CN114502198A - 包括使用fxr激动剂的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了FXR激动剂，这些激动剂用于在有需要的受试者中治疗与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病。

Description

包括使用FXR激动剂的治疗
技术领域
本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症或疾病(例如对于这些病症或疾病而言，线粒体功能障碍是主要机制)的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。另外，本发明涉及法尼醇X受体激动剂(FXR激动剂，例如卓匹非索(tropifexor))用于治疗或预防此类疾病或障碍的用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方世界慢性肝病最常见的原因。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的更严重的形式，它是世界性的问题，在过去的几十年里患病率不断增长。线粒体氧化功能障碍是NASH发展和进展的核心。从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)开始，NAFL向非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展涉及肝内炎症。这一过程与线粒体DNA中的畸形、晶状内涵体和突变数量的增加相关。
更一般地说，优化线粒体健康状况有利于治疗任何疾病。原发性线粒体功能障碍导致进行性肌肉和神经变性。线粒体(包括肝线粒体)的全身性丧失可导致高脂血症、高血压、和胰岛素抵抗进展为2型糖尿病。与线粒体功能障碍相关的疾病或病症，或线粒体疾病是一组范围从轻度到重度的代谢障碍，有些可能是致命的。
线粒体肝病包括：原发性障碍，其中线粒体缺陷是该肝障碍的主要原因；和继发性障碍，其中对线粒体的继发性损害由影响非线粒体蛋白质的遗传缺陷引起或由对线粒体的获得性(外源性)损伤引起(Sokol RJ,Treem WR.Mitochondria and childhood liverdiseases[线粒体和儿童肝病].J Pediatr GastroenterolNutr[儿科胃肠病学与营养杂志]1999；28:4-16)。线粒体肝病中急性肝衰竭和进行性肝病的治疗包括药物疗法(例如维生素、辅因子、呼吸基质或抗氧化剂化合物)及肝移植。
然而，尚未证明用于治疗线粒体疾病的药物疗法是有效的。
目前在伴随纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者中测试了FXR激动剂卓匹非索(参见Tully等人,J Med Chem[药物化学杂志]2017；60:9960-9973)(参见NCT02855164研究)。WO 2012/087519中首次披露了该化合物(第125页的表中的实例1，化合物1-IB)，并且它以名称LJN452或者它的国际非专有名称卓匹非索为人所知。
以线粒体功能障碍为主要机制的病症或疾病的治疗选择目前是有限的，并且仍然需要用于治疗与线粒体功能障碍和毒性相关的这些病症的预防和治疗方法。因此，需要如下治疗，这些治疗可响应于增加的代谢需求而刺激线粒体功能，并响应于导致一种或多种组织中线粒体耗竭的药剂或条件而诱导线粒体复制。
发明内容
本发明部分地涉及以下发现：通过FXR激动剂(例如卓匹非索)进行的FXR激活可以恢复线粒体功能障碍。本发明还部分地涉及以下发现：FXR激动剂能够恢复肝线粒体功能障碍。
相应地，本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症、例如线粒体疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂。此类病症可以是例如由法尼醇X受体(FXR)介导的病症。另外，本发明涉及法尼醇X受体激动剂(FXR激动剂，例如卓匹非索)用于治疗或预防此类疾病或障碍的用途。
本发明还涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症、特别是肝病或肠病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂，其中向所述受试者施用FXR激动剂是在恢复线粒体功能障碍，例如恢复肝细胞中的线粒体功能障碍。
本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症、特别是肝病或肠病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式
Figure BDA0003556114170000031
的FXR激动剂(化合物I)，
(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，呈游离形式，也称为卓匹非索)，或其药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，其中向所述受试者施用FXR激动剂是在恢复肝线粒体功能障碍。
本发明涉及治疗、预防或改善与线粒体功能障碍相关的病症，例如肝损伤、肾缺血再灌注(I/R)损伤的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式
Figure BDA0003556114170000032
的FXR激动剂(化合物I)，
(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，呈游离形式，也称为卓匹非索)，或其药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，并且任选地其中在晚上向所述受试者施用FXR激动剂。
本发明进一步涉及治疗、预防、或改善线粒体肝病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式
Figure BDA0003556114170000033
的FXR激动剂(化合物I)，
(即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，呈游离形式)，或其药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，并且任选地，其中在晚上向所述受试者施用FXR激动剂。
本发明提供了新治疗方案，其含有至少一种FXR激动剂(例如像卓匹非索)，其中在早上或在晚上施用FXR激动剂。根据本发明的治疗方案(其中在晚上施用FXR激动剂)提供了高治疗功效的益处，同时具有低副作用(例如，瘙痒和/或脂质异常(例如增加的LDL胆固醇))发生率，这些副作用在使用常规治疗方案时可观察到。这些治疗方案进一步为受试者提供方便的每日一次给药，因此支持患者依从性。
本发明的进一步特征和优点将通过以下具体实施方式而变得显而易见。
附图说明
图1示出了卓匹非索降低氧化应激并恢复抗氧化剂防御。
图2示出了卓匹非索治疗促进健康的线粒体功能。
图3提供了在NASH小鼠中通过卓匹非索恢复线粒体功能的证据：卓匹非索降低裂解的胱天蛋白酶3水平，抗凋亡基因的表达在经卓匹非索治疗的组中增加。
图4示出了通过卓匹非索进行的FXR激动作用可通过以下消除NASH小鼠的肝线粒体功能障碍：增加线粒体蛋白质的表达，改善呼吸链功能、TCA循环和ATP产生。
具体实施方式
已经发现，向有需要的受试者施用FXR激动剂、例如卓匹非索，可以恢复线粒体功能障碍。还已经发现FXR激动剂能够恢复肝线粒体功能障碍。因此，根据本发明的FXR激动剂可以用于治疗或预防以线粒体功能障碍为主要机制的病症。
术语“线粒体功能障碍”经常用来描述在各种生理条件下线粒体含量、线粒体活性和/或次最大ADP刺激的氧化磷酸化的改变。更一般地说，优化线粒体健康状况有利于治疗任何疾病。线粒体(包括肝线粒体)的全身性丧失可导致高脂血症、高血压、和胰岛素抵抗进展为2型糖尿病。肝线粒体因果糖摄取而受损。果糖、尿酸和其他对肝线粒体有损伤的药剂可造成细胞内脂质、特别是导致肝脂肪变性综合征的甘油三酯的积累，并造成导致全身性高脂血症、最终导致肥胖和胰岛素抵抗的甘油三酯的合成和输出的增加。从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)开始，NAFL向非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展涉及肝内炎症。这一过程与线粒体DNA中的畸形、晶状内涵体和突变数量的增加相关。
缺血性损伤和缺血/再灌注损伤伴随着线粒体功能和数量的下降，导致心肌梗死和中风等缺血性病症中的凋亡细胞死亡、坏死和功能器官恶化。虽然在此类病症的诊断和治疗中取得了相当大的进展，但仍然需要用于治疗这些病症的预防和治疗方法。急性肾损伤(AKI)是经历重大心脏手术的患者、接受肾毒性药物的那些患者以及经历出血、脱水或感染性休克的那些患者中常见的并发症。炎症和氧化应激两者在肾缺血再灌注(I/R)损伤期间均是造成组织破坏的关键。
线粒体肝病是指多种疾病，如以下中披露的：Sokol RJ,Treem WR.Mitochondriaand childhood liver diseases[线粒体和儿童肝病].J Pediatr GastroenterolNutr[儿科胃肠病学与营养杂志]1999；28:4-16，并且包括：(i)原发性线粒体肝病，其中线粒体缺陷是该肝障碍的主要原因；和(ii)继发性线粒体肝病，其中对线粒体的继发性损害由影响非线粒体蛋白质的遗传缺陷引起或由对线粒体的获得性(外源性)损伤引起。
原发性线粒体肝病包括，但不限于：
a)电子转运(呼吸链)缺陷：新生儿肝衰竭(复合物I缺乏症、复合物IV缺乏症(SCO1突变)、复合物III缺乏症(BCS1L突变)、多种复合物缺乏症)、线粒体DNA耗竭综合征(DGUOK、MPV17、和POLG突变)、迟发性肝衰竭(阿尔珀斯-胡滕洛赫尔(Alpers-Huttenlocher)综合征(POLG突变))、皮尔森(Pearson)骨髓胰腺综合征(线粒体DNA缺失)、线粒体神经消化道脑肌病(TP突变)、慢性腹泻(绒毛萎缩)伴肝受累(复合物III缺乏症)、纳瓦霍神经性肝病(Navajo neurohepatopathy)(线粒体DNA耗竭；MPV17突变)、电子转移黄素蛋白(ETF)和ETF-脱氢酶缺乏症；
b)脂肪酸氧化和转运缺陷：长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、妊娠期急性脂肪肝(长链羟酰基辅酶A脱氢酶突变)、肉碱棕榈酰转移酶I和II缺乏症、肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症、脂肪酸转运缺陷；
c)线粒体翻译过程障碍；
d)尿素循环酶缺乏症；
e)磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶缺乏症(线粒体)。
继发性线粒体肝病包括，但不限于：瑞氏综合征(Reye syndrome)、威尔逊氏病(Wilson's disease)、丙戊酸肝毒性、和核苷逆转录酶抑制剂的作用。
线粒体功能障碍参与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病，并且导致从NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。靶向在病症的致病过程中起重要作用的亚细胞细胞器(例如线粒体)，新的治疗应用(可作用于线粒体功能和能量供应以及脂质代谢调节剂两者，例如本文披露的FXR激动剂)将对以线粒体功能障碍为主要机制的疾病或病症提供有效的治疗。
本文描述了本发明的各种(例举的)实施例。将认识到的是，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供本披露进一步的实施例。
实施例(a)
1a：一种FXR激动剂，其用于在治疗或预防与线粒体功能障碍相关的病症中使用，其中以治疗有效剂量向有需要的受试者施用该FXR激动剂。
2a.一种FXR激动剂，其用于在治疗或预防与线粒体功能障碍相关的且由法尼醇X受体(FXR)介导的病症中使用，其中以治疗有效剂量向有需要的受试者施用该FXR激动剂。
3a.根据实施例1a或2a所述使用的FXR激动剂，其中该病症是线粒体疾病；例如选自由以下组成的组的任何病症：神经系统变性疾病；心血管疾病；糖尿病和代谢综合征；自身免疫性疾病；神经行为和精神疾病；胃肠障碍；疲劳性疾病；肌肉骨骼疾病；癌症；慢性感染；以及肾损伤和疾病；任选地其中该病症是选自由以下组成的组的任何病症：急性肾损伤、高脂血症、高血压、胰岛素抵抗和2型糖尿病。
4a.一种FXR激动剂，其用于在治疗或预防线粒体肝病中使用，其中以治疗有效剂量施用该FXR激动剂。
5a.根据实施例4a所述使用的FXR激动剂，其中该线粒体肝病是原发性线粒体肝病。
6a.根据实施例5a所述使用的FXR激动剂，其中该原发性线粒体肝病选自由以下组成的组：
a)电子转运(呼吸链)缺陷：新生儿肝衰竭(复合物I缺乏症、复合物IV缺乏症(SCO1突变)、复合物III缺乏症(BCS1L突变)、多种复合物缺乏症)、线粒体DNA耗竭综合征(DGUOK、MPV17、和POLG突变)、迟发性肝衰竭(阿尔珀斯-胡滕洛赫尔综合征(POLG突变))、皮尔森骨髓胰腺综合征(线粒体DNA缺失)、线粒体神经消化道脑肌病(TP突变)、慢性腹泻(绒毛萎缩)伴肝受累(复合物III缺乏症)、纳瓦霍神经性肝病(线粒体DNA耗竭；MPV17突变)、电子转移黄素蛋白(ETF)和ETF-脱氢酶缺乏症；
b)脂肪酸氧化和转运缺陷：长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、妊娠期急性脂肪肝(长链羟酰基辅酶A脱氢酶突变)、肉碱棕榈酰转移酶I和II缺乏症、肉碱-酰基肉碱转位酶缺乏症、脂肪酸转运缺陷；
c)线粒体翻译过程障碍；
d)尿素循环酶缺乏症；
e)磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶缺乏症(线粒体)。
7a.根据实施例4a所述使用的FXR激动剂，其中该线粒体肝病是继发性线粒体肝病。
8a.根据实施例7a所述使用的FXR激动剂，其中该继发性线粒体肝病选自由以下组成的组：瑞氏综合征、威尔逊氏病、丙戊酸肝毒性、和核苷逆转录酶抑制剂的作用。
9a：根据前述实施例中任一项所述使用的FXR激动剂，其中以治疗有效剂量每日一次向所述受试者施用该FXR激动剂，并且其中在晚上施用该FXR激动剂。
10a.根据前述实施例中任一项所述使用的FXR激动剂，其中该FXR激动剂选自卓匹非索、奥贝胆酸(obeticholic acid)、尼度非索(nidufexor)、西洛非索(cilofexor)、TERN-101、EDP-305、PXL007、AGN242266和MET409。
11a.根据前述实施例中任一项所述使用的FXR激动剂，其中该FXR激动剂是卓匹非索。
12a.根据实施例11a所述使用的FXR激动剂，其中以治疗有效剂量每日一次向所述受试者施用卓匹非索。
13a.根据实施例11a所述使用的FXR激动剂，其中以约30μg至约250μg，例如约60μg至约200μg，例如约90μg至约140μg的剂量每日一次向所述受试者施用卓匹非索。
14a.卓匹非索、例如呈游离形式，或其盐或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防与线粒体功能障碍相关的病症、例如线粒体疾病中使用；其中以治疗有效剂量每日一次向有需要的受试者施用卓匹非索。
15a.卓匹非索、例如呈游离形式，或其盐或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防与线粒体功能障碍相关的病症、例如线粒体疾病中使用，其中以约30μg至约250μg，例如约60μg至约200μg，例如约90μg至约140μg的剂量每日一次向有需要的受试者施用卓匹非索。
实施例(b)：
1b.一种用于在有需要的受试者中治疗与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病的方法，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂。
2b.一种用于在有需要的受试者中预防与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病的方法，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂。
3b.一种用于在有需要的受试者中治疗或预防与线粒体功能障碍相关的且由法尼醇X受体(FXR)介导的病症或疾病的方法，该方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂。
4b.根据实施例1b和2b中任一项所述的方法，其中该FXR激动剂选自卓匹非索、奥贝胆酸、尼度非索、西洛非索、TERN-101、EDP-305、PXL007、AGN242266和MET409。
5b.根据实施例4b所述的方法，其中该FXR激动剂是奥贝胆酸。
6b.根据实施例5b所述的方法，其中以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。
7b.根据实施例7b所述的方法，其中该FXR激动剂是卓匹非索。
8b.根据实施例6b所述的方法，其中以约90μg至约250μg、例如约140μg至约200μg的日剂量施用卓匹非索。
实施例(c)：
1c.一种药物组合物，其包含FXR激动剂或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于在有需要的受试者中治疗与线粒体功能障碍相关的病症或疾病中使用，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种FXR激动剂，其中每日一次施用该药物组合物。
2c.一种药物组合物，其包含根据实施例1a至15a中任一项所述使用的FXR激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施例(d)：
1d.如实施例1a至15a中任一项所定义的FXR激动剂或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病的药物的用途。
2d.卓匹非索在制造用于治疗或预防与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病的药物中的用途，其中以约90μg至约250μg、约140μg至约200μg的剂量日剂量每日一次施用卓匹非索，并且其中在晚上施用卓匹非索。
实施例(e)：
1e.药物组合物在制造用于治疗由法尼醇X受体(FXR)介导的病症、特别是肝病或肠病的药物中的用途，该药物组合物包含根据实施例1a至15a中任一项所述的FXR激动剂或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据以上列出的实施例中任一项所述的FXR激动剂、方法、药物组合物、或用途，用于治疗或预防与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病。
根据以上列出的实施例中任一项所述的FXR激动剂、方法、药物组合物、或用途，其中与线粒体功能障碍相关的该病症或疾病选自：神经系统变性疾病；心血管疾病；糖尿病和代谢综合征；自身免疫性疾病；神经行为和精神疾病；胃肠障碍；疲劳性疾病；肌肉骨骼疾病；癌症；慢性感染；以及肾损伤和疾病。
以约30μg至约250μg、例如约60μg至约200μg的剂量(例如日剂量)施用卓匹非索。
以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。
在某些实施例中，本文披露了治疗或预防施用表现出线粒体毒性的化合物的不良反应的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所披露的化合物。不良反应选自由以下组成的组：异常的线粒体呼吸、异常的耗氧量、异常的细胞外酸化率、异常的线粒体数量、异常的乳酸积累和异常的ATP水平。
在又另一方面，药物单位剂型组合物包含约90μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg或约250μg的卓匹非索，适合每日一次口服施用。此类单位剂型组合物可以呈选自以下的形式：液体、片剂、胶囊。
定义
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
如本文所用，术语“约”相对于数值x，意指+/-10％，除非上下文另外规定。
如本文所用，“FXR激动剂(FXR agonist/FXR agonists)”是指能够结合和激活法尼醇X受体(FXR)(可以称为胆汁酸受体(BAR)或NR1H4(核受体亚家族1，组H，成员4)受体)的任何药剂。FXR激动剂可以充当FXR的激动剂或部分激动剂。例如，药剂可以是小分子、抗体或蛋白质，优选是小分子。例如在使用荧光共振能量转移(FRET)无细胞测定的体外测定中，可以通过几种不同方法测量FXR激动剂的活性，如Pellicciari等人(Journal ofMedicinal Chemistry[药物化学杂志],2002卷15,第45期:3569-72)中所描述的。
如本文所用，FXR激动剂是指例如以下文献中披露的化合物：WO 2016/096116、WO2016/127924、WO 2017/218337、WO 2018/024224、WO 2018/075207、WO 2018/133730、WO2018/190643、WO 2018/214959、WO 2016/096115、WO 2017/118294、WO 2017/218397、WO2018/059314、WO 2018/085148、WO 2019/007418、CN 109053751、CN 104513213、WO 2017/128896、WO 2017/189652、WO 2017/189663、WO 2017/189651、WO 2017/201150、WO 2017/201152、WO 2017/201155、WO 2018/067704、WO 2018/081285、WO 2018/039384、WO 2015/138986、WO 2017/078928、WO 2016/081918、WO 2016/103037、WO 2017/143134。
优选地，FXR激动剂选自：卓匹非索、尼度非索、奥贝胆酸(6α-乙基-鹅去氧胆酸)、西洛非索(GS-9674、Px-102)、
TERN-101(LY2562175)：
Figure BDA0003556114170000111
EYP001(PXL007)：
Figure BDA0003556114170000121
EDP-305：
Figure BDA0003556114170000122
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。特别地，“盐”包括“药学上可接受的盐”，并且两者在本文中可以互换使用。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指基本上并不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化成本发明化合物的化合物。前药是活性的或非活性的。在将前药施用给受试者后，前药通过体内生理作用(例如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。制备和使用前药中所涉及的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。适合的前药通常是药学上可接受的酯类衍生物。
如本文所用，术语“受试者(subject或subjects)”是指哺乳动物生物体，优选患有目的病症(即疾病或障碍)并且将从治疗中获益的人类，例如患者。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定至少一种可辨别的或不可辨别的症状)或在生理上(例如，稳定身体参数)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症，例如像肝硬化；或预防或延迟肝移植的需求。
如本文所用，术语非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可以指非酒精性脂肪肝(NAFL)、非硬化NASH、和伴随硬化的NASH。
如本文所用，关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，使该受试者发展病症的可能性降低。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指化合物足以实现所述效果的量。因此，如上文所定义，用于治疗或预防肝病或肝障碍的治疗有效量是足以治疗或预防这种疾病或障碍的量。
“治疗方案”意指疾病的治疗的模式，例如在疾病或障碍的治疗期间使用的给药的模式。
如本文所用，术语“肝病或肝障碍”涵盖以下中的一种、多种或全部：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型硬化、囊性纤维化相关肝病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
如本文所用，术语NAFLD可涵盖疾病的不同阶段：肝性脂肪变性、NASH、纤维化和硬化。
如本文所用，术语NASH可涵盖脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症。
如本文所用，术语“与线粒体功能障碍相关的病症或疾病”、例如线粒体疾病，是由线粒体衰竭引起的病症或疾病，并且根据线粒体疾病诊断标准进行诊断。
如本文所用，术语“线粒体肝病”涵盖多种疾病，例如，如以下中披露的：Sokol RJ,Treem WR.Mitochondria and childhood liver diseases[线粒体和儿童肝病].JPediatr GastroenterolNutr[儿科胃肠病学与营养杂志]1999；28:4-16。
如本文所定义，“组合”是指一个单位剂型(例如，胶囊、片剂或药囊)的固定组合、自由(即非固定)组合、或用于组合施用的部件套组(kit of parts)，其中FXR激动剂(例如卓匹非索)和一种或多种另外的治疗剂可以在同一时间独立地或在时间间隔内单独地施用，尤其是在这些时间间隔允许组合伴侣显示合作作用(例如协同作用)的情况下。
如本文所用的术语“药物组合”是指由一种以上活性成分组合(例如混合)产生的药物组合物并且包括活性成分的固定组合和自由组合。
如本文所用，术语“qd”意指每日施用一次。
术语“剂量”是指一次施用的药物的指定量。如本文所用，剂量是引发治疗效果的药物的量。例如，剂量将在产品包装或产品信息单中声明。例如，对于卓匹非索，当与卓匹非索相关而使用时，术语“剂量”是呈游离形式的卓匹非索的量。由于卓匹非索能以盐或氨基酸缀合物的形式存在，必须相应地增加相应的成盐物(例如相应的酸)或氨基酸的量。
施用模式
可以将本发明的药物组合物配制为与其预期施用途径相容(例如口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体)。施用途径的其他非限制性实例包括肠胃外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、跨粘膜和直肠施用。与每种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。
施用时间
可以在早上或在晚上施用如本文在以上列出的实施例中定义的本发明的FXR激动剂。
在一个实施例中，术语“在晚上施用”通常被定义为从约6pm至约12pm(例如，从约8pm至约11pm)的任何时间(优选9pm左右)施用。在晚上施用可以在晚餐前、随晚餐或晚餐后进行。
在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间前不久或在就寝时间施用。在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间前不久施用。在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间施用。除非本文另有说明，否则术语“就寝时间”具有人在二十四小时的时间段内进行主要睡眠时间段休息的时间的正常含义。在就寝时间前不久施用意指在人正常休息或睡眠(通常4至10小时)时间段之前约1-2小时内施用如本文所定义的FXR激动剂。
疾病
线粒体功能障碍(其特征为电子转运链效率丧失和高能分子(例如腺苷-5'-三磷酸(ATP))合成减少)是以下的特征：衰老和包括神经系统变性疾病在内的慢性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和弗里德赖希氏共济失调(Friedreich’s ataxia)；心血管疾病，例如动脉粥样硬化和其他心脏和血管疾病；糖尿病和代谢综合征；自身免疫性疾病，例如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、和1型糖尿病；神经行为和精神疾病，例如孤独症谱系障碍、精神分裂症、和双向情感障碍；胃肠障碍；疲劳性疾病，例如慢性疲劳综合征和海湾战争疾病(Gulf War illness)；肌肉骨骼疾病，例如纤维肌痛和骨骼肌肥大/萎缩；癌症；以及慢性感染(Nicolson,Integr.Med.[结合医学杂志]13:35-43(2014)；Sorrentino等人,Annual Review of Pharmacology and Toxicology[药理学与毒理学年评]2018,58:1,353-389)。
在一个实施例中，与线粒体功能障碍相关的病症或疾病或障碍是胃肠疾病或障碍，例如特发性炎性肠病、例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在另一个实施例中，与线粒体功能障碍相关的病症或疾病或障碍是肝病或肝障碍，例如，如本文所定义的，或肾纤维化。氧化应激在肾纤维化的发病机制中起重要作用，表现在通过对线粒体造成损伤，继而诱发肾损伤(Qin等人,Chin.Med.J.[中华医学杂志]2018；131(22):2769-2772)。
在又另一个实施例中，与线粒体功能障碍相关的病症或疾病或障碍是肾病、例如肾损伤(例如急性肾损伤和慢性肾损伤)；和糖尿病肾病(Tang等人,J Am Soc Nephrol.[美国肾脏学会杂志]2016,27:1869-1872；Galvan等人,Kidney Int.[国际肾脏杂志]2017,92(5):1051-1057；Forbes,Nature Reviews Nephrology[自然综述：肾脏病学]14,291-312(2018))。
在又另一个实施例中，与线粒体功能障碍相关的病症或疾病或障碍是线粒体肝病、例如原发性线粒体肝病或继发性线粒体肝病。
受试者
根据本发明，接受本发明的FXR激动剂的受试者可能受到以线粒体功能障碍为主要机制的病症(例如，如上文所定义的那些)的影响或有以线粒体功能障碍为主要机制的病症(例如，如上文所定义的那些)的风险。
给药方案
根据使用的化合物、目标疾病或障碍以及这种疾病或障碍的阶段，给药方案(即药物组合的每种组分的施用剂量和/或频率)可以变化。给药频率将尤其取决于治疗方案的阶段。
根据本发明，以约30μg至约250μg、例如约60μg至约200μg、例如90μg至约140μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。此类剂量可以用于口服施用。优选地，以约90μg或约140μg的剂量施用(如上文所定义的)卓匹非索。
以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。
在一些实施例中，以约25mg的日剂量施用(如本文所定义的)奥贝胆酸。
实例
实例1：通过卓匹非索(TXR)进行的FXR激活恢复饮食小鼠NASH模型中的肝线粒体 功能
本研究的目的在于阐明线粒体功能障碍对NASH进展的影响，并研究啮齿动物NASH中卓匹非索介导的抗氧化应激保护的分子机制。
方法：为了诱导NASH，C57BL/6J小鼠接受了为期20周的饮食(高脂肪、高碳水化合物、高胆固醇，连同随意食用果糖-蔗糖溶液)，随后在最后12周进行卓匹非索治疗。应用分子、结构和功能分析来评估NASH模型中的氧化应激和线粒体功能。
与人类疾病相似，NASH小鼠从脂肪变性转变为伴随纤维化的NASH与线粒体功能障碍(其特征为结构和功能的改变)相关。HF/NASH小鼠的肝线粒体功能的下降体现在三羧酸(TCA)循环和电子转运链(ETC)的活性降低以及ATP产生的减少。这伴随着氧化损伤和抗氧化剂酶的耗竭。如本文所示，卓匹非索恢复了NASH小鼠的肝线粒体功能。这体现在线粒体功能的显著增强，以及所伴随的与增加的抗氧化剂防御和减少的氧化应激相关的氧化平衡的恢复。
卓匹非索在饮食HF/NASH模型中减少氧化应激并恢复抗氧化剂防御
NASH的病理生理学和进展受多种因素影响，其中线粒体氧化功能障碍是脂肪变性向NASH转变的核心特征。HF/NASH模型中肝氧化应激和线粒体功能的纵向评估揭示了线粒体结构和功能的改变。HF/NASH肝的线粒体功能的逐渐下降体现在通过柠檬酸合酶(CS)活性评估的三羧酸(TCA)循环的降低、电子转运链(ETC)复合物I活性的下降以及ATP产生的减少。这伴随着氧化损伤，该氧化损伤体现在HF/NASH肝中丙二醛(MDA)(其是脂质过氧化的细胞毒性产物)的水平升高，以及抗氧化剂活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和超氧化物歧化酶(SOD)的耗竭。有趣的是，CS和GPx活性以及ATP合成的短暂增加(表明线粒体适应并在早期时间点(第8周和第12周HF/NASH)观察到)在NASH的更晚期阶段(第16周和第20周HF/NASH)丢失。HF/NASH肝的TEM揭示了在饲喂HF/NASH饮食的小鼠中肝线粒体尺寸的显著减小。线粒体尺寸的频率分布显示，在第20周HF/NASH，小线粒体(<0.5μm2)的患病率显著增加，而更大线粒体(>0.5μm2)的频率下降。
线粒体损伤通过全转录组RNA分析得到进一步支持，该分析显示参与线粒体功能的主要过程逐渐失调。总之，这些数据揭示，与人类NASH相似，在我们的实验模型中进展为伴随纤维化的NASH与线粒体氧化功能障碍相关。
卓匹非索显著降低了HF/NASH肝中氧化应激的水平，如由以下表明的：MDA和4-HNE(二者是脂质过氧化的产物)的减少，以及线粒体DNA(mtDNA)(其是氧化DNA损伤的天然替代物)的恢复。此外，在HF/NASH小鼠中增加的γ-谷氨酰转肽酶(GGT)(其是一种公认的系统性氧化应激的标志物)的血清水平随着卓匹非索治疗而降低。接下来，在经卓匹非索治疗的HF/NASH小鼠中，对过氧化氢酶、SOD和GPx(参与使活性氧类解毒的三种主要清除酶)的活性进行评估。使用0.9mg/kg卓匹非索恢复了血清和肝中的GPx活性。肝SOD活性通过0.3mg/kgTXR而完全恢复并增加至高于在服用0.9mg/kg的ND小鼠中观察到的水平。
转录组分析证实了在经TXR治疗的HF/NASH小鼠中参与氧化应激和线粒体功能障碍的途径的调节。具体地，卓匹非索诱导了属于GPx和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)超家族的抗氧化剂基因表达并参与谷胱甘肽依赖性解毒。卓匹非索使被研究基因的表达恢复到ND水平(Gpx3、Gpx8)，或者使其表达显著增加超过了ND水平(Gpx2、Gst家族)。有趣的是，属于σ类GST的前列腺素D合酶(Pdgs)是在HF/NASH肝中通过TXR升高最高的基因之一。总之，这些数据突出了卓匹非索对谷胱甘肽依赖性解毒途径转录活性调节的整体影响。氧化应激可调节肝细胞对细胞死亡途径的敏感性。肝中的细胞凋亡在饲喂HF/NASH饮食持续20周的小鼠中增加，并且卓匹非索以剂量依赖性方式降低细胞死亡，如通过裂解的胱天蛋白酶3染色和磷酸化-p38蛋白水平的降低测量的。此外，促凋亡途径的HF/NASH诱导的表达降低，同时抗凋亡基因的表达在经TXR治疗的组中增加(热图-RNAseq)。
卓匹非索恢复HF/NASH模型的线粒体功能
接下来，我们评估了卓匹非索介导的氧化应激的减少和抗氧化剂防御的恢复是否转化为HF/NASH肝中肝线粒体功能的改善。卓匹非索以剂量依赖性方式恢复柠檬酸合酶(CS)活性(图1)。此外，FXR治疗通过恢复HF/NASH肝中复合物I和复合物II活性以及改善ATP合成，抵消了氧化磷酸化功能障碍。与线粒体呼吸链功能的损伤一致，构成氧化磷酸化(OXPHOS)链的所有五种复合物的蛋白质水平在HF/NASH肝中显著降低(图1)。卓匹非索增加了HF/NASH肝中所有五种呼吸链蛋白的含量，在0.1mg/kg时已经观察到完全恢复。对HF/NASH小鼠进行的卓匹非索治疗并没有导致参与线粒体生物合成的基因(包括PGC-1α、Nrf1或Tfam)表达的改变，因此排除了FXR在调节线粒体生物合成中的作用。总的来说，该数据提供了强有力的证据，证明TXR通过诱导呼吸链功能、TCA循环和改善ATP产生来恢复NASH小鼠的肝线粒体功能障碍。
FXR治疗促进小鼠的健康线粒体功能
卓匹非索介导的NASH肝中线粒体功能的恢复可能是NASH改善的间接结果，或者是通过刺激TCA、ETC和ATP合成高于正常饮食饲喂小鼠观察到的水平所暗示的直接影响。
为了证实卓匹非索直接调节线粒体功能，用0.9mg/kg卓匹非索治疗饲喂正常饮食的野生型小鼠持续4周(图2)。卓匹非索治疗导致肝和回肠中稳健的FXR靶基因诱导(SHP、BSEP、FGF15)或抑制(CYP8B1)，以及增加的血清FGF15水平(图2)。
卓匹非索显著改善了野生型肝的线粒体功能，如通过呼吸链复合物I和II以及柠檬酸合酶的活性增加证明的(图2)。此外，在卓匹非索治疗后，ATP含量显著增加(图2)。OXPHOS蛋白分析没有揭示线粒体呼吸链单位含量的显著变化，除了复合物V(ATP合酶)，该复合物在经卓匹非索治疗的野生型肝中显著增加(图2)。虽然GPx活性没有改变，但过氧化氢酶活性在经卓匹非索治疗的野生型肝中显著增加(图2)，与以下报告一致：在生理条件下，过氧化氢酶依赖性反应驱动ROS消除过程37。GPx和GST表达的分析揭示，肝转录水平在卓匹非索和野生型对照中分别增加了X倍和X倍。另外，关于氧化还原途径数据的RNA Seq数据提供了卓匹非索促进小鼠健康线粒体功能的证据。
本研究提供了首个证据，证明在NASH的IIb期开发中强效的且选择性的FXR激动剂卓匹非索在饮食诱导的NASH小鼠模型中调节肝线粒体功能。如本文所示，卓匹非索在NASH线粒体功能障碍的情况下通过对抗氧化应激和恢复抗氧化剂防御来修复肝线粒体功能障碍。
实例2：在12周的疗法后，在患有纤维化NASH的患者中，卓匹非索在减少肝脂肪和 血清丙氨酸转氨酶方面的作用(FLIGHT-FXR部分C中期结果)
在NASH患者中进行的研究CLJN452A2202的部分A和B已经研究了卓匹非索，其剂量范围为每日10至90μg，持续12周。卓匹非索表现出对于靶标接合的明显剂量反应(FGF19)和生物活性(GGT)。与安慰剂相比，在所有卓匹非索剂量(10、30、60和90μg)下，ALT和肝脂肪分数减少。研究显示，卓匹非索通常在高达每日90μg时是良好耐受的，且没有安全性信号。在12周时，来自前两个部分(A和B，研究CLJN452A2202)的结果证明了60和90μg的卓匹非索的抗炎和抗脂肪变性功效(基于生物标志物)和有利的安全性。
FLIGHT-FXR(NCT02855164)是一项2期的随机、双盲、安慰剂对照、3部分、适应性设计研究，用来在患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中评估几个剂量的卓匹非索(LJN452)的安全性、耐受性、和功效。
方法：在部分C，将在患有活检证实的NASH和纤维化阶段2-3的患者中，经48周评估更高剂量的卓匹非索对生物标志物和组织学的影响。将总共152名患者(64％女性)随机分组，每日一次接受安慰剂(N＝51)、卓匹非索140μg(N＝50)或卓匹非索200μg(N＝51)。在12周时评估的预先指定的终点包括总体安全性，以及丙氨酸转氨酶(ALT)、肝脂肪分数(HFF)、γ谷氨酰转移酶(GGT)、和体重的改变。
结果：剂量为200μg的卓匹非索满足预先指定的终点。功效结果呈现在表2中。
表2.在重复测量或协方差分析模型(全分析集)中，估计从基线至第12周的ALT、GGT、和体重的绝对改变，以及HFF的相对改变的最小二乘均数
Figure BDA0003556114170000211
*测量为磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)。
数据呈现为LS平均改变(SE)，且报告针对统计显著性的2侧P值ALT，丙氨酸转氨酶；GGT，γ谷氨酰转移酶；HFF，肝脂肪分数；LS，最小二乘；SE，标准误差；
在安慰剂、卓匹非索140μg、和卓匹非索200μg组中，分别有20％、32％、和64％的患者实现了≥30％的相对HFF减少(没有估算缺失值)。严重不良事件的频率低并且在各组间相当。在具有瘙痒的患者中，两个卓匹非索组中>60％的患者以及安慰剂组中的所有患者都经历了轻度(等级1)严重程度的事件。因瘙痒导致的治疗中止率较低(卓匹非索140μg：n＝1[2％]；卓匹非索200μg：n＝3[6％]；安慰剂：0％)。观察到低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的剂量相关的增加。这些脂质改变都没有导致治疗中止或剂量减少。
在部分C的该预先指定的中期分析中，在12周的治疗后，更高剂量的卓匹非索导致ALT、HFF、GGT和体重的稳健且剂量依赖性的减少，并且具有良好的安全性和耐受性。类似于其他FXR激动剂，这些更高剂量与轻度瘙痒和LDL-C的小剂量相关的增加相关。
实例3：评估FXR激动剂用于治疗有需要的受试者的线粒体疾病的安全性和功效的 研究
疑似患有或确诊线粒体疾病(例如线粒体肝病)的受试者将被纳入。在治疗前，受试者将接受筛选访视。如果合格，每名参与者将返回进行第1天研究访视并开始服用研究药物，例如，如本文所述的FXR激动剂。
主要结果量度是患者的临床结果的功能评估，例如通过国际儿科线粒体疾病评分(International Paediatric Mitochondrial Disease Score，IPMDS)或其他公认的线粒体疾病评分指标的功能评估。次要结果量度包括生物化学和放射学参数的测量结果。另外，将确定受试者的耐受性和生活质量。
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都出于所有目的，通过援引特此并入。

Claims (9)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂。
2.一种用于在有需要的受试者中预防与线粒体功能障碍相关的病症或疾病、例如线粒体疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂。
3.一种用于在有需要的受试者中治疗或预防与线粒体功能障碍相关的且由法尼醇X受体(FXR)介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述FXR激动剂选自卓匹非索、奥贝胆酸、尼度非索、西洛非索、TERN-101、EDP-305、PXL007、AGN242266和MET409。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述FXR激动剂是奥贝胆酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中以约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg或约50mg的日剂量施用奥贝胆酸。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述FXR激动剂是卓匹非索。
8.根据权利要求7所述的方法，其中以约30μg至约250μg、例如约60μg至约200μg的日剂量施用卓匹非索。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在晚上施用所述FXR激动剂。
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