RU2766579C2 - Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение - Google Patents

Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2766579C2
RU2766579C2 RU2018103901A RU2018103901A RU2766579C2 RU 2766579 C2 RU2766579 C2 RU 2766579C2 RU 2018103901 A RU2018103901 A RU 2018103901A RU 2018103901 A RU2018103901 A RU 2018103901A RU 2766579 C2 RU2766579 C2 RU 2766579C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cysteamine
disease
compound
compounds
cystine
Prior art date
Application number
RU2018103901A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018103901A (ru
RU2018103901A3 (ru
Inventor
Тодд К. ЗАНКЕЛ
Джон ЮНИТТ
Тимоти ФИЛЛИПС
Бенуа ГУРДЭ
Лома ДАФФИ
Original Assignee
ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи filed Critical ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи
Publication of RU2018103901A publication Critical patent/RU2018103901A/ru
Publication of RU2018103901A3 publication Critical patent/RU2018103901A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2766579C2 publication Critical patent/RU2766579C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/26—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/30—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

Изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, при котором показано лечение цистеамином, причем заболевание представляет собой неврологическое заболевание или расстройство. Способ включает введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его дисульфид, которое имеет структуру, выбранную из указанных ниже. В формулах R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5алкила. Предлагаемый способ позволяет снизить уровни цистина у пациентов. Изобретение относится также к соединениям первой из указанных формул, где R1 представляет собой C1-5алкил и R3, R4, R5, R7 и R8 представляют собой H, которые применяются в данном способе. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 7 пр.
Figure 00000154
и

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к веществам и способам для лечения заболеваний, для которых показана терапия с применением цистеамина. В частности, изобретение относится к способам терапии, включающим введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе.
Уровень техники
Цистеамин (HS-CH2-CH2-NH2) представляет собой небольшое сульфгидрильное соединение, которое может легко пересекать клеточные мембраны из-за своих незначительных размеров. В настоящее время цистеамин одобрен FDA для использования в лечении цистиноза, расстройства накопления цистина в лизосомах. При цистинозе, цистеамин действует путем превращения цистина в цистеин и смешанный дисульфид цистеин-цистеамина, оба из которых затем способны покидать лизосому посредством транспортеров цистеина и лизина соответственно (Gahl et al., N Engl J Med 347(2):111-21, 2002). В цитозоле, смешанный дисульфид может восстанавливаться путем своего взаимодействия с глутатионом, и высвобожденный цистеин может использоваться для дальнейшего синтеза GSH. Показано, что лечение цистеамином приводит к снижению уровня внутриклеточного цистина в циркулирующих лейкоцитах (Dohil et al., J. Pediatr 148(6):764-9, 2006).
Цистеамин превращается в гипотаврин посредством цистеаминдиоксигеназы (ADO) (Coloso et al. (2006) Adv Exp Med Biol 583, 25-36; Dominy et al. (2007) J Biol Chem 282, 25189-25198; Richerson et al. (1987) Methods Enzymol 143, 410-415) и затем, в конечном итоге, в таурин, самую распространенную аминокислоту в организме. Цистеамин также описан Prescott et al., (Lancet 2(7778):652, 1979); Prescott et al., (Br Med J 1(6116):856-7, 1978); Mitchell et al., (Clin Pharmacol Ther 16(4):676-84, 1974); de Ferreyra et al., (Toxicol Appl Pharmacol. 48(2):221-8, 1979); и Qiu et al., (World J Gastroenterol. 13:4328-32, 2007). К сожалению, устоявшиеся концентрации цистеамина, необходимые для терапевтического эффекта, трудно поддерживать из-за быстрого метаболизма и выведения цистеамина из организма, причем почти весь вводимый цистеамин превращаются в таурин в течение нескольких часов. Эти проблемы переносятся на пациентов в виде высоких уровней дозирования и частот дозирования, в результате чего возникают нежелательные побочные эффекты, связанные с цистеаминами (например, желудочно-кишечные расстройства и запах тела). Смотри инструкцию-вкладыш для CYSTAGON® (цистеамина бистартрат). В международной публикации № WO 2007/079670 и в патентах США № 8026284 и 8129493 описаны цистеаминовые продукты с энтеросолюбильным покрытием, а также способ снижения частоты дозирования цистеамина.
Цистеамин описан в международных патентных заявках WO 2009/070781 и WO 2007/089670 и в публикациях патентов США № 20110070272, 20090048154 и 20050245433.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего заболеванием, которому показано лечение цистеамином. Способы включают введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе. Предполагается, что введение композиции снижает уровни цистина у пациентов, что может ослабить пагубные последствия повышенных уровней цистина.
Подходящие композиции содержат соединение формулы I или его дисульфид:
Figure 00000001
(I)
где:
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо;
G выбран из группы, состоящей из -NR5R6 и ―CR7R8NR5R6;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R7 и R8, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо;
R2 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо;
R4 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо;
R2 и R8, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо; или
R2 и R4, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых случаях, когда G представляет собой -NH2, по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 является иным, чем H.
В некоторых случаях, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила и этила. В некоторых случаях, R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо.
В некоторых случаях, R4 представляет собой метил и/или R3 представляет собой метил. В некоторых случаях, R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых случаях, R2 представляет собой метил и/или R1 представляет собой метил. В некоторых случаях, R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых случаях, G представляет собой -CR7R8NR5R6, и R2 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо. В некоторых случаях, R5 представляет собой метил.
В некоторых случаях, G представляет собой -NR5R6, и R2 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4- или 6-членное гетероциклическое кольцо. В некоторых случаях, R5 представляет собой H.
В некоторых случаях, R7 и R8 оба представляют собой H.
Соединение формулы I включает, но ими не ограничивается, следующие соединения:
Figure 00000002
Figure 00000003
и их дисульфиды.
Соединение формулы I включает, но ими не ограничивается, следующие соединения:
Figure 00000004
В некоторых случаях, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила. В некоторых случаях, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и метила.
Подходящие композиции содержат соединение формулы II, формулы III или его дисульфид:
Figure 00000005
где:
L представляет собой углеводородная связывающая группа;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-5алкила и CO(C1-5алкил); или
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо;
A представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; и
n равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых случаях, соединение формулы II не представляет собой цистеамин.
В некоторых случаях, атом S в соединении формулы II или формулы III представляет собой расстояние от около 3,6 до около 4,7 ангстрем от атома N в соединении, например от 3,8 до около 4,4 ангстрем, от около 4,0 до около 4,2 ангстрем или около 4,1 ангстрем от атома N в соединении.
В некоторых случаях, L представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное циклоалкильное кольцо или 6-членное арильное кольцо. В некоторых случаях, L представляет собой C1-5алкил. В некоторых случаях, L замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, C1-5алкила, C3-5циклоалкила и -СO2(C1-5алкил).
В некоторых случаях, A представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, 6-, 7- или 8-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо.
В некоторых случаях, соединение формулы III имеет структуру IIIa:
Figure 00000006
где R11 выбран из группы, состоящей из H и C1-5алкила.
В некоторых случаях, A замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, C1-5алкила, C3-5циклоалкила и -СO2(C1-5алкил).
В некоторых случаях, соединение формулы II, формулы III или его дисульфид снижают уровень цистина у субъекта на, по меньшей мере, 70% от уровня снижения цистина цистеамином.
В различных вариантах осуществления, изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе (например, соединению, представленному формулой I, формулой II или формулой III или его дисульфиду), где соединение или его дисульфид продуцируют пониженные уровни диметилсульфида при введении субъекту по сравнению с уровнем диметилсульфида, получаемого при введении субъекту цистеамина. В некоторых случаях, при введении субъекту соединения формулы I, формулы II или формулы III или его дисульфида, образуется, по крайней мере, в два раза меньше диметилсульфида.
В различных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, описанному в настоящем документе (например, соединение, представленное формулой I, формулой II или формулой III или его дисульфид), где соединение или его дисульфид ингибирует индуцированную глутаматом экситотоксичность (т.е. обеспечивает нейропротекцию). В некоторых случаях, соединение формулы I, формулы II или формулы III или его дисульфид демонстрирует, по меньшей мере, 50% выживаемость клеток (выраженную в процентах от выживаемости клеток для 100 мкМ цистеамина), в условиях, описанных в настоящем документе.
В различных вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, для которого показана обработка цистеамина, включающему введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение, представленное формулой I, формулой II или формулой III или его дисульфид), где соединение или его дисульфид устойчивы к метаболизму цистеаминдиоксигеназой (ADO). В некоторых случаях, при анализе истощения кислорода с использованием чувствительного к кислороду флуоресцентного зонда, менее 20% соединения формулы I, формулы II или формулы III или его дисульфида метаболизируется ADO.
Заболевания, при которых показан цистеамин, включают, но ими не ограничиваются, цистиноз, жировое заболевание печени, фиброз, тромботическое заболевание, расстройство, связанное с MECP-2, наследственное митохондриальное заболевание, неврологическое заболевание или расстройство, воспаление и злокачественная опухоль.
Жировые заболевания печени включают, но ими не ограничиваются, неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), жировую болезнь печени, вызванную гепатитом, жировую болезнь печени, обусловленную ожирением, жировую болезнь печени, обусловленную диабетом, жировую болезнь печени, обусловленную резистентностью к инсулину, жировую болезнь печени, обусловленную гипертриглицеридемией, абелипопротеинемией, гликогенозом, болезнью Вебера-Крисчена, болезнью Вольмана, острым стеатозом при беременности и липодистрофией.
Фиброз включает, но ими не ограничивается, атеросклероз, астму, фиброз миокарда, фиброз трансплантата органов, коллоидный и гипертрофический рубец, мышечный фиброз, фиброз поджелудочной железы, фиброз костного мозга, интерстициальный фиброз печени, цирроз печени и желчного пузыря, склеродермию, фиброз легких, диффузное паренхиматозное заболевание легких, идиопатический интерстициальный фиброз, интерстициальный пневмонит, десквамативную интерстициальную пневмонию, респираторный бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, острый интерстициальный пневмонит, неспецифическую интерстициальную пневмонию, криптогенную организующуюся пневмонию, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, почечный фиброз и хроническое заболевание почек, кистозный фиброз и болезнь Альпорта.
Тромботические заболевания включают, но ими не ограничиваются, серповидноклеточную анемию, тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, кардиоэмболию, гиперкоагуляционное состояние, тромбофилию, фактор V Ляйдена, дефицит антитромбина III, дефицит белка С, дефицит белка S, мутацию гена протромбина (G20210A), гиперхомикстеинемию, синдром антифосфолипидных антител (APS), тромбоз в результате повышения уровня антител к кардиолипину (ACLA) или синдром волчаночного антикоагулянта (LA).
Неврологические заболевания или расстройства включают, но ими не ограничиваются, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, спинальную мышечную атрофию, сотрясение мозга, инсульт и травматическое повреждение мозга (CTE).
К MECP-2 связанным заболеваниям относятся, но ими не ограничиваются, синдром Ретта, аутизм, общее расстройство психологического развития, несиндромальная задержка умственного развития, идиопатическая неонатальная энцефалопатия и идиопатическая форма церебрального паралича.
Унаследованные митохондриальные заболевания включают, но ими не ограничиваются, атаксию Фридрейха, наследственную оптическую невропатию Лебера (LHON), миоклоническую эпилепсию и оборванные красные волокна, митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсульт-подобный синдром (MELAS), синдром Кирна-Сайре и подострую некротизирующую энцефалопатию (синдром Лея).
Злокачественные опухоли включают, но ими не ограничиваются, злокачественную опухоль молочной железы, меланому, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль головы и шеи, злокачественной опухоли легких, немелкоклеточную карциному легких, злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль печени и злокачественную опухоль желудка.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен график, показывающий зависимость снижения уровня цистина от расстояния между атомами серы и азота в соединении, описанном в настоящем документе.
Подробное описание
Определения
Как используется в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают объекты во множественном числе, если контексте явно не указано иное. Так, например, ссылка на ʺпроизводноеʺ включает множество таких производных, а ссылка на ʺпациентʺ включает ссылку на одного или нескольких пациентов, и так далее.
Кроме того, использование ʺилиʺ означает ʺи/илиʺ, если не указано иное. Аналогично, ʺсодержатьʺ, ʺсодержитʺ, ʺсодержащийʺ, ʺвключатьʺ, ʺвключаетʺ, ʺвключающийʺ, являются взаимозаменяемыми и не предназначены для ограничения.
Следует также понимать, что в тех случаях, когда в описаниях различных вариантов осуществления используется термин ʺсодержащийʺ, специалисты в данной области техники поймут, что в некоторых конкретных случаях вариант осуществления может быть альтернативно описан с использованием выражения ʺсостоящий в основном изʺ или ʺсостоящий изʺ.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы в практике описанных способов и продуктов, в настоящем документе описываются приведенные в качестве примеров способы, устройства и вещества.
Документы, рассмотренные выше и по тексту, приведены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Никакую часть настоящего документа не следует рассматривать как признанием того, что авторы изобретения не могут претендовать на более раннюю дату настоящего описания путем отсылки к более раннему изобретению. Каждый документ включен посредством ссылки полностью с оказанием особого внимания описанию, на которое она указывает.
Следующие ссылки предоставляют специалисту общее определение различных терминов, используемых в настоящем описании: Singleton, et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988); THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger, et al. (eds.), Springer Verlag (1991); и Hale and Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991).
Используемый в настоящем документе термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ или ʺэффективное количествоʺ относится к количеству соединения, достаточному для уменьшения интенсивности симптомов, например, лечению, излечиванию, профилактике или улучшению соответствующего патологического состояния или увеличения скорости лечения, излечивания, профилактики или улучшения таких состояний, обычно обеспечивающему статистически значимое улучшение у подвергнутой лечению популяции пациентов. При ссылке на индивидуальный активный ингредиент, вводимый отдельно, терапевтически эффективная доза относится только к этому ингредиенту. В отношении сочетания, терапевтически эффективная доза относится к общим количествам активных ингредиентов, которые обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят ли их в сочетании, в том числе последовательно, или одновременно. В некоторых вариантах осуществления, например в отношении жировой болезни печени, терапевтически эффективное количество соединения уменьшает интенсивность одного или нескольких симптомов, включая, но ими не ограничиваясь, фиброз печени, содержание жира в печени, частоту или развитие цирроза, заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой, увеличенные уровни аминотрансферазы в печени, такие как ALT и AST, увеличенный ферритин сыворотки, повышенные уровни гамма-глутамилтрансферазы (gamma-GT) и повышенные уровни инсулина, холестерина и триглицеридов в плазме. В некоторых вариантах осуществления, например в отношении нейродегенеративного заболевания, терапевтически эффективное количество соединения повышает уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF). В некоторых вариантах осуществления, например в отношении нейродегенеративного заболевания, терапевтически эффективное количество соединения ингибирует тканевую трансглутаминазу. В некоторых вариантах осуществления, например в отношении нейродегенеративного заболевания, терапевтически эффективное количество соединения повышает концентрацию DnaJ-содержащего белка теплового шока 1b.
Используемый в настоящем документе термин ʺзаболевание, для которого показано лечение посредством цистеаминаʺ, относится к заболеванию, при котором повышение уровня цистеамина и/или снижение уровня цистина у пациента является эффективным. Рассмотренные заболевания включают, но ими не ограничиваются, любое, из перечисленных в настоящем документе, заболевание, включая указанные в разделе ʺПоказания, дозирование и введениеʺ.
ʺЛечениеʺ относится к профилактическому лечению или терапевтическому лечению. В некоторых вариантах осуществления ʺлечениеʺ относится к введению соединения или композиции субъекту для терапевтических или профилактических целей.
ʺТерапевтическоеʺ лечение представляет собой лечение, осуществляемое в отношении субъекта, который проявляет признаки или симптомы патологии, с целью уменьшения или устранения этих признаков или симптомов. Признаки или симптомы могут быть биохимическими, клеточными, гистологическими, функциональными или физическими, субъективными или объективными.
ʺПрофилактическоеʺ лечение представляет собой лечение, осуществляемое в отношении субъекта, который не проявляет признаков заболевания или проявляет только ранние признаки заболевания, с целью снижения риска развития патологии. Соединения или композиции по настоящему изобретению могут быть приведены в качестве профилактического средства для снижения вероятности развития патологии или минимизации тяжести патологии, если она уже развилась.
ʺДиагностикаʺ означает определение наличия, степени и/или характера патологического состояния. Диагностические методы отличаются своей специфичностью и селективностью. Хотя конкретный диагностический метод может не обеспечить окончательный диагноз состояния, достаточно, если метод обеспечит позитивный признак, который способствует диагностике.
ʺФармацевтическая композицияʺ относится к композиции, пригодной для фармацевтического применения у субъекта-животного, включая человека и млекопитающих. Фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, необязательно другого биологически активного вещества и необязательно фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, носителя или разбавителя. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция включает композицию, содержащую активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты), которые составляют носитель, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, путем объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или путем диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или путем других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, носителя или разбавителя.
ʺФармацевтически приемлемый носительʺ относится к любому из стандартных фармацевтических носителей, буферов и т.п., таких как забуференный фосфатом солевой раствор, 5%-ный водный раствор декстрозы и эмульсии (например, эмульсия типа ʺмасло в водеʺ или ʺвода в маслеʺ). Неограничивающие примеры вспомогательных веществ включают: адъюванты, связующие вещества, наполнители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, смачивающие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, ароматизаторы и красители. Подходящие фармацевтические носители, вспомогательные вещества и разбавители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed. (Mack Publishing Co., Easton, 1995). Предпочтительные фармацевтические носители зависят от предполагаемого способа введения активного вещества. Типичные способы введения включают энтеральный (например, пероральный) или парентеральный (например, подкожную, внутримышечную, внутривенную или внутрибрюшинную инъекцию или местное, трансдермальное или трансмукозальное введение).
ʺФармацевтически приемлемая сольʺ представляет собой соль, которая может быть получена в виде соединения для фармацевтического применения, включая, но ими не ограничиваясь, соли металлов (например, натрия, калия, магния, кальция и т.д.) и соли аммиака или органических аминов.
Используемый в настоящем документе термин ʺфармацевтически приемлемыйʺ или ʺфармакологически приемлемыйʺ означает вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, то есть вещество может вводиться индивидууму без вызывания каких-либо нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия, вредным образом, с любым из компонентов композиции, в котором оно содержится, или с любыми компонентами, присутствующими на теле или в организме пациента.
Используемый в настоящем документе термин ʺстандартная лекарственная формаʺ относится к физически дискретным единицам, применяемым в виде стандартных доз для человека или животного, причем каждая единица содержит заданное количество соединения по настоящему изобретению, рассчитанное в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем, наполнителем или носителем. Спецификации для новых стандартных дозированных форм по настоящему изобретению зависят от конкретного используемого соединения и эффекта, который должен быть достигнут, и фармакодинамики, ассоциированной с каждым соединением в организме хозяина.
Используемый в настоящем документе термин ʺсубъектʺ охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но ими не ограничиваются, любого представителя класса млекопитающих: человек, приматы, кроме человека, такие как шимпанзе и другие виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. Этот термин не обозначает конкретный возраст или пол. В различных вариантах осуществления, субъектом является человек. В различных вариантах осуществления, субъектом является ребенок или подросток.
В одном аспекте предложен способ лечения пациента, страдающего заболеванием, для которого показано лечение цистеамином. Способ включает введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его дисульфид:
Figure 00000007
где:
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо;
G выбран из группы, состоящей из -NR5R6 и -CR7R8NR5R6; R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или
R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила; или R7 и R8, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо;
R2 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо;
R4 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо;
R2 и R8, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо; или
R2 и R4, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых случаях, когда G представляет собой -NH2, по крайней мере, один из R1, R2, R3 и R4 является иным, чем H.
В некоторых случаях, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила и этила. В некоторых случаях, R5 и R6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо.
В некоторых случаях, где R4 представляет собой метил и/или R3 представляет собой метил. В некоторых случаях, R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых случаях, R2 представляет собой метил и/или R1 представляет собой метил. В некоторых случаях, R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-членное карбоциклическое кольцо.
В некоторых случаях, G представляет собой -CR7R8NR5R6, и R2 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо. В некоторых случаях, R5 представляет собой метил.
В некоторых случаях, G представляет собой -NR5R6, и R2 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4- или 6-членное гетероциклическое кольцо. В некоторых случаях, R5 представляет собой H.
В некоторых случаях, R7 и R8 оба представляют собой H.
Соединение формулы I включает, но ими не ограничивается, следующие соединения:
Figure 00000008
и их дисульфиды.
Соединение формулы I включает, но ими не ограничивается, следующие соединения:
Figure 00000009
В некоторых случаях, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила. В некоторых случаях, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и метила.
В одном аспекте предложен способ лечения пациента, страдающего заболеванием, для которого показано лечение цистеамином. Способ включает введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы II, формулы III или его дисульфид:
Figure 00000010
где:
L представляет собой углеводородную связывающую группу;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-5алкила и CO(C1-5алкил); или
R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо;
A представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее один атом N; и
n равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых случаях, соединение формулы II не представляет собой цистеамин.
В некоторых случаях атом S в соединении формулы II или формулы III находится на расстоянии от около 3,6 ангстрем до около 4,7 ангстрем от атома N в соединении, например от 3,8 ангстрем до около 4,4 ангстрем, от около 4,0 ангстрем до около 4,2 ангстрем или около 4,1 ангстрем от атома N в соединении.
В некоторых случаях, L представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное циклоалкильное кольцо или 6-членное арильное кольцо. В некоторых случаях, L представляет собой C1-5алкил. В некоторых случаях, L замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, C1-5алкила, C3-5циклоалкила и -СO2(C1-5алкил).
В некоторых случаях, A представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, 6-, 7- или 8-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо.
В некоторых случаях, соединение формулы III имеет структуру IIIa:
Figure 00000011
где R11 G выбран из группы, состоящей из H и C1-5алкила.
В некоторых случаях, A замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, C1-5алкила, C3-5циклоалкила и -СO2(C1-5алкил).
Соединения, описанные в настоящем документе, также включают, но ими не ограничиваются,
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
соединения, перечисленные в таблицах в настоящем документе, и их дисульфиды.
Соединения, описанные в настоящем документе, включают соединения, имеющие следующую структуру, или его дисульфид:
Figure 00000017
где R1 представляет собой C1-5алкил; и R3, R4, R5, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила.
Соединения, описанные в настоящем документе, включают соединения, имеющие следующую структуру, или его дисульфид:
Figure 00000018
где R1, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5-алкила.
Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина
Изобретение относится к цистеаминдиоксигеназа-резистентным аналогам цистеамина для применения в способах, описанных в настоящем документе. ʺЦистеаминдиоксигеназа-резистентный аналог цистеаминаʺ в настоящем описании относится, в основном, к соединениям формулы I, формулы II, формулы III или их дисульфиду. Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина обычно демонстрируют три свойства: (1) соединения устойчивы к метаболизму посредством цистеаминдиоксигеназы, (2) соединения расщепляют цистин in vivo и (3) соединения устраняют накопившийся цистин в цистинотических фибробластах пациента.
Используемое в настоящем документе соединение, которое является ʺустойчивым к метаболизму посредством цистеаминдиоксигеназыʺ или ʺустойчивым к метаболизму посредством ADOʺ, относится к соединению, которое подвергается менее чем 50% деградации, например, менее чем 40%, менее чем 30%, менее чем на 25%, менее чем на 25%, менее чем на 20%, менее 15%, менее чем 10%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 2%, менее чем 1,5% и/или менее чем 1% деградации при анализе в присутствии ADO в условиях, описанных в настоящем документе. Из-за быстрого метаболизма и выведения цистеамина из организма посредством ADO, трудно поддерживать устойчивые концентрации цистеамина, необходимые для терапевтического эффекта. Предпочтительно, соединения, которые устойчивы к метаболизму посредством ADO, более легко поддерживают необходимые концентрации для терапевтического эффекта.
Соединение, которое расщепляет цистин in vivo, относится к соединению, которое превращает цистин в цистеин и смешанный дисульфид, содержащий цистеин и соединение. Такие соединения обычно обладают реактивностью, аналогичной или большей, чем реактивность цистеамина в отношении цистина, например, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 100%, по меньшей мере 110%, по меньшей мере 120%, по меньшей мере 130%, по меньшей мере 140%, по меньшей мере 150%, по меньшей мере 160%, по меньшей мере 170%, по меньшей мере 180%, по меньшей мере 190% и/или по меньшей мере 200% от реактивности цистеамина в отношении цистина, как определено в условиях, описанных в настоящем документе.
Соединение, которое устраняет накопленный цистин в цистинотических фибробластах пациента, относится к соединению, которое содействует транспортировке цистина из лизосом. Такие соединения обычно снижают уровень цистина в аналогичной или большей степени, чем снижение уровня цистина цистеаминами, например, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 100%, по меньшей мере на 105% и/или по меньшей мере 110% от снижения уровня цистеамина, как определено в условиях, описанных в настоящем документе.
Цистеаминдиоксигеназа-резистентные цистеминовые аналоги также включают биологически активные метаболиты или их производные и включают соли, сложные эфиры, амиды, алкилатные соединения, пролекарства, аналоги, фосфорилированные соединения, сульфатированные соединения или другие их химически модифицированные формы (например, химически модифицированные формы, полученные маркированием радионуклеотидами или ферментами, и химически модифицированные формы, полученные путем присоединения полимеров, таких как полиэтиленгликоль). Таким образом, соединения формулы I, формулы II или формулы III можно вводить в форме фармакологически приемлемой соли, сложного эфира, амида, пролекарства или аналога или в виде их сочетания.
Соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства и аналоги активных веществ могут быть получены с использованием стандартных процедур, известных специалистам в области синтетической органической химии и описанных, например, в J. March, ʺAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,ʺ 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Например, соли присоединения основания получают из нейтрального лекарственного средства с использованием обычных средств, включающих взаимодействия одной или нескольких свободных гидроксильных групп активного вещества с подходящим основанием. Обычно нейтральную форму лекарственного средства растворяют в полярном органическом растворителе, таком как метанол или этанол, и к нему добавляют основание. Полученная соль либо осаждается, либо может выводиться из раствора путем добавления менее полярного растворителя. Подходящие основания для образования солей присоединения основания включают, но ими не ограничиваются, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид кальция, триметиламин и тому подобное. Получение сложных эфиров включает функционализацию гидроксильных групп, которые могут присутствовать в молекулярной структуре лекарственного средства. Сложные эфиры обычно представляют собой ацилзамещенные производные свободных спиртовых групп, то есть фрагменты, которые получены из карбоновых кислот формулы R-COOH, где R представляет собой алкил и обычно представляет собой низший алкил. Сложные эфиры могут быть превращены в свободные кислоты, при необходимости, с использованием обычных способов гидрогенолиза или гидролиза. Получение амидов и пролекарств может быть выполнено аналогичным образом. Другие производные и аналоги активных веществ могут быть получены с использованием стандартных методов, известных специалистам в области синтетической органической химии, или могут быть получены со ссылкой на соответствующую литературу.
Производство диметилсульфида (DMS)
Соединения, которые продуцируют пониженные уровни диметилсульфида при введении субъекту (по сравнению с уровнем, получаемым при введении цистеамина) являются желательными, потому что неприятные побочные эффекты, связанные с цистеаминами (например, галитоз), могут быть уменьшены. Соединение, которое продуцирует пониженные уровни диметилсульфида при введении субъекту, обычно, дает, по меньшей мере, в 2 раза меньше диметилсульфида, например, по меньшей мере, в 3 раза меньше, в 4 раза меньше, в 5 раз меньше, в 6 раз меньше, в 8 раз меньше, в 10 раз меньше, в 15 раз меньше и/или в 20 раз меньше диметилсульфида по сравнению с уровнем диметилсульфида, получаемого при введении цистеамина субъекту в той же дозе и в то же время после введения при условиях, описанных в настоящем документе. Например, уровень диметилсульфида может быть измерен путем введения соединения в дозе от около 10 мг/кг до около 500 мг/кг, например от около 25 мг/кг до около 400 мг/кг, от около 50 мг/кг до около 300 мг/кг, от около 75 мг/кг до около 200 мг/кг, около 10 мг/кг, около 25 мг/кг, около 50 мг/кг, около 75 мг/кг, около 100 мг/кг, около 150 мг/кг, около 200 мг/кг, около 300 мг/кг, около 400 мг/кг и/или около 500 мг/кг, и путем измерения уровня диметилсульфида через промежуток времени от 10 минут до 4 часов после введения, например через промежуток времени от около 15 минут до около 2 часов, через промежуток времени от около 30 минут до около 1 часа, через около 15 минут, через около 30 минут, через около 1 час и/или через около 2 часа после введения.
Нейропротекция
Расстройства-эксайтотоксичность оказывают влияние на центральную нервную и периферическую нервные системы и могут приводить к прогрессирующей нейродегенерации. Экситотоксичность возникает в результате избытка глутамата, который секретируется различными клетками, включая иммунные клетки и нейроны, в головном мозге. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе млекопитающих. Длительная глутаматная сигнализация приводит к типу токсичности, характеризующемуся повышенной митохондриальной активностью, постепенным снижением уровня глутатиона (GSH), окислительным стрессом и апоптозом (Shih et al., J Neurosci., 26: 10514-523, 2006). Цистеамин способен ингибировать индуцированную глутаматом экситотоксичность в клетках St-HdhQ111/111. Соединение, которое ингибирует индуцированную глутаматом эксайтотоксичность (то есть обеспечивает нейропротекцию), обычно обеспечивает, по меньшей мере, 50% выживаемость клеток (выраженную в процентах от выживаемости клеток для 100 мкМ цистеамина), например, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% и/или по меньшей мере 95% выживаемость клеток, в условиях, описанных в настоящем документе.
Фармацевтические композиции
Изобретение относится к соединениям, применяемым для лечения заболеваний, при которых показана терапия цистеаминами. Для введения соединений по настоящему изобретению пациентам или исследуемым животным, предпочтительно соединения объединять в композиции, содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтически или фармакологически приемлемые наполнители или носители относятся к химическим соединениям и композициям, которые не вызывают аллергические или другие побочные реакции при введении с использованием способов, хорошо известных в данной области, как описано ниже, или которые одобрены Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, или в качестве приемлемой добавки для фармацевтических препаратов, вводимых перорально или парентерально. Фармацевтически приемлемые носители включают любые и все клинически используемые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические вещества и замедляющие абсорбцию вещества и тому подобное.
Фармацевтические наполнители включают фармацевтически приемлемые соли, в частности, когда в соединении присутствует основная или кислотная группа. Например, в случае, когда присутствует кислотный заместитель, такой как -COOH, соли аммония, натрия, калия, кальция и подобные соли предназначены для введения. Кроме того, если присутствует кислотная группа, фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединения (например, метил, трет-бутил, пивалоилоксиметил, сукцинил и тому подобное) рассматриваются в качестве предпочтительных форм соединений, причем такие сложные эфиры известны в данной области техники для модификации характеристик растворимости и/или гидролиза для применения в виде композиций с пролонгированным высвобождением или пролекарств.
Когда присутствует основная группа (такая как аминогруппа или основной гетероарильный радикал, такой как пиридил), кислая соль, такая как гидрохлорид, гидробромид, ацетат, малеат, памоат, фосфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и тому подобное, рассматривается как форма для введения.
Кроме того, соединения могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также рассматриваются.
Соединения могут вводиться перорально, парентерально, трансокулярно, интраназально, трансдермально, трансмукозально, посредством ингаляционного спрея, вагинально, ректально или путем внутричерепного введения. Термин парентеральный, используемый в настоящем документе, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрацистернальную инъекцию или способы инфузии. Также предполагается введение посредством внутривенной, интрадермальной, внутримышечной внутригрудинной, внутрибрюшинной, интратекальной, ретробульбарной, внутрилегочной инъекциями и/или хирургической имплантации на конкретном участке. Обычно, композиции для введения любым из вышеуказанных способов по существу не содержат пирогены, а также другие примеси, которые могут оказывать вредное действие на реципиента. Кроме того, композиции для парентерального введения являются стерильными.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение, описанное в настоящем документе в качестве активного ингредиента, могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители или добавки в зависимости от способа введения. Примеры таких наполнителей или добавок включают воду, фармацевтически приемлемый органический растворитель, коллаген, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксивиниловый полимер, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилат натрия, альгинат натрия, водорастворимый декстран, карбоксиметилкрахмал натрия, пектин, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ксантановую камедь, аравийскую камедь, казеин, желатин, агар, диглицерин, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, вазелин, парафин, стеариловый спирт, стеариновую кислоту, сывороточный альбумин человека (HSA), маннит, сорбит, лактозу, поверхностно-активное вещество и тому подобное. Используемые добавки выбраны, но ими не ограничиваясь, из вышеуказанных веществ или их сочетаний, если это необходимо, в зависимости от лекарственной формы по настоящему изобретению.
Состав фармацевтической композиции будет изменяться в зависимости от выбранного способа введения (например, раствора, эмульсии). Соответствующая композиция, содержащая вводимое соединение, может быть получена в физиологически приемлемом носителе или наполнителе. Для растворов или эмульсий, подходящие наполнители включают, например, водные или спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и буферную среду. Парентеральные носители могут включать раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактат Рингера или нелетучие масла. Внутривенные носители могут включать различные добавки, консерванты или жидкости, добавки питательных веществ или электролитов.
Различные водные наполнители, например вода, буферная вода, 0,4% солевой раствор, 0,3% глицин или водные суспензии могут содержать активное соединение в смеси с дополнительными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, например моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил, или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть лиофилизированы для хранения, и восстановлены в подходящем носителе перед применением. Могут быть использованы любые подходящие способы лиофилизации и восстановления. Специалистам в данной области техники понятно, что лиофилизация и восстановление могут приводить к различной степени потери активности и что дозы могут быть скорректированы для ее компенсации.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активное соединение в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества иллюстрируются указанными выше веществами. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
В одном варианте осуществления, изобретение относится к применению композиции с энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильные покрытия сдерживают высвобождение до тех пор, пока активное вещество не достигнет кишечного тракта, обычно тонкого кишечника. Благодаря энтеросолюбильным покрытиям улучшается доставка в тонкий кишечник, при этом улучшая усвоение активного ингредиента при одновременном снижении побочных эффектов со стороны желудка. Типичные продукты с энтеросолюбильным покрытием описаны в международной публикации № WO 2007/089670, опубликованной 9 августа 2007 г., которая полностью включена в настоящий документ.
В некоторых вариантах осуществления, вещество для покрытия выбирают таким образом, чтобы терапевтически активное вещество высвобождалось, когда лекарственная форма достигнет тонкого кишечника или области, в которой рН превышает значение 4,5. Покрытие может представлять собой рН-чувствительные вещества, которые остаются интактными в нижней области рН желудка, но которые распадаются или растворяются при значении рН, обычно соответствующем тонкому кишечнику пациента. Например, вещество энтеросолюбильного покрытия начинает растворяться в водном растворе при значении рН от около 4,5 до около 5,5 или от около 5,5 до 6,5. Например, рН-чувствительные вещества не будут подвергаться значительному растворению до тех пор, пока лекарственная форма не будет удалена из желудка. pН тонкой кишки постепенно увеличивается от около 4,5 до около 6,5 в двенадцатиперстной луковице и до около 7,2 в дистальных областях тонкого кишечника. Для обеспечения ожидаемого растворения, соответствующего времени прохождения через тонкий кишечник, около 3 часов (например, 2-3 часа), и обеспечения приемлемого высвобождения в нем, покрытие должно начинать растворяться при значении рН в тонком кишечнике. Следовательно, количество энтеросолюбильного полимерного покрытия должно быть достаточным для существенного растворения в течение приблизительно трех часов нахождения в тонком кишечнике, например в проксимальном и среднем отделе кишечника.
Энтеросолюбильные покрытия много лет использовали для задержки высвобождения лекарственного вещества из перорально вводимых лекарственных форм. В зависимости от композиции и/или плотности, энтеросолюбильные покрытия устойчивы к желудочной кислоте в течение необходимого периода времени прежде, чем они начнут распадаться, делая возможным высвобождение лекарственного вещества в нижней части желудка или в верхней части тонкого кишечника. Примеры некоторых энтеросолюбильных покрытий приведены в патенте США № 5225202, который полностью включен в настоящий документ. Как указано в патенте США № 5225202, некоторыми примерами используемого ранее покрытия являются: пчелиный воск и глицерилмоностеарат; пчелиный воск, шеллак и целлюлоза; и цетиловый спирт, смола мастикового дерева и шеллак, а также шеллак и стеариновая кислота (патент США №2808918); поливинилацетат и этилцеллюлоза (патент США №3835221); и нейтральный сополимер сложных эфиров полиметакриловой кислоты (эудрагит L30D) (F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); сополимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты (Eudragits) или нейтральный сополимер эфиров полиметакриловой кислоты, содержащий стеараты металлов (Mehta et al., патент США №4728512 и 4794001). Такие покрытия включают смеси жиров и жирных кислот, шеллак и производные шеллака и кислые фталаты целлюлозы, например, содержащие свободные карбоксилы. Для описания подходящих композиций энтеросолюбильного покрытия смотри публикацию Remington на стр. 1590 и Zeitova et al. (патент США 4432966). Соответственно, повышенная адсорбция в тонком кишечнике, благодаря энтеросолюбильным покрытиям композиций продуктов, может обеспечить повышенную эффективность.
Энтеросолюбильное покрытие обычно содержит полимерное вещество, которое предотвращает высвобождение продукта в среде желудка с низким значением рН, однако оно ионизируется при несколько более высоком рН, обычно рН 4 или 5, и, таким образом, достаточно растворяется в тонком кишечнике, чтобы постепенно высвобождать активное вещество. Соответственно, в числе веществ для наиболее эффективных энтеросолюбильных покрытий имеются полиакриловые кислоты, имеющие рКа в диапазоне приблизительно 3-5. Подходящие вещества для энтеросолюбильного покрытия включают, но ими не ограничиваются, полимеризованный желатин, шеллак, сополимер метакриловой кислоты типа СNF, бутират-фталат целлюлозы, гидрофталат целлюлозы, пропионат-флалат целлюлозы, поливинилацетатфталата (PVAP), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат диоксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и полимеры и сополимеры акриловой кислоты, обычно образованные из метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата с сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислоты (эйдрагит NE, эйдрагит RL, эйдрагит RS). В одном из вариантов осуществления, композицию продукта вводят в носитель для пероральной доставки, включая, но ими не ограничиваясь, таблетку или капсульную форму. Таблетки изготавливаются путем предварительного энтерального покрытия продукта. Способ получения таблеток в настоящем документе заключается в прямом прессовании порошков, содержащих продукт с энтеросолюбильным покрытием, необязательно в сочетании с разбавителями, связующими, смазывающими веществами, разрыхлителями, красителями, стабилизаторами или тому подобным. В качестве альтернативы прямому прессованию, прессованные таблетки могут быть получены с использованием процессов влажного гранулирования или сухого гранулирования. Таблетки также можно формовать, а не прессовать, используя влажное вещество, содержащее подходящее водорастворимое смазывающее вещество.
В дополнительном варианте осуществления, продукт получают в виде капсулы. В одном варианте осуществления, капсула содержит продукт и затем капсулу покрывают энтеросолюбильным покрытием. Композиции капсул получают с использованием методов, известных в данной области техники.
Получение форм фармацевтических композиций с отсроченным, контролируемым или замедленным/прологированным высвобождением с требуемыми фармакокинетическими характеристиками известно в данной области техники и оно может быть осуществлено различными способами. Например, пероральные системы с контролируемой доставкой включают регулируемое растворением высвобождение (например, контроль растворения инкапсулированием или контроль растворения матрицей), контролируемое диффузией высвобождение (устройства с резервуаром или устройства с матрицей), ионообменные смолы, осмотическое контролируемое высвобождение или гастрозадерживающие системы. Контролируемое растворением высвобождение можно достичь, например, замедлением скорости растворения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, включением лекарственного средства в растворимый полимер и покрытием частиц или гранул лекарственного средства полимерными материалами различной толщины. Диффузионное контролируемое высвобождение может быть обеспечено, например, путем контроля диффузии через полимерную мембрану или полимерную матрицу. Осмотически контролируемое высвобождение можно получить, например, путем регулирования поступления растворителя через полупроницаемую мембрану, который, в свою очередь, переносит лекарственное средство наружу через просверленное лазером отверстия. Разность осмотического и гидростатического давлений на любой стороне мембраны регулирует перенос жидкости. Пролонгированное сохранение в желудке можно достичь, например, изменением плотности препаратов, биоадгезией к выстилке желудка или увеличением времени плавания в желудке. Более подробную информацию смотри в публикации Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Wise, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NY (2000), включенной посредством ссылки в настоящий документ полностью, например, Глава 22 (ʺAn Overview of Controlled Release Systemsʺ).
Концентрация продукта в этих композициях может изменяться в широких пределах, например, от менее чем приблизительно 0,5 масс%, обычно от приблизительно 1 масс% или, по меньшей мере, от 1 масс% до 15 или 20 масс%, и ее в основном выбирают на основе объемов жидкости, характеристик изготовления, вязкостей и т.д. согласно конкретному выбранному способу введения. Существующие способы получения вводимых композиций известны или очевидны специалисту в данной области техники и описаны более подробно, например, в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).
Композиции, используемые для введения, могут быть получены с помощью усилителей усвоения или абсорбции для повышения их эффективности. Такие усилители включают, например, салицилат, гликохолат/линолеат, глихолат, апротинин, бацитрацин, SDS, капрат и тому подобное. Смотри, например, Fix (J. Pharm. Sci., 85:1282-1285, 1996) и Oliyai and Stella (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32:521-544, 1993).
Продукт с энтеросолюбильным покрытием может содержать различные вспомогательные вещества, хорошо известные в области фармацевтики, при условии, что такие вспомогательные вещества не оказывают дестабилизирующего действия на любые компоненты в композиции. Таким образом, вспомогательные вещества, такие как связующие вещества, объемообразующие вещества, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, наполнители, носители и тому подобное, могут быть объединены с цистеаминовым продуктом. Пероральные средства доставки, предназначенные для использования в настоящем изобретении, включают таблетки или капсулы. Для твердых композиций, разбавители, обычно, необходимы для увеличения объема таблетки или капсулы с обеспечением приемлемого размера для прессования. Подходящие разбавители включают дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и сахарную пудру. Связующие вещества используют для придания когезивных свойств композиции для перорального введения и, таким образом, обеспечивают сохранение целостности таблетки после прессования. Подходящие связующие вещества включают, но ими не ограничиваются, крахмал (включая кукурузный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, воски и натуральные и синтетические смолы, например аравийскую камедь, альгинат натрия,, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу и тому подобное) и вигум. Смазывающие вещества используют для облегчения изготовления пероральных средств доставки; примеры подходящих смазывающих веществ включают, например, стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту, которые обычно присутствуют в количестве не более около 1 масс% относительно массы таблетки. Дезинтегрирующие вещества используют для облегчения дезинтеграции или "разрушения" пероральных средств доставки (например, таблетки) после введения и обычно представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди или сшитые полимеры. Если желательно, фармацевтическая композиция, подлежащая введению, может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества для регулирования рН и тому подобное, например, ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин ацетат натрия, олеат триэтаноламина и тому подобное. При необходимости можно добавлять ароматизаторы, красители и/или подсластители. Другие необязательные компоненты для включения в пероральную композицию по настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, консерванты, суспендирующие вещества, загустители и тому подобное. Наполнители включают, например, нерастворимые вещества, такие как диоксид кремния, оксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и тому подобное, а также растворимые вещества, такие как маннит, мочевина, сахароза, лактоза, декстроза, хлорид натрия, сорбит и тому подобное.
Фармацевтическая композиция может содержать также стабилизирующее вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон, как описано в патенте США № 4301146. Другие стабилизирующие вещества включают, но ими не ограничиваются, целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; и виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилацетат, поливинилацетатфталат, сополимер винилацетата и кротоновой кислоты и сополимеры этилена и винилацетата. Стабилизирующее вещество присутствует в количестве, эффективном для обеспечения требуемого стабилизирующего действия; обычно это означает, что соотношение цистеаминового продукта к стабилизирующему агенту составляет, по меньшей мере, приблизительно 1:500 масс./масс., более обычно приблизительно 1:99 масс./масс.
Таблетка, капсула или другая пероральная система доставки изготавливаются путем предварительного покрытия продукта энтеросолюбильной оболочкой. Способ формирования таблеток в настоящем документе заключается в прямом прессовании порошков, содержащих цистеаминовый продукт с энтеросолюбильной оболочкой, необязательно в сочетании с разбавителями, связующими, смазывающими веществами, разрыхлителями, красителями, стабилизаторами или тому подобным. В качестве альтернативы прямому прессованию, прессованные таблетки могут быть получены с использованием процессов влажного гранулирования или сухого гранулирования. Также таблетки можно формовать, а не прессовать, используя увлажненное вещество, содержащее подходящее водорастворимое смазывающее вещество.
В альтернативном варианте осуществления, покрытый энтеросолюбильной оболочкой продукт гранулируют, и продукт грануляции прессуют в таблетку или заполняют капсулой. Материалы капсул могут быть либо твердыми, либо мягкими, и капсулы обычно герметизируют, например желатиновыми лентами или тому подобное. Таблетки и капсулы для перорального применения обычно включают одно или несколько обычно применяемых вспомогательных веществ, рассмотренных в настоящем документе.
Вводимая лекарственная форма, т.е. таблетка или капсула, содержащая покрытый энтеросолюбильной оболочкой продукт, имеет общую массу в диапазоне приблизительно от 100 мг до 1000 мг. Лекарственную форму перорально вводят пациенту, страдающему состоянием, при котором обычно показано лечение цистеамином.
Показания, дозирование и введение
Изобретение относится к способам лечения пациента (например, пациента-человека), страдающего заболеванием, при котором показана терапия цистеамином, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления способов, заболевание представляет собой цистиноз. В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой нефропатический цистиноз. В некоторых вариантах осуществления способов, заболевание представляет собой жировую болезнь печени. В некоторых вариантах осуществления, жировая болезнь печени представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), жировую болезнь печени, обусловленную гепатитом, жировую болезнь печени, обусловленную ожирением, жировую болезнь печени, обусловленную диабетом, жировая болезнь печени, обусловленную резистентностью к инсулину, жировую болезнь печени, обусловленную гипертриглицеридемией, абеталипопротеинемией, гликогенозом, болезнью Вебера-Крисчена, болезнью Вольмана, острым стеатозом при беременности и липодистрофией, или тругую жировую болезнь печени. Термин ʺжировая болезнь печениʺ может включать или не включать NASH. В некоторых вариантах осуществления способов, заболевание представляет собой фиброз. В некоторых вариантах осуществления, фиброз представляет собой атеросклероз, астму, фиброз миокарда, фиброз трансплантата органов, коллоидный и гипертрофический рубец, мышечный фиброз, фиброз поджелудочной железы, фиброз костного мозга, интерстициальный фиброз печени, цирроз печени и желчного пузыря, склеродермию, фиброз легких, диффузное паренхиматозное заболевание легких, идиопатический интерстициальный фиброз, интерстициальный пневмонит, десквамативная интерстициальная пневмония, респираторный бронхиолит, интерстициальная болезнь легких, острый интерстициальный пневмонит, неспецифическая интерстициальная пневмония, криптогенная организующаяся пневмония, лимфоцитарная интерстициальная пневмония, почечный фиброз, хроническое заболевание почек, кистозный фиброз или болезнь Альпорта. В некоторых вариантах осуществления способов, заболевание представляет собой тромботическое заболевание. В некоторых вариантах осуществления, тромботическим заболеванием является серповидноклеточная анемия, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, кардиоэмболия, гиперкоагуляционное состояние, тромбофилия, фактор V Ляйдена, дефицит антитромбина III, дефицит белка С, дефицит белка S, мутация гена протромбина (G20210A), гиперхомикстеинемия, синдром антифосфолипидных антител (APS), тромбоз в результате повышения уровня антител к кардиолипину (ACLA) или синдром волчаночного антикоагулянта (LA). В некоторых вариантах осуществления способов, заболеванием является MECP2 связанное расстройство, такое как синдром Ретта, аутизм, общее расстройство психологического развития, несиндромальная задержка умственного развития, идиопатическая неонатальная энцефалопатия или идиопатическая форма церебрального паралича. В некоторых вариантах осуществления способов, заболеванием является наследственное митохондриальное заболевание, такое как наследственная атаксия Фридрейха, наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), миоклоническая эпилепсия и разорванные красные волокна, митохондриальная энцефаломиопатия, лактацидоз и инсультподобные эпизоды (MELAS), синдром Кернса-Сейра или подострая некротическая энцефаломиопатия (синдром Лея). В некоторых вариантах осуществления способов, заболевание представлет собой неврологическое заболевание или расстройство, такие как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера спинальную мышечную атрофию, сотрясение мозга, инсульт или травматическое повреждение мозга (CTE). В некоторых вариантах осуществления способов, заболеванием является воспаление. В некоторых вариантах осуществления способов, заболевание представляет собой злокачественную опухоль, например, злокачественную опухоль молочной железы, меланому, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль головы и шеи, злокачественную опухоль легких, немелкоклеточную карциному легких, злокачественную опухоль почек, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль печени или злокачественную опухоль желудка.
Как используется в настоящем документе, ʺпочечный фиброз или хроническое заболевание почекʺ относится к прогрессирующему расстройству почек, характеризующемуся избыточным накоплением(ями) внеклеточного матрикса (ECM), что приводит к гломерулосклерозу и изменению почечных канальцев и интерстициальному фиброзу. Чрезмерное отложение фиброзной ткани заменяет здоровую ткань почки, повреждая структуру почек и ухудшая их функцию. Типичный фиброз почек или хроническое заболевание почек включают, но ими не ограничиваются, хроническую почечную недостаточность (CRI), стадии III, IV или V хронического заболевания почек, нефропатию, гломерулосклероз, гломерулонефрит, диабет, фиброзно-кистозную болезнь почек, фиброзный рак почки или интерстициальная фиброз почек.
Соединение вводят в терапевтически эффективном количестве. Количество вводимого соединения зависит от возраста, массы и общего состояния пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и от мнения лечащего врача. Подходящие терапевтические количества определяются стандартными методами специалистами в данной области. В некоторых вариантах осуществления, дозу вводят один или два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, дозу вводят несколько раз в день. В некоторых вариантах осуществления, эффективная доза соединения находится в диапазоне от около 0,01 мг до около 1000 мг на кг массы тела в сутки. Кроме того, эффективная доза может составлять около 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг/25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг, 75 мг/кг, 80 мг/кг, 90 мг/кг, 100 мг/кг, 125 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, 200 мг/кг и может увеличиваться на 25 мг/кг - 1000 мг/кг или может варьироваться между любыми двумя из вышеперечисленных значений. В некоторых вариантах осуществления, способом введения является пероральный способ введения. В некоторых вариантах осуществления, способом введения является трансдермальный способ введения.
Соединение вводят в терапевтически эффективном количестве; обычно композиция находится в стандартной лекарственной форме. Безусловно, количество вводимого соединения зависит от возраста, массы и общего состояния пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и от суждения лечащего врача. Подходящие терапевтические количества будут известны специалистам в данной области и/или описаны в соответствующих справочниках и литературе. В одном из аспектов, дозу вводят один раз в сутки или несколько раз в сутки. Продукт может вводиться один, два или три или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, эффективная доза продукта может находиться в диапазоне от 0,01 мг до 1000 мг на кг массы тела в сутки. Кроме того, эффективная доза может составлять 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг, 75 мг/кг, 80 мг/кг, 90 мг/кг, 100 мг/кг, 125 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, 200 мг/кг, 225 мг/кг, 250 мг/кг, 275 мг/кг, 300 мг/кг, 325 мг/кг, 350 мг/кг, 375 мг/кг, 400 мг/кг, 425 мг/кг, 450 мг/кг, 475 мг/кг, 500 мг/кг, 525 мг/кг, 550 мг/кг, 575 мг/кг, 600 мг/кг, 625 мг/кг, 650 мг/кг, 675 мг/кг, 700 мг/кг, 725 мг/кг, 750 мг/кг, 775 мг/кг, 800 мг/кг, 825 мг/кг, 850 мг/кг, 875 мг/кг, 900 мг/кг, 925 мг/кг, 950 мг/кг, 975 мг/кг или 1000 мг/кг или может варьироваться между любыми двумя из перечисленных выше значений. В некоторых вариантах осуществления, вышеуказанная доза может быть общей суточной дозой или может быть дозой, вводимой за один, два или три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, продукт вводят в общей суточной дозе, составляющей от около 0,25 г/м2 до 4,0 г/м2 площади поверхности тела, например, по меньшей мере, около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2 г/м2 или до около 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,2, 2,5, 2,7, 3,0 или 3,5 г/м2, или может варьироваться между любыми двумя из выше приведенных значений. В некоторых вариантах осуществления, продукт можно вводить при общей суточной дозе, составляющей около 0,5-2,0 г/м2 площади поверхности тела или 1-1,5 г/м2 площади поверхности тела или 0,5-1 г/м2 площади поверхности тела или около 0,7-0,8 г/м2 площади поверхности тела или около 1,35 г/м2 площади поверхности тела, или от около 1,3 до около 1,95 г/м2/сутки или от около 0,5 до около 1,5 г/м2/сутки или от около 0,5 до около 1,0 г/м2/сутки, предпочтительно с частотой менее четырех раз в сутки, например три, два или один раз в сутки. Соли или сложные эфиры одного и того же активного ингредиента могут иметь различную молекулярную массу в зависимости от типа и массы соли или сложного эфира. Для введения лекарственной формы, например таблетки или капсулы или другой пероральной лекарственной формы, включающей покрытый энтеросолюбильной оболочкой продукт, используется общая масса в диапазоне приблизительно от 100 до 1000 мг. В некоторых вариантах осуществления, количество активного ингредиента в таблетке или капсуле составляет приблизительно 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400 или 500 мг. Введение может продолжаться в течение, по крайней мере, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев, 1 года, 2 лет или дольше.
Композиции по изобретению могут использоваться в сочетании с другими лекарственными средствами или препаратами для каждого показания, рассмотренного в настоящем документе. Сочетание с другими лекарственными средствами или препаратами, которые являются частью стандарта лечения для каждого показания, специально рассмотрены в настоящем документе.
Соединения и другие лекарственные средства/препараты можно вводить в комбинации либо одновременно в одной композиции, либо в отдельных композициях. Альтернативно, введение является последовательным. В некоторых вариантах осуществления, пациенту предварительно вводят дозу соединения перед введением другого лекарственного средства/препарата.
Эффективность описанного в контексте способа или композиции можно оценить, например, измерением концентраций цистина лейкоцитов у субъектов, пораженных цистинозом. Дополнительные оценки эффективности способов по изобретению включают измерение ослабления симптомов, связанных с жировой болезнью печени, включая, но ими не ограничиваясь, фиброз печени, содержание жира в печени, возникновение или прогрессирующее развитие цирроза, возникновение гепатоклеточной карциномы, повышенные уровни печеночной аминотрансферазы, повышенные уровни аланинаминотрансферазы (ALT), повышенные уровни аспартатаминотрансферазы (AST) и повышенные уровни ферритина сыворотки. Выбор дозы и терапии может сделать врач-специалист в зависимости от, например, тяжести жирового перерождения печени и/или концентрации цистина. Например, лечение жировой болезни печени может привести к снижению уровней печеночной трансаминазы приблизительно на 10%-40% по сравнению с уровнем до лечения. В родственном варианте осуществления, лечение приводит к снижению уровней аланинаминотрансферазы у подвергнутого лечению пациента приблизительно до уровней на 30%, 20% или 10% выше нормальных уровней ALT или до нормальных уровней ALT (≥40 МЕ/л). В другом варианте осуществления, обработка цистеаминовым продуктом приводит к снижению уровней аспартатаминотрансферазы у пациента приблизительно до уровней на 30%, 20% или 10% выше нормальных уровней AST или обратно к нормальным уровням AST.
Способы по изобретению также включают использование соединения, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, при котором показано применение цистеамина, и использование соединения, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства для введения в сочетании с другим средством для лечения заболевания, при котором показано применение цистеамина. Также предусмотрены наборы, включающие соединение, описанное в настоящем документе, для лечения заболевания, при котором показано применение цистеамина, необязательно другое средство для лечения и инструкции для использования при лечении заболевания, при котором показано применение цистеамина.
Модели животных
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть оценены на моделях животных, известных в данной области, по показаниям заболеваний, описанных в настоящем документе.
Например, ряд мышиных моделей, которые демонстрируют стеатоз/стеатогепатит и включают генетически измененную модель с дефицитом лептина (ob/ob) или с лептинорезистентостью (db/db), и модель с кормовым дефицитом метионина/холина MCD). Могут выполняться исследования, сравнивающие самцов и самок крыс различных штаммов (Wistar, Sprague-Dawley, Long-Evans) со штаммом мыши (C57BL/6) в качестве моделей для NASH. В последнее время, применение суперпитательных кормов для животных обеспечивало модель NAFLD, которая физиологически более сходна с фенотипом человека. Медицинскими состояниями, чаще всего связанными с NAFLD, являются ожирение, диабет типа II и дислипидемия. Эти состояния можно индуцировать кормлением мышей и крыс кормами с высоким содержанием жира или сахарозы. У крыс, которых кормили кормом, обогащенным >70% жира, в течение 3 недель, развивался пандольковый стеатоз, очаговое воспаление, повышенный окислительный стресс и повышенные концентрации инсулина плазмы, предполагающие инсулинорезистентность. NASH у мышей индуцировали посредством внутрижелудочного перекармливания. Мышей кормили с избытком до 85% их обычного потребления корма в течение 9 недель. Мыши стали страдать ожирением с 71% увеличением конечной массы тела; они демонмтрировали увеличение белой жировой ткани, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлептинемию, непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность. У 46% этих мышей появлялись повышенные уровни ALT (121=/-27 по сравнению с 13+/-1 Е/л), а также гистологические признаки, указывающие на NASH. Печени перекормленных мышей были приблизительно в два раза больше предполагаемых, имели бежевый цвет с микроскопическим доказательством присутствия липидных капелек, цитоплазмических вакуолей и кластеров воспаления.
Мышиные модели NASH создавали посредством специальных кормов (с дефицитом метионинхолина, MCD) или внутрижелудочным перекармливанием. У этих мышей развивались серологические и гистологические признаки NASH. Мышей с NASH используют при скрининге и оценки эффектов соединений, описанных в настоящем документе, в отношения связанных с NASH заболеваний и расстройств.
Модели животных для фиброза почек известны в данной области и описаны, например, Eddy et al., ʺInvestigating mechanisms of chronic kidney disease in mouse modelsʺ Pediatr Nephrol. 2011 Jun 22.
Модели животных болезни Хантингтона и болезни Паркинсона известны в данной области и используются для оценки эффектов соединений, описанных в настоящем документе, у субъектов, страдающих заболеванием. Смотри, например, Karpuj et al., ʺEvidence for a role for transglutaminase in Huntington's disease and the potential therapeutic implications.ʺ Neurochem Int. (2002) Jan;40(1):31-6, and Bove et al., ʺNeurotoxin-based models of Parkinson's disease.ʺ Neuroscience. 2011, Nov 10.
Дополнительные модели животных для других показаний доступны в данной области и используются для оценки эффективности соединений, описанных в настоящем документе, в указанных расстройствах.
Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, приведенное выше описание, а также последующие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в рамках объема настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники.
Примеры
Общие способы
Исследование реактивности цистина
Реактивность цистина оценивали путем инкубирования 3 мМ исследуемого соединения с 100 нМ BODIPY® FL L-цистином (Life Tech) при 30°C, рН 7,4 в фосфатном буфере. Начальную скорость флуоресценции (длина волны возбуждения λ485 нм и длина волны излучения λ535 нм) использовали в качестве меры реактивности цистина и, следовательно, образования цистеина. Реактивность соединения цистина выражали в процентах от реактивности 3 мМ цистеамина.
В условиях покоя, характерная флуоресценция L-цистина BODIPY® FL была очень низкой из-за пространственной близости двух молекул BODIPY, вызывающих тушение. При химическом взаимодействии (нарушение связи S-S), пространственное расстояние увеличивалось, утрачивалось тушение, и измеряли флуоресценцию. Строили график зависимости флуоресценции (относительные единицы флуоресценции - RFU) от времени (мин) и выполняли линейный регрессионный анализ для получения значения наклона, соответствующего скорости взаимодействия в RFU/мин и значения R2.
Исследование ADO метаболизма
Скорость ADO метаболизма определяли путем инкубирования 15 мМ исследуемого соединения с 60 мкг/мл человеческой рекомбинантной ADO и 20 нМ MitoXpress® O2-чувствительного флуоресцентного зонда (Luxcel) при 37°C в аналитическом буфере/соли для анализа в герметически закрытой камере для анализов. Начальную интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения λ380 нм и длина волны излучения λ650 нм) использовали для измерения активности, связанной с ADO-зависимой активностью снижения уровня кислорода. Способность ADO к метаболизму соединений и одновременному расходованию кислорода выражали относительно способности 15 мМ цистеамина.
Иследование снижения уровня цистина
Способность исследуемых соединений снижать уровень цистина в цистинотических фибробластах человека (Coriell) определяли путем инкубирования соединений с клетками в течение 60 мин при 37°C, в атмосфере 95% (об./об.) воздух/5% (об./об.) СО2 в минимальной питательной среде Игла. Далее образцы обработанных клеток собирали, потом гомогенизировали для обеспечения разрушения плазматических и лизосомальных мембран. Белок удаляли кислотным осаждением и измеряли цистин в супернатанте с использованием тандемной масс-спектрометрии в сочетании с жидкостной хроматографией (LC-MS/MS) и жидкостной хроматографии на основе гидрофильного взаимодействия (HILIC). Определяли уровни белка, и уровни цистина представляли как нM на мг/мл белка. После обработки исследуемым соединением, уровни цистина выражали в процентах от количества необработанных клеток контроля.
Исследование гепатоцитов крысы
Гепатоциты крыс использовали in vivo для моделирования печеночного клиренса соединений посредством фермента ADO. Вкратце, анализ стабильности гепатоцитов проводили с использованием криоконсервированных гепатоцитов крыс. Исследуемое соединение добавляли к клеткам (например, 106 клеток) при концентрации приблизительно 3 мкМ (50 мкл 10 мМ раствора). Могут также использоваться другие концентрации. С помощью тандемной масс-спектрометрии в сочетании с жидкостной хроматографией (LC-MS/MS) измеряли присутствие соединения в различные моменты времени (0, 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120 минут) и уровень собственного клиренса (CLint). Смотри, например, Lubberstedt et al., HepaRG human hepatic cell line utility as a surrogate for primary human hepatocytes in drug metabolism assessment in vitro, J Pharmacol Toxicol Methods 63:59-68, 2010; или Zanelli et al., Comparison of cryopreserved HepaRG cells with cryopreserved human hepatocytes for prediction of clearance for 26 drugs, Drug Metab Dispos 40:104-110, 2012.
Исследования фармакокинетики у грызунов
Фармакокинетические параметры исследуемого соединения у грызунов (мышь и/или крыса) определяли путем внутривенного и перорального введения исследуемого соединения через зонд при 2 и 10 мг эквивалентов свободного основания на кг в группы из трех животных на каждый способ введения.
Образцы крови отбирали в разное время после введения, готовили плазму и анализировали на содержание исходного лекарственного средства с применением подходящего метода жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Параметры фармакокинетики, полученные из данных анализа плазмы, определяли посредством некомпартментного анализа.
Пример 1
Активность N-замещенных соединений
Соединения исследовали при концентрации 50 мкМ или 100 мкМ в соответствии с общими способами, описанными выше.
Таблица 1
Соединение Цистеамин 1a 1b 1c
Структура
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Реактивность цистина 6543 --- 7933 11027
ADO метаболизм 111% 4% 9% 2%
Снижение уровня цистина 101%
(106%)		 85%
(94%)		 104%
(104%)		 98%
Собтвенный печеночный клиренс крысы (мл/мин/мг) 33,7 --- 27,0 26,3
Фармакокинетика - период полувыведения у крыс
Биодоступность 		0,5 ч
62%		 --- 0,3 ч
15%		 0,3 ч
28%
Фармакокинетика - период полувыведения у мышей
Биодоступность 		2,4 ч
33%		 --- --- ---
()=дисульфидная эффективность
Как показано в таблице 1, соединения 1b и 1c демонстрируют повышенную реактивность с цистином по сравнению с цистеамином, наряду с аналогичными уровнями снижения цистина. Соединение 1а демонстрирует немного меньшие уровни снижения цистина по сравнению с уровнями снижения цистина для цистеамина. Преимущественно соединения 1a, 1b и 1c демонстрируют значительно сниженный метаболизм посредством ADO по сравнению с цистеамином.
Пример 2
Активность циклических N-замещенных соединений
Соединения анализировали при концентрации 50 мкМ или 100 мкМ в соответствии с общими способами, описанными выше.
Таблица 2
Соединение Цистеамин 2a 2b 2c 2d
Структура
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Реактивность цистина 6543 --- 12392 --- 7332
ADO метаболизм 111% 7% 4% 2% 1%
Снижение уровня цистина 101%
(106%)		 82% 99% 73% 79%
Собтвенный печеночный клиренс крысы (мл/мин/мг) 33,7 --- 15,7 --- 12,6
Фармакокинетика - период полувыведения у крыс
Биодоступность 		0,5 ч
62%		 --- --- --- 2,3 ч
34%
Фармакокинетика - период полувыведения у мышей
Биодоступность 		2,4 ч
33%		 --- 0,4 ч
33%		 7,1 ч
74%		 3,9 ч
38%
()=дисульфидная эффективность
Как показано в таблице 2, соединения 2b и 2d демонстрируют повышенную реактивность с цистином по сравнению с цистеамином. Соединения также демонстрируют аналогичные (соединение 2b) или немного меньшие (соединения 2a, 2c, 2d) уровни снижения цистина по сравнению с уровнями снижения цистина для цистеамина. Преимущественно соединения 2а, 2b, 2с и 2d демонстрируют значительное снижение метаболизма посредством ADO по сравнению с цистеамином.
Пример 3
Активность соединений, замещенных алкильной цепью
Соединения анализировали при концентрации 50 мкМ или 100 мкМ в соответствии с общими способами, описанными выше.
Таблица 3
Соединение Цистеамин 3a 3b 3c 3d
Структура
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Реактивность цистина 6543 2284 --- 7733 ---
ADO метаболизм 111% 14% --- 9% 14%
Снижение уровня цистина 101%
(106%)		 32% 97% 97% 55%
Собтвенный печеночный клиренс крысы (мл/мин/мг) 33,7 --- --- 29,5 ---
Фармакокинетика - период полувыведения у крыс
Биодоступность		 0,5 ч
62%		 --- --- 0,8 ч
23%		 ---
Фармакокинетика - период полувыведения у мышей
Биодоступность		 2,4 ч
33%		 --- --- --- ---
()=дисульфидная эффективность
Как показано в таблице 3, соединение 3c демонстрируют повышенную реактивность с цистином по сравнению с цистеамином. Соединения также демонстрируют аналогичные (соединения 3b, 3c) или немного меньшие (соединения 3a, 3d) уровни снижения цистина по сравнению с уровнями снижения цистина для цистеамина. Преимущественно соединения 3a, 3c и 3d демонстрируют значительное снижение метаболизма посредством ADO по сравнению с цистеамином.
Пример 4
Расстояния между атомами серы и азота и активность соединений
Расстояния между атомами серы и азота для каждого из соединений в таблице 4 рассчитывали с использованием квантовомеханических вычислений в соответствии со следующей процедурой. Сначала 2D-химические структуры считывали в Spartan'14 и автоматически преобразовывали в 3D-модели. Затем каждую трехмерную структуру минимизировали с использованием MMFF (Merck Molecular Force Field) (соединение в нейтральной форме). Потом для каждой минимизированной структуры MMFF (нейтральная форма) выполняли квантово-механические вычисления следующим образом: равновесная геометрия; функционал плотности, B3LYP, 6-31G*; вакуум; в нейтральной форме; отсутствие неспаренных электронов.
В таблице 4, уровни снижения цистина для соединений выражены в процентах относительно уровня снижения цистина, достигнутого с помощью цистеамина (покрытый оболочкой цистеамин 100%) при аналогичной концентрации.
Диаграмму рассеяния Vortex® (полученные от Dotmatics®) использовали для графического представления зависимости между расстоянием сера-азот и степенью снижения уровня цистина для соединений. Как показано на фиг.1, высокие уровни снижения цистина наблюдаются для соединений, имеющих расстояние сера-азот около 3,6-4,7 Å и, в частности, около 4,1 Å.
Если не указано (определяется термином ʺAbsʺ), относительная стереохимия показана в таблице 4.
Таблица 4
Соединение Соединение № S-N расстояние (Å) Снижение уровня цистина
(%) 		Исследование реактивности цистина (30°C) (%)
Среднее значение 		Исследование реактивности цистина (RT) (RFU)
Среднее значение 		Исследование ADO метаболизма (%)
Среднее значение
Figure 00000033
 42694 4,2 20 <50 --- ---
Figure 00000034
 42693 3,1 110 >90 --- ---
Figure 00000035
 42692 3,1 100 >90 --- ---
Figure 00000036
 42691 5,3 --- 50-90 --- ---
Figure 00000037
 42690 4,1 --- --- --- ---
Figure 00000038
 42689 4,1 --- --- --- ---
Figure 00000039
 42618 4,7 49 --- --- ---
Figure 00000040
 42617 4 101 50-90 --- <25
Figure 00000041
 42616 4 79 50-90 --- <25
Figure 00000042
 42615 4,7 106 <50 --- <25
Figure 00000043
 42614 4,7 117 --- --- <25
Figure 00000044
 42613 4,1 109 >90 --- <25
Figure 00000045
 42612 4,2 98 --- --- ---
Figure 00000046
 42611 5,9 55 >90 --- <25
Figure 00000047
 42610 3,1 91 >90 --- ---
Figure 00000048
 42609 4,7 17 --- --- ---
Figure 00000049
 42494 4,6 88 50-90 --- <25
Figure 00000050
 42493 4,1 74 50-90 --- <25
Figure 00000051
 42492 6,2 --- <50 --- ---
Figure 00000052
 42491 5,1 --- <50 --- <25
Figure 00000053
 42460 4,7 111 50-90 --- <25
Figure 00000054
 42458 4,7 91 >90 --- ---
Figure 00000055
 42457 3,8 108 50-90 --- <25
Figure 00000056
 42391 4,7 60 >90 --- ---
Figure 00000057
 42389 4,5 36 50-90 --- <25
Figure 00000058
 42388 4,1 97 >90 --- <25
Figure 00000059
 42345 3,4 50 >90 --- <25
Figure 00000060
 42344 4,7 38 --- --- ---
Figure 00000061
 42343 3,8 84 --- --- ---
Figure 00000062
 42342 3,8 91 --- --- ---
Figure 00000063
 42341 4,7 81 <50 --- <25
Figure 00000064
 42338 4,6 --- <50 --- ---
Figure 00000065
 42248 4,1 103 >90 --- <25
Figure 00000066
 42247 4,1 96 >90 --- <25
Figure 00000067
 42213 3,7 0 >90 --- >75
Figure 00000068
 42212 3,3 --- <50 --- ---
Figure 00000069
 42211 4,1 79 >90 --- <25
Figure 00000070
 42210 4,1 87 >90 --- <25
Figure 00000071
 42209 4,8 99 50-90 --- <25
Figure 00000072
 42208 4,1 102 >90 --- <25
Figure 00000073
 42153 4,6 --- --- --- ---
Figure 00000074
 42152 4,1 126 --- --- ---
Figure 00000075
 42151 3,8 133 --- --- ---
Figure 00000076
 42099 4,1 79 --- --- 25-75
Figure 00000077
 42098 4,1 70 --- --- <25
Figure 00000078
 42097 4,1 97 --- --- ---
Figure 00000079
 41448 3,1 55 --- --- 25-75
Figure 00000080
 41446 3,7 82 --- --- <25
Figure 00000081
 41188 4,7 87 50-90 --- <25
Figure 00000082
 18781 4,1 92 --- --- <25
Figure 00000083
 17522 6,9 6 --- <4000 <25
Figure 00000084
 17521 4,7 79 50-90 4000-9000 <25
Figure 00000085
 17518 4,1 99 --- >9000 <25
Figure 00000086
 17517 4,1 98 --- >9000 <25
Figure 00000087
 17515 4,1 97 --- 4000-9000 <25
Figure 00000088
 17333 4,1 104 --- 4000-9000 <25
Figure 00000089
 17330 3,2 --- --- 4000-9000 25-75
Figure 00000090
 17329 5,2 36 --- <4000 <25
Figure 00000091
 17328 4,1 13 --- <4000 <25
Figure 00000092
 17287 4,1 --- --- <4000 <25
Figure 00000093
 1585 4,1 100 >90 4000-9000 >75
Figure 00000094
 18782 4,1 32 --- <4000 <25
Пример 5
Активность соединений
Уровни снижения цистина для каждого из соединений в таблице 5 выражены в процентах относительно уровня снижения цистина, достигаемого посредством цистеамина (100% покрытый оболочкой цистеамин) при аналогичной концентрации.
Если не указано (определяется термином ʺAbsʺ), относительная стереохимия показана в таблице 5.
Таблица 5
Соединение Соединение № Снижение уровня цистина(%)
Среднее значение 		Исследование реактивности цистина (30°C) (%)
Среднее значение 		Исследование ADO метаболизма (%)
Среднее значение
Figure 00000095
 152071 70 --- ---
Figure 00000096
 151272 11 --- ---
Figure 00000097
 151271 27 --- ---
Figure 00000098
 151270 3 --- ---
Figure 00000099
 151182 59 50-90 ---
Figure 00000100
 151181 69 50-90 ---
Figure 00000101
 150731 58 >90 ---
Figure 00000102
 150730 14 >90 <25
Figure 00000103
 149611 27 >90 ---
Figure 00000104
 149610 15 <50 <25
Figure 00000105
 149609 50 <50 <25
Figure 00000106
 149608 55 <50 <25
Figure 00000107
 149607 17 >90 ---
Figure 00000108
 145696 32 >90 <25
Figure 00000109
 145695 0 >90 <25
Figure 00000110
 145694 0 >90 <25
Figure 00000111
 145693 81 50-90 <25
Figure 00000112
 145692 75 --- ---
Figure 00000113
 145691 0 --- ---
Figure 00000114
 145611 9 <50 <25
Figure 00000115
 145610 11 <50 <25
Figure 00000116
 145609 121 --- <25
Figure 00000117
 145592 156 >90 ---
Figure 00000118
 145591 61 50-90 <25
Figure 00000119
 145590 104 >90 <25
Figure 00000120
 145589 70 50-90 <25
Figure 00000121
 145588 31 >90 <25
Figure 00000122
 145587 13 >90 <25
Figure 00000123
 145586 21 50-90 <25
Figure 00000124
 145585 11 >90 ---
Figure 00000125
 145584 0 >90 <25
Figure 00000126
 145566 16 <50 <25
Figure 00000127
 145565 31 --- ---
Figure 00000128
 145564 36 >90 25-75
Figure 00000129
 145232 16 <50 <25
Figure 00000130
 42460 78 50-90 ---
Figure 00000131
 42457 77 50-90 ---
Figure 00000132
 42388 63 >90 <25
Figure 00000133
 42341 83 <50 ---
Figure 00000134
 42210 89 >90 ---
Figure 00000135
 41446 82 >90 <25
Figure 00000136
 2415 14 --- ---
Figure 00000137
 2403 19 <50 <25
Figure 00000138
 1176 10 <50 <25
Figure 00000139
 1141 0 <50 ---
Figure 00000140
 981 25 <50 <25
Figure 00000141
 653 23 <50 <25
Пример 6
Обнаружение диметилсульфида (DMS) в цельной крови крыс после перорального введения соединения
Самцов крыс линии Sprague Dawley (SD) (200-250 г) помещали в клетки с 12-часовым циклом свет/темнота со свободным доступом к корму и воде. Температуру и влажность контролировали в соответствии с нормами UK Home Office. Для перорального (po) введения, исследуемые соединения подготавливали в воде при концентрации 30 мг/мл с получением дозы 150 мг/кг при пероральном введении в объеме дозирования 5 мл/кг. После введения соединения или воды (носителя) крысам (n=15 на соединение), образцы конечной крови (>5 мл) отбирали путем пункции сердца в атмосфере CO2 в определенные моменты времени после перорального дозирования (до введения препарата, 0,25 часа, 0,5 час, 1 час и 2 часа). Кровь помещали в герметичные гепаринизированные пробирки Эппендорфа на жидком льду и хранили при 4°С перед анализом уровней DMS посредством газовой хроматографии (GC).
Для каждого образца крови крысы, добавляли 1 мл в 20 мл-овый вакуумированный GC-хроматографический флакон, содержащий внутренний стандарт тетрагидрофуран (ТГФ). Хроматографические флаконы герметически закрывали с помощью обжимной крышки и прокладки (для предотвращения испарения летучих соединений серы на открытом воздухе) и тщательно перемешивали с завихрением. Все образцы обрабатывали с использованием газовой хроматографии для измерения уровней DMS. Вкратце, серосодержащие соединения термически высвобождали в поток газа-носителя и вводили (1 мкл) в колонку для газовой хроматографии (30 мм × 0,32 мм DB-624 1,8 мкм). В этих условиях время удерживания для диметилсульфида (DMS) и внутреннего стандарта ТГФ составляло приблизительно 1,83 мин и 3,82 мин соответственно.
Для каждого анализируемого образца крови рассчитывали отношение площади пика DMS к площади пика ТГФ. Для градуировочной кривой DMS и аналитических проверок линейности это соотношение графически строили относительно концентрации эталонных стандартов DMS (холостой раствор, 60 нМ, 180 нМ, 360 нМ, 600 нМ, 1200 нМ, 1800 нМ и 3000 нМ). Концентрацию DMS в каждом образце крови рассчитывали по уравнению, полученному по этой кривой, методом линейного регрессионного анализа. Результаты показаны в таблице 6. Нижний предел обнаружения составлял 60 нМ, а значение <60 показывает, что пик DMS не был обнаружен на хроматограмме образца. Предпочтительно, исследуемые соединения продуцируют пониженные уровни DMS по сравнению с цистеамином, что указывает на то, что эти соединения уменьшают нежелательные побочные эффекты (например, галитоз) по сравнению с терапией цистеамином.
Таблица 6
Соединение Соединение № Доза (мг/кг) перорально Средние уровни DMS (нM) ± среднеквадратическое отклонение
До введения Время 0,25 ч Время 0,5 ч Время 1 ч Время 2 ч
Figure 00000142
 1585 150 <60 641±324 1097±418 1162±373 1437±334
Figure 00000143
 42341 150 <60 <60 <60 <60 <60
Figure 00000144
 42210 150 <60 <60 Нет данных <60 <60
Figure 00000145
 41188 150 <60 <60 Нет данных <60 <60
Figure 00000146
 41446 150 <60 <60 Нет данных <60 <60
Figure 00000147
 18782 150 <60 <60 Нет данных <60 <60
Пример 7
Исследование глутамат-индуцированной нейронной экситотоксичности
Способность исследуемых соединений ингибировать индуцируемую глутаматом экситотоксичность (нейропротекцию) в клетках St-HdhQ111/111 определяли путем инкубации соединений с клетками в течение 60 мин при 33°С в атмосфере 95% (об./об.) воздух/5% (об./об.) CO2 в среде Игла, модифицированной Дульбекко. Затем экситотоксичность индуцировали добавлением 6 мМ L-глутамата в течение 24 часов. Жизнеспособность клеток оценивали измерением уровней АТФ с использованием люминесцентного анализа CellTitre Glo (Promega). Нейропротекцию посредством соединений (% выживаемости клеток) выражали в процентах от эффекта, регистрируемого с 100 мкМ цистеамином (обозначаемого как 100% выживаемость клеток). Предпочтительно, исследуемые соединения обеспечивали высокие уровни выживаемости клеток (например, по меньшей мере 50% выживаемость клеток при выражении в % от эффекта для 100 мкМ цистеамина), включая уровни выживаемости клеток, очень близкие к уровням для цистеамина (например, по меньшей мере 80% выживаемость клеток при выражении в % от эффекта для 100 мкМ цистеамина), что указывает на то, что эти соединения имеют аналогичные уровни нейропротекции в сравнении с терапией цистеамином.
Таблица 7
Соединение/Соединение № Выживаемость клеток HdhQ 111/111 в % (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение)
Аналитическая концентрация 100 мкМ Аналитическая концентрация 10 мкМ
151182 85±11 1±5
151181 90±9 3±8
149611 102±13 35±13
149607 98±12 32±9
145695 74±10 8±10
145611 94±8 24±13
145610 87±10 11±8
145592 88±8 17±10
145590 90±11 14±7
145588 98±5 9±9
145587 97±7 52±9
145586 89±9 9±6
145585 100±9 13±10
Figure 00000148

145158		 86±10 3±7
Figure 00000149

145154		 93±9 13±13
Figure 00000150

145153		 95±6 11±11
42693 77±9 80±10
42692 71±5 82±4
42617 89±7 7±10
42616 56±7 5±7
42614 59±12 2±6
42610 77±8 19±6
42493 87±10 6±10
42460 95±9 3±5
42457 91±6 6±5
42388 91±5 5±6
42341 55±21 1±10
42248 81±6 2±7
42247 84±13 5±8
42211 84±19 2±9
42210 105±8 7±6
41446 101±11 6±9
41188 105±11 20±6
1585 105±13 20±6
145694 15±15 2±10
Figure 00000151

145156		 16±7 1±6
42494 28±17 0±7
Специалистам в данной области техники будет очевидно множество модификаций и вариантов изобретения, описанных в приведенных выше иллюстративных примерах. Соответственно, на изобретение могут быть наложены только такие ограничения, которые представлены в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (10)

1. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, при котором показано лечение цистеамином, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его дисульфид, имеющее структуру, выбранную из
Figure 00000152
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и C1-5алкила, и где заболевание представляет собой неврологическое заболевание или расстройство.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H и метила.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что соединение или его дисульфид резистентны к метаболизму цистеаминдиоксигеназой (ADO).
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что менее 20% соединения или его дисульфида метаболизируется цистеаминдиоксигеназой (ADO) при анализе истощения кислорода с использованием чувствительного к кислороду флуоресцентного зонда.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что неврологическое заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, спинальной мышечной атрофии, сотрясения мозга, инсульта и травматического повреждения мозга (CTE).
6. Соединение, имеющее следующую структуру, или его дисульфид
Figure 00000153
где R1 представляет собой C1-5алкил и R3, R4, R5, R7 и R8 независимо представляют собой H.
RU2018103901A 2015-07-02 2016-07-01 Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение RU2766579C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562187939P 2015-07-02 2015-07-02
US62/187,939 2015-07-02
US201562387337P 2015-12-23 2015-12-23
US62/387,337 2015-12-23
PCT/US2016/040637 WO2017004485A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Ado-resistant cysteamine analogs and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022103033A Division RU2022103033A (ru) 2015-07-02 2016-07-01 Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018103901A RU2018103901A (ru) 2019-08-05
RU2018103901A3 RU2018103901A3 (ru) 2020-05-25
RU2766579C2 true RU2766579C2 (ru) 2022-03-15

Family

ID=56511899

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018103901A RU2766579C2 (ru) 2015-07-02 2016-07-01 Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение
RU2022103033A RU2022103033A (ru) 2015-07-02 2016-07-01 Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022103033A RU2022103033A (ru) 2015-07-02 2016-07-01 Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10906904B2 (ru)
EP (1) EP3316877B1 (ru)
JP (2) JP2018525350A (ru)
KR (1) KR20180034466A (ru)
CN (1) CN108289867A (ru)
AU (2) AU2016288230A1 (ru)
BR (1) BR112017028448A2 (ru)
CA (1) CA2991099A1 (ru)
ES (1) ES2770113T3 (ru)
IL (1) IL256553B (ru)
MX (2) MX2018000202A (ru)
RU (2) RU2766579C2 (ru)
TW (2) TWI759267B (ru)
WO (1) WO2017004485A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI759267B (zh) 2015-07-02 2022-04-01 美商地平線罕見醫學製藥有限責任公司 Ａｄｏ抗性半胱胺類似物及其用途
US20190029977A1 (en) * 2017-04-24 2019-01-31 Mercaptor Discoveries, Inc. Use of Thiol Compounds to Treat Neurological Disease
WO2019165851A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Suzhou Ng Biomedicine Co., Ltd. Novel aminothiol reduction of ischemia-reperfusion-induced cell death
WO2019210035A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Horizon Orphan Llc Methods of treating excitotoxicity disorders

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014524A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
WO2005039548A2 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
WO2008128919A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Ucb Pharma S.A. Histamine h3 receptor ligands comprising a cyclobutoxy group
WO2013062544A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Seattle Children's Research Institute Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
WO2013078335A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury
RU2498795C2 (ru) * 2007-11-30 2013-11-20 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы лечения неалкогольного стеатогепатита (nash) с применением цистеаминовых продуктов

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2834785A (en) 1954-11-16 1958-05-13 Lakeside Lab Inc N-substituted-3-thiol piperidines and thioesters thereof
GB780027A (en) 1955-01-20 1957-07-31 Schering Corp 3-piperidyl ethers and thioethers
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4301146A (en) 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
FR2549064B1 (fr) 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines utiles pour la preparation de nouveaux medicaments antimicrobiens et leur preparation
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3586746D1 (de) 1984-04-03 1992-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Lipidderivate, ihre produktion und verwendung.
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4988689A (en) 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5071846A (en) 1987-07-01 1991-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-hystaminic [(bicyclic heterocyclyl) methyl and --hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5151424A (en) 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB2206879A (en) 1987-07-07 1989-01-18 May & Baker Ltd Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3808678A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Schering Ag Anellierte imino-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung
EP0339406A1 (en) 1988-04-19 1989-11-02 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
FR2635524B1 (fr) 1988-08-19 1992-04-24 Adir Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5272150A (en) 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
CA2015949A1 (en) 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
JPH03118319A (ja) * 1989-09-30 1991-05-20 Green Cross Corp:The 抗炎症剤、胃液分泌抑制剤または活性酸素産生抑制剤
FR2655649B1 (fr) 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5217980A (en) 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
CA2049802A1 (en) 1990-08-26 1992-02-27 Sadao Oida Anti-fungal triazole derivatives, their preparation and uses
KR950005301B1 (ko) 1990-09-04 1995-05-23 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
US5554655A (en) * 1991-09-30 1996-09-10 Jess G. Thoene Method of treating HIV infection
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
PT100914A (pt) * 1991-09-30 1993-10-29 Jess G Thoene Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv
ES2134870T3 (es) 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
FR2705346B1 (fr) 1993-05-18 1995-08-11 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
US5783703A (en) 1993-07-01 1998-07-21 Lederle (Japan), Ltd. Sulfur-containing compounds method for their use and prodction
AU699272B2 (en) 1994-08-02 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5646289A (en) 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
CA2164918C (en) 1994-12-12 2007-09-25 Kazuhiko Hayashi Thiol compounds
JP3724854B2 (ja) 1995-09-11 2005-12-07 ワイス株式会社 １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法
GB9523243D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3209679B2 (ja) 1996-04-05 2001-09-17 日本ワイスレダリー株式会社 ジスルフィド化合物およびその製造法
GB9610979D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH1143792A (ja) 1997-07-23 1999-02-16 Asahi Kagaku Kogyo Co Ltd 酸洗促進剤、酸洗促進剤を含んだ酸洗液組成物およびこれを用いる酸洗方法
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1999036403A1 (en) 1998-01-13 1999-07-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel dopamine re-uptake inhibitors and methods of synthesizing and using the same
JP2002518368A (ja) 1998-06-17 2002-06-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類
US6479478B1 (en) 1998-09-10 2002-11-12 Wyeth Lederle Japan, Ltd. Carbapenem compounds
WO2000021565A1 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 Du Pont Pharmaceuticals Company Selective eradication of virally-infected cells by combined use of a cytotoxic agent and an antiviral agent
AU763000B2 (en) * 1998-10-30 2003-07-10 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
BR9806353A (pt) * 1998-11-10 2000-06-20 Univ Minas Gerais Processo para a preparação e aplicação farmacológica de novos beta-aminotióis e respectivos sais
JP2001131067A (ja) * 1999-08-26 2001-05-15 Sankyo Co Ltd 血小板凝集抑制剤又は動脈硬化進展抑制剤
US6455573B1 (en) 2000-01-07 2002-09-24 Simon Fraser University Glycosidase inhibitors and methods of synthesizing same
US6369243B1 (en) 2000-01-18 2002-04-09 The Regents Of The Univerisity Of California Chemical transformation of substrates using nonmetallic, organic catalyst compositions
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0112655A (pt) 2000-07-19 2003-06-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidino como inibidores de metaloproteases
US20040209959A1 (en) 2001-07-16 2004-10-21 Edward Hogestatt Congeners of acetaminophen and related compounds as substrates for fatty acid conjugation and their use in treatment of pain, fever and inflammation
JP2003183281A (ja) 2001-12-21 2003-07-03 Wyeth Lederle Japan Ltd カルバペネム化合物
JP2003183280A (ja) 2001-12-21 2003-07-03 Wyeth Lederle Japan Ltd カルバペネム化合物
WO2003062224A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
US6743864B2 (en) 2002-03-12 2004-06-01 Basell Poliolefine Italia S.P.A. Polyolefin compositions having high tenacity
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
SE0300812D0 (sv) 2003-03-24 2003-03-24 Karolinska Innovations Ab Use of chemical compounds for preparing pharmaceutical compositions, and method of testing substances for medical effect
ES2388547T3 (es) 2003-04-18 2012-10-16 Eli Lilly And Company Compuestos de (piperidiniloxi)fenilo, (piperidiniloxi)piridinilo, (piperidinilsulfanil)fenilo y (piperidinilsulfanil)piridinilo como agonistas de 5-HT 1F
DE602004024417D1 (de) 2003-09-03 2010-01-14 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
MXPA06007100A (es) 2003-12-19 2007-01-19 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Composiciones y metodos para tratar la diabetes.
CN101822658A (zh) 2004-05-03 2010-09-08 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症
JP2006001841A (ja) 2004-06-15 2006-01-05 Sumitomo Chemical Co Ltd 含窒素へテロ環化合物の製造方法
PL1637141T3 (pl) 2004-09-21 2012-04-30 Trobio Ab Stabilizowana kompozycja proteazy zawierająca proteazę serynową, pochodne morfoliny i odwracalne inhibitory tej proteazy serynowej
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
RU2007124069A (ru) 2005-01-13 2009-02-20 Вайет (Us) Способы приготовления аминоэтоксибензиловых спиртов
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101196230A (zh) 2006-01-06 2008-06-11 赵文利 机械动力多司调制技术
EP2535044B1 (en) * 2006-01-27 2019-12-18 The Regents of The University of California Enterically coated cysteamine bitartrate and cystamine
TWI389917B (zh) 2006-04-13 2013-03-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti 作為心血管疾病治療藥物的雄甾烷與雄甾烯之氮雜環烷基衍生物
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US20090163705A1 (en) 2007-05-21 2009-06-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
DE102008032561A1 (de) 2007-07-16 2009-01-22 Basf Se Verfahren und Mischung zur Reinigung von Alkinen
US8026285B2 (en) 2007-09-04 2011-09-27 Bezwada Biomedical, Llc Control release of biologically active compounds from multi-armed oligomers
CN102046624A (zh) 2008-03-31 2011-05-04 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物
EP2323651A2 (en) 2008-08-05 2011-05-25 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of flaviviral infections
US20110237538A1 (en) 2008-08-06 2011-09-29 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
WO2010026113A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Evotec Neurosciences Gmbh Acyl- and sufonyl tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine h3 receptor antagonists
WO2010029313A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Summit Corporation Plc. Antiinfective compounds
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
WO2010041964A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Victoria Link Limited Methods for the preparation of alkenylamines, cyclic carbamates or dithiocarbamates, and aminoalcohols or aminothiols
WO2010049678A2 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Summit Corporation Plc Treatment of energy utilization diseases
AR074231A1 (es) 2008-11-27 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5h-1, 4, 7, 10a-tetraaza-ciclohept[f]indeno, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, su uso en el agonismo del receptor 5-ht2c y procesos para prepararlos.
CA2767478A1 (en) 2009-07-11 2011-01-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Radiolabelling method using cycloalkyl groups
AU2010320963B2 (en) 2009-11-18 2015-07-09 Fab Pharma Sas Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals
TWI485153B (zh) 2010-01-13 2015-05-21 Sanofi Aventis ２，５，７－經取代唑并嘧啶衍生物
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
SG189519A1 (en) * 2010-10-25 2013-05-31 Univ D Axi Marseille TREATMENT OF MeCP2-ASSOCIATED DISORDERS
US20120309785A1 (en) * 2010-12-03 2012-12-06 Bill Piu Chan Use of Cysteamine in Treating Parkinson's Disease
CA2732440C (en) 2011-02-23 2017-10-31 Universite Laval Cystamine analogues for the treatment of parkinson`s disease
WO2013024376A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of atherothrombosis
EP2601940A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 Lacer, S.A. (4-mercapto-piperidin-4-yl)-aminoacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
TW201605434A (zh) * 2013-11-06 2016-02-16 雷普特製藥有限公司 使用半胱胺及其衍生物治療粒腺體疾病
AU2015239108A1 (en) 2014-04-01 2016-10-20 Institut Jules Bordet New strategies for treating melanoma
JP6672176B2 (ja) 2014-05-19 2020-03-25 レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ボロン酸誘導体およびその治療的使用
GB201416727D0 (en) * 2014-09-22 2014-11-05 Novabiotics Ltd Use
TWI759267B (zh) 2015-07-02 2022-04-01 美商地平線罕見醫學製藥有限責任公司 Ａｄｏ抗性半胱胺類似物及其用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014524A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
WO2005039548A2 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
WO2008128919A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Ucb Pharma S.A. Histamine h3 receptor ligands comprising a cyclobutoxy group
RU2498795C2 (ru) * 2007-11-30 2013-11-20 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы лечения неалкогольного стеатогепатита (nash) с применением цистеаминовых продуктов
WO2013062544A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Seattle Children's Research Institute Cysteamine in the treatment of fibrotic disease
WO2013078335A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. IRIE and H. YOSIHARA, Influence of the radiation protective agents on the therapeutical effects of radiation for malignant tissues, CHEMOTHERAPIA, 1961, V. 3, pp. 176-188; doi: 10.1159/000219543. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3316877A1 (en) 2018-05-09
ES2770113T3 (es) 2020-06-30
RU2022103033A (ru) 2022-04-01
IL256553A (en) 2018-02-28
EP3316877B1 (en) 2019-10-30
WO2017004485A1 (en) 2017-01-05
JP2018525350A (ja) 2018-09-06
CA2991099A1 (en) 2017-01-05
KR20180034466A (ko) 2018-04-04
MX2021008819A (es) 2021-08-24
BR112017028448A2 (pt) 2018-08-28
JP2021152087A (ja) 2021-09-30
RU2018103901A (ru) 2019-08-05
US11505550B2 (en) 2022-11-22
TWI759267B (zh) 2022-04-01
US10906904B2 (en) 2021-02-02
RU2018103901A3 (ru) 2020-05-25
TW202247838A (zh) 2022-12-16
TW201713324A (zh) 2017-04-16
AU2021200321A1 (en) 2021-03-18
MX2018000202A (es) 2018-06-27
AU2016288230A1 (en) 2018-01-25
US20220024920A1 (en) 2022-01-27
US20170002004A1 (en) 2017-01-05
CN108289867A (zh) 2018-07-17
IL256553B (en) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11505550B2 (en) ADO-resistant cysteamine analogs and uses thereof
US10525029B2 (en) Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies
Everson et al. Antioxidant defense responses to sleep loss and sleep recovery
CN1324234A (zh) 果糖胺氧化酶,拮抗剂和抑制剂
US10894035B2 (en) Use of indole compounds to stimulate the immune system
JP2015514768A (ja) 生体分子によって媒介されるコミュニケーションをアゼライン酸エステルを用いて調節する方法
CN110177463B (zh) 2-羟基苄胺在治疗和预防肺动脉高压中的应用
US20160303150A1 (en) Deuterated trehalose formulations and uses thereof
KR20120022849A (ko) 파브리병을 위한 마커 및 치료제로서의 테트라하이드로바이오프테린의 용도
KR20160070154A (ko) 미토콘드리아병을 치료하기 위한 시스테아민 및 이의 유도체의 용도
US20160128954A1 (en) Methods of Treating Huntington&#39;s Disease Using Cysteamine Compositions
US20200223826A1 (en) Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD)-Modulating Agents And Methods Of Treating G6PD Deficiency
US7863243B2 (en) Anti-tumor agent
US20200182856A1 (en) Method of Evaluating Nutriture
US20210113496A1 (en) Methods of Treating Excitotoxicity Disorders
EP3344244A1 (en) Use of indole compounds to stimulate the immune system
Hunter et al. Structural requirements for recognition of essential porphyrin by Porphyromonas gingivalis