KR20170117020A - 질병의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물 - Google Patents

질병의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물 Download PDF

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KR20170117020A
KR20170117020A KR1020177016606A KR20177016606A KR20170117020A KR 20170117020 A KR20170117020 A KR 20170117020A KR 1020177016606 A KR1020177016606 A KR 1020177016606A KR 20177016606 A KR20177016606 A KR 20177016606A KR 20170117020 A KR20170117020 A KR 20170117020A
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KR1020177016606A
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벤자민 앤서니 프랫
라주 모한
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아카나 테라퓨틱스, 엘티디.
벤자민 앤서니 프랫
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Abstract

축합된 이환식 화합물, 조성물, 및 질환의 치료시 이의 사용 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

질병의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물{FUSED BICYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASE}
상호 참조
본원은 2014년 11월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/083,031호(그 전문이 참고로 포함됨)의 이익을 주장한다.
파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor; FXR)는 리간드 활성화 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 담즙산은 FXR 생리학적 리간드이다. 담즙산에 의한 활성화 시, FXR은 담즙산, 지질 및 포도당 항상성의 조절에 중요하게 관여하는 매우 다양한 표적 유전자를 조절한다. 따라서, FXR은 담즙 울체성 질환, 비알코올성 지방간 질환 및 염증성 장 질환의 발병기전에서 중요한 역할을 한다.
FXR을 조절하기 위한, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일 양태에서, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 포유류에 대한 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 FXR 조절제의 투여가 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00004
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소임)이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 메틸임)이 있다. 훨씬 추가의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R3은 -C(O)R20임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R3은 -S(O)2R20임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 있다(여기서, R20은 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R20은 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R3은 -C(O)N(R21)R22임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R25는 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R25는 에틸임)이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R2는 수소임)이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R1은 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R1은 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(여기서, R1은 -CF3임)이 있다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00007
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬이고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R31은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 -CH3임)이 있다.
추가의 실시형태에서, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00008
.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00009
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬이고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R31은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 -CH3임)이 있다.
추가의 실시형태에서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00010
.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00011
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R31은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각의 -CH3임)이 있다.
추가의 실시형태에서, 하기 화학식 (Va)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00012
.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00013
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R31은 F임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물이 있다(여기서, R4 및 R5는 각각 -CH3임)이 있다.
추가의 실시형태에서, 하기 화학식 (VIa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00014
.
추가의 실시형태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 -CF3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00015
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00016
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 메틸임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, -C(O)OR25이고, R25는 에틸임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 아이소프로필임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R2는 수소임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R1은 수소임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R1은 -CF3임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R1은 비치환된 C1-C6알킬임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R30은 할로겐임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R30은 F임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R30은 비치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R30은 비치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, n은 1임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R31은 할로겐임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, R31은 F임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물(여기서, n은 0임), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
다양한 변수에 대해 상기 또는 하기 기재된 기의 임의의 조합은 본 명세서에 고려된다. 본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해 분야의 당업자에 의해 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여로부터 선택된 투여 경로를 위해 제제화된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있다.
추가의 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고; 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis; NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화증, 죽상경화성 질환, 죽상경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관 질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 무감성, 고혈당증, 담즙 울혈 또는 비만이다. 또 다른 실시형태에서, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 용도가 있다. 또 다른 실시형태에서, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 FXR 조절제의 용도가 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화증, 죽상경화성 질환, 죽상경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관 질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 무감성, 고혈당증, 담즙 울혈 또는 비만이다.
또 다른 양태에서, FXR 또는 이의 일부를 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 FXR 활성을 조절하는 방법이 있다.
참고문헌에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고문헌으로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
파네소이드 X 수용체(FXR; NR1H4로 또한 칭해짐; 핵 수용체 명명 위원회(1999))는 리간드 조절된 전사 인자의 스테로이드 및 갑상선 호르몬 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. FXR은 간, 신장, 장 및 부신에서 고도로 발현되고 맥관구조에서 낮은 수준으로 발현된다(Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93). 콜레스테롤 이화작용의 최종 생성물인 담즙산은 FXR의 리간드 결합 포켓에 직접적으로 결합하고, 전사를 활성화하는 수용체의 능력을 증가시키도록 작용제로서 작용한다(Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). 담즙산 결합에 반응하여, FXR은 담즙산, 그러나 또한 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤의 합성, 수송 및 이화작용을 조절하는 유전자의 네트워크를 조절한다(Chawla et al., Cell 2000, 103(1):1-4; Repa and Mangelsdorf, Annu Rev Cell Dev Biol 2000, 16:459-81). 따라서, FXR은 콜레스테롤의 대사 및 분해에서의 정량적 변화에 반응하여 유전자 발현을 조절함으로써 지질 대사의 조절자로서 작용한다. 이 결론을 지지하여, 인간 및 동물에서의 연구는 담즙산 수치의 변형이 혈장 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 수치에 심오한 효과를 가질 수 있다는 것을 보여준다(Angelin et al., J Lipid Res 1978, 19(8):1017-24; Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser and Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119; Kuroki et al., Lipids 1999, 34(8):817-23).
비만, 당뇨병, 고협압 및 심혈관 질환을 포함하는 대사 질환은 다인자 유전학(절약 유전자형) 및 생활양식습관 둘 다에 의해 몰아지는 질환이고, 선진국에서 이제 급속한 확산에 이르고 있다. 점점 더 고칼로리인 식이와 함께 사무적인 생활양식이 증가하는 이 질환의 발병률에 주요 기여인자인 것으로 생각된다. 중요하게는, 고지혈증은 많은 유형의 대사 질환과 연관되고, 미국 심장 협회(American Heart Association)로부터의 통계는 미국의 성인 집단의 대략 절반이 개체가 심혈관 질환의 발병에 대한 위험에 있게 하는 혈장 콜레스테롤 수치를 가진다는 것을 나타낸다(미국 심장 협회, 심장 질환 및 뇌졸중 통계(Heart disease and stroke statistics) - 2005년 업데이트; 2005:1-59). 더구나, 성인에서의 높은 혈중 콜레스테롤의 검출, 평가 및 치료에 대한 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 전문가 패널의 제3 보고서(성인 치료 패널 III; ATPIII, 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program)(2001))는 심혈관 질환의 발병에 대한 독립 위험 인자로서 증가한 트라이글리세라이드 수치를 확인하였다. 증가한 콜레스테롤 수치를 가지는 미국에서의 성인 집단의 대략 ⅓은 또한 증가한 트라이글리세라이드를 가진다. 혈장 트라이글리세라이드의 상승은 비만, 대사 증후군 및 당뇨병을 가지는 환자에서 초기 및 우세한 이상지질혈증 증상으로 이제 인식되고, 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병의 발병에서 원인의 역할을 하는 것으로 제시되었다(Hegarty et al., Acta Physiol Scand 2003;178(4):373-83; Shulman, J Clin Invest 2000;106(2):171-6).
고지혈증의 현재의 치료 표준은 하이드록시메틸-글루타릴-CoA 환원효소 저해제의 스타틴 종류를 사용하여 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL)을 낮추는 것에 초점을 둔다(국립 콜레스테롤 교육 프로그램(2001)). 그러나, 심지어 스타틴 치료 후에도, 상당한 수의 환자는 혈장 트라이글리세라이드 및 초저밀도 지단백질(very low density lipoprotein; VLDL) 및 중간밀도 지단백질(intermediate density lipoprotein; IDL)을 포함하는 트라이글리세라이드 농후 지단백질의 증가한 수치를 여전히 나타낸다(Friday, Exp Biol Med (Maywood) 2003, 228(7):769-78; Quilliam et al., J Manag Care Pharm 2004, 10(3):244-50). 공존하는 높은 혈장 트라이글리세라이드 수치를 가지는 이 환자 집단을 치료하기 위해, ATPIII는 약물 치료의 제2 표적으로서 트라이글리세라이드 농후 콜레스테롤 분획(VLDL + IDL)의 저하를 확인하였다(국립 콜레스테롤 교육 프로그램(2001)). 불행하게도, 허가받은 트라이글리세라이드 저하 약물의 종류인 피브레이트에 의한 이러한 환자의 치료는 증가한 LDL 콜레스테롤의 가능성 및 치명적인 횡문근융해증의 위험의 동반을 포함하는 잠재적인 부작용을 가져서, 병용 치료는 조심스럽게 진행되어야 한다(국립 콜레스테롤 교육 프로그램(2001)). 유사하게, 두 번째로 허가받은 트라이글리세라이드 저하 물질인 니코틴산은 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병을 가지는 환자에서 금기된다(Capuzzi et al., Curr Atheroscler Rep 2000, 2(1):64-71). 종합하면, 이 관찰은 심혈관 질환, 당뇨병 및 대사 증후군을 가지는 환자에서 트라이글리세라이드 및 비-HDL 콜레스테롤의 저하를 위한 효과적인 치료제에 대한 수요를 강조한다.
지질 항상성의 유지는 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 합성, 수송, 흡수 및 배설의 경로 조절을 요한다. 흥미롭게도, 인간 및 동물 모델에서의 연구는 콜레스테롤 대사의 대사 최종 생성물인 담즙산과 지질 항상성 사이의 관계를 밝혀냈다. 콜레스테롤 담석에 대한 담즙산의 효과를 조사한 1970년대 후반의 임상 연구는 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid; CDCA)에 의한 치료가 혈장 트라이글리세라이드 수치를 감소시킨다는 것을 보여준다(Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser and Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119). 반대로, 장 담즙산을 고갈시키는, 담즙산 봉쇄제에 의한 처리는 트라이글리세라이드를 증가시킨다(Angelin et al., J Lipid Res 1978;19(8):1017-24). 중요하게는, 트라이글리세라이드의 담즙산 의존적 감소는, 적어도 부분적으로, VLDL의 생성의 감소를 통해 매개된다(Hirokane et al., J Biol Chem 2004, 279(44):45685-92; Post et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24(4):768-74; Sirvent et al., FEBS Lett 2004, 566(1-3):173-7; Kang and Davis, Biochim Biophys Acta 2000, 1529(1-3):223-30). 담즙산이 장에서 콜레스테롤 및 지방의 흡수를 매개하는 것으로 공지되어 있지만, FXR의 최근의 규명까지 담즙산과 지질 수치 사이의 관련성에 대한 기계론적 근거는 불분명하게 있었다.
FXR은 DNA 서열 동종성에 기초하여 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 고아 구성원으로서 원래 클로닝되고 분류되었다. 초기 연구는 FXR에 대한 리간드로서 파르네솔을 확인하였지만(Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93), 후속하는 분석은 담즙산이 FXR의 리간드 결합 도메인에 직접적으로 결합하고 수용체의 전사 활성의 활성체로서 작용한다는 것을 나타낸다. FXR에 대한 담즙산의 결합 친화도는 거의 이 화합물이 동물에 도달하는 농도(μM)이어서, 담즙산이 생체내 내인성 리간드로서 작용한다는 아이디어에 대한 지지를 제공한다(Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). 담즙산 결합 시 FXR의 활성화는 담즙산으로의 콜레스테롤의 전환에서 속도 제한 효소인 콜레스테롤 7α-하이드록실라제(CYP7A1)의 전사적 하향조절을 발생시킨다. 담즙산에 의한 CYP7A1의 저해는 전사 억제제인 작은 이종이합체 파트너(SHP; NR0B2라 또한 칭해짐, 핵 수용체 명명 위원회(1999))의 FXR 의존적 유도를 통해 발생한다. FXR에 대한 결합 자리는 SHP 프로모터에서 확인되어서, 이 유전자가 FXR의 직접적인 표적이라는 것을 나타낸다(Lu et al., Mol Cell 2000, 6(3):507-15; Goodwin et al., Mol Cell 2000, 6(3):517-26). 따라서, CYP7A1의 담즙산 의존적 억제는 간접적이고, FXR에 의해 개시된 전사 캐스케이드로부터 생긴다. 유사한 SHP 의존적 기전은 담즙산 합성에 관여하는 또 다른 유전자의 담즙산 억제, CYP8B1(스테롤 12α 하이드록실라제; Yang et al., Biochim Biophys Acta 2002, 1583(1):63-73), 및 간에 의한 담즙산 흡수를 담당하는 2개의 주요 운반체 중 하나인 나트륨/타우로콜레이트 동시운반체 펩타이드(NTCP)에 대해 기재되어 있다(Denson et al., Gastroenterology 2001;121(1):140-7). 반대로, 담즙산염 배출 펌프(bile salt export pump; BSEP) 및 다중약물 내성 단백질 2(MDR2)를 코딩하는 유전자는 다시 한번 이의 각각의 프로모터 영역에서의 결합 자리를 통해 FXR에 의해 직접적으로 유도된다(Ananthanarayanan et al., J Biol Chem 2001, 276(31):28857-65; Huang et al., J Biol Chem 2003, 278(51):51085-90; Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87). 이 2개의 운반체는 간세포로부터 담도계로의 담즙산(BSEP) 및 인지질(MDR2)의 수송에 필요하다. FXR 의존적 유전자 발현의 이 패턴은, 자체의 청소율을 동시에 촉진하면서, 높은 수치의 담즙산이 새로운 담즙산 합성 및 담즙산 흡수를 저해하는 전통적인 피드백 루프를 한정한다.
FXR에 의한 담즙산 합성 및 수송의 조절은 콜레스테롤 대사에 중요한 영향을 가진다. CYP7A1 및 CYP8B1의 억제는 2의 중요한 점에서 담즙산 합성 경로에 영향을 미친다. 첫째로, 속도 제한 효소인 CYP7A1의 저해는 담즙산 풀의 합성을 감소시키고 이의 크기를 감소시킬 수 있다. 둘째로, CYP8B1의 저해는 더 친수성인 담즙산, 예컨대 CDCA(마우스에서의 무리콜산/MCA)의 생성을 촉진함으로써 담즙산 조성을 변경한다(Russell, Annu Rev Biochem 2003, 72:137-74). 중요하게는, 마우스에서의 연구는 더 친수성인 담즙산이 장 콜레스테롤 흡수를 촉진하는 데 있어서 덜 효과적이라는 것을 나타낸다(Wang et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003, 285(3):G494-502).
담즙산 합성의 조절이 지질 대사에 대한 FXR 의존적 효과에 기여할 수 있지만, 유전자 발현 분석은 FXR이 트라이글리세라이드 합성 및 VLDL 생성에 직접적으로 또한 영향을 미친다는 것을 나타낸다. FXR 작용제는 섬유아세포 성장 인자 19(Holt et al., Genes Dev 2003, 17(13):1581-91), 아실화 자극 단백질(보체 C3의 단백질분해 생성물; Li et al., J Biol Chem 2005, 280(9):7427-34), 아포지단백질 CII(Kast et al., Mol Endocrinol 2001, 15(10):1720-8) 및 아포지단백질 AV(Prieur et al., J Biol Chem 2003, 278(28):25468-80)(이들 모두 트라이글리세라이드 농후 지단백질이 보유하는 지방의 청소 및 산화를 촉진하는 것으로 공지됨)를 코딩하는 유전자를 유도한다. 추가적으로, FXR은 아포지단백질 CIII(Claudel et al., Gastroenterology 2003, 125(2):544-55), 지단백질 리파제의 저해제 및 스테롤 반응 요소 결합 단백질 1c(SREBP1c; Watanabe et al., J Clin Invest 2004, 113(10):1408-18)를 코딩하는 유전자의 발현을 저해한다. 전사 인자의 기본적인 나선-루프-나선 패밀리의 구성원인 SREBP1c는 지방산 합성에 필요한 효소의 마스터 전사 조절인자로서 작용한다(Osborne, J Biol Chem 2000, 275(42):32379-82). 종합하면, FXR에 의해 조절된 유전적 네트워크는 지방 및 탄수화물 식이성 흡수 추진 지질 항상성의 변화에 반응하도록 취해진 신호 전달 시스템을 한정한다. 간에서의 콜레스테롤의 높은 수치는 증가한 담즙산 생성 및 후속하는 FXR의 활성화를 발생시킬 것이다. 이 활성화 신호에 반응하여, FXR은 장에서의 콜레스테롤의 흡수를 감소시켜 배설을 돕고, 트라이글리세라이드의 청소 및 산화를 증가시키고, 지방산의 합성을 감소시켜 VLDL 생성을 감소시킨다.
간으로부터 담즙산 및 인지질의 수송을 촉진하는 FXR 리간드의 능력에 의해 지지되는 것처럼, 담즙산 합성, 청소 및 항상성을 조절하는 FXR의 능력은 방해된 담즙산 및 콜레스테롤 흐름의 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변 및 NASH에서 이러한 화합물의 유용성을 제안한다. 이와 관련하여, FXR 작용제는 담즙 울혈, 담석 및 간 섬유증의 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87; Fiorocci et al., Gastroenterology 2004, 127(5):1497-512; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 313(2):604-12; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 314(2):584-95).
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화증, 죽상경화성 질환, 죽상경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관 질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 무감성, 고혈당증, 담즙 울혈 및 비만으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 고지혈증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 고콜레스테롤혈증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 고트라이글리세라이드혈증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 이상지질혈증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 지방이영양증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 죽상동맥경화증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화성 질환이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화성 심혈관 질환이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 X 증후군이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 진성 당뇨병이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 2형 당뇨병이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 인슐린 무감성이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 고혈당증이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 담즙 울혈이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 있고, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 비만이다.
몇몇 실시형태에서, FXR 또는 이의 일부를 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 FXR 활성을 조절하는 방법이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 FXR 작용제이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 FXR 부분 작용제이다.
몇몇 실시형태에서, FXR 조절로부터 이익을 얻을, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화증, 죽상경화성 질환, 죽상경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관 질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 무감성, 고혈당증, 담즙 울혈 및 비만으로부터 선택된다.
화합물
일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00017
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 수소임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -CN임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00022
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00023
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00024
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00025
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00026
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00027
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00028
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00029
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00030
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00031
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R2는 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴) 및 -OR10으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00032
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 수소임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -CN임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00037
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00038
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00039
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00040
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00041
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00042
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00043
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00044
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00045
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00046
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물이 있다(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R2는 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴) 및 -OR10으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (III)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00047
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬이고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물(여기서, R25는 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00048
.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물(여기서, R25는 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (IV)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00049
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬이고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물(여기서, R25는 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00050
.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물(여기서, R25는 에틸임)이 있다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (V)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00051
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물이 있다(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 아이소프로필임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 (Va)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00052
.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 아이소프로필임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Va)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (VI)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00053
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 아이소프로필임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 (VIa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00054
.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물이 있다(여기서, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25는 수소이고, R26은 아이소프로필임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIa)의 화합물(여기서, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00055
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00056
및
Figure pct00057
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 수소임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00058
및
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -CN임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00060
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00061
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00062
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00063
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00064
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00065
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00066
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00067
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00068
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00069
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R2는 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴) 및 -OR10으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00070
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00071
및
Figure pct00072
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 수소임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이고, R20은 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 헤테로아릴임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00073
및
Figure pct00074
로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -CN임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00075
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00076
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00077
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00078
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00079
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00080
임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00081
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00082
이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00083
이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R8은
Figure pct00084
이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R2는 수소임)임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴) 및 -OR10으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (IX)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00085
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성함)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R2는 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴) 및 -OR10으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 (IXa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00086
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -C(O)R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
R14는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 -CF3임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 -C(O)R14임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R1은 -C(O)CH3임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IXa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (X)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00087
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 수소임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성함)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 메틸임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R6 및 R7은 각각 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 에틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R2는 수소임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴) 및 -OR10으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알케닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C2-C6알키닐임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물(여기서, R1은 -OR10이고, R10은 메틸임)이 있다.
훨씬 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 (Xa)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00088
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 -C(O)R14로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
R14는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 0임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 1임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 2임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 3임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 4임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 독립적으로 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 2이고, R31은 각각 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 F이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고, n은 1이고, R31은 F임)이 있다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 할로겐임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, n은 0이고, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)임)이 있다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 수소임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 할로겐임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 -CF3임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 -C(O)R14임)이 있다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R1은 -C(O)CH3임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물이 있다(여기서, R8은 -C(O)OR25이고, R25는 에틸임)이 있다.
상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 수소임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 임의로 치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이고, R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 메틸임)이 있다. 상기 언급된 실시형태의 추가의 실시형태에서, 화학식 (Xa)의 화합물(여기서, R8은 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 에틸임)이 있다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합은 본 명세서에 고려된다. 본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해 분야의 당업자에 의해 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 있다.
몇몇 실시형태에서, 하기로부터 선택된 화합물:
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이 있다.
몇몇 실시형태에서, 치료제(들)(예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물)는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 약제학적 조성물에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 보유하고, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 구성으로 존재한다. 본 명세서에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 및 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 원하는 경우, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 얻어진다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 단일 거울상이성질체로서 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 라세미체 혼합물로서 사용된다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제제는 본 명세서에 제시된 구조를 가지는 화합물의 N-옥사이드(적절한 경우), 결정질 형태(다형으로 또한 공지됨), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 동일한 유형의 활성을 가지는 이 화합물의 활성 대사물질의 용도를 포함한다.
몇몇 상황에서, 화합물은 호변이체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이체는 본 명세서에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물의 호변이체는 존재할 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식 (III)의 화합물의 범위에 포함된다:
Figure pct00113
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유사하게, 화학식 (IV)의 화합물의 호변이체는 존재할 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식 (IV)의 화합물의 범위에 포함된다:
Figure pct00114
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유사하게, 화학식 (V)의 화합물의 호변이체는 존재할 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식 (V)의 화합물의 범위에 포함된다:
Figure pct00115
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유사하게, 화학식 (VI)의 화합물의 호변이체는 존재할 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식 (VI)의 화합물의 범위에 포함된다:
Figure pct00116
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유사하게, 화학식 (IXa)의 화합물의 호변이체는 존재할 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식 (IXa)의 화합물의 범위에 포함된다:
Figure pct00117
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유사하게, 화학식 (Xa)의 화합물의 호변이체는 존재할 수 있고, 본 명세서에 제시된 화학식 (Xa)의 화합물의 범위에 포함된다:
Figure pct00118
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몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 프로드럭으로서 제조된다. "프로드럭"은 생체내 모 약물로 전환되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 상황에서, 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있으므로 대개 유용하다. 이것은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체 이용 가능할 수 있지만, 모 약물은 아니다. 프로드럭은 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 또한 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 프로드럭의 설계는 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 소정의 실시형태에서, 생체내 투여 시, 프로드럭은 화합물의 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 소정의 실시형태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 효소로 대사된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭은 에스터, 에테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기(Mannich base), 쉬프 염기(Schiff base), 아미노산 접합체, 포스페이트 에스터 및 설포네이트 에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38](이의 각각은 참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)을 참조한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물에서의 하이드록실기는 프로드럭을 형성하도록 사용되고, 하이드록실기는 아실옥시알킬 에스터, 알콕시카보닐옥시알킬 에스터, 알킬 에스터, 아릴 에스터, 포스페이트 에스터, 당 에스터, 에테르 등으로 혼입된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 프로드럭 형태(여기서, 프로드럭은 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 생성하도록 생체내 대사됨)는, 본 명세서에 기재된 바대로, 청구하의 범위 내에 포함된다. 몇몇 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드럭일 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 이의 용매 첨가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형을 포함한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화의 과정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 또는 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물 상의 부위는 다양한 대사 반응으로 처리되기 쉽다. 따라서, 대사 반응 대신에 적절한 치환기의 혼입은 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거할 것이다. 구체적인 실시형태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 오직 예로서 할로겐, 중수소 또는 알킬기이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은, 본 명세서에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된, 동위원소로 표지된다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물에서의 대사 부위는 중수소화된다. 몇몇 실시형태에서, 중수소에 의한 치환은 더 높은 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소 등을 발생시키는 소정의 치료학적 이점을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 비결정질 형태, 분쇄 형태 및 나노미립자 형태(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다양한 형태로 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 다형으로 또한 공지된 결정질 형태를 포함한다. 다형은 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형은 보통 상이한 X선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 다양한 인자, 예컨대 재결정화 용매, 결정화의 속도 및 저장 온도는 단일 결정 형태가 우세하게 할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염, 다형 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 규명은 열 분석, x선 회절, 분광학, 증기 흡착 및 현미경검사법(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다양한 기법을 이용하여 달성될 수 있다. 열 분석 방법은 다형 전환(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 열 화학 분해 또는 열 물리 공정을 다루고, 이러한 방법은 유리 전이 온도를 발견하기 위해, 또는 부형제 상용성 연구를 위해 다형 형태 사이의 관계를 분석하고, 중량 손실을 결정하기 위해 사용된다. 이러한 방법은 시차 주사 열량측정법(Differential scanning calorimetry; DSC), 변조된 시차 주사 열량측정법(Modulated Differential Scanning Calorimetry; MDCS), 열무게 분석(Thermogravimetric analysis; TGA) 및 열무게 및 적외선 분석(Thermogravi-metric and Infrared analysis; TG/IR)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. X선 회절 방법은 단일 결정 및 분말 회전계 및 싱크로트론 소스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다양한 분광학적 기법은 라만, FTIR, UV-VIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다양한 현미경검사법 기법은 편광 현미경검사법, 주사 전자 현미경검사법(Scanning Electron Microscopy; SEM)과 에너지 분산형 X선 분석(Energy Dispersive X-Ray Analysis; EDX), 환경적 주사 전자 현미경검사법과 EDX(가스 또는 물 증기 분위기 중), IR 현미경검사법 및 라만 현미경검사법을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
화합물의 합성
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성은 본 명세서에 기재된 방법을 이용한 화학 문헌에 기재된 수단을 이용하여, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본 명세서에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 상업용 공급처, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 피셔사이언티픽(FischerScientific)(피셔 케미컬즈(Fischer Chemicals)) 및 아크로스오가닉스(AcrosOrganics)(이들로 제한되지는 않음)로부터 얻어진다. 추가의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 가지는 다른 관련 화합물은 본 명세서에 기재된 기법 및 재료, 및 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 모두 그 개시내용을 위해 참고문헌으로 포함됨) 등에 기재된 당해 분야에 인정되는 것을 사용하여 합성된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 일반 제조 방법은 반응으로부터 유래할 수 있고, 반응은 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 반응식에 기재된 바대로 제조된다.
[반응식 1]
Figure pct00119
[반응식 2]
Figure pct00120
보호 기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기를 보호하는 것이 필요할 수 있고, 이것은 이의 원치않는 반응에의 참여를 피하기 위해 최종 생성물에서 원해진다. 보호 기는 보호성 기가 제거될 때까지 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하고 이 기가 화학 반응에 참여하는 기를 막도록 사용된다. 각각의 보호성 기는 상이한 방식에 의해 제거 가능한 것이 바람직하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에 절단되는 보호성 기는 차등 제거의 요건을 충족한다.
보호성 기는 산, 염기, 환원 조건(예컨대, 수소화분해 등) 및/또는 산화성 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 다이메톡시트리틸, 아세탈 및 t-뷰틸다이메틸실릴과 같은 기는 산 불안정하고, Cbz 기(수소화분해에 의해 제거 가능함) 및 Fmoc 기(염기 불안정함)에 의해 보호된 아미노기의 존재 하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하도록 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 산 불안정 기, 예컨대 t-뷰틸 카바메이트 또는 산 및 염기 둘 다에 안정하지만 가수분해로 제거 가능한 카바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에 염기 불안정 기, 예컨대 메틸, 에틸 및 아세틸(이들로 제한되지는 않음)에 의해 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 가수분해로 제거 가능한 보호성 기, 예컨대 벤질기에 의해 또한 차단될 수 있지만, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 염기 불안정 기, 예컨대 Fmoc에 의해 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스터로의 전환을 포함하는 본 명세서에 예시된 바대로 단순한 에스터 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 이것은 산화로 제거 가능한 보호성 기, 예컨대 2,4-다이메톡시벤질에 의해 차단될 수 있지만, 동시 존재하는 아미노기는 불소 불안정 실릴 카바메이트에 의해 차단될 수 있다.
알릴 차단 기는 산 및 염기 보호 기의 존재 하에 유용한데, 왜냐하면 전자는 안정하고 후속하여 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴 차단된 카복실산은 산 불안정 t-뷰틸 카바메이트 또는 염기 불안정 아세테이트 아민 보호 기의 존재 하에 Pd0 촉매화 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 보호 기의 훨씬 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 그 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응하기에 이용 가능하다.
통상적으로, 차단/보호 기는 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00121
다른 보호 기와, 보호 기의 생성 및 이의 제거에 이용 가능한 기법의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994](본 명세서에 이러한 교시내용에 대해 참고문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다.
소정의 전문용어
달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 보통 이해되는 바대로 청구된 대상이 속하는 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 이 부문에서의 것이 지배한다. 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 본 명세서에 언급된 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예를 들어, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참고로 포함된다. 참고가 URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소에 이루어지는 경우, 이러한 식별자가 변할 수 있고, 인터넷 상의 특정한 정보가 나타났다 사라질 수 있지만, 인터넷을 조사함으로써 동등한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해된다. 이의 참고는 이러한 정보의 이용 가능성 및 공중 보급을 입증한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 오직 예시적 및 설명적이고, 청구된 임의의 대상을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않은 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태 "일," "하나" 및 "이"는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않은 한 복수 지시어를 포함한다는 것에 주목해야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않은 한 "및/또는"을 의미한다. 더구나, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다", "포함" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 부문은 오직 체계적 목적을 위한 것이고, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York](이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 교재에서 발견될 수 있다. 달리 표시되지 않은 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 관습적인 방법.
특별한 정의가 제공되지 않은 경우, 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제 화학과 연결되어 사용된 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기법은 당해 분야에 인식된 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들어 제조사의 사양의 키트를 사용하여 또는 당해 분야에서 보통 달성되는 바대로 또는 본 명세서에 기재된 바대로 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 관습적인 방법으로 본 명세서에 걸쳐 인용되고 기술된 다양한 일반적인 및 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바대로 일반적으로 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물이 본 명세서에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 제한되지 않고 그러므로 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 전문용어가 오직 특정한 실시형태를 기술할 목적이고, 본 명세서에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바대로, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지칭하는 모이어티를 구성하는 (임의의 치환기 배제한) 탄소 원자의 수를 의미한다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기는 불포화의 단위를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 알킬 모이어티는 "포화 알킬"기일 수 있고, 이는 이것이 임의의 불포화 단위(즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)를 함유하지 않는 것을 의미한다. 알킬기는 또한 "불포화 알킬" 모이어티일 수 있고, 이는 이것이 적어도 하나의 불포화 단위를 함유한다는 것을 의미한다. 알킬 모이어티는, 포화이든 또는 불포화이든, 분지쇄, 직쇄 또는 고리형일 수 있다.
"알킬"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본 명세서에 보일 때마다, 숫자 범위, 예컨대 "1개 내지 6개"는 소정의 범위의 각각의 정수를 의미하고; 예를 들어, "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬기가 6개의 탄소 원자까지를 포함하는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 이루어질 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 숫자 범위가 지칭되지 않는 경우 용어 "알킬"의 발생을 포괄한다). 본 명세서에 기재된 화합물의 알킬기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 지칭으로 지칭될 수 있다. 오직 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 사슬에서 1개 내지 6개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일(알릴), 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 알킬렌기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬"기(여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 의미한다.
용어 "알케닐"은 알킬기의 2개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기의 종류를 의미한다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 알케닐 모이어티는 분지쇄, 직쇄 또는 고리형일 수 있다(이 경우, 이것은 또한 "사이클로알케닐"기로 공지될 것이다). 알케닐기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알케닐기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 알케닐렌기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬기의 2개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬기의 유형을 의미한다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 모이어티의 "R" 부분은 분지쇄, 직쇄 또는 고리형일 수 있다. 알키닐기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알키닐기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 알키닐렌기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기(여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, x 및 y는 그룹 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택됨)를 의미한다. x=2일 때, 알킬기는, 이것이 부착된 질소와 함께 취해져, 임의로 환식 고리계를 형성할 수 있다. "다이알킬아미노"는 -N(알킬)2 기(여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 의미한다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자(여기서, n은 정수임)를 함유하는 비국소 π-전자 시스템을 가지는 평면 고리를 의미한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴기(예를 들어, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 다를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다.
"카복시"는 -CO2H를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 카복시 모이어티는, 카복실산 모이어티와 유사한 물리 및/또는 화학 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 의미하는, "카복실산 등배전자"에 의해 대체될 수 있다. 카복실산 등배전자는 카복실산기와 유사한 생물학적 특성을 가진다. 카복실산 모이어티를 가지는 화합물은 카복실산 등배전자와 교환된 카복실산 모이어티를 가질 수 있고, 카복실산 함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리 및/또는 생물 특성을 가진다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 카복실산 등배전자는 카복실산기와 대략 동일한 정도로 생리학적 pH를 이온화할 것이다. 카복실산의 등배전자의 예는
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Figure pct00129
등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환식 또는 다환식 비방향족 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 사이클로알킬은 (사이클로알킬이 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합한 경우) 방향족 고리와 축합될 수 있다. 사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00130
Figure pct00131
등.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 적어도 하나의 고리 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 의미한다. 다환식 헤테로아릴기는 축합 또는 비축합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
등.
"헤테로사이클로알킬" 기 또는 "헤테로지환식" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자인 사이클로알킬기를 의미한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 축합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클이라 또한 칭하는 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
등. 용어 헤테로지환식은 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 또한 포함한다. 달리 표시되지 않은 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 2개 내지 10개의 탄소를 가진다. 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(이종원자 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 전체 수와 동일하지 않는 것으로 이해된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 할로겐은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 각각 알킬기 및 알콕시기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 이들의 조합으로부터 선택된 알킬 라디칼을 의미한다. 이종원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 2개 이하의 이종원자는 연속적일 수 있고, 예컨대, 예로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다. 이종원자의 수를 배제하고, "헤테로알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 부분인 것으로 생각될 때, 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 의미한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정한 분획 또는 작용기를 의미한다. 화학 모이어티는 대개 분자에서 끼워지거나 분자에 부착된 화학 집합체로 인식된다.
본 명세서에 사용된 바대로, 그 자체로 및 수 지칭 없이 보이는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합함) 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 치환기를 의미한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬 및 아미노, 예컨대 일치환 및 이치환된 아미노기(예를 들어, -NH2, -NHR, -N(R)2), 및 이의 보호된 유도체 중에서 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 기(들)에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰 및 아릴설폰으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 치환된 기는 이전 기 중 1개 또는 2개에 의해 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 지방족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 배제한, 비고리형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 임의의 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제제는 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 구조를 가지는 화합물의 결정질 형태(다형으로 또한 공지됨), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 동일한 유형의 활성을 가지는 이 화합물의 활성 대사물질의 용도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 20% 내, 바람직하게는 10% 내, 더 바람직하게는 5% 내를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로 용어 "치료학적 유효량"은, 필요한 포유류에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 병태를 적어도 부분적으로 경감시키거나 적어도 부분적으로 예방하기에 효과적인 FXR 조절제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "활성체"는, 임의의 분자 종이 국소로 투여될 때, 종 자체가 수용체에 결합하거나 종의 대사물질이 수용체에 결합하는지와 무관하게, 표시된 수용체의 활성화를 발생시키는 이 종을 나타내도록 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 활성체는 수용체의 리간드일 수 있거나, 수용체의 리간드로 대사되는 활성체, 즉 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사물질일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "길항제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 핵 호르몬 수용체의 작용제 유도된 전사 활성을 감소시키는 소분자 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "작용제"는 공지된 작용제의 부재 하에 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "역작용제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 공지된 작용제의 부재 하에 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기본 수준을 감소시키는 소분자 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "조절한다"는, 오직 예로서, 표적의 활성의 증대, 표적의 활성의 저해, 표적의 활성의 제한, 또는 표적의 활성의 연장을 포함하는 표적의 활성을 변경하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
용어 "FXR 조절제"는 FXR 작용제, 길항제 및 조직 선택적 FXR 조절제, 및 세포에서 FXR의 발현 및/또는 단백질 수준을 유도하는 다른 물질을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유류를 포함한다. 포유류의 예는 임의의 포유류 종류의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 포유류는 인간이다. 당해 분야의 당업자는 포유류의 일 종에서 병리학의 중증도를 감소시키는 치료가 포유류의 또 다른 종에 대한 치료의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
용어 "치료", "치료하는" 또는 "치료"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 완화, 약화 또는 경감, 추가적인 증상의 예방, 질환 또는 병태의 저해, 예를 들어 질환 또는 병태의 진행의 정지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행의 유발, 질환 또는 병태에 의해 생긴 컨디션의 완화, 또는 예방학적으로 및/또는 치료학적으로 질환 또는 병태의 증상의 중단을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 점막경유, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 오직 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사, 및 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은, 대개 데포 제제 또는 지속 방출 제제 내에, 예를 들어 직접적으로 장기로의 화합물의 주사를 통한, 전신 방식보다는 국소로 투여된다. 구체적인 실시형태에서, 장기작용 제제는 이식에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더구나, 다른 실시형태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템에서, 예를 들어 장기 특이적 항체에 의해 코팅된 리포솜에서 전달된다. 이러한 실시형태에서, 리포솜은 장기로 표적화되고 장기에 의해 선택적으로 흡수된다. 훨씬 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 신속 방출 제제의 형태로, 연장 방출 제제의 형태로, 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 훨씬 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 국소로 투여된다.
FXR 조절제의 약제학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 기재된 바와 같은 FXR 조절제의 투여는, 단독의 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된, 치료학적 유효량의 FXR 조절제를 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물의 제제로의 가공을 수월하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 관습적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 대한 적합한 부형제에 관한 추가적인 상세내용은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)](본 명세서에 이러한 개시내용에 대해 참고문헌으로 포함됨)에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 수월하게 한다. 본 명세서에 제공된 치료 방법 또는 용도의 실행 시, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물은 치료되는 질환, 장애 또는 병태를 가지는 포유류에게 약제학적 조성물 중에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 포유류은 인간이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대 건강, 사용된 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물은 단독으로 또는 (병용 치료에서처럼) 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제제는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 복수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 더구나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 수성 경구 분산제, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제, 에어로졸, 조절 방출 제제, 패스트 멜트 제제(fast melt formulation), 발포성 제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 환제, 드라제, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 멀티미립자 제제, 및 혼합 즉시 방출 및 조절 방출 제제(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 적합한 제형으로 제제화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 관습적인 방식에서, 예컨대, 오직 예로서, 관습적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
용량 투여는 사용된 투약량 제제 및 투여 경로의 약동학적 매개변수에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태에서 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료되는 포유류 대상체에 대한 통합 투약량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 연관되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 분량을 함유한다. 투약량 단위 형태에 대한 사양은 (a) FXR 조절제의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과 및 (b) 개체에서의 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물의 배합의 분야에 고유한 제한에 의해 기술되고 이에 따라 직접적으로 달라진다. 당해 분야의 당업자가, 예를 들어 점유한 신체 공간의 용적 또는 환자의 근사 체중 또는 신체 표면적에 따라 특정한 용량을 용이하게 계산할 수 있다. 용량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 또한 결정될 것이다. 당해 분야의 당업자가 치료에 적절한 투약량의 결정에 필요한 계산의 추가의 개선을 만든다. 표적 세포의 검정 제제에서 본 명세서에 개시된 FXR 조절제 활성의 견지에서 당해 분야의 당업자가 부당한 실험 없이 이러한 계산을 할 수 있다. 정확한 투약량은 표준 용량-반응 연구와 연결되어 결정된다. 실제로 투여된 조성물의 양은 치료되는 병태 또는 병태들, 투여되는 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 투여된 투여 경로를 포함하는 관련 상황의 견지에서 의사가 결정하는 것으로 이해될 것이다.
이러한 FXR 조절제의 독성 및 치료 효율은 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 FXR 조절제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 FXR 조절제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 가능한 손상을 최소화하고 이로써 부작용을 감소시키도록 이환된 조직의 부위로 이러한 조절제를 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울어야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 FXR 조절제의 투약량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에 변할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용된 임의의 FXR 조절제의 경우, 치료학적 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 예상될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바대로 IC50(즉, 증상의 최대 절반의 저해를 달성하는 FXR 조절제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하도록 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
투약 방법 및 치료 섭생
본 명세서에 기재된 화합물은 FXR의 조절, 또는, 적어도 부분적으로, FXR의 조절로부터 이익을 얻을, 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제제에서 사용될 수 있다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 상기 대상체에 대한 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 수화물을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료 분야에서, 이 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환 또는 병태를 이미 겪는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
예방 분야에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 이의 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 용량"인 것으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용될 때, 이 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 경감시키거나 그렇지 않으면 조절하거나 제한하기 위해 만성으로, 즉 연장된 기간 동안, 예컨대 환자의 수명에 걸쳐 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 계속해서 제공될 수 있고; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 소정의 시간(즉, "약물 휴약") 동안 일시적으로 감소하거나 일시적으로 중단될 수 있다. 약물 휴약의 길이는 2일 내지 1년, 예컨대 오직 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일로 변할 수 있다. 약물 휴약 동안 용량 감소는 약 10% 내지 약 100%, 예컨대 오직 예로서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%일 수 있다.
환자의 병태의 개선이 발생하면, 유지 용량은 필요한 경우 투여된다. 후속하여, 투여의 투약량 또는 빈도, 또는 둘 다는 개선된 질환, 장애 또는 병태가 보유되는 수준으로 증상의 함수로서 감소할 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발 시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 요한다.
이러한 양에 상응할 것인 소정의 물질의 양은 특정한 화합물, 질환 또는 병태 및 이의 중증도, 치료를 요하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어 투여되는 특정한 물질, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 사례를 둘러싼 특정한 상황에 따라 분야에서 인정된 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 통상적으로 1일 약 0.01㎎ 내지 1일 약 5000㎎, 몇몇 실시형태에서, 1일 약 1㎎ 내지 1일 약 1500㎎의 범위일 것이다. 원하는 용량은 단일 용량 내에 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 매일 적절한 간격으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상의 준용량으로서 투여되는 분할 용량으로서 편리하게 제시될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 제형에 있을 수 있다. 단위 제형에서, 제제는 하나 이상의 화합물의 적절한 분량을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투약량은 제제의 별개의 분량을 함유하는 패키지의 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 바이알 또는 앰플 내의 패키징된 정제 또는 캡슐 및 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 용량 비재밀폐형 용기에서 패키징될 수 있다. 대안적으로, 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 통상적인 경우에 다중 용량 재밀폐형 용기를 사용할 수 있다. 오직 예로서, 비경구 주사에 대한 제제는 앰플(이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는 단위 제형, 또는 첨가된 보존제를 가지는 다중 용량 용기에 제시될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물에 적절한 1일 투약량은 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 30㎎/㎏이다. 일 실시형태에서, 1일 투약량은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏이다. 인간(이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는, 더 큰 포유류에서의 표시된 1일 투약량은, 단일 용량으로 또는 1일 4회 이하(이것으로 제한되지는 않음)를 포함하는 분할 용량으로, 또는 연장 방출 형태로 편리하게 투여되는, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 제형은 약 1 내지 약 500㎎의 활성 성분을 포함한다. 일 실시형태에서, 단위 투약량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 400㎎ 또는 약 500㎎이다. 상기 범위는 개별 치료 섭생과 관련한 변수의 수가 크므로 단지 제안이고, 이 추천된 값으로부터의 상당한 이탈이 드물지 않다. 이러한 투약량은, 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 의사의 판단으로 제한되지 않는, 다수의 변수에 따라 변할 수 있다.
이러한 치료학적 섭생의 독성 및 치료 효율은, LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)의 결정(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는, 실험 동물 또는 세포 배양에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 LD50과 ED50 사이의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약량은 바람직하게는 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에 변할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시의 목적을 위해 제공되고, 본 명세서에 제공된 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이 실시예에서 및 본 명세서에 걸쳐 모든 문헌 인용은 모든 법적 목적이 이로써 제공되도록 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 합성을 위한 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나 상업용 공급처, 예컨대 시그마-알드리치, 아크로스 오가닉스, 플루카(Fluka) 및 피셔 사이언티픽(이들로 제한되지는 않음)로부터 얻어질 수 있다.
실시예 1: (E)- 아이소프로필 6-(3,4-다이플루오로벤조일)-4,4-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트(12)의 합성
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
단계 1: 에탄올(400㎖) 중의 하이드라진 수화물(34.4g, 0.687㏖, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 에탄올(1000㎖) 중의 화합물 1(150g, 0.62㏖)의 화합물 1(150g, 0.62㏖)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(2000㎖) 중에 용해시키고, 5% 시트르산(2000㎖), 포화 NaHCO3(2000㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜 밝은 황색의 고체, 화합물 2(113g, 88%)를 얻었다.
단계 2: 아세트산(200㎖) 중의 화합물 2(20.0g, 96.1m㏖)의 용액에 아세트산나트륨(23.6g, 288.3m㏖, 3.0당량)을 첨가하였다. 현탁된 용액에 Br2(14.7㎖, 288.3m㏖, 3.0당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 밀봉 관에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매 및 Br2를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(600㎖)에 의해 희석하고, 물(2x600㎖), 포화 NaHCO3(600㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/EA = 9/1)에 의해 정제하여 아이보리색의 고체 3(20gx2 뱃치; 51.4g, 188.3㏖, 98%)을 얻었다.
단계 3: 건조 THF(1.2ℓ) 중의 화합물 3(96.5g, 353.4m㏖, 1.0당량)의 용액을 얼음물 욕 내에서 냉각시켰다. MeMgBr(471㎖, 에테르 용액 중의 3M, 1.41㏖, 4.0당량)을 적하하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분에 걸쳐, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이후 포화 NH4Cl 용액(1.6ℓ)에 의해 급냉시켰다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/EA = 9/1)에 의해 정제하여 아이보리색의 고체 4(69.1g, 253.2m㏖, 72%)를 얻었다.
단계 4: 다이클로로메탄(500㎖) 중의 브롬화인듐(Ⅲ)(6.5g, 18.3m㏖, 0.1당량)의 현탁액에 트라이메틸실릴 사이아나이드(69㎖, 549.4m㏖, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물에, 실온에서, 다이클로로메탄(1500㎖) 중의 화합물 4(50.0g, 183.1m㏖, 1.0당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3과 다이클로로메탄에 분배하고 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 1회 초과 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 내지 DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 갈색의 오일 5(50gx2 뱃치; 107.1g)를 얻었다.
단계 5: CH3CN(1600㎖) 중의 화합물 5(56.3g, 199.7m㏖, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(82.8g, 599.1m㏖, 3.0당량) 및 PMBCl(32.5㎖, 239.6m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과에 의해 제거하고, 모 액체를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hex/EA = 9/1)에 의해 정제하여 황색의 오일 6(56.3g, 50.8gx2 뱃치, 133.5g, 332.0m㏖, 91%)을 얻었다.
단계 6A: 건조 에테르(40㎖) 중의 아연 가루(4.1g, 31.0m㏖, 2.0당량)의 현탁액에 HCl(에테르 중의 2M 용액; 2㎖, 0.13당량)을 적하하였다. 현탁액을 환류로 가열하고, 아이소프로필 브로모아세테이트(4㎖, 31.0m㏖, 2.5당량)를 적하하였다. 용액을 이 온도에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다.
단계 6B: 무수 THF(100㎖) 중의 6((5.0g, 12.4m㏖, 1.0당량)의 용액에 아르곤 하에 Pd(P(tBu)3)2(5.1g, 9.94m㏖, 0.8당량)를 첨가하였다. 단계 6A로부터의 (2-아이소프로폭시-2-옥소에틸) 아연 브로마이드의 용액을 적하하였다. 생성된 혼합물을 10분 내에 실온으로부터 75℃로 가열하면서 오일 욕 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl(200㎖)에 의해 급냉시켰다. 에틸 아세테이트에 의해 생성물을 추출한 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hex/EA = 9/1 Hex/EA = 6/1)에 의해 정제하여 아이보리색의 오일 7(2.4g, 5.7m㏖, 46%)을 얻었다.
단계 7: THF(80㎖) 및 iPrOH(160㎖) 중의 화합물 7(7.8g, 18.42m㏖, 1.0당량)의 용액에 물(40㎖) 중의 Boc 무수물(8.04g, 36.84m㏖, 2.0당량) 및 Ra-Ni 슬러리를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 40psi에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 조심스럽게 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, HX/EA = 5/1)에 의해 정제하여 점착성 오일 8(6.9g, 71%)을 얻었다.
단계 8: 화합물 8(6.9g, 13.08m㏖)을 브레데렉(Bredereck) 시약(55㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 질소에 의해 플러쉬 처리하고, 이후 밀봉 관 내에서 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2(500㎖)에 의해 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hx/EA = 2/1)에 의해 정제하여 점착성 오일 9(6.8g, 89%)를 얻었다.
단계 9A: 건조 CH2Cl2(50㎖) 중의 화합물 9(6.8g, 11.67m㏖)의 용액에 TFA(30㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(500㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 유리 아민 중간체를 얻었다.
단계 9B: iPrOH(100㎖) 중의 단계 9A로부터의 중간체의 용액에 물(3.4㎖) 중의 농축 HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 관 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(500㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hx/EA = 2/1)에 의해 정제하여 고체 10(3.7g, 72%)을 얻었다.
단계 10: 건조 THF(50㎖) 중의 10(2g, 4.57m㏖)의 용액에 0℃에서 LiHMDS(헥산 중 1M, 6.85㎖, 1.5당량)를 적하하였다. 이후, 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(1.15㎖, 2.0당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hx/EA = 5/1)에 의해 정제하여 고체 11(2g, 75%)을 얻었다.
단계 11: TFA(20㎖) 중의 화합물 11(2g, 3.46m㏖)의 용액을 밀봉 관 내에서 90℃에서 10분 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/Hx/EA = 10/20/0.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 12(1.3g, 82%)를 얻었다. LCMS m/z: 444.1 [M + H]+.
실시예 2: (E)-에틸 6-(3,4-다이플루오로벤조일)-3,4,4-트라이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트(23)의 합성
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
단계 1: 메틸 3-옥소부타노에이트(8g, 1.0당량) 및 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(DMFDMA)(9.8g, 1.2당량)을 100㎖ 플라스크에서 합했다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOH(40㎖)에 의해 희석하였다. 이 용액에 하이드라진 수화물(4.2g, 1.2당량)을 적하하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖) 중에 용해시키고, 물(3x30㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 농축시켜 미정제 화합물 13(8.6g, 88%)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 아세트산(50㎖) 중의 화합물 13(8.6g, 1.0당량)의 용액에 아세트산나트륨(15.1g, 3당량)을 첨가하였다. 현탁된 용액에 Br2(29.5g, 3당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 밀봉 관 내에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 Br2를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 의해 희석하고, 물(2x30㎖), 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색의 오일(13.5g)을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트(40㎖) 중에 용해시키고 헥산(100㎖)을 첨가하였다. 침전된 황색의 고체를 여과로 수집하고, 헥산에 의해 세척하고 건조시켜 14(9.8g, 72.8%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 화합물 14(5g, 1.0당량), PMBCl(4.3g, 1.2당량) 및 K2CO3(9.5g, 3.0당량)을 건조 CH3CN(60㎖) 중에 합했다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과에 의해 제거하고 모 액체를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15(6.9g, 89%)의 혼합물을 제공하였다.
단계 4: N2 하에 건조 THF(20㎖) 중의 15(1.5g, 1.0당량)의 용액을 얼음-물 욕에 의해 냉각시켰다. MeMgBr(5.9㎖, 에테르 용액 중 3M, 4.0당량)을 적하하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(20㎖)에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x40㎖)에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16(0.72g, 48%)을 제공하였다.
단계 5: 건조 CH2Cl2(15㎖) 중의 화합물 16(0.7g, 1.0당량)의 용액에 TMSCN(1.02g, 5.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃로 냉각시켰다. SnCl4(0.54g, 1.0당량)를 5분에 걸쳐 반응 용액에 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음-물(20㎖)의 첨가에 의해 급냉시키고, 이후 KF 수성 용액 및 염수에 의해 세척하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 17(0.57g, 79%)을 얻었다.
단계 6: 건조 THF(20㎖) 중의 화합물 17(0.5g, 1.0당량)의 용액에 Pd(P(tBu)3)2(0.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소에 의해 2분 동안 플러쉬 처리하였다. THF(5.7㎖, 약 0.4M, 1.6당량) 중의 (2-에톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드의 용액을 N2 하에 적하하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl(30㎖)에 의해 급냉시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 18(0.33g, 65%)을 얻었다.
단계 7: THF(10㎖) 및 EtOH(10㎖) 중의 화합물 18(0.33g, 1.0당량)의 혼합물에 물(8㎖) 중의 Boc 무수물(0.3g, 1.5당량) 및 Ra-Ni를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 40psi에서 6시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 조심스럽게 제거하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 19(0.38g, 90%)를 얻었다.
단계 8: 화합물 19(380㎎)를 1-tert-뷰톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄다이아민(3㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 질소에 의해 플러쉬 처리하고, 이후 밀봉 관 내에서 115℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50㎖)에 의해 희석하고, 물 및 염수에 의해 세척하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 20(370㎎, 87%)의 혼합물을 얻었다.
단계 9: TFA(4㎖) 중의 화합물 20(370㎎)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(40㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 높은 진공 하에 농축시켜 21(244㎎, 92%)을 얻었다.
단계 10: 화합물 21(65㎎, 1.0당량) 및 DIEA(70㎎, 3.0당량)를 CH2Cl2(5㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(78㎎, 2.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 22(62㎎, 69%)를 제공하였다.
단계 11: TFA(2㎖) 및 아니솔(0.2㎖) 중의 22(60㎎)의 용액을 밀봉 관 내에서 150℃에서 40분 동안 가열하였다. TFA 및 아니솔을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 표제 화합물 23(39㎎, 85%)을 백색의 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 390.3 [M + H]+.
실시예 3: (E)-에틸 6-(3,4-다이플루오로벤조일)-3-(4-플루오로페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트(39)의 합성
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
단계 1: 2-메틸프로판-2-올(15㎖) 중의 에틸 3-브로모-1H-피라졸-4-카복실레이트(5.0g, 1.0당량)의 혼합물을 30℃에서 10분 동안 교반하여 깨끗한 용액을 형성하였다. 이 용액에 농축 황산(2.2㎖, 1.02당량)을 적하하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)에 의해 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시켰다. 용매를 높은 진공 하에 농축시켜 밝은 갈색의 고체 24(6.1g, 98%)를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 건조 THF(80㎖) 중의 24(5.0g, 1.0당량)의 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. LAH 분말(1.0g, 1.5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 2시간에 0℃로 점진적으로 가온시켰다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5㎖)을 첨가함으로써 조심스럽게 급냉시키고, 이후 첨가된 Na2SO4를 첨가하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 25(2.2g, 52%)를 제공하였다.
단계 3: CH2Cl2(10㎖) 중의 25(1.0g)의 용액에 SOCl2(3㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 SOCl2을 진공 하에 제거하여 26(1.1g)을 제공하고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계 4: DMSO(20㎖) 중의 26(1.1g, 1.0당량)의 용액에 KCN(1.1g, 4.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 의해 희석하고, 물(3x50㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 27(0.75g, 72%)을 얻었다.
단계 5: 0℃에서 N2 하에 건조 THF(25㎖) 중의 27(0.75g, 1.0당량)의 용액에 NaH(0.27g, 2.2당량, 광유 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 CH3I(1.1g, 2.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2x50㎖)에 의해 추출하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 28(0.65g, 78%)을 얻었다.
단계 6: 1,4-다이옥산(15㎖) 중의 화합물 28(250㎎, 1.0당량) 및 (4-플루오로페닐)보론산(156㎎, 1.2당량)의 용액에 물(2㎖) 중의 2M K2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 플러쉬 처리하고, 이후 첨가된 PdCl2(dppf)(38㎎, 0.05당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 의해 희석하고, 물 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 29(217㎎, 82%)를 제공하였다.
단계 7: TFA(2㎖) 및 아니솔(0.4㎖) 중의 29(150㎎)의 용액을 밀봉 관 내에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. TFA 및 아니솔을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 30(85㎎, 65%)을 얻었다.
단계 8: 건조 THF(50㎖) 중의 화합물 30(1.5g) 및 피리딘(10㎖)의 용액에 0℃에서 SOCl2(5㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 얼음-물(100㎖) 중에 현탁시키고 에틸 아세테이트(3x40㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3(2x50㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 실리카-겔에서 정제하여 31(1.0g, 72%)을 얻었다.
단계 9: 아세트산(50㎖) 중의 화합물 31(1.0g, 1.0당량)의 용액에 아세트산나트륨(0.894g, 2.5당량)을 첨가하였다. 현탁된 용액에 Br2(1.74g, 2.5당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 밀봉 관 내에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매 및 과량의 Br2를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(60㎖)에 의해 희석하고, 물(2x30㎖), 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 실리카-겔 칼럼에서 정제하여 32(0.8g, 60%)를 제공하였다.
단계 10: 화합물 32(800㎎, 1.0당량), PMBCl(488㎎, 1.2당량) 및 K2CO3(1.08g, 3.0당량)을 건조 CH3CN(80㎖) 중에 합했다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과로 제거하고 모 액체를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 33A 및 33B(998㎎, 90%)의 혼합물을 제공하였다.
단계 11: 건조 THF(40㎖) 중의 33A 및 33B(550㎎, 1.0당량)의 용액에 Pd(P(tBu)3)2(550㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 2분 동안 플러쉬 처리하였다. THF(5.1㎖, 약 0.4M, 1.6당량) 중의 (2-에톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드의 용액을 N2 하에 적하하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl(30㎖)에 의해 급냉시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 34A 및 34B(280㎎, 50%)의 혼합물을 제공하였다.
단계 12: THF(15㎖) 및 EtOH(15㎖) 중의 34A 및 34B(280㎎, 1.0당량)의 용액에 Boc 무수물(280㎎, 2.0당량) 및 Ra-Ni(5㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 40psi에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 조심스럽게 제거하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 35A 및 35B(220㎎, 63%)의 혼합물을 얻었다.
단계 13: 1-tert-뷰톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄다이아민(3㎖) 중의 35A 및 35B(220㎎)의 용액을 질소에 의해 플러쉬 처리하고, 이후 밀봉 관 내에서 115℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50㎖)에 의해 희석하고, 물 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 36A(60㎎) 및 36B(110㎎)를 얻었다.
단계 14: TFA(1.5㎖) 및 CH2Cl2(1.5㎖) 중의 36B(110㎎)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(40㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 높은 진공 하에 농축시켜 37(80㎎, 96%)을 얻었다.
단계 15: CH2Cl2(8㎖) 중의 37(80㎎, 1.0당량) 및 DIEA(69㎎, 3.0당량)의 용액에 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(70㎎, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 38(68.4㎎, 65.5%)을 제공하였다.
단계 16: TFA(2㎖) 및 아니솔(0.2㎖) 중의 39(60㎎)의 용액을 밀봉 관 내에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. TFA 및 아니솔을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물 39(29㎎, 60%)를 얻었다. LCMS m/z: 470.4 [M + H]+.
실시예 4: (E)-에틸 6-(3,4- 다이플루오로벤조일 )-4,4- 다이메틸 -1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트(45)의 합성
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
단계 1: 건조 THF(25㎖) 중의 28(0.5g, 1.0당량)의 용액에 Pd(P(tBu)3)2(0.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 2분 동안 플러쉬 처리하였다. THF(11.6㎖, 약 0.4M, 2.5당량) 중의 (2-에톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드의 용액을 N2 하에 적하하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl(30㎖)에 의해 급냉시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 40(0.28g, 55%)을 제공하였다.
단계 2: THF(10㎖) 및 EtOH(10㎖) 중의 40(0.28g, 1.0당량)의 혼합물에 물 중의 Boc 무수물(0.44g, 2.0당량) 및 5㎖의 Ra-Ni, 및 포화 NH4OH의 몇 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 40psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 조심스럽게 제거하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 41(0.35g, 92%)을 얻었다.
단계 3: DMFDMA(3㎖) 중의 41(350㎎)의 용액을 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 10시간 동안 가열하였다. 과량의 DMFDMA를 높은 진공 하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 42(128㎎, 32%)를 얻었다.
단계 4: TFA(2㎖) 중의 42(128㎎)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(40㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 높은 진공 하에 제거하여 43(77㎎, 90%)을 얻었다.
단계 5: CH2Cl2(5㎖) 중의 43(60㎎, 1.0당량) 및 DIEA(80㎎, 3.0당량)의 용액에 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(91㎎, 2.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 44(58㎎, 65%)를 제공하였다.
단계 6: 2㎖의 폼산 중의 화합물 44(40㎎)의 용액을 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 폼산을 진공 하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 45(11㎎, 32%)를 제공하였다. LCMS m/z: 376.2 [M + H]+.
실시예 5 내지 49
하기 표의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 이전의 실시예에 기재된 바대로 합성하였다.
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 50: FXR 작용제 검정
DMSO 용액 중의 3.33mM의 화합물로부터 시작하여, 10㎕의 DMSO로 5ℓ의 화합물을 희석함으로써 10점 3배 연속 희석을 만들었다. 이후, 연속 희석된 화합물을 DMEM로 1:33 희석하였다. 이후, 이 배지를 세포(10㎕/웰)를 가지는 배양 배지로 10배 희석하였다. 모든 농도 점을 2회 평가하였다. 플레이트를 37℃에서 20시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 20㎕의 배양 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 50㎕의 검정 용액(Pierce(상표명) Gaussia Luciferase Flash Assay Kit)과 혼합하였다. Envision 마이크로플레이트 판독기에 의해 Luc 기질의 첨가 직후 발광을 측정하였다. 원 데이터를 CDD로 업로딩하고, CDD로 통합된 레벤베르크-마르콰트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘을 이용하여 용량-반응 곡선을 생성하였다. 음성 대조군 DMSO는 각각의 플레이트에 포함되고, CDD 빌트 인 정규화 함수로 데이터를 정규화하도록 사용되었다. 검정에 대한 EC50 데이터가 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00169
실시예 51: 비알코올성 지방간염(NASH) 및 진행된 섬유증을 가지는 대상체에서의 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 안정성을 평가하기 위한 1상 연구
이 연구의 1차 목적은, 진행된 간 섬유증을 가지는 생검 입증된 NASH를 가지는 대상체에게 경구로 투여될 때, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물에 대한 안정성, 관용성 및 용량 제한 독성(DLT)을 규명하는 것이다.
Figure pct00170
화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 다수의 용량의 안정성 및 관용성;
Figure pct00171
인슐린 저항성 및 포도당 항상성에 대한 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 2 용량 수준(25㎎ 및 50㎎)의 효과; 및
Figure pct00172
간 및 대사 기능 및 염증의 생화학 마커 및 간 효소의 평가에 의해 측정된, 간세포 기능에 대한 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 효과.
환자: 적격인 대상체는 18세 내지 75세의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
Figure pct00173
국가 규제에 따른 임상시험 심사 위원회(Institutional Review Board; IRB) 승인된 서면 동의서 및 프라이버시 언어(예를 들어, 미국 지역에 대한 건강 보험 양도 및 책임에 관한 법[Health Insurance Portability and Accountability Act; HIPAA] 인증)를 스크리닝 평가 및 시험을 포함하는 임의의 연구 관련 절차 전에 대상체 또는 법적 권한 대표자로부터 얻어야 한다.
Figure pct00174
대상체는 동의 시에 18세 이상 및 76세 미만이다.
Figure pct00175
대상체는 진행된(브룬트(Brunt) 3 병기) 간 섬유증을 가지는 NASH의 한정적 진단을 나타내는 스크리닝으로부터 12개월 내에 경피 간 생검을 받았다.
배제 기준:
Figure pct00176
대상체는 임신 또는 수유 여성이다.
Figure pct00177
현재의 상당한 알코올 섭취 또는 스크리닝 전의 1년 내에 임의의 시간에 연속 3개월 초과의 기간 동안 상당한 알코올 섭취의 병력을 가지는 대상체. 상당한 알코올 섭취는 평균적으로 여성에서 1일 20그램 초과 및 남성에서 30그램 초과로 정의된다(미국에서의 표준 드링크는 14그램의 알코올인 것으로 생각된다).
Figure pct00178
대상체는 지역 연구 의사 판단에 기초하여 알코올 섭취를 신뢰할만하게 정량화할 수 없다.
Figure pct00179
대상체는 스크리닝 전의 년에 2주 초과 동안 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)과 조직학적으로 연관된 약물(아미오다론, 메토트렉세이트, 전신 글루코코르티코이드, 테트라사이클린, 타목시펜, 호르몬 대체에 사용된 것 초과의 용량의 에스트로겐, 아나볼릭 스테로이드, 발프로산, 및 다른 공지된 간독소)을 사용한다.
Figure pct00180
대상체는 CYP3A4, 예컨대 급속 작용 오피오이드(알펜타닐 및 펜타닐), 면역억제 약물(사이클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스), 몇몇 심혈관 물질(에르고타민, 퀴니딘 및 디하이드로에르고타민), 및 선택 정신신경용제(피모지드)에 의해 대사되는 좁은 치료학적 창을 가지는 약물의 사용을 요한다.
Figure pct00181
대상체는 이전에 비만대사 시술(예를 들어, 위 성형술, 루와이 위 우회술)을 받았거나 (연구 기간 동안) 계획 중이다.
Figure pct00182
대상체는 미지 기원의 열의 진단 및 가능한 중심관 패혈증의 증거를 포함하는 공존 감염을 가진다(대상체는 치료 시작 시 무열이어야 한다).
스크리닝 시 100,000/㎣ 미만의 혈소판 수를 가지는 대상체.
Figure pct00184
스크리닝 시 임의의 하기 비정상의 존재에 의해 정의된 간 대상부전의 임상 증거를 가지는 대상체.
Figure pct00185
3.5그램/데시리터(g/㎗) 미만의 혈청 알부민.
Figure pct00186
1.1 초과의 INR.
Figure pct00187
1.3밀리그램/데시리터(㎎/㎗) 초과의 직접 빌리루빈.
Figure pct00188
대상체는 출혈 식도 정맥류, 복수 또는 간성뇌증의 병력을 가진다.
Figure pct00189
대상체는 C형 간염의 병력을 가진다. C형 간염 항체를 가지는 것으로 스크린 시 발견된 환자는, HCV RNA에 대해 음성인 PCR인 경우에도, 이 연구로부터 배제된다.
Figure pct00190
대상체는 만성 간 질환의 다른 형태의 증거를 가진다.
Figure pct00191
B형 간염 표면 항원의 존재에 의해 정의된 B형 간염.
Figure pct00192
양립성 간 조직학에 의해 정의된 진행 중인 자가면역 간 질환의 증거.
Figure pct00193
(ⅰ) 주로 알칼리 포스파타제 상승에 기초한 담즙 울혈의 생화학 증거, (ⅱ) 항미토콘드리아 항체의 존재, (ⅲ) 비화농성 파괴적 담관염 및 소엽 담관의 파괴의 조직학적 증거의 이들 기준 중 적어도 2의 존재에 의해 정의된 원발성 담즙성 간경변.
Figure pct00194
원발성 경화성 담관염.
Figure pct00195
정상 및 양립성 간 조직학의 한계 미만의 세룰로플라즈민에 의해 정의된 윌슨병.
Figure pct00196
간 조직학에서의 진단학적 특징에 의해 정의된 알파-1-안티트립신 결핍증(정상 미만의 알파-1 안티트립신 수치로 확인됨; 연구 의사의 결정으로 배제).
Figure pct00197
간 생검에서 3+ 또는 4+ 착색 가능 철의 존재에 의해 정의된 혈색소증 또는 철분 과다의 병력.
Figure pct00198
통상적인 노출 및 병력에 기초하여 정의된 약물 유도 간 질환.
Figure pct00199
공지된 담관 폐색.
Figure pct00200
의심되는 또는 증명된 간암.
Figure pct00201
NASH 이외의 간 질환의 임의의 다른 타입.
Figure pct00202
스크리닝 시 300단위/리터(U/ℓ) 초과의 혈청 ALT를 가지는 대상체.
Figure pct00203
스크리닝 시 1.5㎎/㎗ 이상의 혈청 크레아티닌을 가지는 대상체.
Figure pct00204
무작위화 전에 30일에 시작하는 기간 동안 NASH 또는 간 질환 또는 비만을 개선하거나 치료하는 것으로 생각되는 임의의 처방 또는 일반의약품 약제 또는 한방 치료를 사용하는 대상체. 비타민 E 또는 오메가-3 지방산을 사용하는 대상체는 이의 사용을 계속할 수 있다.
Figure pct00205
대상체는 0일 전에 8주 내에 대수술, 상당한 외상성 손상, 또는 연구의 과정 동안 대수술 시술의 필요의 기대를 가진다.
Figure pct00206
담즙 우회의 병력을 가지는 대상체.
Figure pct00207
인간 면역결핍 바이러스 감염에 대한 공지된 긍정성을 가지는 대상체.
Figure pct00208
아마도 5살 미만의 수명을 가지는 활발한 심각한 의학 질환을 가지는 대상체.
Figure pct00209
스크리닝 전의 년에 흡입 또는 주사 약물을 포함하는 활성 물질 남용을 가지는 대상체.
Figure pct00210
0일 전에 12개월 내에 임상적으로 유의미하고 제어되지 않는 심혈관 질환(예를 들어, 비조절 고협압, 심근경색, 협심증), 뉴욕 심장 협회 등급 II 이상의 울혈성 심부전, 약제를 요하는 중증 심장 부정맥, 또는 등급 II 이상의 말초 혈관 질환을 가지는 대상체.
Figure pct00211
대상체는 무작위화 전 30일에 조사 신약(investigational new drug; IND) 실험에 참여하였다.
Figure pct00212
대상체는 조사 연구에서 참여에 높은 위험으로 생각되는 임상적으로 상당한 의학 또는 정신병적 병태를 가진다.
Figure pct00213
대상체는 조사자의 의견상 연구의 완료를 방해하거나 순응도를 저해하는 임의의 다른 병태를 가진다.
Figure pct00214
대상체는 이전에 GR MD 02에 노출되었다.
Figure pct00215
연구 약물 또는 이의 부형제 중 어느 것에 대해 공지된 알레르기를 가지는 대상체.
Figure pct00216
재발을 보이지 않는 추적관찰의 적어도 5년에 (피부의 기저 및 편평 세포 암종 및 자궁경부의 상피내 암종 이외의) 악성 질환을 가지는 대상체.
Figure pct00217
대상체는 스크리닝 검사에서 급성 또는 만성 폐 질환을 나타내는 비정상 흉부 x선을 가진다.
연구 설계:
Figure pct00218
배정: 무작위화
Figure pct00219
종점 분류: 안정성/효율 연구
Figure pct00220
중재 모델: 동시 배정
Figure pct00221
마스킹: 이중 맹검(대상체, 조사자)
Figure pct00222
1차 목적: 치료
1차 결과 측정치:
Figure pct00223
이 연구의 1차 목적은, 진행된 간 섬유증을 가지는 생검 입증된 NASH를 가지는 대상체에게 정맥내 투여될 때, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물에 대한 관용성 및 용량 제한 독성(DLT)을 포함하는 안정성을 규명하는 것이다. 구체적으로, 이 측정치는 DLT를 나타내는 치료 응급 부작용을 경험한 다수의 대상체에 의해 평가될 것이다.
2차 결과 측정치:
Figure pct00224
2차 목적은 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 제1 용량 PK 프로필을 규명하는 것이다. PK 프로필은 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 AUC(혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적) 및 Cmax(피크 혈장 농도)에 의해 평가된다.
Figure pct00225
연구의 2차 목적은 제1 용량 후 3일에 시작하는 1일 경구 용량의 투여 후 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 PK 프로필 및 혈청 수준 누적을 규명하는 것이다.
Figure pct00226
2차 목적은 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), AST:ALT의 비율, 알칼리 포스파타제, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGTP)의 변화; AST/혈소판 비율 지수의 변화를 평가하는 것이다. [ 기간: 기준; 7주(연구의 종료) ] [ 안정성 문제로 지정: 아니오 ]
Figure pct00227
이 연구의 2차 목적은 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), AST:ALT의 비율, 알칼리 포스파타제, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGTP) 수준의 변화; 및 AST/혈소판 비율 지수의 변화를 평가하는 것이다.
Figure pct00228
이 연구의 2차 목적은 혈청 중의 탐구적 약물학적 바이오마커의 변화를 평가하는 것이다. [ 기간: 기준; 7주(연구의 종료) ] [ 안정성 문제로 지정: 아니오 ]
Figure pct00229
이 연구의 2차 목적은 갈렉틴-3, 염증, 세포사 및 섬유증 마커를 포함하는 혈청 중의 탐구적 약물학적 바이오마커의 수준을 평가하는 것이다.
Figure pct00230
간 및 대사 기능의 생화학 마커 및 간 효소의 평가에 의해 측정된 간세포 기능.
Figure pct00231
이 연구는 진행된 섬유증을 가지는 생검 입증된 NASH를 가지는 대상체에서 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 안정성, 관용성 및 용량 제한 독성(DLT)을 순차적인 방식으로 평가하기 위한 용량 범위 연구이다. 이것은, 7주 동안 1일 1회 경구로 투여될 때, 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물의 안정성을 평가하기 위한 3개의 순차적인 코호트로 이루어진 용량 상승 설계이다. 각각의 코호트는 8명의 대상체로 이루어질 것이고, 6명은 화학식 (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (X) 또는 (Xa)의 화합물을 받도록 무작위화되고 2명은 위약을 받도록 무작위화된다. 데이터 안정성 모니터링 위원회(data safety monitoring board; DSMB) 및 FDA 검토에 기초하여, 8명의 대상체로 이루어진 2개의 추가적인 코호트가 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 오직 예시적인 목적을 위한 것이고, 몇몇 실시형태에서, 다양한 변형 또는 변경은 개시내용의 이해범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (85)

  1. 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00232

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
    Figure pct00233
    및
    Figure pct00234
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 (II)를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00235

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
    Figure pct00236
    및
    Figure pct00237
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R21 및 R22는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R24는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6 및 R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)R20인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -S(O)2R20인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, R20은 임의로 치환된 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제6항에 있어서, R20은 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제6항에 있어서, R20은 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, R21은 수소이고, R22는 임의로 치환된 아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -C(O)OR25인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제14항에 있어서, R25는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제14항에 있어서, R25는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 또는 임의로 치환된 C2-C6알키닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 하기 화학식 (III)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00238

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R25는 C1-C6알킬이고;
    R30은 할로겐이고;
    R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  23. 제22항에 있어서, R30은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제23항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제24항에 있어서, R31은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제25항에 있어서, R31은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제26항에 있어서, R4 및 R5는 각각 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 가지는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00239
    .
  29. 하기 화학식 (IV)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00240

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R25는 C1-C6알킬이고;
    R30은 할로겐이고;
    R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  30. 제29항에 있어서, R30은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제30항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제31항에 있어서, R31은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제32항에 있어서, R31은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제33항에 있어서, R4 및 R5는 각각 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 가지는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00241
    .
  36. 하기 화학식 (V)의 구조를 가지는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00242

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 할로겐이고;
    R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  37. 제36항에 있어서, R30은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제37항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  39. 제38항에 있어서, R31은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  40. 제39항에 있어서, R31은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  41. 제40항에 있어서, R4 및 R5는 각각 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  42. 제41항에 있어서 하기 화학식 (Va)의 구조를 가지는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00243
    .
  43. 하기 화학식 (VI)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00244

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 할로겐이고;
    R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  44. 제43항에 있어서, R30은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  45. 제44항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  46. 제45항에 있어서, R31은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  47. 제46항에 있어서, R31은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  48. 제47항에 있어서, R4 및 R5는 각각 -CH3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  49. 제48항에 있어서, 하기 화학식 (VIa)의 구조를 가지는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00245
    .
  50. 제22항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  51. 제22항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  52. 제22항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  53. 제22항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  54. 하기 화학식 (IX)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00246

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
    R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  55. 하기 화학식 (X)의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00247

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C3-C8사이클로알킬), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -OR10, -SR10, -N(R11)R12, -N(R11)S(O)2R15, -N(R13)N(R11)R12, -N(R13)N(R11)S(O)2R15, -C(O)R14, -C(O)OR10, -C(S)OR10, -C(O)SR10, -C(O)N(R11)R12, -C(S)N(R11)R12, -C(O)N(R11)S(O)2R15, -C(S)N(R11)S(O)2R15, -C(O)N(R13)N(R11)R12, -C(S)N(R13)N(R11)R12 및 -C(O)N(R13)N(R11)S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐 및 임의로 치환된 C2-C6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 -C(O)OR25 또는 -C(O)N(R25)R26이고;
    R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의로 R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 할로겐, 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬) 또는 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)이고;
    R31은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, 임의로 치환된 C1-C6알킬아민, 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, R6 및 R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -C(O)OR25인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  60. 제59항에 있어서, R25는 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  61. 제60항에 있어서, R25는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  62. 제60항에 있어서, R25는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  63. 제60항에 있어서, R25는 아이소프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  64. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 -C(O)N(R25)R26인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  65. 제64항에 있어서, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  67. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  68. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  69. 제68항에 있어서, R1은 -CF3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  70. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  71. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R30은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  72. 제71항에 있어서, R30은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  73. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R30은 임의로 치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  74. 제73항에 있어서, R30은 비치환된 -(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  75. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R30은 임의로 치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  76. 제75항에 있어서, R30은 비치환된 -O-(C1-C4알킬렌)-(C2-C9헤테로사이클로알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  77. 제54항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  78. 제77항에 있어서, R31은 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  79. 제78항에 있어서, R31은 F인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  80. 제54항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  81. 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 결합제, 및 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  82. 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor; FXR) 조절로부터 이익을 얻을 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  83. FXR 활성을 조절하는 방법으로서, FXR 또는 이의 일부를 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  84. 제82항에 있어서, 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis; NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화증, 죽상경화성 질환, 죽상경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관 질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 무감성, 고혈당증, 담즙 울혈 및 비만으로부터 선택된, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
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