KR20190040140A - 질환의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물 - Google Patents

질환의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물 Download PDF

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KR20190040140A
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라주 모한
벤자민 앤토니 프라트
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아카나 테라퓨틱스, 엘티디.
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Abstract

본 명세서에는 축합된 이환식 화합물, 조성물, 및 질환의 치료를 위한 이들의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

질환의 치료를 위한 융합된 비시클릭 화합물
대사 장애의 치료를 위한 신규한 치료 요법에 대한 요구가 있다.
파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: FXR)는 리간드 활성화 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 담즙산은 FXR 생리학적 리간드이다. 담즙산에 의한 활성화 시, FXR은 담즙산, 지질 및 포도당 항상성의 조절에 중요하게 관여하는 매우 다양한 표적 유전자를 조절한다. 따라서, FXR은 담즙 울체성 질환, 비알코올성 지방간 질환 및 염증성 장 질환의 발병기전에서 중요한 역할을 한다.
FXR을 조절하기 위한, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 일 양상에 있어서, FXR 조절로부터의 이익을 얻을, 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 포유동물에 대한 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 FXR 조절제의 투여가 있다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
로부터 선택되고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21과 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 수소이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R6은 -C(O)N(R27)R28이고 그리고 R7은 수소이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R8은 수소이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 에틸이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 아이소프로필이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 -CH3이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며, 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)R20이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -S(O)2R20이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -S(O)2R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 명세서에서 제공된 몇몇 실시형태는, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00007
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00008
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (Ia), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일 실시형태에 있어서, R30은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R30은 F이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00009
이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00010
이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R31은 F이다.
본 명세서에서의 또 다른 양상에서 있어서, 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00011
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00012
Figure pct00013
로부터 선택되고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 수소이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6은 -C(O)N(R27)R28이고 그리고 R7은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 에틸이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 아이소프로필이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 -CH3이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며, 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)R20이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -S(O)2R20이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -S(O)2R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00016
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00017
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일 실시형태에 있어서, R30은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R30은 F이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00018
이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00019
이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, t는 2이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R31은 F이다.
화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00020
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00021
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00022
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00023
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00024
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00025
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00026
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00027
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00028
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00029
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00030
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00031
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00032
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00033
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00034
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00035
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00036
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00037
이다. 화학식 (I), (Ia), (II), 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00038
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00039
이다. 화학식 (I), (Ia), (II) 또는 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00040
이다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00041
식 중,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00044
식 중,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 수소이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 C1-C6알킬이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 메틸이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6은 -C(O)N(R27)R28이고 그리고 R7은 수소이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 에틸이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 아이소프로필이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R1은 -CH3이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며, 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)R20이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -C(O)R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -S(O)2R20이다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R3은 -S(O)2R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 명세서에서 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00047
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00048
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일 실시형태에 있어서, R30은 할로겐이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R30은 F이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00049
이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00050
이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, t는 2이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IVa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 추가의 실시형태에 있어서, R31은 F이다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00051
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00052
이고;
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 수소이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 추가의 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R6은 -C(O)N(R27)R28이고 그리고 R7은 수소이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R8은 수소이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 에틸이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고 그리고 R25는 아이소프로필이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R3은 -C(O)N(R21)R22이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며, 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R3은 -C(O)R20이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R3은 -C(O)R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R3은 -S(O)2R20이다. 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에서, R3은 -S(O)2R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다.
다른 실시형태는, 하기 화학식 (Va)의 구조를 갖는, 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이다:
Figure pct00055
.
다른 실시형태는, 하기 화학식 (Vb)의 구조를 갖는, 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이다:
Figure pct00056
.
본 명세서에서 제공된 몇몇 실시형태는, 하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는, 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이다:
Figure pct00057
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00058
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 추가의 실시형태에 있어서, R30은 F이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00059
이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00060
이고 그리고 r은 0이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00061
이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00062
이고 그리고 t는 2이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 추가의 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물의 추가의 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
다른 실시형태는, 하기 화학식 (VIa)의 구조를 갖는, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이다:
Figure pct00063
.
다른 실시형태는, 하기 화학식 (VIb)의 구조를 갖는, 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이다:
Figure pct00064
.
다양한 변수에 대해 위에서 그리고 아래에서 기재된 기들의 임의의 조합이 본 명세서에 상정된다. 본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기가 안정적인 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여로부터 선택된 투여 경로를 위하여 제형화된다.
다른 양상에서, FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 지방이상증, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 질환, 죽상동맥경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙정체증 또는 비만이다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 담즙정체성 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 원발성 담즙성 경변증(PBC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 원발 경화성 담관염(PSC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 담도 폐쇄증이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 바이러스성 간염, 또는 자가면역 간염과 연관된 섬유증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 비알코올성 지방간염(NASH)과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 만성 바이러스성 간염과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 자가면역 간염과 연관된다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 콜레스테롤 담석 질환이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 문액압 항진증이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 위장 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 염증성 장 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 과민성 장 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 담즙산 설사이다.
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 신장 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 당뇨병성 신장병이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 신장 섬유증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 국소 분절성 사구체경화증이다.
다른 실시형태는, FXR 조절로부터의 이익을 얻을 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 지방이상증, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 질환, 죽상동맥경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙정체증 또는 비만이다. 다른 실시형태는, FXR 조절로부터의 이익을 얻을 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도이다. 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 FXR 조절제의 용도의 다른 다른 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
포유동물에서 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도인 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 담즙정체성 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 원발성 담즙성 경변증(PBC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 원발 경화성 담관염(PSC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 담도 폐쇄증이다.
포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 바이러스성 간염, 또는 자가면역 간염과 연관된 섬유증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 비알코올성 지방간염(NASH)과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 만성 바이러스성 간염과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 자가면역 간염과 연관된다.
포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 콜레스테롤 담석 질환이다.
포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 문액압 항진증이다.
포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 위장 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 염증성 장 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 과민성 장 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 담즙산 설사이다.
포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도의 추가의 실시형태에 있어서, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 신장 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 당뇨병성 신장병이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 신장 섬유증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 국소 분절성 사구체경화증이다.
다른 양상에 있어서, FXR, 또는 이의 일부를 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 FXR 활성을 조절하는 방법이 있다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함된 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로, 본 명세서에 참고로 원용된다.
파네소이드 X 수용체(FXR; NR1H4로도 지칭됨; 핵 수용체 명명 위원회(1999))는 리간드 조절된 전사 인자의 스테로이드 및 갑상선 호르몬 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. FXR은 간, 신장, 장 및 부신에서 고도로 발현되고 맥관구조에서 낮은 수준으로 발현된다(Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93). 콜레스테롤 이화작용의 최종 생성물인 담즙산은 FXR의 리간드 결합 포켓에 직접적으로 결합하고, 전사를 활성화하는 수용체의 능력을 증가시키도록 작용제로서 작용한다(Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). 담즙산 결합에 반응하여, FXR은 담즙산, 그러나 또한 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤의 합성, 수송 및 이화작용을 조절하는 유전자의 네트워크를 조절한다(Chawla et al., Cell 2000, 103(1):1-4; Repa and Mangelsdorf, Annu Rev Cell Dev Biol 2000, 16:459-81). 따라서, FXR은 콜레스테롤의 대사 및 분해에서의 정량적 변화에 반응하여 유전자 발현을 조절함으로써 지질 대사의 조절자로서 작용한다. 이 결론을 지지하여, 인간 및 동물에서의 연구는 담즙산 수치의 변형이 혈장 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 수치에 심오한 효과를 가질 수 있다는 것을 보여준다(Angelin et al., J Lipid Res 1978, 19(8):1017-24; Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser and Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119; Kuroki et al., Lipids 1999, 34(8):817-23).
비만, 당뇨병, 고협압 및 심혈관 질환을 포함하는 대사 질환은 다인자 유전학(절약 유전자형) 및 생활양식습관 둘 다에 의해 몰아지는 질환이고, 선진국에서 이제 급속한 확산에 이르고 있다. 점점 더 고칼로리인 식이와 함께 사무적인 생활양식이 증가하는 이 질환의 발병률에 주요 기여인자인 것으로 생각된다. 중요하게는, 고지혈증은 많은 유형의 대사 질환과 연관되고, 미국 심장 협회(American Heart Association)로부터의 통계는 미국의 성인 집단의 대략 절반이 개체가 심혈관 질환의 발병에 대한 위험에 있게 하는 혈장 콜레스테롤 수치를 가진다는 것을 나타낸다(미국 심장 협회, 심장 질환 및 뇌졸중 통계(Heart disease and stroke statistics) - 2005년 업데이트; 2005:1-59). 더구나, 성인에서의 높은 혈중 콜레스테롤의 검출, 평가 및 치료에 대한 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 전문가 패널의 제3 보고서(성인 치료 패널 III; ATPIII, 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program)(2001))는 심혈관 질환의 발병에 대한 독립 위험 인자로서 증가한 트라이글리세라이드 수치를 확인하였다. 증가한 콜레스테롤 수치를 가지는 미국에서의 성인 집단의 대략 ⅓은 또한 증가한 트라이글리세라이드를 가진다. 혈장 트라이글리세라이드의 상승은 비만, 대사 증후군 및 당뇨병을 가지는 환자에서 초기 및 우세한 이상지질혈증 증상으로 이제 인식되고, 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병의 발병에서 원인의 역할을 하는 것으로 제시되었다(Hegarty et al., Acta Physiol Scand 2003;178(4):373-83; Shulman, J Clin Invest 2000;106(2):171-6).
고지혈증의 현재의 치료 표준은 하이드록시메틸-글루타릴-CoA 환원효소 저해제의 스타틴 종류를 사용하여 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL)을 낮추는 것에 초점을 둔다(국립 콜레스테롤 교육 프로그램(2001)). 그러나, 심지어 스타틴 치료 후에도, 상당한 수의 환자는 혈장 트라이글리세라이드 및 초저밀도 지단백질(very low density lipoprotein; VLDL) 및 중간밀도 지단백질(intermediate density lipoprotein; IDL)을 포함하는 트라이글리세라이드 농후 지단백질의 증가한 수치를 여전히 나타낸다(Friday, Exp Biol Med (Maywood) 2003, 228(7):769-78; Quilliam et al., J Manag Care Pharm 2004, 10(3):244-50). 공존하는 높은 혈장 트라이글리세라이드 수치를 가지는 이 환자 집단을 치료하기 위해, ATPIII는 약물 치료의 제2 표적으로서 트라이글리세라이드 농후 콜레스테롤 분획(VLDL + IDL)의 저하를 확인하였다(국립 콜레스테롤 교육 프로그램(2001)). 불행하게도, 허가받은 트라이글리세라이드 저하 약물의 종류인 피브레이트에 의한 이러한 환자의 치료는 증가한 LDL 콜레스테롤의 가능성 및 치명적인 횡문근융해증의 위험의 동반을 포함하는 잠재적인 부작용을 가져서, 병용 치료는 조심스럽게 진행되어야 한다(국립 콜레스테롤 교육 프로그램(2001)). 유사하게, 두 번째로 허가받은 트라이글리세라이드 저하 물질인 니코틴산은 인슐린 저항성 및 2형 당뇨병을 가지는 환자에서 금기된다(Capuzzi et al., Curr Atheroscler Rep 2000, 2(1):64-71). 종합하면, 이 관찰은 심혈관 질환, 당뇨병 및 대사 증후군을 가지는 환자에서 트라이글리세라이드 및 비-HDL 콜레스테롤의 저하를 위한 효과적인 치료제에 대한 수요를 강조한다.
지질 항상성의 유지는 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 합성, 수송, 흡수 및 배설의 경로 조절을 요한다. 흥미롭게도, 인간 및 동물 모델에서의 연구는 콜레스테롤 대사의 대사 최종 생성물인 담즙산과 지질 항상성 사이의 관계를 밝혀냈다. 콜레스테롤 담석에 대한 담즙산의 효과를 조사한 1970년대 후반의 임상 연구는 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid: CDCA)에 의한 치료가 혈장 트라이글리세라이드 수치를 감소시킨다는 것을 보여준다(Bateson et al., Br J Clin Pharmacol 1978, 5(3):249-54; Iser and Sali, Drugs 1981, 21(2):90-119). 반대로, 장 담즙산을 고갈시키는, 담즙산 봉쇄제에 의한 처리는 트라이글리세라이드를 증가시킨다(Angelin et al., J Lipid Res 1978;19(8):1017-24). 중요하게는, 트라이글리세라이드의 담즙산 의존적 감소는, 적어도 부분적으로, VLDL의 생성의 감소를 통해 매개된다(Hirokane et al., J Biol Chem 2004, 279(44):45685-92; Post et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24(4):768-74; Sirvent et al., FEBS Lett 2004, 566(1-3):173-7; Kang and Davis, Biochim Biophys Acta 2000, 1529(1-3):223-30). 담즙산이 장에서 콜레스테롤 및 지방의 흡수를 매개하는 것으로 공지되어 있지만, FXR의 최근의 규명까지 담즙산과 지질 수치 사이의 관련성에 대한 기계론적 근거는 불분명하게 있었다.
FXR은 DNA 서열 동종성에 기초하여 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 고아 구성원으로서 원래 클로닝되고 분류되었다. 초기 연구는 FXR에 대한 리간드로서 파르네솔을 확인하였지만(Forman et al., Cell 1995, 81(5):687-93), 후속하는 분석은 담즙산이 FXR의 리간드 결합 도메인에 직접적으로 결합하고 수용체의 전사 활성의 활성체로서 작용한다는 것을 나타낸다. FXR에 대한 담즙산의 결합 친화도는 거의 이 화합물이 동물에 도달하는 농도(μM)이어서, 담즙산이 생체내 내인성 리간드로서 작용한다는 아이디어에 대한 지지를 제공한다(Makishima et al., Science 1999, 284(5418):1362-5 1999; Mi et al., Mol Cell 2003, 11(4):1093-100; Parks et al., Science 1999, 284(5418):1365-8; Wang et al., Mol Cell 1999, 3(5):543-53). 담즙산 결합 시 FXR의 활성화는 담즙산으로의 콜레스테롤의 전환에서 속도 제한 효소인 콜레스테롤 7α-하이드록실라제(CYP7A1)의 전사적 하향조절을 발생시킨다. 담즙산에 의한 CYP7A1의 저해는 전사 억제제인 작은 이종이합체 파트너(SHP; NR0B2라 또한 칭해짐, 핵 수용체 명명 위원회(1999))의 FXR 의존적 유도를 통해 발생한다. FXR에 대한 결합 자리는 SHP 프로모터에서 확인되어서, 이 유전자가 FXR의 직접적인 표적이라는 것을 나타낸다(Lu et al., Mol Cell 2000, 6(3):507-15; Goodwin et al., Mol Cell 2000, 6(3):517-26). 따라서, CYP7A1의 담즙산 의존적 억제는 간접적이고, FXR에 의해 개시된 전사 캐스케이드로부터 생긴다. 유사한 SHP 의존적 기전은 담즙산 합성에 관여하는 또 다른 유전자의 담즙산 억제, CYP8B1(스테롤 12α 하이드록실라제; Yang et al., Biochim Biophys Acta 2002, 1583(1):63-73), 및 간에 의한 담즙산 흡수를 담당하는 2개의 주요 운반체 중 하나인 나트륨/타우로콜레이트 동시운반체 펩타이드(NTCP)에 대해 기재되어 있다(Denson et al., Gastroenterology 2001;121(1):140-7). 반대로, 담즙산염 배출 펌프(bile salt export pump; BSEP) 및 다중약물 내성 단백질 2(MDR2)를 코딩하는 유전자는 다시 한번 이의 각각의 프로모터 영역에서의 결합 자리를 통해 FXR에 의해 직접적으로 유도된다(Ananthanarayanan et al., J Biol Chem 2001, 276(31):28857-65; Huang et al., J Biol Chem 2003, 278(51):51085-90; Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87). 이 2개의 운반체는 간세포로부터 담도계로의 담즙산(BSEP) 및 인지질(MDR2)의 수송에 필요하다. FXR 의존적 유전자 발현의 이 패턴은, 자체의 청소율을 동시에 촉진하면서, 높은 수치의 담즙산이 새로운 담즙산 합성 및 담즙산 흡수를 저해하는 전통적인 피드백 루프를 한정한다.
FXR에 의한 담즙산 합성 및 수송의 조절은 콜레스테롤 대사에 중요한 영향을 가진다. CYP7A1 및 CYP8B1의 억제는 2의 중요한 점에서 담즙산 합성 경로에 영향을 미친다. 첫째로, 속도 제한 효소인 CYP7A1의 저해는 담즙산 풀의 합성을 감소시키고 이의 크기를 감소시킬 수 있다. 둘째로, CYP8B1의 저해는 더 친수성인 담즙산, 예컨대 CDCA(마우스에서의 무리콜산/MCA)의 생성을 촉진함으로써 담즙산 조성을 변경한다(Russell, Annu Rev Biochem 2003, 72:137-74). 중요하게는, 마우스에서의 연구는 더 친수성인 담즙산이 장 콜레스테롤 흡수를 촉진하는 데 있어서 덜 효과적이라는 것을 나타낸다(Wang et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003, 285(3):G494-502).
담즙산 합성의 조절이 지질 대사에 대한 FXR 의존적 효과에 기여할 수 있지만, 유전자 발현 분석은 FXR이 트라이글리세라이드 합성 및 VLDL 생성에 직접적으로 또한 영향을 미친다는 것을 나타낸다. FXR 작용제는 섬유아세포 성장 인자 19(Holt et al., Genes Dev 2003, 17(13):1581-91), 아실화 자극 단백질(보체 C3의 단백질분해 생성물; Li et al., J Biol Chem 2005, 280(9):7427-34), 아포지단백질 CII(Kast et al., Mol Endocrinol 2001, 15(10):1720-8) 및 아포지단백질 AV(Prieur et al., J Biol Chem 2003, 278(28):25468-80)(이들 모두 트라이글리세라이드 농후 지단백질이 보유하는 지방의 청소 및 산화를 촉진하는 것으로 공지됨)를 코딩하는 유전자를 유도한다. 추가적으로, FXR은 아포지단백질 CIII(Claudel et al., Gastroenterology 2003, 125(2):544-55), 지단백질 리파제의 저해제 및 스테롤 반응 요소 결합 단백질 1c(SREBP1c; Watanabe et al., J Clin Invest 2004, 113(10):1408-18)를 코딩하는 유전자의 발현을 저해한다. 전사 인자의 기본적인 나선-루프-나선 패밀리의 구성원인 SREBP1c는 지방산 합성에 필요한 효소의 마스터 전사 조절인자로서 작용한다(Osborne, J Biol Chem 2000, 275(42):32379-82). 종합하면, FXR에 의해 조절된 유전적 네트워크는 지방 및 탄수화물 식이성 흡수 추진 지질 항상성의 변화에 반응하도록 취해진 신호 전달 시스템을 한정한다. 간에서의 콜레스테롤의 높은 수치는 증가한 담즙산 생성 및 후속하는 FXR의 활성화를 발생시킬 것이다. 이 활성화 신호에 반응하여, FXR은 장에서의 콜레스테롤의 흡수를 감소시켜 배설을 돕고, 트라이글리세라이드의 청소 및 산화를 증가시키고, 지방산의 합성을 감소시켜 VLDL 생성을 감소시킨다.
간으로부터 담즙산 및 인지질의 수송을 촉진하는 FXR 리간드의 능력에 의해 지지되는 것처럼, 담즙산 합성, 청소 및 항상성을 조절하는 FXR의 능력은 방해된 담즙산 및 콜레스테롤 흐름의 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변 및 NASH에서 이러한 화합물의 유용성을 제안한다. 이와 관련하여, FXR 작용제는 담즙 울혈, 담석 및 간 섬유증의 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(Liu et al., J Clin Invest 2003, 112(11):1678-87; Fiorocci et al., Gastroenterology 2004, 127(5):1497-512; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 313(2):604-12; Fiorocci et al., J Pharmacol Exp Ther 2005, 314(2):584-95).
FXR 작용제 및 비알코올성 지방간 질환( NAFLD ) 및 비알코올성 지방간염 (NASH)
NAFLD는 지질 및 포도당의 혈청 수준 증가 및 제II형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압, 및 유방암 및 결장암의 발생 증가를 특징으로 하는 대사 증후군의 잘-인식된 성분이다. 많은 NAFLD 환자는 예후가 좋지만 일부 환자에서는 NASH, 간 섬유증, 간경변 및 종양이 발생한다. 마우스에서 Nr1h4 유전자의 파괴는 FXR 결핍이 고-콜레스테롤식이를 급식한 후 지방간 형성을 일으킨다는 것을 나타내었다(Sinal CJ et al. Cell. 2000; 102:731-744). 또한, FXR 결핍은 식이-유도 비만 마우스 모델에서 마우스를 NASH 형성에보다 민감하게 만든다(Kong B et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 328:116-122). FXR 결핍이 NAFLD에서 NASH로의 전이를 증대시키는 정확한 기전은 명확하지 않지만, 간에서 지질 축적 및 담즙산에 의한 만성 손상을 초래하는 지질 및 담즙산 항상성의 FXR 의존성 파괴를 포함할 가능성이 있다. FXR 결핍은 또한 콜라겐 발현 증가를 초래하고, 증가된 콜라겐 발현은 간 섬유증 발달의 초기 사건이다. 이와 일치하여, FXR의 활성화는 간 섬유증 발생을 억제하는 것으로 나타났다. 진행된 간 섬유증은 간경화, 문액압 항진증 및 간 기능 부전을 유발한다. 간 섬유증을 멈추거나 역전시킬 수 있는 효과적인 약학적 제제가 없으므로 치료의 선택지는 간 이식이다.
동물 모델에서 NASH에 대한 개발 및 보호에 FXR 활성화 효과가 조사되었다. 메티오닌 및 콜린-결핍(MCD) 식이를 마우스에게 공급하는 것은, 간지방증, 소엽의 염증, 및 간세포주위 섬유증을 비롯하여, 인간 NASH와 유사한 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST)의 혈청 상승 및 간 조직학적 이상을 초래하는 NASH의 잘-확립된 영양 모델이다. C57BL/6 마우스에게는 MCD 식이를 공급하고, 4주 동안 WAY-362450(합성 FXR 작용제)로 혹은 이것 없이 치료하였다. MCD 식이에 의해 유도된 혈청 ALT 및 AST의 상승은 WAY-362450 치료로 현저하게 저감되었다. 또한, WAY-362450의 간보호 효과는 MCD 식이를 공급한 FXR-/- 마우스에서 무효로 되었다. 이들 결과는 FXR 작용제가 NASH 치료에 대해서 유용할 수 있음을 나타낸다(Zhang S et al. J. Hepatol 2009; 51:380-8).
대사 증후군의 토끼 모델에서, 고지방식이는 내장 지방, 공복시 혈당증 및 내당성(glucose intolerance)의 증가를 초래하였다. 고지방 식이와 함께 OCA(INT-747, FXR 작용제)에 의한 치료는 내장 지방의 공복 혈당 수준이 정상화되었고 내당성이 개선되었다. 인슐린 저항성 및 간지방증의 발병에 대한 OCA의 효과는, 렙틴 수용체의 기능소실 돌연변이를 갖는 NAFLD에 대한 모델인 쥬커(Zucker) fa/fa 비만 래트에서 연구되었다(Cipriani S, Mencarelli A, Palladino G, et al. J Lipid Res 2010; 51:771-84). 이들 래트는 과식증 및 고렙틴혈증을 나타내고, 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병 및 간지방증을 발병시킨다. 이 연구에서, 마른 쥐와 비교해서, 정상 식이에 대한 fa/fa 래트는 인슐린 저항성 및 간지방증을 발병시켰다. OCA의 투여는 인슐린 저항성 및 간지방증을 역전시켰고, 체중 증가량 및 간 및 근육 지방 침착에 대해서 방어하였다. 게다가, FXR 활성화는 지방산 합성, 지방질생합성 및 포도당신생합성에 관여된 유전자의 간 발현의 저감을 초래하였다. 근육에서, FXR 활성화는 유리 지방산 합성을 저감시켰다.
최근, NASH 치료(FLINT) 시험에서의 파네소이드 X 핵 수용체 리간드 OCA의 결과가 보고되었다(Neuschwander-Tetri BA et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2014). 이 다기관, 이중-맹검, 위약 대조 임상 시험에서, 생검-입증된 NASH를 가진 총 283명의 환자는 72주 동안 매일 OCA 25㎎ 경구 또는 위액을 공급 받도록 무작위화하였다. 1차 성과 척도는 기준선으로부터 치료의 말기까지 섬유증의 악화 없이 적어도 2점만큼 NAFLD 활성도 점수의 향상이었다. 1차 성과의 분석 시에, OCA 아암에서의 110명의 환자 및 위약 아암에서의 109명의 환자가 분석에 포함되었다. 72주의 치료 시에, OCA 및 위약 아암의 조직학적 개선이 입증된 환자의 퍼센트는 각각 45% 및 21%였다. 고밀도 지방단백질(HDL)의 감소 및 총 콜레스테롤 및 저밀도 지방단백질(LDL)의 증가가 위약에 비해서 OCA 아암의 환자에서 관찰되었다. 이들 결과는 NASH의 진행을 예방함에 있어서 OCA가 유익할 수 있음을 시사한다.
FXR 및 염증성 장 질환( IBD )
궤양성 결장염(UC) 및 크론병(CD)을 주로 포함하는 IBD는 위장관 염증을 특징으로 하는 만성 장애군을 나타낸다. IBD의 많은 상세가 탐구되었지만, IBD의 정확한 병인 기전은 완전히 해명되지 않았다. 현재, IBD는 일반적으로 장내 미생물군, 상피 기능 장애 및 비정상 점막 면역 반응의 불균형으로 인한 것으로 여겨진다.
최근, FXR은 장내 면역 조절 및 장벽 기능에 관여하는 것으로 알려져 있었다. FXR은 염증을 완화시키고, 염증 반응의 범위를 조절하고, 내장 장벽의 무결성 및 기능을 유지시키고, 장관내 박테리아 전좌를 방지함으로써, 많은 방식으로 장 상피 장벽의 무결성을 보존한다.
첫 번째로, FXR은 점막 면역 반응에 중요한 역할을 함으로써, 면역 조절에 대한 강력한 영향을 발휘한다. Vavassori 등(J Immunol. 2009; 183:6251-6261)은 Fxr-/- 마우스가 결장에서 상당히 상승된 전염증성 사이토카인 mRNA 발현을 표시하는 것을 나타내었다. 2가지 상보적 쥣과 모델(트라이나이트로벤젠설폰산(TNBS)의 직장내 투여 및 덱스트란 황산나트륨(DSS)의 경구 투여)에서, 강력한 합성 FXR 리간드 6-ECDCA의 동시 투여는 야생형에서 각종 전염증성 사이토카인, 케모타인 및 이들의 수용체의 발현을 억제하였지만, Fxr-/- 마우스에서는 그러하지 않았다. 또한, Raybould 등(J Physiol. 2012; 590:441-446)은, INT-747에 의한 FXR 활성화가 DSS- 및 TNBS-유도 장 염증을 방지하여, 결장염 증후군의 개선, 상피 투과율의 저해 및 배상 세포 손실의 저감을 초래하는 것을 제시하였다. 또한, FXR 활성화는 마우스 결장 점막에서 생체내 그리고 상이한 면역 세포 모집단에서 생체외 전염증성 사이토카인 생성을 저해하였다. 이들 결과는 선천성 면역 세포에 대한 반-규제 영향으로 인해 IBD에서 FXR의 관련성에 대한 강력한 지지를 제공한다. FXR 리간드는, 부분적으로 활성자 단백질-1(AP-1)과, 전사의 신호 전달자 및 활성자 3(STAT3)를 비롯하여, 다른 전사 인사와의 상호작용을 통해서, 다른 신호전달 경로를 길항작용함으로써 항염증 활성을 발휘한다.
두 번째로, FXR은 장내 항균 성장을 조절함으로써 장벽 기능에 연루되어 왔다. 장내 미생물군은 병원균 방어, 면역성 및 영양 수확에서 중요한 역할을 한다. 최근의 증거는 IBD의 발달과 변형된 장내 미생물군 사이에 조절 관계가 있음을 시사한다. BA와 장내 미생물군이 서로 밀접하게 관련되어 있음이 입증되었다. 장내 미생물군은 BA의 탈 결합, 탈수산화 및 재결합을 통해 BA의 생체변형에 관여한다. BA는 박테리아 세포막을 손상시켜, 박테리아의 생장을 저해함으로써 항균 작용을 지닌다.
복수 간경변 래트 또는 폐색성 황달 래트에 대한 담즙 또는 접합된 BA의 투여는 장내 박테리아의 과증식을 제거하고 박테리아의 전좌 및 내독소혈증을 감소시킨다. Inagaki 등(Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103:3920-3925)은 장 FXR이 박테리아의 과증식을 제한하므로 박테리아-유도 손상으로부터 장을 보호함에 있어서 중요한 역할을 하는 것을 입증함으로써, BA의 이러한 보호 효과에 대한 설명을 제공한다. 이들은 FXR이 결여된 마우스가 박테리아의 과증식을 경험하고, 장 투과성을 증가시키며, 장벽의 염증뿐만 아니라 장간막 림프절에 많은 양의 박테리아를 함유하고 있음을 나타낸다. 그러나, GW4064에 의한 장내 FXR의 활성화는 항균 특성을 갖는 것으로 보고된, 안지오제닌, 탄산 탈수효소 12 및 유도성 산화질소 합성효소를 암호화하는 유전자를 포함하는 몇몇 새로운 장내 FXR 표적 유전자의 동정을 초래한다. 사이토카인 IL-18은 또한 FXR 자극에 의해 유도된다. IL-18은 세포내 및 세포외 박테리아 및 마이코박테리아를 비롯한 일련의 병원균에 대한 저항성을 자극하고 조기 급성 단계의 점막 면역 반응 동안 방어적인 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 결과는 FXR이 장내 박테리아 성장을 제어하는데 중요하다는 아이디어와 일치하며 이는 유능한 장벽을 유지하는데 중요한 영향을 미치므로, 장내 염증 예방에 기여한다.
FXR 및 담즙산 설사(BAD) 및 과민성 장 증후군(IBS)
담즙산은 기능성 GI 장애의 발병 기전에 점차로 연루되고 있다. 신규한 기전은 최근 과민성 대장 증후군, 만성 설사 및 만성 특발성 변비에서 설명되었다. 파네소이드 X 수용체(FXR)를 통한 담즙산 신호 전달의 확인은 새로운 직접 작용 치료제의 개발을 유도하였다. 이러한 진전에도 불구하고, 널리 사용되는 진단 시험이 부족하기 때문에 원발성 담즙산 설사(BAD)가 부분적으로 인정되지 않고 있다. 기능성 위장 장애(FGID)는 일반적이며 일차 및 이차 치료 모두에서 협의의 상당 부분을 차지한다. 가장 흔한 FGID는 과민성 대장 증후군(IBS)과 기능성 소화 불량으로 인구의 국적에 관계없이 각각 약 20%의 유병률을 갖는다. 롬(Rome) III 기준을 이용하는 최근의 연구는 소화기 외래 환자의 42%가 기능적으로 낮은 GI 진단에 대한 기준을 충족시켰다. 이들 환자 중, 24.5%는 IBS-설사(IBS-D), 6.1%는 기능성 설사(FD), 22.1%는 IBS-변비 및 22.1%는 만성 특발성 변비에 대한 기준을 충족시켰다. 지난 10년 동안, 이러한 병태의 병인에 대한 이해가 진전되었으며, 담즙산(BA)과 이들 FGID 간의 명백한 관계가 명확하게 되었다.
오베티콜산에 의한 FGF-19 자극(Zhang JH et al. Am. J. Physiol. 2013; 304:G940-G948)은 과도한 간세포 BA 합성을 초래하는 인자 중 하나로 여겨지는 결핍을 역전시키는 기회를 제공한다. 이 치료는 BAD 환자에 대한 예비 연구에서 대변 빈도와 일관성 개선과 연관이 있었다(Johnston IM et al. Gastroenterology. 2013;144(Suppl. 144):S60). BA가 결장 상피 세포에서 결장의 분비 기능을 만성적으로 하향조절한다는 관찰을 고려할 때, 정상적인 결장 흡수 기능을 촉진시키는 역할을 할 수 있는 효과는, FXR 작용제인 GW4064가 T84 세포의 수용체의 핵 전좌를 유도하고, Ca2 +와 cAMP-의존성 작용제 둘 다에 대한 Cl- 분비 반응을 감쇠시키고, 생체내에서 마우스에서의 오브알부민-유도 설사 및 콜레라 독소-유도 장액 축적 분비를 저감시킨다는 사실은 흥미진진하다. 이들 관찰은, FXR 작용제가 FGF-19 생산의 회복과 결장 상피에 대한 항분비 작용의 발휘를 통해서 BAD의 치료에서 효과적일 수 있음을 시사한다(Mroz MS et al. Gut. 2014 May; 63(5):808-17).
FXR 작용제 및 담즙정체 간질환(원발성 담즙성 경변증( PBC ), 원발 경화성 담관염(PSC) 및 담도 폐쇄증)
PBC는, 조직학적으로 간내 담관의 파괴를 특징으로 하고 혈청학적으로 항미토콘드리아 항체(AMA)의 존재를 특징으로 하는 만성, 진행성, 담즙정체 간질환이다. AMA는 PBC 없이 개체에서 드물게 발견되는 고도로 질환-특이적 자가항체이다. 전염병 연구에 따르면 PBC의 유병률은 백만건당 19 내지 365개의 사례, 그리고 발병률은 한해 백만명당 4 내지 58개 사례의 범위인 것으로 보고되었다. PBC는 간 섬유증, 간경변, 및 궁극적으로 간 기능부전을 유발할 수 있다. PBC는 미국과 유럽의 간 이식에 중요한 지표이다. 현재, 미국 식약청(US FDA)이 승인 한 유일한 치료법은 우루소데옥시콜산(UDCA) 뿐이다. 몇 가지 무작위 통제 임상 시험은 PBC 환자에서 UDCA의 장기 투여가 간경변에 대한 조직학적 진행을 지연시키고 간 이식 없이 생존을 연장시키는 것을 제시하였다. 그러나, PBC 환자의 최대 40%는 UDCA에 대한 불완전 반응을 지닌다(158). 그러므로, 진행성 질환에 대한 위험이 높은 PBC 환자에 대해서 다른 효과적인 치료법이 절실히 필요하다.
PSC는 담즙정체증 및 간내 및 간외 담관의 파괴 진행을 특징으로 하는 간의 진행성 질환으로, 궁극적으로는 섬유증, 간경변, 및 간 기능부전을 초래한다. PSC의 진단은 담즙정체증 및 간 담관 내 및/또는 담관외 구조화의 담즙정체증 및 담관조영술 증거의 세팅으로 이루어진다. 작은 관 PSC는 정상의 담관조영술이지만 PSC의 담즙정체 및 조직학적 증거를 특징으로 하는 PSC의 변형이다. PSC는 섬유증, 간경변, 그리고 궁극적으로는 간 기능부전으로 진행될 수 있다. PSC는 가장 흔한 원발성 담즙성 악성종양인 담관암종(CCA), 및 HCC 후의 두 번째로 가장 흔한 원발성 감암에 대한 중요한 위험 인자이다. CCA는 종종 말기에 진단되는 매우 진행성 질환이다. 진단 후 5년 생존하는 CCA 환자의 비율은 단지 10%이다.
담도 폐쇄증은 단관 폐색으로 인해 황달을 가진 유아기에 존재하는 진행성 담도 폐쇄증이다. 담즙 흐름을 재개하기 위해 수술용 간 주머니절개술(HPE)을 사용함에도 불구하고, 담도 폐쇄증은 가변적인 기간에 걸쳐서 환자의 80%가 말기 간 질환으로 진행된다. 병에 걸린 유아의 대략 절반이 심각한 영양실조, 복수, 문액압 항진증 및 응고병증을 비롯하여 간경변과 담즙정체증의 합병증으로 인해 생후 처음 2년 내에 간 이식을 필요로 할 것이다. 담도 폐쇄증을 가진 소아의 나머지는, 발달하는 만성 진행성 간경변에도 불구하고, 그들의 본래의 간으로 수년간 살 수 있다.
담즙정체증의 Wistar 래트 모델에서, OCA는 LCA의 투여에 의해 유발된 급성 과사에 대하여 간세포를 보호하고 담즙 흐름을 촉진시켰다(Pellicciari R et al. J Med Chem 2002; 45:3569-72). 담관 결찰된(BDL) 래트의 또 다른 설치류 모델에서, OCA의 투여는 간 섬유증 및 α-콜라겐 1, 형질전환 성장인자-α1(TGF-α1), 및 조직 금속단백분해효소 저해제-1을 저감시켰다(Fiorucci S et al. Gastroenterology 2004; 127:1497-512). 총괄하여, 이들 결과는 FXR 활성화가 담즙정체 간질환을 가진 환자에서 유리할 수 있었던 것을 나타낸다.
PBC 환자에서 OCA의 1-년 III상 임상 시험으로부터의 초기 결과는 2014년에서 국제 간 학회(International Liver Congress)에서 보고되었다. UDCA에 부적절한 반응을 이미 가졌던 PBC 환자 총 217명을 위약, OCA 10㎎ 1일1회, 또는 1일 10㎎로 적정된 OCA 5㎎ 1일 1회를 받도록 무작위 배정하였다. 1차 종말점은 정상의 상한치의 1.67배 미만의 혈청 ALP 활성도, 정상 한계치 내의 총 빌리루빈 및 혈청 ALP 내 적어도 15% 감소를 달성하는 복합 종말점이었다. 1차 종말점을 충족시키는 환자의 모집단은, 단지 10%의 위약군에 대해서, 10㎎ OCA군에서 47% 및 5 내지 10㎎ OCA군에서 46%였다. 또한, 두 OCA 용량군은 다른 간 기능 파라미터인, GG, ALT 및 총 빌리루빈의 2차 종말점의 향상을 충족시켰다. 종합하면, 이들 결과는 OCA가 PBC 환자에 대해서 효과적인 요법일 수 있었던 것을 나타낸다. 현재, PSC에서 OCA의 II상 임상 시험이 진행 중이다.
FXR 및 죽상동맥경화증
FXR은 지질 항상성을 조절하고 마우스의 FXR 결핍은 전신 및 간 지질 수준을 증가시킨다. 그러나, FXR 결핍은 수컷 ApoE 넉아웃 마우스의 죽상동맥경화 플라크 형성을 증가시키지만 암컷 아포 E 마우스는 죽상 경화성 플라크 형성으로부터 보호한다(Guo GL et al. Biochim Biophys Acta. 2006; 1761:1401-1409; Zhang Y et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26:2316-2321; 및 Hanniman EA et al. J Lipid Res. 2005; 46:2595-2604). 암컷 마우스의 대동맥 영역에서 죽상동맥경화 플라크의 감소는 CD36 발현 감소 및 발포 세포 형성으로 인한 것일 수 있다. CD36은 장쇄 지방산 수송체이며 주로 산화된 LDL을 대식세포에 흡수하는 역할을 한다. 지질-보유 대식세포는 죽상동맥경화증 플라크 발달을 위한 홀마크인 발포 세포로 된다. 죽상동맥경화증 발달에서 FXR의 역할에서의 이러한 성별 차이는 재차 FXR이 에스트로겐-관련 경로(들)와 상호 작용하여 생물학적 반응을 조절할 수 있다는 것을 나타낸다.
FXR 및 고중성지질혈증
BA(담즙산)과 TG (트라이글리세라이드) 대사 간의 관계는 1970년에 확인되었다. 첫 번째 증거는 담석 치료를 위한 CDCA와 같은 BA의 투여가 순환 TG 수준의 감소를 초래한다는 관찰로부터 입증되고; 역으로, BA-격리 수지로 치료된 환자는 혈청 TG 및 VLDL 수준의 증가를 갖는 것으로 판명되었다. 게다가, 단일 유전자 가족성 고중성지질혈증을 가진 환자는 회장의 BA 흡수의 결여를 나타내는 한편, CYP7A1 결핍으로 인한 BA 합성 감소를 가진 개체는 혈청 TG 농도의 상승을 나타내었다. 이들 임상 관찰은 BA와 TG 대사 간의 직접적인 관계를 시사한다. TG 대사에서 FXR의 중요성은 FXR-결핍 마우스에서 더욱 확인되었고, 이는 뚜렷한 간지방증 및 고중성지질혈증을 나타냈다. 또한, FXR 이형 접합 마우스는 단시간 고지방식이(HFD) 급식 후 간지방증 및 고지혈증이 입증되었다. 내인성 및 합성 FXR 작용제의 TG 저하효과는 다른 설치류 모델에서도 평가되었다. 예를 들어, CA는 고중성지질혈증의 마우스 모델인 KK-A(y) 마우스에서 간 TG 축적과 VLDL 분비를 방지하였다(Watanabe M et al. J Clin Invest 2004; 113: 1408-18). 또한, 합성 FXR 작용제 GW4064는 ob/ob 및 db/db 모델과 같은 비만 마우스에서 간 지방증을 예방할 수 있었다(Zhang Y et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 1006-11).
FXR 및 당뇨병, 당뇨병성 신장병 및 사구체경화증
당뇨병은 선진국에서 말기 신장 질환의 주된 원인이다. 안지오텐신 전환 효소 저해 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제의 투여를 비롯하여, 우수한 포도당 및 혈압 조절에도 불구하고, 당뇨병성 신장병이 여전히 발달하여 진행된다. 당뇨병성 신장병은 당뇨병의 가장 흔한 신장 합병증 및 당뇨병과 말기 신장 질환의 주요 원인이다. 당뇨병성 신장병의 병인은, 폴리올 경로, 진행된 당화 최종산물, 산화적 스트레스, 염증 유발성 사이토카인 및 전섬유형성(profibrotic) 성장인자를 비롯하여 신장 손상을 일으키는 다중 경로의 활성화를 수반한다. 또한, 변형된 지질 대사에 대한 중요한 역할은 최근 당뇨병성 신장 질환에서 인식되었다. 이 상태에서, 증가된 지방산과 콜레스테롤 합성을 매개하는 전사 인자인 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1 및 2(SREBP-1 및 SREBP-2)의 증가된 신장 발현이 있어, 신장에서 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 축적을 초래하고, 염증, 산화적 스트레스, 섬유증 및 단백뇨와 연관이 있다. SREBP-1에 대한 중요한 역할은, SREBP-1 유전자변형 마우스가 혈청 포도당 또는 지질의 변화가 없는 경우 사구체경화증과 단백뇨를 일으키고 SREBP-1c 넉아웃 마우스가 고지방 식이의 신장 효과로부터 보호된다는 것을 결정함으로써 확립되었다(Sun L et al. J Biol Chem 2002; 277:18919-18927 및 Jiang T et al. J Biol Chem 2005; 280:32317-32325). 따라서, SREBP의 조절은 당뇨병성 신장 합병증을 예방하는 합리적인 접근법을 대표할 수 있다. 이전의 연구는 FXR 작용제가 신장에서 SREBP-1c 발현을 감소시키는 것을 나타낸다(Jiang T et al. Diabetes 2007; 56:2485-2493 및 Wang XX et al. Am J Physiol 신장 Physiol 2009;297:F1587-F1596).
제2형 당뇨병을 가진 db/db 마우스(Jiang T et al. Diabetes. 2007; 56:2485-2493), 식이-유도 비만 및 인슐린 저항성을 가진 DBA/2J 마우스(Wang XX et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297:F1587-1596) 및 스트렙토조토신-유도 제1형 당뇨병을 가진 DBA/2J 마우스(Wang XX, et al. Diabetes 2010; 59:2916-2927)의 FXR 작용제에 의한 치료는 신장 보호 보호를 나타내었다. 당뇨병성 신장병의 이들 실험 모델은 FXR 활성화 작용제에 의한 치료 후에 단백뇨, 사구체경화증, 요세관간질성 섬유증, 및 대식세포 침윤의 개선을 보였다. 이러한 신장 보호 효과는 지질 대사, 산화적 스트레스, 및 전염증성 사이토카인 및 섬유형성성 성장인자의 생성에 대한 효과에 의해 매개된다. FXR 작용제는 신장에서 SREBP-1 및 탄수화물 반응 요소 결합 단백질(ChREBP)의 발현을 저해하여, 지방산 합성 및 트라이글리세라이드 축적의 감소를 초래한다. FXR 작용제는 또한 SREBP-2를 저해하여 신장에서 콜레스테롤 합성 및 및 축적의 감소를 초래한다. 이들 연구는 FXR 작용제가 제1형 진성 당뇨병, 식이 유도 비만 및 인슐린 저항성, 및 제2형 진성 당뇨병의 마우스 모델에서 신장 질환의 진행을 예방할 수 있다는 것을 시사한다.
FXR 및 콜레스테롤 담석 질환( CGD )
담석 질환은, 성인에서의 유병률이 10% 내지 15%의 범위이므로, 서양에서 가장 빈번하고 비용이 드는 소화기 질환 중 하나이다. 미국 및 이탈리아를 비롯한 서양에서의 담석의 약 75%는 콜레스테롤 담석이다. 콜레스테롤 담석은, 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고인슐린혈증과 같은 잘 알려진 위험 인자이며, 이들은 흔히 유행성 대사 증후군의 구성요소이며, 그 보급률은 성인 모집단에서 35% 초과이고 서양에서 계속 상승하고 있다. 복잡한 유전적 기초는 환경 요인에 반응하여 콜레스테롤 담석을 전개시키는 개인의 성향을 결정하는 데 중요한 역할을 한다. 몇몇 "담석 유전자"는 또한, 핵 담즙산 수용체, 예컨대, 파네소이드 X 수용체(FXR)를 지배하는 몇몇 유전자를 비롯하여 잠재적인 역할을 할 수도 있다.
Moschetta 등(Nat Med 2004; 10:1352-1358)은 담즙에서 콜레스테롤의 적절한 가용화를 유지하는 것을 도움으로써 FXR이 CGD의 예방에 중요한 역할을 할 수 있다고 가설을 세웠다. 이를 위하여, 합성 리간드를 이용한 FXR의 자극은 CGD의 예방 및 치료에 유용할 수 있었다. 이 연구의 첫 번째 부분에서, Moschetta 등은 CGD 개발에서 FXR의 역할을 입증하고 있다. 연령-일치 야생형 및 FXR-/- 마우스에게는 1주일 동안 결석형성성 식이를 공급하고, 그 후 담낭 담즙 및 공지된 FXR 및 LXR 표적 유전자의 발현을 분석하였다. 담낭 및 담즙의 검사는 CGD의 모든 표현형인 FXR 누드 마우스에서의 염증, 담즙염 소수성, 담즙 탁도 및 콜레스테롤 일수화물 결정의 존재의 증가를 나타내었다. 또한, 담즙염 및 인지질 수준은 Abcb11 및 Abcb4의 FXR-매개 발현의 결여로 인해 FXR 널(null) 마우스에서 상당히 낮은 것으로 확인되었다. 역으로, 콜레스테롤 수준은 상당히 변경되지 않았는데, 그 이유는 LXR을 통한 콜레스테롤 수송체인 Abcg5 및 Abcg8의 조절이 FXR과는 독립적으로 일어나기 때문이었다. 따라서, 콜레스테롤 포화 지수는 FXR 널 마우스에서 증가되어, 콜레스테롤 일수화물 결정의 조기 발달을 촉진시켰다. 이 연구의 두 번째 부분에서, Moschetta 등은 합성 작용제에 의한 FXR의 자극이 CGD의 개시를 방지할 수 있다는 것을 입증함으로써 그들의 지견을 확장시켰다. 여기서, CGD-민감성 C57L 및 FXR-/- 마우스에게는 1주 동안 합성 FXR 리간드 GW4064 또는 비히클 대조군이 보충된 결석형성성 식이를 제공하였다. 예상된 바와 같이, 담낭 및 담즙의 조사는 GW4064-치료된 FXR 널 마우스뿐만 아니라 비히클-처리된 C57L 및 FXR 널 마우스에서 CGD의 개시를 나타내었다. 흥미롭게도, 5마리의 비히클-처리된 C57L 마우스 중 2마리는 FXR 널 마우스와 비교해서 더 진행된 질환 휴유증을 입증하였으며, 이는 FXR에 의해 매개된 것에 부가해서 기전이 CGD에 대한 이들 마우스의 증가된 감수성에 기여한 것을 시사하였다. 그러나, GW4064 치료는 Abcb11 및 Abcb4의 FXR-매개의 상향조절을 통해 C57L 마우스에서의 CGD 개시를 방지하여, 담즙으로의 담즙염 및 인지질의 수송을 증가시키고, 콜레스테롤 포화 지수를 저감시키며, 그리고 콜레스테롤 일수화물 결정 형성으로부터의 보호를 제공하였다.
그러나, 마우스에서의 콜레스테롤 및 담즙산 항상성의 유지는 인간과는 다소 상이하다. 마우스의 담즙산 풀(pool)은 사람보다 더 친수성이므로 FXR을 활성화시킴에 있어서 덜 효과적이다. 마우스에서의 콜레스테롤로부터의 CYP7A1-매개 담즙산 합성의 조절은 LXR을 통한 피드-포워드(feed-forward) 활성화에 의해 지배되는 한편, 인간 LXR은 이 능력에서 기능적이지 않다. 대신에, 인간에서의 담즙산 합성의 조절은 FXR 및 기타 수단을 통한 CYP7A1의 피드백 억제에 의해 지배된다. 따라서, 콜레스테롤로부터의 인간 담즙산 합성은 주로 담즙산 항상성을 유지시키는 수단인 한편, 마우스에서 이것은 콜레스테롤의 제거 수단이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은, FXR 조절로부터의 이익을 얻을, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용된다.
FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 지방이상증, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 질환, 죽상동맥경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙정체증 및 비만으로부터 선택된다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 고지혈증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 고콜레스테롤혈증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 고중성지질혈증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 이상지질혈증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 지방이상증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 죽상동맥경화증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 죽상동맥경화성 질환이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 죽상경화성 심혈관질환이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 X 증후군이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 진성 당뇨병이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 제II형 당뇨병이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 인슐린 불감증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 고혈당증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 담즙정체증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 비만이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 담즙정체성 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 원발성 담즙성 경변증(PBC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 원발 경화성 담관염(PSC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 담즙정체성 장애는 담도 폐쇄증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 섬유증은 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 바이러스성 간염, 또는 자가면역 간염과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 비알코올성 지방간염(NASH)과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 만성 바이러스성 간염과 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증은 자가면역 간염과 연관된다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 콜레스테롤 담석 질환이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 문액압 항진증이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 위장 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 염증성 장 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 과민성 장 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위장 장애는 담즙산 설사이다. FXR 조절로부터의 이익을 얻을 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 질환, 장애 또는 병태는 신장 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 당뇨병성 신장병이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 신장 섬유증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신장 장애는 국소 분절성 사구체경화증이다.
FXR 활성도를 조절하는 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, FXR 또는 이의 부분을 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 FXR 작용제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 FXR 부분 작용제이다.
화합물
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00065
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00066
Figure pct00067
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는-C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26, 및 R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00071
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00072
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00073
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00074
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00075
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00076
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00077
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00078
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00079
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00080
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00081
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00082
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 에틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00083
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00084
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00085
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00086
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00087
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00088
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00089
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00090
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00091
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00092
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00093
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00094
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00095
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00096
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00097
이다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00098
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00099
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00100
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00101
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00102
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00103
이다. 화학식 (I)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9, R10, R11 및 R12는 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00104
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00105
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Ia)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Ia)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00106
이고, p는 2이며, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00107
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00108
이고, p는 2이며, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00109
이고, p는 2이며, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00110
이고, p는 1이며 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00111
이고, p는 1이며 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00112
이고, p는 1이며 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00113
이고, p는 1이며 그리고 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00114
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00115
이고, p는 2이며, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00116
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00117
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00118
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00119
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00120
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00121
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00122
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00123
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00124
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00125
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00126
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00127
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00128
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00129
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00130
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00131
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00132
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00133
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00134
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00135
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00136
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 수소이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 메틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 에틸이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 수소이다.
화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00137
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00138
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00139
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00140
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00141
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00142
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00143
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00144
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00145
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00146
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00147
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00148
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00149
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00150
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00151
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00152
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00153
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00154
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00155
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00156
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00157
이다. 화학식 (Ia)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9, R10, R11 및 R12는 수소이다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00158
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00159
Figure pct00160
로부터 선택되고;
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21과 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00163
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는-C(O)OR25이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는-C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00164
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00165
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00166
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00167
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00168
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00169
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00170
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00171
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00172
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00173
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00174
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00175
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00176
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00177
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00178
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00179
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00180
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00181
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00182
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00183
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00184
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00185
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00186
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00187
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00188
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00189
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00190
이다. 화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00191
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00192
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00193
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00194
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00195
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00196
이다. 화학식 (II)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9, R10, R11 및 R12는 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00197
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00198
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IIa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IIa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00199
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00200
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00201
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00202
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00203
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00204
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00205
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00206
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00207
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00208
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00209
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00210
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00211
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00212
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00213
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00214
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00215
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00216
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00217
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00218
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00219
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00220
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00221
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00222
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00223
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00224
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00225
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00226
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00227
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00228
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00229
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00230
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00231
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00232
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00233
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00234
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00235
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00236
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00237
이다. 화학식 (IIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9, R10, R11 및 R12는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00238
식 중,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20, 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이고, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이고 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00241
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00242
이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00243
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00244
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00245
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00246
이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00247
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00248
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00249
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00250
이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00251
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00252
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00253
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 메틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 에틸이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00254
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00255
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00256
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00257
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00258
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00259
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00260
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00261
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00262
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00263
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00264
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00265
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00266
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00267
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00268
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00269
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00270
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00271
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00272
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00273
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00274
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00275
이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00276
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00277
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00278
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00279
이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00280
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00281
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00282
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00283
이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00284
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00285
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00286
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 메틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 에틸이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00287
식 중,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21과 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IV)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00290
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00291
이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00292
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00293
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00294
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00295
이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00296
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00297
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00298
이고, 그리고 R25는에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00299
이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00300
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00301
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00302
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 메틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 에틸이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R8는 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (IVa)의 구조를 갖는, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00303
식 중,
R30은 할로겐,
Figure pct00304
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IVa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IVa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00305
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00306
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00307
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00308
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00309
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00310
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00311
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00312
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00313
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00314
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00315
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00316
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00317
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00318
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00319
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00320
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00321
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00322
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00323
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00324
이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00325
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00326
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00327
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00328
이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00329
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00330
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00331
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00332
이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00333
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00334
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00335
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 수소이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 메틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 에틸이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (IVa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R8는 수소이다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00336
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00337
이고;
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20, 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (V)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00340
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00341
이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00342
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00343
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00344
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00345
이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00346
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00347
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00348
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00349
이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00350
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00351
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00352
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00353
이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, -X-Y-Z-는
Figure pct00354
이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R11은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R11은 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9는 수소이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (V)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9 및 R11은 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00355
식 중,
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20, 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (Va)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Va)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Va)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Va)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00358
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00359
이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00360
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00361
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00362
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00363
이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00364
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00365
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00366
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00367
이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00368
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00369
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00370
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Va)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9 및 R11은 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 하기 구조를 갖는 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00371
식 중,
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19, R20, 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21 및 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (Vb)의 화합물의 일 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Vb)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Vb)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이고, R3은 -S(O)2R20이며, 그리고 R20은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 수소이고, R4 및 R5는 메틸이며, R3은 -C(O)N(R21)R22이고, R21은 수소이며 그리고 R22는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00374
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 수소이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00375
이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00376
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00377
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00378
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00379
이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00380
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00381
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00382
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00383
이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00384
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00385
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00386
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R11은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R11은 수소이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9는 수소이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에 있어서, R9 및 R11은 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 구조를 갖는 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00387
식 중,
-X-Y-Z-는
Figure pct00388
이고;
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R27과 R28은 이들이부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R30은 할로겐,
Figure pct00391
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (VI)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00392
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00393
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00394
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00395
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00396
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00397
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00398
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00399
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00400
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00401
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00402
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00403
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00404
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00405
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00406
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00407
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00408
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VI)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00409
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00410
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -CN이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 독립적으로수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)OR25이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, R25는 수소이며, 그리고 R26은 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는 -C(O)N(R25)R26이고, 그리고 R25 및 R26은 에틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00411
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00412
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00413
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00414
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00415
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00416
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00417
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00418
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00419
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00420
이고, 그리고 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00421
이고, 그리고 R25는 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R2는
Figure pct00422
이고, 그리고 R25는 에틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 메틸이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일이다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00423
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, -X-Y-Z-는
Figure pct00424
이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9 및 R11은 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (VIa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00425
식 중,
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28;로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R30은 할로겐,
Figure pct00428
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIa)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00429
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00430
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00431
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00432
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00433
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00434
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00435
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00436
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00437
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00438
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00439
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00440
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00441
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00442
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00443
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00444
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00445
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00446
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 및 R11은 수소이다. 화학식 (VIa)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9 및 R11은 수소이다.
본 명세서에서의 몇몇 실시형태에 있어서는, 하기 화학식 (VIb)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물이 제공된다:
Figure pct00447
식 중,
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R30은 할로겐,
Figure pct00450
이고;
각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
t는 2, 3, 또는 4이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 메틸이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4와 R5는선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIb)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIb)의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R5는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 메틸이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 0이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 3이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 4이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은 F이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00451
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00452
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00453
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00454
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00455
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00456
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00457
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00458
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00459
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00460
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00461
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00462
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00463
이고, p는 2이고, 그리고 각각의 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00464
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00465
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00466
이고, p는 1이고 그리고 R31은 할로겐이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00467
이고, p는 1이고 그리고 R31은 F이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R30은
Figure pct00468
이고, 그리고 p는 0이다.
화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 수소이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R11은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 수소이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬 및 R11은 수소이다. 화학식 (VIb)의 화합물의 상기 실시형태의 추가의 실시형태에서, R9 및 R11은 수소이다.
다양한 변수에 대해 위에서 기재된 기들의 임의의 조합이 본 명세서에 상정된다. 본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기가 안정적인 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00478
Figure pct00479
; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00480
Figure pct00481
; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00482
Figure pct00483
; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00484
Figure pct00485
; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료제(들)(예컨대, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물)는 약제학적 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 임의의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 대해서 적합하다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 보유하고, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 구성으로 존재한다. 본 명세서에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 및 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는, 원하는 경우, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 얻어진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 단일 거울상이성질체로서 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 라세미 혼합물로서 사용된다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제형은 본 명세서에 제시된 구조를 갖는 화합물의 N-옥사이드(적절한 경우), 결정질 형태(다형으로 또한 공지됨), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 동일한 유형의 활성을 가지는 이 화합물의 활성 대사물질의 용도를 포함한다.
몇몇 상황에서, 화합물은 호변이체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이체는 본 명세서에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 전구약물으로서 제조된다. "전구약물"은 생체내 모 약물로 전환되는 물질을 의미한다. 전구약물은, 몇몇 상황에서, 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있으므로 대개 유용하다. 이것은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체 이용 가능할 수 있지만, 모 약물은 아니다. 전구약물은 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 또한 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전구약물의 설계는 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 소정의 실시형태에 있어서, 생체내 투여 시, 전구약물은 화합물의 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 소정의 실시형태에 있어서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 형태로 효소로 대사된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 에스터, 에터, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기(Mannich base), 쉬프 염기(Schiff base), 아미노산 접합체, 포스페이트 에스터 및 설포네이트 에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 및 Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38](이의 각각은 참고문헌으로 본 명세서에 포함됨)을 참조한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물에서의 하이드록실기는 전구약물을 형성하도록 사용되고, 하이드록실기는 아실옥시알킬 에스터, 알콕시카보닐옥시알킬 에스터, 알킬 에스터, 아릴 에스터, 포스페이트 에스터, 당 에스터, 에터 등으로 혼입된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물 형태(여기서, 전구약물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 화합물을 생성하도록 생체내 대사됨)는 청구항의 범위 내에 포함된다. 몇몇 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물의 몇몇은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물일 수 있다.
구체적인 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 이의 용매 첨가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형을 포함한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화의 과정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 또는 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 따라서, 대사 반응 대신에 적절한 치환기의 혼입은 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거할 것이다. 구체적인 실시형태에 있어서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 오직 예로서 할로겐, 중수소 또는 알킬기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은, 본 명세서에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된, 동위원소로 표지된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물에서의 대사 부위는 중수소화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 중수소에 의한 치환은 더 높은 대사 안전성, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소 등을 발생시키는 소정의 치료학적 이점을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 비결정질 형태, 분쇄 형태 및 나노미립자 형태(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다양한 형태로 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 다형으로 또한 공지된 결정질 형태를 포함한다. 다형은 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형은 보통 상이한 X선 회절 패턴, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 특성, 안전성 및 용해도를 가진다. 다양한 인자, 예컨대 재결정화 용매, 결정화의 속도 및 저장 온도는 단일 결정 형태가 우세하게 할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염, 다형 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 규명은 열 분석, x선 회절, 분광학, 증기 흡착 및 현미경검사법(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다양한 기법을 이용하여 달성될 수 있다. 열 분석 방법은 다형 전환(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 열 화학 분해 또는 열 물리 공정을 다루고, 이러한 방법은 유리 전이 온도를 발견하기 위해, 또는 부형제 상용성 연구를 위해 다형 형태 사이의 관계를 분석하고, 중량 손실을 결정하기 위해 사용된다. 이러한 방법은 시차 주사 열량측정법(Differential scanning calorimetry; DSC), 변조된 시차 주사 열량측정법(Modulated Differential Scanning Calorimetry; MDCS), 열무게 분석(Thermogravimetric analysis; TGA) 및 열무게 및 적외선 분석(Thermogravi-metric and Infrared analysis; TG/IR)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. X선 회절 방법은 단일 결정 및 분말 회전계 및 싱크로트론 소스를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다양한 분광학적 기법은 라만, FTIR, UV-VIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다양한 현미경검사법 기법은 편광 현미경검사법, 주사 전자 현미경검사법(Scanning Electron Microscopy; SEM)과 에너지 분산형 X선 분석(Energy Dispersive X-Ray Analysis; EDX), 환경적 주사 전자 현미경검사법과 EDX(가스 또는 물 증기 분위기 중), IR 현미경검사법 및 라만 현미경검사법을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정적인 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
화합물의 합성
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성은 본 명세서에 기재된 방법을 이용한 화학 문헌에 기재된 수단을 이용하여, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본 명세서에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 상업용 공급처, 예컨대 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich), 피셔사이언티픽사(FischerScientific)(피셔 케미컬즈사(Fischer Chemicals)) 및 아크로스오가닉스사(AcrosOrganics)(이들로 제한되지는 않음)로부터 얻어진다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 가지는 다른 관련 화합물은 본 명세서에 기재된 기법 및 재료, 및 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 모두 그 개시내용을 위해 참고로 포함됨) 등에 기재된 당해 분야에 인정되는 것을 사용하여 합성된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 일반 제조 방법은 반응으로부터 유래할 수 있고, 반응은 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다.
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시기를 보호하는 것이 필요할 수 있고, 이것은 이의 원치않는 반응에의 참여를 피하기 위해 최종 생성물에서 원해진다. 보호기는 보호성 기가 제거될 때까지 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하고 이 기가 화학 반응에 참여하는 기를 막도록 사용된다. 각각의 보호성 기는 상이한 방식에 의해 제거 가능한 것이 바람직하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에 절단되는 보호성 기는 차등 제거의 요건을 충족한다.
보호성 기는 산, 염기, 환원 조건(예컨대, 수소화분해 등) 및/또는 산화성 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 다이메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸다이메틸실릴과 같은 기는 산 불안정하고, Cbz 기(수소화분해에 의해 제거 가능함) 및 Fmoc 기(염기 불안정함)에 의해 보호된 아미노기의 존재 하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하도록 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 산 불안정 기, 예컨대 t-부틸 카바메이트 또는 산 및 염기 둘 다에 안정하지만 가수분해로 제거 가능한 카바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에 염기 불안정 기, 예컨대 메틸, 에틸 및 아세틸(이들로 제한되지는 않음)에 의해 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 가수분해로 제거 가능한 보호성 기, 예컨대 벤질기에 의해 또한 차단될 수 있지만, 산과 수소 결합할 수 있는 아민기는 염기 불안정 기, 예컨대 Fmoc에 의해 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스터로의 전환을 포함하는 본 명세서에 예시된 바대로 단순한 에스터 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 이것은 산화로 제거 가능한 보호성 기, 예컨대 2,4-다이메톡시벤질에 의해 차단될 수 있지만, 동시 존재하는 아미노기는 불소 불안정 실릴 카바메이트에 의해 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산 및 염기 보호기의 존재 하에 유용한데, 왜냐하면 전자는 안정하고 후속하여 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴 차단된 카복실산은 산 불안정 t-부틸 카바메이트 또는 염기 불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd0 촉매화 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 보호기의 훨씬 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 그 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응하기에 이용 가능하다.
통상적으로, 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다::
Figure pct00486
다른 보호기와, 보호기의 생성 및 이의 제거에 이용 가능한 기법의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994](본 명세서에 이러한 교시내용에 대해 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
소정의 전문용어
달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 보통 이해되는 바대로 청구된 대상이 속하는 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 이 부문에서의 것이 지배한다. 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 본 명세서에 언급된 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예를 들어, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참고로 포함된다. 참고가 URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소에 이루어지는 경우, 이러한 식별자가 변할 수 있고, 인터넷 상의 특정한 정보가 나타났다 사라질 수 있지만, 인터넷을 조사함으로써 동등한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해된다. 이의 참고는 이러한 정보의 이용 가능성 및 공중 보급을 입증한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 오직 예시적 및 설명적이고, 청구된 임의의 대상을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않은 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "이"는 문맥이 달리 명확히 기술하지 않은 한 복수 지시어를 포함한다는 것에 주목해야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않은 한 "및/또는"을 의미한다. 더구나, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다", "포함" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 부문은 오직 체계적 목적을 위한 것이고, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York](이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 교재에서 발견될 수 있다. 달리 표시되지 않은 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 관습적인 방법.
특별한 정의가 제공되지 않는 경우, 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약제 화학과 연결되어 사용된 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기법은 당해 분야에 인식된 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들어 제조사의 사양의 키트를 사용하여 또는 당해 분야에서 보통 달성되는 바대로 또는 본 명세서에 기재된 바대로 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 관습적인 방법으로 본 명세서에 걸쳐 인용되고 기술된 다양한 일반적인 그리고 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바대로 일반적으로 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물이 본 명세서에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 제한되지 않고 그러므로 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 전문용어가 오직 특정한 실시형태를 기술할 목적이고, 본 명세서에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바대로, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 … C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지칭하는 모이어티를 구성하는 (임의의 치환기 배제한) 탄소 원자의 수를 의미한다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기는 불포화의 단위를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 알킬 모이어티는 "포화 알킬"기일 수 있고, 이는 이것이 임의의 불포화 단위(즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)를 함유하지 않는 것을 의미한다. 알킬기는 또한 "불포화 알킬" 모이어티일 수 있고, 이는 이것이 적어도 하나의 불포화 단위를 함유한다는 것을 의미한다. 알킬 모이어티는, 포화이든 또는 불포화이든, 분지쇄, 직쇄 또는 고리형일 수 있다.
"알킬"기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본 명세서에 보일 때마다, 숫자 범위, 예컨대 "1개 내지 6개"는 소정의 범위의 각각의 정수를 의미하고; 예를 들어, "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬기가 6개의 탄소 원자까지를 포함하는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 이루어질 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 숫자 범위가 지칭되지 않는 경우 용어 "알킬"의 발생을 포괄한다). 본 명세서에 기재된 화합물의 알킬기는 "C1-C6 알킬" 또는 유사한 지칭으로 지칭될 수 있다. 오직 예로서, "C1-C6 알킬"은 알킬 사슬에서 1개 내지 6개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일(알릴), 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 알킬렌기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬"기(여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 의미한다.
용어 "알켄일"은 알킬기의 2개의 원자가 방향족 기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기의 종류를 의미한다. 알켄일기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3를 포함한다. 알켄일 모이어티는 분지쇄, 직쇄 또는 고리형일 수 있다(이 경우, 이것은 또한 "사이클로알켄일"기로 공지될 것이다). 알켄일기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알켄일기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알켄일기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 알켄일렌기)일 수 있다.
용어 "알킨일"은 알킬기의 2개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬기의 유형을 의미한다. 알킨일기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알킨일 모이어티의 "R" 부분은 분지쇄, 직쇄 또는 고리형일 수 있다. 알킨일기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알킨일기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알킨일기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 알킨일렌기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2기를 의미한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기(여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, x 및 y는 그룹 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택됨)를 의미한다. x=2일 때, 알킬기는, 이것이 부착된 질소와 함께 취해져, 임의로 환식 고리계를 형성할 수 있다. "다이알킬아미노"는 -N(알킬)2 기(여기서, 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 의미한다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자(여기서, n은 정수임)를 함유하는 비국소 π-전자 시스템을 가지는 평면 고리를 의미한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프탈렌일) 및 헤테로아릴기(예를 들어, 피리딘일, 퀴놀린일) 둘 다를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프탈렌일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 다이라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다.
"카복시"는 -CO2H를 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카복시 모이어티는, 카복실산 모이어티와 유사한 물리 및/또는 화학 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 의미하는, "카복실산 등배전자"에 의해 대체될 수 있다. 카복실산 등배전자는 카복실산기와 유사한 생물학적 특성을 가진다. 카복실산 모이어티를 가지는 화합물은 카복실산 등배전자와 교환된 카복실산 모이어티를 가질 수 있고, 카복실산 함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리 및/또는 생물 특성을 가진다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 카복실산 등배전자는 카복실산기와 대략 동일한 정도로 생리학적 pH를 이온화할 것이다. 카복실산의 등배전자의 예는
Figure pct00487
등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환식 또는 다환식 비방향족 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 사이클로알킬은 (사이클로알킬이 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합한 경우) 방향족 고리와 축합될 수 있다. 사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00488
Figure pct00489
등.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 아릴기를 의미한다. N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 적어도 하나의 고리 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 의미한다. 다환식 헤테로아릴기는 축합 또는 비축합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
등.
"헤테로사이클로알킬"기 또는 "헤테로지환식" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자인 사이클로알킬기를 의미한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 축합될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클이라 또한 칭하는 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
등. 용어 헤테로지환식은 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 또한 포함한다. 달리 표시되지 않은 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 2개 내지 10개의 탄소를 가진다. 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(이종원자 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 전체 수와 동일하지 않는 것으로 이해된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 할로겐은 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 각각 알킬기 및 알콕시기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 이들의 조합으로부터 선택된 알킬 라디칼을 의미한다. 이종원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 2개 이하의 이종원자는 연속적일 수 있고, 예컨대, 예로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다. 이종원자의 수를 배제하고, "헤테로알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 부분인 것으로 생각될 때, 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 의미한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정한 분획 또는 작용기를 의미한다. 화학 모이어티는 대개 분자에서 끼워지거나 분자에 부착된 화학 집합체로 인식된다.
본 명세서에 사용된 바대로, 그 자체로 및 수 지칭 없이 보이는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합함) 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 치환기를 의미한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬 및 아미노, 예컨대 일치환 및 이치환된 아미노기(예를 들어, -NH2, -NHR, -N(R)2), 및 이의 보호된 유도체 중에서 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 기(들)에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰 및 아릴설폰으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치환된 기는 이전 기 중 1개 또는 2개에 의해 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 지방족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 배제한, 비고리형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 탄소 원자) 상의 임의의 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 제형은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 결정질 형태(다형으로 또한 공지됨), 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 동일한 유형의 활성을 가지는 이 화합물의 활성 대사물질의 용도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 20% 내, 바람직하게는 10% 내, 더 바람직하게는 5% 내를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로 용어 "치료학적 유효량"은, 필요한 포유동물에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 병태를 적어도 부분적으로 경감시키거나 적어도 부분적으로 예방하기에 효과적인 FXR 조절제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "활성체"는, 임의의 분자 종이 국소로 투여될 때, 종 자체가 수용체에 결합하거나 종의 대사물질이 수용체에 결합하는지와 무관하게, 표시된 수용체의 활성화를 발생시키는 이 종을 나타내도록 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 활성체는 수용체의 리간드일 수 있거나, 수용체의 리간드로 대사되는 활성체, 즉 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사물질일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "길항제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 핵 호르몬 수용체의 작용제 유도된 전사 활성을 감소시키는 소분자 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "작용제"는 공지된 작용제의 부재 하에 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "역작용제"는 핵 호르몬 수용체에 결합하고 후속하여 공지된 작용제의 부재 하에 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기본 수준을 감소시키는 소분자 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "조절한다"는, 오직 예로서, 표적의 활성의 증대, 표적의 활성의 저해, 표적의 활성의 제한, 또는 표적의 활성의 연장을 포함하는 표적의 활성을 변경하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
용어 "FXR 조절제"는 FXR 작용제, 길항제 및 조직 선택적 FXR 조절제, 및 세포에서 FXR의 발현 및/또는 단백질 수준을 유도하는 다른 물질을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 임의의 포유동물 종류의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다. 당해 분야의 당업자는 포유동물의 일 종에서 병리학의 중증도를 감소시키는 치료가 포유동물의 또 다른 종에 대한 치료의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
용어 "치료", "치료하는" 또는 "치료"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 완화, 약화 또는 경감, 추가적인 증상의 예방, 질환 또는 병태의 저해, 예를 들어 질환 또는 병태의 진행의 정지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행의 유발, 질환 또는 병태에 의해 생긴 컨디션의 완화, 또는 예방학적으로 및/또는 치료학적으로 질환 또는 병태의 증상의 중단을 포함한다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 점막경유, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 오직 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사, 및 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은, 대개 데포 제제 또는 지속 방출 제형 내에, 예를 들어 직접적으로 장기로의 화합물의 주사를 통한, 전신 방식보다는 국소로 투여된다. 구체적인 실시형태에 있어서, 장기작용 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더구나, 다른 실시형태에 있어서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템에서, 예를 들어 장기 특이적 항체에 의해 코팅된 리포솜에서 전달된다. 이러한 실시형태에 있어서, 리포솜은 장기로 표적화되고 장기에 의해 선택적으로 흡수된다. 훨씬 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 신속 방출 제형의 형태로, 연장 방출 제형의 형태로, 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 훨씬 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 국소로 투여된다.
FXR 조절제의 약제학적 조성물 및 투여 방법
본 명세서에 기재된 바와 같은 FXR 조절제의 투여는, 단독의 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된, 치료학적 유효량의 FXR 조절제를 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물의 제형으로의 가공을 수월하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 관습적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 대한 적합한 부형제에 관한 추가적인 상세내용은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)](본 명세서에 이러한 개시내용에 대해 참고로 포함됨)에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 수월하게 한다. 본 명세서에 제공된 치료 방법 또는 용도의 실행 시, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물은 치료되는 질환, 장애 또는 병태를 가지는 포유동물에게 약제학적 조성물 중에 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 포유동물은 인간이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대 건강, 사용된 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물은 단독으로 또는 (병용 치료에서처럼) 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 복수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 더구나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 수성 경구 분산제, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제, 에어로졸, 조절 방출 제형, 패스트 멜트 제형(fast melt formulation), 발포성 제형, 동결건조 제형, 정제, 분말, 환제, 드라제, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 멀티미립자 제형, 및 혼합 즉시 방출 및 조절 방출 제형(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 적합한 제형으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 관습적인 방식에서, 예컨대, 오직 예로서, 관습적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
용량 투여는 사용된 투약량 제형 및 투여 경로의 약동학적 매개변수에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태에서 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료되는 포유동물 대상체에 대한 통합 투약량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 연관되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 분량을 함유한다. 투약량 단위 형태에 대한 사양은 (a) FXR 조절제의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과 및 (b) 개체에서의 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물의 배합의 분야에 고유한 제한에 의해 기술되고 이에 따라 직접적으로 달라진다. 당해 분야의 당업자가, 예를 들어 점유한 신체 공간의 용적 또는 환자의 근사 체중 또는 신체 표면적에 따라 특정한 용량을 용이하게 계산할 수 있다. 용량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 또한 결정될 것이다. 당해 분야의 당업자가 치료에 적절한 투약량의 결정에 필요한 계산의 추가의 개선을 만든다. 표적 세포의 검정 제형에서 본 명세서에 개시된 FXR 조절제 활성의 견지에서 당해 분야의 당업자가 부당한 실험 없이 이러한 계산을 할 수 있다. 정확한 투약량은 표준 용량-반응 연구와 연결되어 결정된다. 실제로 투여된 조성물의 양은 치료되는 병태 또는 병태들, 투여되는 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 투여된 투여 경로를 포함하는 관련 상황의 견지에서 의사가 결정하는 것으로 이해될 것이다.
이러한 FXR 조절제의 독성 및 치료 효율은 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 FXR 조절제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 FXR 조절제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 가능한 손상을 최소화하고 이로써 부작용을 감소시키도록 이환된 조직의 부위로 이러한 조절제를 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울어야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 FXR 조절제의 투약량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에 변할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용된 임의의 FXR 조절제의 경우, 치료학적 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 예상될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바대로 IC50(즉, 증상의 최대 절반의 저해를 달성하는 FXR 조절제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하도록 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
투약 방법 및 치료 섭생
본 명세서에 기재된 화합물은 FXR의 조절, 또는, 적어도 부분적으로, FXR의 조절로부터 이익을 얻을, 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제형에서 사용될 수 있다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 본 명세서에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 상기 대상체에 대한 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 수화물을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료 분야에서, 이 조성물은 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환 또는 병태를 이미 겪는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
예방 분야에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 이의 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 용량"인 것으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용될 때, 이 용도에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전의 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 경감시키거나 그렇지 않으면 조절하거나 제한하기 위해 만성으로, 즉 연장된 기간 동안, 예컨대 환자의 수명에 걸쳐 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 계속해서 제공될 수 있고; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 소정의 시간(즉, "약물 휴약") 동안 일시적으로 감소하거나 일시적으로 중단될 수 있다. 약물 휴약의 길이는 2일 내지 1년, 예컨대 오직 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일로 변할 수 있다. 약물 휴약 동안 용량 감소는 약 10% 내지 약 100%, 예컨대 오직 예로서, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%일 수 있다.
환자의 병태의 개선이 발생하면, 유지 용량은 필요한 경우 투여된다. 후속하여, 투여의 투약량 또는 빈도, 또는 둘 다는 개선된 질환, 장애 또는 병태가 보유되는 수준으로 증상의 함수로서 감소할 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발 시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 요한다.
이러한 양에 상응할 것인 소정의 물질의 양은 특정한 화합물, 질환 또는 병태 및 이의 중증도, 치료를 요하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어 투여되는 특정한 물질, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 사례를 둘러싼 특정한 상황에 따라 분야에서 인정된 방식으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 통상적으로 1일 약 0.01㎎ 내지 1일 약 5000㎎, 몇몇 실시형태에 있어서, 1일 약 1㎎ 내지 1일 약 1500㎎의 범위일 것이다. 원하는 용량은 단일 용량 내에 또는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 매일 적절한 간격으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 이상의 준용량으로서 투여되는 분할 용량으로서 편리하게 제시될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 제형에 있을 수 있다. 단위 제형에서, 제형은 하나 이상의 화합물의 적절한 분량을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투약량은 제형의 별개의 분량을 함유하는 패키지의 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 바이알 또는 앰플 내의 패키징된 정제 또는 캡슐 및 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 용량 비재밀폐형 용기에서 패키징될 수 있다. 대안적으로, 조성물 중에 보존제를 포함하는 것이 통상적인 경우에 다중 용량 재밀폐형 용기를 사용할 수 있다. 오직 예로서, 비경구 주사에 대한 제형은 앰플(이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는 단위 제형, 또는 첨가된 보존제를 가지는 다중 용량 용기에 제시될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물에 적절한 1일 투약량은 약 0.001㎎/㎏ 내지 약 30㎎/㎏이다. 일 실시형태에 있어서, 1일 투약량은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏이다. 인간(이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는, 더 큰 포유동물에서의 표시된 1일 투약량은, 단일 용량으로 또는 1일 4회 이하(이것으로 제한되지는 않음)를 포함하는 분할 용량으로, 또는 연장 방출 형태로 편리하게 투여되는, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 제형은 약 1 내지 약 500㎎의 활성 성분을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 단위 투약량은 약 1㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 400㎎ 또는 약 500㎎이다. 상기 범위는 개별 치료 섭생과 관련한 변수의 수가 크므로 단지 제안이고, 이 추천된 값으로부터의 상당한 이탈이 드물지 않다. 이러한 투약량은, 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도 및 의사의 판단으로 제한되지 않는, 다수의 변수에 따라 변할 수 있다.
이러한 치료학적 섭생의 독성 및 치료 효율은, LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)의 결정(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는, 실험 동물 또는 세포 배양에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 LD50과 ED50 사이의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약량은 바람직하게는 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에 변할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시의 목적을 위해 제공되고, 본 명세서에 제공된 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이 실시예에서 그리고 본 명세서에 걸쳐 모든 문헌 인용은 모든 법적 목적이 이로써 제공되도록 본 명세서에 참고로 포함된다.
하기 실시예는 예시의 목적을 위해 제공되고, 본 명세서에 제공된 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이 실시예에서 그리고 본 명세서에 걸쳐 모든 문헌 인용은 모든 법적 목적이 이로써 제공되도록 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 합성을 위한 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나 상업용 공급처, 예컨대 시그마-알드리치사, 아크로스 오가닉스사, 플루카사(Fluka) 및 피셔 사이언티픽사(이들로 제한되지는 않음)로부터 얻어질 수 있다.
실시예 1: (E)- 아이소프로필 6-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤조일)-4,4-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 ( 1)의 합성
Figure pct00499
표제의 화합물 (1)은, 전문이 참고로 본 명세서에서 원용되는 PCT/US15/62017에 개요된 바와 같은 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS m/z: 509.3 [M + H]+.
화학식 (Va) 및 (VIa)의 화합물의 일반적인 합성 절차:
Figure pct00500
단계 1: 에탄올(400㎖) 중의 하이드라진 수화물(34.4g, 0.687㏖, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 에탄올(1000㎖) 중의 화합물 1의 화합물 1(150g, 0.62㏖)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(2000㎖) 중에 용해시키고, 5% 시트르산(2000㎖), 포화 NaHCO3(2000㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜 밝은 황색의 고체, 화합물 2(113g, 88%)를 얻었다.
단계 2: 아세트산(200㎖) 중의 화합물 2(20.0g, 96.1m㏖)의 용액에 아세트산나트륨(23.6g, 288.3m㏖, 3.0당량)을 첨가하였다. 현탁된 용액에 Br2(14.7㎖, 288.3m㏖, 3.0당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 밀봉 관에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매 및 Br2를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(600㎖)에 의해 희석하고, 물(2x600㎖), 포화 NaHCO3(600㎖) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/EA = 9/1)에 의해 정제하여 아이보리색의 고체 3(20gx2 배취; 51.4g, 188.3㏖, 98%)을 얻었다.
단계 3: 건조 THF(1.2ℓ) 중의 화합물 3(96.5g, 353.4m㏖, 1.0당량)의 용액을 얼음물 욕 내에서 냉각시켰다. MeMgBr(471㎖, 에터 용액 중의 3M, 1.41㏖, 4.0당량)을 적하하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분에 걸쳐, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이후 포화 NH4Cl 용액(1.6ℓ)에 의해 급냉시켰다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/EA = 9/1)에 의해 정제하여 아이보리색의 고체 4(69.1g, 253.2m㏖, 72%)를 얻었다.
단계 4: 다이클로로메탄(500㎖) 중의 브롬화인듐(m)(6.5g, 18.3m㏖, 0.1당량)의 현탁액에 트라이메틸실릴 사이아나이드(69㎖, 549.4m㏖, 3.0당량)를 첨가하였다. 이 혼합물에, 실온에서, 다이클로로메탄(1500㎖) 중의 화합물 4(50.0g, 183.1m㏖, 1.0당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 NaHCO3과 다이클로로메탄에 분배하고 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 1회 초과 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 내지 DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 갈색의 오일 5(50gx2 배취; 107.1g)를 얻었다.
단계 5: CH3CN(1600㎖) 중의 화합물 5(56.3g, 199.7m㏖, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(82.8g, 599.1m㏖, 3.0당량) 및 PMBC1(32.5㎖, 239.6m㏖, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 무기 고체를 여과에 의해 제거하고, 모 액체를 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hex/EA = 9/1)에 의해 정제하여 황색의 오일 6(56.3g, 50.8gx2 배취, 133.5g, 332.0m㏖, 91%)을 얻었다.
단계 6A: 건조 에터(40㎖) 중의 아연 가루(4.1g, 31.0m㏖, 2.0당량)의 현탁액에 HCl(에터 중의 2M 용액; 2㎖, 0.13당량)을 적하하였다. 현탁액을 환류로 가열하고, 아이소프로필 브로모아세테이트(4㎖, 31.0m㏖, 2.5당량)를 적하하였다. 용액을 이 온도에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다.
단계 6B: 무수 THF(100㎖) 중의 6((5.0g, 12.4m㏖, 1.0당량)의 용액에 아르곤 하에 Pd(P(tBu)3)2(5.1g, 9.94m㏖, 0.8당량)를 첨가하였다. 단계 6A로부터의 (2-아이소프로폭시-2-옥소에틸) 아연 브로마이드의 용액을 적하하였다. 생성된 혼합물을 10분 내에 실온으로부터 75℃로 가열하면서 오일 욕 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl(200㎖)에 의해 급냉시켰다. 에틸 아세테이트에 의해 생성물을 추출한 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hex/EA = 9/1 Hex/EA = 6/1)에 의해 정제하여 아이보리색의 오일 7(2.4g, 5.7m㏖, 46%)을 얻었다.
단계 7: THF(80㎖) 및 iPrOH(160㎖) 중의 화합물 7(7.8g, 18.42m㏖, 1.0당량)의 용액에 물(40㎖) 중의 Boc 무수물(8.04g, 36.84m㏖, 2.0당량) 및 Ra-Ni 슬러리를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 40psi에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 조심스럽게 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, HX/EA = 5/1)에 의해 정제하여 점착성 오일 8(6.9g, 71%)을 얻었다.
단계 8: 화합물 8(6.9g, 13.08m㏖)을 브레데렉(Bredereck) 시약(55㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 질소에 의해 플러쉬 처리하고, 이후 밀봉 관 내에서 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2(500㎖)에 의해 희석하였다. 유기 상을 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hx/EA = 2/1)에 의해 정제하여 점착성 오일 9(6.8g, 89%)를 얻었다.
단계 9A: 건조 CH2Cl2(50㎖) 중의 화합물 9(6.8g, 11.67m㏖)의 용액에 TFA(30㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(500㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 유리 아민 중간체를 얻었다.
단계 9B: iPrOH(100㎖) 중의 단계 9A로부터의 중간체의 용액에 물(3.4㎖) 중의 농축 HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 관 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(500㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hx/EA = 2/1)에 의해 정제하여 고체 10(3.7g, 72%)을 얻었다.
단계 10: 건조 THF(50㎖) 중의 10(2g, 4.57m㏖)의 용액에 0℃에서 LiHMDS(헥산 중 1M, 6.85㎖, 1.5당량)를 적하하였다. 이후, 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드(1.15㎖, 2.0당량)를 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 의해 급냉시키고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, Hx/EA = 5/1)에 의해 정제하여 고체 11(2g, 75%)을 얻었다.
단계 11: TFA(20㎖) 중의 화합물 11(2g, 3.46m㏖)의 용액을 밀봉 관 내에서 90℃에서 10분 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/Hx/EA = 10/20/0.5)에 의해 정제하여 표제의 화합물 12(1.3g, 82%)를 얻었다.
실시예 2: (E)- 아이소프로필 6-(4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)벤조일)-4,4-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 (2)의 합성
Figure pct00501
표제의 화합물 (2)는 PCT/US15/62017에 그리고 표제의 화합물 (1)에 대해서 위에서 개요된 바와 유사한 방식으로 제조되었다. LCMS m/z: 532.3 [M + H]+.
실시예 3: (E)- 아이소프로필 4,4-다이메틸-6-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤조일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 (3)의 합성
Figure pct00502
표제의 화합물 (3)은 PCT/US15/62017에 그리고 표제의 화합물 (1)에 대해서 위에서 개요된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS m/z: 564.4 [M + H]+.
실시예 4: (E)- 아이소프로필 4,4-다이메틸-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 (4)의 합성
Figure pct00503
표제의 화합물 (4)는 PCT/US15/62017에 그리고 표제의 화합물 (1)에 대해서 위에서 개요된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS m/z: 535.3 [M + H]+.
실시예 5: (E)- 아이소프로필 6-(3,5-다이플루오로-4-(2-몰폴리노에톡시)벤조일)-4,4-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 (5)의 합성
Figure pct00504
표제의 화합물 (5)는 PCT/US15/62017에 그리고 표제의 화합물 (1)에 대해서 위에서 개요된 바와 유사한 방식으로 제조된다. LCMS m/z: 587.4 [M + H]+.
실시예 6: (E)- 아이소프로필 4,4,7-트라이메틸-6-(4-(2-몰폴리노에톡시)벤조일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 (10)의 합성
Figure pct00505
표제의 화합물 (10)은 위에서 개요된 바와 같이 제조된다. 합성 반응식은 화학식 (VIa)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능한 합성 반응식을 제공한다.
대안적으로, 중간체 (8)은 화학식 (Va)의 화합물에 대해서 이하의 반응식에서 개요된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00506
실시예 7: (E)- 아이소프로필 7-에틸-4,4-다이메틸-6-(4-(2-몰폴리노에톡시)벤조일)-3-(트라이플루오로메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로피라졸로[3,4-d]아제핀-8-카복실레이트 (20)의 합성
Figure pct00507
표제의 화합물 (20)은 화학식 (VIa)의 화합물에 대해서 위에서 개요된 바와 같이 제조된다.
실시예 8: 6-(3,4-다이플루오로벤조일)-9-에틸-4,4-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로피라졸로[3,4-d]피리도[4,3-b]아제핀-10(1H)-온 (25)의 합성
Figure pct00508
표제의 화합물 (25)는 화학식 (VIa)의 화합물에 대해서 위에서 개요된 바와 같이 제조된다.
실시예 9: 6-(3,4-다이플루오로벤조일)-8-에틸-4,4-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피롤로[3,4-b]아제핀-9(4H)-온 (29)의 합성
Figure pct00509
표제의 화합물 (29)는 화학식 (VIa)의 화합물에 대해서 위에서 개요된 바와 같이 제조된다.
화합물의 추가의 합성
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이하의 반응식에서 개요된 바와 같이 제조된다.
반응식 1은 화학식 (I), (Ia)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00510
반응식 2는 화학식 (I), (Ia)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00511
반응식 3은 화학식 (I), (Ia)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00512
반응식 4는 화학식 (I), (Ia)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00513
반응식 5는 화학식 (IV)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00514
반응식 6은 화학식 (II)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00515
반응식 7은 화학식 (II)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00516
반응식 8은 화학식 (III) 및 (IIIa)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00517
반응식 9는 화학식 (IV) 및 (IVa)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00518
반응식 10은 화학식 (Ia)의 화합물에 대해서 일반적으로 적용 가능하다:
Figure pct00519
실시예 10: FXR 작용제 검정
DMSO 용액 중 3.33mM의 화합물에서 시작하여, 5㎕의 화합물을 10㎕의 DMSO로 희석시킴으로써 10-점 3-배 연속 희석을 행하였다. 이어서, 연속 희석된 화합물을 DMEM에 1:33으로 희석시켰다. 이어서, 이 배지를 세포를 갖는 배양 배지(10 ㎕/웰)에 10-배 희석시켰다. 모든 농도점은 두 벌로 검정한다. 플레이트를 37℃에서 20시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 20㎕의 배양 배지를 각 웰로부터 제거하고 50㎕의 검정 용액(Pierce™ 가우시아 루시페라제 플래시 검정 키트(Gaussia Luciferase Flash Assay Kit))과 혼합하였다. 엔비전 마이크로플레이트 리더(Envision microplate reader)로 Luc 기질의 첨가 직후에 발광을 측정하였다. 원시 데이터를 CDD에 업로드하고, CDD로 적분된 레벤베르크-마쿼트 알고리즘(Levenberg-Marquardt algorithm)을 이용해서 용량-반응 곡선을 생성하였다. 음성 대조군인 DMSO가 각 플레이트 상에 포함되어, CDD 내장 정규화 함수로 데이터를 정규화하는데 사용된다. 검정에 대한 EC50 데이터는 표 1에 나타낸다.
화합물 FXR EC50
1 B
2 A
3 B
4 C
5 A
A = 200nM 미만의 EC50; B = 200nM 이상 1μM 미만의 EC50; C = 1μM 이상 10μM 미만의 EC50.
실시예 11: FXR 작용제 전사활성화 검정
전사활성화 검정을 위해, 세포를 100ng의 리포터 벡터 및 10ng의 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시킨다. 40 나노그램의 pGL4.74를 형질감염 효율에 대한 내부 대조군으로서 사용한다. pGEM 벡터를 첨가하여 각각의 검정에서 형질감염된 DNA의 양을 정규화한다(2㎍). 제조사의 프로토콜에 따라 FuGENE HD(Roche(독일 만하임)를 이용하여 모든 형질감염을 수행한다. 형질감염 24시간 후, 세포를 추가로 18시간 동안 증가하는 농도의 시험 화합물에 의해 자극시킨다. 대조군 배양물은 비히클(0.1% DMSO) 단독을 공급받는다. 루시퍼라제 값을 형질감염 효율에 대해 렌일라 레니포르미스(Renilla reniformis) 루시퍼라제 단위에 의해 정규화한다.
실시예 12: 비알코올성 지방간염 (NASH) 및 진행성 섬유증을 갖는 대상체에서의 화학식 (I), ( Ia ), (II), ( IIa ), (III), ( IIIa ), (IV), ( IVa ), (V), (Va), ( Vb ), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 안전성을 평가하기 위한 1상 연구
이 연구의 1차 목적은, 진행된 간 섬유증을 가지는 생검 입증된 NASH를 가지는 대상체에게 경구 투여될 경우, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물에 대한 안전성, 내약성 및 용량 제한 독성(DLT)을 규명하는 것이다.
Figure pct00520
화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 다회 용량의 안전성 및 내약성;;
Figure pct00521
인슐린 저항성 및 포도당 항상성에 대한 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 2 용량 수준(25㎎ 및 50㎎)의 효과; 및
Figure pct00522
간 및 대사 기능 및 염증의 생화학 마커 및 간 효소의 평가에 의해 측정된, 간세포 기능에 대한 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 효과.
환자: 적격인 대상체는 18세 내지 75세의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
내포 기준:
Figure pct00523
국가 규제에 따른 임상시험 심사 위원회(Institutional Review Board; IRB) 승인된 서면 동의서 및 프라이버시 언어(예를 들어, 미국 지역에 대한 건강 보험 양도 및 책임에 관한 법[Health Insurance Portability and Accountability Act; HIPAA] 인증)를 스크리닝 평가 및 시험을 포함하는 임의의 연구 관련 절차 전에 대상체 또는 법적 권한 대표자로부터 얻어야 한다.
Figure pct00524
대상체는 동의 시에 18세 이상 76세 미만이다.
Figure pct00525
대상체는 진행된(브룬트(Brunt) 3 병기) 간 섬유증을 가지는 NASH의 한정적 진단을 나타내는 스크리닝으로부터 12개월 내에 경피 간 생검을 받았다.
배제 기준:
Figure pct00526
대상체는 임신 또는 수유 여성이다.
Figure pct00527
현재의 상당한 알코올 섭취 또는 스크리닝 전의 1년 내에 임의의 시간에 연속 3개월 초과의 기간 동안 상당한 알코올 섭취의 병력을 가지는 대상체. 상당한 알코올 섭취는 평균적으로 여성에서 1일 20그램 초과 및 남성에서 30그램 초과로 정의된다(미국에서의 표준 드링크는 14그램의 알코올인 것으로 생각된다).
Figure pct00528
대상체는 지역 연구 의사 판단에 기초하여 알코올 섭취를 신뢰할만하게 정량화할 수 없다.
Figure pct00529
대상체는 스크리닝 전의 년에 2주 초과 동안 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)과 조직학적으로 연관된 약물(아미오다론, 메토트렉세이트, 전신 글루코코르티코이드, 테트라사이클린, 타목시펜, 호르몬 대체에 사용된 것 초과의 용량의 에스트로겐, 아나볼릭 스테로이드, 발프로산, 및 다른 공지된 간독소)을 사용한다.
Figure pct00530
대상체는 CYP3A4, 예컨대 급속 작용 오피오이드(알펜타닐 및 펜타닐), 면역억제 약물(사이클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스), 몇몇 심혈관 물질(에르고타민, 퀴니딘 및 디하이드로에르고타민), 및 선택 정신신경용제(피모지드)에 의해 대사되는 좁은 치료학적 창을 가지는 약물의 사용을 요한다.
Figure pct00531
대상체는 이전에 비만대사 시술(예를 들어, 위 성형술, 루엔와이 위 우회술(Roux-en Y gastric bypass))을 받았거나 (연구 기간 동안) 계획 중이다.
Figure pct00532
대상체는 미지 기원의 열의 진단 및 가능한 중심관 패혈증의 증거를 포함하는 공존 감염을 가진다(대상체는 치료 시작 시 무열이어야 한다).
Figure pct00533
스크리닝 시 100,000/mm3 미만의 혈소판 수를 가지는 대상체.
Figure pct00534
스크리닝 시 임의의 하기 비정상의 존재에 의해 정의된 간 대상부전의 임상 증거를 가지는 대상체.
Figure pct00535
3.5그램/데시리터(g/㎗) 미만의 혈청 알부민.
Figure pct00536
1.1 초과의 INR.
Figure pct00537
1.3밀리그램/데시리터(㎎/㎗) 초과의 직접 빌리루빈.
Figure pct00538
대상체는 출혈 식도 정맥류, 복수 또는 간성뇌증의 병력을 가진다.
Figure pct00539
대상체는 C형 간염의 병력을 가진다. C형 간염 항체를 가지는 것으로 스크린 시 발견된 환자는, HCV RNA에 대해 음성인 PCR인 경우에도, 이 연구로부터 배제된다.
Figure pct00540
대상체는 만성 간 질환의 다른 형태의 증거를 가진다.
Figure pct00541
B형 간염 표면 항원의 존재에 의해 정의된 B형 간염.
Figure pct00542
양립성 간 조직학에 의해 정의된 진행 중인 자가면역 간 질환의 증거.
Figure pct00543
(ⅰ) 주로 알칼리 포스파타제 상승에 기초한 담즙 울혈의 생화학 증거, (ⅱ) 항미토콘드리아 항체의 존재, (ⅲ) 비화농성 파괴적 담관염 및 소엽 담관의 파괴의 조직학적 증거의 이들 기준 중 적어도 2의 존재에 의해 정의된 원발성 담즙성 간경변.
Figure pct00544
원발성 경화성 담관염.
Figure pct00545
정상 및 양립성 간 조직학의 한계 미만의 세룰로플라즈민에 의해 정의된 윌슨병이다.
Figure pct00546
간 조직학에서의 진단학적 특징에 의해 정의된 알파-1-안티트립신 결핍증(정상 미만의 알파-1 안티트립신 수치로 확인됨; 연구 의사의 결정으로 배제).
Figure pct00547
간 생검에서 3+ 또는 4+ 착색 가능 철의 존재에 의해 정의된 혈색소증 또는 철분 과다의 병력.
Figure pct00548
통상적인 노출 및 병력에 기초하여 정의된 약물 유도 간 질환이다.
Figure pct00549
공지된 담관 폐색.
Figure pct00550
의심되는 또는 증명된 간암.
Figure pct00551
NASH 이외의 간 질환의 임의의 다른 타입.
Figure pct00552
스크리닝 시 300단위/리터(U/ℓ) 초과의 혈청 ALT를 가지는 대상체.
Figure pct00553
스크리닝 시 1.5㎎/㎗ 이상의 혈청 크레아티닌을 가지는 대상체.
Figure pct00554
무작위화 전에 30일에 시작하는 기간 동안 NASH 또는 간 질환 또는 비만을 개선하거나 치료하는 것으로 생각되는 임의의 처방 또는 일반의약품 약제 또는 한방 치료를 사용하는 대상체. 비타민 E 또는 오메가-3 지방산을 사용하는 대상체는 이의 사용을 계속할 수 있다.
Figure pct00555
대상체는 0일 전에 8주 내에 대수술, 상당한 외상성 손상, 또는 연구의 과정 동안 대수술 시술의 필요의 기대를 가진다.
Figure pct00556
담즙 우회의 병력을 가지는 대상체.
Figure pct00557
인간 면역결핍 바이러스 감염에 대한 공지된 긍정성을 가지는 대상체.
Figure pct00558
아마도 5살 미만의 수명을 가지는 활발한 심각한 의학 질환을 가지는 대상체.
Figure pct00559
스크리닝 전의 년에 흡입 또는 주사 약물을 포함하는 활성 물질 남용을 가지는 대상체.
Figure pct00560
0일 전에 12개월 내에 임상적으로 유의미하고 제어되지 않는 심혈관 질환(예를 들어, 비조절 고협압, 심근경색, 협심증), 뉴욕 심장 협회 등급 II 이상의 울혈성 심부전, 약제를 요하는 중증 심장 부정맥, 또는 등급 II 이상의 말초 혈관 질환을 가지는 대상체.
Figure pct00561
대상체는 무작위화 전 30일에 조사 신약(investigational new drug; IND) 실험에 참여하였다.
Figure pct00562
대상체는 조사 연구에서 참여에 높은 위험으로 생각되는 임상적으로 상당한 의학 또는 정신병적 병태를 가진다.
Figure pct00563
대상체는 조사자의 의견상 연구의 완료를 방해하거나 순응도를 저해하는 임의의 다른 병태를 가진다.
Figure pct00564
대상체는 이전에 GR MD 02에 노출되었다.
Figure pct00565
연구 약물 또는 이의 부형제 중 어느 것에 대해 공지된 알레르기를 가지는 대상체.
Figure pct00566
재발을 보이지 않는 추적관찰의 적어도 5년에 (피부의 기저 및 편평 세포 암종 및 자궁경부의 상피내 암종 이외의) 악성 질환을 가지는 대상체.
Figure pct00567
대상체는 스크리닝 검사에서 급성 또는 만성 폐 질환을 나타내는 비정상 흉부 x선을 가진다.
연구 설계:
Figure pct00568
배정: 무작위화
Figure pct00569
종점 분류: 안전성/효율 연구
Figure pct00570
중재 모델: 동시 배정
Figure pct00571
마스킹: 이중 맹검(대상체, 조사자)
Figure pct00572
1차 목적: 치료
1차 결과 측정치:
Figure pct00573
이 연구의 1차 목적은, 진행된 간 섬유증을 가지는 생검 입증된 NASH를 가지는 대상체에게 정맥내 투여될 경우, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물에 대한 내약성 및 용량 제한 독성(DLT)을 포함하는 안전성을 규명하는 것이다. 구체적으로, 이 측정치는 DLT를 나타내는 치료 응급 부작용을 경험한 다수의 대상체에 의해 평가될 것이다.
2차 결과 측정치:
Figure pct00574
2차 목적은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 제1 용량 PK 프로필을 규명하는 것이다. PK 프로필은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 AUC(혈장 농도 대 시간 곡선 하의 면적) 및 Cmax(피크 혈장 농도)에 의해 평가된다.
Figure pct00575
연구의 2차 목적은 제1 용량 후 3일에 시작하는 1일 경구 용량의 투여 후 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 PK 프로필 및 혈청 수준 누적을 규명하는 것이다.
Figure pct00576
2차 목적은 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), AST:ALT의 비율, 알칼리 포스파타제, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGTP)의 변화; AST/혈소판 비율 지수의 변화를 평가하는 것이다. [ 기간: 기준선; 7주(연구의 종료) ] [ 안전성 문제로서 지정: 아니오 ]
Figure pct00577
이 연구의 2차 목적은 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), AST:ALT의 비율, 알칼리 포스파타제, 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGTP) 수준의 변화; 및 AST/혈소판 비율 지수의 변화를 평가하는 것이다.
Figure pct00578
이 연구의 2차 목적은 혈청 중의 탐구적 약물학적 바이오마커의 변화를 평가하는 것이다. [ 기간: 기준; 7주(연구의 종료) ] [ 안전성 문제로 지정: 아니오 ]
Figure pct00579
이 연구의 2차 목적은 갈렉틴-3, 염증, 세포사 및 섬유증 마커를 포함하는 혈청 중의 탐구적 약물학적 바이오마커의 수준을 평가하는 것이다.
Figure pct00580
간 및 대사 기능의 생화학 마커 및 간 효소의 평가에 의해 측정된 간세포 기능.
Figure pct00581
이 연구는 진행된 섬유증을 갖는 생검-입증된 NASH를 가지는 대상체에서 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 안전성, 내약성 및 용량 제한 독성(DLT)을 순차적인 방식으로 평가하기 위한 용량 범위 연구이다. 이것은, 7주 동안 1일 1회 경구 투여될 경우, 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물의 안전성을 평가하기 위한 3개의 순차적인 코호트로 이루어진 용량 상승 설계이다. 각각의 코호트는 8명의 대상체로 이루어질 것이고, 6명은 화학식 (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) 또는 (VIb)의 화합물을 받도록 무작위화되고 2명은 위약을 받도록 무작위화된다. 데이터 안전성 모니터링 위원회(data safety monitoring board: DSMB) 및 FDA 검토에 기초하여, 8명의 대상체로 이루어진 2개의 추가적인 코호트가 수행될 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 오직 예시적인 목적을 위한 것이고, 몇몇 실시형태에 있어서, 다양한 변형 또는 변경은 개시내용의 이해범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (21)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00582

    식 중,
    -X-Y-Z-는
    Figure pct00583
    이고;
    R1은 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R11은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19, R20, 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21과 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서 하기 화학식 (Va)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00586
    .
  3. 제1항에 있어서 하기 화학식 (Vb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00587
    .
  4. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, R6은 -C(O)N(R27)R28이고, R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, R2는 -C(O)OR25, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서, R25는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, R2는 -C(O)N(R25)R26인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서, R3은 -C(O)N(R21)R22or -S(O)2R20인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00588

    식 중,
    -X-Y-Z-는
    Figure pct00589
    로부터 선택되고;
    R1은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CN, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)R26,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴), -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R20, -C(O)N(R21)R22, -C(O)N(R21)S(O)2R24, -C(O)N(R23)N(R21)R22, -C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)R20, -N(R23)C(O)N(R21)R22, -N(R23)C(O)N(R21)S(O)2R24, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)R22, -N(R20)C(O)N(R23)N(R21)S(O)2R24, -N(R23)C(O)OR20, -P(O)OR20, 및 -P(O)(OR19)OR20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 및 -C(O)N(R27)R28로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일 및 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 아미노, 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R19, R20 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R21과 R22는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    R24는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알켄일, 선택적으로 치환된 C2-C6알킨일, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(아릴), 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 -(C1-C2알킬렌)-(헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R27과 R28은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
  13. 제12항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00592

    식 중,
    R30은 할로겐,
    Figure pct00593
    이고;
    각각의 R31은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬아민, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R34와 R35는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 C2-C9헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
    t는 2, 3, 또는 4이다.
  14. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00594

    Figure pct00595
    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 구조는,
    Figure pct00596
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 구조는,
    Figure pct00597
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 구조는,
    Figure pct00598
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 구조는,
    Figure pct00599
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 구조는,
    Figure pct00600
    인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 결합제, 및 제1항, 제12항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor; FXR)) 조절로부터의 유익을 얻을 포유동물에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항, 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하되, 포유동물에서의 상기 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 이상지질혈증, 지방이상증, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 질환, 죽상동맥경화성 질환 사건, 죽상경화성 심혈관질환, X 증후군, 진성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙정체증 및 비만, 원발성 담즙성 경변증(PBC), 원발 경화성 담관염(PSC), 및 담도 폐쇄증, 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 바이러스성 간염, 또는 자가면역 간염과 연관된 섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 문액압 항진증, 위장 장애, 당뇨병성 신장병, 신장 섬유증, 또는 국소 분절성 사구체경화증인, 포유동물에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법.
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