KR20090094125A - Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자 - Google Patents

Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자

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KR20090094125A
KR20090094125A KR1020097013701A KR20097013701A KR20090094125A KR 20090094125 A KR20090094125 A KR 20090094125A KR 1020097013701 A KR1020097013701 A KR 1020097013701A KR 20097013701 A KR20097013701 A KR 20097013701A KR 20090094125 A KR20090094125 A KR 20090094125A
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브란트 클레이튼 보렌
브렛 비. 부쉬
샤오-후이 구
바수 잠말라마다카
샤오 포 루
리차드 마틴
라주 모한
에드윈 슈바이저
윌리암 씨. 주니어 스티븐스
티에 린 왕
이농 시에
웨이 쑤
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엑셀리시스, 인코포레이티드
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Abstract

간 X 수용체(LXR) 및 파나소이드(Farnesoid) X 수용체(FXR)의 활성 조절자로서 유용한, 화학식 LX-LXIV의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 또는 전구약물이 개시되는데, 여기서 R00, R200, R400, R500, J11, J21, G1, G21, 및 Q는 본 명세서에 정의되어 있다. 상기 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

ＬＸＲ 및 ＦＸＲ 조절자{LXR AND FXR MODULATORS}
발명의 배경
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2006년 12월 8일에 출원된, 미국 가특허 출원 제60/869,198호에 대하여 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 간 X 수용체(liver X receptors, LXRs), 및/또는 파나소이드 (X) 수용체(Farnesoid (X) receptors, FXRs)의 활성을 조절하는 화합물과 관련이 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 간 X 수용체 및 파나소이드 X 수용제를 조절하기 위한 상기 조성물을 활용하는 방법을 제공한다. 특히, 피라졸 및 이미다졸 이성질체 및 유도체가 LXR 및/또는 FXR의 활성을 조절하기 위해 제공된다.
핵 수용체(Nuclear Receptors)
핵 수용체는 구조적으로 그리고 기능적으로 관련이 있는 조절 단백질의 수퍼패밀리이며 예를 들어, 스테로이드, 레티노이드, 비타민 D와 갑상선 호르몬에 관한 수용체이다(참조예: Evans (1988) Science 240:889-895). 이러한 단백질은 이들의 타깃 유전자의 프로모터내 시스-작용 엘리먼트(cis-acting elements)에 결합하며 상기 수용체에 대한 리간드에 반응하여 유전자 발현을 조절한다.
핵 수용체는 이들의 DNA 결합 특성에 기초하여 분류될 수 있다(참조예: Evans, 전게서 및 Glass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407). 예를 들어, 한 부류의 핵 수용체는 역 반복단위(inverted repeats)로서 조직화된 호르몬 반응 엘리먼트(hormone response elements, HREs)에 동형이합체(homodimers)로서 결합하는 글루코코르티코이드, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴 및 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체를 포함한다(참조예: Glass, 전게서). 레티노산, 갑상선 호르몬, 비타민 D, 지방산/퍼옥시좀 증식자(peroxisome proliferators)(즉, PPARs(peroxisome proliferator activated receptors)) 및 엑디손(ecdysone)에 의해 활성화되는 그러한 수용체를 포함하는, 두번째 부류의 수용체는, 이형이합체(heterodimers)로서 공통 파트너, 레티노이드 X 수용체(즉, RXR, 이것은 9-cis 레티노산 수용체로도 공지되어 있음; 참조예: Levin et al. (1992) Nature 355:359-361 및 Ileyman et al. (1992) Cell 68:397-406)와 함께 HRE에 결합한다.
RXR은 이들이 동형이합체로서 DNA에 결합하고 DNA에 결합하기 위해 다수의 추가 핵 수용체에 관한 이형이합체 파트너로서 요구된다는 점에서 핵 수용체 중에서 독특하다(참조예: Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83:841-850). 클래스 II 핵 수용체 수퍼패밀리로 명명된, 전자의 수용체는 유전자 발현의 중요한 조절자로서 확립되거나 연루된 다수 수용체를 포함한다.
RXRα, β, 및 γ를 코딩하는 3가지 RXR 유전자가 존재하는데(참조예: Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), 상기 유전자 모두는 비록 생체내에서(in vivo) 파트너 수용체에 의해 독특한 RXR 아형에 대한 선호인 것으로 보이지만, 클래스 II 수용체 중 임의의 수용체와 이형이합체화할 수 있다(참조예: Chiba et al. (1997) MoI. Cell. Biol. 17:3013-3020). 성체 간에서, RXRα는 상기 3가지 RXR 중 가장 풍부한데(참조예: Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6:329-344), 이는 이것이 클래스 II 핵 수용체에 의한 조절에 관여하는 간 기능에 현저한 역할을 할 수 있음을 제시한다. 또한 문헌[Wan et al. (2000) MoI. Cell. Biol. 20:4436-4444]을 참조하라.
오르판(Orphan) 핵 수용체
조절 단백질의 핵 수용체 수퍼패밀리에는 잘 알려져 있는 핵 수용체 및 공지된 리간드가 결여된 그러한 것들이 포함된다. 전자의 카테고리에 속하는 핵 수용체는 오르판 핵 수용체로 지칭된다. 오르판 수용체에 대한 활성자에 관한 연구는 이전에 알려지지 않은 신호전달 경로의 발견을 가져왔다(참조예: Levin et al., (1992), 전게서 및 Heyman et al., (1992), 전게서). 예를 들어, 콜레스테롤 이화작용과 같은 생리학적 과정에 관여된, 답즙산은 파나소이드 X 수용체(FXR)에 대한 리간드인 것으로 보고되었다.
중간 대사 생성물이 박테리아와 효모에서 전사 조절자로서 역할하는 것으로 알려져 있기 때문에, 그러한 분자는 고등 개체에서 유사한 역할을 할 수 있을 것이다(참조예: Tomkins (1975) Science 189:760-763 및 O'Malley (1989) Endocrinology 125:1119-1120). 예를 들어, 고등 진핵생물에서 한 생합성 경로는 메발로네이트(mevalonate) 경로인데, 이것은 콜레스테롤, 담즙산, 포르피린, 돌리콜(dolichol), 유비퀴논, 카로테노이드, 레티노이드, 비타민 D, 스테로이드 호르몬 및 파네실화된(farnesylated) 단백질의 합성을 야기한다.
LXR α 및 LXR β
LXRα는 간에서 현저하게 발견되며, 신장, 내장, 지라 및 부신 조직에서 더 낮은 수준으로 발견된다(참조예: Willy, et al. (1995) Gene Dev. 9(9):1033-1045). LXRβ는 포유동물내에 편재하며 검사된 거의 모든 조직에서 발견되었다. LXR은 특정한 천연적으로 생성되는, 콜레스테롤의 산화된 유도체에 의해 활성화된다(참조예: Lehmann, et al. (1997) J. Biol. Chem. 272(6):3137-3140). LXRα는 옥시콜레스테롤에 의해 활성화되며 콜레스테롤 대사를 촉진한다(Peet et al. (1998) Cell 93:693-704). 따라서, LXR은, 예를 들어, 콜레스테롤 대사에서 소정 역할을 하는 것으로 생각된다(참조예: Janowski, et al. (1996) Nature 383:728-731).
FXR
FXR(RIP 14(레티노이드 X 수용체-상호작용 단백질-14)로 초기에 분리됨: 참조예: Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85)은 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 일원이고 주로 간, 신장 및 내장에서 발현된다(참조예: Seol et al., 전게서 및 Forman et al. (1995) Cell 81:687-693). 이것은 레티노이드 X 수용체(RXR)와 함께 이형이합체로서 기능하며 타깃 유전자의 프로모터내 엘리먼트와 반응하기 위해 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이형이합체는 가장 높은 친화력으로 역 반복체(inverted repeat)-1(IR-1) 반응 엘리먼트에 결합하는데, 컨센서스 수용체-결합 헥사머는 한개의 뉴클레오티드에 의해 이격(separation)된다. FXR은, FXR이 담즙산(콜레스테롤 대사의 최종 생성물)에 의해 활성화된다는 점에서, 서로 관계가 있는 과정의 일부이며(참조예: Makishima et al. (1999) Science 284: 1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543-553), 이것은 콜레스테롤 이화작용을 억제하는 역할을 한다. 또한, 문헌[Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317]을 참조하라.
핵 수용체 및 질환
핵 수용체 활성은 다양한 질환 및 장애와 연루되어 있는데, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 고콜레스테롤혈증(hyperlipoproteinemia)(참조예: 국제 공개 특허 제 WO 00/57915호), 골다공증(osteoporosis) 및 비타민 결핍(vitamin deficiency)(참조예: 미국 특허 제6,316,5103호), 고지방단백혈증(hyperlipoproteinemia)(참조예: 국제 공개 특허 WO 01/60818호), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 지방이영양증(lipodystrophy), 고혈당증(hyperglycemia) 및 당뇨병(diabetes mellitus)(참조예: 국제 공개 특허 WO 01/82917호), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 담석증(gallstones)(참조예: 국제 공개 특허 WO 00/37077호), 피부 및 점막의 장애(참조예: 미국 특허 제6,184,215호 및 제6,187,814호, 및 국제 공개 특허 WO 98/32444호), 여드름(acne)(참조예: 국제 공개 특허 WO 00/49992호), 및 암, 파킨슨병(Parkin's disease) 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease)(참조예: 국제 공개 특허 WO 00/17334)을 포함한다. LXR, FXR 및 PPAR를 포함하는 핵 수용체 및 오르판 핵수용체의 활성은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 담즙산 생합성, 콜레스테롤 대사 또는 이화, 및 콜레스테롤 7α-히드록실레이스 유전자(CYP7A1) 전자의 조절(참조예: Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:10918-10924), HDL 대사(참조예: Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem.275:39313-39317 및 국제 공개 특허 WO 01/03705), 및 증가된 콜레스테롤 유출 및 증가된 ATP 결합 카세트 수송체 단백질(ABC1)(참조예: 국제 공개 특허 WO 00/78972)를 포함하는 생리학적 과정들에 연루되어 있다.
핵 수용체 FXR 및 LXR은 구조적으로 그리고 밀접하게 관련된 수용체이다. 더욱이, FXR 및 LXR은 지질 항상성(homeostasis)을 유지하기 위해 담즙산, 콜레스테롤, 및 트리글리세리드 대사의 협조된 조절에 중요하고 기능적으로 독특한 역할을 한다. 핵 수용체 및 담즙산/옥시스테롤-조절 유전자는 혈청 콜레스테롤과 트리글리세리드를 저하시키고 심혈관 및 간 질환을 치료하기 위한 약물 치료제를 개발하는데 유력한 타깃이다. 그래서, LXR과 FXR 둘 모두에 대한 이중 활성을 지니는 화합물은 지질 항상성에 대한 심오한 효과를 지닐 수 있으며, LXR과 FXR 둘 모두가 열루된 질환 상태를 더 효과적으로 조절할 수 있다.
LXR 효능제(agonists)의 항-동맥경화성(anti-atherogenic) 효과와 더불어, 세포 배양물과 동물 모델 시스템에서의 연구는 LXR 효능제가 혈장 트리글리세리드 수준을 증가시키고 VLDL 리포프로테인 입자의 증가된 생성을 촉진한다는 것을 입증하였다(Schultz et al., Genes & Development 14:2831-2838 (2000); Repa et al. Genes & Development 14:28119-2830 (2000)). 대조적으로, FXR 효능제를 통한 FXR의 활성화는 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시키고(Maloney et al., J. Med. Chem. 43:2971-2974, (2000)), VLDL 리포프로테인 입자의 생산을 억제시킨다(Hiorkane et al., J. Biol. Chem., 279: 45685-45692 (2004); Sirvent et al., FEBS Lett. 566: 173-177 (2004); Watanabe et al., J. C. Invest. 113 :1408-1418 (2004); 미공개된 엑셀리시스(Exelixis) 자료). 단일 분자로 LXR 및 FXR 둘 모두의 효능제 활성을 겸비한 LXR/FXR 이중 효능제는 고중성지방혈증 및 증강된 VLDL 분비의 원치 않는 부작용을 약화시키면서 항-동맥경화 활성을 나타내어야 한다.
따라서, LXR, FXR, PPAR 오르판 핵 수용체을 포함하는, 핵 수용체의 활성을 조절하는 화합물, 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 그러한 화합물은 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 억제 또는 경감에 유용하다.
발명의 요약
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia-d, IIa-d, 및 III에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 또는 프로드럭(prodrug)을 포함하는데, 이들은 간 X 수용체(LXR)의 활성의 조절자로서 유용하다:
상기 화학식에서, R0, R1, R2, R21, R3, R4, R40, R50, J1, J2, 및 G는 본 명세서에 정의되어 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 LX 및 LXa-b에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 또는 프로드럭을 포함하는데, 이들은 간 X 수용체(LXR)의 활성의 조절자로서 유용하다:
상기 화학식에서, R00, R200, R300, R400, R500, J11, 및 J21은 본 명세서에 정의되어 있다.
핵 수용체의 활성을 조절하기 위한 조성물과 방법에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 특히, 간 X 수용체, LXRα 및 LXRβ, FXR, PPAR 및/또는 오르판 핵 수용체를 조절하는데 유용한 본 발명의 화합물이 제공된다.
한 양상에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 LXR의 효능제이다. 또 다른 양상에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 LXR의 길항제이다. 특정 양상에서, 낮은 효능을 나타내는 효능제는 길항제이다. 특정 양상에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 FXR의 효능제이다. 다른 양상에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 LXR/FXR 이중 효능제이다.
본 발명의 또 다른 양상은 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향을 받거나 상기 핵 수용체 활성이 연루된, 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 경감시키는 방법과 관련이 있는데, 치료학적으로 유효량의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향을 받거나 상기 핵 수용체 활성이 연루된, 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 경감시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 유효 콜레스테롤 수준을 감소시키는 양의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 필요가 있는 환자에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 경감시키는 방법과 관련이 있는데, 치료학적으로 유효량의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 경감시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 핵 수용체와 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성을 조절하는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 유효 콜레스테롤 대사를 조절하는 양의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 대사를 조절하는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료학적으로 유효량의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 고콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 억제 또는 경감시킬 필요가 있는 환자에서 고콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 콜레스테롤 유출을 증가시키는 유효양의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포로부터 콜레스테롤 유출을 증가시키는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 ABC1 발현을 증가시키는 유효양의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포내 ATP-결합 카세트(ABC1)의 발현을 증가시키는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 핵 수용체와 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성을 변형시키기 위한 시험관내(in vitro) 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 콜레스테롤 수준을 감소시키는 유효량의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 필요가 있는 환자에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제 및 화학식 I 내지 CIII의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 콜레스테롤 수송 및 염증 신호전달 경로를 조절하는 유효량의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 죽성동맥경화증 및 관련 질환, 예컨대, 심근경색(myocardial infarction) 및 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)을 포함하는 사람 질환 병리에 연루된 콜레스테롤 수송 및 염증 신호전달 경로의 조절이 필요한 환자에서 죽성동맥경화증 및 관련 질환, 예컨대 심근경색(myocardial infarction) 및 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)을 포함하는 사람 질환 병리에 연루된 콜레스테롤 수송 및 염증 신호전달 경로의 조절과 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료학적으로 유효량의 화학식 I 내지 CIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 비만, 고혈압 및 인슐린 내성(인슐린 저항성)을 포함하는 신체 대사의 장애의 합병증 및 아테롬성 경화증 및 당뇨를 포함하는 저하된(compromized) 대사 및 면역성에서 기인하는 질환의 치료를 포함하는 당뇨를 비롯한 자가면역장애 및 질환을 포함하는 대사성 증후군의 치료가 필요한 환자에서, 비만, 고혈압 및 인슐린 내성(인슐린 저항성)을 포함하는 신체 대사의 장애의 합병증 및 아테롬성 경화증 및 당뇨를 포함하는 저하된 대사 및 면역성에 기인되는 질환의 치료를 포함하는 당뇨를 비롯한 자가면역장애 및 질환을 포함하는 대사성 증후군의 치료와 관련이 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제 1 양상은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, IIa, lib, IIc 또는 IId로 표현되는 화합물 또는 이의 이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 입체이성질체의 라세믹 혼합물, 또는 토우토머(tautomer); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 또는 다형체(polymorph)와 관련이 있다:
상기 화학식에서,
각각의 R1 치환기(substituent)는 R5 및 -L1-R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 수소, C1-6 알리파틱, C0-6 알킬OR11, C1-6 알콕시, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬SR11, C0-6 알킬SO2N(R11)2, C0-6 알킬SO2NR11COR11, 시클로C3-6 알킬, 아릴알킬, C1-6 할로알킬, 할로겐, C0-6 알킬C≡N, OC0-6 알킬C(O)OR11, C0-6 알킬CON(R11)2, C0-6 알킬N(R11)2; 및 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 및 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로시클일 또는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R5는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R5a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R5a는 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬OR11, 니트로, C1-6 알리파틱, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, OC1-6 알킬COR11, OCON(R11)2, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬NR11CON(R11)2, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬SR11, C0-6 알킬SO2N(R11)2, C0-6 알킬NR11COOR11, C0-6 알킬N3, 하나 이상의 헤테로원자 N, S, O를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일; 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 아릴알킬, 아릴옥시아릴, 아릴C1-6 알콕시, OC1-6 알킬N(R11)2, C0-6 알킬N(R11)2, C0-6 알킬COOR11, C0-6 알킬OCON(R11)2, C0-6 알킬CON(R11)OR11, C0-6 알킬C≡N, OC0-6 알킬COOR11, C0-6 알킬OCON(R11)2, C0-6 알킬CON(R11)2, OC1-6 알킬CON(R11)2 또는 C1-6 알킬OC1-6 알킬에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R5a는 치환가능한 위치에서 C1-6 알리파틱, C1-6 알콕시, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬COOR11, C1-6 알콕시아릴, 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로시클일 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되며;
각각의 L1은 독립적으로, 직접 결합, -CS-, -C1-6알콕시-, -카르보닐-, -SO2-, -CON(R11)-, -CONR11N(R11)-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-, 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R14의 라디칼로 치환되거나 비치환된, 하나 이상의 헤테로원자 N, O, 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일; -(CH2)m-V-(CH2)n- 또는 -V-(CH2)n-V-이며; m은 0-6이고; n은 0-6이며;
V는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -CONR11NR11-, -CONR11-, -OCONR11-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)-, -NR10CONR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6 알킬, 시클로C3-6할로알킬; 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R14의 라디칼로 치환되거나 비치환된, 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일; 또는 C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입(interruption)되거나 비개입됨)이며;
각각의 R2는 R7 및 L3-R7으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R7은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C0-6 알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬(OR11), C0-6 알킬COOR11, C0-(알킬CON(R11)2, C0-6 알킬N(R11)2, C0-6 알킬C≡N, 시클로C3-6 알킬C≡N, C0-6 알킬SO2N(R11)2, C0-6 알킬CONR11N(R11)2, C0-6 알킬CONR11OR11, C0-6 알킬OCOR11, 시클로C3-6 알킬, 시클로C3-6 알킬OR11, 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리; 또는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 및 헤테로시클일에서 독립적으로 선택되며; R7은 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R7a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R7a는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, CR11=CR11COOH, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬OVCOOR11, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬 SO2NR11COR11, C0-6 알킬 SO2N(R11)2; C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), OVOR11, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬OR11, OC1-6 할로알킬, 할로아릴, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, OC0-6 알킬COOR11, C1-6 알콕시헤테로아릴, C1-6알콕시헤테로시클일, 시클로C3-6알킬COOR11, 시클로C3-6알킬아민; 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고; 각각의 R7a는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R8의 라디칼로 치환될 수 있으며;
각각의 R8는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬(OR11), C0-6 알킬OR11, C0-6 알킬CON(R11)2, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬COOR11, 또는 C0-6 알킬SO2R11이고;
각각의 L3는 직접 결합, -CS-, -CO-, -CONR11-, -C(=N)(R11)-, -C(=NOR11)-, -C[=N-N(R11)2]-; -(CH2)m-V1-(CH2)n-, 또는 -V1-(CH2)n-V1-에서 독립적으로 선택되며; m은 0-6이고; n은 0-6이며; V1은 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)-, -NR10CONR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6 알킬, 시클로C3-6 할로알킬; C0-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -NR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨)에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R3는 R6 및 L-R6로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6할로알킬, C0-6 알킬OR11, 니트로, C1-6 알콕시, OCOR11, NR11COR11, OCON(R11)2, OC1-6 알킬N(R11)2, OC1-6 알킬COR11, C0-6 알킬N(R11)2, C0-6 알킬COOR11, C0-6 알킬CON(R11)2, OC0-6 알킬COOR11, 및 OCON(R11)2, C1-6 할로알킬OR11, C0-6 알킬COR11, CONR11OR11, 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리; 또는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이며; 각각의 R6는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R6a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R6a는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬OR11, CON(R11)2, CONR11OR11, C0-6 알킬COOR11; CR11=CR11COOH, C0-6 알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬OCOOR11, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬SO2NR11COR11, C0-6 알킬 SO2N(R11)2, C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), OVOR11, OC1-6 할로알킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, OC0-6알킬COOR11, C1-6알콕시헤테로아릴, C1-6알콕시헤테로시클일, 또는 시클로알킬COOR11이며;
각각의 L은 직접 결합, -CS-, -CO-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0-에서 독립적으로 선택되며; m은 0-6이고; n은 0-6이며; V0은 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)-, -NR10CONR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6 알킬, 시클로C3-6할로알킬; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -NR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨)이며;
각각의 R4는 수소, C1-6 알킬, CR11=CR11COOR11, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, C1-6 할로알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬C≡N, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬OCOOR11, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬SO2NR11COR11, C0-6 알킬SO2N(R11)2, C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), OVOR11, 할로겐, C1-6할로알킬, OC1-6 할로알킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, C0-6 알킬NR11SO2R11, OC1-6 알킬, OC0-6 알킬COOR11, C1-6알콕시헤테로아릴, C1-6알콕시헤테로시클일, 시클로알킬COOR11, 시클로C3-6 알킬C≡N, 니트로, C0-6 알킬N(R11)2, C0-6 알킬N3, 시클로C3-6 알킬OR11, C0-6 알킬NR11COOR11, C0-6 알킬OCON(R11)2, C0-6 알킬CON(R11)2, 5-12원 방향족 고리 또는 비방향족 고리, 또는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일에서 독립적으로 선택되며; 각각의 R4는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R4a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R4a는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)C=O(OR11); C1-6 알콕시, C0-6알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬SO2N(R11)2, C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알킬OR11, C0-6 알킬C≡N, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, 또는 OC0-6 알킬COOR11에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R10은 R11, C(=O)R11, CO2R11, 또는 SO2R11에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R11은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-8 알리파틱기; C1-6 할로알킬, N(R12)2; 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 하나 이상의 헤테로원자, N, S 또는 O을 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일(치환가능한 위치에서 하나 이상의 R12의 라디칼로 치환되거나 비치환됨)에서 독립적으로 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, (C0-6 알킬)C=O(OR13); C0-6 알킬OR13, C0-6 알킬COR13, C0-6 알킬SO2R13, C0-6 알킬CON(R13)2, C0-6 알킬CONR13OR13, C0-6 알킬SO2N(R13)2, C0-6 알킬SR13, C0-6 할로알킬OR13, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, C0-6 알킬NR13SO2 R13 또는 OC0-6 알킬COOR13이며;
각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-8 알리파틱기이며;
각각의 R14는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6할로알킬, C0-6 알킬CON(R11)2, C0-6 알킬CONR11OR11, C0-6 알킬OR11, 또는 C0-6 알킬COOR11이며;
G는 -L2-K-이고;
K는 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 하나 이상의 헤테로원자, N, S 또는 O를 지니는 5-12원 헤테로시클일 또는 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 K는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R4의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 L2는 -CS-, -C1-6 알킬-, -C1-6 알콕시-, -C0-6 알킬COO-, -CH=CHCOO-, -C0-6 알킬CON(R11)-, -C(=N)(R11)-, -C(=N)(OR11)-, -C(=N)(N(R11)-, -OC0-6알킬COO-, -C0-6알킬SO2-, -C0-6알킬N(R11)-, -C0-6알킬O-, -C0-6 알킬CO-, -시클로알킬아민-, -(CH2)m-V2-(CH2)n-, 또는 -V2-(CH2)m-V2-이며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V2는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CON(R11)-, -CON(R11)O-, -CO-, -CO2-, -OR11N-, -OR11COO-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -SO2N(R10)-, -NR10CONR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6 알킬, 시클로C3-6 할로알킬; C0-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CON(R11)-, -CON(R11)O-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2- 또는 -SO2N(R10)-; 5-12원 방향족 또는 비방향족 고리, 또는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R9의 라디칼로 치환되거나 비치환된, 하나 이상의 헤테로원자, N, S 또는 O를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고;
각각의 R9은 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11 또는 C1-6 알킬COOR11이다.
본 발명의 제 1 양상에서 바람직한 L2는 -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-, -OCH2COOCH2-, -CONHCH2-, 및 -C≡C-으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 제 1 양상에서 고리 K의 일예는 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 비페닐, 나프틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 이속사졸일, 피리미디닐, 또는 이미다졸일이다. 바람직한 고리 K 부분(moieties)은 페닐, 피리디닐, 및 비페닐이다. 고리 K가 페닐 또는 피리디닐인 경우, 바람직하게는 메틸설포닐에 의해 치환된다. 고리 K는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R4의 라디칼로 치환되거나 비치환되는데, 여기서 R4는 메틸설포닐, 또는 C1-6 알리파틱 또는 CR11==CR11COOR11, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, C1-6 알킬COR11, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬OCOOR11, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬 SO2NR11COR11, C0-6 알킬 SO2N(R11)2, C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), OVOR11, C0-6 알킬C≡N, 할로겐, C1-6할로알킬, OC1-6 할로알킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, OC0-6 알킬COOR11, C1-6알콕시헤테로아릴, C1-6알콕시헤테로시클일, 시클로알킬 COOR11, 5-12원 방향족 고리 또는 비방향족 고리, 및 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일로 이루어진 군에서 선택된 치환기이다.
바람직한 R4 기의 예는 OH, CN, C(CH3)2OH, SO2CH3, SO2NH2, SO2CH2CH3, SO2C(CH3)3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1-6 알킬, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, C(CH2CH3)2COOH, CH2COOCH3, C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH, CH=CHCOOH, OCH2COOCH3, COCH3, OCH3, COOC(CH3)3, 시클로부탄-COOH, OC(CH3)2COOH, CH2CH3, CH3, CH(CH3)2, CH2COOCH3, OCON(CH2CH3)2, NHCOCH3, 또는 CF3를 포함한다.
추가의 바람직한 R4 부분은 메틸설포닐, 또는 C1-6 알리파틱 또는 CR11=CR11COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, C1-6 알킬COR11, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬OCOOR11, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬 SO2NR11COR11, C0-6 알킬 SO2N(R11)2, C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), OVOR11, 할로겐, C1-6할로알킬, OC1-6 할로알킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, OC0-6 알킬COOR11, C1-6알콕시헤테로아릴, C1-6알콕시헤테로시클일, 시클로알킬 COOR11, 5-12원 방향족 고리 또는 비방향족 고리, 및 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 포함한다.
본 발명의 제 1 양상의 바람직한 구체예에서, R1은 R5 및/또는 R2는 R7이고, 하기 중 하나 이상은 진실이다:
a) R5는 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 피리디닐, 이속사졸일, 피리미디닐, 이미다졸일 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되며; R5는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R5a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
b) R7은 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 옥사졸일, 피리디닐, 이속사졸일, 피리미디닐, 이미다졸일, CF3, 및 COOCH3로 이루어진 군에서 선택되며; R7은 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R7a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
c) R3는 수소 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
d) L2는 -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-, -OCH2COOCH2-, -O-, C≡C-, -OCH2CH2-, -CONHOCH2CH(OH)CH2O-, 및 -CS-로 이루어진 군에서 선택되며;
e) 고리 K는 페닐, 비페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티에닐, 또는 나프틸로 치환되며;
f) R4는 SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1-6 알킬, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, C(CH3)2COOH, CH2COOCH3, C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH, OCH2CON(R11)2, OCH2CH2N(CH3)2, OCH2COOH, OCH2COOCH3, CH2OH, COCH3, COOC(CH3)3, 시클로부탄-COOH, OC(CH3)2COOH 및 CF3로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 양상의 제 1 양상의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은 L1-R5이고/이거나 R2는 R7이고 하기 중 하나 이상이 진실이다:
a) R5는 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
b) R5a는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 니트로, C1-6 알콕시, 또는 OCON(C1-6 알킬)2이며;
c) L1은 -CS-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2-, -C=O-, -SO2-, -CONH-, -CONHC(CH3)2-, -CONH(CH2)3OCH2-, -CONHCH2CH2N(CH3)2 또는 -OCH2CH2-이고;
d) R2는 R7이고 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 옥사졸일, 피리디닐, CF3, 또는 COOCH3로 이루어진 군에서 선택되며;
e) R3는 수소 또는 R6a로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
f) 고리 K는 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피리디닐이며;
g) L2는 -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-, -OCH2COOCH2-, -O-, -C≡C-, -OCH2CH2-, 또는 -CONHOCH2CH(OH)CH2O-이고;
h) R4는 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬COOR11, 및 메틸 설포닐로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 제 1 양상의 또 다른 바람직한 구체예에서, R1은 R5이고/이거나 R2는 L3-R7이고, 하기 중 하나 이상이 진실이다:
a) R5는티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 피리디닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피리미디닐 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되며; R5는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R5a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
b) R5a는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
c) R2는 L3-R7이고; R7은 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 옥사졸일, 피리디닐, 페닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피리미디닐, CF3, 시클로C3-6 알킬C≡N, C0-6 알킬C≡N, 및 COOCH3로 이루어진 군에서 선택되며; R7은 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R7a의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
d) L3는 -CS-, CH2, CH2OCH2, NCH2 (CH2)2, CH2N(CH2)2, CH2CN, CONH, CO, 또는 CONHCH2이고;
e) R3는 수소 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며;
f) 고리 K는 치환된 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 비페닐 또는 나프틸이고;
g) L2는 -CS-, CONH, CONHCH2, CH2O, OCH2COOCH2, OCH2CH2, 또는 OCH2이며;
h) R4는 SO2CH3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, SCH3, OCH3, C1-6 알킬, COOCH2CO, OCH3, CH2COOH, CH2COOCH3, CH(CH3)2COOH, OC(CH3)2COOH, COOC(CH3)3, 시클로부탄-COOH, C(CH3)2COOH, OCH2COOCH3, 및 CF3이다.
본 발명의 제 1 양상의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 구조들 중 하나를 지니는 화합물에서 선택된다:
이 구체예에서, R1은 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 피리디닐, 이속사졸일, 피리미디닐, 이미다졸일, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 R5이며; R5는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R5a의 라디칼로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, R5는 페닐 또는 R5a로 치환되거나 비치환된 피리디닐이다.
R2는 트리플루오로메틸, COOCH3, CH2OH, CONHCH2CH3, CONHOCH2CH(OH) CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2CH2OCH3, CH2COOCH3, CON(CH3)2, COOCH(CH3)2, CONHCH2CH2CH2OCH3, OCOCH(CH3)2, OCH2CON(CH3)2, CH2CONHCH2(CH3), C(CH3)2OH, COOH, 니트로 또는 COOCH(CH3)2, CH2C≡N, C(CH3)2C≡N, 시클로C3-6 알킬C≡N, 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 피리디닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피리미디닐 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 R7이며 ; R7은 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R7a의 라디칼로 치환되거나 비치환된다.
L1은 직접 결합, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 개입되거나 비개입됨 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨); -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0-에서 독립적으로 선택되며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V0는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(=O), -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6할로알킬 또는 -SO2N(R10)-이다.
더 구체적으로, L1은 -CONH-, -C1-6 알킬-, -C1-6 알콕시-, -CO-, -SO2-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2-, -C=O-, -CONH-, -CONHC(CH3)2-, -CONH(CH2)3OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2N(CH3)2-, 및 -CONHCH2CH2N(CH3)2-으로 이루어진 군에서 선택된다.
L3는 직접 결합, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 개입되거나 비개입됨 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-; -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0-에서 독립적으로 선택되며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V0는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(=O), -OC(==OO)R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6할로알킬 또는 -SO2N(R10)-이다.
더 구체적으로, L3는 -CO-, -C1-6 알킬리덴-, -CONH-, -CONR11-, -CONR11NR11-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -OCH2-, -CH2N(CH3)2-, -CH2NHCH2-, -CONR11O-, -CH2OCOCH2-, -CH3N(CH3)(CH2)-, -CH2N(시클로프로판)CH2-, -CH2NC(CH3)2CH2-, -CH2N(시클로헥산)CH2-, -CH2NCH(CH3)2CH2-, -CH2N(CF3)(CH2)2-, -CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-, -CONHCH2CH2N(CH3)2- , 또는 -CH2N(CH2C≡N)CH2-이다.
R7a는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, CH==CCHC H, CH2COOH, OCH2COOH, OCONHCH(CH3)2, NHCOCH3, OH, OCH3, COOH, COOCH3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2, OCONHCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택된다.
L2는 직접 결합, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨); -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0-에서 독립적으로 선택되며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V0는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(=O), -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6할로알킬 또는 -SO2N(R10)-이다.
더 구체적으로, L2는 -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-, -OCH2COOCH2-, -O-, C≡C-, -OCH2CH2- 및 -CONHOCH2CH(OH)CH2O-로 이루어진 군에서 선택된다.
R5a는 OCH2C(CH3)3, Cl, F, Br, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH3, CF3, COOH, OCH3, OH, NO2, OCOCH(CH3)2, OCOC(CH3)3, NHCOCH3, OCON(CH3)2, OCONHCH3, OCON(CH2)2CH3, OCONHCH(CH3)2, O(CH2)2, CONH2, O(CH)(CH3)2, C1-6 알킬, OCH2COOH, OCH2COOC(CH3)3, O(CH2)2N(CH2CH3)2, OC(CH3)2COOC(CH3)3, 및 OCH2CH2OH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직한 R5a는 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.
R4는 OH, CN, C(CH3)2OH, SO2CH3, SO2C(CH3)3, SO2NH2, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1-6 알킬, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, C(CH3)2COOH, CH2COOCH3, C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH, OCH2COOCH3, COCH3, COOC(CH3)3, 시클로부탄-COOH, OC(CH3)2COOH, COOCH2CH3, OCF3, 및 CF3로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 제 1 양상의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 구조들 중 하나를 지니는 화합물에서 선택된다:
.
바람직하게는, 이 구체예에서, R1은 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 피리디닐, 이속사졸일, 피리미디닐, 이미다졸일, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 R5이며 ; R5는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R5a의 라디칼로 치환되거나 비치환된다. 바람직한 R5는 R5a로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
R2는 트리플루오로메틸, COOCH3, CH2OH, CONHCH2CH3, CONHOCH2CH(OH)CH2OH, CONHCH2CH2N(CH3)2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2CH2OCH3, CH2COOCH3, CON(CH3)2, COOCH(CH3)2, CONHCH2CH2CH2OCH3, OCOCH(CH3)2, OCH2CON(CH3)2, CH2CONHCH2(CH3), C(CH3)2OH, COOH, 니트로 또는 COOCH(CH3)2, CH2C≡N, C(CH3)2C≡N, 시클로C3-6 알킬C≡N, 티에닐, 푸라닐, 몰포리닐, 티아졸일, 인돌일, 옥사졸일, 피리디닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피리미디닐 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 R7이며 ; R7은 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R7a의 라디칼로 치환되거나 비치환된다.
L1은 직접 결합, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)--C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨); -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0-에서 독립적으로 선택되며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V0은 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(=O), -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6할로알킬 또는 -SO2N(R10)-이다.
더 구체적으로, L1은 -CONH-, -C1-6 알킬-, -C1-6 알콕시-, -CO-, -SO2-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2-, -C=O-, -CONH-, -CONHC(CH3)2-, -CONH(CH2)3OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2N(CH3)2-, 및 -CONHCH2CH2N(CH3)2-로 이루어진 군에서 선택된다.
L3는 직접 결합, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨); -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0에서 독립적으로 선택되며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V0는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(=O), -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6할로알킬 또는 -SO2N(R10)-이다.
더 구체적으로, L3는 -CO-, -C1-6 알킬리덴-, -CONH-, -CONR11-, -CONR11NR11-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -OCH2-, -CH2N(CH3)2-, -CH2NHCH2-, -CONR11O-, -CH2OCOCH2-, -CH3N(CH3)(CH2)-, -CH2N(시클로프로판)CH2-, -CH2NC(CH3)2CH2-, -CH2N(시클로헥산)CH2-, -CH2NCH(CH3)2CH2-, -CH2N(CF3)(CH2)2-, -CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-, -CONHCH2CH2N(CH3)2- , 또는 -CH2N(CH2C≡N)CH2-이다.
R7a는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, CH=CHCOOH, CH2COOH, OCH2COOH, OCONHCH(CH3)2, NHCOCH3, OH, OCH3, COOH, COOCH3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2, OCONHCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택된다.
L2는 직접 결합, -CO-, -CONH-, -CONR11-, -C(=NR11)-, -C(=NOR11)-, -C(=N-N(R11)2)-; C2-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2, -NR11-, -OR11-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨); -(CH2)m-V0-(CH2)n- 또는 -V0-(CH2)n-V0-에서 독립적으로 선택되며;
m은 0-6이고;
n은 0-6이며;
V0는 독립적으로 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR11-, -CR11NR11-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -OCO-, -COR11-, -COOR11-, -CO-, -CO2, -OC(=O), -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, -NR10COR10-, -NR10CSNR10-, 시클로C3-6할로알킬 또는 -SO2N(R10)-이다. 더 구체적으로, L2는 -CONH-, -CONHCH2-, -CH2O-, -OCH2COOCH2-, -O-, C≡C-, -OCH2CH2, 및 -CONHOCH2CH(OH)CH2O-로 이루어진 군에서 선택된다.
R5a는 OCH2C(CH3)3, Cl, F, Br, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH3, CF3, COOH, OCH3, OH, NO2, OCOCH(CH3)2, OCOC(CH3)3, NHCOCH3, OCON(CH3)2, OCONHCH3, OCON(CH2)2CH3, OCONHCH(CH3)2, O(CH2)2, CONH2, O(CH)(CH3)2, C1-6 알킬, OCH2COOH, OCH2COOC(CH3)3, O(CH2)2N(CH2CH3)2, OC(CH3)2COOC(CH3)3, 및 OCH2CH2OH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. R4는 SO2CH3, SO2C(CH3)3, SO2NH2, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1-6 알킬, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, C(CH3)2COOH, CH2COOCH3, C(CH3)2COOCH3, CH2CH2COOH, OCH2COOCH3, COCH3, COOC(CH3)3, 시클로부탄-COOH, OC(CH3)2COOH, COOCH2CH3, OCF3, 및 CF3로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 제 1 양상의 바람직한 구체예에서, -G-R4는 이다.
이 구체예에서,
R은 C0-6 알킬리덴 사슬(여기서 상기 알킬리덴 사슬은 -C(R11)2-, -C(R11)2C(R11)2-, -C(R11)=C(R11)-, -C(R11)2O-, -C(R11)2NR11-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R10)CO-, -N(R10)CO2-, -CON(R10)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R10)-, -SO2-, -N(R10)SO2-, 또는 -SO2N(R10)-에 의해 개입되거나 비개입됨)로 이루어진 군에서 선택되며;
R4는 수소, C1-6 알킬, CR11=CR11COOR11, C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬OCOOR11, C0-6 알킬NR11COR11, C0-6 알킬SO2NR11COR11, C0-6 알킬 SO2N(R11)2, C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)C=O(OR11), OVOR11, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6할로알킬OR11, OC1-6 할로알킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, OC0-6 알킬COOR11, C0-6 알킬C≡N, C1-6알콕시헤테로아릴, C1-6알콕시헤테로시클일, 시클로알킬COOR11, 5-12원 방향족 고리 또는 비방향족 고리, 또는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 지니는 5-12원 헤테로아릴 또는 헤테로시클일에서 독립적으로 선택되며;
R4는 치환가능한 위치에서 하나 이상의 R4a 라디칼로 치환되거나 비치환되며; 각각의 R4a는 수소, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)C=O(OR11); C1-6 알콕시, C0-6 알킬OR11, C0-6 알킬COR11, C0-6 알킬SO2R11, C0-6 알킬SO2N(R11)2; C0-6 알킬SR11, (C0-6 알킬)OC=O(OR11), 할로겐, C1-6 할로알킬, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, NR11SO2R11, OC1-6 알킬, C0-6 알킬C≡N, 또는 OC0-6 알킬COOR11에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 R4는 SO2CH3, SO2C(CH3)3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, SCH3, OCH3, C1-6 알킬, CH2COOH, C(CH3)2COOH, NHSO2CH3, F, Cl, Br, 시클로부탄-COOH, OC(CH3)2COOH, CF3, C(CH3)2COOH, CH2COOCH3, CH2CH2COOH, OCH2COOCH3, 및 COCH3로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, R4는 SO2CH3, SO2CH2CH3, SCH2CH3, 또는 SCH3이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 표 I에 나열된 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 포함한다.
상기 형태의 모든 화학식, 예를 들어, IIIa, IIIb, IVa, XXVa를 포함하는, 화학식 (III)-(LXXII)의 하기 모든 양상 및 구체예들에서 본 발명의 화합물은 구체적으로 2007년 1월 4일에 공개된, PCT 국제 공개 공보 WO 2007-02559-A1의 화합물 # 1-1889; 및 2007년 1월 4일에 공개된 PCT 국제 공개 공보 WO 2007-005263-A1의 화합물 # 1-487을 배제한다.
제 2양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식에서,
J1은 -N- 또는 -CR20-이고, 단,
(i) J1이 N이면, J2는 -CR30-이고; (ii) J1이 -CR20-이면, J2는 N인 것을 조건으로 하며;
R0는 G1, G2, 또는 RN이고;
R20, R30, R40, 및 R50은 독립적으로 G1, G2, 또는 RC이고;
단, R0, R20, R30, R40, 및 R50 중 유일한 하나(one and only one)가 G1이고; R0, R20, R30, R40, 및 R50 중 유일한 하나가 G2인 것을 조건으로 하며;
G1은 -L10-R이고, 여기서
L10은 결합, L50 , L60 , -L50-L60-L50-, 또는 -L60-L50-L60-이고,
여기서 각각의 L50은 독립적으로 -[C(R150)2]m-이며;
각각의 L60은 독립적으로 -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -CON(R110)-, -CONR110N(R110)-, -C(=NR110)-, -C(=NOR110)-, -C(=N-N(R110)2)-, C3-C8시클로알킬-, 또는 -헤테로시클일-이거나(여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R140 기로 치환되거나 비치환됨);
각각의 L60은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고(여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입되거나 비개입됨);
R은 아릴, 헤테로시클일, 헤테로아릴, 또는 -(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, 니트로, 헤테로시클일, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴C1-6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, N3, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2이고,
여기서 각각의 R'은 독립적으로 -할로겐, -C1-C6 알킬, 아릴옥시 C0-6 알킬SO2R110, C0-6 알킬COOR110, C1-6 알콕시아릴, C1-C6 할로알킬, -SO2R110, -OR110, -SR110, -N3, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -SO2NR110COR110, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -CON(R110)OR110, -OCON(R110)2, -NR110COR110, -NR110CON(R110)2, -NR110COOR110, 또는 -N(R110)2인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며;
G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 RK는 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 니트로, CR110=CR110COOR110, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6 알킬카르복시, 아릴, -(C1-C6)알킬-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 헤테로시클일, -(C1-C6)알킬-헤테로시클일, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클일옥시, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이며, 여기서 각각의 RK는 1 내지 4개의 RK'으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 RK'은 독립적으로 옥소, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-C6 알콕시아릴, 아릴C0-C6 알킬카르복시, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 RK는 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클일을 형성하며, 각각은 1 내지 4개의 RK'으로 치환되거나 비치환되며;
L20은 -[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-, -V20-[C(R150)2]mV20, -V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n; 또는 -V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20이고;
여기서 각각의 V20은 독립적으로 -CH2-, -CH(Z)-, -C(R110)(Z)-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(O)C(R110)=C(R110)-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -OC(R110)2-, -NR110C(R110)2-, -OCH2C(O)-, -OCH2C(O)N(R100)-, -C≡C-, -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CON(R110)O-, -CO-, -CS-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -N(R100)C(=O)O-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, 또는 -NR100CSNR100-이고,
또는 V20은 C2-6 알리디일이며(여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CON(R110)-, -CON(R110)O-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2- 또는 -SO2N(R100)-에 의해 개입되거나 비개입됨);
또는 V20은 C3-C6시클로알킬-, C3-C6시클로할로알킬, 또는 헤테로시클일이고, 이들 각각은 1 내지 4개의 R90으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R90은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C0-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬COOR110이고;
각각의 RC는 독립적으로 -L30-R70이며,
여기서 각각의 L30은 독립적으로 결합 또는 -(CH2)m-V10-(CH2)n-이고,
여기서 V10은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR110-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N-R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CON R100-, -NR100CSNR100-, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로할로알킬이고;
또는 각각의 L30은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고(여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -NR110-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-에 의해 개입되거나 비개입됨);
각각의 R70은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일은, 각각 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R70a는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6 알킬카르복시, C(R110)0(R110)-COOH, 헤테로아릴옥시, 옥소, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 R70a는 1 내지 4개의 R80로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R80는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬(OR110), C0-C6 알킬OR110, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬COR110, C0-C6 알킬COOR110, 또는 C0-C6 알킬SO2R110이며,
RN은 -L31-R60이고,
여기서 L31은 결합, -X3-(CH2)n-X3-, -(CH2)m-X3-(CH2)n- 또는 -(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-이고, 여기서 각각의 w는 독립적으로 0-5이고;
각각의 X3는 독립적으로 결합, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C≡C-, -CO-, -CS-, , --CCONR100-, -C(=N)(R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
Y3는 -O-, -S-, -NR70-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -OC(=O)N(R100)-, -NR100CONR100-, -N(R100)SO2-, 또는 -NR100CSNR100-이고;
또는 L은 C2-6 알리디일 사슬(여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입되거나 비개입됨);
R60은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R110)2, -SO2R110, -S(=O)2N(R110)2, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110)이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R60a로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R60a는 독립적으로 -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고;
각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이고;
각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, -C1-C6 할로알킬, -N(R120)2, 아릴, -(C1-C6)알킬-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 헤테로시클일, 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로시클일이고,
여기서 R110 중 임의의 R110은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, -B(OR130)2, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6 알킬COR130, C0-C6 알킬SO2R130, C0-C6 알킬CON(R130)2, C0-C6 알킬CONR130OR130, C0-C6 알킬SO2N(R130)2, C0-C6 알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6 알킬CN, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, -C0-C6 알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이고;
각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, 또는 (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-이고;
각각의 R140은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬CONR110OR110, C0-C6 알킬OR110, 또는 C0-C6 알킬COOR110이고;
각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, OR130, C(O)R130, C(O)OR130, C(O)N(R130)2, N(R130)2, N(R130)C(O)R130, N(R130)S(O)2R130, OC(O)OR130, OC(O)N(R130)2, N(R130)C(O)OR130, N(R130)C(O)N(R130), SR130, S(O)R130, S(O)2R130, 또는 S(O)2N(R130)2인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
또는 2개의 R150(동일 또는 상이한 원자에 결합됨)은 이들이 결합된 탄소(들)과 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
X는 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이며;
각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Y'은 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 헤테로시클일이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 단, 상기 화합물은 하기의 것이 아님을 조건으로 한다:
(i) 본 발명의 제 1 양상의 범위 이내의 화합물;
(ii) (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)벤조에이트;
(iii) 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-N-[3-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드;
(iv) 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드;
(v) N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]티오펜-2-설폰아미드;
(vi) 1-{[1-(2-클로로페닐)-5-{5-[3-(메틸설포닐)페닐]-2-티에닐}-1H-피라졸-3-일]카르보닐}-4-[5-(2-티에닐)-1H-피라졸-3-일]피페리딘;
(vii) 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-N-(3-시클로프로필-1H- 피라졸-5-일)벤즈아미드;
(viii) 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-N-[1-메틸-3-(2-티에닐)-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드;
(ix) (5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트;
(x) 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-N-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드; 및
(xi) 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-N-(5-푸란-2-일-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드.
본 발명은 또한 G2가 -L20-K'인, 화학식 (III)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 K'은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
L20은 -[C(R150)2]m'-V20-[C(R150)2]n'-, -V20-[C(R150)2]m'-V20, 또는 -V20-[C(R150)2]m'-V20-[C(R150)2]n'이고, 여기서 m' 및 n'은 독립적으로 0, 1 , 2, 3, 또는 4이고;
V20은 -CH2-, -CH(Z)-, -C(R110)(Z)-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C≡C-, -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -CON(R100)-, -OCH2C(O)-, -OCH2C(O)N(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -NR100CONR100-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIa)에 따른 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 G1이 -L10-R인, 화학식 (III)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 L10은 결합, L50, 또는 L60이고,
여기서 L50은 -[CH2]q-이고, 여기서 q는 1, 2, 또는 3이고;
L60은 -CS-, -CO-, -SO2-, 또는 -CON(R110)-이고;
R은 아릴, 헤테로시클일, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며;
이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIb)의 화합물로서 지칭된다.
본 발명은 또한 G2가 -L20-K'인, 화학식 (III)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L20은 -CH2-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, 또는 -C≡C-이고;
이와 같은 화합물은, 각각 이후 화학식 (IIIc)에 따른 화합물로 지칭된다.
본 발명은 G2가 -L20-K'인, 화학식 (III)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된아릴 또는 헤테로아릴이고;
L20은 -[C(R150)2]m'-V20-, 또는 -V20-[C(R150)2]m'-이고, 여기서 m'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
V20은 -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -CON(R100)-, -NR100CONR100-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이며;
그러한 화합물운 이후 화학식 (IIId)에 따른 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 G2가 -L20-K'인, 화학식 (III)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L20은 -V21-[C(R150)2]m'-V22-[C(R150)2]n'- 또는 -V22-[C(R150)2]m'-V21-[C(R150)2]n'-이고,
여기서 V21은 -O-, -N(R100)-, -S-이고;
V22는 -SO2-, -N(R100)CO-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이며;
이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIe)에 따른 화합물로 치칭된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 m' 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; V20은 화학식 (IIIa)에 대해 정의된 바와 같으며; V21 및 V22는 화학식 (IIIe)에 대해 정의된 바와 같으며; K', R, L10, R30, R40, R50, R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며; 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIf)에 따른 화합물로 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 m' 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K', R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIg)에 따른 화합물로 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, 여기서 m'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K' 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIh)에 따른 화합물로 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, 여기서 n'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K' 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIi)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, 여기서 m'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K', R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIj)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, 여기서 m'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K', R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIk)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, 여기서 n'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K', R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIl)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, 여기서 n'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K', R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIm)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, n'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K' 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIn)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, n'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; K', R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIo)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 이고, K'은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIp)에 따른 화합물로서 지칭된다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G2는 -CH2-K'이고; K'은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIq)에 따른 화합물로서 지칭된다.
화학식 (IIIa)-(IIIq)의 바람직한 화합물은 G1이 -L10-R인 화합물을 포함하는데,
여기서 L10은 -[C(R150)2]m-, -CO-, -SO2-, 또는 -C3-C8시클로알킬이며, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R은 아릴, 헤테로시클일, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며; 화합물은 이후 화학식 (IIIr)에 따른 화합물로서 지칭된다.
화학식 (IIIa)-(IIIq)의 더 바람직한 화합물은 G1이 -L10-R인 화합물을 포함하는데,
여기서 L10은 결합 또는 -[CH2]q-이고, 여기서 q는 1, 2, 또는 3이고;
R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IIIs)에 따른 화합물로서 지칭된다.
제 2 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV) 및 (XXV)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, R0, R20, R30, R40, 및 R50은 화학식 III에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식에서, R0 및 R50 중 어느 하나는 G1이고 나머지 하나는 G2이며;
R30 및 R40은 독립적으로 RC이고;
G1은 -L10-R이고,
여기서 L10은 결합, L50, L60, -L50-L60-L50-, 또는 -L60-L50-L60-이고,
여기서 각각의 L50은 독립적으로 -[C(R150)2]m-이고;
각각의 L60은 독립적으로 -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -S-, -N(R110)-, -CON(R110)-, -CONR110N(R110)-, -C(=NR110)-, -C(=NOR110)-, 또는 -C(=N-N(R110)2)-, -C3-C8시클로알킬-, 또는 -헤테로시클일-이며,
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R140 기로 치환되거나 비치환되며;
또는 각각의 L60은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고,
여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입되거나 비개입되며;
R은 아릴, 헤테로시클일, 헤테로아릴, 또는 -(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 R 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, 니트로, 헤테로시클일, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴C1-6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, N3, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2이고,
여기서 각각의 R'은 독립적으로 -할로겐, -C1-C6 알킬, 아릴옥시 C0-6 알킬SO2R110, C0-6 알킬COOR110, C1-6 알콕시아릴, C1-C6 할로알킬, -SO2R110, -OR110, -SR110, -N3, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -SO2NR110COR110, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -CON(R110)OR110, -OCON(R110)2, -NR110COR110, -NR110CON(R110)2, -NR110COOR110, 또는 -N(R110)2인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며;
G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RK은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 니트로, CR110=CR110COOR110, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6 알킬카르복시, 아릴, -(C1-C6)알킬-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 헤테로시클일, -(C1-C6)알킬-헤테로시클일, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클일옥시, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 RK는 1 내지 4개의 RK'으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 RK'은 독립적으로 옥소, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-C6 알콕시아릴, 아릴C0-C6 알킬카르복시, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고,
또는 동일한 탄소에 결합된 2개의 RK는 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클일을 형성하고, 각각은 1 내지 4개의 RK'으로 치환되거나 비치환되며;
L20은 -[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-, -V20-[C(R150)2]m-V20, -V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n; 또는 -V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20이고,
여기서 각각의 V20은 독립적으로 -CH2-, -CH(Z)-, -C(R110)(Z)-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(O)C(R110)=C(R110)-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -OC(R110)2-, -NR110C(R110)2-, -OCH2C(O)-, -OCH2C(O)N(R100)-, -C≡C-, -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CON(R110)O-, -CO-, -CS-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -N(R100)C(=O)O-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, 또는 -NR100CSNR100-이고,
또는 V20은 C2-6 알리디일이고, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CON(R110)-, -CON(R110)O-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2- 또는 -SO2N(R100)-에 의해 개입되거나 비개입되며;
또는 V20은 C3-C6시클로알킬-, C3-C6시클로할로알킬, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 R90으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R90은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C0-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬COOR110이고;
각각의 RC는 독립적으로 -L30-R70이고,
여기서 각각의 L30은 독립적으로 결합 또는 -(CH2)m-V10-(CH2)n-이고,
여기서 V10은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR110-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N-R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, -NR100CSNR100-, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로할로알킬이고;
또는 각각의 L30은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -NR110-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-에 의해 개입되거나 비개입되며;
각각의 R70은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고,
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일은, 각각 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R70a는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6 알킬카르복시, C(R110)=C(R110)-COOH, 헤테로시클일, 헤테로시클일옥시, 헤테로아릴옥시, 옥소, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 R70a는 1 내지 4개의 R80으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R80은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬(OR110), C0-C6 알킬OR110, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬COR110, C0-C6 알킬COOR110, 또는 C0-C6 알킬SO2R110이고,
각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이고;
각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, -C1-C6 할로알킬, -N(R120)2, 아릴, -(C1-C6)알킬-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 헤테로시클일, 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로시클일이며,
여기서 R110 중 임의의 R110은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, -B(OR130)2, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6 알킬COR130, C0-C6 알킬SO2R130, C0-C6 알킬CON(R130)2, C0-C6 알킬CONR130OR130, C0-C6 알킬SO2N(R130)2, C0-C6 알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6 알킬CN, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, -C0-C6 알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이고;
각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, 또는 (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-이며;
각각의 R140은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬CONR110OR110, C0-C6 알킬OR110, 또는 C0-C6 알킬COOR110이며;
각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이고,
여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, OR130, C(O)R130, C(O)OR130, C(O)N(R130)2, N(R130)2, N(R130)C(O)R130, N(R130)S(O)2R130, OC(O)OR130, OC(O)N(R130)2, N(R130)C(O)OR130, N(R130)C(O)N(R130), SR130, S(O)R130, S(O)2R130, 또는 S(O)2N(R130)2인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
X는 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이며;
각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개의 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Y'은 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 헤테로시클일이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개의 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고,
단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아님을 조건으로 한다:
(i) 표 1의 화합물;
(ii) 4-[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-N-[3-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드; 및
(iii) 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식에서, R0 및 R20 중 하나는 G1이고 나머지 하나는 G2이며;
R40 및 R50은 독립적으로 RC이고;
G1은 -L10-R이고,
여기서 L10은 결합, L50, L60, -L50-L60-, 또는 -L60-L50-L60-이고,
여기서 각각의 L50은 독립적으로 -[C(R150)2]m-이고;
각각의 L60은 독립적으로 -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -S-, -N(R110)-, -CON(R110)-, -CONR110N(R110)-, -C(=NR110)-, -C(=NOR110)-, 또는 -C(=N-N(R110)2)-, -C3-C8시클로알킬-, 또는 -헤테로시클일-이며,
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R140 기로 치환되거나 비치환되며;
또는 각각의 L60은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고,
여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입되거나 비개입되며;
R은 아릴, 헤테로시클일, 헤테로아릴, 또는 -(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, 니트로, 헤테로시클일, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴C1-6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, N3, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2이고,
여기서 각각의 R은 독립적으로 -할로겐, -C1-C6 알킬, 아릴옥시 C0-6 알킬SO2R110, C0-6 알킬COOR110, C1-6 알콕시아릴, C1-C6 할로알킬, -SO2R110, -OR110, -SR110, -N3, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -SO2NR110COR110, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -CON(R110)OR110, -OCON(R110)2, -NR110COR110, -NR110CON(R110)2, -NR110COOR110, 또는 -N(R110)2인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며;
G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 니트로, CR110=CR110COOR110, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6 알킬카르복시, 아릴, -(C1-C6)알킬-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 헤테로시클일, -(C1-C6)알킬-헤테로시클일, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클일옥시, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 RK는 1 내지 4개의 RK'으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 RK'은 독립적으로 옥소, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-C6 알콕시아릴, 아릴C0-C6 알킬카르복시, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고,
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 RK는 이들이 결합된 상기 탄소 원자와 함께 C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클일을 형성하며, 각각은 1 내지 4개의 RK'으로 치환되거나 비치환되며;
L20은 -[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-, -V20-[C(R150)2]m-V20, -V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n; 또는 -V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20이고;
여기서 각각의 V20은 독립적으로 -CH2-, -CH(Z)-, -C(R110)(Z)-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(O)C(R110)=C(R110)-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -OC(R110)2-, -NR110C(R110)2-, -OCH2C(O)-, -OCH2C(O)N(R100)-, -C≡C-, -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CON(R110)O-, -CO-, -CS-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -N(R100)C(=O)O-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, 또는 -NR100CSNR100-이고,
또는 V20은 C2-6 알리디일이고, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, C(R110)2NR110-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CON(R110)-, -CON(R110)O-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2- 또는 -SO2N(R100)-이고;
또는 V20은 C3-C6시클로알킬-, C3-C6시클로할로알킬, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 R90으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R90은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, C0-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬COOR110이고;
각각의 RC는 독립적으로 -L30-R70이고, 여기서 각각의 L30은 독립적으로 결합 또는 -(CH2)m-V10-(CH2)n-이고, 여기서 V10은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR110-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N-R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, -NR100CSNR100-, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로할로알킬이고;
또는 각각의 L30은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -NR110-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
각각의 R70은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일은 각각 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R70a는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6 알킬카르복시, C(R110)=C(R110)-COOH, 헤테로시클일, 헤테로시클일옥시, 헤테로아릴옥시, 옥소, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 R70a는 1 내지 4개의 R80으로 치환되거나 비치환되며,
여기서 각각의 R80은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬(OR110), C0-C6 알킬OR110, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬COR110, C0-C6 알킬COOR110, 또는 C0-C6 알킬SO2R110이고,
각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이고;
각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, -C1-C6 할로알킬, -N(R120)2, 아릴, -(C1-C6)알킬-아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, 헤테로시클일, 또는 -(C1-C6)알킬-헤테로시클일이고, R110 중 임의의 R110은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, -B(OR130)2, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6 알킬COR130, C0-C6 알킬SO2R130, C0-C6 알킬CON(R130)2, C0-C6 알킬CONR130OR130, C0-C6 알킬SO2N(R130)2, C0-C6 알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6 알킬CN, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, C1-6 알콕시아릴, 아릴C0-6 알킬카르복시, -C0-C6 알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이고;
각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, 또는 (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-이고;
각각의 R140은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬CONR110OR110, C0-C6 알킬OR110, 또는 C0-C6 알킬COOR110이고;
각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, OR130, C(O)R130, C(O)OR130, C(O)N(R130)2, N(R130)2, N(R130)C(O)R130, N(R130)S(O)2R130, OC(O)OR130, OC(O)N(R130)2, N(R130)C(O)OR130, N(R130)C(O)N(R130), SR130, S(O)R130, S(O)2R130, 또는 S(O)2N(R130)2인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
X는 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개의 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Y'은 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 헤테로시클일이며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개의 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고,
단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아님을 조건으로 한다:
(i) 표 1의 화합물;
(ii) (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸 4-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-5-일)벤조에이트.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R0은 G1이고 R50은 G2이고, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (IVg)에 따른 화합물로 지칭된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XXVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R0는 G1이고 R20은 G2이고, 이와 같은 화합물은 이후 화학식 (XXVg)에 따른 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 화학식 (IVa) 및 (IVg)에 따른 화합물; 및 화학식 (XXVa) 및 (XXVg)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RK로 기로 치환되거나 비치환되며;
L20은 -[C(R150)2]m'-V20 -[C(R150)2]n'-, -V20-[C(R150)2]m'-V20, 또는 -V20 -[C(R150)2]m'-V20-[C(R150)2]n'이고, 여기서 m' 및 n'은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
V20은 -CH(Z)-, -C(R110)(Z)-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C≡C-, -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -N(R100)CON(R100)-, -CON(R100)-, -OCH2C(O)-, -OCH2C(O)N(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
이와 같은 화합물은 각각, 이후 화학식 (IVb)의 화합물 및 (XXVb)의 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 화학식 (IVa) 및 (IVg)에 따른 화합물; 및 화학식 (XXVa) 및 (XXVg)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 G1은 -L10-R이고,
여기서 L10은 결합, L50, 또는 L60이고,
여기서 L50은 -[CH2]q-이고, 여기서 q는 1, 2, 또는 3이고;
L60은 -CS-, -CO-, -SO2-, 또는 -CON(R110)-이고;
R은 아릴, 헤테로시클일, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며;
이와 같은 화합물은 각각, 이후 화학식 (IVc)의 화합물 및 (XXVc)의 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 화학식 (IVb) 및 (XXVb)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L20은 -CH2-, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, 또는 -C≡C-이고;
이와 같은 화합물은 각각, 이후 화학식 (IVd)의 화합물 및 (XXVd)의 화합물로 지칭된다.
본 발명은 화학식 (IVb) 및 (XXVb)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L20은 -[C(R150)2]m'-V20-, 또는 -V20-[C(R150)2]m'-이며, 여기서 m'은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
V20은 -O-, -N(R100)-, -S-, -SO2-, -N(R100)CO-, -N(R100)CON(R100)-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이며;
이와 같은 화합물은 각각, 이후 화학식 (IVe)의 화합물 및 (XXVe)의 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 화학식 (IVb) 및 (XXVb)에 따른 화합물을 제공하는데,
여기서 G2는 -L20-K'이고,
여기서 K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
L20은 -V21-[C(R150)2]m'-V22-[C(R150)2]n'- 또는 -V22-[C(R150)2]m'-V21-[C(R150)2]n'-이며, 여기서 V21은 -O-, -N(R100)-, -S-이고;
V22는 -SO2-, -N(R100)CO-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
이와 같은 화합물은 각각, 이후 화학식 (IVf)의 화합물 및 (XXVf)의 화합물로 지칭된다.
본 발명은 또한 화학식 (III)에 따른 화합물, 화학식 (V)-(XVII) 및 (XXVI)-(XXXVIII)의 화합물을 제공한다.
상기 화학식에서, m' 및 n'은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; V20은 화학식 (IVb)에 대해 정의된 바와 같으며; V21 및 V22는 화학식 (IVf)에 대해 정의된 바와 같으며; K', R, L10, R30, R40, R50, R100, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 화학식 (III)에 따른 화합물, 화학식 (XVIII)-(XXIV) 및 (XXXIX)-(XLV)의 화합물을 제공한다:
상기 화학식에서, k 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n'은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; RK, R', L10, R30, R40, 및 R150은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [1]에서, 본 발명은 L10이 결합인, 화학식 (III)-(XLV), (IIIa-s), (IVa-g), (XVIIa), (XXIVa), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g) 에 따른 화합물을 포함한다.
제 2 양상의 구체예 [2]에서, 본 발명은 L10이 L50 또는 L60인, 화학식 (III)-(XLV), (IIIa-s), (IVa-g), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함한다. 바람직하게는, L10이 -[C(R150)2]m-, -CO-, -SO2-, 또는 -C3-C8시클로알킬-이고, 여기서 -m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 더 바람직하게는, L10이 -[CH2]1-3-이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10이 -CH2-이다.
제 2 양상의 구체예 [3]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XLV), (IIIa-s), (IVa-g), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 더 바람직하게는, 각각의 R'은 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
제 2 양상의 구체예 [4]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 여기서 각각은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [5]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 또는 티아디아졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [5a]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30 은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [6]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa) 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R30는 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [6a]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된, 6원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [7]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 -R71이고, 여기서 R71은 수소, 할로겐, -Z2, 또는 -Y2-Z2이고, 여기서 Y2는 -[C(R151)2]p-, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 C2-C6알케닐이며, 여기서 각각의 R151은 독립적으로 H, 할로겐, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 (C1-C6)알킬이며;
Z2는 -H, 할로겐, -OR110, -N(R110)2, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -C(=N-OH)R110, 또는 -C(=S)N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R71은 수소, 할로겐, -Z2, 또는 -[C(R151)2]p-Z2이고, 여기서 각각의 R151은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이며; Z2는 -H, 할로겐, -OR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [7a]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XXIV), (IIIa-s), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 -X-Y-Z이고, 여기서 X, Y, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 -X[C(R150)2]pZ이고, 여기서 p, R150, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 -X[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R30은 -O[C(R151)2]pZ 또는 -N(R100)[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이며; p, R100, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [8]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XLV), (IIIa-s), (IVa-g), (XVIIa), (XVIIIa), (XXIVa), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 -Z, -Y-Z, 페닐, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, -Z1, 또는 -Y1-Z1이고, 여기서 Y1은 -[C(R150)2]p-이고; Z1은 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, 할로겐, -COR110, -COOR110, -CON(R110)2, -C≡N, -OR110, -N(R110)2, -SO2R110, -SO2N(R110)2, 또는 -SR110이며, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [9]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXV)- (XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-s), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물 포함하는데, 여기서 K'은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된 아릴이다. 바람직하게는, K'은 페닐, 나프틸, 인데닐, 디히드로인데닐, 플루오레닐, 또는 테트라히드로나프틸이고, 각각은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된다. 바람직하게는, K'은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 더 바람직하게는, K'은 1 내지 4개의 RK로 치화되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 단지 1개의 RK가 페닐 또는 나프틸이며, 각각은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, K'은 1 내지 4개의 RK로 치환된 페닐이며, 여기서 단지 1개의 RK가 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 훨씬 더 바람직하게는, K'은 1 내지 4개의 RK로 치환된 페닐이며, 여기서 단지 1개의 RK가 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, Z1, 또는 -Y1-Z1이며, 여기서 Y1은 -[C(R150)2]p-이며; Z1은 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, 할로겐, -COR110, -COOR110, -CON(R110)2, -C≡N, -OR110, -N(R110)2, -SO2R110, -SO2N(R110)2, 또는 -SR110이며, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [10]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXV)- (XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-s), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 K'은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, K'은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 티아디아조일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 벤조이미다졸일, 벤조트리아졸일, 퀴놀리닐, 벤조디옥솔일, 카바졸일, 6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b][1,6]나프티리디닐, 이소크로마닐, 또는 피라졸로피리미디닐이고, 여기서 K'은 RK로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 -X-Y-Z, -Y-Z, 또는 -Z이다. 바람직하게는, K'은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 티아디아조일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 벤조이미다졸일, 벤조트리아졸일, 퀴놀리닐, 벤조디옥솔일, 카바졸일, 6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b][1,6]나프티리디닐, 이소크로마닐, 또는 피라졸로피리미디닐이고, 여기서 K'은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환되며, 각각의 RK는 독립적으로 -Z, -Y-Z, 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, -Z1, 또는 -Y1-Z1이고, 여기서 Y1은 -[C(R150)2]p-이고; Z1은 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, 할로겐, -COR110, -COOR110 , -CON(R110)2, -C≡N, -OR110, -N(R110)2, -SO2R110, -SO2N(R110)2, 또는 -SR110이며 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, K'은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 티아디아조일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 벤조이미다졸일, 벤조트리아졸일, 퀴놀리닐, 벤조디옥솔일, 카바졸일, 6,7,8,9-테트라히드로피리도[2,3-b][1,6]나프티리디닐, 이소크로마닐, 또는 피라졸로피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK로 치환되며, 여기서 단지 1개의 RK가 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, Z1, 또는 -Y1-Z1이고, 여기서 Y1은 -[C(R150)2]p-이고; Z1은 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, 할로겐, -COR110, -COOR110, -CON(R110)2, -C≡N, -OR110, -N(R110)2, -SO2R110, -SO2N(R110)2, 또는 -SR110이며, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [11]에서, 본 발명은화학식 (III)-(XVII), (IIIa-s), (XVIIa), (XXIVa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 바람직하게는, R40은 수소 또는 할로겐이다. 더 바람직하게는, R40은 수소이다.
제 2 양상의 구체예 [12]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXV)-(XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 아릴이다. 바람직하게는, R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 더 바람직하게는, R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 훨신 더 바람직하게는, R은 1 또는 2개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 1 또는 2개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
제 2 양상의 구체예 [13]에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXV)-(XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R'은독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R'으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R'으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
제 2 양상의 구체예 [14]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XXXVIII), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R50은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 바람직하게는, R50은 수소 또는 할로겐이다. 더 바람직하게는, R50은 수소이다.
제 2 양상의 구체예 [15]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 여기서 각각은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [16]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R40은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R40은 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R40은 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 또는 티아디아졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [16a]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R40은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [17]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R40은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R40은 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R40는 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [17a]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40는 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이며, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [18]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 -R71이고,
여기서 R71은 수소, 할로겐, -Z2, 또는 -Y2-Z2이고,
여기서 Y2는 -[C(R151)2]p-, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 C2-C6알케닐이고,
여기서 각각의 R151은 독립적으로 H, 할로겐, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 (C1-C6)알킬이며;
Z2는 -H, 할로겐, -OR110, -N(R110)2, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -C(=N-OH)R110, 또는 -C(=S)N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R71은 수소, 할로겐, -Z2, 또는 -[C(R151)2]p-Z2이고, 여기서 각각의 R151은 독립적으로 H, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이며;
Z2는 -H, 할로겐, -OR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [18a]에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-s), (XXV)-(XLV), (XXXVIIIa), (XLVa) 및 (XXVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 -X-Y-Z이고, 여기서 X, Y, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R40은 -X[C(R150)2]pZ이고, 여기서 p, R150, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R40은 -X[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R40은 -O[C(R151)2]pZ 또는 -N(R100)[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, R100, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI)-(XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같으며; R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI)-(XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같으며; R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포함한다 화학식 (III)-(XVII), (XXVI)-(XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고; R은 구체예 [3]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고; R은 구체예 [3]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고 K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포함한다 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고 K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-f)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같으며, R40은 구체예 [11]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 [4], [5]. [5 a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같으며, R40은 구체예 [11]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a[, [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a[, [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같으며; R50은 구체예 [14]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a[, [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다; R50은 구체예 [14]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같다.
더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (XXVI-XXXVIII), (XXVa-g), (IIIa-p), (XVIIa), (XXXVIIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5 a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5a], [6], [6a], [7], 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같으며, R40은 구체예 [11]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (III)-(XVII), (IIIa-p), (XVIIa), 및 (IVa-g)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5]. [5 a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같으며, R40은 구체예 [11]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [9]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같으며; R50은 구체예 [14]에 대해 정의된 바와 같다.
훨씬 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXVa-g), (XXXVIIIa), 및 (XXVI)-(XXXVIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, K'은 구체예 [10]에 대해 정의된 바와 같으며, R은 구체예 [12]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같으며; R50 구체예 [14]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), (XXIVa), (XLVa), 및 (XXXIX)-(XLV)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, RK은 구체예 [8]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), (XXIVa), (XLVa), 및 (XXXIX)-(XLV)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, RK는 구체예 [8]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), (XXIVa), (XLVa), 및 (XXXIX)-(XLV)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, R'은 구체예 [3]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), (XXIVa), (XLVa), 및 (XXXIX)-(XLV)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, R'은 구체예 [3]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), 및 (XXIVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, RK는 구체예 [8]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), 및 (XXIVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, RK는 구체예 [8]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), 및 (XXIVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, R은 구체예 [3]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), 및 (XXIVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, R은 구체예 [3]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), 및 (XXIVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5], [5a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XVIII)-(XXIV), (XVIIIa), 및 (XXIVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, R30은 구체예 [4], [5], [5a], [6], [6a], [7] 또는 [7a]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXXIX)-(XLV), 및 (XLVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [1]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIa-p), (XXXIX)-(XLV), 및 (XLVa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [2]에 대해 정의된 바와 같고, R40은 구체예 [15], [16], [16a], [17], [17a], [18], 또는 [18a]에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)의, 화학식 (III)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, K'은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클일이고, L10, R, RK, R30, R40, 및 R50은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
구체예 [19]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 아릴이다. 바람직하게는, R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 더 바람직하게는, R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 1 내지 4개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 1 또는 2개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, R은 1 또는 2개의 R'으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 플루오로 또는 클로로이다.
바람직한 구체예에서, K'은 하나 이상의 질소 원자를 함유한 헤테로시클일 기이다. 더 바람직한 구체예에서, K'은 하나 이상의 질소 원자를 함유한 헤테로시클일 기이고, K'은 질소 원자를 통해 모 구조(parent structure)의 카르보닐 기에 결합된다.
제 2 양상의 구체예 [20]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 결합이다.
제 2 양상의 구체예 [21]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 -[CH2]1-3-이다. 바람직하게는, L10은 -CH2-이다.
제 2 양상의 구체예 [22]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 K'은 아제파닐, 디아제파닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 또는 티아졸리디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환되며, 여기서 RK는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, K'은 아제파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 또는 몰포리닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK로 치환되거나 비치환되며, 여기서 RK는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 -R71이고,
여기서 R71은 수소, 할로겐, -Z2, 또는 -Y2-Z2이고,
여기서 Y2는 -[C(R151)2]p-, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 C2-C6알케닐이고,
여기서 각각의 R151은 독립적으로 H, 할로겐, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 (C1-C6)알킬이며; Z2는 -H, 할로겐, -OR110, -N(R110)2, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -C(=N-OH)R110, 또는 -C(=S)N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23a]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 여기서 각각은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23b]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 1 내지 4개의 R70a로 5-원 헤테로아릴 치환되거나 비치환되고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 또는 티아디아졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23c]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23d]에서, 본 발명은 화학식 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R30은 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23e]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [23f]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 -X-Y-Z이고, 여기서 X, Y, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 -X[C(R150)2]pZ이고, 여기서 p, R150, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 -X[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이며; p, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R30은 -O[C(R151)2]pZ 또는 -N(R100)[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, R100, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [24]에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 바람직하게는, R40은 수소 또는 할로겐이다. 더 바람직하게는, R40은 수소이다.
제 2 양상의 구체예 [25]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R40은 -R71이고,
여기서 R71은 수소, 할로겐, -Z2, 또는 -Y2-Z2이고,
여기서 Y2는 -[C(R151)2]p-, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 C2-C6알케닐이고, 여기서 각각의 R151은 독립적으로 H, 할로겐, -(C3-C6)시클로알킬-, 또는 (C1-C6)알킬이고; Z2는 -H, 할로겐, -OR110, -N(R110)2, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -C(=N-OH)R110, 또는 -C(=S)N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [25a]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 여기서 각각은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [25b]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 또는 티아디아졸일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [25c]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [25d]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R30은 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3- 옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [25e]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로시클일이고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이고, 각각은 1 또는 2개의 R70a로 치환되거나 비치환되고, 여기서 R70a는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [25f]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R30은 -X-Y-Z이고, 여기서 X, Y, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R30은 -X[C(R150)2]pZ이고, 여기서 p, R150, 및 Z 는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, R30은 -X[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이며; p, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, R30은 -O[C(R151)2]pZ 또는 -N(R100)[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, R100, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
제 2 양상의 구체예 [26]에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R50은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 바람직하게는, R50은 수소 또는 할로겐이다. 더 바람직하게는, R50은 수소이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며, R은 구체예 [19]에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서 정의된 바와 같고, R은 구체예 [19]에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서 정의된 바와 같으며; K'은 구체예 [22]에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'는 구체예 [22]에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'는 구체예 [22]에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI) 및 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'는 구체예 [22]에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'는 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R30은 구체예 [23] 및 [23 a-f] 중 어느 하나에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'는 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R30은 구체예 [23] 및 [23a-f] 중 어느 하나에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'은 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R40은 구체예 [25] 및 [25a-f] 중 어느 하나에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'은 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R40은 구체예 [25] 및 [25a-f] 중 어느 하나에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'은 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R30은 구체예 [23] 및 [23a-f] 중 어느 하나에서와 같이 정의되며; R40은 구체예 [24]에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVI)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'은 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R30은 구체예 [23] 및 [23a-f]에서와 같이 정의되며; R40은 구체예 [24]에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [20]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'은 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R40은 구체예 [25] 및 [25a-f]에서와 같이 정의되며; R50은 구체예 [26]에서와 같이 정의된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XLVII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 L10은 구체예 [21]에서와 같이 정의되며; R은 구체예 [19]에서와 같이 정의되며; K'은 구체예 [22]에서와 같이 정의되며; R40은 구체예 [25] 및 [25a-f]에서와 같이 정의되며; R50은 구체예 [26]에서와 같이 정의된다
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (LX)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식에서, J11은 -N= 또는 -CR200-이고, 단 (i) J11이 N이면, J21은 -CR300-이고; (ii) J11이 -CR200-이면, J21이 =N-임을 조건으로 하며;
R00은 G1, G21, 또는 RN이고;
R200은 G1, G21, 또는 RC이고;
R300 및 R400은 독립적으로 RC 또는 Q이며, 단 R300, R400, 및 R500 중 유일한 하나는 Q이며, 여기서 Q는 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환되고, 또는 Q는 -X-Y-Z이고;
R500은 G1, G21, Q, 또는 RC이고;
단, R00, R200, 및 R500 중 유일한 하나는 G1이고 R00, R200, 및 R500 중 유일한 하나는 G21이고;
G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0 및 K0는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
G1, RQ, R70a, RN, RK, RC, X, Y, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (LXg)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식에서,
J11은 -N= 또는 -CR200-이고, 단 (i) J11이 N이면, J21은 -CR300-이고; (ii) J11이 -CR200-이면, J21은 =N-임을 조건으로 하며;
R00은 G1, G21, 또는 RN이고;
R200은 G1, G21, 또는 RC이며;
R300 및 R400은 독립적으로 RC 또는 Q이며, 단, R300, R400, 및 R500 중 유일한 하나는 Q임을 조건으로 하며; Q는 C3-6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이거나(각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환됨), Q는 -X-Y-Z이고; 여기서 각각의 RQ는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6알킬카르복시, C(R110)=C(R110)-COOH, 옥소, =S, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 RQ는 1 내지 4개의 R80으로 치환되거나 비치환되며;
R500은 G1, G21, Q, 또는 RC고; 단, R00, R200, 및 R500 중 유일한 하나는 G1이고 R00, R200, 및 R500 중 유일한 하나는 G21이며;
G21은 -J0-K0이고, 여기서 J0 및 K0는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 RK는 독립적으로 수소, 할로겐, CR110=CR110COOR110, 니트로, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고;
G1은 -L10-R이고,
여기서 L10은 결합, L50, L60, -L50-L60-L50-, 또는 -L60-L50-L60-이고, 여기서 각각의 L50은 독립적으로 -[C(R150)2]m-이며;
각각의 L60은 독립적으로 -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -CON(R110)-, -CONR110N(R110)-, -C(=NR110)-, -C(=NOR110)-, 또는 -C(=N-N(R110)2)-, -C3-C8시클로알킬-, 또는 -헤테로시클일-이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R140 기로 치환되거나 비치환되며;
또는 각각의 L60은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입되거나 비개입되며;
R은 아릴, 헤테로시클일, 헤테로아릴 또는 -(C3-C6)시클로알킬이고, 여기서 R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 니트로, 헤테로시클일, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴C1-6 알콕시, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, N3, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 -할로겐, -C1-C6 알킬, 아릴옥시, C0-6 알킬SO2R110, C0-6 알킬COOR110, C1-6 알콕시아릴, C1-C6 할로알킬, -SO2R110, -OR110, -SR110, -N3, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -SO2NR110COR110, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -CON(R110)OR110, -OCON(R110)2, -NR110COR110, -NR110CON(R110)2, -NR110COOR110, 또는 -N(R110)2인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며;
RN은 -L31-R60이고,
여기서 L31은 결합, -X3-(CH2)n-X3-, -(CH2)m-X3-(CH2)n- 또는 -(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-이고, 여기서 각각의 w는 독립적으로 0-5이고;
각각의 X3는 독립적으로 결합, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C≡C-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N)(R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
Y3는 -O-, -S-, -NR70-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -OC(=O)N(R100)-, -NR100CONR100-, -N(R100)SO2-, 또는 -NR100CSNR100-이고;
또는 L31은 C2-6 알리디일 사슬(여기서 상기 알리디일 사슬은 개입되거나 비개입됨 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)이고;
R60은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R110)2, -SO2R110, -S(=O)2N(R110)2, -C(=O)N(R110)N(R110)2, 또는 -C(=O)N(R110)(OR110)이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R60a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R60a는 독립적으로 -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이며;
각각의 RC는 독립적으로 -L30-R70이고, 여기서 각각의 L30은 독립적으로 결합 또는 -(CH2)m-V10-(CH2)n-이고,
여기서 V는 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR110-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N-R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, -NR100CSNR100-, C3-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로할로알킬이고;
또는 각각의 L30은 독립적으로 C2-C6 알리디일이고, 여기서 상기 알리디일 사슬은 C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -NR110-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-에 의해 개입되거나 비개입되며;
각각의 R70은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일은, 각각 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R70a는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6알킬카르복시, C(R110)=C(R110)-COOH, 옥소, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z, 여기서 각각의 R70a는 1 내지 4개의 R80으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R80은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬(OR110), C0-C6 알킬OR110, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬COR110, C0-C6 알킬COOR110, 또는 C0-C6 알킬SO2R110이고;
각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이고;
각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알킬, 또는 -N(R120)2이고, 여기서 R110 중 임의의 R110은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, -B(OR130)2, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6알킬COR130, C0-C6알킬SO2R130, C0-C6알킬CON(R130)2, C0-C6알킬CONR130OR130, C0-C6알킬SO2N(R130)2, C0-C6알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6알킬CN, -C0-C6알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이고;
각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R140은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C0-C6알킬CON(R110)2, C0-C6알킬CONR110OR110, C0-C6 알킬OR110, 또는 C0-C6 알킬COOR110이고;
각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며, 여기서 각각의 알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, OR130, C(O)R130, C(O)OR130, C(O)N(R130)2, N(R130)2, N(R130)C(O)R130, N(R130)S(O)2R130, OC(O)OR130, OC(O)N(R130)2, N(R130)C(O)OR130, N(R130)C(O)N(R130), SR130, S(O)R130, S(O)2R130, 또는 S(O)2N(R130)2인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 X는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, 또는 -C2-C6 알케닐이고, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
각각의 Y'은 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 헤테로시클일이며, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개의 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (LX)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 Q는 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양상에서, 본 발명 화학식 (LXg)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 화학식에서, J11은 -N= 또는 -CR200-이고,
단, (i) J11이 -N=이면, J21은 -CR300-이고;
(ii) J11이 -CR200-이면, J21이 =N-임을 조건으로 하며;
R00은 G1 또는 G21이고, 단, R00 및 R500 중 유일한 하나가 G21임을 조건으로 하며;
R200은 G1 또는 RC이고, 단, R00 및 R200 중 유일한 하나가 G1임을 조건으로 하며;
R300은 Q이며;
R400은 RC 또는 Q이고, 단, R300 및 R400 중 유일한 하나가 Q임을 조건으로 하며;
R500은 G1, G21 또는 RC이고, 단, R400 및 R500 중 유일한 하나가 RC임을 조건으로 하며;
Q는 C3-6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환되고;
RQ는 독립적으로 C(R110)=C(R110)-COOH, 옥소, =S, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고;
G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0 및 K0는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
각각의 RK는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고;
G1은 -L10-R이고,
여기서 L10은 결합 또는 -[C(R150)2]m-이고;
R은 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2이고;
RC는 -Z, 또는 -Y-Z이고;
각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이고;
각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알킬, 또는 -N(R120)2이고, 여기서 R110 중 임의의 R110은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6 알킬COR130, C0-C6알킬SO2R130, C0-C6알킬CON(R130)2, C0-C6알킬CONR130OR130, C0-C6알킬SO2N(R130)2, C0-C6 알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6 알킬CN, -C0-C6 알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이고;
각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이고;
또는 2개의 R150(동일 또는 상이한 원자에 결합됨)은 이들이 결합된 탄소(들)과 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
각각의 X은 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이고;
각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, 또는 -C2-C6 알케닐이고, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (LXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 C3-6 시클로알킬; 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로시클일이고, 각각은 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며;
각각의 RQ는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, CF3, CN, 옥소, =S, C0-6 알킬OR110, C(O)R110, CON(R110)2, 또는 -C(=O)OR110이고;
G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0 및 K0는 페닐이고, 각각은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐 또는 -S(=O)2R110이고;
G1은 -L10-R이고,
여기서 L10은 결합 또는 -[C(R150)2]-이고;
R은 페닐, 여기서 R은 1 또는 2개의 RA 기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RA는 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
RC는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 -Z이고;
각각의 R110은 독립적으로 수소 또는 -C1-C6 알킬이며;
각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이고;
또는 2개의 R150(동일 또는 상이한 탄소에 결합됨)은 이들이 결합된 탄소(들)과 함께 C3-6 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (LXh)에 따른 화합물의 일 구체예에서, RC는 Z이다.
화학식 (LXh)에 따른 화합물의 일 구체예에서, 각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 (LXh)에 따른 화합물의 일 구체예에서, 각각의 RQ는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, CF3, CN, 옥소, =S, C0-6 알킬OR110, C(O)R110, 또는 -C(=O)OR110이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXa) 및 (LXb)의, 화학식 (LX)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서 R00, R200, R300, R400, 및 R500은 화학식 (LX)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXa)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R00 및 R500 중 어느 하나는 G1이고 나머지 하나는 G21이며, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXc)에 따른 화합물로 지칭된다. 바람직하게는, R00은 G1이고 R500은 G21이고, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXd)에 따른 화합물로 지칭된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXb)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R00 및 R200 중 하나는 G1이고 나머지 하나는 G21이고, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXe)에 따른 화합물로 지칭된다. 바람직하게는, R00은 G1이고 R200은 G21이고, 그러한 화합물은 화학식 (LXf)에 따른 화합물로 지칭된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXi) 및 (LXj)의, 화학식 (LXg)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, R00, R200, R300, R400, 및 R500은 화학식 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXi)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R00 및 R500 중 어느 하나는 G1이고 나머지 하나는 G21이고, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXk)에 따른 화합물로 지칭된다. 바람직하게는, R00은 G1이고 R500은 G21이고, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXm)에 따른 화합물로 지칭된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXj)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R00 및 R200 중 어느 하나는 G1이고 나머지 하나는 G21이며, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXn)에 따른 화합물로 지칭된다. 바람직하게는, R00은 G21이고 R200은 G1이며, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXp)에 따른 화합물로 지칭된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXq) 및 (LXr)의, 화학식 (LXh)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, R00, R200, R300, R400, 및 R500은 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXq)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R00 및 R500 중 어느 하나는 G1이고 나머지 하나는 G21이고, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXs)에 따른 화합물로 지칭된다. 바람직하게는, R00은 G1이고 R500은 G21이며, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXt)에 따른 화합물로 지칭된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXr)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R00 및 R200 중 어느 하나는 G1이고 나머지 하나는 G21이며, 그러한 화합물은 이후 화학식 (LXu)에 따른 화합물로 지칭된다. 바람직하게는, R00은 G21이고 R200은 G1이며, 그러한 화합물은 화학식 (LXv)에 따른 화합물로 지칭된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXI)-(LXIV)의, 화학식 (LX)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서 G1, G21, Q, R400, 및 R500은 화학식 (LX)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXIg)-(LXIVg)의, 화학식 (LXg)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, G1, G21, Q, R400, 및 R500은 화학식 (LXg)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXIh)-(LXIVh)의, 화학식 (LXh)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, G1, G21, Q, R400, 및 R500은 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXI)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R400은, 존재하는 경우, RC이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXI)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R400은, 존재하는 경우, 수소이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXI)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R500은, 존재하는 경우, RC이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 에 따른 화합물을 포함하는데, 화학식 (LXI)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXIh)-(LXIVh), 여기서 R500은, 존재하는 경우, 수소이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, 또는 -C(O)OR110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK가 -SO2R110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서, 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, 또는 -C(O)OR110이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK가 -SO2R110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0 및 K0는 독립적으로 티에닐, 피롤일, 푸릴, 옥사졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0 및 K0는 독립적으로 티에닐, 피롤일, 푸릴, 옥사졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 티에닐, 페닐, 또는 피리딜이고, 각각은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
K0는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 티에닐이고;
K0은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0는 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 티에닐이고;
K0는 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고, 여기서 J0는 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0는 1 또는 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0는 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0는 1 또는 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK가 S(=O)2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 할로겐 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 할로겐 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 S(=O)2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 클로로 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 에 따른 화합물을 포함하는데, 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v), 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 클로로 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK가 S(=O)2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 할로겐 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 할로겐 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, O=N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 단, 존재하는 경우, RK는 S(=O)2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 클로로 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 클로로 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK가 S(=O)2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, 또는 -C(O)OR110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK가 -SO2R110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX) -(LXIV), (LXa-v), (LXIg)-(LXIVg), 및 (LXIh)-(LXIVh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서, 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, 또는 -C(O)OR110이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2R110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 1 또는 2개의 RK 기로 티에닐 치환되거나 비치환되고;
K0은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G21은 -J0-K0이고,
여기서 J0은 각각 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
K0은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 피리딜이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXa-p)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 결합, -[C(R150)2]m-, -CO-, -SO2-, 또는 -C3-C8시클로알킬-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R 및 R150은, 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXa-p)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 결합 또는 -[C(R150)2]m-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R 및 R150은, 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, L10은 결합 또는 -[C(R150)2]m-이고, R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며; R 및 R150은, 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, L10은 결합 또는 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 환되거나 비치환된 페닐이고; RA는 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, L10은 결합 또는 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, N(R110)CON(R110)2, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 결합 또는 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 결합 또는 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 결합 또는 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이거나, RA는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는 R은 페닐이고 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는, 하나 이상의 클로로 기로 치환되거나, R은 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg), (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 결합이고; R은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, L10은 결합이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고; RA는 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, 화학식 (LX) 및 (LXg)와 관련하여, L10은 결합이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은, 각각, 화학식 (III) 또는 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, 화학식 (LXh)와 관련하여, L10은 결합이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (LX), (LXg) 및 (LXh)와 관련하여, L10은 결합이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (LX), (LXg) 및 (LXh)와 관련하여, L10은 결합이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이다. 훨씬 더 바람직하게는, 화학식 (LX), (LXg) 및 (LXh)와 관련하여, L10은 결합이고; R은 1 내지 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는클로로이거나, RA는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는 R은 페닐이고 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는, 하나 이상의 클로로 기로 치환되거나, R은 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXa-p)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[C(R150)2]m-, -CO-, -SO2-, 또는 -C3-C8시클로알킬-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R 및 R150은 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV), (LXIg)-(LXIVg) 및 (LXa-p)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[C(R150)2]m-이고, 여기서 m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R 및 R150은 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, L10은 -[C(R150)2]m-이고, R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며; R 및 R150은 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며; RA는 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, N(R110)CON(R110)2, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이거나, RA는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는 R은 페닐이고 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는, 하나 이상의 클로로 기로 치환되거나, R은 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXIh)-(LXIVh) 및 (LXq-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA, 또는 1 내지 3개의 RA, 또는 1 내지 2개의 RA 로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, N(R110)CON(R110)2, 또는 -N(R110)2이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA, 또는 1 내지 3개의 RA, 또는 1 내지 2개의 RA 로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 4개의 RA, 또는 1 내지 3개 RA, 1 내지 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 1 내지 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이거나, 각각의 RA는 독립적으로 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 하나 이상의 클로로 기로 치환된 페닐이거나 R은 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXIV) 및 (LXa-v)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[C(R150)2]m-, -CO-, -SO2-, 또는 -C3-C8시클로알킬-이고, 여기서 -m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며; RA 및 R150은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[C(R150)2]m-이고, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이며, 각각은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며; RA 및 R150은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[CH2]1-3-이고, R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이며, 각각은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며; RA, R150, 및 m은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, L10은 -[CH2]1-3-이고; R은 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은, 각각, 하기 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 화학식 (LXVg)-(LXXIIg)의, 화학식 (LX) 및 (LXg)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, x 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; y는 0, 1, 2, 또는 3이며; 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고;
R400, R500, RA, RK, R110, R150, 및 Q는, 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 화학식 (LXV), (LXVII), (LXIX), 및 (LXX)의 화합물이 바람직하다. 또한 화학식 (LXVg), (LXVIIg), (LXIXg), 및 (LXXg)의 화합물이 바람직하다. 또한 화학식 (LXV), (LXVII), (LXVg), 및 (LXVIIg)의 화합물이 바람직하다. 또한 화학식 (LXIX), (LXX), (LXIXg), 및 (LXXg)의 화합물이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 바람직하게는, 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 -Z 또는 -Y-Z이고; 여기서 Y 및 Z는 화학식 (LXg)에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 각각의 RK는 독립적으로 -Z이고, 여기서 Z는, 각각, 화학식 (LXg)에 대해 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, O=N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 더 바람직하게는, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK는 독립적으로 -Z 또는 -Y-Z이고; 여기서 Y 및 Z는 화학식 (LXg)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 RK는 독립적으로 -Z 또는 -Y-Z이고; 여기서 Y 및 Z는 화학식 (LXg)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXV)-(LXXII) 및 (LXVg)-(LXXIIg)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (LXVh), (LXVIIh), (LXIXh), (LXXh)의, 화학식 (LXh)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, x 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; y는 0, 1, 2, 또는 3이고; 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고;
R400, R500, RA, RK, R110, R150, 및 Q는 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다. 또한 화학식 (LXVh) 및 (LXVIIh)의 화합물이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 더 바람직하게는, RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 더 바람직하게는, 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 더 바람직하게는, RA는 클로로이거나 RA는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK는 독립적으로 -Z 또는 -Y-Z이고; 여기서 Y 및 Z는 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 각각의 RK는 독립적으로 -Z이고, 여기서 Z는 각각, 화학식 (III) 및 (LXg)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 더 바람직하게는, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK는 독립적으로 -Z 또는 -Y-Z이고; 여기서 Y 및 Z는 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 RK는 독립적으로 -Z 또는 -Y-Z이며; 여기서 Y 및 Z는 화학식 (LXh)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 단, 존재하는 경우, 하나 이상의 RK는 -SO2(C1-6 알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 R400 및 R500은, 존재하는 경우, 각각 RC이다. 바람직하게는, 각각의 R400 및 R500은, 존재하는 경우, 각각 Z이다. 더 바람직하게는, 각각의 R400 및 R500은, 존재하는 경우, 각각 H, 할로겐, 시아노, -OR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, 또는 -S(=O)2R110이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXVh)-(LXXh)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 R400 및 R500은 각각 수소이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XCVIa - d), (XCVIIa - d), (XCVIIIa - d), 및 (XCIXa - d)의, 화학식 (LX), (LXg), 및 (LXh)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, x 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; y는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 RK 및 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XCVIa-d)-(XCIXa-d)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 더 바람직하게는, RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 더 바람직하게는, 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 더 바람직하게는, RA는 클로로이거나 RA는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XCVIa-d)-(XCIXa-d)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (C), (CI), (CII), 및 (CIII)의, 화학식 (LX), (LXg), 및 (LXh)에 따른 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, x 및 z는 독립적으로 0 또는 1이고; y는 0, 1, 또는 2이며; 각각의 RK 및 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (C)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 더 바람직하게는, RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 더 바람직하게는, 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 더 바람직하게는, RA는 클로로이거나 RA는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XCVI)-(XCIX)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RJ는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 각각 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, Q는 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴이다. 더 바람직하게는, Q는 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, Q는 티에닐, 푸릴, 피롤일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, Q는 1,3-티아졸일; 1,2,4-옥사디아졸일; 1,2,5-옥사디아졸일; 1,3,4-옥사디아졸일; 1,3,5-옥사디아졸일; 피롤일; 티에닐; 피라졸일; 이미다졸일; 푸릴; 이속사졸일; 또는 1,3,5-티아디아졸일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, Q는 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 여기서 RQ는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같으며 RQ는 화학식 (LXh)에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며, 여기서 RQ는, 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같고; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이고; m, R110, 및 Z는 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 에 따른 화합물을 포함하는데, 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII), 여기서 Q는 6-원 헤테로아릴 치환되거나 비치환된 1 내지 4개의 RQ로. 더 바람직하게는, Q는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각 1 또는 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며, 여기서 RQ는 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같고; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이고; m, R110, 및 Z는, 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 헤테로시클일이다. 바람직하게는, Q는 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일이다. 더 바람직하게는, Q는 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, Q는 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸릴, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며, 여기서 RQ는 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 4,5-디히드로-1,3-옥사졸일; 4,5-디히드로-1,3-티아졸일; 4,5-디히드로-1H,1'H-2,4'-이미다졸일; 피롤리디닐; 피페리디닐; 테트라히드로피라닐; 3,4-디히드로-2H-피라닐; 옥세타닐, 또는 아제티디닐이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며, 여기서 RQ는 각각 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같고; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이고; m, R110, 및 Z는 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 6-원 헤테로시클일이다. 더 바람직하게는, Q는 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이고, 각각 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 옥사티아닐, 또는 디티아닐이고, 각각 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이고; m, R110, 및 Z는, 각각, 화학식 (III) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXi-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로알킬이다. 더 바람직하게는, Q는 시클로프로필이거나, Q는 시클로펜틸이거나, 또는 Q는 시클로헥실이고, 각각 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된다. 더 바람직하게는, Q는 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 CN, OH 또는 OC1-6 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 CN, OH 또는 OC1-6 알킬로 치환된 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), 및 (LXa-p)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 -X-Y-Z이고, 여기서 X, Y, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Q는 -X[C(R150)2]pZ이고, 여기서 p, R150, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 더 바람직하게는, Q는 -X[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다. 훨씬 더 바람직하게는, Q는 -O[C(R151)2]pZ 또는 -N(R100)[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이고; p, R100, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), 및 (LXa-p)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 Q는 -O[C(R151)2]pZ이고, 여기서 R151은 수소, 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)할로알킬이며; 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110이며; p, R110, 및 Z는 화학식 (III)에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 R400 및 R500은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 바람직하게는, R400 및 R500은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이다. 더 바람직하게는, R400 및 R500은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, R400 및 R500은 수소이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8시클로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이고, 여기서 R110은 각각, 화학식 (III), (LXg) 및 (LXh)에 대하여 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 더 바람직하게는, 각각의 RA는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 더 바람직하게는, RA는 클로로이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (LX)-(LXXII), (LXg)-(LXXIIg), (LXh)-(LXXh), (LXa-v), (XCVI)-(CIII)에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RQ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, (C1-6 알킬)OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다. 더 바람직하게는, RQ는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, (C1-6 알킬)OR110, -SO2R110, -COR110, -C≡N, 또는 -C(O)OR110이다. 훨씬 더 바람직하게는, RQ는 C1-C6 알킬, 트리플루오로메틸, OH, OC1-6 알킬, CH2OH, SO2(C1-6 알킬), -CO(C1-6 알킬), -C≡N, 또는 -CO2(C1-6 알킬)이다.
제 3 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에, 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에, 화학식 LX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
제 4 양상에서, 본 발명은 패키징 물질 및 핵 수용체의 활성을 조절하는데 유효하거나, 핵 수용체 매개 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 경감에 유효한, 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 키트를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 패키징 물질 및, 핵 수용체의 활성을 조절하는데 유효하거나, 핵 수용체 매개 질환 또는 장애 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 억제, 또는 경감에 유효한, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 핵 수용체의 활성을 조절하기 위해 사용되거나, 또는 핵 수용체 매개 질환 또는 장애, 또는 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선(amelioration)을 위하여 사용됨을 나타내는 라벨을 추가로 포함하는, 키트를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 패키징 물질 및, 핵 수용체의 활성을 조절하는데 유효하거나, 핵 수용체 매개 질환 또는 장애 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 억제, 또는 경감에 유효한, 화학식 LX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하며, 화학식 LX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 핵 수용체의 활성을 조절하기 위해 사용되거나, 또는 핵 수용체 매개 질환 또는 장애, 또는 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선을 위하여 사용됨을 나타내는 라벨을 추가로 포함하는, 키트를 포함한다.
제 6 양상에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 6 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 III에 따른 화합물을 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 6 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 LX에 따른 화합물을 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제, 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 6 양상의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 질환 또는 장애가 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 고중성지방혈증, 지방이영양증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 담석질환, 여드름, 여드름모양 피부 상태, 당뇨, 파킨슨병, 암, 알츠하이머병, 염증, 면역학적 장애, 지질 장애, 비만, 교란된(perturbed) 표피 장벽 기능에 의해 특징지워지는 상태, 표피 또는 점막의 방해된(disturbed) 분화 또는 과도 증식의 상태, 또는 심혈관 장애인 상기 방법을 포함한다.
제 7 양상에서, 본 발명은 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 필요가 있는 환자에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
제 7 양상에서, 본 발명은 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 필요가 있는 환자에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
제 7 양상에서, 본 발명은 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화학식 LX의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤 수준을 감소시킬 필요가 있는 환자에서 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법을 포함한다.
제 8 양상에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 8 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 III의 화합물을 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에데 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 8 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 LX의 화합물을 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에데 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 또는 담즙산 수준에 의해 영향받는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
제 9 양상에서, 본 발명은 상기 핵 수용체와 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
상기 제 9 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 핵 수용체와 화학식 III의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
상기 제 9 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 핵 수용체와 화학식 LX의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
상기 제 9 양상에서, 본 발명은 상기 핵 수용체가 오르판 핵 수용체인 방법을 포함한다.
상기 제 9 양상의 구체예에서, 본 발명은 상기 핵 수용체가 간 X 수용체인 방법을 포함한다.
상기 제 9 양상의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 핵 수용체가 간 X 수용체인 방법을 포함하는데, 여기서 상기 간 X 수용체는 LXRα 또는 LXRβ이다.
제 11 양상에서, 본 발명은 콜레스테롤 대사-조절에 유효한 양의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d의 화학식 중 임의 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스케롤 대사를 조절하는 방법을 포함한다.
상기 제 11 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 콜레스테롤 대사-조절에 유효한 양의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스케롤 대사를 조절하는 방법을 포함한다.
상기 제 11 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 콜레스테롤 대사-조절에 유효한 양의 화학식 LX의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜레스케롤 대사를 조절하는 방법을 포함한다.
제 12 양상에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 저콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에서, 저콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 12 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 저콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에서, 저콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
상기 제 12 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효량의 화학식 LX의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 저콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시킬 필요가 있는 환자에서, 저콜레스테롤혈증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 포함한다.
제 13 양상에서, 본 발명은 콜레스테롤 유출을 증가시키는데 유효한 양의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포로부터 콜레스테롤 유출을 증가시키는 방법을 포함한다.
상기 제 13 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 콜레스테롤 유출을 증가시키는데 유효한 양의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포로부터 콜레스테롤 유출을 증가시키는 방법을 포함한다.
상기 제 13 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 콜레스테롤 유출을 증가시키는데 유효한 양의 화학식 LX의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포로부터 콜레스테롤 유출을 증가시키는 방법을 포함한다.
제 14 양상에서, 본 발명은 ABC1 발현을 증가시키는데 유효한 양의 화학식 Ia-d 또는 IIa-d 중 임의 화학식의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포에서 ATP-결합 카세트(ATP-Binding Cassette)(ABC1)의 발현을 증가시키는 방법을 포함한다.
상기 제 14 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 ABC1 발현을 증가시키는데 유효한 양의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포에서 ATP-결합 카세트(ABC1)의 발현을 증가시키는 방법을 포함한다.
상기 제 14 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 ABC1 발현을 증가시키는데 유효한 양의 화학식 LX의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 세포에서 ATP-결합 카세트(ABC1)의 발현을 증가시키는 방법을 포함한다.
제 15 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (XC) 및 (XCI)의 화합물을 포함한다:
상기 화학식에서, w는 0, 1 또는 2이고;
A는 페닐 또는 피리딜이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1 -C3 할로알킬인 1 내지 5개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
L은 결합 또는 -(CH2O)-이며;
J1은 티에닐, 피롤일, 푸라닐, 페닐, 또는 피리딜이며, 각각 RJ1에 의해 치환되거나 비치환되고,
여기서 RJ1은 수소, 할로겐, 또는 메틸이며;
RB1은 -[C(RB5)2]v(RB4)이고, 여기서 v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
RB4는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬, 할로겐, -OR110이고, 여기서 R110은 화학식 (III)에 대해 정의된 바와 같으며;
각각의 RB5는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이거나, 동일한 탄소에 부착된 2개의 RB5는 상기 탄소와 함께 옥소이고;
RB2는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 RK1은 독립적으로 -S(O)RK2, -S(O)2RK2, 할로겐, 또는 -C(O)ORK3이고,
여기서 RK2은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
RK3는 수소 또는 RK2이다.
상기 제 15 양상의 바람직한 화학식은 하기 화학식 (XCII-XCV)을 포함한다:
상기 화학식에서, A, RB1, RB2, RJ1, RK1, 및 w는 화학식 XC 및 XCI에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 구체예 [27]에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬인 1 내지 5개의 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다. 상기 구체예의 바람직한 화합물은 A가 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬인 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 그러한 화합물이다. 상기 구체예의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐 고리의 2번 및 6번 위치에서, 독립적으로 할로겐인, 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 그러한 화합물이다. 상기 구체예의 훨씬 더 바람직한 화합물은 A가 페닐 고리의 2번 및 6번 위치에서, 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 그러한 화합물이다.
상기 제 15 양상의 구체예 [28]에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 RB1은 RB1은 -[CH2]uC(RB5)2(RB4)이고, 여기서 u는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 상기 구체예의 바람직한 화합물은 RB1이 iPr, CF3, -[CH2]u C(O)RB4, 또는 -[CH2]uC(CH3)2OH인 그러한 화합물이다. 상기 구체예의 더 바람직한 화합물은 RB1이 -C(CH3)2OH인 그러한 화합물이다.
상기 제 15 양상의 구체예 [29]에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 RB2은 수소 또는 클로로이다.
상기 제 15 양상의 구체예 [30]에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 각각의 RK1은 독립적으로 -S(O)2RK2, 할로겐, -C(O)OH, -C(O)N(RK2)2, 또는 -C(O)ORK2이고, 여기서 RK2는 C1-C6 알킬이다. 상기 구체예의 바람직한 화합물은 각각의 RK1이 독립적으로 -S(O)2RK2, 할로겐, 또는 -C(O)OH이고, 여기서 RK2가 C1-C3 알킬인 그러한 화합물을 포함한다.
상기 제 15 양상의 구체예 [31]에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 RJ1은 수소, 클로로, 또는 메틸이다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며, RB1은 구체예 [28]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC - XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며, RB1은 구체예 [28]에 대해 정의된 바와 같으며; RB2는 구체예 [29]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며; RB1은 구체예 [28]에 대해 정의된 바와 같으며; RB2는 구체예 [29]에 대해 정의된 바와 같으며; RK1은 구체예 [30]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC - XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며; RB1은 구체예 [28]에 대해 정의된 바와 같으며; RB2는 구체예 [29]에 대해 정의된 바와 같으며; RK1은 구체예 [30]에 대해 정의된 바와 같으며; RJ1은 구체예 [31]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며, RK1은 구체예 [30]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC - XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며; RK1은 구체예 [30]에 대해 정의된 바와 같으며; RJ1은 구체예 [31]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XC-XCV)의 화합물을 포함하는데, 여기서 A는 구체예 [27]에 대해 정의된 바와 같으며; RB1은 구체예 [28]에 대해 정의된 바와 같으며; RK1은 구체예 [30]에 대해 정의된 바와 같으며; RJ1은 구체예 [31]에 대해 정의된 바와 같다.
상기 제 15 양상의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 표 17 및 18에 나열된 화합물을 포함한다.
앞서 개시된 모든 화학식 (III-XCV 및 a, b, c, 등으로 언급된 그러한 것들)의 바람직한 구체예에서, R110은 임의의 R120 기에 의해 치환되지 않는다.
앞서 개시된 모든 화학식 (III-XCV 및 a, b, c, 등으로 언급된 그러한 것들)의 또 다른 바람직한 구체예에서, RK는 임의의 RK 기에 의해 치환되지 않는다.
제 16양상에서, 본 발명은 지질 수준을 조절하는데 유효한 양의 이중 LXR/FXR 효능제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 지질 수준을 조절하는 방법을 포함하는데, 여기서 상기 이중 LXR/FXR 효능제는 화학식 (XC - XCV) 중 임의 화학식의 화합물이다.
정의
하기 정의는, 달리 의도적으로 반대로 언급되지 않는한, 본 명세서에 사용된 용어에 적용된다. 따라서, 예를 들어, "알킬"은 이하에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 것으로 정의되나, C1-6 알킬과 같이 정의된 치환기는 1 내지 6개 탄소의 알킬 부분에 국한된다. 본 명세서의 일반적 구조 또는 화학식 중 임의의 것과 연계하여 임의 변수 중의 모든 선택치(selections)는 상기 선택치가 당업계의 통상의 기술자에 의해 인지되는 안정한 화학 구조를 양산하는 경우에만 적절한 것으로 이해된다.
특정 구체예가 단지 구조에 의해 설명되는 경우, 그러한 구조를 구성하는 모든 달리 비명명된 화학 기는 그러한 구조의 각각의 개별 구체예에서 정의된 바를 따른다. 따라서, 예를 들어, "또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia-d 중 임의 화학식에 따른 화합물을 포함하는데, 여기서 K는 페닐 또는 피리딜이다"라고 언급된 경우, 이것은 본 발명의 또 다른 구체예가, K가 페닐 또는 피리딜이고 다른 모든 부분이 상기 특정 구체예에 정의된 바와 같은, 본 명세서내에 기재된 화학식 Ia-d 중 임의 화학식의 각각의 구체예를 포함한다는 것을 의미한다.
단순성을 위해, 화학 부분은 도처에서 주로 일가(univalent) 화학 부분(예를 들어, 알킬, 아릴 등)으로 정의 및 설명된다. 그럼에도 불구하고, 그러한 용어는 또한 당업계의 통상의 기술자에게 명백한 적절한 구조적 환경하에서 상응하는 다가 부분을 시사하기 위해 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분이 일반적으로 1가(monovalent) 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)을 의미하지만, 특정 상황에서, 양가(bivalent) 연결 부분이 "알킬"이 될 수 있는데, 이 경우, 당업계의 통상의 기술자는 상기 알킬이, 용어 "알킬렌"과 동등한, 2가(divalent) 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)이 된다는 것을 이해할 것이다(유사하게, 2가 부분이 요구되며 "아릴"인 것으로 언급된 상황에서, 당업계의 통상의 기술자는 상기 용어 "아릴"이 상응하는 2가 부분, 아릴렌을 의미하는 것임을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성을 위한 이들의 정상 수치의 원자가(valences)를 갖는 것으로 이해된다(즉, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우, S의 산화 상태에 따라, 2, 4, 또는 6). 때때로, 예를 들어, "(A)a-B-인데, 여기서 a는 0 또는 1이다"와 같이 부분이 정의될 수 있다. 그러한 일예에서, a가 0인 경우, 상기 부분은 B-이고, a가 1인 경우, 상기 부분은 A-B-가 된다. 유사하게, C0-6 알킬OR11은 -OR11 및 C1-C6-OR11 둘 다를 포함하며, -[C(R15)2]m-은, m이 0인 경우, 결합이 된다. 부분이 2가 라디칼인 경우에, 상기 연결 라디칼을 이의 2개의 지지 화학 유닛에 연결하는 2개의 결합의 위치 상의 함축된 제한은 없다. 예를 들어, 2가 시클로헥실 라디칼의 경우, 상기 시클로헥실은 2개의 별개 화학 결합을 통해 상기 고리 내부의 2개의 독특한 탄소 원자들에 연결될 수 있거나; 상기 2개의 결합은 상기 고리내의 동일한 탄소 원자에 연결될 수 있다. 예시적인 일예로, 2가 시클로프로필 라디칼이 2개의 페닐 고리와 함께 연결되는 경우, 이 정의는 1,2-디페닐시클로프로필과 1,1-디페닐시클로프로필 유닛 둘 모두를 포괄한다.
유사한 측면에서, 단순성을 위해, 때때로, 부분의 치환기는 상기 부분이 2가 치환기를 수용할 수 있는 부분을 포함하는 것으로 정의될 때, 1가(예를 들어, 할로) 및 2가(예를 들어, 옥소 또는 스피로) 둘 모두를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "A는 시클로알킬 또는 아릴이고, 각각은 할로 또는 옥소로 치환되거나 비치환된다." 당업계의 통상의 기술자는 2가 치환기가 오직 치환을 위한 2개의 수소를 지니는 원자들 상의 치환기인 것으로 의도된 것임을 이해할 것이다. 따라서, 상기 일예에서, 상기 선택적인 옥소 치환기는 상기 시클로알킬 부분을 위해서만 의도된 것이며 아릴 부분을 위해서 의도된 것이 아님이 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 것과 같은, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 구술하지 않는한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나 이상의 그러한 화합물을 의미하며, 한편 "효소"는 특정 효소를 비롯한 다를 패밀리 성원 및 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 이의 등가물을 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 것과 같이, 반대로 명시되지 않는한, 하기 용어들은 지시된 의미를 지닌다.
-CONR110-와 같은, 2개의 다른 라디칼에 연결된 2가 라디칼을 고려할 때, 상기 2가 라디칼은 상기 2개의 라디칼이 어느 한쪽 방향(directionality)으로 연결될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 상기 2가 라디칼에 의해 연결된 다른 2개의 라디칼이, 각각, 'A' 및 'B'인 경우, A-CONR110-B 및 B-CONR110-A 둘 모두가 포함된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "부재하는"은 해당 기가 단일 결합에 의해 대체됨을 의미한다. 상기 기를 결합으로 대체하는 것이 결과적으로 결합으로 정의된 2개의 연결된 부분 둘 모두로 귀결되는 경우, -결합-결합- 기가 단일 결합으로 감소됨이 이해된다.
용어 "C0"는 결합을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C0-6 알킬"은, 본 명세서에 정의된 것과 같은, 결합 및 C1-6 알킬 기를 포함한다. 추가 설명을 위해, 용어 "아릴C0-C6알킬카르복시"는, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 카르복시 기를 통해 모 분자에 연결된, 본 명세서에 정의된 것과 같은, 아릴 기와 아릴C1-6알킬 기 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용된 것과 같은, 용어 "에 의해 개입된"은 명시된 기는 명시된 사슬 내부의 임의의 위치에 삽입되나, 말단에 삽입되지 않음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같이, C3-알킬 사슬가 -O-에 의해 개입되는 경우, 다음 기가 포함될 것이다: -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2, -CH(CH3)-O-CH2-, 및 -CH2-O-CH(CH3)-.
본 명세서에 사용된 것과 같은, 용어 "알리파틱" 및 "알리파틱 기"는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 함유하나 방향족인 아닌, 직사슬, 분지 또는 고리 C1-C12(달리 명시되지 않은 경우) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 적당한 알리파틱 기는 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 고리형 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함한다.
단독으로 또는 더 거대한 부분의 일부로서 사용된, 용어 "알킬", "알콕시", "히드록시알킬", "알콕시알킬", 및 "알콕시카르보닐"은, 달리 명시하지 않는한, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한 직사슬 및 분지사슬 둘 모두를 포함한다.
단독으로 또는 더 거대한 부분의 일부로서 사용된, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한 직사슬 및 분지사슬 둘 모두를 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미하는데, 여기서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알킬"은 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 지니는, 전적으로 탄소 및 수소 원자들로 구성되며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등), 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다.
"알케닐"은 전적으로 탄소 및 수소 원자들로 구성되며, 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된(예를 들어, 에텐일, 프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-디엔일 등), 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 6 내지 19개의 탄소 원자를 함유한 방향족 단일고리 또는 다중고리 고리 시스템을 의미하는데, 여기서 상기 고리 시스템은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 불포화된다. 아릴 기는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 예컨대, 플루오레닐, 페닐, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐(indanyl), 페난트레닐(phenanthrenyl), 1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트레닐, 및 나프틸을 포함한다. 본 명세서에 사용된 것과 같은, 용어 "알콕시아릴"은, 본 명세서에 정의된 것과 같은, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된, 본 명세서에 정의된 것과 같은, 아릴 기를 의미한다. 알콕시아릴 기의 일예는, 메톡시페닐, 부틸옥시페닐, 및 디메톡시나프틸을 포함하나, 이로만 국한되는 것은 아니다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 화학식 -RaRb의 라디칼을 의미하는데, 여기서 Rb는 위에 정의된 바와 같이 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "아랄킬옥시" 또는 "아릴알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자에 연결된, 본 명세서에 정의된 것과 같은, 아랄킬 기를 의미한다. 아랄킬옥시의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 4-페닐부톡시, 9-플루오레닐메톡시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "아릴알킬카르복시"는, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 카르복시 기를 통해 모 분자에 연결된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 아릴알킬 기를 의미한다. 상기 카르복시 기는 다음 의미 중 어느 하나로 결합될 수 있는데, 아릴알킬 기에 결합된 카르보닐 탄소와 모 분자에 결합된 산소로 결합되거나; 모 분자에 결합된 카르보닐 및 아릴알킬 기에 결합된 산소로 결합될 수 있다. 아릴알킬카르복시 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 벤질아세톡시, (벤질옥시)카르보닐, (2-페닐에톡시)카르보닐, 페닐-아세틸옥시, 및 1-옥소-5-페닐-펜틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자에 연결된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 아릴 기를 의미한다. "아릴옥시" 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 페녹시, 1-나프틸옥시,및 2-나프틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "아릴옥시알킬"은, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 알킬 기를 통해 모 분자에 연결된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 아릴옥시 기를 의미한다. "아릴옥시" 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 페녹시메틸, 1-나프틸옥시에틸, 및 2-(2-나프틸옥시)프로필을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "알콕시아릴"은, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 아릴 기를 통해 모 분자에 연결된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 알콕시 기를 의미한다. "알콕시아릴" 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 메톡시페닐, 이소프로폭시나프틸, 4-메톡시페닐, 및 2-이소프로폭시나프틸을 포함한다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 사슬"은 전적으로 탄소 및 수소로 구성되며, 불포화를 비함유하며 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 가지는, 분자의 나머지가 라디칼 기에 연결된, 직선 또는 분지된 2가 탄화수소 사슬(예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등)을 의미한다. 알킬렌 사슬은 사슬 내부의 1개의 탄소를 통해서 또는 사슬 내부의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지에 그리고 라디칼 기에 부착될 수 있다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 사슬"은 전적으로 탄소 및 수소로 구성되며, 하나 이상의 이중 결합을 함유하며 2 내지 12개의 탄소 원자를 지니는, 분자의 나머지가 라디칼 기에 연결된 직선 또는 분지된 2가 탄화수소 사슬(예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등)을 의미한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착의 지점은 상기 사슬 내부의 1개의 탄소를 통하거나 임의의 2개 탄소일 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "아릴옥시알킬"은 모 분자에 연결된 알킬 기를 의미하는데, 여기서 상기 알킬 기는, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 1개의 아릴옥시 기로 치환된다. 아릴옥시알킬 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 페녹시메틸, 나프틸옥시부틸, 및 페녹시헥실을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "아릴옥시아릴"은 모 분자에 부착된 아릴 기를 의미하는데, 여기서 상기 아릴 기는, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 1개의 아릴옥시 기로 치환된다. 아릴옥시아릴 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 페녹시페닐, 나프틸옥시페닐, 및 페녹시나프틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "카르보닐"은 -C(=O)- 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "카르복시"는 -C(=O)O- 기를 의미한다.
"시클로알킬"은 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛(그러나 방향족은 아님)을 포함하며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 3내지 10개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는한)를 지니면서, 전적으로 탄소 및 수소 원자로 구성된 적합한 1가 단일고리 또는 이중고리 탄화수소 라디칼(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜트-1-엔일, 시클로헥실, 시클로헥스-2,4-디엔일, 데칼리닐(decalinyl) 등)을 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd의 라디칼을 의미하는데, 여기서 Ra는 위에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고 Rd는 위에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "시클로할로알킬"은, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 시클로알킬 기를 의미한다. "시클로할로알킬" 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 브로모시클로헥실, 트리플루오로시클로펜틸, 디클로로시클로헥실 등을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 의미한다.
"할로알킬"은, 위에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 위에 정의된 것과 같은, 알킬 라디칼(예를 들어, 트리플루오로메틸, di플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등)을 의미한다.
"할로알케닐"은, 위에 정의된 것과 같은, 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 위에 정의된 것과 같은, 알케닐 라디칼(예를 들어, 2-브로모에텐일, 3-브로모프로프-1-엔일 등)을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "할로아릴"은, 하나 이상의 할로 기로 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 아릴 기를 의미한다. 할로아릴 기의 일예는, 로만 국한되는 것은 아니지만, 브로모페닐, 플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 클로로나프틸, 클로로-아이오도페닐 등을 포함한다.
"헤테로시클일"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 적합한 3- 내지 18-원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 헤테로시클일 라디칼은 융합되거나 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 사중고리 고리 시스템일 수 있고; 상기 헤테로시클일 라디칼내 질소, 탄소 또는 황 원자는 산화되거나 비산화될 수 있고; 상기 질소 원자는 임의로 4급화되며; 상기 헤테로시클일 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 그러한 헤테로시클일 라디칼의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 몰포리닐, 옥타히드로인돌일, 옥타히드로이소인돌일, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리돈일, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리티아닐(trithianyl), 테트라히드로피라닐, 티오몰포리닐, 티아몰포리닐, 1-옥소-티오몰포리닐, 및 1,1-디옥소-티오몰포리닐을 포함한다.
"헤테로시클일알킬"은 화학식 -RaRe의 라디칼을 의미하는데, 여기서 Ra는 알킬 라디칼 위에 정의된 것과 같으며 Re는 헤테로시클일 라디칼 위에 정의된 것과 같으며, 상기 헤테로시클일이 질소-함유 헤테로시클일인 경우, 상기 헤테로시클일은 질소 원자에서 상기 알킬 라디칼에 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "헤테로시클일옥시"눈 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 헤테로시클일 기를 의미한다. "헤테로시클일옥시" 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 피페리디닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로티에닐옥시(tetrahydrothein일옥시), 테트라히드로피라닐옥시, 디히드로피라닐옥시, 피롤리디닐옥시, 옥세타닐옥시, 및 옥시라닐옥시를 포함한다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 헤테로아릴 라디칼은, 융합되거나 브릿지된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 단일고리, 이중고리, 삼중고리 또는 사주고리 고리 시스템일 수 있으며; 상기 헤테로아릴 라디칼내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 산화되거나 비산화되며; 상기 질소 원자는 임의로 4급화된다. 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈미다졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈인돌일, 벤조티아디아졸일, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸일, 벤조디옥솔일, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸일, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸일, 신놀리닐(cinnolinyl), 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐(furanonyl), 이소티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸일, 나프티리디닐, 옥사디아졸일, 2-옥소아제피닐, 옥사졸일, 옥시라닐, 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프탈이미딜(phthalimidyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐, 피롤일, 피라졸일, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 이소퀴놀리닐, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 트리아지닐, 및 티오페닐을 포함한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "헤테로아릴옥시"는, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 헤테로아릴 기를 의미한다. "헤테로아릴옥시" 기의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 피리딜옥시, 인돌일옥시, 및 퀴놀일옥시를 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf의 라디칼을 의미하는데, 여기서 Ra는 위에 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고 Rf는 위에 정의된 것과 같은 헤테로아릴 라디칼이며, 상기 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 상기 헤테로아릴은 질소 원자에서 상기 알킬 라디칼에 부착될 수 있다.
용어 "아리딜(alidyl)" 또는 "알리디일(alidiyl) 사슬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 지닐 수 있는 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 의미한다. 본 명세서에 사용된 알리디일 사슬은 0-4개의 플루오린 치환기를 함유한 알리디일 사슬을 포함할 수 있다.
"핵 수용체에 대한 효능제"는, 핵 수용체에 결합될 때, 유전자 기능을 활성화시키거나 억제시키기 위해 핵 수용체 활성을 활성화시키는 작용제이다. 일부 경우, 핵 수용체는 제 2 메신저 신호전달 경로를 통해 작용할 수 있고, 본 발명은 또한 이러한 작용(actions)에 적용될 것이다. 활성화는 상기 수용체에 대한 천연 호르몬에 의해 제공되는 활성화와 정도에 있어서 유사하거나 더 강할 수 있거나(임의로, "강한 효능제"로 지칭됨), 더 약할 수 있다(임의로 "약한 효능제" 또는 "부분 효능제"로 지칭됨). 핵 수용체에 대한 호르몬의 일예는 갑상선 호르몬인데, 이것은 갑상선 수용체에 대한 천연 호르몬이다. "추정(putative) 효능제"는 효능제 활성에 대해 시험되어야 하는 작용제이다.
부분 효능제 또는 부분 길항제는 수용체에 결합하며 포화 리간드 농도에서 완전한 효능제의 반응에 못미치는 반응을 양산한다. 부분 효능제는 완전한 효능제의 결합을 차단할 것이고 부분 효능제 단독에 의해 유도된 수준까지 수용체 활성을 억제할 것이다. 예를 들어, 부분 효능제는 수용체에 결합하고 효능제에 의해 유도도는 수용체내에서의 변화의 단지 일부 만을 유도한다. 차이는 질적이거나 양적일 수 있다. 따라서, 부분 효능제는 효능제에 의해 유도된 형태 변화의 일부를 유도할 수 있으나, 다른 것들에 의해서는 그렇지 못하거나, 이것은 단지 제한된 정도까지 특정 변화를 유도할 수 있다. 이러한 화합물의 일부는 천연적으로 생성된다. 예를 들어, 제니스테인과 같은, 다수의 식물 에스트로겐(피토에스트로겐)은 부분 에스트로겐 수용체 효능제로서 행동할 수 있다.
"핵 수용체에 대한 길항제"는 수용체의 효능제와 반응하여 수용체에 의해 매개되는 활성을 감소시키거나 차단하는 작용제이다. 길항제의 활성은, 예를 들어, 상기 효능제의 상기 수용체에 대한 결합을 차단함으로써, 또흔 수용체의 배열 및/또는 상기 수용체의 활성을 변화시킴으로써, 매개될 수 있다. "추정 길항제"는 길항제 활성에 대해 시험되어야 하는 작용제이다.
"핵 수용체"는 전형적으로 다른 전사 인자와 연계하여, 핵내에서 하나 이상의 유전자의 전사를 활성화시키거나 억제시키는 수용체이다(그러나, 또한 제 2 메신저 신호전달 작용을 지닐 수 있음). 상기 핵 수용체는 수용체에 대한 천연 동족(cognate) 리간드에 의해 활성화된다. 핵 수용체는 막에 결합되어 존재하기 보다, 세포질 또는 핵내에서 보통 발견된다. 핵 수용체는 예를 들어, 스테로이드, 레티노이드, 비타민 D 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체인 조절 단백질의 수퍼패밀리의 일원이다. 이들 단백질은 이들의 타깃 유전자의 프로모터내 cis-작용 엘이먼트에 결합하며 그에 따라 리간드에 반응하여 유전자 발현을 조절한다. 핵 수용체는 이들의 DNA 결합 특성에 기초하여 분류될 수 있다. 예를 들어, 글루코코르티코이드, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴 및 미네랄로코르티코이드 수용체는 역전된 반복체(inverted repeats)로서 조직화된 호르몬 반응 엘리먼트(hormone response elements, HREs)에 동형이합체로서 결합한다. 또 다른 일예는 공통 파트너인, 레티노이드 X 수용체(retinoid X 수용체, RXR)과 함께 이형이합체로서 HRE에 결합하는,레티노산, 갑상선 호르몬, 비타민 D3, 지방산/퍼옥시좀 증식자(peroxisome proliferators) 및 엑디손(ecdysone)에 이해 활성화된 그러한 수용체를 포함하는, 수용체이다. 전자 수용체 중에 LXR이 있다.
본 명세서에 사용된, 천연 리간드에 관한 오르판 핵 수용체는 알려져 있지 않다.
본 명세서에 사용된, 간 X 수용체 또는 LXR은 콜레스테롤 생합성에 연루된 핵 수용체를 의미한다. 본 명세서에 사용된, 용어 LXR은 LXRα 및 LXRβ 둘 모두를 의미하는데, 상기 2가지 형태의 단백질은 포유동물에서 발견된다. 간 X 수용체-α 또는 LXRα는 미국 특허 제 5,571,696호, 제5,696,233호 및 제5,710,004호, 및 윌리 등의 문헌[Willy et al. (1995) Gene Dev. 9(9): 1033-1045]에 기재된 수용체를 의미한다. 간 X 수용체-β 또는 LXRβ는 하기 문헌들에 기재된 수용체를 의미한다: Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5):571-575; Song et al. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 761:38-49; Alberti et al. (2000) Gene 243(1-2):93-103; 및 상기 문헌들내에서 인용된 참고문헌들; 및 미국 특허 제 5,571,696호, 제5,696,233호 및 제5,710,004호.
본 명세서에 사용된, "상업적으로 가용한" 화합물은 하기 공급원들을 포함하는 표준 상업 공급원으로부터 입수할 수 있다: Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire UK.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (WindhamNH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
본 명세서에 사용된, 합성 단계를 수행하기 위한 "적합한 조건"은 본 명세서에서 명시적으로 제공되거나 합성 유기 화학에서 사용되는 방법들에 관한 공개문헌을 참조하여 분별될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술한 위에 제시된 참고 서적 및 전문 서적은, 또한 본 발명에 따른 합성 단계를 실행하기 위한 적합한 조건을 제공할 것이다.
본 명세서에 사용된, "당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법"은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제조법을 기술한 기사(articles)에 관한 참고문헌을 제공하는 적합한 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 하기를 포함한다: "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R Sandler et al. , "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modem Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. 특이적이고 유사한 반응물질은 또한, 대부분의 공공 및 대학 도서관을 비롯한, 온라인 데이터베이스를 통해 가용한, 미국 화학 단체의 화합물 초록 서비스(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 제조된 공지된 화합물의 색인을 통해 확인될 수 있다(더 자세한 사항을 위해 상기 미국 화학 단체(Washington, D.C.)에 접촉이 가능하다). 공지되어 있으나 카탈로그에서 상업적으로 가용하지 않은 화합물은 맞춤 화학 합성 하우스에 의해 제조될 수 있는데, 다수의 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 위에 나열된 그러한 하우스들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다.
"프로드럭"은 생리학적 조건하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적으로 활성있는 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내기 위해 의도된다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 물질대사 전구체를 의미한다. 프로드럭은 이의 투여가 필요한 환자에 투여될 때, 불활성이나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭은, 예를 들어, 혈액내 가수분해에 의해, 전형적으로 생체내에서 빠르게 본 발명의 모 화합물을 산출시킨다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 개체내에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 여러 잇점을 제공한다(참조: Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). 프로드럭에 대한 고찰은 하기 문헌에서 제공된다: Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 상기 두 문헌 모두 본 명세서에 참고문헌으로 완전히 통합된다. 용어 "프로드럭"은 또한 그러한 프로드럭이 포유동물 환자에게 투여되는 경우 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출시키는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 변형이, 정규 조작으로 또는 생체내에서, 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로, 본 발명의 화합물내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 약동학 공정 및 생체내에서 약물 대사에 관한 지식 덕택에, 당업계의 통상의 기술자는, 일단 약제학적으로 활성있는 화합물이 공지되면, 상기 화합물의 프로드럭을 디자인할 수 있다(참조예: Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392). 프로드럭은 본 발명의 화합물을 포함하는데, 여기서, 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기는, 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포유동물 환자에게 투여되는 경우, 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기로 절단되는 임의의 기에 결합된다. 프로드럭의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물내의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
"다형체(Polymorph)"은 고체 상태에서 화합물의 2가지 이상의 상이한 분자 배열의 가능성에서 야기되는, 화합물의 상이한 결정 형태를 의미한다. 해당 화합물의 다형체는 결정 구조에서 상이하나 액체 또는 증기 상태에서 동일할 것이다. 해당 물질의 상이한 다형체 형태는, 용해도 및 해리도, 순 밀도(true density), 결정 형태, 압축 행동(compaction behavior), 유동 특성, 및/또는 고체 상태 안정도와 같은, 하나 이상의 물리적 특성과 관련하여 각각 서로 상이할 수 있다.
"적합한 화합물" 및 "적합한 구조"는 충분히 강건하여 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리를 위해 그리고 효험있는 치료 작용제로의 제형화를 위해 오랫동안 남아 있는 화합물을 나타내기 위해 의도된다,
"포유동물"은 사람 및 가축, 예컨대, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 래빗 등을 포함한다.
"선택적(Optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 후속하여 기재된 상화의 사건이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 이것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 기재가 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 지니지 않는 아릴 라디칼 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는, 이로만 제한됨이 없이, 사람 또는 가축에서 사용에 적합한 것으로 미국 식품 의약품 안전청에 의해 승인된, 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 유동화제(glidant), 감미제(sweetening agent), 희석제, 보존제(preservative), 안료(dye)/색소(colorant), 향미 증강제(flavor enhancer), 계면활성제, 습윤제(wetting agent), 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 또는 에멀젼화제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은, 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은, 유리 염기의 생물학적 유효성(effectiveness) 및 특성을 유지하며, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산으로 형성되는, 그러한 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 그러한 염을 의미한다. 이러한 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기의 부가로 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 망간 염이다. 유리 염기에서 유래된 염은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연적으로 생성된 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리 아민 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민(hydrabamine), 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 레진 등과 같은 염기 이온 교환 레진의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며, 또한 본 발명의 화합물의 에스테르, 프로드럭, 용매화물 및 다형체를 포함한다.
"치료학적으로 유효량"은 포유동물, 바람직하게는, 사람에게 투여될 때, 핵 수용체 활성과 연관된 질병-상태를 위하여, 하기 정의된 것과 같은, 치료 효과를 발휘하는데 충분한 본 발명의 화합물의 분량을 의미한다. "치료학적으로 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 이의 극심도, 및 치료되어야 하는 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 당업계의 통상의 기술자가 갖고 있는 그 자신의 지식 및 이의 교시내용을 참조하여 통상의 기술자에 의해 관행적으로 결정될 수 있다.
"조절하는(Modulating)" 또는 "조절하다(modulate)"는 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 증강 또는 유도를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 사람에서 콜레스테롤을 저하시킴에 의해 고지질혈증을 조절할 수 있고, 그 결과 고지질혈증의 억제가 야기된다.
본 명세서에 사용된, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 바람직하게는, 사람에서, 본 명세서에 개시된 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 다루며, 하기를 포함한다:
i. 포유동물, 특히, 그러한 포유동물이 상기 질환 또는 조건에 소인이 있으나, 아직 이를 지니는 것으로 진단되지 않은 경우, 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방함;
ii. 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태을 억제, 즉, 이의 발달을 지체시킴; 또는
iii. 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태를 경감시킴, 즉, 상기 조건의 퇴행을 야기시킴.
바람직하게는, 본 명세서에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 사람에서, 본 명세서에 개시된 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태를 커버하며, 하기를 포함한다:
i. 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태를 억제시킴, 즉, 이의 발달을 지체시킴; 또는
ii. 핵 수용체 활성과 연관된 질환 또는 상태를 경감시킴, 즉, 상기 조건의 퇴행을 야기시킴.
본 명세서에 기재된 다양한 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 그에 따라 (R)- 또는 (S)-로, 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기타 입체이성질체 형태를 야기시킬 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 가능한 이성질체를 비롯한, 이들의 라세믹 형태 및 선택적으로 순수한 형태를 포함하려는 의도이다. 선택적으로 활성있는 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 중간체(chiral synthons) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 관용적인 기술, 예컨대, 역상 HPLC를 사용하여 분해(resolusion)될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비태징의 다른 중심을 함유하며, 달리 명시하지 않는 경우, 이것은 해당 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 화합물의 그러한 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 영역 이내에 속한다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 달리 언급하지 않는한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 입체화학적 형태를 포함하려는 의도이다; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 배열. 그러므로, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체를 비롯한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 영역내에 속한다. 달리 언급하지 않는한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원의 존재시에만 다른 화합물을 포함하기 위해 의도된다. 예를 들어, 중수소(deuterium) 또는 삼중수소(tritium)에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소 원자의 대체를 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 영역내에 속한다.
본 명세서에 사용된 화합물 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ChemDraw 프로그램(Cambridgesoft Corp.(Cambridge, MA)로부터 구매가능함)에 의해 활용되는 화합물 명명 특징을 사용하고 이에 따른다. 특히, 화합물 명칭은 Chemdraw Ultra 또는 ISIS 베이스(MDL Corp.)에 의해 활용된 것과 같은 Autonom 프로그램을 사용하여 구조로부터 유래되었다.
용어 "죽상동맥경화증"은 동맥경화(atherosclerotic) 플라크가 동맥벽의 안감(inner lining) 내부에서 형성되어 동맥경화 심혈관 질환을 야기시키는 과정을 의미한다. 동맥경화 심혈관 질환은 적절한 의료 분야에 종사하고 있는 내과의사에 의해 인지되고 이해될 수 있으며, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 재협착(restenosis), 관상동맥질환(관상동맥심장질환)(또는 관상 동맥 심장 질환 또는 허혈성 심장 질환으로도 공지됨), 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌혈관 질환, 다발-뇌경색 치매(multi-infarct dementia), 및 말초 혈관 질환(간헐성 파행증(intermittent claudication)을 포함함), 및 발기 부전(erectile dysfunction)을 포함한다.
용어 "이상지질혈증"은 지단백질의 억제되고/거나 상승된 수준 둘 모두(예를 들어, 저밀도지단백질(Low Density Lipoprotein, LDL), 초저밀도지단백질(Very Low Density Lipoprotein, VLDL)의 상승된 수준, 및 고 밀도 지단백질(High Density Lipoprotein, HDL)의 억제된 수준(40㎎/dL 미만))을 포함하는 혈장내 지단백질의 비정상적 수준을 의미한다.
본 명세서에 사용된, "EC50"은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 자극되거나. 약효가 증가되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존적 반응을 개시시키는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 분량을 의미한다.
용어 "콜레스테롤"은 세포막과 수초(myelin sheaths)의 필수 성분인 스테로이드 호르몬을 의미하며, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이의 일반적인 용법(usage)으로 통합된다. 콜레스테롤은 또한 스테로이드 호르몬과 담즙산의 전구체로서 역할한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "트리글리세리드(들)"("TGs")은 이의 일반적인 용법으로 통합된다. TG는 글리세롤 분자로 에스테르화된 3개의 지방산 분자로 구성되며 에너지 생산을 위한 근육 세포에 의해 사용되거나 지방 조직에 흡수되고 저장되는 지방산을 저장하는 역할을 한다.
용어 "고지질혈증"은 혈액내의 비정상적으로 상승된 짖ㄹ 수준의 존재를 의미한다. 고지질혈증은 MS (ES)의 경우 적어도 3가지로 나타날 수 있다: (1) 고콜레스테롤혈증, 즉, 상승된 LDL 콜레스테롤 수준(120㎎/dL 및 이의 초과); (2) 고중성지방혈증, 즉, 상승된 트리글리세리드 수준(150㎎/dL 및 이의 초과); 및 (3) 복합 고지질혈증, 즉, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증의 합병증.
대타깃인 원발성 고지질혈증(Primary 고지질혈증)은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
(1) 가족성 과유미지립혈증(Familial Hyperchylomicronemia), 지방 분자를 쪼개는, 효소, LP 리파아제의 결핍을 야기시키는 희귀한 유전성 장애. LP 리파아제 결핍은 혈액내에 거대한 양의 지방 또는 지단백질의 축적을 야기시킬 수 있다;
(2) 가족성 고콜레스테롤혈증, 오작동 LDL 수용체 및/또는 LDL 수용체의 부재를 초래하는 LDL 수용체 유전자에서의 일련의 돌연변이인 근원적 결합이 야기되는 비교적 흔한 유전적 장애. 이것은 LDL 수용체에 의한 비효과적인 LDL의 제거(clearance)를 초래하여 결과적으로 혈장내에 상승된 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 야기시킨다;
(3) 가족성 복합 고지혈증, 다발성 지단백질-형 고지혈증으로도 공지되어 잇음; 환자 및 이들의 영향받은 제 1촌first-degree) 친척이 다양한 시기에 높은 콜레스테롤과 높은 트리글리세리드를 나타낼 수 있는 유전성 장애. HDL 콜레스테롤의 수준은 종종 적절하게 감소된다;
(4) 가족성 결함성 아포리포단백질(Familial Defective Apolipoprotein) B-100은 비교적 흔한 상염색체 우성 유전성 비정상이다. 결함은 LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 친화력 감소를 야기시킬 수 있는 글루타민의 아르기닌으로의 대체를 생성하는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 야기된다. 결과적으로, 이것은 높은 혈장 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 야기시킬 수 있다.
가족성 이상 베타 리포 프로테인 혈증(Familial Dysbetalipoproteinemia)은, 또한 타입 III 고지방단백혈증으로 공지되어 있는데, 비정상 아포리포단백질 E 기능과 함께, 혈청 트리글리세리드(TG) 및 콜레스테롤 수준의 적당한 상승 내지 극심한 상승을 초래하는 흔하지 않는 유전성 장애이다. HDL 수준은 일반적으로 정상다.;
가족성 고중성지방혈증은, 혈장 VLDL의 농도가 상승되는 흔한 유전성 장애이다. 이것은 유순 내지 적당하게 상승된 트리글리세리드 수준을 상승시킬 수 있고(일반적으로 콜레스테롤 수준은 상승시키지 않음) 종종 낮은 혈장 HDL 수준과 연관되어 있을 수 있다.
대타깃인 2차성 고지질혈증에서 위험 인자들은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다: (1) 타입 1 당뇨, 타입 2 당뇨, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 갑상선기능저하증(hypothyroidism) 및 특정 유형의 신부전의 병역과 같은, 질환 위험 인자; (2) 임신 조절약; 호르몬, 예컨대, 에스트로겐, 및 코르티코스테로이드; 특정 이뇨제; 및 다양한 베타 차단제(blockers)를 포함하는 약물 위험 인자; (3) 40%를 초과하는 총 칼로리 당 식이 지방 섭취; 10%를 초과하는 총 칼로리당 포화 지방 섭취; 일일당 300㎎를 초과하는 콜레스테롤 섭취; 습관성 및 과도한 알코올 음용; 및 비만을 포함하는 식이 위험 인자; 및 (4) 비-유전적 이상지질혈증.
본 발명의 방법은 요망되는 타깃 요법에 좌우되어 하나 이상의 추가 활성 당뇨 작용제와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다(참조예: Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51:33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21 : 160-178; 및 DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). 다수의 연구들은 경구 작용제와의 병용 요법의 이점들을 조사하였다(참조예: Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999)84:1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998)21 :87-92; Bardin, C.W.(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121 : 928-935; Coniff, R. et al., Clin.Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; and Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996)13: 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U). 이러한 연구들은 당뇨 및 고 지질혈증 조절이 치료 섭생에 대한 제 2 작용제의 부가에 의해 추가로 개선될 수 있음을 제시한다. 본 명세서에 사용된, "IC50"은 반응을 측정하는 검정에서, LXRα 또는 LXRβ 활성을 포함하는, 핵 수용체의 조절과 같은, 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 분량, 농도 또는 용량을 의미한다.
본 명세서에 사용된, "LXRα"(LXR 알파)는 예를 들어, 대안적인 스플라이스 이소형 및 천연적으로 생성되는 이소형을 포함하는, 그러한 수용체의 모든 포유동물 형태를 의미한다. 대타깃인 LXRα 종은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 래트(Genbank 접근번호 NM_031627), 마우스(Genbank 접근번호 BC012646), 및 사람(GenBank 접근번호 U22662) 수용체 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "LXRβ"(LXR 베타)는, 예를 들어, 대안적인 스플라이스 이소형 및 천연적으로 생성되는 이소형을 포함하는, 그러한 수용체의 모든 포유동물 형태를 의미한다. 대타깃인 LXRβ 종은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 래트(GenBank 접근번호 NM_031626), 마우스(Genbank 접근번호 NM_009473), 및 사람(GenBank 접근번호 U07132) 수용체 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "LXR" 또는 "LXRs"는 LXRα 및 LXRβ 둘 모두를 포함한다.
용어 "비반의" 및 "비만"은 남자의 경우 27.8 kg/㎡를 초과하는 체 질량 지수(Body Mass Index, BMI) 및 여성의 경우 27.3 kg/㎡를 초과하는 체 질량 지수를 의미한다(BMI는 체중(kg)/(키)2(㎡)와 같다).
본 발명의 화합물의 용도
본 발명의 화합물은 포유동물에서 값진 약학적 특성을 나타내며, 변형된 콜레스테롤 수송, 콜레스테롤 역 수송, 지방산 대사, 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 재흡수, 콜레스테롤 분비, 콜레스테롤 배출(excretion), 또는 콜레스테롤 대사와 연관된 질환, 또는 이들의 복합증(complications)으로부터 야기된 증상들의 치료, 또는 예방을 위해, 선택적 LXR 효능제, 길항제, 역(inverse) 효능제, 부분 효능제 및 길항제로서 뿐만 아니라, LXR/FXR 이중 효능제로서 특히 유용하다.
이들 질환은, 예를 들어, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 죽상동맥 심혈관 질환, 고지방단백혈증, (참조예: 국제 공개 공보 WO 00/57915 및 WO 00/37077), 고혈당증, 인슐린 내성, 당뇨, 지방이영양증, 비만, 증후군 X(미국 특허 공개 공보 20030073614호, 국제 공개 특허 WO 01/82917호), 피부와 같은 주변 조직내 과도한 지질 축적(황색종(xanthomas))(참조예: 미국 특허 6,184,215호 및 6,187,814호), 뇌졸중, 말초 폐사슬성 질환(peripheral occlusive disease), 기억 상실(Brain Research (1997), Vol. 752, pp. 189-196), 시신경 및 망막 병리(즉, 황반 변성, 망막색소 변성(retintis pigmentosa))), 중추 또는 말초 신경계에 대한 트라우마성 손상의 회복(Trends in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp. 525- 530), 노화로 인한 퇴행 과정의 예방(American Journal of Pathology (1997), Vol. 151, pp. 1371-1377), 파킨슨병 또는 알츠하이머병 (참조예: 국제 공개 특허 WO 00/17334호; Trends in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp. 525-530), 당뇨병성 신경장해와 같은 질환에서 발생하는 퇴행성 신경장해의 예방(참조예: 국제 공개 특허 WO 01/82917), 다발성 경화증(multiple sclerosis)(Annals of Clinical Biochem. (1996), Vol. 33, No.2, pp. 148-150), 및 자가면역 질환(J Lipid Res. (1998), Vol. 39, pp. 1740-1743)을 포함한다.
또한, 청구된 화합물 및 조성물을 사용하여, ATP-결합 카세트(ABCA1)의 발현을 증가시켜(참조예: 국제 공개 특허 WO 00/78972호), 그 결과 포유동물 세포내에서 역 콜레스테롤 수송을 증가시키는, ATP-결합 카세트(ABCA1)의 발현을 증가시키는 방법이 제공된다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 해당 질환의 임상적 징후에 의해 나타나는 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥 심혈관 질환을 지니는 환자에서 조직 침적물(tissue deposits), 예컨대, 죽상동맥 플라크 또는 황색종으로부터 콜레스테롤을 제거하는 방법을 포함하는데, 여기서, 본 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가적으로, 본 발명은 또한 허혈성 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 다발경색성 치매, 및 간헐성파행증을 포함하는, 죽상동맥 심혈관 질환 사건의 첫번째 또는 후속 발병의 위험을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공하는데, 이와 같은 사건에 관한 위험에 처한 환자에게 예방학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 환자는 투여시에 이미 죽상동맥 심혈관 질환을 앓고 있을 수 있거나, 상기 질환이 발달될 위험에 처할 수 있다. 죽상동맥 심혈관 질환 사건의 발달에 관한 위험 인자는 연령 증가(65세 이상), 남성(male gender), 죽상동맥 심혈관 질환 사건의 가족력, 높은 혈액 콜레스테롤(특히 100㎎/dL을 초과하는 LDL 또는 "나쁜" 콜레스테롤), 담배 흡연 및 담배 연기에 대한 노출, 높은 혈압, 당뇨, 비만 및 육체적 무기력을 포함한다.
본 명세서에서는 또한 죽상동맥경화증 치료시 하기 치료제 중 하나 이상과 조합하여, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 사용을 고려하고 있다: 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤증제, 콜레스테롤 생합 억제제(예컨대, HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 를루바스타틴, 아톨바스타틴, 안드리바스타틴), 아실-코엔자임 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT) 억제제, 프로부콜, 라록시펜( raloxifene), 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 결합제(bile acid sequestrants)(예컨대, 음이온 교환 수지, 또는, 4급화 아민(예를 들어, 콜레스티라민, 또는 콜레스티폴)), 저 밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 젬피브리졸, 비타민 B6, 비타민 Bi2, 항산화제 비타민, β-차단제, 항당뇨제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린 또는 비브르산 유도체.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합하여 사용된다. 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 활성을 갖는, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 유리 산 및 락톤 형태의 화합물을 모두 포함하려는 의도이고, 따라서, 그러한 염, 에스테르, 유리 산 및 락톤 형태는 본 발명의 영역내에 포함된다. HMG-CoA 리덕타제에 대한 억제제 활성을 지니는 화합물은 당업계에 잘 알려진 검정법을 사용하여 용이하게 확인될 수 있다. 예를 들어, 적합한 검정법은 미국 특허 제4,231,938호 및 WO 84/02131호에 기재되거나 개시되어 있다. 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 로바스타틴(MEVACOR®; 미국 특허 제4,231,938호 참조); 심바스타틴(ZOCOR®; 미국 특허 제4,444,784호 참조); 프라바스타틴 소디움(PRAVACHOL®; 미국 특허 제4,346,227호 참조); 플루바스타틴 소디움 (LESCOL®; 미국 특허 제5,354,772호 참조); 아토르바스타틴 칼슘(LIPITOR®; 미국 특허 제5,273,995호 참조) 및 리바스타틴(세리바스타틴으로도 알려져 있음; 미국 특허 제5,177,080호 참조)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 상기의 것들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식은 엠. 얄파니의 문헌[M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)]의 87쪽에 기재되어 있다. 현재 선호되는 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 고혈당증 및 인슐린 내성을 감소시키기 위한 방법, 즉, 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여를 포함하여, "증후군 X"(미국 특허 출원 제20030073614호 참조)를 구성하는 질환 상태, 조건 또는 장애의 무리를 포함하는, 당뇨, 고혈당증 또는 인슐린 내성의 합병증으로 야기되거나, 당뇨, 고혈당증 또는 인슐린 내성과 관련이 있는 장애의 치료, 예방, 또는 개선 방법 및 당뇨 치료 방법(국제 공개 특허 WO 01/82917)에 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 또한 환자내에서 달중인 고혈당증, 인슐린 내성, 당뇨 또는 증후군 X의 위험을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공하는데, 이와 같은 사건에 처할 위험이 있는 환자에게 예방학적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
흔히 당뇨라 불리우는, 당뇨병은 다수의 원인성 인자(multiple causative factors)로부터 유래되며 증가된 혈장 글루코오스의 수준에 의해 규명되는 질병 과정을 의미하는데, 고혈당증으로 지칭된다. 참조예: LeRoith, D. et al, (eds.), DIABETES MELLITUS(Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.SA. 1996). 미국 당뇨 협회에 따르면, 당뇨병은 전세계 인구의 대략 6%가 앓고 있는 것으로 평가되어 있다. 비조절된 고혈당증은 신장병(nephropathy), 신경장해(neuropathy), 망막증(retinopathy), 고혈압, 뇌혈관 질환 및 관상동맥심장질환(coronary heart disease)을 포함하는 대혈관(macrovascular) 및 대혈관 질환에 관한 위험 증가로 인한 사망 증가 및 조기 사망(premature mortality)과 연관이 있다. 따라서, 글루코스 항상성의 조절은 당뇨의 치료를 위한 매우 중요한 접근법이다.
2가지 주요한 형태의 당뇨가 존재한다: 타입 1 당뇨(이전에 인슐린 의존성 당뇨 또는 IDEM(insulin-dependent diabetes)로 지칭됨); 및 타입 2 당뇨(이전에 인슐린 비의존성 당뇨 또는 NIDDM(noninsulin dependent diabetes)로 지칭됨). 타입 2 당뇨는 절대적이라기 보다 상대적인, 인슐린 결핍을 동반하는 인슐린 저항성에 의해 특성규명된 질환이다. 타입 2 당뇨는 약간의 인슐린 저항성을 동반하면서 상대적인 인슐린 결핍 내지 현저한 인슐린 결핍을 나타낸다. 인슐린 저항성은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 인슐린의 생물학적 활동을 발휘하도록 하는 인슐린의 감소된 활성이다. 인슐린 저항성이 있는 개체에서, 신체는 이의 결손을 보충하기 위해 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 분비한다. 부적당한 양의 인슐린이 인슐린 저항성 및 적절한 글루코오스 조절을 보충하기 위해 존재할 때, 손상된 글루코오스 내성 상태가 발달된다. 상당한 수의 개체에서, 인슐린 분비는 더 감퇴되며 혈장 글루코오스 수준을 높아지고, 그 결과 당뇨의 임상 상태가 야기된다. 타입 2 당뇨는 주요 인슐린-민감성 조직내에서 글루코오스 및 지질 대사에 관한 인슐린 자극 조절 효과에 대한 심오한 저항성으로 인해 초래될 수 있다: 근육, 간 및 지방 조직. 이러한 인슐린 반응성에 대한 저항성은 결과적으로 글루코오스 섭취의 불충분한 인슐린 활성화, 근육내 산화와 저장 및 지방 조직내 지방분해의 부적당한 인슐린 억제 및 간내 글루코오스 생산 및 분비의 부적당한 인슐린 억제를 초래한다. 타입 2 당뇨에서, 유리 지방산 수준은 종종 비만 및 일부 비비만 환자에서 증가되며 지질 산화는 증가된다.
죽상동맥경화증의 조기 발달 및 심혈관 및 말초 혈관 질환의 발병율(rate) 증가는 당뇨를 지닌 환자의 특징적인 특징들이다. 고지질혈증은 이러한 질환들에 관한 중요한 촉진 인자(precipitating factor)이다. 고지질혈증은 일반적으로 혈류내의 혈청 지질, 예를 들어, 콜레스테롤 및 트리글리세리드에서의 비정상저인 증가에 의해 특성규명되며, 발달중인 죽상동맥경화증과 심장 질환에서 중요한 위험 인자이다. 지질 대사 장애에 관한 검토를 위해, 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라: Wilson, J. et al, (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998). 고지질혈증은 일반적으로 원발성 또는 2차성 고지질혈증으로 분류된다. 원발성 고지질혈증은 일반적으로 유전자 결합에 의해 초래되며, 반면 2차성 고지질혈증은 일반적으로 다른 인자들, 예컨대, 다양한 질환 상태, 약물, 및 식이 인자에 의해 초래된다. 달리, 고지질혈증은 원발성 및 2차성 고지질혈증 둘 모두의 조합된 원인으로부터 야기될 수 있다. 격상된 콜레스테롤 수준은 관상동맥질환, 협심증(angina pectoris), 경동맥질환(carotid artery disease), 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 및 황색종을 포함하는 다수의 질병 상태와 연관된다.
이상지질혈증, 또는 혈장내 비정상적 수준의 지단백질은, 당뇨병 환자에서 흔한 사건이며, 당뇨 환자들에서 관상동맥 사건 및 사망의 발생률 증가에 주요한 기여자 중 하나인 것으로 드러났다(참조예: Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927), Vol.5, pp. 1061-1079). 그 이후의 역학적 연구는 연관성을 확증하였고 비당뇨병 환자와 비교하여 당뇨병 환자에서 관상동맥질환 사망에서 수배의 증가를 보여주었다(참조예: Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974), Vol.23, pp. 105-11 (1974); 및 Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997), Vol.5, No.4, pp.294-315). 몇몇 지단백질 비정상성이 당뇨병 환자들에서 소개되었다(Howard B., et al., Arteriosclerosis (1978), Vol. 30, pp. 153- 162).
본 발명의 화합물은 또한 요망되는 타깃 요법에 따라 하나 이상의 추가 활성 당뇨병제와 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다(참조예: Turner, N. et al., Prog. Drug Res. (1998), Vol. 51, pp. 33-94; Haffiier, S., Diabetes Care (1998), Vol.21, pp. 160-178; 및 DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997), Vol. 5, No.4). 다수의 연구들은 경구제제와 병용 요법의 이점에 대해 조사하였다(참조예: Mahler, R, J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999), Vol. 84, pp. 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998), Vol.21, pp. 87-92; Bardin, C. W.(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. et al, Ann. Intern. Med. (1994), Vol. 121, pp. 928-935; Coniff, R. et al, Clin. Ther. (1997), Vol. 19, pp. 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995), Vol. 98, pp.443451; Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996), Vol. 13, pp. 365-370; Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol (1998), Vol. 82 (12A), pp. 3U-17U). 이들 연구들은 당뇨와 고지질혈증 조절이 상기 치료 섭생에 제 2 제제의 부가에 의해 추가로 개선될 수 있음을 제시한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨 치료에 있어서 하기 치료제 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다: 설포닐우레아(예컨대, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 토라자미드, 글리부라이드, 글리클라지드(gliclazide), 글리나제, 글리메피라이드(glimepiride), 및 글리피자이드), 비구아니드(예컨대, 메트포민), 티아졸리딘디온(예컨대, 시클리타존(ciglitazone), 피오글리타존, 트로글리타조, 및 로시글리타존), 및 관련 인슐린 감광제(sensitizers), 예컨대, PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적 및 비선택적 활성화제; 데히드로에피안드로스테론(DHEA로도 지칭됨)(또는 이의 컨주게이션된 설페이트 에스테르, DHEA-SO4); 항글루코코르티코이드; TNFα억제제; α-글루코시다아제 억제제(예컨대, 아카르보즈, 미글리톨, 및 보글리보즈), 프람린타이드(pramlintide)(사람 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제(secretogogues)(예컨대, 레파글리나이드(repaglinide), 글리퀴돈, 및 나테글리나이드), 인슐린을 비롯한, 죽상동맥경화증 치료와 관련하여 위에 논의된 치료제.
비만을 비롯한, 비만의 합병증을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물을 사용하는 방법이 추가로 본 발명에 의해 제공된다. 비만은 당뇨와 고지질혈증을 포함하는 다양한 의학적 상태와 연계되어 있다. 비만은 또한 타입 2 당뇨의 발달에 관한 공지된 위험 인자이다(참조예: Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989), Vol. 11, pp. 172-181; 및 Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr. (1991), Vol. 53, pp. 1543-1551).
또한, 본 발명은 비만 또는 비만-관련 장애의 치료시에 사용되는 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 제제는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 페닐프로판올아민, 펜테르민(phentermine), 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민, 펜티라민, β3 아데노리셉터 효능제; 시부트라민, 위장관 리파아제 억제제(예컨대, 오르리스타트(orlistat)), 및 렙틴. 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는데 사용되는 기타 작용제는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체 조절자, 멜라노사이트 자극 호르몬, 크로티코트로핀 방출 인자, 갈라닌(galanin) 및 감마 아미노 부티르산(gamma 아미노 부티르산, GABA)을 포함한다.
본 발명의 화합물의 용도의 평가
표준 생리학, 약학 및 생화학 절차가 LXR(LXRα 및 LXRβ) 및 FXR을 포함하는, 핵 수용체의 활성을 조절하는 생물학적 활성을 소유한 화합물을 확인하기 위해 화합물을 시험하는데 활용가능하다. 그러한 검정법은, 예를 들어, 결합 검정, 형광 편광 검정(fluorescence polarization assays), FRET 기반 공동활성자(coactivator) 모집 검정(일반적으로, 하기 문헌 참조: Glickman et al, J. Biomolecular Screening (2002), Vol. 7, No. 1, pp. 3-10)과 같은 생화학 검정 뿐만 아니라, 코-트랜스펙션 검정을 포함하는 세포 기반 검정, LBD-Gal4 키메라의 사용 및 단백질-단백질 상호작용 검정(참조: Lehmann. et al., J. Biol Chem. (1997), Vol.272, No. 6, pp. 3137-3140)을 포함한다.
이러한 검정을 고 효율 모드로 실행시킬 수 있는 고 효율 스크리닝 시스템이 상업적으로 가용하다(참조예: Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA). 이러한 시스템은 전형적으로 모든 샘플 및 시약의 피펫팅, 액체 현탁 시간설정 인큐베이션, 및 해당 검정에 적절한 검출기(들)내 마이크로플레이트의 최종 판독을 포함하여, 전 절차가 자동실행된다. 이러한 정합가능한 시스템은 높은 효율 및 빠른 시동을 비롯한 높은 유연성(flexibility) 및 맞춤화(customization) 정도를 제공한다. 이러한 시스템의 제조업자는 다양한 고 효율 시스템에 관한 상세한 프로토콜을 제공한다. 따라서, 예를 들어, Zymark Corp.사는 유전자 전자, 리간드 결합 등의 조절 검출용 스크리닝 시스템을 소개한 기술 게시판을 제공한다.
세척 또는 액체 분리 단계가 필요하지 않은 검정은 그러한 고 효율 스크리닝 시스템에 선호되며 생화학적 검정, 예컨대, 형광 평광 검정(참조예: Owicki, J., Biomol. Screen (2000 October), Vol. 5, No. 5, pp.297), 섬광 근접 측정법(scintillation proximity assays, SPA)(참조예: Carpenter et al., Methods MoI. Biol. (2002), VoI 190, pp. 31-49) 및 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer, FRET) 또는 시분해 FRET 기반 공동활성자 모집 검정(Mukherjee et al., J. Steroid Biochem. MoI. Biol. (2002 July); Vol. 81 , No. 3, pp.217-25; (Zhou et al., Mol. Endocrinol. (1998 October), Vol. 12, No. 10, pp. 1594-604)을 포함한다. 일반적으로, 그러한 검정법은 전장 길이 수용체, 는 분리된 리간드 결합 도메인(ligand binding domain, LBD)을 사용하여 실행될 수 있다. LXRα의 경우, LBD는 전장 길이 서열 중 아미노산 188-447을 포함하며, LXRβ의 경우, LDB는 전장 길이 서열 중 아미노산 198-461을 포함하며, FXR의 경우, LBD는 전장 길이 서열 중 아미노산 244 내지 472를 포함한다.
형광적으로 표지된 리간드가 가용한 경우, 형광 편광 검정법은 화합물에 의한 표지 리간드의 소량(trace amount)의 이동(displacement) 결과 발생하는 형광 편광에서의 변화를 측정함으로써 관심있는 핵 수용체에 대한 화합물의 결합을 검출하는 방법을 제공한다. 추가적으로, 이 접근법은 또한 관심있는 핵 수용체에 대한 리간드 결합을 검출하기 위해 관심있는 핵 수용체에 대한 형광적으로 표지된 공동활성자 펩티드의 리간드 의존적 결합을 모니터하는데 사용될 수 있다.
수용체, 또는 이종이합체 복합체를 RXR과 결합시키는 화합물의 활성이 또한 섬광근접측정법(SPA)을 사용하여 해당 화합물이 상기 수용체에 대하여 공지된 친화력으로 방사능표지된 리간드와 경쟁할 수 있는 정도를 평가함으로써 균질 검정 포맷으로 측정될 수 있다. 이 접근법에서, 방사능표지된 화합물(예를 들어, [3H] 24,25 에폭시콜레스테롤)에 의해 방출된 방사능활성은, 상기 화합물이 핵 수용체가 결합된, YSI-구리 함유 비드와 같은, 섬광물질(scintillant)로 근접될 때, 광학 시그날을 생성시킨다. 방사능표지된 화합물이 핵 수용체로부터 이격(displacement)되는 경우, 핵 수용체가 결합된 섬광물질로부터 방출되는 빛의 양은 감소되고, 이것은 예를 들어, Wallac MicroBeta 판독기와 같은, 표준 마이크로플레이트 액체 섬광 플레이트 판독기를 사용하여 용이하게 검출될 수 있다.
LXR와 RXRα의 이종이합체화(heterodimerization)는 LXR 또는 다른 핵 수용체에 결합하는 본 명세서에 제공된 화합물의 활성을 모니터하기 위해 형광 공명 에너지 전이(FRET), 또는 시분해 FRET에 의해 측정될 수 있다. 두 접근법은 공여 분자에서 수용 분자로의 에너지 전이가 오직 공여자와 수용자가 근접되어 있을 때에만 일어난다는 사실에 따른다. 전형적으로 관심있는 핵 수용체의 정제된 LBD는 비오틴으로 표지되고 이후 화학양론적 분량의 유로퓸 표지딘 스트렙트아비딘(Wallac Inc.)과 혼합되고, RXRα의 정제된 LBD는 적합한 형광단, 예컨대, CY5™으로 표지된다. 등몰량의 각각의 변형된 LBD는 함께 혼합되고 친화력이 결정되어야 하는 다양한 농도 또는 일정한 농도의 샘플에 첨가되기에 앞서 1 시간 이상 동안 평형화된다. 평형화후, 시간-분해 형광 시그날이 형광 플레이트 판독기를 사용하여 정량화된다. 이후 화합물의 친화력은 형광 대 첨가된 화합물 농도의 곡선(plot)으로 평가될 수 있다.
이러한 접근법은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 효능제 또는 길항제 활성을 특성규명하기 위해 핵 수용체와 공동-활성자의 리간드 의존적 상호작용을 측정하는데 활용될 수 있다. 전형적으로 이 경우에서의 검정법은 재조합 글루타치온-S-트랜스퍼라아제(Glutathione-S-transferase, GST)-핵 수용체 리간드 결합 도메인(ligand 결합 도메인, LBD) 융합 단백질 및 스테로이드 수용체 공동활성자 1(SRC-1)과 같은 공동-활성자 펩티드의 수용체 상호작용 도메인에서 유래된 서열분석된 합성 비오티닐화된 펩티드의 사용을 포함한다. 전형적으로 GST-LBD는 유로퓸을 타깃으로 삼는 항-GST 항체를 통해 유로퓸 킬레이트(공여자)로 표지되며, 공동활성자 펩티드는 스트렙트아비딘-비오틴 결합을 통해 알로피코시아닌(allophycocyanin)으로 표지된다.
핵 수용체의 효능제 존재시, 펩티드는 상기 유로퓸 킬레이트로부터 상기 알로피코시아닌으로의 에너지 전이가 일어날 수 있도록 GST-LBD 유로퓸 및 알로피코시아닌을 가까이 접근시키는 GST-LBD를 모집시킨다. 340 nm의 빛으로 복합체의 여기시, 유로퓸 킬레이트에 의해 흡수된 여기 에너지는 알로피코시아닌 부분에 전달디고 결국 665 nm에서 방출이 야기된다. 유로퓸 킬레이트가 알로피코시아닌 부분에 가까에 접근되지 못하는 경우, 에너지 전이 및 유로퓸 킬레이트의 여기는 거의 또는 전혀 존재하지 않으며 결국 615 nm에서의 방출이 초래된다. 따라서, 665 nm에서 방출된 빛의 강도는 단백질-단백질 상호작용의 강도 지수(indication)를 제공한다. 핵 수용체 길항제의 활성은 핵 수용체에 대한 효능제 활성을 경쟁적으로 억제시키는 화합물의 활성(즉, IC50)을 결정함으로써 측정될 수 있다
또한, 다양한 세포 기반 검정 방법학이 본 발명의 화합물의 특이성을 확인하고 프로파일링 하기 위해 스크리닝 검저업에서 성공적으로 사용될 수 있다. 이들 접근법은 코-트랜스펙션 검정법, 전위 검정법, 보상(complementation) 검정법 및 내생성 핵 수용체를 과발현시키기 위한 유전자 활성화 기술의 사용을 포함한다.
코-트랜스펙션 검정법 전략의 3가지 기본 변형방법(variants)이 존재하는데, 전장-길이 핵 수용체를 사용하는 코-트랜스펙션 검정법, 이종성 DNA 결합 도메인에 융합된 관심있는 핵 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 키메라 핵 수용체를 사용하는 코-트랜스펙션 검정법 및 포유동물의 2가지 하이브리드 검정 시스템의 사용에 기초한 검정법이다.
기본 코-트랜스펙션 검정법은 이의 발현이 핵 수용체와 상호작용할 수 있는 DNA 서열의 조절하에 놓이는 리포터 유전자를 포함하는 리포터 플라스미드와 함께 세포내에서 관심있는 핵 수용체를 발현시키기 위한 발현 플라스미드의 세포내로의 코-트랜스펙션에 기초한다(예를 들어, 미국 특허 제5,071,773호; 제5,298,429호 및 제6,416,957호를 참조하라). 핵 수용체에 대한 효능제로 트랜스펙션된 세포의 처리는 상기 수용체의 전사 활성을 증가시키는데, 이는 다양한 표준 절차에 의해 측정될 수 있는 리포터 유전자의 발현에서의 증가에 의해 반영된다.
RXR, 예컨대, LXR 및 FXR과 이형이합체로서 작용하는 그러한 수용체의 경우, 코-트랜스펙션 검정법은 전형적으로 관심있는 핵 수용체 및 RXR 둘 모두에 관한 발현 플라스미드의 사용을 포함한다. 전형적인 코-트랜스펙션 검정법은 전장 길이 핵 수용체 및 관심 있는 상기 핵 수용체에 대한 충분한 스크리닝 민감성 및 특이성을 제공하는 적합한 반응 엘이먼트에 대한 접근을 요한다.
전형적으로, 발현 플라스미드는 다음을 포함한다: (1) 프로모터, 예컨대, SV40 초기 영역 프로모터, HSV tk 프로모터 또는 포르포글리세레이트 키나아제(or phosphoglycerate kinase)(pgk) 프로모터, CMV 프로모터, Srα 프로모터 또는 당업계에 공지된 다른 적합한 조절 엘리먼트, (2) 클로닝된 폴리뉴클레오티드 서열, 예컨대, 센스 방향으로 프로모터에 라이게이션되어 상기 프로모터로부터 전사가 기능성 단백질을 엔코딩하는 RNA를 생산하게 될, 수용체, 보인자(co-factor), 또는 이의 단편을 엔코딩하는 cDNA, 및 (3) 폴리아데닐화 서열. 일예이고 이로만 국한되는 것은 아니지만, 본 발명의 발현 카세트는 cDNA 발현 클로닝 벡터, 또는 공지되어 있으며 Invitrogen(CA), Stratagene(CA) 또는 Clontech(CA)와 같은 판매상으로부터 상업적으로 구입가능한 다른 바람직한 발현 벡터. 달리 대학 그룹에 의해 개발된 발현 벡터, 예컨대, 에반스(Evans) 실험실에서 최초로 개발된 pCMX 벡터(Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045 (1995))가 또한 사용될 수 잇다.
발현 카세트내 전사 조절 서열은 의도된 적용에 기초에 기초하여 실시자에 의해 선택된다; 특이 용도에 따라서, 전사 조절은 유도성, 억제성, 구성성(constitutive), 세포-유형 특이적, 발달 단계-특이적, 성별-특이적, 또는 기타 요망되는 유형의 프로모터 또는 조절 서열을 채용할 수 있다.
달리, 발현 플라스미드는 내생성 염색체 서열의 발현을 활성화시키거나 증가시키기 위한 활성화 서열을 포함할 수 있다. 그러한 활성화 서열은, 예를 들어, 합성 아연 핑거 모티프(예를 들어, 미국 특허 제6,534,261호 및 제6,503,7171호 참조) 또는 강력한 프로모터 또는 관심있는 유전자의 업스트림 활성화 서열의 상동성 또는 비상동성 재조합을 가능케 하는 타깃화 서열과 함께 인헨서 서열을 포함한다.
코-트랜스펙션 연구 및 본 명세서에 기재된 화합물의 프로파일링에 사용하기에 적합한, 앞서 기재한 단백질을 엔코딩하는 전장-길이 유전자는, 사람 LXRα(접근번호 U22662), 사람 LXRβ(접근번호 U07132), 래트 FXR(접근번호 U18374), 사람 FXR(접근번호 NM_005123), 사람 RXRα(접근번호 NM_002957), 사람 RXRβ(접근번호 XM_042579), 사람 RXRγ(접근번호 XM_053680), 사람 PPARα(접근번호 X57638) 및 사람 PPARδ(접근번호 U10375)를 포함한다. 본 명세서내의 모든 접근 번호는 GenBank 접근번호를 의미한다.
리포터 플라스미드는 적합한 최소 프로모터로부터 하류쪽에 리포터 유전자를 엔코딩하는 cDNA를 놓음으로써 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 제작될 수 있다. 예를 들어, 차례로 적절한 반응 엘리먼트(response element, RE)에 연결되는, 루시퍼라아제 리포터 플라스미드는 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터(예를 들어, 플라스미드 pBLCAT2(Luckow & Schutz (1987) Nucl. Acid. Res. 15 5490-5494)로부터 획득한, 티미딘 키나아제의 뉴클레오티드 잔기 -105에서 +51에 위치함)로부터 하류쪽에 반딧불이 루시퍼라아제(전형적으로 SV40 소 t 인트론 및 폴리-A 미부를 지님, (de Wet et al, (1987) Mol. Cell. Biol. 7725-735)를 엔코딩하는 cDNA를 놓음으로써 제작될 수 있다.
호르몬 반응 엘리먼트의 선택은 사용되는 검정법의 유형에 좌우된다. 전장-길이 LXRα, 또는 LXRβ를 사용하는 경우, 공지의 LXR RE을 포함하는 리포터 플라스미드가 일반적으로 사용될 것인데, 예를 들어, LXREx 1-tk-루시퍼라아제(참고문헌으로 본 명세서에 통합된, 미국 특허 제5,747,661호 참조)와 같은 리포터 플라스미드로 사용될 것이다. LXRα, 또는 LXRβ-LBD-Gal4 융합의 경우, GAL4 상류 활성화 서열(Upstream Activating Sequences, UAS)이 사용될 것이다. 전형적으로, GAL4 UAS는 서열 5'-CGGRNNRCYNYNCNCCG-3'을 포함하는데, 여기서 Y = C 또는 T이고, R = A 또는 G이고, N = A, C, T 또는 G이며, 4 카피의 탠덤 반복체로서 존재할 것이다.
발현 및 리포터 플라스미드를 코-트랜스펙션시키는 다수의 방법이 당업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 적합한 세포 유형내로 플라스미드를 도입하기 위해 코-트랜스펙션에 사용될 수 있다. 전형적으로 그러한 세포는 리포터 플라스미드내에 사용된 반응 엘리먼트와 상호작용하는 핵 수용체를 내생적으로 발현시키지 않을 것이다.
수많은 리포터 유전자 시스템이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 알카라인 포스파타아제(참조: Berger, J., et al, Gene (1988), Vol. 66, pp. 1-10; 및 Kain, S.R., Methods. Mol. Biol. (1997), Vol. 63, pp.49-60), β-갈락토시다아제(참조: 미국 특허 제5,070,012(1991년 12월 3일 등록결정)(Nolan et al.), 및 Bronstein, L, et al., J. Chemilum. Biolum. (1989), Vol.4, pp. 99-111), 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제(참조: Gorman et al., Mol. Cell Biol. (1982), Vol.2, pp. 1044-51), β-글루쿠로니다아제, 퍼옥시다아제, β-락타마제(미국 특허 제5,741,657호 및 제5,955,604호), 촉매 항체, 루시퍼라아제(미국 특허 제5,221,623호; 제5,683,888호; 제5,674,713호; 제5,650,289호; 및 제5,843,746호) 및 천연 형광 단백질(Tsien, R.Y., Annu. Rev. Biochem. (1998), Vol. 67, pp. 509-44)를 포함한다.
관심있는 핵 수용체의 리간드 결합 도메인(LBD) 내지 이종성(heterologous) DNA 결합 도메인(DBD)을 포함하는 키메라의 사용은 문제가 된 핵 수용체의 활성화를 유도함으로써 세포 기반 검정법의 다용도를 규정된 DNA 결합 도메인에 의해 인지되는 규정된 DNA 결합 엘리먼트에까지 확장시킨다(참조: WO95/18380). 이러한 검정법은 천연 DNA 결합 도메인을 사용하는 생물학 반응 또는 스크리닝 윈도우가 만족스럽지 않은 경우에 있어서 세포 기반 코-트랜스펙션 검정법의 유용성을 확장시킨다.
일반적으로, 방법학은, 키메라 작제물이 전장 길이 핵 수용체를 대신하여 사용된다는 것을 제외하고, 기본 코-트랜스펙션 검정법으로 사용되는 방법학과 유사하다. 전장 길이 핵 수용체에 따라, 핵 수용체 LBD에 관한 효능제로 트랜스펙션된 세포의 처리는 위에 기재된 바와 같이 리포터 유전자의 발현에서의 증가에 의해 반영되는 이종성 DNA 결합 도메인의 전사 활성을 증가시킨다. 전형적으로 그러한 키메라 작제물의 경우, 규정된 핵 수용체, 또는 효모 또는 박테리아에서 유래된 전사 조절자, 예컨대, GAL4 및 LexA/Umud 수퍼패밀리의 일원으로부터의, DNA 결합 도메인이 사용된다.
본 발명의 화합물을 스크리닝하는데 유용한 제 3의 세포 기반 검정법은 리간드의 존재하세 보인자와 상호작용하는 핵 호르몬 수용체의 활성을 측정하는 포유동물 2-하이브리드 검정법이다(예를 들어, 미국 특허 제5,667,973호, 제5,283,173호 및 제5,468,614호를 참조). 기본적 접근법은 상호작용하는 단백질과 핵 수용체의 상호작용이 살아있는 세포 내부의 전사 해독(trascriptional readout)과 커플링될 수 있게 하는 3가지 플라스미드 작제물을 생성시킨다. 제 1 작제물은 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합된, 상호작용하는 단백질, 또는 상기 상기 상호작용하는 도메인을 함유하는 그러한 단백질의 일부분을 포함하는 융합 단백질을 발현시키기 위한 발현 플라스미드이다. 제 2 발현 플라스미드는 VP16과 같은 강한 전사 활성화 도메인에 융합된 관심있는 핵 수용체를 엔코딩하는 DNA를 포함하며, 제 3 작제물은 최소 프로모터와 함께 리포터 유전자 및 GAL4 상류 활성화 서열을 포함하는 리포터 플라스미드를 포함한다.
일단 3가지 플라스미드가 모두 세포내로 도입되면, 제 1 작제물내에서 엔코딩된 GAL4 DNA 결합 도메인이 최소 프로모터의 상류쪽 GAL4 부위에 상기 융합 단백질의 특이적 결합을 가능케한다. 그러나, GAL4 DNA 결합 도메인은 전형적으로 분리시 강한 전사 활성화 특성을 지니지 않기 때문에, 리포터 유전자의 발현은 단지 낮은 수준으로 일어난다. 리간드의 존재시, 핵 수용체-VP16 융합 단백질은, 강한 전사 활성자 VP16을 상기 리포터 유전자의 GAL4 결합 부위 및 최소 프로모터 영역에 가까이 접근시키는, GAL4-상호작용 단백질 융합 단백질에 결합할 수 있다. 이러한 상호작용은 상기한 바와 같이 다양한 리포터 유전자에 관해 측정될 수 있는 리포터 유전자의 전사를 상당히 증강시킨다. 따라서, 리포터 유전자의 전사는 리간드 의존적 방식으로 상호작용 단백질과 관심있는 핵 수용체의 상호작용에 의해서 구동된다.
LXRα 또는 LXRβ의 활성화에 관한 후보자인 임의의 화합물은 이러한 방법들에 의해 시험될 것이다. 일반적으로, 화합물은, 존재한다면, 수용체의 활성화가 검출되고 인지될 기회를 최적화하기 위해 몇가지 상이한 농도에서 시험된다. 전형적으로 검정법은 3회 반복하여(in triplicate) 실행디고 15% 미만까지의 실험 오차내에서 달라진다. 각각의 실험은 전형적으로 유사한 결과를 수반하며 3회 이상 반복된다.
리포터 유전자의 활성은 내부 대조군 및 비처리딘 세포와 대비하여 활성화 배수로 도시된 데이터로 간편하게 표준화될 수 있다. 양성 대조군 화합물(효능제)은 검정 데이터의 표준화를 위한 고 및 저 대조군으로서 DMSO와 함께 포함될 수 있다. 유사하게, 길항제 활성은 효능제의 활성을 경쟁적으로 억제시키는 화합물의 활성을 결정함으로써 측정될 수 있다.
추가적으로, 화합물 및 조성물은, RNA 수준을 분석하기 위하여 노던-블랏, RT PCR 또는 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석을 사용하여, 생체내에서 LXRα, 또는 LXRβ 및 기타 핵 수용체에 의해 조절되는 것으로 공지된, 유전자의 발현을 증가시키거나 감소시키는 이들의 활성에 대해 평가될 수 있다. 웨스턴-블랏 분석은 LXR 타깃 유전자에 의해 엔코딩된 단백질의 발현을 측정하는데 사용될 수 있다. LXR에 의해 조절되는 것으로 공지된 유전자는 ATP 결합 카세트 수송자 ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8, 스테롤 반응 엘리먼트 결합 단백질(sterol response element binding protein) Ic(SREBPIc) 유전자, 스테아로일 CoA 디새츄라제 1(SCD-1) 및 아포리포단백질 apoE 유전자(ApoE)를 포함한다.
확립된 동물 모델이 청구된 화합물에 대한 직접 관련성이 있는 다수의 질환에 관하여 존재하며 이들은 청구된 화합물을 추가로 프로파일링하고 특성규명하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델 시스템은 적커(Zucker)(fa/fa) 래트 또는 (db/db) 마우스를 사용한 당뇨병성 이상지질증(diabetic dislipidemia), 아포리포단백질 E 결함 마우스(ApoE-/-)를 사용한 자발성 고지혈증, 저 밀도 리포단백질 수용체 결함 마우스(LDLR-/-)를 사용한 식이-유도 고지질혈증 및 서양 식이를 급식시킨 Apo E(-/-) 및 LDLR(-/-) 마우스 둘 모두를 이용한 죽상동맥경화증을 포함한다. 추가적으로, LXR 또는 FXR 동물 모델(예를 들어, 녹아웃 마우스)은 생체내에서 본 발명의 화합물 및 조성물을 추가로 평가하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 하기 문헌 참조: Peet, et al. Cell (1998), Vol. 93, pp.693-704, 및 Sinal, et al. Cell (2000), Vol. 102, pp. 731-744).
본 발명의 화합물의 투여
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 투여가 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 승인된 투여 모드 중 임의의 모드를 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 적절한 담체, 희석제 또는 부형제와 본 발명의 화합물을 화합함으로써 제조될 수 있고, 고제, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제조물, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어, 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물을 투여하기 위한 전형적인 경로는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 경구, 국소, 경피, 흡입,비경구, 설하, 직장, 질, 및 비내(intranasal)를 포함한다. 본 명세서에 사용된, 용어 '비경구'는 피하 주사, 정맥, 근내, 흉골내(intrasternal) 주사 또는 주입(infusion) 기법을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 조성물의 투여시 그 안에 함유된 활성 성분들이 생체이용가능하도록 제형화된다. 피검체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 용량 단위 형태를 보유하는데, 여기서, 예를 들어, 정제는 단일 용량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태에서 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 용량 단위를 보유할 것이다. 그러한 용량 형태를 제조하는 실제적인 방법은 공지되어 있으며, 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)]을 참조하라. 임의 경우에, 투여될 조성물은, 본 발명의 교시에 따라 핵 수용체의 활성과 연관된 질병-상태의 치료를 위한, 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 한 양상에서, 담체(들)은 미립자화되어, 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 분말 형태가 된다. 담체(들)은 액체일 수 있는데, 조성물은, 예를 들어, 경구 시럽, 주사가능한 액체 또는 에어로졸(이것은, 예를 들어, 흡입 투여에 유용함)이 된다.
경구 투여로 의도된 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태로 존재하는데, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태가 고체 또는 액체로서 본 명세서에 고려된 형태내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉껌, 웨이퍼 또는 기타 형태로 제형화될 수 있다. 이와 같은 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하나 이상의 하기 물질이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결성성 셀룰로오스, 껌 트라가캔쓰(tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분, 락토오스 또는 덱스트린, 붕해제(disintegrating agents), 예컨대, 알긴산, 소디움 알기네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 유동화제, 예컨대, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제, 예컨대, 수크로오스 또는 사카린; 착향제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향; 및 착색제.
약제학적 조성물이 캡슐의 형태, 예를 들어, 젤라틴 캡슐인 경우, 이것은 ㅅ아기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물이 액체의 형태, 예를 들어, 엘릭서(elixir), 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 액체는, 2가지 실시예로서, 경구 투여용이거나 주사에 의한 전달용일 수 있다.
경구 투여가 의도되는 경우, 바람직한 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 하나 이상의 감미제, 보존제, 안료/색소 및 향 증강제를 함유한다. 주사에 의하여 투여되도록 의도된 조성물에서, 하나 이상의 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 버퍼, 안정화제 및 등장제가 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물(여기서 이들은 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태일 수 있음)은 하나 이상의 하기 애주번트를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는, 생리 식염수, 링거액, 등장성 소디움 클로라이드, 고정유(fixed oils), 예컨대, 용매 또는 현탁 매질로서 역할할 수 있는, 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코브산 또는 소디움 비설피트; 킬레이트화제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 버퍼, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장상의 조정을 위한 작용제, 예컨대, 소디움 클로라이드 또는 덱스트로오스. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 복수 투여량 바이얼내에 장입될 수 있다. 생리 식염수는 바람직한 애주번트이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 적당한 용량이 획득되도록 소정 분량의 본 발명의 화합물을 함유하여야 한다. 전형적으로, 이 분량은 조성물 중 본 발명의 화합물이 적어도 0.01%이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 이 분량은 조성물의 중량에 대해 0.1 내지 70% 사이에서 달라질 수 있다. 바람직한 경구 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약 4% 내지 50% 사이로 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조성물과 제조물은 비경구 용량 단위가 본 발명의 화합물의 중량 기준으로 0.01% 내지 1% 사이로 본 발명의 화합물을 함유하도록 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있는데, 이 경우 담체는 적당하게 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 기재(base)를 함유할 수 있다. 상기 기재는, 예를 들어, 하나 이상의 하기 물질을 포함할 수 있다: 페트로락텀(petrolatum), 라놀린(lanolin), 폴리에틸렌 글리콜, 밀납(bee wax), 미네랄 오일, 희석제, 예컨대, 물 및 알코올, 에멀젼화제 및 안정화제. 농유제(Thickening agents)가 국소 투여용 약제학적 조성물내에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 전기이온영동(iontophoresis) 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 부피당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장내에서 용해되고 약물을 방출하게 될, 좌제의 형태로, 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형체로서 유성 기재를 함유할 수 있다. 그러한 기재는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고제 또는 액체 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는, 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분들 주위에 코팅 껍질을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 상기 코팅 껍질을 형성하는 물질은 전형적으로 비활성이며, 예를 들어, 당, 셸락(shellac), 및 기타 장내 코팅제에서 선택될 수 있다. 달리, 활성 성분들은 젤라틴 캡슐내에 담겨질 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하고 그 결과 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 용량 단위로 구성될 수 있다. 용어 '에어로졸'은 콜로이드성 특성의 시스템으로부터 가압 패키지로 구성된 시스템에 이르기까지 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해 또는 활성 성분을 살포하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2-상, 또는 3-상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 액티베이터, 밸브, 부용기(subcontainers) 등을 포함하며, 이들 모두는 키트를 구성할 수 있다. 과도한 실험 없이, 당업계의 통상의 기술자는 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학 분야에서 잘 알려진 방법학에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사로 투여되도록 의도된 약제학적 조성물은 용액이 형성되도록 하기 위해 멸균, 증류수와 본 발명의 화합물을 화합시킴으로써 제조될 수 있다. 계면활성제는 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템내 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적으로 유효량으로 투여되는데, 이것은 사용된 특이 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 및 식이; 투여 양상 및 투여 시간; 배설 속도; 약물 조합; 특정 장애 또는 상태의 극심도; 및 환자가 받고 있는 치료법을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효한 일일 투여량은 일일당 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎/체중(kg); 바람직하게는, 일일당 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎/체중(kg); 가장 바람직하게는, 일일당 약 0.1㎎ 내지 약 7.5㎎/체중(kg)이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 본 발명의 화합물의 유용성에서 상기한 하나 이상의 치료 작용제의 투여와 동시에, 이에 앞서, 또는 이후에 투여될 수 있다. 그러한 병용 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 작용제를 함유한 단일 약제학적 용량 제형의 투여을 비롯한 그 자신의 별개 약제학적 용량 제형으로 본 발명의 화합물 및 각각의 활성 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 용량 조성물, 또는 별개의 경구 용량 제형으로 투여되는 각각의 작용제와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 별개 용량 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 작용제는 본질적으로 동시에, 즉, 동시적으로(concurrently), 또는 별개로 시차가 있는 시간, 즉, 순차적으로 투여될 수 있으며; 병용 요법은 이러한 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.
몇몇 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 미국에서 시판되고 있기 때문에, HMG-CoA 리덕타제 억제제에 관한 용량 정보는 당업계에 널리 공지되어 있다. 특히, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 일일 용량은 항-고콜레스테롤혈증 치료를 위해 사용되며 내과의사 업무 편람(Physicians' Desk Reference, PDR)에 기재된 그러한 용량과 동일 또는 유사할 수 있다. 예를 들어, PDR(1996, Medical Economics Co) 제 50판을 참고하라; 특히, 제216쪽, 제목 "Hypolipidemics," 소제목 "HMG-CoA Reductase Inhibitors"과 상기 쪽에 인용된 참고문헌을 참고하라. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 경구 용량은, 바람직하게는, 약 1 내지 200㎎/일(day)이고, 더 바람직하게는, 약 5 내지 160㎎/일이다. 그러나, 용량은 사용된 특정 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 효능 뿐만 아니라, 위에 언급된 것과 같은 기타 인자들에 따라 달라질 것이다. 충분히 더 큰 효능을 갖는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 일단위로 밀리그램이하(sub-milligram)의 용량으로 주어질 수 있다.
일예로, 심바스타틴의 일일 용량은 5㎎, 10㎎, 20㎎, 40㎎, 80㎎ 및 160㎎ 중에서 선택되고, 로바스타틴의 경우, 10㎎, 20㎎, 40㎎ 및 80㎎ 중에서 선택되며; 플루바스타틴 소디움의 경우, 20㎎, 40㎎ 및 80㎎ 중에서 선택되며; 프라바스타틴 소디움의 경우, 10㎎, 20㎎, 및 40㎎ 중에서 선택된다. 아토르바스타틴 칼슘에 관한 일일 용량은 1㎎ 내지 160㎎이고, 더 특별하게는, 5㎎ 내지 80㎎이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 일단위 단일 투여량이 바람직하지만, 경구 투여는 1회 투여량 또는 일단위 2회, 3회, 4회의 분할된 투여량으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 제법
하기 상세한 설명에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 기여(contributions)가 결과적으로 적합한 화합물을 초래하는 경우에만 허용될 수 있다.
또한 하기 공정에서 중간 화합물의 작용기가 적절한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 그러한 작용기는 히드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복시산을 포함한다. 히드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실일 또는 디아릴알킬실일(예를 들어, t-부틸디메틸실일, t-부틸디페닐실일 또는 트리메틸실일), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 1,2-디히드록시에 대한 적합한 보호기는 케탈- 및 아세탈-형성기를 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 머캅토에 대한 적합한 보호기는 -C(O)-R(여기서 R은 알킬, 아릴 또는 아랄킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복시산에 대한 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아랄킬 에스테르를 포함한다.
보호기는, 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 것과 같은, 표준 기술에 따라 부가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌[Green, T. W. and P.G.M. Wutz, Protective Group in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience]에 상세히 기재되어 있다. 보호기는 또한 왕(Wang) 레진과 같은 폴리머 레진 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 레진일 수 있다.
본 발명의 제 1 양상에서 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 그러한 보호된 유도체가 그와 같이 약학적 활성을 지니지 아니할지라도, 또한 이들이 콜레스테롤 수송, 글루코오스 대사, 지방산 대사 및 콜레스테롤 대사에 있어 결함과 연관된 질환을 지니는 포유동물에게 투여될 수 있고, 이후 체내에서 대사되어 약학적으로 활성이 있는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "프로드럭"으로 기재된다. 모든 본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 영역 내에 포함된다.
당업계의 통상의 기술자는 제법 및 실시예를 포함하는, 하기 교시, 및 화학 합성 분야에서 통상의 기술자에게 공지된 정보의 관점에서 본 명세서에 구체적으로 제조되지 않은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
본 명세서에 제공된 합성 실시예의 출발 물질들은 상업적 공급원으로부터 또는 문헌 절차를 통해 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 가용하다. 상업적으로 구매가능한 모든 화합물은 달리 지적하지 않는한 추가 정제없이 사용되었다. 중수소처리된 용매, 예컨대 DMSO-d6 또는 CDCl3(99.8% D, Cambridge isotope Laboratories)를 제시된 모든 실험에서 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance 400 MHz NMR 분광광도계로 기록하였다. 유의미한 피크가 표로 작성되며 전형적으로 하기를 포함한다: 양성자의 수, 다중도(s, singlet; d, double; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br s, broad singlet) 및 헤르츠 단위의 커플링 상수(들). 화학적 편이가 테트라메틸실란과 대비하여 백만분율(parts per million)(δ)로 기록된다. 질량 스펙트럼을 역상 조건(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산) 및 전자분무(electrospray, ES) 이온화를 사용하는 Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS 장치로 기록하였다. 하기 실시예들에서 사용된 축약어는 화학 문헌에서의 이들의 허여된 의미를 갖는다. 예를 들어, CH2Cl2(디클로로메탄), C6H6(벤젠), TFA(트리플루오로아세트산), EtOAc(에틸 아세테이트), Et2O(디에틸 에테르), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DMF(N,N-디메틸포름아미드) 및 THF(테트라히드로푸란). 플래쉬 크로마토그래피를 Merck 실리카 겔 60(230-400 메시)를 사용하여 수행하였다.
단지 예시의 목적을 위해서만, 하기 반응 도식내 대부분의 화학식들은 본 발명의 화합물의 특정 구체예와 관련되어 있다. 그러나, 본 명세서의 교시의 관점에서, 당업계의 통상의 기술자는 합리적으로 적절하게 치환된 출발 물질들과 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법들을 활용하여 본 발명의 제 1 양상내의 본 발명의 모든 화합물을 제조할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
각각의 반응 도식에 바로 후속된 일반적인 설명에서, 어구 "표준 분리 절차"는 유기 화학 분야에서 교육받은 사람에게 친숙한 하기 기술들 중 하나 이상을 포함한다는 것을 의미한다: 유기 추출, 희석된 수용성 산 또는 염기로의 유기 용액의 세척, 건조제의 사용, 여과, 진공에서의 농축, 후속하여 증류, 결정화, 또는 고체-액체 상 크로마토그래피를 사용한 정제. 어구 "상승된 온도(elevated temperature)"는 주위 온도를 초과하는 온도를 의미하며, 어구 "감소된 온도(reduced temperature)"는 주위 온도 미만의 온도를 의미한다.
하기 (중간생성물에 관한) 특정 제법 및 (본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한) 실시예는 본 발명의 실실ㄹ 보조하기 위한 지침으로서 제공되며 본 발명의 영역을 제한하기 위한 의도로 제공되지 않는다. 추가 설명 없이, 당업계의 통상의 기술자는, 앞서 제시된 설명 및 하기 예시적 실시예를 사용하여, 본 발명의 화합물을 제조하고 활용할 수 있으며 청구된 방법들을 실행할 수 있을 것으로 여겨진다. 앞서 언급된 고찰 및 실시예는 단순히 바람직한 특정 구체예들에 대한 상세한 설명을 제공하기 위한 것임이 이해되어야 한다. 다양한 변형물과 균등물이 본 발명의 사상 및 영역을 일탈함이 없이 제조될 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
달리 지적하지 않는한, NMR 및/또는 질량 스펙트럼 데이터와 관련된 모든 화합물들이 제조되었으며 상기 NMR과 질량 스펙트럼은 측정되었다.
합성
도식 1: N-아릴-피라졸 유사체의 제법: a) LiHMDS, THF, 에틸 트리플루오로아세테이트, 0-3℃; b) 아릴히드라진 히드로클로라이드, HOAc, 80℃; c) NaClO2, H3CCN-H2O, NaH2PO4, 25℃; d) EDCI, DMAP, EtOH, CH2Cl2, 25℃; e) DIBAL-H, THF, 0-3℃; f) Ph3PBr2, CH2Cl2, 25℃; g) 4-브로모페놀, K2CO3, DMF-H3CCN, 80℃.
도식 1에 도시된 바와 같이, 5-피라졸메틸 페닐 에테르 01G를 2-아세틸푸란 01A로부터 제조하였다. 01A를 널리 전례가 있는 조건하에서 디케톤 01B로 전환시켰다. 디케톤 01B을 위치선택적(regioselective) 반응에서 아릴 히드라진과 축합시켜 단일 이성질체로서 N-아릴 피라졸 01C를 제공하였다. 소디움 클로라이트를 상용한 01C의 푸란 고리의 산화는 양호한 수율로 산 01D을 산출하였다. 이후 상기 산을 에스테르 01E로 전환시키고, 알코올로 환원시켰으며, 상기 알코올은 트리페닐포스포니움 디브로마이드를 사용하여 브로마이드 01F로 전환되었다. 피라졸메틸 브로마이드 01F를 다양한 페놀과 반응시켜 에테르 01G를 산출하였다.
실시예 1
5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸
실시예 1a
1-(2-클로로페닐)-5-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 제법
500㎖ 플라스크내로 20.0g(181.6mmol)의 2-아세틸푸란, 50㎖의 THF, 및 24㎖의 에틸 트리플루오로아세테이트를 계량하여 담았다. 그 결과 얻어진 용액을 얼음 욕조에서 0-3℃로 냉각시키고 1.0M LiHMDS를 첨가하였다(200㎖). 반응액을 실온까지 가온시키고, 이것을 밤새 유지하였다. 이후 반응액을 진공하에서 농축키셔 THF를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1.0M HCl로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 4,4,4-트리플루오로-1-푸란-2-일-부탄-1,3-디온을 갈색 반고체로 회수하였다. 수율: 32.5g(100+%).
25.0g(139.6mmol)의 2-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드, 27.4g(153mmol)의 4,4,4-트리플루오로-1-푸란-2-일-부탄-1,3-디온, 및 200㎖의 아세트산을 계량하여 500㎖ 플라스크에 담았다. 그 결과 얻어진 용액을 18시간 동안 80℃에서 가열하고 난 다음 냉각시키고 1.0M NaOH 및 에틸 아세테이트로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 1.0M NaOH, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 단 컬럼을 통해 여과시켜 갈색 오일로서 1-(2-클로로페닐)-5-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 수득하였다. 수율: 37.31g(85%); MS (ES): 313 [M+H]+.
실시예 1b
2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산의 제법
2L 플라스크에 37.31g의 1-(2-클로로페닐)-5-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(119mmol), 470㎖의 아세토니트릴을 채우고, 이후 NaH2PO4(174㎖의 물 중의 71.49g) 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 얼음 욕조에서 0-3℃로 냉각시키고 NaClO2 용액(80%, 391㎖의 물 중의 107.84g)을 부분적가(portionwise)로 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 실온까지 가온시키고, 이것을 42시간 동안 유지하였다. 이후 반응액을 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 525㎖의 2.0 M NaOH 및 CH2Cl2로 분별깔대기에서 세척하였다. CH2Cl2를 분리시키고 2.0M NaOH로 2회 세척하였다. NaOH 세척액(washings)을 취합하고, 농축된 HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2를 이후 진공에서 농축시키고 미정제(crude) 산을 헥산으로 CH2Cl2로부터 재침전시켰다. 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 20.1g(58%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.1 (s, 1H), 7.86-7.90(m, 2H), 7.80(dt, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.73(dt, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H); MS (ES): 291 [M+H]+.
실시예 1c
2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르의 제법
500㎖ 플라스크에 11.5g(39.6mmol)의 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산, 8.95g(46.7mmol)의 EDCI, 530㎎(4.34mmol)의 DMAP, 및 200㎖의 CH2Cl2를 계량하여 담았다. 에탄올(8.6㎖)을 이후 교반된 용액에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 유지하였다. 반응액을 이후 진공에서 농축시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 잔류물을 분별깔대기에서 에틸 아세테이트과 1.0M 소디움 카보네이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 2 x 70g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 점성있는 노란색 오일로서 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르를 수득하였다. 수율: 10.0g(79.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.46(m, 4H), 7.19(d, J = 6 Hz, 1H), 4.16(q, J = 7 Hz, 2H), 1.13(t, J= 7 Hz, 3H); MS (ES): 319 [M+H]+.
실시예 1d
[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄올의 제법
500㎖ 플라스크에 3.84g(12.6mmol)의 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 메틸 에스테르 및 50㎖의 무수 THF를 계량하여 담았다. 용액을 얼음-메탄올 욕조에서 대략 -10℃로 냉각시키고 THF 중의 1.0M DIBAL-H를 첨가하였다(50㎖). 반응액을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시키고 또 다른 1시간 동안 실온에서 유지하였다. 반응액을 진공하에서 농축시켜 THF를 제거하고 난 다음, 에틸 아세테이트와 포화 소디움 포타슘 타르트레이트로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 [2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄올을 무색 오일로서 회수하였다. 수율: 3.54 g; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.50(m, 4H), 6.64(s, 1H), 4.45(s, 2H); MS (ES): 277 [M+H]+.
실시예 1e
5-브로모메틸- 1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 제법
건조된 250㎖ 플라스크에 트리페닐포스포니움 디브로마이드(6.3g, 14.9mmol)와 [2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄올(100㎖의 CH2Cl2 중 3.54g)의 용액을 부분적가로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 난 다음 분별깔대기에서 물과 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2를 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 미정제 브로마이드를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 70g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 10% 에틸 아세테이트로 구배 용리)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 5-브로모메틸-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 수득하였다. 수율: 2.74g(두 단계에서 64%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.55(m, 4H), 6.70(s, 1H), 4.21(br s, 2H).
실시예 1f
5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H- 피라졸의 제법
25㎖ 플라스크에 1.52g(4.48mmol)의 5-브로모메틸-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸, 854mg의 4-브로모페놀, 584㎎의 소디움 카보네이트를 계량하여 장입하고, 이후 5㎖의 DMF, 및 5㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 교반하고 20시간 동안 80-85℃에서 가열하고 난 다음 분별깔대기에서 에틸 아세테이트와 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Biotage, 80g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트로 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 무색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율 1.917g(99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82(m, 2H), 7.70(dt, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.62(dt, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.49(d, J= 9 Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 6.92(d, J= 9 Hz, 2H), 5.12(s, 2H); MS (ES): 431 [M+H]+.
하기 화합물은 앞서 실시예에 따라 본질적으로 제조된다:
(E)-3-{4-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-아크릴산 에틸 에스테르; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.60(d, J= 16 Hz, 1H), 7.55(dd, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.38-7.50(m, 5H), 6.80(d, J= 6 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 6.30(d, J= 16 Hz, 1H), 4.95(br s, 2H), 4.25(q, J= 7 Hz, 2H), 1.32(t, J= 7 Hz, 3H); MS (ES): 451 [M+H]+;
5-(비페닐-3-일옥시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.59-7.28 (10H, m), 7.20 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.78 (1H, m), 4.98 (2H, s). MS (ES): 429 [M+H]+;
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.59-7.37 (10H, m), 7.31 (1H, m), 6.89-6.80 (3H, m), 4.96 (2H, s). MS (ES): 429 [M+H]+;
벤조산 3-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐 에스테르; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.24-8.12 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.59-7.34 (6H, m), 7.29 (1H, t), 6.88-6.78 (2H, m), 6.76-6.62 (2H, m), 4.92 (2H, s). MS (ES): 473 [M+H]+;
5-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.58-7.28 (9H, m), 6.89-6.80 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.74-6.65 (2H, m), 5.00 (2H, s), 4.86 (2H, s). MS (ES): 459 [M+H]+;
5-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.57-7.30 (9H, m), 7.14 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.61 (1H, m), 6.46-6.35 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.88 (2H, s). MS (ES): 459 [M+H]+;
{4-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-페닐-메탄온; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.83-7.66 (4H, m), 7.62-7.36 (7H, m), 6.90-6.77 (3H, m), 5.01 (2H, s). MS (ES): 457 [M+H]+;
4-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-벤조산 벤질 에스테르; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-7.93 (2H, m), 7.58-7.30 (9H, m), 6.85-6.74 (3H, m), 5.33 (2H, s), 4.97 (2H, s). MS (ES): 487 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4-(1H-pyrrol-1-일)페닐]옥시} 메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.80(m, 2H), 7.68(t, 1H, 6Hz), 7.62 (t, 1H, 7 Hz), 7.49(d, 2H, 9Hz ) 7.29(t, 2H, 2Hz), 7.25(s,1H), 6.97(d, 2H, 9Hz), 6.26(s, 2H), 5.11 (s, 2H); MS (ES): 418 [M+H]+;
5-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-1H-인돌-2- 카르복시산; MS (ES): 436 [M+H]+;
7-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-6- (메틸옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린; MS (ES): 436 [M+H]+;
[2-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐](페닐)메탄온; MS (ES): 457 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-카르복시산; MS (ES): 473 [M+H]+;
(2R)-2-{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]옥시}프로판산; MS (ES): 441 [M+H]+;
4-{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-3- 메틸페닐]설포닐}-2-메틸페놀; MS (ES): 537 [M+H]+;
[3-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐](페닐)메탄온; MS (ES): 457 [M+H]+;
7-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)퀴놀린; MS (ES): 404 [M+H]+;
5-({[3,4-비스(메틸옥시)페닐]옥시}메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 413 [M+H]+;
4-{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]옥시}페놀; MS (ES): 461 [M+H]+;
7-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)이소퀴놀린; MS (ES): 404 [M+H]+;
5-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)퀴놀린; MS (ES): 404 [M+H]+;
7-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-2H-크로멘-2-온; MS (ES): 421 [M+H]+;
1-[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸; MS (ES): 420 [M+H]+;
4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-6-플루오로-2-메틸퀴놀린; MS (ES): 436 [M+H]+;
4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-8- 플루오로퀴놀린; MS (ES): 422 [M+H]+;
5-[2-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]이속사졸; MS (ES): 420 [M+H]+;
(2E)-3-[3-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]프로프-2-엔산; MS (ES): 423 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 419 [M+H]+;
1-[3-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]에탄온; MS (ES): 395 [M+H]+;
2-{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]아미노}-1,3-티아졸-4(5H)-온; MS (ES): 467 [M+H]+;
4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-2- 메틸퀴놀린; MS (ES): 418 [M+H]+;
6-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)퀴놀린; MS (ES): 404 [M+H]+;
7-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-4- [(메틸옥시)메틸]-2H-크로멘-2-온; MS (ES): 465 [M+H]+;
7-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-4-메틸-2H-크로멘-2-온; MS (ES): 435 [M+H]+;
2-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-9H-플루오렌-9-온; MS (ES): 455 [M+H]+;
에틸 4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)벤조에이트; MS (ES): 425 [M+H]+;
5-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-2-메틸-1,3-벤조티아졸; MS (ES): 424 [M+H]+;
에틸 5-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트; MS (ES): 478 [M+H]+;
에틸 5-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트; MS (ES): 464 [M+H]+;
8-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-2- 메틸퀴놀린; MS (ES): 418 [M+H]+;
4-{[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]티오}페놀; MS (ES): 477 [M+H]+;
2-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-1,3-벤조티아졸; MS (ES): 410 [M+H]+;
5-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)이소퀴놀린; MS (ES): 404 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 431 [M+H]+.
도식 2
도식 2에 도시된 바와 같이, 페닐브로마이드 01G가 스즈키 커플링을 겪게 하여 아릴페닐 에테르 02A를 수득하였다.
실시예 2
1-(2-클로로페닐)-5-(3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸
25㎖ 플라스크에 계량된 151.2㎎(350μmol)의 5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(실시예 1f, 204㎎, 1.02μmol)의 3-메틸설포닐보론산을 계량하여 장입하고, 이후 5㎖의 THF를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 교반하고 80-85℃에서 가열하고 50㎎의 테르라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 첨가하고 후속하여 500㎕의 1.0M Na2CO3를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 3시간 동안 80-85℃에서 유지하고 이후 분별깔대기에서 에틸 아세테이트와 1.0M Na2CO3로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 무색 반고체로서 생성물을 수득하였다. 수율 26㎎(15%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.79 (1H, m), 7.64-7.41 (7H, m), 6.93-6.85 (2H, m), 6.83 (1H, s), 4.98 (2H, s), 3.09 (3H, s). MS (ES): 507 [M+H]+.
하기 화합물은 앞서 실시예에 따라 본질적으로 제조된다:
1-(2-클로로페닐)-5-(4'-메탄설포닐-비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸; 1H-NMR (CDCl3): δ 8.01-7.93 (2H, m), 7.74-7.66 (2H, m), 7.60-7.38 (6H, m), 6.93-6.86 (2H, m), 6.83 (1H, s), 4.98 (2H, s), 3.08 (3H, s). MS (ES): 507 [M+H]+;
2-{4'-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-3-일}-2-메틸-프로피온산. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.55(m, 10H), 6.83-6.86(m, 3H), 4.96(br s, 2H), 1.64(s, 6H); MS (ES): 515 [M+H]+.
{4'-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-3-일}-아세트산; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45(br s, 1H), 7.55(dd, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.51(dd, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.35-7.49(m, 7H), 7.23(d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.83(d, J = 3 Hz, 2H), 4.96(br s, 2H), 3.70(s, 2H); MS (ES): 487 [M+H]+;
{4'-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-일}-아세트산; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.0(br s, 1H), 7.56(dd, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.37- 7.54(m, 7H), 7.33(d, J= 8 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.83(d, J= 3 Hz, 2H), 4.96 (br s, 2H), 3.69(s, 2H); MS (ES): 487 [M+H]+.
3-{4-[2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일메톡시]-페닐}-아크릴산; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75(dd, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.69(dd, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.61(dt, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.53(dt, J= 1.5, 8 Hz, 1H), 7.35(d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.04(d, J= 16 Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.24(d, J= 16 Hz, 1H); 4.98(s, 2H); MS (ES): 423 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(3-플루오로-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 525 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(2-클로로-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 541 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(2-메틸-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 521 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(2-플루오로-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 525 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(2-시아노-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 532 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(3-메틸-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 521 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-(3,5-디메틸-3'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸. MS (ESI): 535 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-({[5'-플루오로-2'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 477 [M+H]+;
[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-3-일]메탄올; MS (ES): 459 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N, N- 디메틸비페닐-4-아민; MS (ES): 472 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[3'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 459 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[2'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 459 [M+H]+;
5-({[3',4'-비스(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 489 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N,N-디메틸비페닐-3-설폰아미드; MS (ES): 536 [M+H]+;
5-[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]피리미딘; MS (ES): 431 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 515 [M+H]+;
[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]메탄올; MS (ES): 459 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-카르보니트릴; MS (ES): 454 [M+H]+;
5-({[2',5'-비스(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 489 [M+H]+;
5-({[2',4'-비스(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 489 [M+H]+;
5-({[4-(1,3-벤조디옥소l-5-일)페닐]옥시}메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 473 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[2'-플루오로-6'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 477 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)페닐]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 487 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-3-카르보니트릴; MS (ES): 454 [M+H]+;
2-클로로-5-[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]피리딘; MS (ES): 464 [M+H]+;
5-[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]-1H-인돌; MS (ES): 468 [M+H]+;
1-[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]에탄온; MS (ES): 471 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 459 [M+H]+;
1-[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-2-일]에탄온; MS (ES): 471 [M+H]+;
5-[4-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)페닐]-2-(메틸옥시)피리딘; MS (ES): 460 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[5'-메틸-2'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 473 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-아민; MS (ES): 444 [M+H]+;
1-[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-3-일]에탄온; MS (ES): 471 [M+H]+;
메틸 4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-3-카르복실레이트; MS (ES): 487 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-{[(2',5'-di플루오로비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 465 [M+H]+;
N-[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]아세트아미드; MS (ES): 486 [M+H]+;
5-({[2',3'-비스(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 489 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-{[(3'-니트로비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 474 [M+H]+;
3-클로로-4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N-시클로프로필비페닐-4-카르복사미드; MS (ES): 546 [M+H]+;
메틸 N-{[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]카르보닐}글리시네이트; MS (ES): 544 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N,N-디에틸비페닐-3-카르복사미드; MS (ES): 528 [M+H]+;
4-{[4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-3-일]카르보닐}티오몰포린; MS (ES): 558 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N-에틸비페닐-3-카르복사미드; MS (ES): 500 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-5-플루오로비페닐-3-카르복시산; MS (ES): 491 [M+H]+;
3-클로로-4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N-(페닐메틸)비페닐-4-카르복사미드; MS (ES): 596 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N,N-디에틸비페닐-4-카르복사미드; MS (ES): 528 [M+H]+;
4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)-N-메틸비페닐-4-카르복사미드; MS (ES): 486 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4'-플루오로-2'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 477 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[2'-플루오로-3'-(메틸옥시)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 477 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[3'-(피롤리딘-1-일카르보닐)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 526 [M+H]+;
메틸 [4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]카바메이트; MS (ES): 502 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-({[4'-(에틸설포닐)비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 521 [M+H]+;
4-{[3-클로로-4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]카르보닐}몰포린; MS (ES): 576 [M+H]+;
1-{[3-클로로-4'-({[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸}옥시)비페닐-4-일]카르보닐}피페리딘; MS (ES): 574 [M+H]+;
1-(2-클로로페닐)-5-[({2'-[(1-메틸에틸)옥시]-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 555 [M+H]+.
도식 3: N-아릴-피라졸 유사체의 제법: a) AcOH, 에탄올 80℃; b) NBS, 벤조일 퍼옥사이드, CCl4; c) 4-브로모페놀, K2CO3, H3CCN; d) MeMgBr, THF 0℃; e) Pd (dppf), K2CO3, DME: H2O
도식 3에 도시된 바와 같이, 3-카르비놀 부분을 피라졸 고리 상에 도입하였다. 03A를 아릴 히드라진과 축합시켜 결정화로 분리가능한 이성질체의 혼합물로서 N-아릴 피라졸 03B을 수득하였다. NBS로 03B의 브롬화는 피라졸-5-일메틸 브로마이드 03C를 제공하였으며, 이것을 염기 존재하에 페놀과 반응시켜 브로모페녹시 에테르 03D를 수득하였다. 03D의 에스테르 기를 카르비놀 기로 전환시켜 메틸 마그네슘브로마이드과 함께 03E를 수득하였다. 03E를 스즈키 커플링을 겪게하여 아릴페닐 에테르 03F를 수득하였다.
실시예 3
2-클로로-4'-[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산
실시예 3a
1-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르의 제법
2000㎖ 플라스크에 계량된 35.33g(223.5mmol)의 2,4-디옥소펜탄산 에틸 에스테르, 50g(234.7mmol)의 2,6-디클로로페닐 히드라진, 400㎖의 아세트산 및 400㎖의 에탄올을 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 18시간 동안 80℃에서 가열하고, 이후 냉각시키고 분별깔대기에서 1.0M NaOH 수용액과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, NaHCO3 포화수용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH-헵탄으로부터 재결정화시켜 1-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르(44.6g, 60%)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67(d J= 7.67 Hz, 2H), 7.57(m, 1H), 4.17(q, J= 7.07 Hz 2H), 1.97(s, 3H); 1.18(t, J= 7.07 Hz 3H), MS (ES): 321 [M+Na]+.
실시예 3b
5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르의 제법
2L 플라스크에 44.6g의 1-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르(133mmol), 28.43g의 N-브로모석신이미드, 0.80g의 벤조일 퍼옥사이드 및 1L의 카본 테트라클로라이드를 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 2시간 동안 고 강도 램프하에 위치시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀리트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 이후 진공에서 농축시키고 미정제 브로마이드를 40% EtOAc:헥산을 사용하여 실리카 충전물(plug)를 통과시키고, 헵탄-에탄올로 재결정화시켜 5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다(19.3g, 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (m, 4H), 7.05(s, 1H), 6.77(s 0.2H 출발 물질), 4.43(q, J= 7.07 Hz 2H), 4.27 (s, 2.16H), 2.14(s, 0.6H 출발 물질); 1.41(t, J= 7.07 Hz 3H), MS (ES): 399 [M+Na]+.
실시예 3c
5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르의 제법
500㎖ 플라스크에 계량된 19.3g(53mmol)의 5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르, 13.7g(79mmol)의 4-브로모페놀, 10.9㎎(79mmol)의 포타슘 카보네이트, 및 100㎖의 ACN을 장입하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별깔대기에서 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM-메탄올(100:0 내지 98:2)로 용리시키면서 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프화이트 고체로서 5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르를 수득하였다(25.3g, 100%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (m, 6H), 7.06(s, 1H), 6.67(d J= 8.8 Hz 2H), 4.88(s, 2H), 4.43(q, J= 7.07 Hz 2H), 1.41(t, J= 7.07 Hz 3H), MS (ES): 491 [M+Na]+.
실시예 3d
2-[5-(4-브로모-페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-프로판-2-올의 제법
2000㎖ 플라스크에 THF(1.4M) 중의 135㎖(188mmol)의 메틸 마그네슘 브로마이드를 장입하였다. 용액을 아르곤하에서 0℃로 냉각시켰다. (400㎖의 THF) 중의 5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복시산 에틸 에스테르(25.3g, 53.8mmol)를 10분에 걸쳐 용액으로써 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 1시간 후, 미정제 반응물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 NH4Cl 수용액으로 분별깔대기에서 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화시켜 오프화이트 고체로서 2-[5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-프로판-2-올을 수득하였다(5.53g, 23%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (m,1H),7.31 (d J= 9.1 Hz 2H), 6.67(d J= 9.1 Hz 2H), 6.49 (s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.43(q, J= 7.07 Hz 2H), 2.52 (s,1H), 1.64 (s 6H), MS (ES): 477 [M+Na]+.
실시예 3e
2-클로로-4'-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2H- 피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산의 제법
8㎖ 플라스크에 256mg(0.56mmol)의 2-[5-(4-브로모-페녹시메틸)-1 (2,6-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-프로판-2-올, 134㎎(0.67mmol)의 (4-카르복시-2- 클로로페닐)보론산, 200mg의 포타슘 카보네이트 (1.68mmol), 10mg (0.017mmol)의 디시클로헥실 팔라듐아세테이트 및 2㎖의 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각후, 미정제 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC-MS에서 정제하여 오프화이트 고체로서 2-클로로-4'-[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산을 수득하였다(34㎎, 11%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d J= 7.83 Hz, 2H)7.35 (m, 4H), 6.88 (d, J= 8.84 Hz,2H), 6.54 (s,1H), 4.92(s, 2H), 1.66 (s 6H), MS (ES): 531 [M+H]+.
도식 4: a) 트리에틸실란, TFA b) Pd (dppf), K2CO3, DME:H2O
도식 4에 도시딘 바와 같이, 이소프로필 기는 카르비놀 부분의 탈히드록실화를 통해 도입될 수 있다. 알코올 03E의 히드록실 기를 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란으로 제거하여 이소프로필 피라졸 04A를 수득하였는데, 이것을 스즈키 커플링 반응을 겪게하여 아릴페닐 에테르 04B를 수득하였다.
실시예 4
2-클로로-4'-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산
실시예 4a
5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸의 제법
25㎖ 플라스크에 527㎎(1.16mmol)의 2-[5-(4-브로모페녹시메틸)-1 (2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]-프로판-2-올, 278㎕(1.74mmol)의 트리에틸실란 및 2㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 1 시간 후, 미정제 반응물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 NaHCO3로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오프 화이트 고체로서 5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸(450㎎, 99%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (m,1H),7.31 (d J= 9.1 Hz 2H), 6.67(d J= 9.1 Hz 2H), 6.36 (s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.43(q, J= 7.07 Hz 2H), 1.58 (s, 6H), MS (ES): 439 [M+H]+.
실시예 4b
2-클로로-4'-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산의 제법
8㎖ 플라스크에 200mg(0.454mmol)의 5-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸, 108mg(0.54mmol)의 (4-카르복시-2-클로로페닐)보론산, 186㎎의 포타슘 카보네이트(1.36mmol) 및 2㎖의 9:1 DME-물을 첨가하였다. 용액을 아르곤하에서 살포하고, 6.5㎎(0.01mmol)의 팔라듐dppf를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 미정제 반응물을 셀리트 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC-MS 상에서 직접적으로 정제하여 오프화이트 고체로서 2-클로로-4'-[2-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필-2H-피라졸-3-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산을 수득하였다. 수율(80.1㎎, 34%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.37 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.96 (dd, J= 8.1(1.77) Hz, 1H), 7.73 (d J= 8.1 Hz, 2H)7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.09 Hz,2H), 6.61 (s,1H), 5.01 (s, 1H), 4.83(s, 2H), 3.02(m 1H), 2.52 (s,1H), 1.31 (dJ = 6.82 Hz 6H), MS (ES): 515 [M+H]+.
도식 5: N-아릴-이미다졸 유사체의 제법: a) Me3Al, 톨루엔 b) CF3COCH2Br/NaHCO3, 에탄올 80℃, p-TsOH; c) NBS 벤조일 퍼옥사이드 CCl4; d) 4- 브로모페놀, K2CO3, H3CCN; e) Pd (dppf), K2CO3, DME:H2O
도식 5에 도시된 바와 같이, 2-페녹시메틸-1-페닐-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 05E를 아닐린과 아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 아닐린을 트리메틸알루미늄의 존재하에 아세토니트릴과 축합시키고 N-아릴-아세트아미딘 05A를 수득하였다. N-아릴-아세트아미딘 05A를 Na2CO3와 p-톨루엔설폰산과의 2 단계 반응으로 1-브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤과 축합시켜 위치선택적으로 N-아릴 이미다졸 05B를 수득하였다. NBS를 이용한 05B의 브롬화로 브로모메틸이미다졸 05C를 수득하였다. 브로모페놀을 염기 존재하에 브로모메틸이미다졸 05C와 반응시켜 이미다졸 아릴 브로마이드 05D를 수득하고, 이것을 스즈키 커플링 반응시켜 이미다졸 아릴페닐 에테르 05E를 수득하였다.
실시예 5
2-클로로-4'-[1-(2,6-디클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산
실시예 5a
N-(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제법
2000㎖ 플라스크에 25g(154mmol)의 2,6-디클로로아닐린, 200㎖의 무수 톨루엔을 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 질소에서 0℃로 냉각시켰다. 84㎖ \(170mmol)의 트리메틸알루미늄을 적가하고 반응물을 실온까지 가온시켰다. 1시간 후, 7.6g(185mmol)을 첨가하고 플라스크를 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 100g의 실리카 겔과 후속하여 500㎖의 클로로포름-메탄올(3:1)로 켄칭시켰다. 30분후, 미정제 반응물을 여과시키고 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 에테르-헵탄으로부터 재결정화시켜 흰색 고체로서 N-(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘(15.8g, 51%)을 수득하였다; GC/MS: 202 [M+].
실시예 5b
1-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸의 제법
500㎖ 플라스크에 4.8g(24mmol)의 N-(2,6-디클로로- 페닐)아세트아미딘, 소디움 바이카보네이트 4.03g(48mmol) 및 250㎖ 무수 에탄올을 장입하였다. 5g(26.2mmol)의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온을 적가하였다. 1시간 후, 고체를 걸러내고 여과액을 진공에서 증발시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제물 및 톨루엔 중의 p-톨루엔설폰산(668㎎, 3.5mmol)의 혼합물을 15시간 동안 105℃까지 가열시켰다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분별깔대기에서 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였는데, 상기 생성물을 EtOAc-헥산(10:0에서 3:2)으로 용리시키면서 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 1-(2,6-디클로로-페닐)-2-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(0.9, 43%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.19(m, 1H ), 2.2(s, 3H); MS (ES): 295 [M+H]+.
실시예 5c
5-브로모메틸- 1-(2,6-디클로로-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 제법
250㎖ 플라스크에 900㎎(3.05mmol)의 1-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸, 651㎎(3.6mmol), N-브로모석신이미드, 22㎎(0.09mmol) 벤조일 퍼옥사이드 및 50㎖의 카본 테트라클로라이드를 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 2 시간 동안 고 강도 램프하에 두었다. 그 결과 얻어진 용액을 실온까지 냉각시키고, 셀리트 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 이후 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 이후 EtOAc-헥산(3:1)으로 용리시키면서 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 5-브로모메틸-1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(570㎎, 50%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (m, 3H), 7.29(m, 1H), 4.3(s, 2H), MS (ES): 399 [M+Na]+.
실시예 5d
2-(4-브로모페녹시메틸)- 1-(2,6-디클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H- 이미다졸의 제법
250㎖ 플라스크에 570㎎(1.52mmol)의 2-브로모메틸-1-(2,6-디클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸, 394mg(2.25mmol)의 4-브로모페놀, 310㎎(2.25mmol)의 포타슘 카보네이트, 및 20㎖의 아세토니트릴을 계량하여 장입하였다. 상기 플라스크를 오일 욕조에서 4시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 미정제 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 분별깔대기에서 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH-DCM(0:100 내지 2:98)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오프화이트 고체로서 2-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로-페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(417㎎, 59%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d J= 8.6 Hz 2H), 7.68 (d J = 8.3 Hz 2H), 7.46(m, 5H), 7.32(m, 1H), 6.88(d J= 8.84 Hz 2H), 5.10(s, 2H), 3.08(s, 3H), MS (ES): 465 [M+H]+.
실시예 5e
1-(2,6-디클로로페닐)-2-(4'-메탄설포닐-비페닐-4-일옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-1 H-이미다졸의 제법
8㎖ 플라스크에 96㎎(0.20mmol)의 2-(4-브로모페녹시메틸)-1-(2,6-디클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸, 45.1mg(0.23mmol)의 [(4-메틸설포닐)페닐]보론산, 70mg의 포타슘 카보네이트(0.51mmol), 2.9㎎(0.004mmol)의 팔라듐 DPPF 및 2㎖의 DME:H2O(9:1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 미정제 반응 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과시키고 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM-아세토니트릴(1% 아세트산과 함께, 10:0 내지 8:2)으로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이르 고체로서 1-(2,6-디클로로페닐)-2-(4'-메탄설포닐비페닐-4-일옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸(22.9㎎, 21%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (m, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d J= 7.83 Hz, 2H)7.35 (m, 4H), 6.88 (d, J= 8.84 Hz,2H), 6.54 (s,1H), 4.92(s, 2H), 1.66 (s 6H), MS (ES): 541 [M+H]+.
하기 화합물들은 앞의 실시예에 따라 본질적으로 제조된다:
1-(2,6-디클로로페닐)-2-(3'-메탄설포닐-비페닐-4-일옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸 (MS (ES): 541 [M+H]+.
2-클로로-4'-[1-(2,6-디클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일메톡시]-비페닐-4-카르복시산 (MS (ES): 541 [M+H]+.
도식 6
도식 6에 도시된 바와 같이, 5-피라졸아미드 06B는 잘 알려진 클로라이드 또는 아미드 커플링 방법학을 사용하여 제조될 수 있다. 그 결과 얻어진 아미드 생성물의 아미노 부분은 알리파틱 아민 또는 아닐린에서 유래될 수 있다. 피라졸 산 01D를 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 무수 용매 중의 과량의 옥살일 클로라이드와 반응시켜 산 클로라이드 06A를 수득하고, 이것은 추가 정제없이 5-피라졸-아미드 06B를 제조하는데 사용될 수 있다. 전형적인 반응에서, 산 클로라이드 06A를 무수 아민 또는 아닐린 및 CHCl3 중의 TEA와 화합시켜 피라졸-아미드 유사체 06B를 수득하였다.
실시예 6
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 3-메탄설포닐-벤질아미드
실시예 6a
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르보닐 클로라이드의 제법
N2 퍼지된 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H- 피라졸-3-카르복시산(2.10g, 7.20mmol)과 무수 CHCl3(30㎖)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉가기키고 난 후, 옥살일 클로라이드(1.3㎖, 14mmol)와 무수 DMF(1㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에서 교반하였다. 용액을 로타베이퍼(rotavapor) 상의 감압하에서 농축시켜 2.4 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 산 클로라이드를 추가 정제없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
실시예 6b
2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 3-메탄설포닐-벤질아미드의 제법
둥근 바닥 플라스크에 무수 CHCl3 용액(10㎖) 중의 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3- 카르보닐 클로라이드(160㎎, 0.520mmol)를 첨가하였다. 반응 용액에 3-메틸설포닐 벤질아민(122㎎, 0.661mmol), TEA(150㎕, 1.10mmol), 및 DMAP(67㎎, 0.549mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 분별깔대기에 쏟아 붇고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 분획화된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 로타베이포 상의 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 100% 헥산에서 30% EtOAc의 용매 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼을 통한 크로마토그래피로 50㎎의 표제 화합물(20%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.83 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.66 (t, J= 6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H); MS (ES): 458.1 [M+H]+.
앞의 제법 및 실시예에서 설절된 절차들에 따라, 하기 본 발명의 화합물들이 적절한 시약을 대체함으로써 제조되었다.
2-(2,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 (3-메탄설포닐-페닐)-아미드; MS (ES): 478.3, 480.3 [M+H]+.
2-(2,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드; MS (ES): 482.1, 484.1 [M+H]+.
2-(2,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 4-메탄설포닐-벤질아미드; MS (ES): 492.1, 494.1 [M+H]+.
2-(2,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 3-클로로-벤질아미드; MS (ES): 448.3, 450.3, 452.3 [M+H]+.
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 (3-메탄설포닐-페닐)-아미드; MS (ES): 444.1 [M+H]+.
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 3-트리플루오로메틸- 벤질아미드; MS (ES): 448.2 [M+H]+.
2-(2-이소프로폭시-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드; MS (ES): 472.3 [M+H]+.
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 (2-플루오로-5-메탄설포닐-페닐)-아미드; MS (ES): 462.1 [M+H]+.
도식 7: N-아릴피라졸-5-카르복사미드의 제법: a) 옥살일 클로라이드, DMF (cat.), CH2Cl2; b) 브로모아닐린 (또는 치환된 브로모아닐린), DIPEA, DMAP CH2Cl2; c) 아릴- (또는 알킬-) 보론산, DAPCy, Cs2CO3, EtOH, 80℃
도식 7에 도시된 바와 같이, (N-아릴피라졸-5-일)-카르복사미드 07B를 N-아릴피라졸-5-카르복시산 01D로부터 제조하였다. N-아릴피라졸-5-카르복시산 01D를 이의 산 클로라이드로 전환시키고 브로모아닐린과 커플링시켜 카르복사미드 07A를 수득하였다. 스즈키 커플링 조건하에서 아릴 브로마이드와 아릴 또는 알킬 보론산의 커플링은 카르복사미드 07B를 생성시켰다.
실시예 7
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 (4'-아세틸아미노-비페닐-4-일)-아미드
실시예 7a
N-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 제법
13.8 g 미정제 1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5- 카르복시산(47mmol)의 용액에 0.1㎖의 건식(dry) DMF를 적가하고 뒤이어 6.5㎖의 옥살일 클로라이드(75mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 어두운 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 어두운 용액을 이후 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하여 이를 톨루엔에 용해시키고 진공에서 농축시켜 임의의 잔여 옥살일 클로라이드를 제거하였다. 미정제 1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드를 정제없이 아실화를 진행시켰다.
500㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 미정제 1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드(47mmol)를 200㎖ CH2Cl2에 용해시켜 어두운 용액을 수득하였다. 이 용액에 8.2 g의 4-브로모아닐린 (47mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘의 펠렛 몇개를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 슬러리를 20㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민(115mmol)으로 처리하여 어우둔 용액을 수득하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O의 첨가로 켄칭시키고 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 어두운 갈색 시럽으로서 미정제 N-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드를 수득하였다. 이 미정제 생성물을 0%에서 30%까지의 EtOAc/헥산 용리 구배를 사용하여 300 g 컬럼 상의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 대부분의 생성물-함유 분획은 불순하였다. 모든 생성물-함유 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 점성있는 오렌지 기포를 수득하였다. 이 물질을 0%에서 부터 20%까지의 EtOAc/헥산 용리 구배를 사용하여 160 g 컬럼 상의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 분말로 파사슬되는 연한 오렌지색 기포로서 N-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드를 수득하였다. 이 물질은 완전히 순수하지 않다. 수율 2.61g(12% 수율); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64(br s, 1H), 7.56-7.55(impurity), 7.54- 7.53(m, 1H), 7.52-7.51(m, 1H), 7.50-7.49(impurity), 7.48-7.44(m, 3H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.11(s, 1H); GC/MS (EI, 70eV) 445,443.
실시예 7b
2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 (4'-아세틸아미노-비페닐-4-일)-아미드의 제법
4㎖ 바이얼에 22.3㎎(0.125mmol)의 (4-아세틸아미노페닐)보론산, 11㎎(0.025mmol)의 N-(4-브로모페닐)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드, 200㎕의 에탄올 중의 CsCO3 포화 용액 및 10㎍의 DAPCy를 첨가하였다. 상기 바이얼을 밀봉하고 밤새 60℃로 가열하였다. 미정제 생성물을 200㎕의 DMSO에 용해시키고 직접 역상 LCMS 분취(preparative) 기구에 주입하였다. 적절한 분획을 취합하고 건조시켜 오프화이트 고체로서 2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-카르복시산 (4'-아세틸아미노-비페닐-4-일)-아미드(4.3㎎, 0.0086mmol: 34% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 499 [M+H]+.
도식 8: N-아릴피라졸-5-일아세트산의 제법: a) NaCN, DMF, 50℃; b) KOH, EtOH, 환류; c) i) 옥살일 클로라이드, DMF (cat.), CH2Cl2; ii) 아민, DIPEA, DMAP CH2Cl2.
도식 8에 도시된 바와 같이, N-아릴피라졸-5-일 아세트산을 5-(브로모메틸)-N-아릴피라졸 01F로부터 제조하였다. 5-(브로모메틸)-N-아릴피라졸 01F를 DMF 중의 소디움 시아나이드로 처리하여 N-아릴-5-(시아노메틸) 피라졸 08A를 수득하였다. 니트릴을 에탄올을 환류시키면서 KOH로 염기 가수분해로 산으로 전환시켜, N-아릴피라졸-5-일 아세트산 08B를 수득하였으며, 이것은 아미드 08C로 변형된다.
실시예 8
2-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일]-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드
실시예 8a
2-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아세트산의 제법
250㎖ 플라스크에 11.3g의 5-(브로모메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(33mmol)을 계량하여 장입하고, 이후 40㎖의 건식 DMF에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 2.5g의 소디움 시아나이드(52mmol)로 처리하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 4시간 경과후, 가열을 중단하고 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 2일간 정치시킨후, 반응물을 에테르와 H2O로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 수성층을 에테르(4x)로 추출하였다. 취합된 유기층을 H2O(3x), 다음에 브라인(2x)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공에서 농축시켜 적색 오일로서 미정제 2-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴을 수득하였다. 수율 8.2g(86%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.46(m, 4H), 6.82(s, 1H), 3.9-3.4(broad hump, 2H).
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2.3g의 미정제 2-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아세토니트릴(8.0mmol)을 계량하여 장입하였다. 이것에 40㎖의 에탄올과 2.5g의 KOH(44mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 환류하에서 17시간 후, 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 그 결과 얻어진 어두운 오일을 H2O와 EtOAc에 용해시키고 3N HCl 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 이 산성 수용액을 EtOAc(3x)로 추출하고, 취합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 어두운 오일로서 미정제 산을 수득하였다. 미정제 생성물을 0%로부터 40%까지의 아세토니트릴/CH2Cl2 의 용리 구배를 사용하여 80 g 컬럼상의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고 240 nm에서 UV 반응을 모니터링함으로써 수집하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 어두운 유리로서 2-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일) 아세트산을 수득하였다. 생성물은 완전히 순수하지 않았으며 1N NaOH와 Et2O에 용해시켰다. 에테르 층을 1N NaOH(1x)로 추출하고, 취합된 염기성 수성층을 Et2O (1x)로 추출하였다. 이 염기성 층을 농축된 HCl의 첨가로 산성화시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 취합된 EtOAc 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 노란색 오일로서 2-(1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)아세트산을 수득하였는데, 상기 오일은 진공하에서 밤새 정치후 부분적으로 고체화되었다: 수율 1.5g(61% 수율); 1H NMR (400 MHz, CDCl3);.δ 7.58-7.54(m, 1H), 7.52-7.39(m, 3H), 6.73(s, 1H), 3.80-3.45(broad hump, 2H); MS (ESI) m/z 305.0 [M+H]+.
실시예 8b
2-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일]-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드의 제법
질소하에서 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1.5g(4.9mmol)의 8B, 100㎖의 무수 THF, 2.2㎖(24.5mmol)의 옥살일 클로라이드 및 50㎕의 DMF를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 고체를 3회 DCM으로부터 건조시켰다. 미정제 생성물을 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 4㎖ 바이얼에, 7㎎(0.050mmol)의 퀴놀린-6-일아민, 8㎎(0.025mmol)의 산 클로라이드, 300㎕의 ACN 및 60㎕(0.080mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 이 바이얼을 밀봉하고 밤새 60℃로 가열하였다. 미정제 생성물을 200㎕의 DMSO에 용해시키고 역상 LCMS 분취 기구에 직접적으로 주입하였다. 적절한 분획을 취합하고 건조시켜 오프화이트 고체로서 2-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일]-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드(2.0㎎, 0.046mmol: 24% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 431 [M+H]+.
도식 9: (N-아릴)-(N-아릴피라졸-5-일)-메틸아민의 제법: a) 부틸리튬, 브로모아닐린(또는 치환된 브로모아닐린), THF 0℃ 내지 RT; b) 아릴- (또는 알킬-) 보론산, 팔라듐 촉매, K2CO3, 수성 DME, 80℃(또는 140℃ μ파 가열); c) 알데히드, NaCNBH3, HOAc/MeOH.
도식 9에 도시된 바와 같이, (N-아릴)-(N-아릴피라졸-5-일)-메틸아민 09C를 5-(브로모메틸)-N-아릴피라졸 01F로부터 제조하였다. 5-(브로모메틸)-N-아릴피라졸 01F를 금속화된(metallated) 할로-아닐린으로 처리하여 5-(N-아릴아미노)메틸-N-아릴피라졸 09A를 수득하였다. 스즈키 커플링 조건하에서 아릴 또는 알킬 보론산과 아릴 브로마이드의 커플링으로 5-(N-아릴아미노)메틸-N-아릴피라졸 09B를 수득하였다. 환원적 아민화 조건하에서 알데히드로 아미노 기의 알킬화는 알킬화된 아민 09C를 수득하였다.
실시예 9
N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-N-메틸-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민
실시예 9a
4-브로모-N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸) 아닐린의 제법
건식, 질소-플러시된(nitrogen-flushed) 250㎖의 둥근 바닥 플라스크에 4.0g의 4-브로모아닐린(23mmol)을 장입하였다. THF(30㎖)의 첨가후, 그 결과 얻어진 용액을 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 14㎖의 헥산 중의 부틸리튬(22mmol) 1.6 M 용액을 4-브로모아닐린 용액에 적가하여 베이지색 현탁액을 수득하였다. 10분간 교반한 후, 차가운 현탁액을 캐뉼라를 통해 THF(30㎖) 중의 용액으로써 6.0g의 5-(브로모메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(18mmol)으로 처리하였다. 상기 플라스크와 캐뉼라를 이후 브로마이드의 완전한 전이를 보증하기 위해 추가의 THF(10㎖)로 헹구었다. 0℃에서 1시간 교반후, LC/MS 분석은 잔여 5-(브로모메틸)-1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸이 없음을 나타내었고, 요망되는 생성물에 대한 거대한 피크를 나타내었다. 100분후, 반응액을 1㎖의 아세트산(18mmol)을 첨가하여 켄칭시켰다. 그 결과 얻어진 연한 용액을 진공하에서 농축시켜 연한 갈색 기포를 수득하였다. 미정제 생성물을 0%로부터 70%까지의 EtOAc/헥산 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 다수의 컬럼 분획은 순수하지 않았다. 순수한 분획을 진공에서 농축시켜 연한 노란색 오일로서 4-브로모-N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아닐린을 수득하였다. 수율 2.35g(31%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.55(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.25- 7.21(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.41-6.37(m, 2H), 4.20(br s, 2H), 3.90(br s, 1H); MS (ESI) m/z 432.0 [M+H]+.
실시예 9b
N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민의 제법
225㎎의 4-브로모-N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)아닐린(0.52mmol), 160㎎의 3-(메틸설포닐)페닐보론산(0.82mmol), 27㎎의 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(33 μmol), 및 0.5㎖의 DME (2.5㎖) 중의 3.5 M K2CO3(1.75mmol) 수용액의 혼합물을 5㎖ 마이크로웨이브 반응 바이얼에 장입하고 Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 바이얼을 열고 하부 수성층을 유리 피펫을 사용하여 제거하였다. 그 결과 얻어진 어두운 유기 용액을 EtOAc로 처리하고, Na2SO4로 처리하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 어두운 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 0%로부터 90%까지의 EtOAc/헥산 용리 구배를 사용하여 12g 컬럼 상의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 흰색 기포로서 N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민을 수득하였다. 수율 150㎎(57%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.06(m, 1H), 7.83-7.77(m, 2H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.52-7.41(m, 5H), 7.67(s, 1H), 6.64-6.59(m, 2H); MS (ESI) m/z 506.1 [M+H]+.
실시예 9c
N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-N-메틸-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민의 제법
8㎖ 바이얼에 215㎎의 N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민(0.42mmol)을 계량하여 장입하였다. 2㎖의 메탄올 다음에 0.5㎖의 아세트산, 및 150㎕의 37% 포름알데히드 수용액을 첨가하고 40㎎의 소디움 시아노보로하이드라이드(0.64mmol)로 처리된 용액을 수득하였다. 실온에서, 30분 후, 반응을 6N HCl(aq.)의 첨가로 켄칭시켰다. 기체 발생이 진정된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수용액을 NaHCO3 포화 수용액의 첨가로 염기성으로 만들었다. 염기성 수용액을 EtOAc(3x)으로 추출하고 취합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 무색의 필름을 수득하였다. 미정제 생성물을 0%으로부터 100%까지의 EtOAc/헥산 용리 구배를 사용하여 12 g 컬럼 상의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 무색의 필름으로서 N-((1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-N-메틸-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민을 수득하였다. 이 물질은 NMR 분석에 의해 순수하지 않았고 H2O 중의 30%로부터 100%까지의 MeCN 구배(각각 0.05% 트리플루오로아세트산을 포함함)로 용리시키면서 분취 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고 진공에서 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(4x)로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 흰색 분말로 파사슬되는 부서지기 쉬운 기포로서 N-((l-(2- 클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)-N-메틸-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-아민을 수득하였다. 수율 126㎎ (57% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.1 1-8.08(m, 1H, 7.84-7.79(m, 2H, 7.62-7.56(m, 2H, 7.52-7.40(m, 5H), 6.72-6.67(m, 2H), 6.52(s, 1H), 4.43(br s, 1H), 3.09(s, 3H), 2.94(S, 3H); MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]+.
도식 10
도식 10에 도시된 바와 같이, 1H-피라졸-5-올 10A을 알킬화시켜 카르복사미드를 도입하였다. 1H-피라졸-5-올 10A를 염기 존재하에 브로모아세테이트로 처리하여 에테르 10B를 수득하고, 이를 가수분해시켜 산 10C를 수득하였다. 산 10C를 옥살일 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 형성시키고 이후 아민을 처리하여 아미드 10D를 형성시켰다.
실시예 10
2-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일옥시]-N-(4-메톡시-비페닐-3-일)-아세트아미드
실시예 10a
1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-올의 제법
250㎖ 플라스크에 5.01g의 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르, 4.88g의 2-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드, 및 100㎖의 에탄올을 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 18시간 동안 90-95℃에서 가열하고 난 후, 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M HCl로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 70g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 20% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 부분적으로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고, 농축시키고, 생성물을 과량의 헥산을 첨가하여 침전시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고 고 진공하에서 건조시켜 황갈색 분말로서 중간생성물 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-올을 수득하였다. 수율 3.73g(52%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.25(br s, 1H), 7.72(d, J= 8 Hz, 1H), 7.5-7.65(m, 3H), 5.94(s, 1H).
실시예 10b
메틸 {[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]옥시}아세테이트의 제법
아세토니트릴(2㎖) 중의 1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-올(0.26g, 1mmol), 메틸 브로모아세테이트(0.195㎖, 2mmol) 및 K2CO3(276㎎, 2mmol)의 혼합물을 밤새 85℃에서 진탕시켰다. 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 증발시켜, 미정제 물질을 수득하고, 이를 EtOAc-헥산(1:4)으로 용리시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 메틸 {[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]옥시} 아세테이트(180㎎)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.52 (2H, m), 7.42 (2H, m), 5.91 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.80 (3H, s). MS (ES): 335 [M+H]+
실시예 10c
[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2-H-피라졸-3-일옥시]-아세트산의 제법
얼음/물 욕조로 냉각시킨 MeOH(120㎖) 중의 메틸 {[1-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]옥시} 아세테이트(17.90g, 53.48mmol) 용액에 물(120㎖) 중의 NaOH(4.28g, 106.95mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 6.0M HCl로 산성화시키고 난 다음 DCM(30㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매 증발은 결국 생성물 카르복시산(15.81g, 수율 92%)을 야기시켰다. NMR(CDCl3): δ 7.76 (br, 1H), 7.55-7.33 (m, 4 H), 5.91 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H). MS (ES): 321[M+H]+.
실시예 1Od
2-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일옥시]-N-(4-메톡시-비페닐-3-일)-아세트아미드의 제법
질소하에서 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1.5g(4.7mmol)의 8B, 100㎖의 무수 THF, 2.1㎖(23.5mmol)의 옥살일 클로라이드 및 50㎕의 DMF를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 고체를 3회 DCM으로부터 건조시켰다. 미정제 생성물을 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. 4㎖ 바이얼에 7㎎(0.050mmol)의 (4-메톡시-비페닐-3-일)-메틸-아민, 8㎎(0.025mmol)의 산 클로라이드, 300㎕의 ACN 및 60㎕(0.080mmol)의 DIEA를 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고 밤새 60℃로 가열하였다. 미정제 생성물을 200㎕의 DMSO에 용해시키고 역상 LCMS 분취 기구에 직접적으로 주입하였다. 적절한 분획을 수집하고, 건조시켜, 오프화이트 고체로서 2-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일옥시]-N-(4-메톡시-비페닐-3-일)-아세트아미드(2.0㎎, 0.040mmol: 16% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 502 [M+H]+.
도식 11
도식 11에 도시된 바와 같이, 아미노피라졸을 제조하고 유도체화시켰다. 시아노케톤 HA를 아릴 히드라진과 축합시켜 아미노피라졸 HB를 수득하고, 이것을 아실 클로라이드, 클로로포름에이트 이소시아네이트 및 설포닐 클로라이드로 처리하여 아미드, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드 11C를 수득하였다.
실시예 11
1-(3-아세틸-페닐)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-우레아
실시예 11a
5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민의 제법
톨루엔(3㎖, 무수) 중의 2-트리플루오로메틸-페닐히드라진(1.1g, 6.3mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티로니트릴(0.82g, 6.0mmol)의 용액을 환류하에서 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, EtOAc/Hex, 0:100 내지 25:75)로 정제하여 호박색 액체로서 표제 화합물(1.1g, 61%)을 수득하였다. 1H-NMR (CD2Cl2): δ 8.40 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.17 (1H, m), 3.56 (2H, s); Rf 0.45 (20% EtO Ac/Hex).
실시예 11b
1-(3-아세틸-페닐)-3-[5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H- 피라졸-3-일]-우레아의 제법
5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민(97㎎, 0.33mmol) 및 DCM(2㎖)중의 DIEA(57㎕, 0.33mmol)의 용액에 3'-이소시아네이토-아세토페논(41㎕, 0.30mmol)을 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(실리카, EtOAc/Ηex, 0:100 내지 50:50)로 정제하여 표제 화합물(36㎎)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.67 (1Η, s), 8.24 (1Η, m), 7.99 (1Η, d), 7.94-7.80 (3Η, m), 7.69 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.48 (1H, t), 6.31 (2H, s), 2.57 (3H, s); MS (ES): 457 [M+H]+.
도식 12:
도식 12에 도시된 바와 같이, 1H-피라졸-5-올 10A을 알킬화시켜 에테르 12A를 수득하고, 이것을 스즈키 커플링을 겪게 하여 아릴페닐 에테르 12B를 수득하였다.
실시예 12
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(3'-메탄설포닐비오페닐-4-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸
실시예 12a
5-(4-브로모벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 제법
1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-올을 실시예 S6-01a에 기재된 것과 유사한 방식으로 2,6-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.60-7.51 (m, 3H), 5.86 (s, 1H). MS (ESI): 298 [M+H]+.
0℃에서 NaH(60%, 400mg, 10mmol)를 1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-올(1.5g, 5mmol) 및 건식 DMF(20㎖) 중의 4-브로모벤질 브로마이드(1.5g, 6mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 난 다음, 0℃에서 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합된 추출물을 H2O와 브라인으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 흰색 고체로서 5-(4-브로모벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(2.2g, 94%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.47-7.41 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), MS (ESI): 467[M+H]+.
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라 본질적으로 제조된다:
5-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 MS (ESI): 488 [M+H]+.
실시예 12b
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(3'-메탄설포닐비오페닐-4-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 제법
5-(4-브로모벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(940mg, 2mmol), 3-메틸설포닐보론산(600mg, 3mmol), Na2CO3(640mg, 6mmol), 디옥산-H2O (10:1, 33㎖) 중의 테르라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(240mg, 0.207mmol)의 혼합물을 N2하에서 10시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc과 H2O 사이에 분별시켰다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(3'-메탄설포닐비오페닐-4-일메톡시)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸(415mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (t, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.09 (s, 3H). MS (ESI): 541 [M+H]+.
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라서 본질적으로 제조된다:
1-(2,6-디클로로페닐)-5-(3-플루오로-3'-메탄설포닐비오페닐-4-일메톡시)-3- 트리플루오로메틸-1H-피라졸 MS (ESI): 559 [M+H]+.
도식 13
도식 13으로 기재한 것과 같이, 피라졸-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 13A를 Cu(I)Cl과 Pd(0)의 촉매반응하에서 TMS-알킨에 직접적으로 커플링시켜 분자내에 삼중 결합을 도입시킬 수 있다. 10A를 트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드로 처리하여 트리플루오로메탄설포네이트 13A를 수득하고, 이것을 TMS-알킨과 커플링시켜 아릴 알키닐 피라졸 13B를 수득하였다.
실시예 13
3-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일에티닐]-벤젠설폰아미드
실시예 13a
트리플루오로메탄설폰산 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일 에스테르의 제법
50㎖ 플라스크에 1.01g(3.84mmol)의 옥소-피라졸, 1.06g의 2,6-디-터트-부틸-4-메틸-피리딘(5.16mmol), 및 10㎖의 디클로로메탄을 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 0℃ 얼음 욕조에서 냉각시키고 트리플루오로메탄 설포닉 안하이드라이드(800㎕)를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 가온시키고 3시간 후 반응액을 포화된 소디움 바이카보네이트와 에틸 아세테이트로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 70g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 20% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 무색 고체로서 생성물 트리플루오로메탄설폰산 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일 에스테르를 수득하였다. 수율 662.5㎎(44%). 1H NMR (CDCl3): δ 7.60(d, J= 8 Hz, 1H), 7.4- 7.6(m, 3H), 6.61(s, 1H).
실시예 13b
3-[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일에티닐]- 벤젠설폰아미드의 제법
밀봉가능한 튜브에 1.24g의 3-브로모페닐설폰아미드, 112㎎의 트리페닐포스핀, 40㎎의 팔라듐아세테이트, 32㎎의 코퍼(I) 아이오다이드, 및 5㎖의 트리에틸아민을 계량하여 장입하였다. 이 현탁액에 2.0㎖의 트리메틸실일아세틸렌을 첨가하고 용기를 밀봉하고, 오일욕을 설정하고, 90-95℃에서 급속하게 교반하였다. 1시간 후, 반응액을 냉각시키고, 밀봉을 제거하고, 추가 에틸 아세테이트로 여과시켜 고체를 제거하였다. 여과물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 20% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 흐릿하게 노란색의 반-결정성 고체로서 3-트리메틸실라닐에티닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율 908.3㎎ (68%). 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8 Hz, 1H), 5.02(br s, 2H), 0.26 (s, 9H).
50㎖ 플라스크에 423.7㎎의 트리플루오로메탄설폰산 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일 에스테르(1.07mmol), 325.6㎎(1.28mmol)의 알킨, 26.5㎎의 코퍼(I) 클로라이드, 및 69.3㎎(600μmol)의 트리페닐포스핀을 계량하여 장입하고, 후속하여 5㎖의 DMF를 장입하였다. 반응액을 5시간 동안 80-85℃로 가열하고 난 다음 3M HCl의 첨가로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 3.0M HCl로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 회색빛이 도는 분말로서 생성물을 수득하였다. 수율 78.4㎎ (17%); 1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60(d, J= 8 Hz, 1H), 7.35-7.6(m, 5H), 6.94(s, 1H), 4.82(s, 2H); MS (ES): 426 [M+H]+.
도식 14
도식 14에 기재된 바와 같이, 아릴 알키닐 피라졸 14D을 또한 Cu(I)I와 Pd(II)의 촉매반응하에서 피라졸-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 14A와 말단(terminal) 알킨의 커플링을 통해 제조할 수 있다. 알킨 14B를 아릴 브로마이드 14A와 트리메틸실일 에틴의 커플링을 통해 제조하고 상기 트리메틸실일 기를 메탄올 중의 포타슘 카보네이트를 처리하여 말단 알킨 14C를 수득하였다. 트리플레이트 13A와 알킨 14C의 커플링으로 아릴 알키닐 피라졸 14D를 수득하였다.
실시예 14
1-(2-클로로-페닐)-5-(3-메탄설포닐-페닐에티닐)-3-트리플루오로메틸-1H- 피라졸
실시예 14a
1-에티닐-3-메탄설포닐-벤젠의 제법
밀봉가능한 튜브에 2.06g(8.76mmol)의 1-브로모-3-메탄설포닐-벤젠, 93㎎의 팔라듐아세테이트, 122㎎의 트리페닐포스핀, 79㎎의 코퍼(I) 아이오다이드, 10.0㎖의 트리에틸아민, 및 2.0㎖의 트리메틸실일아세틸렌을 계량하여 장입하였다. 반응 용기를 밀봉하고 1시간 동안 80-85℃에서 가열하고 에틸 아세테이트를 첨가하면서 고체를 여과시켰다. 여액을 진공하에서 농축시키고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 흐릿하게 노란색 오일로서 (3-메탄설포닐-페닐에티닐)-트리메틸실란을 수득하였다. 수율 1.60g(72%). 1H NMR (CDCl3): δ 8.04(s, 1H), 7.88(d, J= 8 Hz, 1H), 7.71(d, J= 8 Hz, 1H), 3.05(s, 3H), 0.27(s, 9H).
TMS-아세틸렌 1.58g(626μmol)을 1.02g의 포타슘 카보네이트와 10.0㎖의 메탄올로 처리하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하고 난 다음 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 암모늄 클로라이드, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50g 실리카 겔, 30분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트까지 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 크림색 고체로서 1-에티닐-3-메탄설포닐-벤젠을 수득하였다. 수율 977㎎ (86.6%). 1H NMR (CDCl3): δ 8.07(s, 1H), 7.92(d, J= 8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8 Hz, 1H), 7.55(t, J= 8 Hz, 1H), 3.22(s, 1 H), 3.06(s, 3H).
실시예 14b
1-(2-클로로페닐)-5-(3-메탄설포닐페닐에티닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 제법
8㎖ 바이얼에 428㎎의 트리플루오로메탄설폰 산 2-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일 에스테르(1.08mmol), 201㎎(1.12mmol)의 아세틸렌, 35㎎의 팔라듐아세테이트, 59.5㎎의 트리페닐포스핀, 31㎎의 코퍼(I) 아이오다이드, 및 3㎖의 트리에틸아민을 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 1시간 동안 90℃에서 가열하고 난 다음 첨가된 에틸 아세테이트와 함께 셀리트를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시키고 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Jones Flashmaster, 50g 실리카 겔, 40분에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트까지 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 크림색의 반고체로서 생성물을 수득하였다. 수율 196.9㎎ (43%); 1H NMR (CDCl3): δ 7.90(d, J= 8 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.61(d, J= 8 Hz, 1H), 7.46-7.56(m, 5H), 6.95(s, 1H), 3.04(s, 3H); MS (ES): 425 [M+H]+.
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라 본질적으로 제조된다:
1-(2-클로로페닐)-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]에티닐}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 424 [M+H]+.
1-(2-클로로페닐)-5-({4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}에티닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸; MS (ES): 439 [M+H]+.
도식 15
도식 15에 도시된 바와 같이, 피라졸-3-올(15C)을 케토에스테르 15B와 히드라진의 축합을 통해 제조하고 난 다음 알킬화시켜 에테르 유사체를 수득하였고, β-케토에스테르 15B를 NaH 존재하에 디메틸 카보네이트로 1-(5-브로모-티오펜-2-일)에탄온 15A를 처리하여 제조하였다. 그 결과 얻어진 β-케토에스테르 15B와 히드라진 히드로클로라이드를 MeOH 중에서 환류시키면서 가열하여 1H-피라졸-3-올 15C과 상응하는 3-메톡시-1H-피라졸의 혼합물을 수득하였는데, 이들은 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 15C를 DMF 중의 K2CO3 존재하에 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 [1H-피라졸-3-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 15D를 수득하였으며, 이것을 Pd(PPh3)4와 THF 중의 Na2CO3의 존재하에 3-메탄설포닐페닐보론산으로 처리하여 스즈키 커플링 생성물 15E를 수득하였다. 에스테르 15E를 MeOH 중의 NaOH 수용액으로 가수분해시켜 산 15F를 수득하였다.
실시예 15
1-(2-클로로-페닐)5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-3-메톡시-1H- 피라졸
실시예 15a
3-(5-브로모-티오펜-2-일-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르의 제법
무수 THF(200㎖) 중의 디메틸 카보네이트(33.67㎖, 400mmol)의 용액에 NaH(12.0g, 300mmol, 60% 분산)를 첨가하고, 이를 무수 헥산으로 사전-세척하였다. THF 중의 1-(5-브로모-티오펜-2-일)에탄온(20.51g, 10mmol)의 용액을 추가 퓨널을 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 목욕으로 냉각시키고 물로 켄칭시키고 6.0M HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 유기층을 수성층으로부터 분리시키고, 이것을 3회 DCM으로 세척하였다. 취합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시키고, 그 결과 어두운 갈색 오일로서 생성물 3-(5-브로모-티오펜-2-일-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (25.8g, 98% 수율)을 수득하였다. 미정제 β-케토에스테르 생성물은 1H NMR 스펙트럼의 분석에 의해 비교적 순수하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (S, 3 H).
실시예 15b
5-(5-브로모-티오펜-2-일)- 1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-올의 제법
MeOH(20㎖) 중의 1.2 M HCl 중의 3-(5-브로모-티오펜-2-일-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르(2.0g, 7.60mmol)의 용액에 2-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.43g, 7.98mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키면서 가열하고 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-올을 흰색 고체(1.89g, 70% 수율)로서 회수하였다. MS (ES): 355 [M+H]+.
실시예 15c
[5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르의 제법
무수 DMF 중의 5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-올(2.21g, 6.21mmol)의 용액에 K2CO3(1.72g, 12.43mmol)와 메틸 브로모아세테이트(1.2㎖, 12.43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 80℃ 에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시키고 이것을 길이가 짧은 셀리트 패드에 통과시켰다. 용매를 농축시키고 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 그 결과 [5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르 (2.36g, 89% 수율)의 생성물을 얻었다.
실시예 15d
메틸 {1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시} 아세테이트의 제법
무수 THF(13.0㎖) 중의 [5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-아세트산 메틸 에스테르(1.43g, 3.33mmol)의 용액에 순차적으로 3-메틸설포닐페닐보론산(0.80g, 4.0mmol), Pd(PPh3)4(192㎎, 0.17mmol), Na2CO3(1.06g, 10.0mmol) 및 물(1.0㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키면서 70℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 미정제 잔류물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 결과, 생성물 메틸 {1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시} 아세테이트(0.746g, 45% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (m, 1 H), 7.83 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.40 (m, 3 H), 7.33 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). MS (ES): 503 [M+H]+.
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라 본질적으로 제조된다:
1-(2-클로로-페닐)5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-3-메톡시-1H-피라졸. 1H-NMR (CDC13): δ 8.18 (m, 1H), 7.84 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.41-7.35 (m, 4 H), 5.96 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). MS (ES): 445 [M+H]+.
실시예 16
{1-(2-R-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-아세트산
{1-(2-R-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-아세트산의 제법
MeOH(8.0㎖) 중의 메틸 {1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜- 2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-아세테이트(90㎎, 0.18mmol)의 용액에 NaOH(14.3㎎, 0.36mmol)와 물(2.0㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 1.0M HCl로 약한 산성으로 조정시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 증발은 생성물 {1-(2-R-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-아세트산(70㎎, 80% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (아세톤-d6): δ 8.20 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 7.86 (m, 1 H) 7.65 (m, 4 H), 7.55 (m, 2 H), 7.48 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.20 (s, 3 H). MS (ES): 489 [M+H]+.
도식 16
도식 15에 도시된 바와 같이, 에스테르 15E를 THF 중의 MeMgBr로 처리하여 카르비놀(Carbinol) 16A를 수득한다.
실시예 17
1-{1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-2-메틸-프로판-2-올
1-{1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-2-메틸-프로판-2-올의 제법
무수 THF(5.0㎖) 중의 {1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르(159㎎, 0.32mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 MeMgBr(0.26㎖, 3.0M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 켄칭시키고 NH4Cl을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 증발은 1-{1-(2-클로로-페닐)-5-[5-(3-메탄설포닐-페닐)-티오펜-2-일]-1H-피라졸-3-일옥시}-2-메틸-프로판-2-올(92㎎, 58% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (CDC13): δ 8.07 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.49 (m, 4 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.59 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H). MS (ES): 503 [M+H]+.
도식 17
도식 17에 도시된 바와 같이, 이미다졸-옥사졸린 템플레이트 17G를 공지된 방법학을 이용하여 2-히드록시에틸아미드 유사체 17F의 고리화를 통해 제조하였다. 아닐린 17A를 트리메틸알루미늄으로 처리하고 후속하여 아릴니트릴(R1-PhCN)로 처리하여 아미딘 17B을 수득하였다. 그 결과 얻어진 아미딘 중간생성물을 염기 존재하에 에틸-브로모피루베이트로 처리하고 후소하여 탈수 단계를 거쳐 이미다졸 생성물 17C를 형성시켰다. 보론산과 17C의 스즈키 커플링은 17D를 생성시켰다. 17D 상의 에스테르 기를 가수분해시켜 카르복시산 유도체를 수득하였으며, 이것을 옥살일 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 17E를 수득하였다. 산 클로라이드 17E를 에탄올아민 유도체(R2R3C(HN2)CH2OH)와 반응시켜 히드록시에틸아미드 17F를 수득하고, 이를 PPA의 존재하에 고리화시켜 옥사졸린 (4,5-디히드로-옥사졸) 17G을 수득하였다.
실시예 18
2-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-4,5-디히드로-옥사졸
실시예 18a
N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2 ,6-디클로로-벤즈아미딘의 제법
건식, N2 퍼지된 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-클로로아닐린(18.3g, 88.6mmol) 및 무수 톨루엔(100㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 상기 용액에 톨루엔(58㎖) 중의 Me3Al의 2.0M 용액을 적가하였다. 이 용액을, 대략 1시간 동안 실온까지 가온시키면서, 교반하였다. 이 반응 용액에 톨루엔 용액(50㎖) 중의 2,6-디클로로벤조니트릴(19.8g, 115mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 대략 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 다음 이 반응 용액을 2:1 CHCl3/MeOH 용액과 200g의 실리카를 함유하는 Erlenmeyer 플라스크로 쏟아부어 켄징시켰다. 이 슬러리를 30분 동안 교반한 다음 진공하에서 Buchner 퓨널로 여과시켰다. 여과액을 로타베이퍼에서 농축시키고 그 결과 얻어진 잔여물을 10:1 헥산/Et2O 혼합물을 사용하여 재침전시켰다. 그 결과 얻어진 흰색 침전물을 진공 여과로 분리하여 28.3g(84% 수율)의 N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2,6-디클로로-벤즈아미딘을 수득하였다. GCMS m/z = 378, 380 [M+].
실시예 18b
1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 에틸 에스테르의 제법
콘덴서가 부착된 500㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2,6-디클로로-벤즈아미딘(28.3g, 74.7mmol), 에틸 3-브로모피루베이트(18.8㎖, 149mmol), 소디움 바이카보네이트(12.5g, 149mmol), 및 EtOH(180㎖)를 첨가하였다. 반응 슬러리를 2.5 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응 용액을 청결한 둥근 바닥 플라스크로 옮겨 따르고 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 잔류물을 아세트산(120㎖)에 용해시키고, 용액을 1시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 냉각된 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 생성물 잔류물을 EtOAc(250㎖)에 용해시키고 NaCl 수용액(200㎖ x 2)과 NaHCO3 수용액(200㎖)으로 세척하였다. 유기상을 분획화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 100% 헥산 내지 70% EtOAc의 이동상 구배를 사용하여 SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 23.5g(66% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) 474.0, 476.0, 478.2 [M+H]+.
실시예 18c
1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 에틸 에스테르의 제법
콘덴서 컬럼과 자성 스터러가 장착된 2L 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(21.1g, 44.5mmol), 3-메틸설포닐페닐 보론산(9.78g, 48.9mmol), PdCl2dppf(1.09g, 3 mol%), K2CO3(18.9g, 137mmol), 1,2-디메톡시에탄(250㎖) 및 H2O(50㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고 셀리트가 패딩된 Buchner 퓨널을 통해 여과시켜 소모된 Pd를 제거하였다. 여과액을 분별깔대기로 옮기고, NH4Cl 수용액(300㎖)과 NaCl 수용액(200㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 로타베이버 상에서 농축시키고, 3% EtOAc 내지 100% EtOAc의 이동상 구배를 사용하는 300 g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실행하여 19.3g(79% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) 549.3, 551.3, 553.3 [M+H]+.
실시예 18d
1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산의 제법
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(4.07g, 7.40mmol), MeOH(72㎖), 및 2N NaOH 수용액(18.5㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 1N HCl 수용액을 첨가하여 중화시키고, 분별깔대기에 쏟아부었다. 유기상을 분획화시키고, 수성상을 EtOAc(150㎖ x 2)로 추출하였다. 취합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 둥근 바닥 플라스크에서 여과시키고 로타베이퍼에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc/헥산 용액에서 재침전시키고 고체 침전물을 진공하에서 여과시켜 3.22g(83% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 521.3, 523.3, 525.3 [M+H]+.
실시예 18e
1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드의 제법
건식, N2 퍼지된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산(730㎎, 1.39mmol) 및 무수 CHCl3(15㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 난 후, 옥살일 클로라이드(610㎕, 7.00mmol)와 수방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 가온시키면서 교반하였다. 용매와 과량의 시약을 진공에서 제거하였다. 미정제 산 클로라이드 잔류물에 무수 CHCl3(12㎖), 에탄올아민(170㎕, 2.78mmol)과 DIEA(730㎕, 3.87mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 대략 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액을 DCM(120㎖)로 희석시키고 분별깔대기에 옮겼다. 용액을 NH4Cl 수용액(50㎖ x 2)과 NaCl 수용액(50㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 로타베이퍼상에서 농축시키고 100% 헥산 내지 100% EtOAc의 이동상 구배를 사용하여 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실행하여 482㎎(61% 수율)의 아미드 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 564.2, 566.2, 568.2 [M+H]+.
실시예 18f
2-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6디클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-4,5-디히드로-옥사졸의 제법
1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드(473㎎, 837 μmol)를 함유한 40㎖ 유리 바이얼에 폴리포스포르산(polyphosphoric acid)(22.3g, 115% H3PO4)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 가열하고 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 난 다음, 물/H2O(400㎖)을 첨가하였다. 수성 반응 혼합물을 디클로로메탄(50㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기상 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5% EtOAc 내지 100% EtOAc의 구배를 사용하여 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실행하여 312㎎ (68% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 546.2, 548.2, 550.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 2H), 8.15 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J1 = 2Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.37 (t, J= 10 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 10 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H).
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라 본질적으로 제조된다:
2-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸; MS (ESI) 574.3, 576.3, 578.3 [M+H]+;
2-[1-(3-클로로-3'-에탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸; MS (ESI) 588.2, 590.2, 592.2 [M+H]+;
2-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-5-메틸-4,5-디히드로-옥사졸; MS (ESI) 560.2, 562.2, 564.2 [M+H]+;
2-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-메틸-4,5-디히드로-옥사졸; MS (ESI) 560.2, 562.2, 564.2 [M+H]+;
2-[2-(2,6-디클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸; MS (ESI) 540.2, 542.2 [M+H]+;
도식 18
도식 18에 도시된 바와 같이, 티아졸린 고리의 제조를 위한 방법은 공지되어 있다. 일예로, 벤젠을 환류시키면서 포스포러스 펜타설피드로 아미드 17F를 처리하여 티아졸린 유사체 18A를 합성하였다.
실시예 19
2-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-티아졸
콘덴서가 장착된 N2 퍼지된 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드(140㎎, 236 μmol), 무수 벤젠(14㎖) 및 P2S5(500㎎, 2.25mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 환류시키면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고 Buchner 퓨널을 통해 여과시켜 과량의 P2S5를 제거하였다. 여과액을 0.1N NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분획화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 100% 헥산 내지 80% EtOAc 구배를 사용하여 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실행하여 24㎎(17% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) 590.0, 592.0, 594.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J= 2 Hz, 1H), 8.21 (t, J= 2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.43 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.36 (br s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
도식 19
도식 18에 도시된 바와 같이, 전구체 아미드로부터 이미다졸린 고리를 제조하기 위한 방법은 공지되어 있다. 일예로, 카르복시산 17E로부터 용이하게 획득되는, 2-아미노에틸아미드 19A를 포스포러스(III) 옥시트리클로라이드의 존재하에 고리화시켜 이미다졸린 유사체 19B를 합성하였다.
실시예 20
1'-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2'-(2,6-디클로로-페닐)-5,5-디메틸-4,5-디히드로-1H,1H-[2,4']비이미다졸일
1'-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2'-(2,6-디클로로-페닐)-5,5-디메틸-4,5-디히드로-1H,1H-[2,4']비이미다졸일의 제법
콘덴서가 장착된 N2 퍼지된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 (2-아미노-2-메틸-프로필)-아미드(590㎎, 1.00mmol), POCl3(0.91㎖, 10mmol) 및 무수 1,4-디옥산(35㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 H2O(50㎖)를 첨가하고 혼합물을 분별깔대기에 쏟아 부었다. 혼합물에 EtOAc(150㎖)와 1N NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 8로 상승시켰다. 수성상을 EtOAc(70㎖ x 2)로 추출하고, 취합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 100% 헥산 내지 90% EtOAc의 구배를 사용하면서 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실행하여 288㎎ (51% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) 573.3, 575.3, 577.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.23 (t, J= 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라 본질적으로 제조된다:
1'-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2'-(2,6-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H,1H-[2,4']비이미다졸일; MS (ESI) 545.3, 547.3, 549.3 [M+H]+;
2'-(2,6-디클로로-페닐)-1'-(3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-5,5-디메틸-4,5- 디히드로-1H,1H-[2,4']비이미다졸일; MS (ESI) 539.3, 541.3 [M+H]+;
도식 20
도식 20에 도시된 바와 같이, 이미다졸 템플레이트를 함유하는 [1,2,4]-옥사디아졸은 공지 방법들을 사용하여 합성될 수 있다. 일예로, [1,2,4]-옥사디아졸 20A는 피리딘 환류하에 아세트아미드 옥심으로 산 클로라이드 17E를 처리하여 수득된다.
실시예 21
5-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
5-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸의 제법
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2,6-디클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산(1.01g, 1.93mmol)과 무수 CHCl3(17㎖)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 옥살일 클로라이드(0.90㎖, 9.70mmol)와 1방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1.5시간 이상 가온시키면서 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 무수 톨루엔(19㎖)에 용해시켰다. 이 반응 플라스크에 아세트아미드 옥심(286㎎, 3.86mmol)과 피리딘(470㎕, 5.79mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고 NH4Cl 포화 수용액(150㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 100% 헥산 내지 80% EtOAc 구배를 사용하면서 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 202㎎(18% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) 559.0, 561.0, 563.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (t, J= 2 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz), 7.76 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
하기 화합물들은 앞의 실시예들에 따라 본질적으로 제조되었다:
5-[2-(2,6-디클로로-페닐)-1-(3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-3- 메틸-[1,2,4]옥사디아졸; MS (ESI) 525.3, 527.3 [M+H]+.
실시예 22
표 2-19의, 하기 본 발명의 화합물은 앞의 실시예들 중 어느 하나에 따라 제조되었다.
도식 23 :
실시예 23
1,1-디메틸에틸 2-{2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸-4-일}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제법
단계 1: 200㎖의 아세톤 중의 터트-부틸 2-(2-클로로아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(5g, 20.24mmol)의 용액에 3g(20.24mmol)의 NaI를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(20% EtOAc/헥산, 플레이트는 KMnO4 염색에 의해 발달되었음)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀리트 상에서 여과시키고, 농축시키고, 건조시켜 터트-부틸 2-(2-아이오도아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(8g, 99% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (d, 9 H), 1.99 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 4.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1H).
단계2: 60㎖ 디옥산 중의 N-(4-브로모페닐)-2-(2-클로로페닐)-2-메틸프로판이미드아미드(3.51g, 10mmol)의 용액에 터트-부틸 2-(2-아이오도아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(3.38g, 10mmol)와 NaHCO3(2.5g, 30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 교반과 더불어 환류시키면서 가열하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀리트 상에서 여과시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 초기에 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유한 분획을 분취 HPLC로 추가로 정제하여, 300㎎ (5.5%)의 터트-부틸 2-(1-(4- 브로모페닐)-2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 1.4 (m, 10 H), 1.6 (m, 3 H,), 1.8 (m, 1 H), 1.9-2.3 (m, 5H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H) 4.6 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.50 (m, 2H); LC/MS M+H 544 (관찰됨).
단계 3: THF (3㎖)중의 터트-부틸 2-(1-(4-브로모페닐)-2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(20㎎, 0.036mmol)의 용액에 3-(메틸설포닐)페닐보론산(14.7㎎, 0.073mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 5분 동안 80-85℃에서 교반하고 난 다음 테르라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(5-10㎎)을 첨가하고 후속하여 60㎕의 1.0M 소디움 카보네이트를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 80-85℃에서 유지하였다. LC/MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀리트 상에서 여과시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 1,1-디메틸에틸 2-{2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸-4-일}피롤리딘-1-카르복실레이트(10㎎, 50%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 1.4 (m, 9 H), 1.6 (m, 3 H,), 1.8 (m, 1 H), 1.9-2.3 (m, 5 H), 3.2 (s, 3 H), 3.4 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H) 4.6 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.2 (m, 6 H), 7.7 (m, 3 H), 7.95 (m, 2 H), 8.2 (m, 1 H); LC/MS M+H 620 (관찰됨).
실시예 24
2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-4-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸
1,1-디메틸에틸 2-{2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸-4-일}피롤리딘-1-카르복실레이트(200㎎)과 DCM 중의 5㎖의 50% TFA의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후, 반응 혼합물을 분취 HPLC로 분리시켜 2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-4-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸(150㎎)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD): δ 1.6 (m, 3 H,), 1.8 (m, 1 H), 1.9 (s, 3 H), 2.2 -2.6 (m, 4 H), 3.2 (s, 3 H), 3.4 (m, 2 H), 4.7 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (m, 5 H), 7.4 (s, 1 H), 7.7 (m, 3 H), 8.0 (m, 2 H), 8.2 (m, 1 H); LC/MS M+H 520 (관찰됨).
실시예 25
메틸 2-{2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일] -1H-이미다졸-4-일}피롤리딘-1-카르복실레이트
THF 중의 2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-4-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸의 용액에 트리에틸아민을 첨가하고, 후속하여 메틸클로로카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 경로 수성 워크 업 후, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 메틸 2-{2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸-4-일} 피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다: 1H NMR (CD3OD): δ 1.6 (m, 3 H,), 1.8 (m, 1 H), 1.9-2.3 (m, 5 H), 3.2 (s, 3 H), 3.4 (m, 1 H), 3.7 (m, 4 H), 4.6 (m, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 7.2 (m, 6 H), 7.7 (m, 3 H), 7.95 (m, 2 H), 8.2 (m, 1 H); LC/MS M+H 578 (관찰됨).
실시예 26
4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸
2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-4-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸, 아세토니트릴 및 피리딘의 용액에 아세틱 안하이드라이드를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 관행적 수성 워크업후, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3): δ 1.6 (m, 3 H,), 1.8 (m, 1 H), 1.9 (br, 2 H), 2.1 (m, 4 H), 2.3 (m, 2 H), 3.1 (s, 3 H), 3.5 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 7.1 (m, 5 H), 7.6 (m, 2 H), 7.7 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H); LC/MS M+H 562 (관찰됨).
실시예 27
2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸
2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-4-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸 및 MeOH의 용액에 포름알데히드를 첨가하고, 후속하여 AcOH를 첨가하였다. 이 반응액을 20분 동안 교반하고, NaCNBH3를 반응 혼합물에 첨가하고 또 다른 30분 동안 교반을 지속하였다. 관용적 수성 워크업후, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 2-[1-(2-클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD): δ 1.6 (m, 3 H,), 1.8 (s, 1 H), 1.9 (s, 3 H), 2.2 -2.5 (m, 4 H), 2.8 (s, 3 H), 3.2 (s, 3 H), 3.6 (br, 1 H), 4.7 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2 (m, 5 H), 7.4 (s, 1 H), 7.7 (m, 3 H), 8.0 (m, 2 H), 8.2 (m, 1 H); LC/MS M+H 534 (관찰됨).
도식 28
도식 28에 도시된 바와 같이, 이미다졸-에스테르 중간생성물을 도식 17(화합물 17C)에 따라서 제조하였다. 에스테르 28D를 그리나드(Grignard) 시약 EtMgBr과 반응시켜 스클로프로판올 생성물 28E을 수득하였다.
실시예 28
1-(2-(2-클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판올
실시예 28a
1-(2-(2-클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판올의 제법
실온에서 질소 대기하에서, 25㎖ 무수 THF 중의 이미다졸 에스테르 (에틸 2-(2-클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1.3g, 2.7mmol)의 용액에 Ti(OPri)4(0.95㎖, 3.24mmol)를 적가하고, 후속하여 에틸마그네슘 브로마이드(15㎖, 15mmol, THF 중의 1.0M)를 적가하였다. 상기 첨가후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 셀리트를 통해 여과시키고, 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 3회 EtOAc로 추출하였다. 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 100% 헥산 내지 30% 에틸 아세테이트 이동상 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 흰색 고체를 수득하였다(126㎎, 10% 수율). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ7.97 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.30 (m,, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.26 (S, 3H), 1.03 (t, J= 3.2 Hz, 2H); 1.00 (t, J= 3.2 Hz, 2H), MS (ES): 465 [M+H]+.
도식 29:
도식 29에 도시된 바와 같이, 이미다졸-에스테르 중간생성물을 도식 17(화합물 17C)에 따라 제조하였다. 에스테르 29D를 제자리에서(in situ) 제조된 그리나드 시약과 반응시켜 시클로펜탄올 생성물 29E를 수득하였다.
실시예 29
1-(2-(2-클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)시클로펜탄올의 제법
실시예 29a
질소 대기하 실온에서, 마그네슘(152㎎, 6.3mmol)과 8㎖ 무수 THF를 3-목 플라스크에 장입하였다. 이것에 1.5㎖ 무수 THF 중의 디브로모부탄(648㎎, 3mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 난 다음, 모든 마그네슘 전환(turnings)이 용액이 될 때까지 40℃로 용액을 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 난 다음, 이 혼합물에 5㎖ 무수 THF 중의 이미다졸 에스테르 (에틸 2-(2-클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 용액(1.2g, 2.5mmol) 용액을 첨가하였다. 이 첨가후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 실온에서 반응을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 3회 EtOAc로 세척하였다. 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 90% 헥산 내지 90% 에틸 아세테이트 이동상 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여흰색 고체(85㎎, 7% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 58.00 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.52 (br s, 1H), 2.18 (m, 2H); 2.04(m, 4H), 1.85 (m, 2H), MS (ES): 493 [M+H]+.
도식 30:
도식 30: 4-아릴-이미다졸 유사체의 제법: a) ClCOCOCl, CH2Cl2, 0-25℃; b) TMSCHN2, 1:1-CH3CN-THF, 0-25℃; c) HCl-디옥산; CH2Cl2, 0-25℃; d) i) NaHCO3, 30C, THF, 80-85℃; ii) 1:1 HOAC-THF, 80-85℃; e) [(Ph3P)4]Pd, 3-(메틸설포닐페닐)보론산, 12.5:1 THF-1.0M Na2CO3, 80-85℃.
도식 30에 도시된 바와 같이, 카르복시산 30A는 옥살일 클로라이드와 같은 다양한 시약을 사용하여 반응성이 더 높은 산 할라이드 30B로 용이하게 전환되었다. 산 할라이드, 및 유사하게 반응성인 아실 유도체를, (트리메틸실일)디아조메탄(또는 디아조메탄)과 반응시켜, 디아조케톤을 형성시켰다. 그러한 디아조케톤은 산으로 처리시 분해되어 알파-할로케톤 30C를 형성하였다. 아미딘 17D을 도식 17에 따라 제조하였다. 알파-할로케톤 30C와 아릴 아미딘 17B의 반응은 위치선택적 방식으로 진행되어 처음에 히드록시이미다졸린을 제공하였으며, 이것은 아세트산과 같은 촉매 반응 조건하에서 또는 촉매의 도움으로 탈수되어 이미다졸 30D를 형성하였다. 이후 이미다졸 30D를 아릴 보론산과 커플링되어 이미다졸 30E를 생산하였다.
실시예 30
6-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1-H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸-2,3-디히드로-피란-4-온
실시예 30a
6-(2-클로로아세틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피란-4-온의 제법
250㎖ 플라스크에 4.97g의 6,6-디메틸-4-옥소-5,6-디히드로-4H-피란-2-카르복시산(29.2mmol), 50㎖의 디클로로메탄, 및 1㎖의 DMF를 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 얼음욕으로 0-3℃로 냉각키시고 2.55㎖(1.0 당량)의 옥살일 클로라이드를 질소하에서 첨가하였다. 반응을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 난 다음 이 반응을 디클로로메탄과 포화된 NaHCO3으로 분별깔대기에서 세척하였다. 디클로로메탄을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 산 클로라이드를 무색 오일로서 회수하였다. 수율 5.00g(91%).
250㎖ 플라스크에 5.0g의 산 클로라이드(26.5mmol), 각각 15.0㎖의 THF와 아세토니트릴을 채우고, 이후 1.2당량의 TMS-디아조메탄(디에틸 에테르 중의 1.0M, Aldrich)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고 난 후, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3로 분별깔대기에서 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 50㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 1.0당량의 4.0M HCl-디옥산을 처리하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고 난 후, 에틸 아세테이트와 1.0M Na2CO3로 분별깔대기에서 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Biotage, 80g SiO2, 1시간에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% EtOAc의 용리 구배)로 정제하여 오렌지색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율 642㎎ (11%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.15(s, 1H), 4.52(s, 2H), 2.58(s, 2H), 1.51(s, 6H); MS (EI): 202 [M.]-.
실시예 30b
6-[1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸-2, 3-디히드로피란-4-온의 제법
100㎖ 플라스크에 642㎎의 알파-클로로케톤(3.17mmol), 1.05g(3.05mmol)의 아미딘, 258㎎의 NaHCO3, 및 10㎖의 THF를 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 24시간 동안 80-85℃에서 가열하고 난 후, 에틸 아세테이트와 물로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Biotage, 80g SiO2, 1시간에 걸쳐 100% 헥산으로부터 40% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획을 취합하고 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율 650.7㎎ (42%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62(d, J= 2 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.48(d, J= 8 Hz, 1H), 7.25-7.34(m, 4H), 7.10(d, J= 8 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 2.59(s, 2H), 1.54(s, 6H);MS (CI): 492 및 494, 각각 [M+H]+.
실시예 30c
6-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1-H-이미다졸-4-일]-2,2-디메틸-2,3-디히드로-피란-4-온의 제법
50㎖ 플라스크에 252㎎의 브로마이드(512μmol), 266㎎의 보론산(1.33mmol), 및 5㎖의 THF를 계량하여 장입하였다. 그 결과 얻어진 용액을 80-85℃에서 가열하고 테르라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 첨가하고 후속하여 400㎕의 1.0M Na2CO3를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 80-85℃에서 가열하고 난 후, 에틸 아세테이트와 1.0M Na2CO3로 분별깔대기에서 세척하였다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 브라인으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(Biotage, 25g SiO2, 30분에 걸친 100% 헥산으로부터 100% 에틸 아세테이트까지의 용리 구배)로 정제하였다. 적절한 분획 취합하고 진공에서 농축시켜 무색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율 230.3㎎ (79%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11(s, 1H), 7.9(d, J= 8 Hz, 1H), 7.81(d, J= 8 Hz, 1H), 7.65-7.72(m, 3H), 7.45- 7.50(m, 3H), 7.28-7.34(m, 2H), 6.31(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.10(s, 3H), 2.60(s, 2H), 1.55(6H); MS (CI): 567 [M+H]+.
하기 화합물들은, 예를 들어, 30에 기재된 바와 같이 제조되었다:
3-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1-H-이미다졸-4-일]-4-메틸푸라잔; MS (CI): 525 [M+H]+.
4-[1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1-H-이미다졸-4-일]-1-메틸-피롤리딘-2-온; MS (CI): 540 [M+H]+.
{3'-클로로-4'-[2-(2-클로로페닐)-4-(4-메틸푸라잔-3-일)-이미다졸-1-일]-3-플루오로-5- 메탄설포닐-비페닐-4-일}-메탄올; MS (CI): 573 [M+H]+.
도식 31 :
도식 31에 도시된 바와 같이, 이미다졸-옥사졸린 템플레이트 BB1G는 공지된 방법학을 이용하여 2-히드록시에틸아미드 유사체 BB1F의 고리화를 통해 제조되었다. 이미다졸 에스테르 BB1D는 도식 17에 따라 제조되었다. BB1D 상의 에스테르 기는 가수분해되어 카르복시산 유도체를 생성시키고, 이것은 옥살일 클로라이드로 처리되어 산 클로라이드 BB1E를 생성시켰다. 산 클로라이드 BB1E는 에탄올아민 유도체(R2R3C(HN2)CH2OH)로 처리되어 히드록시에틸아미드 BB1F를 생성시켰다, 이것은 PPA이 존재하에 고리화되어 옥사졸린 (4,5-디히드로-옥사졸) BB1G를 생성시켰다.
실시예 31a
2-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4,4- 디메틸-4,5-디히드로옥사졸
실시예 31a1
1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산의 제조
250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산 에틸 에스테르(3.60g, 8.18mmol), MeOH(65㎖), 및 1N NaOH 수용액(41㎖)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 1N HCl 수용액의 첨가로 중화시키고, 분별깔대기에 쏟아부었다. 유기상을 분획화시키고, 수성상을 EtOAc(150㎖ x 2)로 추출하였다. 취합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 둥근 바닥 플라스크로 여과시키고 로타베이퍼에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOAc/헥산 용액에서 재침전시키고 고체 침전물을 진공하에서 여과시켜 2.98g(88% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 410.3, 412.3, 414.3 [M+H]+.
실시예 31a2
1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 제법
건식, N2 퍼지된 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산(2.97g, 7.21mmol)과 무수 DCM(70㎖)를 첨가하였다. 반응 플라스크에 EDCI(2.76g, 14.4mmol), DMAP(180㎎, 1.44mmol), 및 2-아미노-2-메틸-프로판올(2.1㎖, 21.6mmol)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(200㎖)에 용해시켰다. EtOAc 용액을 HCl 수용액(100㎖ x 2)과 NaCl 수용액(150㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 로타베이퍼에서 농축시키고 100% 헥산에서 100% EtOAc까지의 이동상 구배를 사용하는 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 980㎎(28% 수율)의 아미드 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 481.2, 483.2, 485.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.08 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 3.72 (br s, 2H), 1.41 (s, 6H).
실시예 31a3
1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 제법
콘덴서 컬럼과 자성 스터러 막대가 장착된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(956㎎, 1.98mmol), 3-메틸설포닐페닐 보론산(435㎎, 2.18mmol), PdCl2dppf(150㎎, 10 mol%), K2CO3(830㎎, 6.00mmol), 1,2-디메톡시에탄(50㎖)과 H2O(13㎖)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(150㎖)로 희석하고 셀리트가 패딩된 Buchner 퓨널을 통해 여과시켜 소모된 Pd를 제거하였다. 여액을 분별깔대기로 옮기고 NH4Cl 수용액(100㎖)과 NaCl 수용액(100㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 로타베이퍼에서 농축시키고 5% EtOAc으로부터 100% EtOAc까지의 이동상 구배를 사용하는 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 885㎎(80% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) 556.3, 558.3, 560.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.06- 8.13 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J;= 7.3 Hz, J2 =1.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 3H), 5.18 (br s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (br s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 31a4
2-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸의 제법
1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(315㎎, 564μmol)가 장입된 40㎖ 유리 바이얼에 폴리포스포릭 산(19g, 115% H3PO4)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 1.5시간 동안 가열하고 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음/H2O(400㎖)를 첨가하였다. 수성 반응 혼합물을 디클로로메탄(50㎖ x 3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5% EtOAc으로부터 100% EtOAc까지의 구배를 사용하여 12g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 193㎎(63% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 546.2, 548.2, 550.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 31b
2-(2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-4, 4-디메틸-4, 5-디히드로옥사졸
실시예 31b1
2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(l-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(3'- (메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 제법
실시예 31a에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를, 실시예 28c에 기재된 것과 유사한 방식으로 수득된, 2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐) 비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복시산으로부터 합성할 수 있다. 표제 화합물을 오프화이트 분말로서 210㎎(44% 수율) 분리하였다. MS(ESI) 566.3, 568.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 8.3Hz, 1H), 7.44 ( s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.25 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.61 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.47 (s, 6H).
실시예 31b2
2-(2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-4,4-디메틸-4, 5-디히드로옥사졸의 제법
실시예 31a2에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸을 2-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드로부터 합성할 수 있다. 미정제 생성물 5% EtOAc으로부터 100% EtOAc까지의 구배를 사용하는 12 g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 79㎎(54% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI) 548.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 1H) 8.00 (d, J= 7.6 Hz, 1Hz), 7.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.29 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 4H), 6.99 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
도식 32:
도식 32에 도시된 바와 같이, 티아졸린의 제조 방법은 공지되어 있다. 일예로, 아미드 BB1F는 환류되는 벤젠 존재하에 포스포러스 펜타설피드로 처리되어 티아졸인 유사체 BB2A가 합성되었다.
실시예 32
2-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4,4-디메틸-4,5-디히드로티아졸
콘덴서가 장착된 N2 퍼지된 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-N-(1-히드록시-2-메틸 프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(361㎎, 646μmol), 무수 벤젠(20㎖) 및 P2S5(720㎎, 3.24mmol)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 1.5시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, Buchner 퓨널을 통해 여과시켜 과량의 P2S5를 제거하였다. 여액을 0.1N NaOH 수용액(60㎖) 및 H2O(100㎖)로 세척하였다. 분획화된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 100% 헥산으로부터 95% EtOAc까지의 구배를 사용하는 12g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 68㎎(19% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) 556.3, 558.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 8.5 = Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
도식 33:
도식 33에 도시된 바와 같이, [1,2,4]-옥사디아졸을 포함하는 이미다졸 템플레이트는 공지 방법들을 사용하여 합성될 수 있다. 일예로, 산 클로라이드 BB1E는 아세트아미드 옥심 및 염기로 처리되어 [1,2,4]-옥사디아졸 BB3A을 생성시켰다.
실시예 33
5-[ 1-(3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 실시예 BB1에서 1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복시산에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 회득된, 1-(3-클로로-3'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-2-(2-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복시산(350㎎, 707μmol) 및 무수 CHCl3(15㎖)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 옥살일 클로라이드(310㎕, 3.54mmol)와 1방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 이 반응 용액을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 이 용액을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 무수 1,4-디옥산(20㎖)에 용해시켰다. 반응 플라스크에 아세트아미드 옥심(104㎎, 1.41mmol) 및 K2CO3(293㎎, 2.12mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 크실렌(43㎖)을 첨가하고 16시간 환류시키면서 반응 온도를 높였다. 이 반응 용액을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액(150㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 100% 헥산으로부터 100% EtOAc까지의 구배를 사용하면서 25g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 115㎎(31% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) 533.3, 535.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.02 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
도식 34:
도식 34에 도시된 바와 같이, 이속사졸을 포함하는 이미다졸 템플레이트 BB4D는 공지의 방법을 사용하여 합성될 수 있다. C4 위치에, 케톤 기를 함유하는 이미다졸 템플레이트, 예컨대, 화합물 BB4B는 트리메틸알루미늄과 N,N'-디메틸에틸렌디아민과의 반응에 의해 이미다졸 에틸에스테르 BB4A로부터 합성될 수 있다. 1,3-디케톤 화합물, 예컨대, 템플레이트 BB4C는 다양한 공지의 클라이젠(Claisen) 형태의 축합을 사용하여 케톤 화합물 BB4B로부터 합성될 수 있다. 이러한 1,3-디케톤은 이속사졸을 제조하기 위한 출발 물질로 사용될 수 있다. 일예로, 1,3-디케톤 BB4C은 전형적인 축합 조건하에서 히드록시아민으로 처리되어 이속사졸 BB4D를 생성시킨다.
실시예 34
3-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸
실시예 34a
1-(1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4,4,4- 트리플루오로부탄-1,3-디온의 제법
추가 퓨널이 장착된 건식 N2 퍼지된 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)에탄온(640㎎, 1.56mmol)과 무수 THF(12㎖)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF (1.72㎖) 중의 1.0M LHMDS 용액을 적가하였다. 에놀레이트 용액을 1시간 걸쳐 -20℃로 가온시키면서, 교반하였다. 이 반응 용액을 -60℃로 냉각시키고, 에틸 트리플루오로아세테이트(370㎕, 3.12mmol)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 H2O로 켄칭시키고 EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. EtOAc 상을 분획화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 100% 헥산으로부터 60%까지의 EtOAc 구배를 사용하면서 12g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 120㎎(86% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) 507.0, 509.0 [M+H]+.
실시예 34b
3-(1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸의 제법
콘덴서가 장착된 50㎖ 플라스크에 1-(1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온(138㎎, 273 μmol)과 MeOH(12㎖)를 첨가하였다. 이 용액에 히드록실아민-HCl(190㎎, 2.73mmol)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 1.5시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 이 용액을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액(50㎖ x 2)으로 세척하였다. EtOAc 상을 분획화시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 100% 헥산으로부터 60% EtOAc까지의 구배를 사용하면서 12g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 120㎎(86% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI) 508.3, 510.3 [M+H]+.
실시예 34c
3-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸의 제법
8㎖ 유리 바이얼에 3-(1-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)이속사졸(120㎎, 236μmol), 3-메틸설포닐페닐 보론산(52㎎, 260μmol), PdCl2dppf(20㎎, 10 mol%), K2CO3(100㎎, 708μmol), 1,2-디메톡시 에탄(6㎖) 및 H2O(1.5㎖)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(30㎖)로 희석하고 셀리트가 패딩된 Buchner 퓨널을 통해 여과시켜 소모된 Pd를 제거하였다. 여액을 분별깔대기로 옮기고 NH4Cl 수용액(40㎖)과 NaCl 수용액(40㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 로타베이퍼에서 농축시키고, 5% EtOAc으로부터 100% EtOAc까지의 이동상 구배를 사용하면서 12g SiO2 컬럼을 통해 크로마토그래피를 실시하여 72㎎(53% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) 578.0, 580.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.71-7-79 (m, 2H), 7.69 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -81.9 ppm.
도식 35:
도식 35에 도시된 바와 같이, 앞에 기재한 것과 같이 제조된, 4-브로모- 또는 4-아이오도-이미다졸 템플레이트는 상이한 보론산 또는 보레이트와 커플링되어 다양한 헤테로사이클을 생성시켰다.
실시예 35a
4-시클로프로필-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸의 제법
실시예 35a1
2.5㎖ 톨루엔과 0.15㎖ H2O 중의 화합물 4-브로모-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸(224㎎, 0.430mmol), 시클로프로필 보론산(55㎎, 0.640mmol), P(Cy)3(23㎎, 0.082mmol) 및 K3PO4·H2O(345㎎, 1.50mmol)의 혼합물에 5㎖ 마이크로웨이브 튜브 내의 Pd(OAc)2(10㎎, 0.044mmol)를 첨가하였다. 이 튜브를 밀봉하고 5분 동안 아르곤 벌룬으로 퍼지시켰다. 이 반응을 24시간 동안 100℃에서 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 NH4Cl, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 용리액으로서 물:TFA:아세토니트릴을 사용하는 분취 HPLC로 추가로 정제하여 흰색 고체로서 4-시클로프로필-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸(56㎎s, 27%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.13-8.12 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H); MS (ES): 483.0 [M+H]+.
실시예 35b
2-(2,3-디클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸의 제법
실시예 35b1
5㎖ 마이크로웨이브 바이얼에 220㎎(0.39mmol)의 2-(2,3-디-클로로페닐)-4-아이오도-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸, 108㎎(0.84mmol)의 티오펜-3-일보론산, 25㎎(31μmol)의 PdCl2(dppf)·CH2Cl2를 계량하여 장입하였다. 이 혼합물을 1,2-디메톡시에탄(2㎖)에 용해시키고, 400㎕(0.1.4mmol)의 3.5M 포타슘 카보네이트 수용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 30분 동안 120℃에서 Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기내에서 가열하였다. 이 시점에 LC/MS는 생성물에 대한 거대 피크 및 몇몇 더 작은 분순물 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 소량의 탈색 탄소 및 Na2SO4로 처리하였다. 이 혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과시키고 이 패드를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 어두운 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카에 흡착시키고, 12 g 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 0%로부터 100%까지의 핵산 중의 EtOAc의구배로 용리시켰다. 주 생성물 피크를 수집하고 진공에서 농축시켜 불순한 갈색 분말을 수득하였다. 이 불순한 생성물을 역상 분취 HPLC(3회 주입)로 추가로 정제하였다. (Phenomenex Axia Gemini C18 30 x 100 mm 5 μm, A = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 H2O, B = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴, 35㎖/분의 유속으로 17분간 30% B로부터 100% B까지의 구배). 생성물 분획을 취합하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 2-(2,3-디클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐- 4-일)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸을 흰색 분말로서 분리하였다. 수율 89.8㎎ (44%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14-8.12(m, 1H), 7.96-7.92(m, 1H), 7.87-7.83(m, 1H) 7.73- 7.70(m, 1H), 7.66(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.32-7.25(m, 4H); 3.10(s, 3H), MS (ES): 525.2 [M+H]+.
하기 화합물들은 앞에 기재된 대로 제조되었다.
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-(4-메틸티오펜-3-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (m, 2H),7.02 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), MS (ES): 539 [M+H]+.
1-메틸-4-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.10 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.88, 1H), 7.54 (m, 4H), 744 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); MS (ES): 523 [M+H]+.
4-(푸란-3-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.48 (m, J =1.90, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), MS (ES): 509 [M+H]+.
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-(티오펜-3-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11-8.09(m, 1H), 7.95-7.91(m, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.75- 7.69(m, 2H), 7.65(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.57-7.51(m, 4H), 7.49-7.43(m, 3H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 3.10(s, 3H); MS (ES): 525.3 [M+H]+.
1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12-8.10(m, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.74- 7.72(m, 1H), 7.71-7.70(m, 1H), 7.67(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.34-7.25(m, 3H), 3.04(s, 3H); MS (ES): 525.2 [M+H]+.
도식 36:
도식 36에 도시된 바와 같이, 브로모- 또는 아이오도-이미다졸은 부흐발트(Buchwald) 형 반응을 통해 다양한 헤테로사이클 세트로 전환될 수 있다.
실시예 36
4-(아제티딘-1-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸의 제법
실시예 36a
4-(아제티딘-1-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸의 제법
4-브로모-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸(188㎎s, 0.361mmol), 아제티딘(0.4㎖ 5.94mmol), L-프롤린(50㎎, 0.434mmol), Cs2CO3(517㎎, 1.44mmol), 2.5㎖ 무수 DMF, 및 CuI(69㎎, 362mmol)를 5㎖ 마이크로웨이브 튜브에 첨가하고 밀봉하였다. 이 튜브를 5분 동안 아르곤 벌룬으로 퍼지시켰다. 이 반응을 24시간 동안 120℃에서 가열하고 난 다음실온으로 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 용리액으로써 물:TFA:아세토니트릴을 사용하는 HPLC로 직접적으로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 4-(아제티딘-1-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸(47㎎s, 26%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.12-8.11 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.82- 7.80 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.60 Hz, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.60 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.74 (t, J= 7.34 Hz, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H); MS (ES): 498.3 [M+H]+.
하기 화합물들은 부흐발트 조건을 사용하는 유사한 방법으로 제조되었다:
1-{2-(2,6-디클로로페닐)-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-1H-피라졸.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (m, 1H), 8.11 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.42-7.31 (m, 5 H), 6.44 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H). MS (ES): 509 [M+H]+.
2'-(2,6-디클로로페닐)-1'-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1'H-1,4'-비이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (m, 2 H), 7.95 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.41-7.31 (m, 6 H), 7.22 (m, 1 H). MS (ES): 509 [M+H]+.
2'-(2,6-디클로로페닐)-2-메틸-1'-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1'H-1,4'-비이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.70-7.63 (m, 3 H), 7.56 (m, 1 H), 7.44-7.37 (m, 7 H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (s, 3 H). MS (ES): 523 [M+H]+.
2-(2,6-디클로로페닐)-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 6.41 (s, 1 H), 3.35 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H), 2.01 (m, 4 H). MS (ES): 512 [M+H]+.
1-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-3-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.55-7.48 (m, 3 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 7.22-7.17 (m, 2 H). 6.44 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.53 (m,2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.24 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H). ). MS (ES): 528 [M+H]+.
1-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피페리딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 4 H), 7.36 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.19 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H), 1.75 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H). MS (ES): 526 [M+H]+.
1-{2-(2,6-디클로로페닐)-1-[3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다졸-4-일}피롤리딘-2-온
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.36-7.28 (m, 5 H), 4.14 (m, 2 H), 3.09 (s, 3H), 2.63 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H). MS (ES): 526 [M+H]+.
2-(2,6-디클로로페닐)-1[(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-y]-4-(1H-피롤-1-일)-1H- 이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.35-7.29 (6 H), 7.20 (m,l H), 6.33 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H). MS (ES): 508 [M+H]+.
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-(1H-피롤-1-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (t, J= 7.8Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (t, J=2.10, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.33 (t, J=2.10, 2H ), 3.01 (s, 3H), MS (ES): 508 [M+H]+.
1'-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,4'-비이미다졸-4-카르보니트릴
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), MS (ES): 534 [M+H]+.
(1'-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2'-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1'H-1,4'-비이미다졸-4-일)메탄올
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (t, J=2.10, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), MS (ES): 539 [M+H]+.
1-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤-2-카르보니트릴
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.57 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), MS (ES): 533 [M+H]+.
도식 37:
a) PdCl2(dppf), PhMe, 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸, 130℃.
도식 37에 도시된 바와 같이, 4-옥사졸이미다졸은 PdCl2(dppf)를 이용하는 스틸레(Stille) 커플링을 통해, 도식 28에 도시된, 4-브로모이미다졸 템플레이트로부터 합성되었다.
실시예 37
2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
실시예 37a
2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
4-브로모-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸(163㎎s, 0.313mmol), 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸(236㎎s, 0.659mmol), 1.5㎖ 톨루엔 및 PdCb(dppf)(23㎎, 0.031mmol)를 마이크로웨이브 튜브에 첨가하고 밀봉하였다. 이 반응을 1시간 동안 130℃로 마이크로웨이브내에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응을 실리카 겔 상에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 용리액으로써 물:TFA:아세토니트릴을 사용하면서 분취 HPLC로 추가 정제하여 흰색 고체로서 2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸(58㎎s, 36%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H); MS (ES): 510.1 [M+H]+ 및 532.2 [M+Na]+.
하기 화합물은 4-아이오도이미다졸 템플레이트가 사용된 것을 제외하고 위에 기재된 바와 같이 합성되었다.
2-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.75 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.30 (s, 3H); MS (ES): 511.0 [M+H]+ 및533.0 [M+Na]+.
도식 38:
도식 38에 도시된 바와 같이, 아릴 또는 헤테로아릴징크 시약은 팔라듐 매개된 커플링 절차를 통해 아이오도-이미다졸 중간생성물과 커플링되어 헤테로시클릭 유도체를 생성시킬 수 있다.
실시예 38a
2-(2-(2,6-디클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-메틸티아졸의 제법
5㎖ 마이크로웨이브 바이얼에 174㎎(2.7mmol)의 징크 분말과 45㎎(200 μmol)의 무수 CoBr2을 계량하여 장입하였다. 고체를 1.7㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고, 그 결과 얻어진 현탁액을 45㎕(0.55mmol)의 알릴 클로라이드로 처리하고, 후속하여 15㎕의 트리플루오로아세트산(알릴 클로라이드에 대해 33% v/v)으로 처리하였다. 주위 온도에서 ~ 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 300㎕의 아세토니트릴 중의 용액으로서 302㎎(1.7mmol)의 2-브로모-4-메틸티아졸로 처리하였다. 주위 온도에서 ~ 2시간 교반한 후, 반응 현탁액의 앨리쿼트를 Et2O 중의 아이오딘으로 처리하고, 소디움 티오설페이트 수용액을 첨가하여 켄칭시켜 아이오딘을 환원시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 이 샘플에 대한 GC/MS 분석은 티아졸 징크 시약의 요오드화로부터 대량의 아이오도(메틸티아졸)과, 잔여 2-브로모-4-메틸티아졸의 흔적이 없음을 보여주었다. 반응 용기내로 156㎎(0.0.27mmol)의 2-(2,6-디클로로페닐)-4-아이오도-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸, 39㎎(48 μmol)의 PdCl2(dppf)·CH2Cl2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로웨이브 반응기 내에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 시점에서 LC/MS는 요망되는 생성물에 대하여 거대 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 탈색 탄소로 처리하고 EtOAc와 1N HCl로 희석시켰다. 검은색 현탁액을 셀리트 패드를 통해 여과시켰다. 층들을 분리시키고 산성 수용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 취합된 유기물을 NaHCO3 포화 수용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 필름을 수득하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴/물로 용리시키면서 역상 분취 HPLC 상에서 정제하였다. (Phenomenex Axia Gemini C18 30 x 100 mm 5 μm, A = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 H2O, B = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴, 17분간 35㎖/분의 속도로 30% B로부터 100% B까지의 구배). 생성물 분획을 취합하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 2-(2-(2,6-디클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-4-메틸티아졸을 옅은 갈색 분말로서 분리하였다. 수율; 58.4㎎ (39% yield); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12-8.10(m, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.86-7.82(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H)7.61-7.56(m, 2H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.35-7.29(m, 3H), 6.87-6.86(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.51(d, J = 1.0Hz, 3H); MS (ES): 540.0 [M+H]+.
하기 화합물들은 상기한 바와 같이 제조되었다.
2-(2-(2,6-디클로로페닐)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-1H-이미다졸-4-일)티아졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12-8.11(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.94-7.92(m, 1H), 7.86- 7.83(m, 2H), 7.66(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.62-7.58(m, 2H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.36-7.28(m, 4H), 3.10(s, 1H); MS (ES): 526.3 [M+H]+.
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-(티오펜-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11-8.09(m, 1H), 7.95-7.91(m, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.75- 7.70(m, 1H), 7.65(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.57-7.51(m, 4H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.27-7.22(m, 3H), 7.09-7.06(m, 1H),; MS (ES): 525.3 [M+H]+.
실시예 38b
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸의 제법
실시예 38b1
(R)-터트-부틸 2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제법
25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 480㎕(2.7mmol)의 터트-부틸 피롤리딘-1-카르복실레이트, 650㎕(2.8mmol)의 (-)-스파테인(sparteine), 및 8㎖의 메틸-터트-부틸 에테르를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 용액을 아세톤/드라이아이스 욕으로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 이후 2.4㎖(3.4mmol)의 시클로헥산 중의 1.4M 세크-부틸리튬 용액으로 적가방식으로 처리하였다. -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 이 반응 용액의 소량의 샘플을 메틸 아이오다이드로 처리하고 GC/MS으로 분석하였다. GC/MS 분석은 리튬흡수된(lithiated) 중간생성물의 메틸화된 유도체로의 60% 전환을 보여주었다. -78℃에서 총 130분 경과후, 이 반응을 1.8㎖(1.8mmol)의 디에틸 에테르 중의 1M ZnCl2 용액으로 처리하였다. 이후 냉각 욕조를 제거하고 반응액을 주위온도로 가온시켰다. 주위 온도에서 1시간 경과 후, 438㎎(0.77mmol)의 4-아이오도-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸을 용액으로써 2㎖의 메틸-터트-부틸 에테르에 첨가하였다. 이후 이 혼합물을 35㎎(160 μmol)의 Pd(OAc)2, 및 50㎎ (170μmol)의 tBu3P·HBF4로 처리하였다. 그 결과 얻어진 옅은 갈색 현탁액을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 대부분의 용매는 증발되었다. 이 반응물을 10㎖의 메틸-터트-부틸 에테르로 처리하고 샘플을 LC/MS로 분석하였다. LC/MS는 잔여 4-아이오도-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸이 존재하지 않고, 소정량이 탈-요오드화된(de-iodinated) 물질 및 생성물인 것으로 드러난 물질의 더 적을 피크를 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1N HCl로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 산성 수용액을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 취합된 유기물을 NaHCO3 포화 수용액, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴/물로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제하였다. (Phenomenex Axia Gemini C18 30 x 100mm 5μm, A = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 H2O, B = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴, 8분간 35㎖/분의 유속으로 30% B로부터 65% B까지의 구배). 생성물 분획을 취합하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 (2R)-터트-부틸 2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 깨끗한 필름으로써 분리하였다; ~75㎎ (15%). 이 생성물의 NMR은 매우 복잡하였는데, 이는 아마도 이 물질의 회전이성질체(rotamers)에 기인하는 것으로 추정된다. ~ 65시간 동안 100㎕의 트리플루오로아세트산으로 CDCl3 NMR 샘플의 처리는 NMR에 의해 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 용액의 LC/MS 분석은 요망되는 탈보호된 아민 생성물에 대한 정확한 질양을 지닌 거대 피크를 드러내주었다.
실시예 38b2
의 제법 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸
8㎖ 바이얼에 70.2㎎(110μmol)의 (2R)-터트-부틸 2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 계량하여 장입하였다. 이 물질을 1.0㎖의 CDCl3에 용해시키고, 150㎕의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 주위 온도에서 3시간 경과후, LC/MS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 그 결과 얻어진 갈색 오일을 아세토니트릴/물로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제하였다. (Phenomenex Axia Gemini C18 30 x 100 mm 5 μm, A = 0.1% 트리플루오로아세트산와 함께 H2O, B = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴, 17분간 35㎖/분의 유속으로 10% B로부터 100% B까지의 구배). 생성물 분획을 취합하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸을 흰색 기포로서 회수하였다. 수율 57.7㎎ (98%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.1-8.08(m, 1H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.64(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.54-7.48(m, 4H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.21- 7.17(m, 3H), 4.27-4.22(m, 1H), 3.26-3.17(m, 1H). 3.08(s, 3H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.32- 2.15(m, 2H), 2.05-1.82(m, 3H); MS (ES): 512.5 [M+H]+.
실시예 38b3
4-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸의 제법
8㎖ 바이얼에 20.7㎎(40μmol)의 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸계량하여 장입하였다. 이 물질을 MeOH(400㎕)과 HOAc(100㎕)에 용해시켰다. 이 용액을 20㎕(240μmol)의 37% 포름알데히드 수용액으로 처리하고 난 다음 ~8㎎(125μmol)의 소디움 시아노보로하이드라이드를 주위 온도에서 첨가하였다. 15분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응의 LC/MS 분석은 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응 용액을 역상 분취 HPLC에 직접 주입하고 아세토니트릴/물로 용리시켰다. (Phenomenex Axia Gemini C18 30 x 100 mm, 5μm, A = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 H2O, B = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴, 17분간 35㎖/분의 유속으로 10% B로부터 100% B까지의 구배). 생성물 분획을 취합하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 4-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸을 흰색 기포로써 분리하였다. 수율 16.9㎎ (79%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 1H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.64(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.54-7.48(m, 4H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.27-7.18(m, 4H), 3.41-3.30(m, 1H), 3.28-3.20(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.41-2.26(m, 2H), 2.13-1.94(m, 2H), 1.90-1.79(m, 1H); MS (ES): 526.5 [M+H]+.
실시예 38b4
1-((2R)-2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일)에탄온의 제법
8㎖ 바이얼에 26.8㎎(52μmol)의 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-((R)-피롤리딘-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸을 계량하여 장입하였다. 이 바이얼에 0.5㎖의 THF를 채우고, 후속하여 15㎕(185μmol)의 피리딘, 및 7㎕ (98 μmol)의 아세틸 클로라이드를 채웠다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응물의 LC/MS 분석은 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 이 반응물을 소량의 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 이 반응 용액을 역상 분취 HPLC로 직접 주입하고 아세토니트릴/물로 용리시켰다. (Phenomenex Axia Gemini C18 30 x 100 mm, 5 μm, A = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 H2O, B = 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 아세토니트릴, 17분간 35㎖/분의 유속으로 10% B로부터 100% B까지의 구배). 생성물 분획을 취합하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그 결과 얻어진 염기성 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 1-((2R)-2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일)에탄온을 흰색 분말로써 분리하였다. 수율 20.2㎎ (70%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 1H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.77- 7.72(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.56-7.42(m,4H), 7.38-7.34(m, 0.6H), 7.30-7.26(m, 0.4H), 7.20-7.16(m, 2.4H), 7.05-7.04(m, 0.6H), 5.34-5.31(m, 0.4H), 5.08-5.05(m, 0.6H), 3.78- 3.67(m, 1H), 3.63-3.49(m, 1H), 3.09(s, 1.8H), 3.08(s, 1.2H), 2.52-2.46(m, 0.4H), 2.36-2.26(m, 1.6H), 2.14(s, 1.8H), 2.12(s, 1.2H), 2.08-1.95(m, 2H); MS (ES): 554.3 [M+H]+.
도식 39:
a) NH2NH2, PhMe, 디옥산, 90℃; b) p-TSOH, 트리에틸 오르쏘포름에이트, 크실렌, 130℃, 12h.
도식 39에 도시된 바와 같이, 옥사디아졸-이미다졸은 크실렌 중의 톨루엔 설폰산과 트리에틸 오르쏘포름에이트를 통해 히드라지드-이미다졸 중간생성물로부터 합성되었다. 히드라지드는 톨루엔과 디옥산의 혼합물 중의 히드라진과 가열함으로써 에스테르-이미다졸 중간생성물로부터 합성되었다. 에스테르-이미다졸은 도식 17(화합물 17c)에 따라 제조되었다.
실시예 39
2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제법
실시예 39a
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드의 제법
8㎖의 1:1 PhMe:디옥산 중의 에틸 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2.63g, 5.110mmol)의 용액에 히드라진(1㎖, 31.86mmol)을 첨가하였다. 이 반응액을 12시간 동안 90℃에서 가열하고 난 후, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응액을 소량의 셀리트를 통해 여과시키고 검은색 침전물을 제거하고, 이후 농축시키고, 고압 진공 펌프에 위치시켰다. 잔류물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고 교반하면서 서서히 200㎖ 에테르를 첨가하였다. 100㎖의 에테르를 첨가하고 흰색 침전물을 여과시키고 에테르로 헹구어 흰색 고체로서 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드(1.77g, 70%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.74-7.64 (m, 4H), 7.36 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 4.44 (brs, 2H), 3.28 (s, 3H); MS (ES): 501.3 [M+H]+ 및 523.2 [M+Na]+.
하기 화합물은 실시예 39a에 기재된 바와 같이 제조되었다:
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-4-(티오펜-2-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H- 이미다졸
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11-8.09(m, 1H), 7.95-7.91(m, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.65(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.57-7.51(m, 4H), 7.49-7.48(m, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.43-7.41(m, 1H), 7.27-7.22(m, 3H), 7.09-7.06(m, 1H),; MS (ES): 525.3 [M+H]+.
실시예 39b
2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제법
1㎖ 크실렌 중의 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)- 페닐)-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드(198㎎, 0.395mmol) 및 트리에틸 오르쏘포름에이트(1㎖, 6.01mmol)의 현탁액에 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응액을 12시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응액을 냉각시키고 이 혼합물을 실리카에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸(96㎎s, 48%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.67 (t, J= 7.83 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 3.09 (s, 3H); MS (ES): 511.4 [M+H]+ 및 533.0 [M+Na]+.
도식 40:
a) 메틸 이소시아네이트, K2CO3, H2O, 100℃
도식 40에 도시된 바와 같이, 4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-티온-이미다졸은 메틸 이소시아네이트, 물 중의 포타슘 카보네이트와 히드라지드로부터 합성되었다.
실시예 40
4-메틸-3-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-티온의 제법
실시예 40a
4-메틸-3-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-티온의 제법
8㎖ 10% K2CO3 용액 중의 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드(215㎎, 0.430mmol)의 현탁액에 메틸 이소시아네이트(0.06㎖, 0.877mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 이 반응액을 12시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 이 반응액을 0℃에서 1M HCl로 중화시키고 난 다음 에틸 아세테이트(3 X 10㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 4-메틸-3-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-티온(27㎎s, 11%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 13.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.62-7.59, (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (s, 3H); MS (ES): 556.0 [M+H]+ 및 578.3 [M+Na]+.
도식 41 :
도식 41에 도시된 바와 같이, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온-이미다졸은 THF 중의 카르보닐디이미다졸과 트리에틸 아민으로의 히드라지드의 처리에 의해 합성되었다.
실시예 41
5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제법
실시예 41a
5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제법
1㎖ 무수 THF 중의 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드(216㎎, 0.432mmol), 트리에틸아민(0.132㎖, 0.949mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸(140㎎, 0.864mmol)을 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(120㎎s, 52%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.48 (s,1H), 8.39 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H) 7.87-7.82 (m, 3H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.61 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H); MS (ES): 527.3 [M+H]+ 및 549.3 [M+Na]+.
도식 42:
a) i. 아세틱 안하이드라이드, 피리딘; ii. PPA, 120℃
도식 42에 도시된 바와 같이, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-이미다졸은 제일먼저 아세틱 안하이드라이드, 피리딘을 처리되고, 이후 120℃에서 PPA와 축합되어, 히드라진으로부터 합성되었다.
실시예 42
2-메틸-5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제법
실시예 42a
2-메틸-5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제법
0℃에서 1㎖ 피리딘 중의 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)-페닐)-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드(192㎎, 0.383mmol)의 용액에 아세틱 안하이드라이드(0.085㎖, 0.767mmol)를 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 이 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 대략 3㎖의 PPA를 이 플라스크에 첨가하였다. 이 반응액을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 완료 즉시, 10㎖ 얼음 물을 이 반응액에 첨가하였다. 이 혼합물을 150㎖ 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크로 옮기고 2M Na2CO3로 중화시켰다. 고체 NaCl를 첨가하고 이 용액을 에틸 아세테이트(3 X 20㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 2-메틸-5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸(25㎎s, 13%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); MS (ES): 525.0 [M+H]+ 및 547.3 [M+Na]+.
하기 화합물은 트리플루오로에틸 아세테이트가 아실화에 사용되었고 탈수는 용매로서 POCl3를 사용하여 달성되었으며 80℃에서 가열되었음을 제외하고 위에 기재한 대로 합성되었다.
2-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.97-7.96 (m, 1H) 7.87 (dd, J= 8.36 Hz, 2.03 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.85 Hz, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.30 (s, 3H); MS (ES): 579.0 [M+H]+ 및 601.3 [M+Na]+.
도식 43 :
a) NH3, NaCN, MeOH; b) RCOCH2X, 에탄올.
도식 44에 도시된 바와 같이, 4-치환된 옥사졸-이미다졸은 에탄올 중의 클로로아세톤으로 아미드를 처리하고 마이크로웨이브내에서 140℃로 가열됨으로써 생성되었다. 아미드는 촉매로서 소디움 시아나이드를 사용하면서 메탄올 중의 암모니아로 에스테르-이미다졸 중간생성물을 처리함으로써 합성되었다. 이미다졸-에스테르는 도식 17(화합물 17c)에 따라 합성되었다.
실시예 43
4-메틸-2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
실시예 43a
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 제법
MeOH 중의 에틸-1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H 이미다졸-4-카르복실레이트(500㎎, 0.971mmol), NaCN(10㎎, 0.194mmol) 및 6㎖ 2M NH3를 15㎖ 밀봉된 튜브에 장입하고 72시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이 반응액을 냉각시키고 화합물을 실리카에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(298㎎s, 63%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.14-8.13 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.92-7.89 (m 1H), 7.85- 7.80 (m, 3H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.28 (s, 3H); MS (ES): 486.1 [M+H]+ 및 508.3 [M+Na]+.
실시예 43b
4-메틸-2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4- 카르복사미드(266㎎, 0.547mmol), 클로로아세톤(0.40㎖, 5.02mmol) 및 3㎖ 에탄올을 5㎖ 마이크로웨이브 튜브에 장입하고 밀봉하였다. 이 반응 튜브를 마이크로웨이브내에서 4시간 동안 140℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 포화된 NaHCO3를 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 10㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고 용리액으로써 헥산: 에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 용리액으로써 물:TFA:아세토니트릴을 사용하면서 분취 HPLC로 추가로 정제하여 흰색 고체로서 4-메틸-2-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸(30㎎s, 10%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.58 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (ES): 524.5 [M+H]+ 및 546.3 [M+Na]+.
하기 화합물은 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 및 톨루엔-디옥산 혼합물을 클로로아세톤 및 에탄올 대신 사용한 것을 제외하고 앞서 기재한 바와 같이 제조되었다.
2-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)옥사졸
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.25-8.24 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.30 (s, 3H); MS (ES): 579.0.
도식 44:
a) Diba1H, DCM; b) (COCl)2, TEA, DMSO; c) TOSMIC, K2CO3, MeOH
도식 44에 도시된 바와 같이, 옥사졸-이미다졸 화합물은 메탄올 중의 TOSMIC와 K2CO3로 알데히드를 처리함으로써 합성되었다. 알데히드-옥사졸 중간생성물은 알코올 중간생성물의 스베른(swern) 산화로 합성되었다. 알코올은, 도식 44에 따라 제조된, 이미다졸-에스테르의 디발(Dibal) 수소 환원에 의해 제조되었다.
실시예 44
5-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
실시예 44a
(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄올의 제법
-78℃에서, 10㎖ 디클로로메탄 중의 에틸 1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1.00g, 1.94mmol)의 용액 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(9.7㎖, 9.70mmol)를 첨가하였다. 이 반응액을 12시간 동안 -78℃으로부터 실온까지 교반하였다. 이 반응액을 5㎖ MeOH으로 켄칭시키고, 후속하여 10㎖ 로셀(Rochelle) 염으로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 물층을 에틸 아세테이트(1 X 10㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 흰색 고체로서 (1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄올(770㎎, 84%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.21-8.20 (m, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.74 (t, J= 7.84 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 4H), 5.11 (t, J= 5.69 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 5.79 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ES) 473.3 [M+H]+ 및 495.0 [M+Na]+.
실시예 44b
1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드의 제법
-78℃, 5㎖ 디클로로메탄 중의 옥살일 클로라이드(0.20㎖, 2.33mmol)의 용액에 DMSO를 적가하고 후속하여 5㎖의 디클로로메탄 중의 (1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄올(735㎎, 1.55mmol)을 적가하였다. 이후 트리에틸아민(1.3㎖, 9.30mmol)을 -78℃에서 첨가하고 반응액을 12시간 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 이 반응액을 50㎖ 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(1 X 50㎖), 브라인으로 세척하고,MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(338㎎s, 47%)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 8.33 Hz, J= 2.04 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.82 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.30 (s, 3H); MS (ES) 471.0 [M+H]+.
실시예 44c
5-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸의 제법
2㎖ 메탄올 중의 1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(197㎎, 0.418mmol)의 현탁액에 K2CO3를 첨가하였다. 이 반응액을 65℃에서 5시간 동안 오일 욕으로 가열하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 물을 바이얼에 첨가하였다. 혼합물을 이후 에틸 아세테이트(3 X 10㎖)로 추출하였다. 취합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트를 사용하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 5-(1-(3-클로로-3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)옥사졸(127㎎s, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 8.34 Hz, 2.03 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.30 (s, 3H); MS (ES) 510.0[M+H]+.
도식 45:
도식 45에 도시된 바와 같이, 이미다졸-에스테르 중간생성물은 도식 17(화합물 17D)에 따라 제조되었다. 에스테르 17D는 환원 시약과 반응하여 알코올을 생성시켰고, 이 알코올은 공지된 방법학을 이용하여 3 단계로 치환된 시아노-생성물로 전환되었다.
실시예 45
1-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H- 이미다졸-4-일)시클로펜탄카르보니트릴의 제법
실시예 45a
1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄올의 제법
DIBAL-H(THF 중의 1.0M, 10㎖)를 주위 온도에서 건식 DCM(40㎖) 중의 에틸 1-(3'- 메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1.1g, 2.138mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 N2 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. MeOH를 적가하여 반응액을 켄칭시키고, 후속하여 10%의 로셀 염을 적가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc로부터 5%MeOH/EtOAc까지)로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄올(976mg, 96%)을 수득하였다. MS (ESI) 473 [M+H]+.
실시예 45b
1-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H- 이미다졸-4-카르보니트릴의 제법
티오닐 클로라이드(2㎖, 27.5mmol)를 건식 DCM(30㎖) 중의 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄올(976mg, 2.06mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 N2 항에서 4시간 동안 30℃에서 교반하였다. 휘발성물질(volatiles)을 진공에서 제거하여 흰색 고체로서 4-(클로로메틸)-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸(1.1g)을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
4-(클로로메틸)-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸(1.1g), NaCN(1.2g, 24.5mmol), 및 건식 DMF의 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분획화시키고, 상들을 분리시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 취합된 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 80%EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 1-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(730mg, 74%)를 수득하였다. MS (ESI) 482 [M+H]+.
실시예 45c
1-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로펜탄카르보니트릴의 제법
1-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸) 페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(137mg, 0.2845mmol), 1,4-디브로모부탄(0.2㎖, 1.69mmol), 트리에틸벤질암모늄 클로라이드(40mg), 및 50% NaOH 용액(3㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 바이얼내에서 교반하고, 얼음-H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 츠출액을 H2O, 브라인으로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 70%EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(108mg, 71%)을 수득하였다. MS (ESI) 536 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 4H).
하기 화합물들은 위에 기재된 바와 같이 제조되었다.
1-( 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르보니트릴
MS (ESI) 508 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.08 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.83-7.80 9 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.65 (t, J= 7.93Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 4H), 7.44(s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H).
4-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴
MS (ESI) 552 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.64Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23-7.21(m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H).
도식 46:
도식 46에 도시된 바와 같이, 이미다졸-에스테르 중간생성물은 도식 17(화합물 17D)에 따라 제조되었다. 아미드 탈수반응을 통해 시아노-중간생성물로 전환된 후, 옥사디아졸 유사체는 공지 방법학을 이용하여 제조되었다.
실시예 46a
5-메틸-3-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제법
실시예 46a1
1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴의 제법
압력 플라스크내의 에틸 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2.03g, 3.94mmol), EtOH(20㎖), 및 농축된 암모늄 히드록시드(20㎖)의 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, N2가 반응 혼합물에서 거품으로 생성되었다. 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복사미드가 이 반응 혼합물에서 침전되었고, 이것을 여과로 수집하고 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) 486 [M+H]+.
TFAA(2.5㎖, 17.7mmol)를 0℃에서 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복사미드(3.97g, 8.177mmol), Et3N (5㎖, 35.87mmol), 및 건식 DCM(100㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 연한 노란색 내지 흰색의 고체로서 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(3.13g, 82%)을 수득하였다. MS (ESI) 468 [M+H]+.
실시예 46a2
N'-히드록시-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸) 페닐- 1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드의 제법
1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(694mg, 1.485mmol), NH2OH·HC1(258mg, 3.71mmol), Et3N(0.6㎖, 4.3mmol), 및 건식 EtOH(15㎖)의 혼합물을 N2하에서 5시간 동안 55℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 흰색 고체로서 N'-히드록시-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드를 수득하였으며, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) 501 [M+H]+.
실시예 46a3
5-메틸-3-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제법
밀봉된 바이얼 내의 미정제 N'-히드록시-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드(184mg, 0.36mmol) 및 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(3㎖)의 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 90% EtOAc/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(113mg, 60%)을 수득하였다. MS (ESI) 525 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.74Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
실시예 46b
5-이소프로필-3-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제법
이소부티릴 클로라이드(0.1㎖, 0.94mmol)를 주위 온도에서 건식 피리딘(2㎖) 중의 미정제 N'-히드록시-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드(185mg, 0.36mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 밀봉된 바이얼에서 5시간 동안 115℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분획화시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합된 추출물을 물로 세척하고 난 다음 브라인으로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 진공에서 추출하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 80% EtOac/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(88mg, 43%)을 수득하였다. MS (ESI) 553[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.74Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 5H), 7.27-7.24 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
도식 47:
도식 47에 도시된 바와 같이, 카르복스이미드아미드는 도식 20에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조되었다. 옥사디졸-온 또는 옥사디아졸-티온은, 각각, CDI 또는 티오-CDI와 반응시킴으로써 제조되었다.
실시예 47
2-메틸-3-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-(2H)-온의 제법
실시예 47a
N-히드록시-N-메틸-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드의 제법
밀봉된 바이얼내 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H- 이미다졸-4-카르보니트릴(374mg, 0.8mmol), MeNHOH.HCl(167mg, 2mmol), Et3N(0.5㎖), 및 건식 EtOH의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하여 흰색 고체로서 N-히드록시-N-메틸-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드를 수득하고, 이것을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 47b
2-메틸-3-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-(2H)-온의 제법
밀봉된 바이얼내 미정제 N-히드록시-N-메틸-1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복스이미드아미드(400mg), CDI(425mg, 2.62mmol), 및 건식 DCM(5㎖)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5%MeOH/EtOAc)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(150mg)을 수득하였다. MS (ESI) 541 [M+H]+; ]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.2 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.67 9t, J= 7.75Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
하기 화합물은 N-메틸 히드록실아민 대신 히드록실아민이 사용된 것을 제외하고, 위에 기재된 바와 같이 제조되었다.
3-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-(2H)-온
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 4H), 7.41-7.39 (m, 2H), 3.29 (s, 3H). MS (ESI) 527 [M+H]+.
하기 화합물은 CDI 대신 티오-CDI를 사용하여 도식 20에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
2-메틸-3-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-(2H)-티온
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.68 (t, J= 7.74Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 1H), 72777.23 (m, 3H), 4.38 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). MS (ESI) 557 [M+H]+; ]+.
도식 48:
도식 48에 도시된 바와 같이, 카르보티오아미드는 에스테르-이미다졸로부터 제조되고, 이후 공지 절차를 이용하여 티아디아졸 생성물로 전환되었다.
실시예 48
3-메틸-5-(1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-티아디아졸의 제법
실시예 48a
1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H- 이미다졸-4-카르보티오아미드의 제법
1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르복사미드(243mg, 0.5mmol), 라베슨(Lawesson)의 시약(243mg, 0.6mmol), 및 건식 벤젠(15㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 90% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 고체로서 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르보티오아미드(250mg, 100%)를 수득하였다. MS (ESI) 502 [M+H]+.
실시예 48b
3-메틸-5-(1-(3'-(메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-티아디아졸의 제법
건식 DCM(5㎖) 중의 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(DMADA)(3㎖)을 1-(3'-메틸설포닐)비페닐-4-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐-1H-이미다졸-4-카르보티오아미드(251mg, 0.5mmol)에 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 N2 하에서 밤새 실온에서 교반하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 건식 EtOH(5㎖)에 용해시키고, 건식 피리딘(0.5㎖)을 첨가하고 후속하여 건식 MeOH(5㎖) 중의 히드록시아미노-O-설폰산(HSA)(235mg, 2.08mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 0.1N NaOH 용액, 및 브라인으로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 붉은 빛이 도는 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(116mg, 43%). MS (ESI) 541 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11-8.10 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.66 (t, J= 7.82Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H0, 2.72 (s, 3H). 표 20내의 하기 본 발명의 화합물은 앞의 실시예들 중 어느 하나에 따라 제조되었다.
하기 실시예들에 개시된 생물학적 검정법은 LXRα와 LXRβ 활성 뿐만 아니라, FXR 활성을 조절하는 본 발명의 화합물의 활성과 관련되어 있다. 당업계의 통상의 기술자는 하기 검정법들이 LXR과 FXR 활성을 저절하는 본 발명의 활성을 시험하는데 사용될 수 있다는 것을 인지할 것임은 이해된다..
실시예 A
형광공명에너지전달법 코액티베이터 검정(FRET Coactivator assay)
형광공명에너지전달법 코액티베이터 검정은 LXR의 리가드 결합 도메인(Ligand Binding Domain: LBD)과 전사 코액티베이터 단백질 사이의 단백질-단백질 상호 반응을 촉진하기 위해 LXR 리간드의 능력을 측정한다. 이 검정은 글루타티온-S-트랜지퍼라제(Glutathione-S-Transferase: GST)-핵 수용체 리간드 결합 도메인 융합 단백질 및 스테로이드 수용체 코액티베이터 1(SRC-1)과 같은 코액티베이터 펩티드의 도메인을 상호 작용시키는 수용체로부터 유도되는 합성 바이오틴화된 펩티드 시퀀스의 사용을 포함한다. 전형적으로 GST-LBD는 유로퓸-타깃화된 항-GST 항체를 통해 유로퓸 킬레이트(공여자)로 표지되고, 상기 코액티베이터 펩티드는 스트렙타비딘-바이오틴 결합을 통해 알로피코시아닌(allophycocyanin)으로 표지된다.
핵 수용체에 대한 작용약의 존재하에서, 이 펩티드는 유로퓸 킬레이트로부터 알로피코시아닌까지의 에너지 전달을 가능하도록 하기 위해서 유로퓸 및 랄로피코시아닌을 가까이 접근시키는 GST-LBD에 보강(recruitment)된다. 340 nm에서 빛으로 복합체가 여기시, 유로퓸 킬레이트에 의해 흡수된 여기 에너지는 알로피코시아닌 일부에 전이되어 결과적으로 665 nm에서 방출을 야기시킨다. 만약 유로퓸 킬레이트가 알로피코시아닌의 일부에 가까이 접근되지 않으면, 에너지 전달은 거의 발생하기 않거나, 전혀 발생하지 않고, 유로퓸 킬레이트의 여기는 615 nm에서 방출로 그치게 된다. 그러므로 665 nm로 방출된 빛의 세기는 단백질-단백질 상호 반응 강도의 지표를 나타낸다.
필요 물질:
a) 상기 LXR-리간드 결합 도메인(사람 LXRα의 아미노산 188-447, 또는 사람 LXRβ의 아미노산 198-461을 포함함)에 용해된 글루타티온-S-트램스퍼라제를 포함하는 부분적으로 정제된 재조합 단백질.
b) SRC-1 LXXLL 수용체 상호작응 모티프를 포함하는 바이오틴화 펩티드(B-SRC-1).
c) 유로퓸 킬레이트에 결합된 항-GST 항체(αGSTK)(Wallac/PE Life Science Cat# AD0064).
d) 알로피코시아닌에 결합된 스트렙타비딘(SA-APC)(Wallac/PE Life Science Cat# AD0059A).
e) 1x 형광공명에너지전달법 완충용액:(20 mM 포타슘 바이포스페이트(KH2PO4)/디포타슘 포스페이트(K2HPO4) pH 7.3, 150 mM NaCl, 2.5 mM CHAPS, 2mM EDTA, 1 mM DTT(신선한 상태로 첨가)).
f) 96 웰 또는 384 웰 블랙 멀티웰 플레이트(LJL로부터)
표준 용액(Stock Solutions):
0.5 M KH2PO4/K2HPO4): pH 7.3
5M NaCl;
80 mM (5%) CHAPS;
0.5 M EDTA pH 8.0;
1M DTT(-20℃에서 유지)
스크리닝 시약의 제조:
다음의 시약들 즉, 5 nM/웰(well) GST-hLXRαLBD, 5 nM/웰 GST-hLXRβLBD, 5 nM/웰 항-GST 항체(Eu), 12 nM/웰 바이오틴-SRC-1 펩티드, 10㎕/웰에 부피조절을 행한 12 nM/웰 APC-SA를 1x-FRET 완충액과 화합하여 적당한 수의 웰을 위한 반응 혼합물을 제조한다.
과정:
96 웰 또는 384 웰의 블랙 플레이트(black plate)(LJL) 내의 각각의 웰에 1 mM 표준 화합물(최종 농도가 대략 10 μM임) 또는 용매 0.5㎕를 첨가한다. 멀티웰 플레이트(multiwell plate)의 각각의 웰에 위에서 제조한 반응 혼합물 10㎕를 첨가한다. 주위 온도에서 1∼4시간 동안 빛이 차단된 상태로 배양한다(상기 APC는 빛에 민감하기 때문이다). 상기 시간이 경과한 후 반응이 관찰되지 않으면, 상기 물질들은 아주 많은 신호 손실 없이 4℃에서 수시간 동안 저장가능하다.
LJL 분석기 또는 유사한 장비를 사용하여 다음 조건에서 플레이트를 판독한다:
채널 1: 여기는 330 nm이고, 방출은 615 nm이다. 이것은 Eu 킬레이트에 대한 것이다;
채널 2: 여기는 330 nm이고, 방출은 665 nm이다. 이것은 APC에 대한 것이다;
채널 1에 대하여: 웰당 플레쉬(Flash) = 100; 인테그레이션 타임(Integration time) = 1000 μs; 플레쉬 간 간격 = 1x10 ms; 플레쉬 후 딜레이(Delay) = 200 μs;
채널 2에 대하여: 웰당 플레쉬 = 100; 인테그레이션 타임 = 100 μs; 플레쉬 간 간격 = 1x10 ms; 플레쉬 후 딜레이 = 65 μs.
실시예 B
섬광근접측정법(Scintillation proximity assay: SPA)
SPA 측정법은 3H-24,25-에폭시콜레스테롤이 LXRα 또는 LXRβ에 결합하여 생성되는 방사능 시그널을 측정한다. 상기 측정법은, 수용체에의 결합이 표지된 리간드를 비드(bead)에 가까이 접근시킬 때, 표지로부터의 에너지가 섬광물질를 자극하여 빛을 방출되게 하는, 그러한 섬광물질을 포함하는 SPA 비즈(beads)의 사용에 기초하고 있다. 빛은 표준 마이크로플레이트 섬광 판독기(standard microplate scintillation reader)를 사용하여 측정된다. 리간드가 수용체에 결합하는 능력은 화합물이 수용체에 대한 알려진 친화도를 가진 방사성동위원소로 표지된 리간드와 경쟁할 수 있는 정도를 평가함으로써 측정될 수 있다.
요구되는 물질:
1. 표지: 3H-24,25-에폭시-콜레스테롤(Amersham)
2. LXRα 용해물질: 미정제 용해물질로 생성된 6-히스티딘 태그(6-HIS tag)를 지니면서, RXR과 함께 LXR/RXR 헤테로다이머를 발현하는 배큘로바이러스(Baculovirus)
3. LXRβ 용해물질: 미정제 용해물질로 생성된 6-히스티딘 태그를 지니면서, RXR과 함께 LXRβ/RXR 헤테로다이머를 발현하는 배큘로바이러스
4. SPA 비즈: Ysi 코퍼(copper) 히스티딘-태그 SPA 비즈(Amersham)
5. 플레이트: 비결합 표면 96-웰 플레이트(Corning)
6. 단백질 용해 희석 완충액: (20 mM 트리스-염산 pH 7.9, 500 mM 염화나트륨, 5 mM 이미다졸).
7. 2x SPA 완충액: (40 mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3, 100 mM NaCl, 0.05% 트윈(Tween) 20, 20% 글리세롤, 4 mM EDTA)
8. 2x SPA 완충액 w/o EDTA: (40 mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3, 100mM NaCl, 0.05% 트윈 20, 20% 글리세롤)
표준 용액
0.5 M K2HPO4/KH2PO4 pH 7.3
0.5 M EDTA pH 8.0
5 M NaCl
10% 트윈-20
글리세롤
단백질 용해물질의 제조
사람 RXRα 접근번호 NM_002957, LXRα 접근번호 U22662, LXRβ 접근번호 U07132에 대한 배큘로바이러스 발현 플라스미드를 표준 절차를 따라 적합한 전장 길이의 cDNA를 pBacPakhis1 벡터(Clontech, CA)로 클로닝하여 제조하였다. 상기 cDNA를 pBacPakhis1 벡터 폴리링커(polylinker)에 삽입하여 pBacPakhis1 내에 존재하는 N-터미널 폴리-히스티딘 태그에 cDNA의 인프레임(in frame) 융합을 생성하였다. 정확한 클로닝은 제한효소 맵핑(restriction mapping) 및/또는 시퀀싱(sequencing)에 의해 확인되었다.
세포 용해물질은 1L 크기의 스피너 플라스크(spinner flask) 당 전체 부피 500㎖ 내에서 27℃로 대략 1.25x106 /㎖의 밀도로 건강한 Sf9 곤충세포를 감염시켜 제조하고, 표준 조건 하에서 배양하였다. LXRα 용해물질을 제조하기 위해, 곤충세포에 LXR 발현 카세트를 M.O.I 0.5 내지 0.8로 코-트랜스펙션시키고, RXR 발현 카세트를 대략 M.O.I 1.6으로 코-트랜스팩션시켰다. LXRβ 용해물질을 제조하기 위해, 곤충세포에 LXRβ 발현 카세트를 M.O.I 대략 1.6으로 코-트랜스펙션시키고 RXR 발현 카세트를 M.O.I 대략 1.6으로 코-트랜스팩션시켰다. 두 경우에 있어서, 세포들을 회수하기 전에 일정하게 진탕시키면서 27℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 세포들은 원심분리로 회수하여 펠렛으로 제조하였다. 세포 펠렛을 얼음으로 냉각시켜 신선하게 제조된 2 부피의 추출 완충액에 재현탁시켰다(20mM 트리스 pH 8.0, 10mM 이미다졸, 400mM NaCl, 10㎖의 추출 완충액 당 하나의 프로테아제 반응 억제 테블릿(Roche Catalog No: 1836170)을 포함함).
80∼90%의 세포 용해를 하기 위해서 다운서(Douncer)를 사용하여 얼음 위에서 느리게 균질화하였다. 균질물은 4℃에서 30분 동안 45,000rpm으로, 미리 냉각한 로터(rotor)(Ti50 또는 Ti70, 또는 동등물) 내에서 원심분리하였다. 상청액의 일부를 건조된 얼음 위에서 냉동시키고, 양적 및 질적 조정을 할 때까지 -80℃로 냉동 보관하였다. 로트 일정성(lot consistency)를 확인하기 위해 용해 물질의 일부를 SPA 측정법으로 시험하고, Ni-NTA 레진(Qiagen)을 사용하여 정제한 후 SDS-PAGE 분석법을 통하여 시험하였으며, 단백질 농축 및 발현 조절을 위해 조정한 다음 스크리닝 분석법에 사용하였다.
스크리닝 시약의 제조
[3H] 24,25 에폭시콜레스테롤(EC) 용액: 하나의 384-웰 플레이트(또는 400 웰)에 대하여, 200 nM의 최종 농도를 제조하기 위해 [3H] EC 21㎕(비활성도(specific activity) 76.5 Ci/mmol, 농도 3.2 mCi/㎖)를 2x SPA 완충액 4.4㎖에 첨가하였다. 각각의 추가적인 384-웰 플레이트에 대하여, 추가의 [3H] EC 19.1㎕를 추가의 2xSPA 완충액 4.0㎖에 첨가하였다. 상기 웰 내의 [3H] EC의 최종 농도는 50 nM 이었다.
LXRα 용해물질(위에서 제조함)을 단백질 용해 희석 완충액으로 희석하였다. 희석된 LXRα 용해물질 1400㎕를 384-웰 플레이트(또는 200 웰) 대해 제조하고, 희석된 LXRα 용해물질 1120㎕를 각각의 추가 384-웰 플레이트 대해 제조하였다.
LXRβ 용해물질(위에서 제조함)을 단백질 용해 희석 완충액으로 희석하였다. 희석된 LXRβ 용해물질 1400㎕는 384-웰 플레이트(또는 200 웰)에 대해 제조하고, 희석된 LXRβ 용해물질 1120㎕는 각각의 추가의 384-웰 플레이트에 대해 제조하였다.
SPA 비드 용액: 384-웰 플레이트(또는 400 웰)에 대하여, 3.75㎖의 2x SPA 완충액 유중수(w/o) EDTA, 2.25㎖의 물, 및 1.5㎖의 Ysi 히스티딘-태그 SPA 비즈(회수하기 전에 웰을 저었다)를 함께 혼합하였다. 각각의 추가적인 384-웰 플레이트에 대하여, 추가의 3.5㎖의 2x SPA w/o EDTA, 2.1㎖의 H2O, 및 1.4㎖의 Ysi 히스티딘-태그 SPA 비즈를 함께 혼합하였다.
과정:
각각의 혼합물들을 적당히 희석하여 제조하고, 멀티웰 플레이트의 적당한 웰 내에 피펫을 이용하여 넣었다.
9.1㎕의 [3H] EC를 멀티웰 플레이트의 2∼23 칸의 각각의 웰에 첨가하였다.
희석된 LXRα 용해물질 5㎕를 멀테웰 플레이트의 홀수 행에서의 세로 2∼23의 각각의 웰에 첨가하였다.
희석된 LXRβ 용해물질 5㎕를 멀테웰 플레이트의 짝수 행에서의 2∼23 칸의 각각의 웰에 첨가하였다.
SPA 비드 용액 17.5㎕를 멀티 웰 플레이트의 2∼23 칸의 각각의 웰에 첨가하였다.
상기 플레이트들을 클리어 실러(clear sealer)로 덮고, 주변 온도에서 1시간 동안 인큐베이터에 방치하였다.
인큐베이션 후, 플레이트들을 프로그램 n ABASE 3H_384DPM를 사용하는 발광 플레이트 판독기(luminescent plate reader(MicroBeta, Wallac))를 이용하여 분석하였다. n ABASE 3H_384DPM을 위한 세팅은 다음과 같았다:
카운팅 모드: DPM;
샘플 타입: SPA;
파라룩스(ParaLux) Mode: 낮은 백그라운드;
카운트 타임: 30 sec.
LXRα 및 LXRβ에 대한 분석은 동일한 방식으로 수행되었다. 결정된 Ki는 최소 두 개의 독립된 투여량 반응(dose response) 실험의 평균을 나타낸다. 각각의 화합물에 대한 결합 친화도는 하기 식의 IC50을 결정하기 위해 한 지점에서의 경쟁 방식을 사용한 비선형 회귀분석으로 결정될 수 있다:
Ki는 하기의 쳉과 프루소프 방정식(Cheng and Prusoff equation)을 사용하여 계산한다:
Ki = IC50/(1 + [리간드의 농도]/리간드의 Kd)
이 분석에 대하여, 전형적으로 리간드의 농도는 50 nM이고, 수용체에 대한 EC의 Kd는 포화 결합으로 결정된 바와 같이 200 nM 이다.
이 분석법으로 테스트하였을 때, 본 발명의 화합물들은 LXRα 및/또는 LXRβ에 결합하는 능력이 있음이 입증되었다.
실시예 C
코-트랜스팩션(Co-Transfection)
세포 기초 분석에서 LXR의 전사 활성(transcriptional activity)을 촉진하거나 방해하는 화합물의 활성을 측정하기 위해, 코-트랜스펙션 분석법을 사용하였다. 상기 분석법은 LXR이 RXR과 함께 이형이합체로 기능하는 것을 보여주었다. 상기 코-트랜스펙션 분석에 대하여, LXR 및 RXR에 대한 발현 플라스미드는 LXR-RXR 이형이합체(LXRE; Willy, P. 외. 1995)로 결합하는 DNA 시퀀스의 한 카피를 포함하는 루시페라제 리포터 플라스미드(luciferase reporter plasmid)를 갖는 포유류 세포 내로 일시적 트랜스펙션을 통해 도입된다. LXR 효능제(LXR agonist)로 트랜스펙션된 세포의 처리는 LXR의 전사 활성을 증가시키고, 상기 LXR의 전사 활성은 루시페라제 활성에서의 증가로 측정된다. 유사하게, LXR 길항제(LXR antagonist) 활성은 LXR의 효능제 활성을 경쟁적으로 방해하는 화합물의 능력을 결정하여 측정할 수 있다.
요구되는 물질
1. CV-1 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포
2. 완전한 길이의 LXRα(pCMX-h LXRα), LXRβ(pCMX-hLXRβ), 또는 RXRα(pCMX-RXR)을 포함하는, 코-트랜스펙션 발현 플라스미드, 리포터 플라스미드(LXREx1-Tk-루시페라제), 및 대조 표준(pCMX-갈락토시다제 발현 벡터)(Willey 외. Genes & Development 9 1033-1045 (1995))
3. FuGENE6(Roche)와 같은 트랜스팩션 시약
4. x 세포 용해 완충액(1% 트리톤 X 100 (JT Baker X200-07), 10% 글리세롤(JT Baker M778-07), 5 mM 디티오트레이톨(Ditriotreitol)(Quantum Bioprobe DTT03; 용해하기 전 초기에 첨가한다), 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜-비스(B-아미노 에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산)(Sigma E-4378), 25 mM 트리신(ICN807420)(pH 7.8)
5. 루시페라제 분석 완충액(pH 7.8)(0.73 mM ATP, 22.3 mM 트리신, 0.11 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 33.3 mM DTT)
6. 1x 루시페린/CoA(11 mM 루시페린, 3.05 mM 코엔자임 A, 10 mM HEPES)
스크리닝 시약의 제조
CV-1 세포는 트랜스펙션을 하는 날에 70∼80%의 컨플루언시(confluency)를 얻기 위해 상기 물질을 T-175 플라스크 또는 500 ㎠ 접시에 실험을 하기 전 24시간 동안 놓아 두었다. 트랜스펙션된 세포의 수는 스크린될 플레이트의 수에 의해 결정되었다. 각각의 384 웰 플레이트는 웰 당 1.92x106 세포 또는 5000 세포를 요구한다. DNA 트랜스펙션 시약은 시약과 함께 제공되는 사용설명서에 따라 양이온 지질 트랜스펙션 시약 FuGENE6(Roche)와 요구되는 플라스미드를 혼합하여 제조하였다. 최적의 DNA 양은 트랜스펙션될 세포 라인 및 용기(vessel)의 크기에 따라 실험적으로 결정되었다. 배지(media) 10∼12㎖를 DNA 트랜스펙션 시약에 첨가하고, 이 혼합물을 T175 ㎠ 플라스크로부터 배지를 흡인시킨 후 세포에 첨가하였다. 스크리닝 셀(screening cell)을 제조하기 위해 세포를 37℃에서 최소한 5시간 동안 인큐베이션하였다.
루시페라제 분석 시약을 사용하기 전에(10㎖ 당) 화합시켜 제조하였다:
10㎖ 1x 루시페라제 분석 완충액;
0.54㎖의 1x 루시페린/CoA;
0.54㎖의 0.2 M 마그네슘 설페이트.
과정
10 μM의 최종 화합물 농도 및 1% 이하의 DMSO를 얻기 위해 384 웰 플레이트의 웰 당 5㎕의 화합물을 투여하여 분석 플레이트를 제조하였다. 배지를 스크리닝 셀로부터 제거하였고, 상기 셀을 트립신 처리후, 원심분리기로 셀을 회수하고, 개수를 세었으며, 약 45㎕의 부피에 위에서 제조한 384 웰 분석 플레이트 내의 웰 당 대략 5,000 셀의 밀도로 평판 배양하였다. 화합물 및 스크리닝 셀(전체 부피 내 50㎕) 모두를 포함하는 분석 플레이트를 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물과 함께 인큐베이션한 후, 세포 및 첨가된 용해 완충액(30㎕/웰)으로부터 배지를 제거하였다. 주변 온도에서 30분 동안 방치한 후, 루시페라제 분석 완충액(30㎕/웰)을 첨가하고, 분석 플레이트는 루미노미터(luminometer)(PE 온-보드 인젝터(on-board injectors)를 장착한 Biosystems Northstar 측정기, 또는 이에 상당하는 장비)로 측정하였다. 루시페라제 분석 완충액을 첨가한 후 즉시 플레이트를 측정하였다.
LXR/LXRE 코-트랜스펙션 분석은 효능에 대한 EC50/IC50 값 및 효능에 대한 퍼센트 활성 또는 억제를 정하는데 사용될 수 있다. 효능은 높은 대조구((N-(3-((4-플루오로페닐)-(나프탈렌-2-술포닐)아미노)프로필)-2,2-디메틸프로피온아미)) 또는 낮은 대조구(DMSO/용액)에 관련된 화합물의 활성을 정의한다. 투약 반응 곡선은 ½ LOG 유닛에 의해 다른 농도를 가진 8 포인트 커브로부터 생성된다. 각각의 포인트는 384 웰 플레이트로부터 데이터의 4 웰의 평균을 나타낸다.
이러한 분석으로부터의 데이터는 다음 방정식에 적용시키면, EC50 값을 구할 수 있다:
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((logEC50-X)*HillSlope)).
따라서 EC50/IC50은 작용제 또는 길항제가 Top(최고값) 및 Bottom(기준선) 값 사이의 절반에 해당하는 반응을 개시시키는 농도로 정의된다. 제시된 EC50/IC50 값은 최소 3개의 독립 실험의 평균값이다. 효능제에 대한 상대 효능 또는 퍼센트 컨트롤은 각각의 투약 반응 실험에서 개별적으로 측정된 ((N-(3-((4-플루오로페닐)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노)프로필)-2,2-디메틸프로피온아미드)에 의해 얻어진 최대 반응과의 비교로 결정된다.
길항제 분석에 관하여, LXR 효능제가 반응을 개시시키기 위해 384 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가될 수 있다. 따라서 각각의 길항제에 대한 퍼센트 억제는 CDCA의 활성 억제를 측정한 것이다. 이 실시예에서, 100% 억제는 특정 농도의 LXR 효능제의 활성이, DMSO만 존재시의 이 검정의 활성으로 정의되는, 기준선 수준으로 감소됨을 나타낼 것이다.
이러한 분석으로 측정할 때, 본 발명의 화합물들은 LXRα 및/또는 LXRβ의 활성을 조절하는 능력을 나타낸다. 바람직하게는, 활성 화합물들은 약 10μM 또는 그 미만의 EC50 또는 IC50으로 LXR의 활성을 조절한다. 더욱 바람직하게는, 바람직한 활성 화합물의 EC50 또는 IC50은 약 1 μM 또는 그 미만이다. 더욱이, 화합물은 코-트랜스펙션 검정을 통해 측정할 때, 100%를 초과하흔 효능과 함께 1μM EC50 이하의 효능제 활성을 나타내었다.
실시예 D
시분해 형광 공명 에너지 전이(TIME RESOLVED FLUORESCENCE RESONANCE ENERGY TRANSFER, TR-FRET) 검정법
384 웰 검정 플레이트내에서 시험 화합물(들)의 존재하에 8 nM의 GST-파나소이드 X 수용체-LBD(파나소이드 X 수용체 리간드 결합 도메인에 인 프레임으로 융합된 글루타치온-S-트랜스퍼라제를 포함함, (사람 파나소이드 X 수용체의 아미노산 244-471)), 8 nM의 유로퓸-표지된 항-GST 항체(Wallac/PE Life Sciences Cat#AD0064), 16 nM 바이오틴-SRC-I 펩티드[5'-바이오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2], FRET 검정 버퍼(20 mM KH2PO4/K2HPO4 (pH 7.3), 150 mM NaCl, 2 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 1 mM DTT) 중의 20 nM APC-SA[알로피코시아닌 컨주게이션된 스트렙트아비딘](Wallac/PE Life Sciences, Cat# AD0059A)을 2-4시간 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 TR-FRET 검정을 실시하였다. 데이터를 표준 작동 지침 및 조건을 사용하면서 LJL Analyst를 사용하여 지연후 615 nm와 665 nm의 방출 파장 및 330 nm의 여기 파장에서의 판독으로 수집하였다.
실시예 E
FXR 코-트랜스펙션 검정
파나소이드 X 수용체 활성을 측정하기 위한 기본 코-트랜스펙션 프로토콜은 다음과 같다. CV-1 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포를 대략 70-80 퍼센트의 컨플루언시를 획득하기 위해 트랜스펜션 24시간 이전에 플레이팅하였다. 세포를 하기 발현 벡터, CMX-파나소이드 X 수용체(전장 길이 사람 파나소이드 X 수용체), CMX-RXRα(전장 길이 사람 RXR), Luc 12((ECREx7-Tk-루시퍼라아제) 루시퍼라아제 리포터 유전자 작제물로 트랜스펙션시켰다. (참조: WO 00/76523, Venkateswaran et al., (2000) J. Biol. Chem. 275 14700-14707). CMX-β-갈락토시다아제 발현 벡터를 트랜스펙션 대조군으로 사용하였다. 사용된 트랜스펙션 시약은 DOTAP(Boehringer Mannheim)이었다. 세포를 DOTAP/DNA 혼합물와 함께 인큐베이션한 후, 이 세포를 수확하고 적절한 농도의 시험 화합물을 함유하는 96 웰 또는 384 웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 검정을 추가 18-20시간 동안 지속하고 난 후, 이 세포를 용해 버퍼(1% 트리톤 X 100, 10% 글리세롤, 5 mM 디티오쓰레이톨, 1 mM EGTA, 25 mM 트리신, pH 7.8)으로 용해시키고, 루시퍼라아제 활성을, 권장된 작동 지침 및 조건에 따라, 표준 루미노미터 플레이트 판독기(PE Biosystems, NorthStar Reader) 상에서 루시퍼라아제 검정 버퍼(0.73 mM ATP, 22.3 mM 트리신, 0.11 mM EGTA, 0.55 mM 루시페린, 0.15 mM 코엔자임 A, 0.5 mM HEPES, 10 mM 마그네슘 설페이트)의 존재하에 측정하였다.
실시예 D 및 E의 결과
파나소이드 X 수용체 /ECREx7 코-트랜스펙션 검정(실시예 E) 및 TR-FRET 검정(실시예 D)을 효능(potency)에 대한 EC50/IC50 값 및 효능(efficacy)에 대한 활성 또는 억제 퍼센트를 구하는데 사용할 수 있다. 효능은 고 대조군(케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid, CDCA)) 또는 저 대조군(DMSO/비히클)과 대비한 화합물의 활성으로 정의된다. 용량 반응 곡선은 ½ LOG 유닛으로 달라지는 농ㄷ를 지니는 8 포인트 곡선으로부터 생성된다. 각각의 포인트는 384 웰 플레이트로부터의 데이터의 4 웰의 평균을 나타낸다. 데이터에 대한 곡선은 하기 방정식을 사용하여 생성된다:
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(l+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
따라서 EC50/IC50은 작용제 또는 길항제가 Top(최고값) 및 Bottom(기준선) 값 사이의 절반에 해당하는 반응을 개시시키는 농도로 정의된다. 제시된 EC50/IC50 값은 최소 3개의 독립 실험의 평균값이다. 효능제에 대한 상대 효능 또는 퍼센트 컨트롤은 각각의 투약 반응 실험에서 개별적으로 측정된 케노데옥시콜산에 의해 얻어진 최대 반응과의 비교로 결정된다.
길항제 분석에 관하여, CDCA가 반응을 개시시키기 위해 384 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가될 수 있다. 따라서 각각의 길항제에 대한 퍼센트 억제는 CDCA의 활성 억제를 측정한 것이다. 이 실시예에서, 100% 억제는 CDCA의 활성이, DMSO만 존재시의 이 검정의 활성으로 정의되는, 기준선 수준으로 감소됨을 나타낼 것이다.
본 명세서에 개시되고 시험된 대부분의 화합물들은 이 검정 중 하나 이상에서 활성을 나타내었다(EC50 또는 IC50이 10 μM 미만). 대부분의 화합물드은 1 μM 또는 그 미만의 활성을 나타내었다. 더욱이, 이 화합물들은, 코-트랜스펙션 검정을 통해 측정될 때, 100%를 초과하는 효능과 함께 1μM 또는 그 미만의 EC50으로 효능제 활성을 나타내었다.
실시예 F
생체내 연구
본 발명의 화합물에 의한 주요 타깃 유전자의 직접적인 조절을 평가하기 위해서 시험 화합물의 1회 경구 투여량을 실험동물에 투여하였고, 다양한 시점에서 조직을 채취하였다. 수컷 C57BL/6 마우스(n=8)에 강제 경구 급여(oral gavage)로 담체와 함께 또는 화합물을 투여하였다. 투약 후의 다양한 시점에, 혈장을 채취하기 위해 실험동물의 후안와공(retro orbital sinus)을 통해 채혈했다. 그 후에 동물은 안락사시키고, 간장과 장의 점막같은 조직을 채취하여, 이후의 분석을 위해 냉동시켰다. 혈장은 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 트리클리세라이드 수치와 같은 지질 파라미터에 대해 분석했다. RNA를 냉동 조직으로부터 추출되며, 이것은 핵심 타깃 유전자의 조절에 대해 정량 실시간 PCR에 의해 분석될 수 있다. 핵심 타깃 유전자 조절의 특이성을 확인하기 위해, LXR 결핍 마우스(LXRα-/- 또는 LXRβ-/-)와 C57BL/6 야생형 대조군이 동일한 프로토콜에서 사용된다.
혈장 지질 평가:
혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드에서의 화합물의 효과를 비교하기 위해 화합물을 일주일동안 동물에게 투여하고, 혈장 지질 수준을 연구를 통해 모니터한다. 수컷 C57BL/6 실험용 쥐(n=8)에게 구강 위관영양법에 의해 매일 비히클 또는 화합물을 매일 투여한다. 혈장 샘플을 -1일(동물을 분류하기 위함), 1일, 3일 및 7일에 채취한다. 샘플을 매일 투여 후 세 시간 경과시 수집한다. 혈장을 수집하는 연구를 한지 7일째 되는 날, 동물을 안락사시키고, 간 및 소장 점막과 같은 조직을 수집하며, 다른 분석을 위해 급냉시킨다. 혈장을 전체 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드 레벨과 같은 지질 매개변수에 대하여 분석하였다. RNA를 냉동된 조직들로부터 추출하고, 주요 타깃 유전자의 조절에 대해 정량 실시간 PCR로 분석할 수 있다. LXR 서브타입으로 타깃 유전자 조절의 특이성을 확인하기 위해 LXR이 결핍된 실험용 쥐(LXRα-/- 또는 LXRβ-/-) 및 C57BL/6 와일드 타입 조절은 동일한 프로토콜로 사용된다.
콜레스테롤 흡수:
콜레스테롤 흡수를 억제하는 화합물의 평가를 배설물내의 표지된 콜레스테롤의 평가를 통해 수행된다. 수컷 A129 마우스(n=7)에게 7일 동안 매일 경구 급식으로 비히클 또는 화합물을 투약한다. 연구 7일째에, 동물에게 [14C]-콜레스테롤과 [3H]-시토스타놀(sitostanol)을 경구 급식으로 투여한다. 동물을 개별적으로 다음 24시간 동안 와이어 랙(wire racks)에 수용하여 배설물을 수집한다. 이후 배설물을 건조시키고 미세한 분말로 빻는다. 표지된 콜레스테롤과 시토스타놀을 배설물로부터 추출하고 이 2가지의 비율을 액체 섬광 계측기에서 계수하여 개별 동물에 의해 흡수된 콜레스테롤의 양을 평가한다.
실시예 G
본 발명의 화합물에 대한 LXR 및 FXR에 대해 측정된 EC 50 또는 IC 50
실시예 2552에 기재된 것과 같이 시험할 때, 본 발명의 화합물은 LXRα 및/또는 LXRβ를 비롯한, FXR의 활성을 조절하는 활성을 나타내었다. 본 발명의 다양한 화합물들에 대한 LXR 및 FXR 활성은 다음 표에 제시되어 있다; LXRα, LXRβ 또는 FXR 중 하나 이상에 대하여 10 μM 미만의 EC50 또는 IC50의 값을 가진 그러한 화합물들은 활성이 있는 것으로 간주된다. 다음 표에서 IC50 또는 EC50의 데이터는 다음과 같이 제시된다: A = < 1 μM, B = 1 - 10 μm, 및 C= > 10 μM
본 명세서에서 설명하는 실시예 및 구체예들은 예시의 목적으로만 기술된 것이고, 이러한 견지에서 다양한 변형이나 단순한 변경은 당업계의 통상의 기술자에 의해 고려될 것이고, 본 출원 명세서의 사상과 범위 및 첨부된 특허청구범위의 영역 내에 포함된다는 것이 이해된다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원서는 모든 목적을 위한 인용문헌으로 본 명세서에 포함된다.
모든 미국 특허, 미국 특허 출원 간행물, 미국 특허 출원서, 외국 특허, 외국 특허 출원서 및 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 자료에 기술된 비특허 간행물은, 전체로서, 참고문헌으로써 본 명세서에 포함된다.
전술한 내용으로부터 본 발명 특유의 구체예는 예시의 목적으로 본 명세서에서 기술되었더라도, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는한 다양한 변경이 가능하다고 이해될 것이다. 따라서 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 제한되는 것이 아니다. 또한 본 발명은 본 명세서에서 기술된 발명의 선택적인 면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 어떠한 그리고 모든 구체예들은 본 발명의 부가적인 구체예들을 설명하는 어떠한 다른 구체예를 부가하여 이용될 수 있음이 이해된다. 더욱이, 구체예의 임의 요소들은 부가적인 구체예들을 설명하기 위하여 구체예들의 일부로부터의 임의의 그리고 모든 요소들과 결합될 수 있다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 화학식에서,
    J11은 -N= 이고 J21은 -CR300-이거나, J11은 -CR200-이고 J21은 =N- 이고;
    R00은 G1, G21, 또는 RN이고;
    R200은 G1, G21, 또는 RC이며;
    R300 및 R400은 독립적으로 RC 또는 Q이고, 단, R300, R400, 및 R500 중 유일한 하나가 Q임을 조건으로 하며;
    Q는 C3-6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이거나(각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환됨), Q는 -X-Y-Z이며;
    여기서 각각의 RQ는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6알킬카르복시, C(R110)=C(R110)-COOH, 옥소, =S, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 RQ는 1 내지 4개의 R80으로 치환되거나 비치환되며;
    R500은 G1, G21, Q, 또는 RC이고;
    단, R00, R200, 및 R500 중 오직 하나만 G1이고 R00, R200, 및 R500 중 오직 하나만 G21인 것을 조건으로 하며;
    G21은 -J0-K0인데, 여기서
    J0 및 K0는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴인데, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며;
    각각의 RK는 독립적으로 수소, 할로겐, CR110=CR110COOR110, 니트로, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이고;
    G1은 -L10-R인데, 여기서
    L10은 결합, L50, L60, -L50-L60-L50-, 또는 -L60-L50-L60-이고, 여기서 각각의 L50은 독립적으로 -[C(R150)2]m-이며;
    각각의 L60은 독립적으로 -CS-, -CO-, -SO2-, -O-, -CON(R110)-, -CONR110N(R110)-, -C(=NR110)-, -C(=NOR110)-, -C(=N-N(R110)2)-, -C3-C8시클로알킬-, 또는 -헤테로시클일-이거나(여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R140 기로 치환되거나 비치환됨);
    각각의 L60은 독립적으로 C2-C6 알리디일(alidiyl)이며, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입(interruption)되거나 비개입되며;
    R은 아릴, 헤테로시클일, 헤테로아릴 또는 -(C3-C6)시클로알킬인데, 여기서 R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되며, 여기서
    각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 니트로, 헤테로시클일, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, (C3-C8 시클로알킬)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알케닐)-C1-C6 알킬-, (C3-C8 시클로알킬)-C2-C6 알케닐-, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴C1-6 알콕시, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, N3, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2인데, 여기서
    각각의 RA는 독립적으로 -할로겐, -C1-C6 알킬, 아릴옥시, C0-6 알킬SO2R110, C0-6 알킬COOR110, C1-6 알콕시아릴, C1-C6 할로알킬, -SO2R110, -OR110, -SR110, -N3, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -SO2NR110COR110, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -CON(R110)OR110, -OCON(R110)2, -NR110COR110, -NR110CON(R110)2, -NR110COOR110, 또는 -N(R110)2인 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되며;
    RN은 -L31-R60인데, 여기서
    L31은 결합, -X3-(CH2)n-X3-, -(CH2)m-X3-(CH2)n- 또는 -(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-이고, 여기서 각각의 w는 독립적으로 0-5이며;
    각각의 X3는 독립적으로 결합, -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C≡C-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N)(R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -SO2-, 또는 -SO2N(R100)-이고;
    Y3는 -O-, -S-, -NR70-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -OC(=O)N(R100)-, -NR100CONR100-, -N(R100)SO2-, 또는 -NR100CSNR100-이고;
    또는 L31은 C2-6 알리디일 사슬인데, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)에 의해 개입되거나 비개입되며;
    R60은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -CN, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R110)2, -SO2R110, -S(=O)2N(R110)2, -C(=O)N(R110)N(R110)2, 또는 -C(=O)N(R110)(OR110)인데, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클일은 1 내지 4개의 R60a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R60a는 독립적으로 -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고;
    각각의 RC는 독립적으로 -L30-R70인데, 여기서 각각의 L30은 독립적으로 결합 또는 -(CH2)m-V10-(CH2)n-이고, 여기서, V10은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -NR110-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -OCO-, -CO-, -CS-, -CONR100-, -C(=N-R110)-, -C(=N-OR110)-, -C[=N-N(R110)2], -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, -SO2N(R100)-, -NR100CONR100-, -NR100CSNR100-, C3-C6시클로알킬, 또는 C3-C6 시클로할로알킬이고;
    또는 각각의 L30은 독립적으로 C2-C6 알리디일인데, 여기서 상기 알리디일 사슬은 -C(R110)2-, -C(R110)2C(R110)2-, -C(R110)=C(R110)-, -C(R110)2O-, -C(R110)2NR110-, -C≡C-, -O-, -S-, -N(R100)CO-, -N(R100)CO2-, -NR110-, -CON(R100)-, -CO-, -CO2-, -OC(=O)-, -OC(=O)N(R100)-, -SO2-, -N(R100)SO2-, 또는 -SO2N(R100)-에 의해 개입되거나 비개입되며;
    각각의 R70은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z인데, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클일은 각각 1 내지 4개의 R70a로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R70a는 독립적으로 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴옥시알킬, 아릴C0-C6알킬카르복시, C(R110)=C(R110)-COOH, 옥소, -Z, -Y'-Z, 또는 -X-Y-Z이고, 여기서 각각의 R70a는 1 내지 4개의 R80로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 R80은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬(OR110), C0-C6 알킬OR110, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬COR110, C0-C6 알킬COOR110, 또는 C0-C6 알킬SO2R110이고; 각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이고; 각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알킬, 또는 -N(R120)2인데, 여기서 R110 중 임의의 것은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
    각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, -B(OR130)2, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6 알킬COR130, C0-C6알킬SO2R130, C0-C6알킬CON(R130)2, C0-C6알킬CONR130OR130, C0-C6알킬SO2N(R130)2, C0-C6알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6알킬CN, -C0-C6알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이며;
    각각의 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    각각의 R140은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C0-C6 알킬CON(R110)2, C0-C6 알킬CONR110OR110, C0-C6 알킬OR110, 또는 C0-C6 알킬COOR110이며;
    각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬인데, 여기서 각각의 알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, OR130, C(O)R130, C(O)OR130, C(O)N(R130)2, N(R130)2, N(R130)C(O)R130, N(R130)S(O)2R130, OC(O)OR130, OC(O)N(R130)2, N(R130)C(O)OR130, N(R130)C(O)N(R130), SR130, S(O)R130, S(O)2R130, 또는 S(O)2N(R130)2인 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되며;
    또는 2개의 R150(동일 또는 상이한 원자에 결합됨)은 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    각각의 X는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이며;
    각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, 또는 -C2-C6 알케닐인데, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    각각의 Y'은 독립적으로 -[C(R150)2]p-, -C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 또는 헤테로시클일인데, 여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클일은 1 내지 3개의 Z 기로 치환되거나 비치환되며;
    각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
    각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  2. 제 1항에 있어서, Q는 헤테로아릴 또는 헤테로시클일이고, 각각이 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    .
  4. 제 3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
  5. 제 3항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    상기 화학식에서 x 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; y는 0, 1, 2, 또는 3이며; 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
  6. 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 화학식에서 J11은 -N- 또는 -CR200-인데,
    단, (i) J11이 N이면, J21은 -CR300-임을 조건으로 하며;
    (ii) J11이 -CR200-이면, J21은 N임을 조건으로 하며;
    R00은 G1 또는 G21인데, 단, R00 및 R500 중 유일한 하나가 G21인 것을 조건으로 하며;
    R200은 G1 또는 RC인데, 단, R00 및 R200 중 오직 하나만 G1인 것을 조건으로 하며;
    R300은 Q이며;
    R400은 RC 또는 Q인데, 단, R300 및 R400 중 유일한 하나가 Q인 것을 조건으로 하며;
    R500은 G1, G21 또는 RC인데, 단, R400 및 R500 중 유일한 하나가 RC인 것을 조건으로 하며;
    Q는 C3-6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일인데, 각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환되며;
    RQ는 독립적으로 C(R110)=C(R110)-COOH, 옥소, =S, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이며;
    G21은 -J0-K0인데, 여기서 J0 및 K0은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며; 각각의 RK는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, -Z, -Y-Z, 또는 -X-Y-Z이며;
    G1은 -L10-R인데, 여기서 L10은 결합 또는 -[C(R150)2]m-이며;
    R은 아릴 또는 헤테로아릴인데, 여기서 R은 1 내지 4개의 RA로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, SO2R110, OR110, SR110, SOR110, COR110, SO2N(R110)2, SO2NR110COR110, C≡N, C(O)OR110, CON(R110)2, CON(R110)OR110, OCON(R110)2, NR110COR110, NR110CON(R110)2, NR110COOR110, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110 또는 N(R110)2이고;
    RC는 -Z, 또는 -Y-Z이고;
    각각의 R100은 독립적으로 -R110, -C(=O)R110, -CO2R110, 또는 -SO2R110이며;
    각각의 R110은 독립적으로 -수소, -C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C1-C6 할로알킬, 또는 -N(R120)2이며, 여기서 R110 중 임의의 것은 1 내지 4개의 R120의 라디칼로 치환되거나 비치환되며;
    각각의 R120은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C0-C6 알킬N(R130)2, C1-C6할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C0-C6 알킬)C=O(OR130), C0-C6 알킬OR130, C0-C6 알킬COR130, C0-C6알킬SO2R130, C0-C6알킬CON(R130)2, C0-C6알킬CONR130OR130, C0-C6알킬SO2N(R130)2, C0-C6 알킬SR130, C0-C6 할로알킬OR130, C0-C6 알킬CN, -C0-C6 알킬N(R130)2, -NR130SO2R130, 또는 -OC0-6 알킬COOR130이고;
    각각은 R130은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이며;
    각각은 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, OR130, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)할로알킬이며;
    또는 2개의 R150(동일 또는 상이한 원자에 결합됨)은 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하며;
    각각은 X은 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R100)-이며;
    각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]p-, 또는 -C2-C6 알케닐인데, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    각각의 Z는 독립적으로 -H, 할로겐, -OR110, -SR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, -C(=O)N(R110)2, -N(R100)2, -N3, -NO2, -C(=N-OH)R110, -C(=S)N(R110)2, -CN, -S(=O)R110, -S(=O)N(R110)2, -S(=O)OR110, -S(=O)2R110, S(=O)2N(R110)2, -NR110COR110, -N(R110)C(=O)N(R110)2, -N(R110)COOR110, -N(R110)S(=O)2R110, -C(=O)N(R110)N(R110)2, -C(=O)N(R110)(OR110), -OC(=O)-R110, -OC(=O)-OR110, 또는 -OC(=O)-N(R110)2이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
  7. 제 6항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    .
  8. 제 7항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    .
  9. 제 8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    .
  10. 제 8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    .
  11. 제 8항에 있어서, G21이 -J0-K0이고, 여기서 J0 및 K0가 독립적으로 티에닐, 피롤일, 푸릴, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각은 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, J0가 1개 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐이며; K0가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고, 각각이 1 내지 4개의 RK 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, K0가 1 내지 3개의 RK 기로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, K0가 하나 이상의 S(=O)2(C1-6 알킬) 기로 치환된 페닐인, 화합물.
  15. 제 8항에 있어서, G1이 -L10-R이고, 여기서 L10은 결합이며; R이 1 또는 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, 각각의 RA가 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, -OR110, -SR110, -SO2R110, 또는 -C(O)OR110인, 화합물.
  17. 제 15항에 있어서, R이 하나 이상의 클로로 기로 치환된 페닐인, 화합물.
  18. 제 15항에 있어서, R이 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환된 페닐인, 화합물.
  19. 제 8항에 있어서, G1이 -L10-R이고, 여기서 L10은 -[C(R150)2]m-이고, 여기서 m은 1 또는 2이고; R이 1 또는 2개의 RA로 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, 각각의 RA가 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, N(R110)2, N(R110)CON(R110)2, CON(R110)2, SO2R110, OR110, SR110, 또는 C(O)OR110인, 화합물.
  21. 제 19항에 있어서, R이 하나 이상의 클로로 기로 치환된 페닐인, 화합물.
  22. 제 19항에 있어서, R이 하나 이상의 트리플루오로메틸 기로 치환된 페닐인, 화합물.
  23. 제 8항에 있어서, Q가 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, Q가 피롤일, 피라졸일, 푸릴, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각이 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, Q가 1,3-티아졸일; 1,2,4-옥사디아졸일; 1,2,5-옥사디아졸일; 1,3,4-옥사디아졸일; 1,3,5-옥사디아졸일; 피롤일; 티에닐; 피라졸일; 이미다졸일; 푸릴; 이속사졸일; 또는 1,3,5-티아디아졸일이고, 각각이 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  26. 제 8항에 있어서, Q가 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일인, 화합물.
  27. 제 8항에 있어서, Q가 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐(dioxolanyl), 옥사티올라닐(oxothiolanyl), 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각은 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  28. 제 8항에 있어서, Q가 4,5-디히드로-1,3-옥사졸일; 4,5-디히드로-1,3-티아졸일; 4,5-디히드로-1H,1'H-2,4'-이미다졸일; 피롤리디닐; 피페리디닐; 테트라히드로피라닐; 3,4-디히드로-2H-피라닐; 옥세타닐(oxetanyl), 또는 아제티디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  29. 제 8항에 있어서, Q가 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로알킬인, 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, Q가 1 또는 2개의 RQ로 치환된거나 비치환된, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인, 화합물.
  31. 제 29항에 있어서, Q가 CN, OH 또는 OC1-6 알킬로 치환된, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인, 화합물.
  32. 제 6항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    상기 화학식에서 x 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; y는 0, 1, 2, 또는 3이며; 각각의 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
  33. 제 32항에 있어서, Q가 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로아릴인, 화합물.
  34. 제 32항에 있어서, Q가 피롤일, 피라졸일, 푸릴, 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 또는 테트라졸일이고, 각각이 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  35. 제 34항에 있어서, Q가 1,3-티아졸일; 1,2,4-옥사디아졸일; 1,2,5-옥사디아졸일; 1,3,4-옥사디아졸일; 1,3,5-옥사디아졸일; 피롤일; 티에닐; 피라졸일; 이미다졸일; 푸릴; 이속사졸일; 또는 1,3,5-티아디아졸일이고, 각각이 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  36. 제 32항에 있어서, Q가 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클일인, 화합물.
  37. 제 32항에 있어서, Q가 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 1,3-디옥솔일, 1,3-옥사티올일, 또는 1,3-디티올일이고, 각각이 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  38. 제 32항에 있어서, Q가 4,5-디히드로-1,3-옥사졸일; 4,5- 디히드로-1,3-티아졸일; 4,5-디히드로-1H,1'H-2,4'-이미다졸일; 피롤리디닐; 피페리디닐; 테트라히드로피라닐; 3,4-디히드로-2H-피라닐; 또는 아제티디닐이고, 각각이 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  39. 제 32항에 있어서, Q가 1 내지 4개의 RQ로 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로알킬인, 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, Q가 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환된, 시클로펜틸 또는 시클로프로필인, 화합물.
  41. 제 39항에 있어서, Q가 OH 또는 OC1-6 알킬로 치환된, 시클로프로필 또는 시클로펜틸인, 화합물.
  42. 제 32항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    상기 화학식에서 x 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; y는 0, 1, 또는 2이며; 각각의 RK 및 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
  43. 제 42항에 있어서, 하기 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물:
    상기 화학식에서, x 및 z는 독립적으로 0 또는 1이고; y는 0, 1, 또는 2이며; 각각의 RK 및 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
  44. 제 43항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 화합물:
    상기 화학식에서, x 및 z는 독립적으로 0 또는 1이고; y는 0, 1, 또는 2이며; 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; 각각의 RK 및 RJ는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR110, -SO2R110, -COR110, -SO2N(R110)2, -C≡N, -C(O)OR110, -CON(R110)2, -NR110COR110, 또는 -N(R110)2이다.
  45. 하기 화학식에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Q는 C3-6 시클로알킬; 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 5 또는 6-원 헤테로시클일이고, 각각은 1 또는 2개의 RQ로 치환되거나 비치환되며;
    RQ는 독립적으로 옥소, =S, -Z, 또는 -Y-Z이고;
    G21은 -J0-K0이고, 여기서 J0 및 K0는 페닐이고, 각각은 1 또는 2개의 RK 기로 치환되거나 비치환되며; 각각의 RK는 독립적으로 할로겐, -Z, 또는 -Y-Z이고; G1은 -L10-R이고, 여기서 L10은 결합 또는 -[C(R150)2]-이며;
    R은 페닐이고, 여기서 R은 1 또는 2개의 RA 기로 치환되거나 비치환되며, 여기서 각각의 RA가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    RC는 -Z이고;
    각각의 R110은 독립적으로 수소 또는 -C1-C6 알킬이며;
    각각의 R150은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이며;
    각각의 Y는 독립적으로 -[C(R150)2]q-이고, 여기서 q는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
    각각의 Z는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -OR110, -C(=O)R110, -C(=O)OR110, 또는 -S(=O)2R110이다.
  46. 제 45항에 있어서, 각각의 RQ가 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, CF3, CN, 옥소, =S, C0-6 알킬OR110, -C(O)R110, 또는 -C(=O)OR110이고; 각각의 RK가 독립적으로 할로겐 또는 -S(=O)2R110이며; 각각의 RA가 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이며; RC가 H인, 화합물.
  47. 표 16 및 20에 나열된 화합물들로부터 선택된 제 1항에 따른 화합물.
  48. 제 1항, 제 6항, 제 45항, 또는 제47항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  49. 치료학적으로 유효량의 제 1항, 제 6항, 제 45항 또는 제 47항에 따른 화합물을 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나, 핵 수용체 활성이 연루된, 질환 또는 장애의 증상의 치료, 예방, 억제 또는 개선이 요망되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성에 의해 조절되거나 달리 이에 의해 영향받거나, 핵 수용체 활성이 연루된 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 억제 또는 개선하기 위한 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지방단백혈증(hyperlipoproteinemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 지방이영양증(Lipodystrophy), 고혈당증(hyperglycemia), 당뇨병(diabetes mellitus), 이상지질혈증(dyslipidemia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 담석질환(gallstone disease), 여드름(acne vulgaris), 여드름모양 피부 상태(acneiform skin conditions), 당뇨(diabetes), 파킨슨병(Parkinson's disease), 암, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 염증, 면역학적 장애(immunological disorders), 지질 장애(lipid disorders), 비만, 교란된 표피 장벽 기능에 의해 특징지워지는 상태, 표피 또는 점막의 방해된 분화 또는 과도한 증식의 상태, 또는 심혈관 장애(cardiovascular disorders)인, 방법.
  51. 제 1항, 제 6항, 제 45항, 또는 제 47항에 따른 화합물과 핵 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는, 핵 수용체 활성을 조절하는 방법.
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