釈を行って、光学密度を分光光度法で測定し、0.5マクファーランドスタンダードにさせた。
a. 100μlの培養株をマイクロタイタープレートのウェルA1に加える。
b. 100μlの無菌の0.15M NaClをウェルA2-A12に加えた。
c. 100μlの培養株を、マイクロタイタープレートのウェルA2に加えて、ピペッティングによって混合した。これによって、2倍希釈され1倍となる。
d. A2から100μl取って、プレートのA3に加えて、ピペッティングによって混合した(4倍希釈して1倍とする)。
e. これをA12まで続けて、A11では100μl取って捨てる。
f. この一連の希釈を、残り3つの培養株をB-D行において繰り返した。
g. 0.5マクファーランドスタンダードをウェルE1-E3に加えた。
h. プレートをBioTekにおいてOD530で読み取る。
i. 必要とされる細胞濃度は、0.5マクファーランドスタンダードと等価のものである。
11. 無菌の0.15M NaClにて0.5マクファーランドスタンダード相当になるよう細胞を希釈する(例えば、32倍希釈して1倍とするよう要求してもよい)。
12. そして、培養株を2 xRPMI-1640で50倍(100μlの培養株+ 4900μlの2×RPMI-1640)に更に希釈した。
プレート調製
7. プレートにおいて最も高い終濃度は、このプロトコールの終わりのあるレイアウトに記載している通りである。細胞の追加を考慮に入れるために、これを、記載の2x終濃度で調製(例えば、2000μg/mlのフルコナゾールに調製)し、細胞を加えて、これを1000μg/mlに半減させる。
8. 試験化合物の各々の溶液を、5mlの最終容量となるように無菌のプラスチック小型チューブに調製する。
9. 100μlの高濃度化合物をウェルに加えることによってウェルA1-A3及びA7-A9を調製する。
10. 全ての他のウェルは、100μlの無菌dH20を含む。
11. 連続希釈を、A1-A3からB1-B3まで実行することによって、100μlをA1-A3から取り除いて、B1-B3に移して、ピペッティングによってよく混合する。そして、100μlのB1-B3を取り、C1-C3に移して、よく混合する。C1-C3から100μlを取り、D1-D3に加えて、よく混合する。これを、H1-H3まで繰り返す。H1-H3において、100μlを取り除いて、A4-A6に加える。最終的に100μlを取り除いて捨てるウェルG4-G6と同様に、一連の希釈をプレート実行する。H4-H6は、水のみを含み、無処理コントロールとする。
12. 同じ手順を、列A7-A9及びA10-A12のウェルに繰り返す。最後のページのプレートレイアウトを参照。
プレートにカンジダ種/エクソフィアラ種を植菌
5. 100μlの作成された培養株(水及び2 x RPMI-1640のみを含み、未植菌コントロールとなるウェルH10-H12(底部行)を除く)をプレート上の全てのウェルに加える。
6. プレートを、OD530nmでBioTekにおいて読み取る。
7. 次に、プレートを、水があるシャーレを含むプラスチック箱に設置する。この箱を密閉して、35℃エクソフィアラ種)又は30℃(カンジダ種)でインキュベートする。シャーレ又は組織上の水の存在が比較的高い湿度の環境を提供する。
8. カンジダ種プレートをOD530で24時間後及び48時間後に読み取り、生育が遅いエクソフィアラ種のプレートは、96時間後及び120時間後に読み取る。
9. 生のBioTekデータを、Gen5ソフトウェアを使用して変換し、GraphPad Prism 4ソフトウェアを使用して視覚的に表して、MICを決定した。
プレートレイアウト
エクソフィアラデルマチチヂスCA01に対するLynovex(NM001)との併用での抗真菌性薬の抗真菌性活性
目的:
実験の目的は、エクソフィアラデルマチチヂスCA01の抗真菌薬の感受性に対するLynovex(NM001)の効果を決定することとした。マイクロタイタープレートは、微量液体希釈チェッカーボード法に関するCLSI推奨に従って作製した。これらのプレートは、連続二倍希釈の抗真菌薬;フルコナゾール、イトラコナゾール、カスポファンギン及びアンフォテリシンBと組み合わせた連続二倍希釈のLynovex(NM001)を含むものとした。Lynovex(NM001)及び抗真菌物質は、それらの組み合わせの後に2x終濃度に希釈されるように4ｘ終濃度で最初に調製した。次に、培養株を2 x RPMI-1640に調整して、1 x RPMI-1640及び1x濃度の下記化合物となるように等量でプレートにおいて混合した。これらは、35℃でインキュベートして、BioTekプレートリーダーで72時間目、96時間目、120時間目及び144時間目に読み取った。
抗真菌性試験のための化合物
フルコナゾール、イトラコナゾール、カスポファンギン及びアンフォテリシンBと併用してのLynovex(NM001)
方法:
培養株調製
6. 3つの独立したE.デルマチチヂスCA01培養株を、35℃で6日間、PDA傾斜培地において生育させた。
7. インキュベーターから培養株を取り出した。2mlの無菌の0.15M NaClをオーバーナイト培養した培養株に加えて、寒天表面から細胞を収集した。新しい小型チューブに細胞を入れた。
8. 培養株を最高10分間静止させて、菌糸を底部に沈ませた。分生子の表層を小型容器に取り入れた。菌糸を除去した。
9. 二倍階段希釈を各培養株に対して行い、光学密度を分光光度法で測定し、0.5マクファーランドスタンダードにさせた。
a. 100μlの培養株をマイクロタイタープレートのウェルF1に加える。
b. 100μlの無菌の0.15M NaClをウェルF2-F12に加えた。
c. 100μlの培養株を、マイクロタイタープレートのウェルF2に加えて、ピペッティングによって混合した。これによって、2倍希釈され1倍となる。
d. F2から100μl取って、プレートのF3に加えて、ピペッティングによって混合した(4倍希釈して1倍とする)。
e. これをF12まで続けて、A11では100μl取って捨てる。
f. この一連の希釈を、残り2つの培養株を行G-Hにおいて繰り返した。
g. プレートをBioTekにおいてOD530で読み取る。
h. 必要とされる細胞濃度は、0.5マクファーランドスタンダードと等価又はOD530で0.12-0.15のものである。
10. 無菌の0.15M NaClにて0.5マクファーランドスタンダード相当になるよう細胞を希釈する(例えば、128倍希釈して1倍とするよう要求してもよい)。
11. そして、培養株を2 xRPMI-1640で50倍(1.1mlの培養株+ 53.9mlの2xRPMI-1640)に更に希釈した。
プレート調製この調製ステップは、2段階である。第１に、Lynovex(NM001)及び抗真菌物質は、それぞれ、マイクロタイタープレート全体を連続的に希釈する。次に、新しいマイクロタイタープレートにおいて等量のLynovex及び抗真菌物質を、植菌前に組み合わせる。
ステップ1:抗真菌プレート調製
6. Lynovex及び抗真菌物質の原液は、所望の4x濃度で調製した。このプロトコールの最後のプレートレイアウトは、Lynovex及び抗真菌物質の組み合わせ及び植菌物の追加後のプレートの終濃度である。例えば、Lynovexを10mg/mlに最初に調整し、細胞の追加後のプレートの終濃度は2.5mg/mlである。
7. 300μlの10mg/mlのLynovexは、A行の各ウェルに加える。
8. 全ての他のウェルは、150μlの無菌dH20を含む。
9. 連続二倍希釈を、AからBまで実行することによって、150μlを、Aから取り除いて、Bに移して、よく混合する。そして、150μlのBを取り、Cに移して、よく混合する。これを、G行まで繰り返し、最終的に150μlを捨てる。H行は、水のみを含む抗真菌物質だけであり、その組み合わせで無処理且つ未植菌コントロールとする。
10. 同じ手順を、他の4つの抗真菌物質に繰り返し、プレート全体(すなわち1列〜2列)を希釈した。
10列における最終的な希釈において、最終的に150μlを捨てる。11及び12列は、水のみを含むLynovexだけであり、その組み合わせで無処理且つ未植菌コントロールとする。
ステップ2:課題プレート調製
1. 新しいマイクロタイタープレートのA1において、A1由来の50μlのLynovex希釈物をA1由来の50μlの抗真菌物質希釈物と組み合わせる。
2. 全てのウェルを組み合わせてLynovex/抗真菌物質濃度を半分にして総量100μlになるまで、このステップを繰り返す。
3. ウェルH11及びH12は、100μlの無菌のdH2Oを含み、それぞれ、無処置且つ未植菌コントロールになる。
E.デルマチチヂスCA01をプレートに植菌
6. 100μl(総量200μl)の作成されたE.デルマチチヂスCA01培養株をプレート上の全てのウェル(ウェルH12を除く)に加える。1つの培養株に対して全ての組み合わせ(各組み合わせに関して3つの複製を作製)を試験した。
7. H12は、100μlの水及び100μlの2×RPMI-1640のみを含み、未植菌コントロールを構成する。
8. プレートを、OD530でBioTekにおいて読み取る。
9. 次に、プレートを、水があるシャーレを含むプラスチック箱に設置して、密封し35℃でインキュベートする。シャーレ又は組織上の水の存在が比較的高い湿度の環境を提供する。
10. そして、OD530を72時間目、96時間目、120時間目及び144時間目で読み取り、生データをMicrosoft Excelを使用して処理する。
11. 部分発育阻止濃度(FIC)インデックス値を、以下の式を使用して、72時間目のデータに関するMIC100及び以後の時点に関するMIC50を使用して作成する:
プレートレイアウト
ステップ1レイアウト
χは、アンフォテリシンBの場合120μg/ml、カスポファンギンの場合500μg/ml、フルコナゾールの場合8000μg/ml、そして、イトラコナゾールの場合64μg/mlである。
ステップ２レイアウト
χは、アンフォテリシンBの場合30μg/ml、カスポファンギンの場合125μg/ml、フルコナゾールの場合2000μg/ml、そして、イトラコナゾールの場合16μg/mlである。
結果
表1:CLSI M38-A2*微量液体希釈法を使用した、臨床抗真菌物質フルコナゾール、イトラコナゾール及びカスポファンギンに対するエクソフィアラデルマチチヂスCA01のインビトロ最小発育阻止濃度(MIC)。CLSIが承認したカンジダ種のQC株は、許容範囲内のMIC値を提供する。
*- CLSI(2008)リファレンス、糸状菌の微小希釈抗真菌物質感受性テストのための方法承認されたスタンダード-第二版(M38-A2)。
表2:臨床抗真菌物質と併用してのLynovex(NM001)の微量液体希釈チェッカーボード分析。Lynovex及び抗真菌物質の単独及び組み合わせのインビトロMIC100データを、35℃での72時間のインキュベーション後に作成し、FICIに関して分析した。各組み合わせに関するFICI値を同定した。平均を示している。<0.5;相乗的、0.5-1;相加的、>1;なし。(Burkhart et al 2002)
表3:臨床抗真菌物質と併用してのLynovex(NM001)の微量液体希釈チェッカーボード分析。Lynovex及び抗真菌物質の単独及び組み合わせのインビトロMIC50データを、35℃での96時間のインキュベーション後に作成し、FICIに関して分析した。各組み合わせに関するFICI値を同定した。平均を示している。<0.5;相乗的、0.5-1;相加的、>1;なし。(Burkhart et al 2002)
表4:臨床抗真菌物質と併用してのLynovex(NM001)の微量液体希釈チェッカーボード分析。Lynovex及び抗真菌物質の単独及び組み合わせのインビトロMIC50データを、35℃での120時間のインキュベーション後に作成し、FICIに関して分析した。各組み合わせに関するFICI値を同定した。平均を示している。<0.5;相乗的、0.5-1;相加的、>1;なし。(Burkhart et al 2002)
表4:臨床抗真菌物質と併用してのLynovex(NM001)の微量液体希釈チェッカーボード分析。Lynovex及び抗真菌物質の単独及び組み合わせのインビトロMIC50データを、35℃での144時間のインキュベーション後に作成し、FICIに関して分析した。各組み合わせに関するFICI値を同定した。平均を示している。<0.5;相乗的、0.5-1;相加的、>1;なし。(Burkhart et al 2002)

Claims (9)

  1. 酵母及び/又は糸状菌によって引き起こされる感染の治療又は予防の際に使用するためのシステアミン又はその誘導体を含む組成物。
  2. 前記感染は、カンジダ属、(例えばC.アルビカンス)アスペルギルス属、エピデルモフィートン属、エクソフィアラ属、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、(例えば、T.ルブルム及びT.インタージギターレ)白癬属、ブラストマイセス属、ブラストシゾミセス属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス属(例えばクリプトコッカスネオフォルマンスヒストプラスマ属)パラコクシジオマイセス(Paracoccidiomyces)属、スポロトリックス属、ユミケカビ属、クラドフィアロフォラ属、フォンセセア属、フィアロフォラ属、ラカジア属、アルスログラフィス属、アクレモニウム属、アクチノマヅラ属、アポフィソマイセス属、エモンシア属、バシディオボールス属、ボーベリア属、クリソスポリウム属、コニディオボルス属、クンニングアメラ属、フザリウム属、ゲオトリクム属、グラフィウム属、レプトスフェリア属、マラセジア属(例えば、癜風菌)ケカビ属、ネオテスツジナ属、ノカルジア属、ノカルジオプシス属、ペシロマイセス属、フォーマ属、ピエドライア属、ニューモシスチス属、シュードアレシェリア属、ピレノケータ属、リゾムコール属、リゾープス属、ロドトルラ属、サッカロミセス属、スケドスポリウム属、スコプラリオプシス属、スポロボロミセス属、シンセファラストルム属、トリコデルマ属、トリコスポロン属、ウロクラディウム属、ウスチラゴ属、バーティシリウム属、ワンギエラ属からなる群の1又は複数によって引き起こされる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記感染は、カンジダ属、アスペルギルス属又はクリプトコッカス属によって引き起こされる、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記感染は、エクソフィアラ属によって引き起こされる、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. (OPCを含む)カンジダ症、(気管支肺アスペルギルス症、慢性肺払子菌症及びアスペルギローマを含む)アスペルギルス症嚢胞性線維症、足白癬;バシディオボールス症(basidiodiabolomycosis);ブラストミセス症;コクシジオイデス症クリプトコッカス症(cryptoccocis);COPD;頭蓋底髄膜炎;皮膚糸状菌症;爪真菌症(onchomycosis);皮膚糸状菌疹;毛内菌;エキソトリクス(exothrix);真菌性髄膜炎、真菌血症、吐き気;ヒストプラスマ症、真菌症、ムコール症(myrinogmycosis)、パラコクシジオイデス症、ペニシリウム症、砂毛症、ニューモシスチス肺炎(pneumocytosis pneumonia)、スポロトリクム症(sporptrichosis)、白癬、ネオスポラ症(zeospora)及び接合菌症からなる群の任意の1又は複数の予防又は治療の際に使用するための、システアミンを含む組成物。
  6. 前記組成物は、医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈液を含む医薬組成物である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
  7. 前記組成物は、抗生物質又は追加の抗真菌物質を含む、請求項１から６のいずれかに記載の組成物
  8. 前記抗真菌物質は、フルコナゾール、イトラコナゾール、カスポファンギン及びアンフォテリシンBからなる群の1又は複数から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
  9. システアミン又はその誘導体を含む組成物を医薬的に有効な量で投与するステップを含む、対象において酵母又は糸状菌によって引き起こされる感染を治療又は予防する方法
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