KR20180034466A - Ado-저항성 시스테아민 유사체 및 그의 용도 - Google Patents

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토드 씨. 잔켈
존 유니트
티모시 필립스
베노이트 고데트
로마 더피
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호리즌 오펀 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 시스테아민이 지시되는 질환, 특히 시스틴축적증, 지방간 질환, 섬유증, 혈전성 질환, MECP-2 관련 장애, 유전성 미토콘드리아 질환, 신경계 질환 또는 장애, 염증 및 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 ADO-저항성 시스테아민 유사체에 관한 것이다.

Description

ADO-저항성 시스테아민 유사체 및 그의 용도
본 개시내용은 시스테아민으로의 요법이 지시되는 질환을 치료하기 위한 물질 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 환자에게의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 투여를 수반하는 치료 방법을 제공한다.
시스테아민 (HS-CH2-CH2-NH2)은 그의 작은 크기로 인해 세포 막을 용이하게 통과할 수 있는 작은 술프히드릴 화합물이다. 시스테아민은 현재, 리소솜내 시스틴 축적 장애인 시스틴축적증의 치료에의 사용에 대해 FDA 승인되었다. 시스틴축적증에서, 시스테아민은 시스틴을 시스테인 및 시스테인-시스테아민 혼합 디술피드로 전환시킴으로써 작용하며, 이어서 이들 둘 다는 각각 시스테인 및 리신 수송체를 통해 리소솜을 빠져나갈 수 있다 (Gahl et al., N Engl J Med 347(2):111-21, 2002). 시토졸 내에서, 혼합 디술피드는 그의 글루타티온과의 반응에 의해 환원될 수 있고 방출된 시스테인은 추가의 GSH 합성에 사용될 수 있다. 시스테아민으로의 치료는 순환 백혈구 중 세포내 시스틴 수준의 저하를 일으키는 것으로 밝혀졌다 (Dohil et al., J. Pediatr 148(6):764-9, 2006).
시스테아민은 시스테아민 디옥시게나제 (ADO)에 의해 하이포타우린으로 (Coloso et al. (2006) Adv Exp Med Biol 583, 25-36; Dominy et al. (2007) J Biol Chem 282, 25189-25198; Richerson et al. (1987) Methods Enzymol 143, 410-415) 이어서 궁극적으로, 신체 내에서 가장 흔한 아미노산인 타우린으로 전환된다. 시스테아민은 또한 문헌 [Prescott et al., (Lancet 2(7778):652, 1979); Prescott et al., (Br Med J 1(6116):856-7, 1978); Mitchell et al., (Clin Pharmacol Ther 16(4):676-84, 1974); de Ferreyra et al., (Toxicol Appl Pharmacol. 48(2):221-8, 1979); 및 Qiu et al., (World J Gastroenterol. 13:4328-32, 2007)]에서 논의된다. 불행하게도, 치료 효과를 위해 필요한 시스테아민의 지속적인 농도는, 신체로부터의 시스테아민의 신속한 대사 및 클리어런스로 인해, 거의 모든 투여된 시스테아민이 수시간 내에 타우린으로 전환되기 때문에, 유지하기 어렵다. 환자는 이들 어려움을 높은 투여 수준 및 빈도의 형태로 감당하게 되며, 시스테아민과 연관된 모든 그로 인한 불쾌한 부작용 (예를 들어, 위장 장애 및 체취)을 겪게 된다. 시스타곤(CYSTAGON)® (시스테아민 비타르트레이트)의 패키지 삽입물을 참조한다. 국제 공개 번호 WO 2007/079670 및 미국 특허 8,026,2854 및 8,129,433은 장용 코팅된 시스테아민 생성물 및 시스테아민의 투여 빈도를 감소시키는 방법을 개시한다.
시스테아민은 국제 특허 출원 번호 WO 2009/070781, 및 WO 2007/089670, 및 미국 특허 공개 번호 20110070272, 20090048154, 및 20050245433에서 다루어진다.
본 개시내용은 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 조성물의 투여가 환자에서 시스틴의 수준을 감소시키며, 이는 상승된 시스틴 수준의 유해한 효과를 개선시킬 수 있다는 것이 고려된다.
적합한 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 디술피드를 포함한다.
Figure pct00001
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
R4 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
R2 및 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2 및 R4가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, G가 -NH2인 경우, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
일부 경우에, R5 및 R6은 독립적으로, H, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, R4는 메틸이고/거나 R3은 메틸이다. 일부 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, R2는 메틸이고/거나 R1은 메틸이다. 일부 경우에, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, G는 -CR7R8NR5R6이고, R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에, R5는 메틸이다.
일부 경우에, G는 -NR5R6이고, R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에, R5는 H이다.
일부 경우에, R7 및 R8은 둘 다 H이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00002
, 및 그의 디술피드.
화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00003
.
일부 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 조성물은 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드를 포함한다.
Figure pct00004
여기서
L은 탄화수소 연결기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1- 5알킬, 및 CO(C1- 5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A는 1개의 N 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 경우에, 화학식 II의 화합물은 시스테아민이 아니다.
일부 경우에, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 내의 S 원자는 화합물 내의 N 원자로부터 약 3.6 옹스트롬 내지 약 4.7 옹스트롬, 예컨대 화합물 내의 N 원자로부터 약 3.8 옹스트롬 내지 약 4.4 옹스트롬, 약 4.0 옹스트롬 내지 약 4.2 옹스트롬, 또는 약 4.1 옹스트롬의 거리에 있다.
일부 경우에, L은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬 고리 또는 6-원 아릴 고리이다. 일부 경우에, L은 C1- 5알킬이다. 일부 경우에, L은 할로, C1- 5알킬, C3- 5시클로알킬, 및 -CO2(C1- 5알킬)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 경우에, A는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 6-, 7-, 또는 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
일부 경우에, 화학식 III의 화합물은 구조 IIIa를 갖는다.
Figure pct00005
여기서 R11은 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, A는 할로, C1- 5알킬, C3- 5시클로알킬, 및 -CO2(C1- 5알킬)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 경우에, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드는 대상체에서 시스테아민에 의한 시스틴 고갈의 수준의 적어도 70%인 양으로 시스틴을 고갈시킨다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 디술피드)을 제공하며, 여기서 화합물 또는 그의 디술피드는 대상체에게 투여되는 경우에, 시스테아민이 대상체에게 투여되는 경우에 생성되는 디메틸 술피드의 수준에 비해 감소된 수준의 디메틸 술피드를 생성한다. 일부 경우에, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드가 대상체에게 투여되는 경우에 적어도 2배 적은 디메틸 술피드가 생성된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 디술피드)을 제공하며, 여기서 화합물 또는 그의 디술피드는 글루타메이트-유도된 흥분독성을 억제 (즉, 신경보호를 제공)한다. 일부 경우에, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드는, 본원에 기재된 바와 같은 조건 하에서, 적어도 50% 세포 생존 (100 μM 시스테아민에 대한 세포 생존의 퍼센트로서 나타냄)을 입증한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물, 또는 그의 디술피드)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물 또는 그의 디술피드는 시스테아민 디옥시게나제 (ADO)에 의한 대사에 저항성이다. 일부 경우에, 산소 민감성 형광 프로브를 사용하여 산소의 소모에 의해 검정되는 경우 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드의 20% 미만이 ADO에 의해 대사된다.
시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환은 시스틴축적증, 지방간 질환, 섬유증, 혈전성 질환, MECP-2 관련 장애, 유전성 미토콘드리아 질환, 신경계 질환 또는 장애, 염증 및 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
지방간 질환은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간염으로부터 발생하는 지방간 질환, 비만으로부터 발생하는 지방간 질환, 당뇨병으로부터 발생하는 지방간 질환, 인슐린 저항성으로부터 발생하는 지방간 질환, 고트리글리세리드혈증으로부터 발생하는 지방간 질환, 무베타지단백혈증, 글리코겐 축적 질환, 웨버-크리스찬병, 월만병, 임신의 급성 지방간, 및 지방이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
섬유증은 아테롬성동맥경화증, 천식, 심장 섬유증, 기관 이식 섬유증, 콜로이드 및 비대성 반흔, 근육 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증, 간질성 간 섬유증, 간 및 담낭의 간경변증, 경피증, 폐 섬유증, 미만성 실질 폐 질환, 특발성 간질성 섬유증, 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 호흡기 세기관지염, 간질성 폐 질환, 급성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 림프구성 간질성 폐렴, 신섬유증, 및 만성 신장 질환, 낭성 섬유증 및 알포트병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈전성 질환은 겸상 적혈구 질환, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장 색전증, 응고항진 상태, 혈전성향증, 인자 V 라이덴(Leiden), 항트롬빈 III 결핍, 단백질 C 결핍, 단백질 S 결핍, 프로트롬빈 유전자 돌연변이 (G20210A), 고호모시스테인혈증, 항인지질 항체 증후군 (APS), 항카르디올리핀 항체 (ACLA) 혈전증 증후군, 또는 루푸스 항응고제 (LA) 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신경계 질환 또는 장애는 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 척추 근육 위축, 뇌진탕, 졸중, 및 외상성 뇌 손상 (CTE)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
MECP-2 관련 질환은 레트 증후군, 자폐증, 전반적 발달 장애, 비-증후군성 정신 지체, 특발성 신생아 뇌병증 및 특발성 뇌성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
유전성 미토콘드리아 질환은 프리드라이히 운동실조, 레베르 유전 시신경병증 (LHON), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유, 미토콘드리아 뇌근병증, 락트산 산증, 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 컨스-세이어(Kearns-Sayre) 증후군 및 아급성 괴사성 뇌병증 (라이 증후군)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암은 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 두경부암, 폐암, 비소세포 폐 암종, 신암, 결장직장암, 결장암, 난소암, 간암 및 위암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 시스틴 고갈의 수준에 비한 그의 황-질소 거리 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "유도체"에 대한 언급은 복수 개의 이러한 유도체를 포함하고 "환자"에 대한 언급은 하나 이상의 환자에 대한 언급을 포함하는 식이다.
또한, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함하다", "포함한다", 및 "포함하는"은 상호교환가능하고 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
다양한 실시양태의 기재에서 "포함하는"의 용어가 사용된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일부 특정한 경우에서는 실시양태가 "로 본질적으로 이루어진" 또는 "로 이루어진"의 표현을 사용하여 대안적으로 기재될 수 있음을 이해할 것임이 추가로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 개시된 방법 및 생성물의 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법, 장치 및 물질은 본원에 기재되어 있다.
상기 및 본문 전체에 걸쳐 논의된 문헌은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어느 것도 이전의 개시내용으로 인해서 본 발명자들에게 이러한 개시내용보다 선행할 권리가 주어지지 않음을 인정하는 것으로 해석되지는 않는다. 각각의 문헌은 그것이 인용되고 있는 개시내용에 특히 주의하여 그 전문이 참조로 포함된다.
하기 참고문헌은 본 개시내용에서 사용되는 많은 용어의 일반적인 정의를 통상의 기술자에게 제공한다: 문헌 [Singleton, et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988); THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger, et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale and Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
본원에서 사용된 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 증상의 호전, 예를 들어 관련 의학적 상태의 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 이러한 상태의 치료, 치유, 예방 또는 호전 비율의 증가를 일으키기에 충분하며, 전형적으로는 치료된 환자 집단에서의 통계적으로 유의한 개선을 제공하는 화합물의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분을 언급하는 경우, 치료 유효 용량은 그 단독의 성분을 지칭한다. 조합물을 언급하는 경우, 치료 유효 용량은 연속적으로든 동시에든 조합되어 투여되어 치료 효과를 일으키는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 예컨대 지방간 질환의 경우, 치료 유효량의 화합물은 간 섬유증, 간의 지방 함량, 간경변증의 발생 또는 그의 진행, 간세포성 암종의 발생, 증가된 간 아미노트랜스퍼라제 수준, 예컨대 ALT 및 AST, 증가된 혈청 페리틴, 상승된 수준의 감마-글루타밀트랜스퍼라제 (감마-GT), 및 상승된 수준의 혈장 인슐린, 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 증상을 호전시킨다. 일부 실시양태에서, 예컨대 신경변성 질환의 경우, 치료 유효량의 화합물은 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF)의 수준을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 예컨대 신경변성 질환의 경우, 치료 유효량의 화합물은 조직 트랜스글루타미나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 예컨대 신경변성 질환의 경우, 치료 유효량의 화합물은 열 쇼크 DnaJ-함유 단백질 1b를 증가시킨다.
본원에 사용된 "시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환"은 환자에서 시스테아민의 수준의 증가 및/또는 시스틴의 수준의 감소가 유익한 질환을 지칭한다. 고려되는 질환은 "적응증, 투약 및 투여" 섹션에서의 것들을 포함하는, 본원에 열거된 임의의 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"치료"는 예방적 치료 또는 치유적 치료를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료"는 치료적 또는 예방적 목적을 위해 대상체에게 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
"치유적" 치료는 병리상태의 징후 또는 증상을 나타내는 대상체에게, 그들 징후 또는 증상을 줄이거나 또는 제거할 목적으로 투여되는 치료이다. 징후 또는 증상은 생화학적, 세포학적, 조직학적, 기능적 또는 신체적, 주관적 또는 객관적일 수 있다.
"예방적" 치료는 질환의 징후를 나타내지 않거나 또는 단지 질환의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게, 병리상태가 발생할 위험을 감소시킬 목적으로 투여되는 치료이다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은, 병리상태가 발생할 가능성을 감소시키거나 또는 이미 발생한 경우 병리상태의 중증도를 최소화하기 위한 예방적 치료로서 주어질 수 있다.
"진단"은 병리학적 상태의 존재, 정도 및/또는 성질을 확인하는 것을 의미한다. 진단 방법은 그들의 특이성 및 선택성에서 상이하다. 특정 진단 방법이 상태의 확정 진단을 제공하지 않을 수 있는 한편, 방법이 진단에 도움이 되는 양성 적응증을 제공하는 경우에 그것으로 충분하다.
"제약 조성물"은 인간 및 포유동물을 포함하는, 대상체 동물에서 제약 용도에 적합한 조성물을 지칭한다. 제약 조성물은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 임의로 또 다른 생물학적 활성제, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 활성 성분(들), 및 담체를 형성하는 불활성 성분(들), 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 1종 이상의 성분의 해리로부터, 또는 1종 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 조성물을 포괄한다. 따라서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
"제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 완충제 등, 예컨대 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스의 5% 수용액, 및 에멀젼 (예를 들어, 수중유 또는 유중수 에멀젼)을 지칭한다. 부형제의 비제한적 예는 아주반트, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 및 착색제를 포함한다. 적합한 제약 담체, 부형제 및 희석제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed. (Mack Publishing Co., Easton, 1995)]에 기재되어 있다. 바람직한 제약 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 따라 달라진다. 전형적인 투여 방식은 경장 (예를 들어, 경구) 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 주사; 또는 국소, 경피 또는 경점막 투여)를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 금속 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등) 및 암모니아 또는 유기 아민의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는, 제약 용도를 위한 화합물로 제제화될 수 있는 염이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하고, 즉, 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 또는 개체의 신체 상에 또는 내에 존재하는 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 임의로 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 본 개시내용의 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 개시내용의 신규 단위 투여 형태에 대한 상세사항은 사용된 특정한 화합물 및 달성될 효과, 및 각각의 화합물과 연관된 숙주에서의 약역학에 따라 달라진다.
본원에서 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그를 포함하는 실험 동물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지는 않는다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 소아 또는 청소년이다.
한 측면에서, 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 디술피드를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
Figure pct00006
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
R4 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
R2 및 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2 및 R4가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, G가 -NH2인 경우에, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
일부 경우에, R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, R4는 메틸이고/거나 R3은 메틸이다. 일부 경우에, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, R2는 메틸이고/거나 R1은 메틸이다. 일부 경우에, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
일부 경우에, G는 -CR7R8NR5R6이고, R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에, R5는 메틸이다.
일부 경우에, G는 -NR5R6이고, R2 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 일부 경우에, R5는 H이다.
일부 경우에, R7 및 R8은 둘 다 H이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00007
, 및 그의 디술피드.
화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00008
.
일부 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 환자에게 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
Figure pct00009
여기서
L은 탄화수소 연결기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1- 5알킬, 및 CO(C1- 5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A는 1개의 N 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 경우에, 화학식 II의 화합물은 시스테아민이 아니다.
일부 경우에, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 내의 S 원자는 화합물 내의 N 원자로부터 약 3.6 옹스트롬 내지 약 4.7 옹스트롬, 예컨대 화합물 내의 N 원자로부터 약 3.8 옹스트롬 내지 약 4.4 옹스트롬, 약 4.0 옹스트롬 내지 약 4.2 옹스트롬, 또는 약 4.1 옹스트롬의 거리에 있다.
일부 경우에, L은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬 고리 또는 6-원 아릴 고리이다. 일부 경우에, L은 C1- 5알킬이다. 일부 경우에, L은 할로, C1- 5알킬, C3- 5시클로알킬, 및 -CO2(C1- 5알킬)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된다.
일부 경우에, A는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 6-, 7-, 또는 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
일부 경우에, 화학식 III의 화합물은 구조 IIIa를 갖는다:
Figure pct00010
여기서 R11은 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, A는 할로, C1- 5알킬, C3- 5시클로알킬, 및 -CO2(C1- 5알킬)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된다.
본원에 개시된 화합물은 또한,
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
, 본원의 표에 열거된 화합물, 및 그의 디술피드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 디술피드를 포함한다.
Figure pct00014
여기서 R1은 C1- 5알킬이고; R3, R4, R5, R7, 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 디술피드를 포함한다.
Figure pct00015
여기서 R1, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
ADO-저항성 시스테아민 유사체
본 개시내용은 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 ADO-저항성 시스테아민 유사체를 제공한다. 본 개시내용의 "ADO-저항성 시스테아민 유사체"는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드를 일반적으로 지칭한다. ADO-저항성 시스테아민 유사체는 일반적으로 3가지 특성: (1) 화합물이 ADO에 의한 대사에 저항성임, (2) 화합물이 생체내에서 시스틴을 절단함, 및 (3) 화합물이 환자의 시스틴축적증 섬유모세포에 저장된 시스틴을 클리어링함을 입증한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시스테아민 디옥시게나제에 의한 대사에 저항성"이거나 또는 "ADO에 의한 대사에 저항성"인 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 조건 하에서, ADO의 존재 하에 검정되는 경우 50% 미만 분해, 예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1.5% 미만, 및/또는 1% 미만 분해를 겪는 화합물을 지칭한다. ADO로 인한 신체로부터의 시스테아민의 신속한 대사 및 클리어런스로 인해, 치료 효과를 위해 필요한 시스테아민의 지속적인 농도는 유지하기 어렵다. 유리하게는, ADO에 의한 대사에 저항성인 화합물은 치료 효과를 위해 필요한 농도로 보다 용이하게 유지된다.
생체내에서 시스틴을 절단하는 화합물은 시스틴을 시스테인 및 시스테인 및 화합물을 함유하는 혼합 디술피드로 전환시키는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 전형적으로, 본원에 기재된 조건 하에 결정된 바와 같이, 시스틴에 대한 시스테아민의 반응성과 유사하거나 또는 그보다 큰 반응성, 예컨대 시스틴에 대한 시스테아민의 반응성의 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 적어도 150%, 적어도 160%, 적어도 170%, 적어도 180%, 적어도 190%, 및/또는 적어도 200%를 갖는다.
환자의 시스틴축적증 섬유모세포에 저장된 시스틴을 클리어링하는 화합물은 시스틴의 리소솜 외부로의 수송을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 전형적으로, 본원에 기재된 조건 하에 결정된 바와 같이, 시스테아민에 의한 시스틴의 고갈과 유사하거나 또는 그보다 큰 양, 예컨대 시스테아민에 의한 고갈의 적어도 25%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100%, 적어도 105%, 및/또는 적어도 110%로 시스틴을 고갈시킨다.
ADO-저항성 시스테아민 유사체는 또한 그의 생물학적 활성 대사물 또는 유도체를 포함하고, 그의 염, 에스테르, 아미드, 알킬레이트 화합물, 전구약물, 유사체, 인산화 화합물, 황산화 화합물, 또는 다른 화학적으로 변형된 형태 (예를 들어, 방사성뉴클레오티드 또는 효소로 표지함으로써 제조된 화학적으로 변형된 형태 및 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜의 부착에 의해 제조된 화학적으로 변형된 형태)를 포함한다. 따라서, 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물은 약리학상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 유사체 형태로 또는 그의 조합으로서 투여될 수 있다.
활성제의 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 및 유사체는 합성 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 문헌 [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 염기성 부가염은 적합한 염기와 1종 이상의 활성제의 유리 히드록실 기의 반응을 수반하는 통상적인 수단을 사용하여 중성 약물로부터 제조된다. 일반적으로, 중성 형태의 약물은 극성 유기 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에 용해되고 여기에 염기가 첨가된다. 생성된 염은 침전하거나 또는 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 꺼내질 수 있다. 염기성 부가염을 형성하는 데 적합한 염기는 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 트리메틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 에스테르의 제조는 약물의 분자 구조 내에 존재할 수 있는 히드록실 기의 관능화를 포함한다. 에스테르는 전형적으로 유리 알코올 기의 아실-치환된 유도체, 즉, 화학식 R-COOH (여기서, R은 알킬이고, 전형적으로는 저급 알킬임)의 카르복실산으로부터 유래된 모이어티이다. 에스테르는, 원하는 경우에, 통상적인 가수소분해 또는 가수분해 절차를 사용하여 유리 산으로 재전환될 수 있다. 아미드 및 전구약물의 제조는 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 활성제의 다른 유도체 및 유사체는 합성 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 적절한 문헌을 참조함으로써 추론될 수 있다.
디메틸 술피드 (DMS) 생성
대상체에게 투여되는 경우 (시스테아민이 투여되는 경우 생성된 수준과 비교하여) 감소된 수준의 디메틸 술피드를 생성하는 화합물은, 시스테아민과 연관된 불쾌한 부작용 (예를 들어, 구취)이 감소될 수 있기 때문에 바람직하다. 대상체에게 투여되는 경우에 감소된 수준의 디메틸 술피드를 생성하는 화합물은 일반적으로, 시스테아민이 본원에 기재된 조건 하에서 투여 후에 동일한 용량 및 동일한 시간에서 대상체에게 투여되는 경우에 생성된 디메틸 술피드의 수준과 비교하여, 적어도 2배 적은 디메틸 술피드, 예컨대 적어도 3배 적고/거나, 4배 적고/거나, 5배 적고/거나, 6배 적고/거나, 8배 적고/거나, 10배 적고/거나, 15배 적고/거나, 20배 적은 디메틸 술피드를 생성한다. 예를 들어, 디메틸 술피드의 수준은 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 예컨대 약 25 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 75 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 400 mg/kg, 및/또는 약 500 mg/kg의 용량으로 화합물을 투여함으로써, 및 디메틸 술피드 수준을 투여 약 10분 내지 4시간 후, 예컨대 투여 약 15분 내지 약 2시간, 약 30분 내지 약 1시간, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 및/또는 약 2시간 후에 측정함으로써 측정될 수 있다.
신경보호
흥분독성 장애는 중추 신경계 및 말초 신경계에 영향을 미치고 진행성 신경변성으로 이어질 수 있다. 흥분독성은 뇌에서, 면역 세포 및 뉴런을 포함하는 다양한 세포에 의해 분비되는 과량의 글루타메이트로부터 발생한다. 글루타메이트는 포유동물 신경계에서 주요 흥분성 신경전달물질이다. 연장된 글루타메이트 신호전달은 상승된 미토콘드리아 활성, 점진적 글루타티온 (GSH) 고갈, 산화성 스트레스 및 아폽토시스를 특징으로 하는 독성의 한 유형으로 이어진다 (Shih et al., J Neurosci. 26:10514-523, 2006). 시스테아민은 St-HdhQ111 /111 세포에서 글루타메이트-유도된 흥분독성을 억제할 수 있다. 글루타메이트-유도된 흥분독성을 억제 (즉, 신경보호를 제공)하는 화합물은, 본원에 기재된 조건 하에서, 일반적으로 적어도 50% 세포 생존 (100 μM 시스테아민에 대한 세포 생존의 퍼센트로서 나타냄), 예컨대 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 및/또는 적어도 95% 세포 생존을 제공한다.
제약 제제
본 개시내용은 시스테아민으로의 요법이 지시되는 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 화합물을 환자 또는 시험 동물에게 투여하기 위해서, 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물로 제제화하는 것이 바람직하다. 제약상 또는 약리학상 허용되는 담체 또는 비히클은, 하기 기재되는 바와 같이 관련 기술분야에 널리 공지된 경로를 사용하여 투여되는 경우에 알레르기성 또는 다른 유해 반응을 일으키지 않고, 경구 또는 비경구 투여 제약에 허용되는 첨가제로서 미국 식품 의약품국 또는 이에 상응하는 외국 규제 기관에 의해 승인된 분자 물질 및 조성물을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 임의의 및 모든 임상적으로 유용한 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
특히, 염기성 또는 산성 기가 화합물에 존재하는 경우, 제약 담체는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들어, 산성 치환기, 예컨대 --COOH가 존재하는 경우, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 염이 투여를 위해 고려된다. 추가적으로, 산 기가 존재하는 경우, 화합물 (예를 들어, 메틸, tert-부틸, 피발로일옥시메틸, 숙시닐 등)의 제약상 허용되는 에스테르가 바람직한 형태의 화합물로 고려되고, 이러한 에스테르는 지속 방출 또는 전구약물 제제로서의 사용을 위해 용해도 및/또는 가수분해 특징을 변형시키는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
염기성 기 (예컨대, 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 라디칼, 예컨대 피리딜)가 존재하는 경우, 산성 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 말레에이트, 파모에이트, 포스페이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등이 투여를 위한 형태로서 고려된다.
게다가, 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물이 또한 고려된다.
화합물은 경구, 비경구, 경안, 비강내, 경피, 경점막, 흡입 스프레이, 질, 직장, 또는 두개내 주사로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 수조내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥내, 피내, 근육내, 유방내, 복강내, 척수강내, 안구후, 폐내 주사 및/또는 특정 부위로의 외과적 이식에 의한 투여가 또한 고려된다. 일반적으로, 상기 방법 중 임의의 것에 의한 투여를 위한 조성물은 발열원, 뿐만 아니라 수용자에게 해로울 수 있는 다른 불순물을 본질적으로 포함하지 않는다. 추가로, 비경구로의 투여를 위한 조성물은 무균성이다.
활성 성분으로서 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 함유하는 본 개시내용의 제약 조성물은 투여 경로에 따라 제약상 허용되는 담체 또는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 담체 또는 첨가제의 예는 물, 제약상 허용되는 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리아크릴산 나트륨, 알긴산나트륨, 수용성 덱스트란, 카르복시메틸 전분 나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 크산탄 검, 아라비아 검, 카세인, 젤라틴, 한천, 디글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알콜, 스테아르산, 인간 혈청 알부민 (HSA), 만니톨, 소르비톨, 락토스, 제약상 허용되는 계면활성제 등을 포함한다. 사용되는 첨가제는 본 개시내용의 투여 형태에 따라 적절한 경우 상기 또는 이들의 조합물로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물의 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라질 것이다 (예를 들어, 용액, 에멀젼). 투여될 화합물을 포함하는 적절한 조성물은 생리학상 허용되는 비히클 또는 담체 내에 제조될 수 있다. 용액 또는 에멀젼의 경우, 적합한 담체는 예를 들어 수용액 또는 알콜계/수용액, 에멀젼 또는 현탁액 (염수 및 완충 매질을 포함함)을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거(Ringer's) 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거 또는 고정 오일을 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 다양한 첨가제, 보존제, 또는 유체, 영양분 또는 전해질 보충제를 포함할 수 있다.
다양한 수성 담체, 예를 들어 물, 완충수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 또는 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 저장을 위해 동결건조되고 사용 전에 적합한 담체 중에서 재구성될 수 있다. 임의의 적합한 동결건조 및 재구성 기술이 사용될 수 있다. 동결건조 및 재구성이 다양한 정도의 활성 손실을 유발할 수 있고 이를 보상하도록 사용 수준이 조정되어야 할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 장용 코팅된 조성물의 용도를 제공한다. 장용 코팅은 활성제가 장관, 전형적으로는 소장에 도달할 때까지 방출을 연장시킨다. 장용 코팅 때문에, 소장으로의 전달이 개선되어 위 부작용이 감소되면서 활성 성분의 흡수가 개선된다. 예시적인 장용 코팅된 생성물은 2007년 8월 9일 공개된 국제 공개 번호 WO 2007/089670에 기재되어 있으며, 이는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 코팅 물질은, 투여 형태가 소장 또는 pH가 pH 4.5 초과인 영역에 도달하는 경우에 치료 활성제가 방출되도록 선택된다. 코팅은 pH-민감성 물질일 수 있으며, 이는 위의 보다 낮은 pH 환경에서는 손상되지 않은 채로 유지되지만, 환자의 소장에서 통상적으로 발견되는 pH에서는 붕해 또는 용해된다. 예를 들어, 장용 코팅 물질은 pH 약 4.5 내지 약 5.5 또는 약 5.5 내지 6.5에서 수용액 중에서 용해되기 시작한다. 예를 들어, pH-민감성 물질은 투여 형태가 위로부터 비워질 때까지는 유의하게 용해되지 않을 것이다. 소장의 pH는 십이지장구에서 약 4.5 내지 약 6.5로부터 소장의 원위부에서 약 7.2까지 점진적으로 증가한다. 약 3시간 (예를 들어, 2-3시간)의 소장 전이 시간에 상응하는 예측가능한 용해를 제공하고 그 안에서 재현가능한 방출을 허용하기 위해서는, 코팅이 소장 내 pH 범위에서 용해되기 시작해야 한다. 따라서, 장용 중합체 코팅의 양은 소장, 예컨대 장의 근위부 및 중위부 내에서 대략 3시간의 전이 시간 동안 실질적으로 용해되기에 충분해야 한다.
장용 코팅은 경구로 섭취가능한 투여 형태로부터의 약물의 방출을 정체시키기 위해 여러 해 동안 사용되어 왔다. 조성 및/또는 두께에 따라, 장용 코팅은 붕해 시작 전 필요한 기간 동안 위산에 저항성이 있고 위의 하부 또는 소장의 상부에서 약물의 방출을 허용한다. 일부 장용 코팅의 예는 미국 특허 번호 5,225,202에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 5,225,202에 제시된 바와 같이, 이전에 사용된 코팅의 일부 예는 밀랍 및 글리세릴 모노스테아레이트; 밀랍, 쉘락 및 셀룰로스; 및 세틸 알콜, 마스틱 및 쉘락, 뿐만 아니라 쉘락 및 스테아르산 (미국 특허 번호 2,809,918); 폴리비닐 아세테이트 및 에틸 셀룰로스 (미국 특허 번호 3,835,221); 및 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체 (유드라짓(Eudragit) L30D) (F. W. Goodhart et al. , Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸에스테르의 공중합체 (유드라짓), 또는 금속 스테아레이트를 함유하는 폴리메타크릴산 에스테르의 중성 공중합체 (문헌 [Mehta et al.], 미국 특허 번호 4,728,512 및 4,794,001)이다. 이러한 코팅은 지방 및 지방산, 쉘락 및 쉘락 유도체 및 셀룰로스 산 프탈레이트, 예를 들어 유리 카르복실 함량을 갖는 것들의 혼합물을 포함한다. 적합한 장용 코팅 조성의 기재에 대해, 문헌 [Remington's] 페이지 1590, 및 [Zeitova et al.] (미국 특허 번호 4,432,966)을 참조한다. 따라서, 생성물 조성물의 장용 코팅으로 인한 소장에서의 증가된 흡수는, 개선된 효능을 일으킬 수 있다.
일반적으로, 장용 코팅은 위의 낮은 pH 환경에서는 생성물 방출을 방지하지만, 약간 더 높은 pH, 전형적으로는 4 또는 5의 pH에서는 이온화하고, 따라서 소장에서 충분히 용해되어 그 안의 활성제를 점진적으로 방출시키는 중합체 물질을 포함한다. 따라서, 가장 효과적인 장용 코팅 물질 중 하나는 약 3 내지 5 범위의 pKa를 갖는 폴리산이다. 적합한 장용 코팅 물질은 중합된 젤라틴, 쉘락, 메타크릴산 공중합체 유형 CNF, 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 수소 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 디옥시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로스 (CMEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 전형적으로는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트와 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체로부터 형성되는 아크릴산 중합체 및 공중합체 (유드라짓 NE, 유드라짓 RL, 유드라짓 RS)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 생성물 조성물은 정제 또는 캡슐 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 경구 전달 비히클 중에서 투여된다. 정제는 먼저 생성물을 장용 코팅함으로써 제조된다. 본원에서의 정제의 형성 방법은, 장용 코팅된 생성물을 임의로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제 등과 조합하여 함유하는 분말의 직접 압축에 의한 것이다. 직접 압축의 대안으로서, 압축 정제는 습식-과립화 또는 건식-과립화 공정으로 제조될 수 있다. 정제는 또한 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 물질로 출발하여, 압축되기보단 성형될 수 있다.
추가 실시양태에서, 생성물은 캡슐로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 캡슐은 생성물을 포함하고 캡슐은 이어서 장용 코팅된다. 캡슐 제제는 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
목적하는 약동학 특징을 갖는 지연, 제어 또는 지속/연장 방출 형태의 제약 조성물의 제조는 관련 기술분야에 공지되어 있고 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 경구 제어 전달 시스템은 용해-제어 방출 (예를 들어, 캡슐화 용해 제어 또는 매트릭스 용해 제어), 확산-제어 방출 (저장소 장치 또는 매트릭스 장치), 이온 교환 수지, 삼투 제어 방출 또는 위체류성 시스템을 포함한다. 용해 제어 방출은, 예를 들어 위장관에서의 약물의 용해 속도의 저속화, 불용성 중합체로의 약물의 혼입, 및 다양한 두께의 중합체 물질로의 약물 입자 또는 과립의 코팅에 의해 얻을 수 있다. 확산 제어 방출은, 예를 들어 중합체 막 또는 중합체 매트릭스를 통한 확산의 제어에 의해 얻을 수 있다. 삼투 제어 방출은, 예를 들어 반투과성 막을 가로지르는 용매 유입의 제어에 의해 얻을 수 있으며, 이는 이어서 레이저-드릴 구멍을 통해 외부로 약물을 전달한다. 막의 임의의 면에서의 삼투압 및 정수압 차이는 유체 수송을 통제한다. 연장된 위 체류는, 예를 들어 제제의 밀도 변경, 위벽에의 생체부착의 변경, 또는 위에서의 부유 시간의 증가에 의해 달성될 수 있다. 추가의 세부사항에 대하여는, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Wise, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NY (2000)] (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨), 예를 들어 제22장 ("An Overview of Controlled Release Systems")을 참조한다.
이들 제제에서의 생성물의 농도는 예를 들어 약 0.5 중량% 미만, 통상적으로 약 1 중량% 또는 그 이상에서 많게는 15 또는 20 중량%까지 광범위하게 달라질 수 있고 선택된 특정한 투여 방식에 따라 주로 유체 부피, 제조 특징, 점도 등에 기초하여 선택된다. 투여가능한 조성물을 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
투여에 유용한 조성물은 그의 효능 증가를 위해 흡수 증진제와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 증진제는 예를 들어 살리실레이트, 글리코콜레이트/리놀레에이트, 글리콜레이트, 아프로티닌, 바시트라신, SDS, 카프레이트 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Fix (J. Pharm. Sci., 85:1282-1285, 1996) 및 Oliyai and Stella (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32:521-544, 1993)]을 참조한다.
제약 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 장용 코팅된 생성물은 조성물 중 임의의 성분에 불안정화 효과를 나타내지만 않는다면 다양한 부형제를 포함할 수 있다. 따라서, 부형제, 예컨대 결합제, 벌킹제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 충전제, 담체, 등이 시스테아민 생성물과 조합될 수 있다. 본원에서의 사용을 위해 고려되는 경구 전달 비히클은 정제 또는 캡슐을 포함한다. 고체 조성물의 경우, 희석제는 전형적으로 정제 또는 캡슐의 부피를 증가시켜 압축을 위해 실용적인 크기가 제공되도록 하는 데 필요하다. 적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말화 당을 포함한다. 결합제는 경구 전달 비히클 제제에 응집 특성을 부여하고 따라서 정제가 압축 후에도 확실하게 무손상으로 유지되도록 하는 데 사용된다. 적합한 결합제 물질은 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체 (히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히프로멜로스 등 포함), 및 비검(Veegum)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 경구 전달 비히클 제조를 용이하게 하기 위해 사용되며, 적합한 윤활제의 예는 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산을 포함하고, 전형적으로 정제 중량에 대해 대략 1 중량% 이하로 존재한다. 붕해제는 투여 후의 경구 전달 비히클 (예를 들어, 정제)의 붕해 또는 "분해"를 용이하게 하기 위해 사용되고, 일반적으로 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체이다. 원하는 경우에, 투여될 제약 조성물은 또한 소량의 비독성 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서의 경구 제제 내로의 혼입을 위한 다른 임의의 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 충전제는 예를 들어 불용성 물질 예컨대 이산화규소, 산화티타늄, 알루미나, 활석, 카올린, 분말화 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 등, 뿐만 아니라 녹는 물질 예컨대 만니톨, 우레아, 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨, 소르비톨 등을 포함한다.
제약 조성물은 또한 미국 특허 번호 4,301,146에 개시된 바와 같이 안정화제, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 다른 안정화제는 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 미세결정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨; 및 비닐 중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 안정화제는 목적하는 안정화 효과를 제공하는 데 효과적인 양으로 존재하며; 이는 일반적으로 시스테아민 생성물 대 안정화제의 비율이 적어도 약 1:500 w/w, 보다 통상적으로는 약 1:99 w/w임을 의미한다.
정제, 캡슐 또는 다른 경구 전달 시스템은 먼저 생성물을 장용 코팅함으로써 제조된다. 본원에서의 정제의 형성 방법은, 장용 코팅된 시스테아민 생성물을 임의로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제 등과 조합하여 함유하는 분말의 직접 압축에 의한 것이다. 직접 압축의 대안으로서, 압축 정제는 습식-과립화 또는 건식-과립화 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 정제는 또한 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 물질로 출발하여 압축되기보다는 성형될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 장용 코팅된 생성물은 과립화되고, 과립화는 정제 내에 압축되거나 또는 캡슐 내에 충전된다. 캡슐 물질은 경질 또는 연질일 수 있고, 전형적으로는 예컨대 젤라틴 밴드 등으로 밀봉된다. 본원에서 논의된 바와 같이, 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 일반적으로 1종 이상의 통상적으로 사용되는 부형제를 포함할 것이다.
투여 형태, 즉 장용 코팅된 생성물을 포함하는 정제 또는 캡슐을 투여하는 경우, 대략 100 mg 내지 1000 mg 범위의 총 중량이 사용된다. 투여 형태는 시스테아민으로의 치료가 전형적으로 지시될 상태를 앓고 있는 환자에게 경구로 투여된다.
적응증, 투약 및 투여
본 개시내용은 시스테아민으로의 요법이 지시되는 질환을 앓고 있는 환자 (예를 들어, 인간 환자)를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 환자에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 질환은 시스틴축적증이다. 일부 실시양태에서 질환은 신병증성 시스틴축적증이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 지방간 질환이다. 일부 실시양태에서, 지방간 질환은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간염으로부터 발생하는 지방간 질환, 비만으로부터 발생하는 지방간 질환, 당뇨병으로부터 발생하는 지방간 질환, 인슐린 저항성으로부터 발생하는 지방간 질환, 고트리글리세리드혈증으로부터 발생하는 지방간 질환, 무베타지단백혈증, 글리코겐 축적 질환, 웨버-크리스찬병, 월만병, 임신의 급성 지방간, 및 지방이영양증 또는 다른 지방간 질환이다. 용어 "지방간 질환"은 NASH를 포함하거나 또는 배제할 수 있다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 아테롬성동맥경화증, 천식, 심장 섬유증, 기관 이식 섬유증, 콜로이드 및 비대성 반흔, 근육 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증, 간질성 간 섬유증, 간 및 담낭의 간경변증, 경피증, 폐 섬유증, 미만성 실질 폐 질환, 특발성 간질성 섬유증, 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 호흡기 세기관지염, 간질성 폐 질환, 급성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 림프구성 간질성 폐렴, 신섬유증, 만성 신장 질환, 낭성 섬유증, 또는 알포트병이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 혈전성 질환이다. 일부 실시양태에서, 혈전성 질환은 겸상 적혈구 질환, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장 색전증, 응고항진 상태, 혈전성향증, 인자 V 라이덴, 항트롬빈 III 결핍, 단백질 C 결핍, 단백질 S 결핍, 프로트롬빈 유전자 돌연변이 (G20210A), 고호모시스테인혈증, 항인지질 항체 증후군 (APS), 항카르디올리핀 항체 (ACLA) 혈전증 증후군, 또는 루푸스 항응고제 (LA) 증후군이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 MECP-2 관련 장애 예컨대 레트 증후군, 자폐증, 전반적 발달 장애, 비-증후군성 정신 지체, 특발성 신생아 뇌병증 또는 특발성 뇌성 마비이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 유전성 미토콘드리아 질환 예컨대 프리드라이히 운동실조, 레베르 유전 시신경병증 (LHON), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유, 미토콘드리아 뇌근병증, 락트산 산증, 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 컨스-세이어 증후군 또는 아급성 괴사성 뇌병증 (라이 증후군)이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 신경계 질환 또는 장애 예컨대 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 척추 근육 위축, 뇌진탕, 졸중, 또는 외상성 뇌 손상 (CTE)이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 염증이다. 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 암, 예를 들어, 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 두경부암, 폐암, 비소세포 폐 암종, 신암, 결장직장암, 결장암, 난소암, 간암 또는 위암이다.
본원에 사용된 "신섬유증 또는 만성 신장 질환"은 세포외 매트릭스 (ECM)의 과량의 침착물(들)을 특징으로 하고 사구체 경화증 및 신세관-간질 섬유증을 일으키는 신장의 진행성 장애를 지칭한다. 섬유성 조직의 과량의 침착물은 건강한 신장 조직을 대체하며, 이는 신장 구조를 손상시키고 신장 기능을 손상시킨다. 예시적인 신섬유증 또는 만성 신장 질환은 만성 신기능부전 (CRI), III, IV 또는 V기 만성 신장 질환, 신병증, 사구체경화증, 사구체신염, 당뇨병, 섬유낭성 신장 질환, 섬유증 신장암, 또는 신장 간질성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화합물은 치료 유효량으로 투여된다. 투여될 화합물의 양은 환자의 연령, 체중, 및 일반적인 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방-의사의 판단에 따라 달라진다. 적합한 치료량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 표준 방법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1일당 1 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 1일당 다수회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물의 유효 투여량은 1일당 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg (mg/kg)의 범위 내일 수 있다. 추가로, 유효 용량은 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg/ 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg일 수 있고, 25 mg/kg의 증분으로 최대 1000 mg/kg까지 증가할 수 있거나, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경피이다.
화합물은 치료 유효량으로 투여되며; 전형적으로, 조성물은 단위 투여 형태로 존재한다. 투여되는 화합물의 양은 물론 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라진다. 적합한 치료량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이고/거나 적절한 참조 문서 및 문헌에 기재되어 있다. 한 측면에서, 용량은 1일당 1회 또는 1일당 다수회 투여된다. 생성물은 1일당 1회, 2회 또는 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성물의 유효 투여량은 1일당 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 1000 mg (mg/kg)의 범위 내일 수 있다. 추가로, 유효 용량은 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 275 mg/kg, 300 mg/kg, 325 mg/kg, 350 mg/kg, 375 mg/kg, 400 mg/kg, 425 mg/kg, 450 mg/kg, 475 mg/kg, 500 mg/kg, 525 mg/kg , 550 mg/kg, 575 mg/kg, 600 mg/kg, 625 mg/kg, 650 mg/kg, 675 mg/kg, 700 mg/kg, 725 mg/kg, 750 mg/kg, 775 mg/kg, 800 mg/kg, 825 mg/kg, 850 mg/kg, 875 mg/kg, 900 mg/kg, 925 mg/kg, 950 mg/kg, 975 mg/kg 또는 1000 mg/kg일 수 있거나, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용량은 전체 1일 용량일 수 있거나, 또는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여 중 하나로 투여되는 용량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성물은 대략 0.25 g/m2 내지 4.0 g/m2 체표면적, 예를 들어 적어도 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2 g/m2, 또는 최대 약 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.2, 2.5, 2.7, 3.0, 또는 3.5 g/m2의 총 1일 용량으로 투여되거나, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성물은 약 0.5-2.0 g/m2 체표면적, 또는 1-1.5 g/m2 체표면적, 또는 0.5-1 g/m2 체표면적, 또는 약 0.7-0.8 g/m2 체표면적, 또는 약 1.35 g/m2 체표면적, 또는 약 1.3 내지 약 1.95 그램/m2/일, 또는 약 0.5 내지 약 1.5 그램/m2/일, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 그램/m2/일의 총 1일 용량으로, 바람직하게는 1일당 4회 미만의 빈도로, 예를 들어 1일당 3회, 2회 또는 1회 투여될 수 있다. 동일 활성 성분의 염 또는 에스테르는 염 또는 에스테르 모이어티의 유형 및 중량에 따라 분자량이 달라질 수 있다. 투여 형태, 예를 들어 장용 코팅된 생성물을 포함하는 정제 또는 캡슐 또는 다른 경구 투여 형태의 투여의 경우, 대략 100 mg 내지 1000 mg 범위의 총 중량이 사용된다. 특정 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 내의 활성 성분의 양은 대략 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400 또는 500 mg이다. 투여는 적어도 3개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 또는 그 초과 동안 계속될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본원에서 고려되는 각 적응증을 위한 다른 약물 또는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 각 적응증을 위한 표준 관리의 일부인 다른 약물 또는 요법과의 조합이 특히 본원에서 고려된다.
화합물 및 다른 약물/요법은 단일 조성물로 동시에 또는 개별 조성물로 조합 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여는 순차적이다. 일부 실시양태에서, 환자는 다른 약물/요법의 투여 이전에 화합물로 사전-투여된다.
본원에 기재된 방법 또는 조성물의 유효성은, 예를 들어, 시스틴축적증에 의해 이환된 대상체에서 백혈구 시스틴 농도를 측정함으로써 평가될 수 있다. 본 개시내용의 방법의 효능의 추가의 측정은 간 섬유증, 간의 지방 함량, 간경변증의 발생 또는 그의 진행, 간세포성 암종의 발생, 상승된 간 아미노트랜스퍼라제 수준, 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 증가된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 및 상승된 혈청 페리틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 지방간 질환과 연관된 증상의 완화를 평가하는 것을 포함한다. 투여량 조정 및 요법은, 예를 들어, 지방간 질환의 중증도 및/또는 시스틴의 농도에 따라 의학 전문가에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 지방간 질환의 치료는 치료 이전의 수준에 비해 대략 10% 내지 40%의 간 트랜스아미나제의 감소를 일으킬 수 있다. 관련 실시양태에서, 치료는 치료된 환자에서 정상 ALT 수준의 대략 30%, 20% 또는 10% 초과로의, 또는 정상 ALT 수준 (≥ 40 iu/L)으로의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준의 감소를 일으킨다. 또 다른 실시양태에서, 시스테아민 생성물로의 치료는 환자에서 대략 정상 AST 수준의 대략 30%, 20% 또는 10% 초과로의 또는 다시 정상 AST 수준으로의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 수준의 감소를 일으킨다.
본 발명의 방법은 또한 시스테아민의 투여가 지시되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도, 및 시스테아민의 투여가 지시되는 질환을 치료하기 위해 또 다른 작용제와 조합하여 투여하기 위한 의약의 제조에서 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다. 시스테아민의 투여가 지시되는 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 및 임의로 치료를 위한 또 다른 작용제, 및 시스테아민의 투여가 지시되는 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 추가로 제공된다.
동물 모델
본원에 개시된 화합물은 본원에서 고려되는 질환 적응증에 대해 관련 기술분야에 공지되어 있는 동물 모델에서 평가될 수 있다.
예를 들어, 지방증/지방간염을 나타내는 다수의 마우스 모델이 존재하고 유전자 변경된 렙틴-결핍 (ob/ob) 또는 렙틴 저항성 (db/db) 및 식이성 메티오닌/콜린 결핍 (MCD) 모델을 포함한다. NASH를 위한 모델로서 다양한 계통의 수컷 및 암컷 래트 (위스타(Wistar), 스프라그-돌리(Sprague-Dawley), 롱-에반스(Long-Evans))를 마우스 계통 (C57BL/6)과 비교하는 연구가 수행될 수 있다. 보다 최근에 동물에서의 과-영양 식이의 사용은 인간 표현형과 생리학적으로 보다 유사한 NAFLD 모델을 생성하였다. NAFLD와 가장 흔히 연관되는 의학적 상태는 비만, 제II형 당뇨병 및 이상지혈증이다. 이들 상태는 마우스 및 래트에게 높은 지방 또는 수크로스 식이로 먹이를 줌으로써 유도될 수 있다. 3주 동안 >70% 지방-풍부 식이로 먹이가 주어진 래트는 범-소엽성 지방증, 반점형 염증, 증진된 산화성 스트레스, 및 인슐린 저항성을 시사하는 증가된 혈장 인슐린 농도가 발생한다. NASH 마우스는 위내 과다섭식을 통해 유도되었다. 마우스는 9주 동안 그의 표준 섭취의 최대 85% 초과만큼 먹이를 주었다. 마우스는 최종 체중에서의 71% 증가로 비만이 되었으며; 이들은 증가된 백색 지방 조직, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 글루코스 불내성 및 인슐린 저항성을 입증하였다. 이들 마우스 중 46%는 증가된 ALT (121 =/- 27 vs 13 +/- 1 U/L) 뿐만 아니라 NASH를 시사하는 조직학적 특색이 발생하였다. 과다섭식 마우스의 간은 예상된 것보다 약 2배 더 크고, 색은 베이지색이었으며, 지질 방울, 세포질 공포 및 염증의 클러스터의 현미경적 증거가 있었다.
NASH의 마우스 모델은 특정한 식이 (메티오닌 콜린 결핍, MCD) 또는 위내 과다섭식을 통해 생성된다. 이들 마우스는 NASH의 혈청학적 및 조직학적 특색이 발생한다. NASH 마우스는 NASH 관련 질환 및 장애에 대한 본원에 개시된 화합물의 효과를 스크리닝하고 측정하는 데 유용하다.
신장 섬유증을 위한 동물 모델은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Eddy et al., "Investigating mechanisms of chronic kidney disease in mouse models" Pediatr Nephrol. 2011 Jun 22]에 기재되어 있다.
헌팅톤병 및 파킨슨병의 동물 모델은 관련 기술분야에 기재되어 있고 질환을 앓고 있는 대상체에서 본원에 개시된 화합물의 효과를 결정하는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Karpuj et al., "Evidence for a role for transglutaminase in Huntington's disease and the potential therapeutic implications." Neurochem Int. (2002) Jan;40(1):31-6, 및 Bove et al., "Neurotoxin-based models of Parkinson's disease." Neuroscience. 2011, Nov 10]을 참조한다.
다른 적응증을 위한 추가의 동물 모델이 관련 기술분야에서 이용가능하고 상기 장애에서 본원에 개시된 화합물의 효능을 측정하는 데 유용하다.
본 개시내용은 그의 구체적 실시양태와 함께 기재되어 있는 한편, 상기 기재 뿐만 아니라 하기 실시예는 예시하고자 하는 것이지 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본 개시내용의 범주 이내의 다른 측면, 이점 및 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
일반적 방법
시스틴 반응성 검정
시스틴 반응성을 3 mM 시험 화합물을 100 nM 바디피(BODIPY)® FL L-시스틴 (라이프 테크.(Life Tech.))과 함께 30℃, pH 7.4에서 포스페이트 완충제 중에서 인큐베이션함으로써 평가하였다. 형광 (여기 λ485nm 및 방출 λ535nm) 증가의 초기 비율을 시스틴 반응성 및 그에 따른 시스테인 형성의 척도로 사용하였다. 화합물 시스틴 반응성을 3 mM 시스테아민의 그것의 백분율로서 나타내었다.
휴식 조건 하에, 바디피® FL L-시스틴의 고유 형광은 켄칭을 일으키는 2개의 바디피 분자의 공간적 근접으로 인해 매우 낮았다. 화학 반응 (S-S 결합의 파괴) 하에, 공간적 거리는 증가하고, 켄칭은 손실되고, 측정된 형광은 증가하였다. 시간 (분) vs. 형광 (상대 형광 단위 - RFU)을 플롯팅하고 선형 회귀 분석을 수행하여 반응 속도에 상응하는 기울기 값 (RFU/분) 및 R2 값을 생성하였다.
ADO 대사 검정
ADO 대사의 비율을 15 mM 시험 화합물을 60 μg/ml 인간 재조합 ADO 및 20 nM 미토엑스프레스(MitoXpress)® O2-민감성 형광 프로브 (룩셀(Luxcel))와 함께 37℃에서 밀봉된 검정 챔버 내의 검정 완충제/염 중에서 인큐베이션함으로써 결정하였다. 형광 (여기 λ380nm 및 방출 λ650nm) 증가의 초기 비율을 사용하여 ADO-의존성 산소 고갈 활성을 측정하였다. 화합물을 대사하고 병용으로 산소를 소모하는 ADO의 능력을 15 mM 시스테아민의 그것과 비교하여 나타내었다.
시스틴 고갈 검정
시스틴축적증 인간 섬유모세포 (코리엘)로부터 시스틴을 고갈시키는 시험 화합물의 능력을, 화합물을 세포와 함께 37℃, 95% (v/v) 공기/5% (v/v) CO2에서 최소 필수 배지 이글 중에서 60분 동안 인큐베이션함으로써 결정하였다. 치료된 세포 샘플을 후속해서 수거하고, 이어서 균질화하여 혈장 및 리소솜 막이 확실하게 파괴되도록 하였다. 단백질을 산 침전에 의해 제거하고 상청액 중 시스틴을 LC-MS/MS 및 HILIC 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다. 단백질 수준을 결정하고 시스틴 수준을 mg/ml 단백질당 nM으로서 보고하였다. 시험 화합물 치료 후의 시스틴 수준을 비치료된 대조군 세포의 그것의 백분율로서 나타내었다.
래트 간세포 검정
래트 간세포를 사용하여 ADO 효소에 의한 화합물의 생체내 간 클리어런스를 모델링하였다. 간략하게, 간세포 안정성 검정을 동결보존된 래트 간세포를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물을 대략 3 μM (10 mM 용액의 50 μL)의 농도로 세포 (예를 들어, 106개 세포)에 첨가하였다. 다른 농도를 또한 사용할 수 있다. 화합물의 존재를 LC-MS/MS 분석에 의해 다양한 시점 (0, 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120분)에서 측정하고 고유 클리어런스 (CLint) 비율을 측정하였다. 예를 들어, 문헌 [Lubberstedt et al., HepaRG human hepatic cell line utility as a surrogate for primary human hepatocytes in drug metabolism assessment in vitro, J Pharmacol Toxicol Methods 63:59-68, 2010; 또는 Zanelli et al., Comparison of cryopreserved HepaRG cells with cryopreserved human hepatocytes for prediction of clearance for 26 drugs, Drug Metab Dispos 40:104-110, 2012]을 참조한다.
설치류 약동학 검정
설치류 종 (마우스 및/또는 래트)에서 시험 화합물의 약동학적 파라미터를, 시험 화합물을 kg당 2 및 10 mg 유리 염기 당량으로 정맥내 및 경구 위관영양 경로를 통해 경로당 3마리 동물의 군에게 투여함으로써 결정하였다.
혈액 샘플을 투여 후에 다양한 시점에서 취하고, 혈장을 제조하고, 이를 적격 LC-MS-MS 검정을 사용하는 모 약물에 대한 분석에 적용하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유래된 약동학 파라미터를 비-구획 분석을 사용하여 결정하였다.
실시예 1
N-치환된 화합물의 활성
화합물을 상기 기재된 일반적 방법에 따라 50 μM 또는 100 μM의 농도에서 검정하였다.
표 1
Figure pct00016
() = 디술피드 효능
표 1에 제시된 바와 같이, 화합물 1b 및 1c는 시스테아민과 비교하여 시스틴과의 증가된 반응성을 입증하며, 여기서 시스틴 고갈 수준은 유사하다. 화합물 1a는 시스테아민에 대한 시스틴 고갈 수준과 비교하여 약간 감소된 시스틴 고갈 수준을 입증한다. 유리하게는, 화합물 1a, 1b, 및 1c는 시스테아민과 비교하여 ADO에 의한 유의하게 감소된 대사를 입증한다.
실시예 2
시클릭 N-치환된 화합물의 활성
화합물을 상기 기재된 일반적 방법에 따라 50 μM 또는 100 μM의 농도에서 검정하였다.
표 2
Figure pct00017
() = 디술피드 효능
표 2에 제시된 바와 같이, 화합물 2b 및 2d는 시스테아민과 비교하여 시스틴과의 증가된 반응성을 입증한다. 화합물은 또한 시스테아민에 대한 시스틴 고갈 수준과 비교하여 유사하거나 (화합물 2b) 또는 약간 감소된 (화합물 2a, 2c, 2d) 시스틴 고갈 수준을 입증한다. 유리하게는, 화합물 2a, 2b, 2c, 및 2d는 시스테아민과 비교하여 ADO에 의한 유의하게 감소된 대사를 입증한다.
실시예 3
알킬 쇄-치환된 화합물의 활성
화합물을 상기 기재된 일반적 방법에 따라 50 μM 또는 100 μM의 농도에서 검정하였다.
표 3
Figure pct00018
() = 디술피드 효능
표 3에 제시된 바와 같이, 화합물 3c는 시스테아민과 비교하여 시스틴과의 증가된 반응성을 입증한다. 화합물은 또한 시스테아민에 대한 시스틴 고갈 수준과 비교하여 유사하거나 (화합물 3b, 3c) 또는 약간 감소된 (화합물 3a, 3d) 시스틴 고갈 수준을 입증한다. 유리하게는, 화합물 3a, 3c, 및 3d는 시스테아민과 비교하여 ADO에 의한 유의하게 감소된 대사를 입증한다.
실시예 4
황-질소 거리 및 화합물의 활성
표 4의 각 화합물에 대한 황-질소 거리를 양자 역학 계산을 사용하여 하기 절차에 따라 계산하였다. 먼저, 2D 화학 구조를 스파르탄(Spartan) '14로 판독하고 3D 모델로 자동적으로 전환시켰다. 각 3D 구조를 이어서 MMFF (머크 몰레큘라 포스 필드(Merck Molecular Force Field))를 사용하여 최소화하였다 (중성 형태의 화합물). 이어서, 각각의 최소화된 MMFF 구조 (중성 형태)에 대해 양자 역학 계산을 하기와 같이 실행하였다: 평형 기하학; 밀도 함수, B3LYP, 6-31G*; 진공; 중성 형태; 쌍형성되지 않은 전자 없음.
화합물에 대한 시스틴 고갈 수준은 표 4에 유사한 농도의 시스테아민에 의해 달성된 시스틴 고갈 (c.f. 시스테아민 100%)에 대한 퍼센트로서 나타낸다.
볼텍스(Vortex)® 산점도 (도트마틱스(Dotmatics)®로부터 생성됨)를 사용하여 화합물에 대한 황-질소 거리와 시스틴 고갈의 정도 사이의 관계를 그래프로 나타내었다. 도 1에 제시된 바와 같이, 높은 수준의 시스틴 고갈이 약 3.6 내지 4.7 Å, 및 특히, 약 4.1 Å의 황-질소 거리를 갖는 화합물에서 관찰된다.
(용어 "Abs"에 의해) 나타내지 않는 한, 상대 입체화학은 표 4에 제시된다.
표 4
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 5
화합물의 활성
표 5의 각 화합물에 대한 시스틴 고갈 수준은 유사한 농도의 시스테아민에 의해 달성된 시스틴 고갈 (c.f. 시스테아민 100%)에 대한 퍼센트로서 나타낸다.
(용어 "Abs"에 의해) 나타내지 않는 한, 상대 입체화학은 표 5에 제시된다.
표 5
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 6
경구 화합물 투여 후 래트 전혈에서의 디메틸 술피드 (DMS) 검출
수컷 스프라그 돌리 (SD) 래트 (200-250g)를 12시간 명/암 사이클 하에 음식물 및 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 케이지 내에 수용하였다. 온도 및 습도를 영국 내무성(UK Home Office) 규정에 따라 제어하였다. 경구 (po) 투여를 위해, 시험 화합물을 30 mg/mL의 농도로 물 중에 제제화하여, 5 mL/kg 투여 부피로 경구로 투여되는 경우에 150 mg/kg의 용량을 제공하였다. 래트 (화합물당 n=15)에게 화합물 또는 물 (비히클)을 투여한 후, 말기 혈액 샘플 (>5 mL)을 CO2 하에 경구 투여 후의 규정된 시점 (투여전, 0.25시간, 0.5시간, 1시간 및 2시간)에서 심장 천자에 의해 취하였다. 혈액을 습윤 얼음 상의 밀봉된 헤파린첨가 에펜도르프(Eppendorf) 튜브 내에 위치시키고, 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 DMS 수준을 분석하기 전에 4℃에서 저장하였다.
래트 혈액의 각 샘플의 경우, 1 mL를 테트라히드로푸란 (THF) 내부 표준을 함유하는 배기된 20 mL GC-헤드스페이스(Headspace) 바이알에 첨가하였다. 헤드스페이스 바이알을 크림프 캡 및 격막으로 밀봉하고 (휘발성 황 화합물의 공기 중으로의 증발을 방지하기 위함) 완전히 볼텍싱하여 혼합하였다. 모든 샘플을 기체 크로마토그래피를 사용하여 처리하여, DMS 수준을 측정하였다. 요약하면, 황 함유 화합물을 기체 캐리어 스트림 내로 열적으로 유리키시고, 기체 크로마토그래피 칼럼 (30 m x 0.32 mm DB-624 1.8 μm) 내에 (1 μL) 주사하였다. 이들 조건 하에, 디메틸 술피드 (DMS) 및 THF 내부 표준에 대한 체류 시간은 각각 대략 1.83분 및 3.82분이었다.
각각의 분석된 혈액 샘플에 대해, THF 피크 면적에 대한 DMS 피크 면적의 비를 계산하였다. DMS 보정 곡선 및 검정 선형성 검사를 위해, 이 비를 참조 DMS 표준물의 농도 (블랭크, 60 nM, 180 nM, 360 nM, 600 nM, 1200 nM, 1800 nM 및 3000 nM)에 대해 그래프로 플롯팅하였다. 각 혈액 샘플에서의 DMS의 농도를 이 플롯에 의해 생성된 식으로부터 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. 결과는 표 6에 제시된다. 검출 하한치는 60 nM이고 <60의 값은 샘플 크로마토그램에서 어떠한 DMS 피크도 검출되지 않았다는 것을 나타낸다. 유리하게는, 시험된 화합물은 시스테아민과 비교하여 감소된 수준의 DMS를 생산하였으며, 이는 이들 화합물이 시스테아민 요법과 비교하여 불쾌한 부작용 (예를 들어, 구취)을 감소시켰다는 것을 시사한다.
표 6
Figure pct00032
실시예 7
글루타메이트-유도된 뉴런 흥분독성 검정
St-HdhQ111 /111 세포에서 글루타메이트-유도된 흥분독성을 억제 (신경보호)하는 시험 화합물의 능력을, 화합물을 세포와 함께 33℃, 95% (v:v) 공기/ 5% (v:v) CO2에서 둘베코 변형 이글 배지 중에서 60분 동안 인큐베이션함으로써 결정하였다. 그 다음, 흥분독성을 6 mM L-글루타메이트의 첨가에 의해 24시간 동안 유도하였다. 세포 생존율을 발광-기반 셀타이터 글로(CellTitre Glo) 검정 (프로메가(Promega))을 사용하여 ATP 수준을 측정함으로써 평가하였다. 화합물 신경보호 (% 세포 생존)를 100 μM 시스테아민에서 기록된 효과 (100% 세포 생존으로 나타냄)의 %로서 나타내었다. 유리하게는, 시험된 화합물은 시스테아민의 것과 매우 유사한 수준의 세포 생존 (예를 들어, 100 μM 시스테아민에 대한 효과의 %로서 나타낸 경우 적어도 80% 세포 생존)을 포함하여, 높은 수준의 세포 생존 (예를 들어, 100 μM 시스테아민에 대한 효과의 %로서 나타낸 경우 적어도 50% 세포 생존)을 일으켰으며, 이는 이들 화합물이 시스테아민 요법과 비교하여 유사한 신경보호 수준을 갖는다는 것을 시사한다.
표 7
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 예시적인 실시예에 제시된 바와 같은 본 발명의 수많은 변형 및 변경은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 것으로 예상된다. 결과적으로 단지 첨부된 청구범위에 나타나는 바와 같은 이러한 제한만이 본 발명에 적용되어야 한다.

Claims (41)

  1. 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 디술피드를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
    Figure pct00035

    여기서
    R1 및 R2는 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    G는 -NR5R6 및 -CR7R8NR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R2 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
    R4 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
    R2 및 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R2 및 R4가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 카르보시클릭 고리를 형성하며;
    단 G가 -NH2인 경우, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 독립적으로 H, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R3이 메틸인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-원 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, G가 -CR7R8NR5R6이고, R2 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R5가 메틸인 방법.
  12. 제1항에 있어서, G가 -NR5R6이고, R2 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R5가 H인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 둘 다 H인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    Figure pct00036
    , 및 그의 디술피드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    Figure pct00037

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8이 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8이 독립적으로 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자에게 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 시스테아민으로의 치료가 지시되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
    Figure pct00038

    여기서
    L은 탄화수소 연결기이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, C1- 5알킬, 및 CO(C1- 5알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    A는 1개의 N 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 내의 S 원자는 화합물 내의 N 원자로부터 약 3.6 옹스트롬 내지 약 4.7 옹스트롬의 거리에 있으며;
    단 화학식 II의 화합물은 시스테아민이 아니다.
  20. 제19항에 있어서, L이 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 시클로알킬 고리 또는 6-원 아릴 고리인 방법.
  21. 제19항에 있어서, L이 C1- 5알킬인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L이 할로, C1- 5알킬, C3- 5시클로알킬, 및 -CO2(C1- 5알킬)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되는 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, A가 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 6-, 7-, 또는 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 구조 IIIa를 갖는 것인 방법.
    Figure pct00039

    여기서 R11은 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제19항, 제23항, 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로, C1- 5알킬, C3-5시클로알킬, 및 -CO2(C1- 5알킬)로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되는 것인 방법.
  26. 제19항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 내의 S 원자가 화합물 내의 N 원자로부터 약 3.8 옹스트롬 내지 약 4.4 옹스트롬의 거리에 있는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 내의 S 원자가 화합물 내의 N 원자로부터 약 4.0 옹스트롬 내지 약 4.2 옹스트롬의 거리에 있는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 내의 S 원자가 화합물 내의 N 원자로부터 약 4.1 옹스트롬의 거리에 있는 것인 방법.
  29. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드가 대상체에서 시스테아민에 의한 시스틴 고갈의 수준의 적어도 70%인 양으로 시스틴을 고갈시키는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 디술피드가 시스테아민 디옥시게나제 (ADO)에 의한 대사에 저항성인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 산소 민감성 형광 프로브를 사용하여 산소의 소모에 의해 검정되는 경우 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III의 화합물 또는 그의 디술피드의 20% 미만이 ADO에 의해 대사되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 시스틴축적증, 지방간 질환, 섬유증, 혈전성 질환, MECP-2 관련 장애, 유전성 미토콘드리아 질환, 신경계 질환 또는 장애, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 지방간 질환이 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간염으로부터 발생하는 지방간 질환, 비만으로부터 발생하는 지방간 질환, 당뇨병으로부터 발생하는 지방간 질환, 인슐린 저항성으로부터 발생하는 지방간 질환, 고트리글리세리드혈증으로부터 발생하는 지방간 질환, 무베타지단백혈증, 글리코겐 축적 질환, 웨버-크리스찬병, 월만병, 임신 중 급성 지방간, 및 지방이영양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 섬유증이 아테롬성동맥경화증, 천식, 심장 섬유증, 기관 이식 섬유증, 콜로이드 및 비대성 반흔, 근육 섬유증, 췌장 섬유증, 골수 섬유증, 간질성 간 섬유증, 간 및 담낭의 간경변증, 경피증, 폐 섬유증, 미만성 실질 폐 질환, 특발성 간질성 섬유증, 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 호흡기 세기관지염, 간질성 폐 질환, 급성 간질성 폐렴, 비특이성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴, 림프구성 간질성 폐렴, 신섬유증, 및 만성 신장 질환, 낭성 섬유증 및 알포트병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 혈전성 질환이 겸상 적혈구 질환, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심장 색전증, 응고항진 상태, 혈전성향증, 인자 V 라이덴(Leiden), 항트롬빈 III 결핍, 단백질 C 결핍, 단백질 S 결핍, 프로트롬빈 유전자 돌연변이 (G20210A), 고호모시스테인혈증, 항인지질 항체 증후군 (APS), 항카르디올리핀 항체 (ACLA) 혈전증 증후군, 또는 루푸스 항응고제 (LA) 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 신경계 질환 또는 장애가 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 척추 근육 위축, 뇌진탕, 졸중, 및 외상성 뇌 손상 (CTE)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제32항에 있어서, MECP-2 관련 질환이 레트 증후군, 자폐증, 전반적 발달 장애, 비-증후군성 정신 지체, 특발성 신생아 뇌병증, 및 특발성 뇌성 마비로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제32항에 있어서, 유전성 미토콘드리아 질환이 프리드라이히 운동실조, 레베르 유전 시신경병증 (LHON), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유, 미토콘드리아 뇌근병증, 락트산 산증, 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 컨스-세이어(Kearns-Sayre) 증후군 및 아급성 괴사성 뇌병증 (라이 증후군)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제32항에 있어서, 암이 유방암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 두경부암, 폐암, 비소세포 폐 암종, 신암, 결장직장암, 결장암, 난소암, 간암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 디술피드.
    Figure pct00040

    여기서 R1은 C1- 5알킬이고;
    R3, R4, R5, R7, 및 R8은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  41. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 디술피드.
    Figure pct00041

    여기서 R1, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 H 및 C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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