CN104045635A - 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途 - Google Patents

3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104045635A
CN104045635A CN201410283144.2A CN201410283144A CN104045635A CN 104045635 A CN104045635 A CN 104045635A CN 201410283144 A CN201410283144 A CN 201410283144A CN 104045635 A CN104045635 A CN 104045635A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
isoxzzole
preparation
methoxyl group
pyrazoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410283144.2A
Other languages
English (en)
Inventor
李剑
陈莉莉
黄皇
司沛
沈旭
蒋华良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China University of Science and Technology
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
East China University of Science and Technology
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China University of Science and Technology, Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical East China University of Science and Technology
Priority to CN201410283144.2A priority Critical patent/CN104045635A/zh
Publication of CN104045635A publication Critical patent/CN104045635A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明主要涉及一种3,4,5-三取代的异恶唑类化合物及其用途。所述异恶唑类化合物为式I所示化合物(详见说明书)，或其在药学上可接受的盐。本发明所提供的异恶唑类化合物对核受体FXR表现出较强的抑制活性，这表明其可以作为针对核受体FXR开发成抗高胆固醇血症药物。

Description

3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途(即该类化合物在制备FXR受体拮抗剂类抗高胆固醇血症中的应用)，属于药物化学和药物治疗学领域。
背景技术
高胆固醇血症是高脂血症的一种，通常所说的高脂血症主要是指血胆固醇和/或甘油三酯升高，是人体脂肪代谢异常的表现，其主要分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合性高脂血症。血液中的脂蛋白包括血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)。
随着生物医学领域的突飞猛进和各个相关领域的紧密联系使得人们对于高胆固醇血症的研究越来越明晰，陆续的找出了很多相关靶点并揭示了其作用的机理。其中法尼酯衍生物受体(Fanesoid X Receptor，FXR)作为胆固醇代谢中重要的参与核受体，为高胆固醇血症的治疗药物提供了新的靶点。
1999年，FXR经证实为胆汁酸的转录因子，所以又被称为胆汁酸受体。在经过了20余年的科研活动同时在临床上用鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)治疗胆结石和肝部胆汁淤积症后，胆汁酸作为FXR的转录因子，最终见证了其作为信号分子的“复兴”。很多胆固醇的代谢产物，如胆汁酸(Bile acids,BA)，氧甾酮(Oxysterol)和胆甾烷酸(Cholestanoic acids)等，来源于不同分类的甾类分子，他们作为内分泌核受体和代谢类核受体的信号分子参与并介导了错综复杂的网络并最终控制脂类，类固醇和胆汁酸稳态，并涉及到葡萄糖利用，炎症以及癌症。胆固醇代谢的两条主要途径，一是经典途径，由CYP7A1为限速酶催化，中间产物为中性胆固醇，故又称中性途径(Neutral Pathway)，这一过程受到胆汁酸的负反馈调节；另一条是由CYP27A1(胆固醇27α羟化酶)催化的替代途径，因生成酸性中间产物所以又称为酸性途径(Acidic Pathway)。该途径仅占人体总胆汁酸合成的18％，并不受胆汁酸影响。
据目前的研究结果推测，胆汁酸是一个激素样信号分子，胆汁酸通过作用于他的受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用，这些证据有望使FXR成为一个新的治疗靶点，为高胆固醇血症、胆固醇性胆囊结石病、高甘油三酯血症、胆汁淤积肝病及II型糖尿病等疾病的治疗提供新的方向。未来通过对以FXR为靶标的新药开发，可成为治疗相关疾病的理想药物。
从小鼠的肝cDNA中分离出FXR后，发现胆汁酸能够结合到FXR的LBD区域，成为最早的内源性配体，比如CDCA，DCA和CA。这些天然配体的发现，为治疗肝胆管类疾病打开了新的领域。
发明内容
本发明所涉及的化合物具有全新的3,4,5-三取代异恶唑类结构，并选取与脂质代谢和胆汁酸代谢密切相关的FXR，进行的受体拮抗活性测试，活性结果显示，本发明大部分化合物对FXR都具有良好的拮抗活性，为今后进一步设计开发新型FXR受体拮抗剂类抗高胆固醇血症类药物奠定了基础。
本发明的一个目的是，提供一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物，所述3,4,5-三取代异恶唑类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中：R1为取代的C1～C4的烃基，或取代的5～6元芳环基或芳杂环基、联苯基或萘基；R2为C1～C4支链或直链的烷基，或3～6元的环烷基、芳环基或芳杂环基；R3～R7分别独立选自：氢(H)，卤素(F、Cl、Br或I)或C1～C3烷基中一种；
其中，所述取代的C1～C4的烃基的取代基选自：由羧基(曲线标记处为取代位，下同)和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；
所述取代的5～6元芳环基或芳杂环基、联苯基或萘基的取代基为
所述芳杂环基的杂原子为O、S和/或N。
本发明另一个目的在于，揭示了上述3,4,5-三取代异恶唑类化合物(式I所示化合物、其在药学上可接受的盐)的一种用途，即式I所示化合物或其在药学上可接受的盐在制备FXR抑制剂类抗高胆固醇血症的药物中的应用。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R1为取代的C1～C4的烃基；R2为C1～C4支链或直链的烷基，或3～6元的环烷基、芳环基或芳杂环基；R3～R7分别独立选自：氢(H)，卤素(F、Cl、Br或I)或C1～C3烷基中一种；
其中，所述取代的C1～C4的烃基的取代基选自：由羧基()和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；所述芳杂环基的杂原子为O和/或S。
进一步优选的R1是：取代的甲基、丙烯基或丙炔基；所述取代的甲基、丙烯基或丙炔基的取代基选自：由羧基()和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；
更进一步优选的R1是：由羧基()和/或甲氧基取代的苯基取代的甲基、丙烯基或丙炔基，或由羧基()取代的联苯基取代的甲基；
再更进一步优选的R1是：由或取代的甲基、丙烯基或丙炔基，或由羧基()取代的联苯基取代的甲基；
最佳的R1是：或
进一步优选的R2是：C1～C4支链或直链的烷基，3～5元环烷基，5～6元芳环基或5～6元芳杂环基；所述芳杂环基的杂原子为O或S；
再进一步优选的R2是：甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，呋喃基，噻吩基或苯基。
进一步优选的R3～R7，其分别独立选自：H，F，Cl，Br或甲基中一种。
在本发明另一个优选的技术方案中，R1为取代的5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、联苯基或萘基；R2为C1～C4支链或直链的烷基；R3～R7分别独立选自：氢(H)或卤素(F、Cl、Br或I)中一种；
其中，所述取代的5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、联苯基或萘基的取代基为所述芳杂环基的杂原子为O、S或N。
进一步优选的R1是：由羧基()取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基或联苯基；
最佳的R1是： 或
进一步优选的R2是：C1～C3支链或直链的烷基；最佳的R2是：异丙基。
进一步优选的R3～R7，其分别独立选自H或Cl中一种。
此外，本发明还提供一种制备式I所示化合物、及其中间体II～XV的制备方法，具体合成策略分别如下。
IA的合成：
式中，R1A为取代的C1～C4的烃基，所述取代的C1～C4的烃基的取代基选自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；R2～R7的含义与前文所述相同；R8为甲基或乙基；R1a为R1A的(羧酸)甲酯或乙酯。
具体包括如下步骤：
1)室温下将盐酸羟氨和氢氧化钠溶于水中，加入取代苯甲醛的乙醇溶液，90℃下搅拌24小时，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，过滤，用水洗涤滤饼，置于红外干燥箱中干燥得取代苯甲醛肟(中间体II)；
2)将中间体II溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温下加入N-氯代丁二酰亚胺，搅拌1小时后，将溶液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并酯层后用水洗涤酯层，饱和食盐水洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得到取代-N-羟基-氯代苯甲醛肟(中间体III)；
3)室温下将新制甲醇钠的甲醇溶液加入到取代甲酰乙酸酯的四氢呋喃溶液中，搅拌下加入中间体III。室温下搅拌15小时后减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分层后取酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得油状物。经硅胶柱层析法分离纯化得3-取代苯基-5-取代异恶唑-4-甲酸甲酯(中间体IV)；
4)氮气保护下，冰浴下将二异丁基氢化铝的甲苯溶液滴加至中间体IV的四氢呋喃溶液中，恢复至室温后搅拌15小时。重新将溶液冷却至0℃，缓慢依次滴加甲醇和水，生成凝胶状悬浮物。过滤后用乙酸乙酯萃取滤液三次，合并酯层，用水和饱和食盐水先后洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得3-取代苯基-4-羟甲基-5-取代异恶唑(中间体V)；
5)将中间体V溶于乙醚中，氮气保护下于冰浴中滴加三溴化磷。溶液置于室温下搅拌4小时后，将溶液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取三次，合并酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得3-取代苯基-4-溴甲基-5-取代异恶唑(中间体VI)；
6)室温搅拌下，将水合肼滴加至(2E)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，回流1小时，减压蒸馏除去溶剂得3-羟基-1H-吡唑(中间体VII)；
7)95℃下，将乙酸酐缓慢滴加至中间体VII的吡啶溶液中，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入乙醚在室温下搅拌10小时，过滤后得1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑(中间体VIII)；
8)室温下将中间体VIII溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入中间体VI和碳酸钾，搅拌10小时。将溶液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并酯层后用水洗涤酯层，饱和食盐水洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析后得1-乙酰基-3-(3’-取代苯基-5’-取代异恶唑-4’-亚甲氧基)-1H-吡唑(中间体IX)；
9)将中间体IX溶解于甲醇:四氢呋喃:水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得3-(3’-取代苯基-5’-取代异恶唑-4’-亚甲氧基)-1H-吡唑(中间体X)；
10)室温下将中间体X溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴代物(R1aBr)和碳酸钾，搅拌10小时。将溶液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并酯层后用水洗涤酯层，饱和食盐水洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析后得1-取代-3-(3’-取代苯基-5’-取代异恶唑-4’-亚甲氧基)-1H-吡唑(中间体Ⅺ)；
11)将中间体Ⅺ溶解于甲醇:四氢呋喃:水的混合溶剂中，加入氢氧化钾，50℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得1-取代-3-(3’-取代苯基-5’-取代异恶唑-4’-亚甲氧基)-1H-吡唑(目标物之一，化合物IA)；
IB的合成：
式中，R1B为由羧基()取代的5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、联苯基或萘基；R2～R7的含义与前文所述相同；R1b为R1B的(羧酸)甲酯或乙酯。
具体包括如下步骤：
1)室温下将中间体VIII溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴化苄和碳酸钾，搅拌10小时。将溶液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并酯层后用水洗涤酯层，饱和食盐水洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析后得1-乙酰基-3-苄氧基-1H-吡唑(中间体XII)；
2)将中间体XII溶解于甲醇:四氢呋喃:水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得3-苄氧基-1H-吡唑(中间体XIII)；
3)室温下将碳酸铯，碘化亚铜和溴代物加入到无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入中间体XIII后，氮气保护下将混合液置于120℃中搅拌15小时。加入乙酸乙酯稀释体系，过滤除去固体，用水和饱和食盐水洗涤滤液。干燥后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析分离纯化得1-取代-3-苄氧基-1H-吡唑(中间体XIV)；
4)将中间体XIV溶于甲醇中，加入钯/碳，在氢气气氛下40℃搅拌10小时。过滤除去钯/碳，减压蒸馏除去溶剂得1-取代-3-羟基-1H-吡唑(中间体XV)；
5)室温下将中间体XV溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-取代苯基-4-溴甲基-5-取代异恶唑和碳酸钾，搅拌10小时。将溶液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并酯层后用水洗涤酯层，饱和食盐水洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析后得1-取代-3-(3’-取代苯基-5’-取代异恶唑-4’-亚甲氧基)-1H-吡唑(中间体XVI)；
6)将中间体XVI溶解于甲醇:四氢呋喃:水的混合溶剂中，加入氢氧化钾，50℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得1-取代-3-[3’-取代苯基-5’-取代异恶唑-4’-亚甲氧基]-1H-吡唑(目标物之一，化合物IB)；
根据上述制备方法的教导，本领域普通技术人员无需创造性劳动，即可获得式I所包含的所有化合物。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1
2,6-二氯苯甲醛肟(中间体II-1)的制备
室温下将盐酸羟氨(11克)和氢氧化钠(6.3克)溶于水中，加入2,6-二氯苯甲醛(25克)的乙醇(200毫升)溶液，90℃下搅拌24小时，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，过滤，用水(2×100毫升)洗涤滤饼，置于红外干燥箱中干燥得2,6-二氯苯甲醛肟(26克，收率96％)，中间体II-1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.22(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.48–7.36(m,1H)；
实施例2
2,6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟(中间体III-1)的制备
将中间体II-1(26克)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150毫升)中，室温下加入N-氯代丁二酰亚胺(9.2克)，搅拌1小时后，将溶液倒入水(200毫升)中，乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并酯层后用水(3×100毫升)洗涤酯层，饱和食盐水(50毫升)洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得到2,6-二氯-N-羟基-氯代苯甲醛肟(30克，收率97％)，中间体III-1。ESI-MS m/z223.9[M+H]+。
实施例3
3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸甲酯(中间体IV-1)的制备
室温下将新制甲醇钠的甲醇溶液(70毫升，0.5M)加入到异丁酰乙酸乙酯(4.4克)的四氢呋喃溶液中，搅拌下加入中间体III-1(7克)。室温下搅拌15小时后减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)，分层后取酯层，用饱和食盐水洗涤(50毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤除去溶剂得油状物。经硅胶柱层析法分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:15(v/v))得3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-甲酸乙酯(6克，收率58％)，中间体IV-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46–7.37(m，2H),7.37–7.31(m,1H),3.95–3.81(m,1H),3.67(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H)；
实施例4
3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-异丙基异恶唑(中间体V-1)的制备
氮气保护下，冰浴下将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(20毫升，1.5M)滴加至中间体IV-1(4.2克)的四氢呋喃溶液中，恢复至室温后搅拌15小时。重新将溶液冷却至0℃，缓慢依次滴加甲醇(2毫升)和水(20毫升)，生成凝胶状悬浮物。过滤后用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取滤液三次，合并酯层，用水(20毫升)和饱和食盐水(20毫升)先后洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得3-(2,6-二氯苯基)-4-羟甲基-5-异丙基异恶唑(3.5克，收率90％)，中间体V-1。ESI-MS m/z286.0[M+H]+。
实施例5
3-(2,6-二氯苯基)-4-溴甲基-5-异丙基异恶唑(中间体VI-1)的制备
将中间体V-1(2.9克)溶于乙醚(50毫升)中，氮气保护下于冰浴中缓慢滴加三溴化磷(1毫升)。溶液置于室温下搅拌4小时后，将溶液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)中，乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得3-(2,6-二氯苯基)-4-溴甲基-5-异丙基异恶唑(3.4克，98％)，中间体VI-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.32(dq,J＝14.0,6.9Hz,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例6
3-羟基-1H-吡唑(中间体VII)的制备
室温搅拌下，将水合肼(2.8g，98％水溶液)滴加至(2E)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(5.8克)的甲醇(10毫升)溶液中，回流1小时，减压蒸馏除去溶剂得3-羟基-1H-吡唑(4.1克，收率98％)，中间体VII。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.26(s,1H),9.93(s,1H),7.35(s,1H),5.43(s,1H).
实施例7
1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑(中间体VIII)的制备
95℃下，将乙酸酐(4.7毫升)缓慢滴加至中间体VII(4.1克)的吡啶(20毫升)溶液中，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入乙醚(40毫升)在室温下搅拌10小时，过滤后得1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑(5.1克，收率83％)，中间体VIII。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.97(s,1H),8.13(s,1H),6.01(s,1H),2.48(s,3H).
实施例8，
1-乙酰基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑(中间体IX-1)的制备
室温下将中间体VIII(1.3克)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入中间体VI-1(3.4克)和碳酸钾(2.8克)，搅拌10小时。将溶液倒入水(100毫升)中，乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并酯层后用水(3×100毫升)洗涤酯层，饱和食盐水(50毫升)洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5(v/v))后得1-乙酰基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑(3.5克，收率89％)，中间体IX-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.37–7.29(m,1H),5.83(s,1H),5.01(s,2H),3.41(dq,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.52(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例9
3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑(中间体X-1)的制备
将中间体IX-1(3.5克)溶解于甲醇:四氢呋喃:水＝3:3:1的混合溶剂(14毫升)中，加入氢氧化钠(80毫克)，室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯(20毫升)萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑(3.1克，收率99％)，中间体X-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),5.62(s,1H),4.91(s,2H),3.46–3.33(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例10
4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸甲酯(中间体XI-1)的制备
室温下将中间体X-1(3.1克)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.2克)和碳酸钾(2.8克)，搅拌10小时。将溶液倒入水(100毫升)中，乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并酯层后用水(3×100毫升)洗涤酯层，饱和食盐水(50毫升)洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5(v/v))后得4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸甲酯(4.5克，收率90％)，化合物XI-1。
ESI-MS m/z500.1[M+H]+；
实施例11
4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(化合物IA-1，以下简记为“IA-1”)的制备
将中间体X-1(1克)溶解于甲醇:四氢呋喃:水＝3:3:1的混合溶剂(7毫升)中，加入氢氧化钾(110毫克)，50℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯(10毫升)萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(950毫克，收率98％)，IA-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.56(s，1H),8.05(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝0.8Hz,1H),5.59(s,1H),5.18(s,2H),4.92(s,2H),3.40(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcdC24H21Cl2N3O4(M+)485.0909,found485.0913.
实施例12
3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(IA-2)的制备
将实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成3-溴甲基苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(IA-2)。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:7.90(d,J＝6.8Hz，1H),7.80(s,1H),7.52–7.27(m,6H),5.49(s,1H),5.10(s,2H),4.84(d,J＝1.4Hz,2H),3.37(dt,J＝15.6,7.8,6.3Hz,1H),1.30(dd,J＝7.0,1.4Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcd C24H21Cl2N3O4(M+)485.0909,found485.0908.
实施例13
2-甲氧基-4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(IA-3)的制备
将实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成2-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-甲氧基-4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(IA-3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),5.58(d,J＝2.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.89(s,2H),3.97(s,3H),3.39(dt,J＝13.9,7.1Hz,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcd C25H24Cl2N3O5[M+H]+516.1093,found516.1101.
实施例14
3-甲氧基-4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(IA-4)的制备
将实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物3-甲氧基-4-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基}苯甲酸(IA-4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.30(dd,J＝9.1,7.1Hz,2H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),5.54(d,J＝2.3Hz,1H),5.17(s,2H),4.92(s,2H),3.91(s,3H),3.42–3.36(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcd C25H24Cl2N3O5[M+H]+516.1093,found516.1063.
实施例15
(E)-3-{3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-取代}-丙-1-烯基}苯甲酸(IA-5)的制备
将实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成3-(3-溴丙基-1-烯)苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物(E)-3-{3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-取代}-丙-1-烯基}苯甲酸(IA-5)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.07(s,1H),7.98(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),7.20(s,1H),6.57(d,J＝15.4Hz,2H),6.39(d,J＝16.2Hz,2H),5.57(s,1H),4.96(s,2H),4.77(d,J＝4.8Hz,2H),3.43(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcd C26H24Cl2N3O4[M+H]+512.1144,found512.1129.
实施例16
(E)-4-{3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-取代}-丙-1-烯基}苯甲酸(IA-6)的制备
将实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4-(3-溴丙基-1-烯)苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物(E)-4-{3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-取代}-丙-1-烯基}苯甲酸(IA-6)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.33–7.28(m,1H),7.20(s,1H),6.57(d,J＝12.9Hz,1H),6.44(d,J＝14.4Hz,2H),5.57(s,1H),4.96(s,2H),4.78(s,2H),3.47–3.37(m,2H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcd C26H24Cl2N3O4[M+H]+512.1144,found512.1134.
实施例17
3-{3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-取代}-丙-1-炔基}苯甲酸(IA-7)的制备
将实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4-(3-溴丙基-1-炔)苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物3-{3-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-取代}-丙-1-炔基}苯甲酸(IA-7)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.17(s,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(dd,J＝5.1,2.7Hz,3H),7.31(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),5.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.95(s,2H),4.92(s,2H),3.43(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcd C26H22Cl2N3O4[M+H]+510.0987,found510.0969.
实施例18
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-8)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成乙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-8)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,3H),7.31(d,J＝7.9Hz,3H),7.26(s,1H),7.20–7.08(m,3H),5.53(s,1H),5.09(s,2H),4.94(s,2H),2.50(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd C28H22Cl2N3O4[M+H]+534.0987,found534.0992.
实施例19
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-乙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-9)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成丙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-乙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-9)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,3H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.09(s,1H),5.52(s,1H),5.06(s,2H),4.94(s,2H),2.93(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd C29H24Cl2N3O4[M+H]+548.1144,found548.1146.
实施例20
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-10)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成丁酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-乙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸IA-10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.36(t,J＝7.0Hz,3H),7.34–7.28(m,3H),7.15(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(s,1H),5.51(s,1H),5.05(s,2H),4.94(s,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,3H),1.80(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd C30H5Cl2N3NaO4[M+Na]+584.1120,found584.1111.
实施例21
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-11)的制备
实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-11)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,3H),7.31(t,J＝6.8Hz,3H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(s,1H),5.52(s,1H),5.09(s,2H),4.96(s,2H),3.41(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,5H).HRMS(ESI)m/z calcd C30H25Cl2N3NaO4[M+Na]+584.1120,found584.1113.
实施例22
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-叔丁基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-12)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成特戊酰基乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-叔丁基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-12)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝6.9Hz,1H),7.40–7.27(m,5H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.02(s,1H),5.50(s,1H),4.98(s,2H),4.94(s,2H),1.50(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd C31H28Cl2N3O4[M+H]+576.1457,found576.1454.
实施例23
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-13)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-13)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.0Hz,3H),7.31(d,J＝7.4Hz,3H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(s,1H),5.54(s,1H),5.03(s,2H),4.98(s,2H),2.28(dd,J＝10.3,4.7Hz,1H),1.23(d,J＝5.2Hz,2H),1.07(d,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd C30H24Cl2N3O4[M+H]+560.1144,found560.1125.
实施例24
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-环丁基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-14)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丁基-3-氧代丙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-环丁基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-14)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,3H),7.34–7.27(m,3H),7.16(d,J＝6.9Hz,2H),7.09(s,4H),5.51(s,1H),5.07(s,2H),4.91(s,2H),3.93–3.83(m,1H),2.62–2.48(m,2H),2.35(dd,J＝17.9,10.4Hz,2H),1.83(dd,J＝13.7,8.2Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd C31H26Cl2N3O4[M+H]+574.1300,found574.1298.
实施例25
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-环戊基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-15)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-环戊基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-15)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,3H),7.30(t,J＝7.7Hz,3H),7.15(d,J＝7.4Hz,2H),7.07(s,1H),5.51(s,1H),5.02(s,2H),4.92(s,2H),3.45(dd,J＝14.9,7.2Hz,1H),2.00–1.81(m,5H),1.75–1.62(m,2H),1.32–1.19(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd C32H28Cl2N3O4[M+H]+588.1457,found588.1452.
实施例26
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-16)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(呋喃-2-基)-3-氧代丙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-16)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.48–7.41(m,1H),7.39(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(dd,J＝11.2,7.3Hz,3H),7.18(d,J＝5.1Hz,2H),7.09(d,J＝10.7Hz,2H),6.57(s,1H),5.51(s,1H),5.26(s,2H),5.11(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcdC31H22Cl2N3O5[M+H]+586.0937,found586.0934.
实施例27
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-17)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(噻吩-2-基)-3-氧代丙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-17)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝7.0Hz,2H),7.75(s,1H),7.61–7.53(m,3H),7.48–7.41(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,4H),7.19(s,2H),5.58(s,1H),5.15(s,4H).HRMS(ESI)m/z calcd C31H22Cl2N3O4S[M+H]+602.0708,found602.0699.
实施例28
2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-18)的制备
将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成苯甲酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氯苯基)-5-苯基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-18)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97–7.88(m,3H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,3H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,4H),7.17(d,J＝6.8Hz,2H),7.08(s,1H),5.53(s,1H),5.13(s,2H),5.07(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd C33H23Cl2N3NaO4[M+Na]+618.0963,found618.0954.
实施例29
2-{3-[3-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-19)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二氟苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成乙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-19)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.1Hz,1H),7.48–7.29(m,6H),7.17(s,3H),7.00(s,2H),5.53(s,1H),5.12(s,2H),5.03(s,2H),2.53(d,J＝18.6Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C28H21F2N3O4(M+)501.1500,found501.1501.
实施例30
2-{3-[3-(2,6-二溴苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-20)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二溴苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成乙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二溴苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-20)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.68–7.53(m,3H),7.44(t,J＝7.1Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),7.14(d,J＝3.8Hz,4H),5.55(s,1H),5.09(s,2H),4.96(d,J＝14.6Hz,2H),2.53(d,J＝24.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C28H21Br2N3O4(M+)620.9899,found620.9896.
实施例31
2-{3-[3-(2,6-二甲基苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-21)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二甲基苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成乙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二甲基苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-21)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,3H),7.18–7.06(m,3H),7.05(s,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,2H),5.45(s,1H),5.04(s,2H),4.76(s,2H),2.45(d,J＝6.5Hz,3H),2.02(s,6H).HRMS(EI)m/z calcdC30H27N3O4(M+)493.2002,found493.2011.
实施例32
2-[3-(3-苯基-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基)-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基]苯甲酸(IA-22)的制备
将实施例2中的2,6-二氯苯甲醛肟替换成苯甲醛肟，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成乙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-[3-(3-苯基-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基)-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基]苯甲酸(IA-22)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,4H),7.33(d,J＝7.1Hz,3H),7.19(s,3H),5.68(s,1H),5.06(d,J＝26.9Hz,4H),2.47(d,J＝12.2Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C28H23N3O4(M+)465.1689,found465.1688.
实施例33
2-{3-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-23)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2-氯苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成乙酰乙酸乙酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝14.9Hz,4H),7.27(d,J＝8.3Hz,3H),7.12(s,3H),5.53(s,1H),5.06(s,2H),4.99(s,2H),2.48(d,J＝17.1Hz,3H).HRMS(EI)m/z calcd C28H22ClN3O4(M+)499.1299,found499.1297.
实施例34
2-{3-[3-(2,6-二氟苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-24)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二氟苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氟苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-24)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(dd,J＝13.9,5.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝6.9Hz,3H),7.16(d,J＝6.1Hz,2H),7.10(s,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,2H),5.54(s,1H),5.09(s,4H),2.25(s,1H),1.21(s,2H),1.08(s,2H).HRMS(EI)m/z calcd C30H23F2N3O4(M+)527.1657,found527.1658.
实施例35
2-{3-[3-(2,6-二溴苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-25)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二溴苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二溴苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-25)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝10.3Hz,3H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,4H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.57(s,1H),5.10(s,2H),5.02(s,2H),2.29(s,1H),1.24(s,2H),1.08(d,J＝7.3Hz,2H).HRMS(EI)m/z calcdC30H23Br2N3O4(M+)647.0055,found647.0061.
实施例36
2-{3-[3-(2,6-二甲基苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-26)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二甲基苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二甲基苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-26)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,3H),7.18(s,3H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,2H),5.55(s,1H),5.10(s,2H),4.88(s,2H),1.24(s,2H),1.09(s,2H).HRMS(EI)m/z calcd C32H29N3O4(M+)519.2158,found519.2156.
实施例37
2-[3-(3-苯基-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基)-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基]苯甲酸(IA-27)的制备
将实施例2中的2,6-二氯苯甲醛肟替换成苯甲醛肟，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-[3-(3-苯基-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基)-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基]苯甲酸(IA-27)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,2H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,4H),7.33(d,J＝7.1Hz,3H),7.21(d,J＝7.3Hz,3H),5.72(s,1H),5.17(s,2H),5.14(s,2H),2.23(s,1H),1.18(s,2H),1.04(d,J＝6.8Hz,2H).HRMS(EI)m/z calcd C30H25N3O4(M+)491.1845,found491.1847.
实施例38
2-{3-[3-(2-氟苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-28)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2-氯苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2-氟苯基)-5-环丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-28)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(d,J＝7.4Hz,5H),7.16(s,3H),5.57(s,1H),5.17(s,2H),5.09(s,2H),2.26(s,1H),1.23(d,J＝5.0Hz,2H),1.10(s,2H).HRMS(EI)m/z calcd C30H24ClN3O4(M+)525.1455,found525.1450.
实施例39
2-{3-[3-(2,6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-29)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二氟苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-29)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(dd,J＝16.1,8.0Hz,2H),7.30–7.21(m,3H),7.09(s,3H),7.02(s,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,2H),5.49(s,1H),5.11(s,2H),4.98(s,2H).HRMS(EI)m/z calcd C31H21F2N3O4S(M+)569.1221,found569.1222.
实施例40
2-{3-[3-(2,6-二溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-30)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二溴苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-30)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝6.6Hz,1H),7.72(d,J＝16.8Hz,1H),7.62(s,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.31(s,4H),7.17(s,5H),5.59(s,1H),5.10(s,4H).HRMS(ESI)m/z calcd C31H21Br2N3NaO4S[M+Na]+711.9717,found711.9510.
实施例41
2-{3-[3-(2,6-二甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-31)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2,6-二甲基苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2,6-二甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-31)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J＝15.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.21(dd,J＝12.8,4.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,4H),7.09(d,J＝7.1Hz,3H),5.58(s,1H),5.08(s,2H),4.98(s,2H),2.15(s,6H).HRMS(EI)m/z calcd C33H27N3O4S(M+)561.1722,found561.1724.
实施例42
2-{3-[3-苯基-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-32)的制备
将实施例2中的2,6-二氯苯甲醛肟替换成苯甲醛肟，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-苯基-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-32)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(s,2H),7.66(s,1H),7.54(d,J＝15.0Hz,3H),7.46(s,4H),7.33(s,4H),7.22(s,2H),7.16(s,1H),5.75(s,1H),5.27(s,2H),5.18(s,2H).HRMS(EI)m/z calcd C31H23N3O4S(M+)533.1409,found533.1408.
实施例43
2-{3-[3-(2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-33)的制备
将实施例1中的2,6-二氯苯甲醛替换成2-氯苯甲醛，将实施例3中的异丁酰乙酸乙酯替换成3-(噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯，实施例10中的4-溴甲基苯甲酸甲酯替换成4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1～11，得化合物2-{3-[3-(2-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-亚甲基-苯-4-基}苯甲酸(IA-33)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.60–7.51(m,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.36(m,3H),7.33(t,J＝7.7Hz,4H),7.14(d,J＝9.0Hz,4H),5.58(s,1H),5.15(s,2H),5.10(s,2H).HRMS(EI)m/z calcd C31H22ClN3O4S(M+)567.1020,found567.1016.
实施例44
1-乙酰基-3-苄氧基-1H-吡唑(中间体XII)的制备
室温下将中间体VIII(2.6克，1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，加入溴化苄(3.4克)和碳酸钾(2.8克)，搅拌10小时。将溶液倒入水(100毫升)中，乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并酯层后用水(3×100毫升)洗涤酯层，饱和食盐水(50毫升)洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3(v/v))后得1-乙酰基-3-苄氧基-1H-吡唑(4.1克，收率95％)，中间体XII；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),6.00(d,J＝3.0Hz,1H),5.29(s,2H),2.61(s,3H).
实施例45
3-苄氧基-1H-吡唑(中间体XIII)的制备
将中间体XII(4.1克)溶解于的甲醇:四氢呋喃:水＝3:3:1混合溶剂(14毫升)中，加入氢氧化钠，室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得3-苄氧基-1H-吡唑(3.1克，收率94％)，中间体XIII。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,2H),7.34–7.28(m,2H),5.76(d,J＝2.1Hz,1H),5.22(s,2H).
实施例46
3-(3-苄氧基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间体XIV-1)的制备
室温下将碳酸铯(652毫克)，碘化亚铜(90毫克)和3-溴苯甲酸甲酯(214毫克)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺中(5毫升)，加入中间体XIII(174毫克)后，氮气保护下将混合液置于120℃中搅拌15小时。加入乙酸乙酯(20毫升)稀释体系，过滤除去固体，用水(3×20毫升)和饱和食盐水(10毫升)洗涤滤液。干燥后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:25(v/v))得1-取代-3-苄氧基-1H-吡唑(90毫克，收率30％)，中间体XIV-1。
ESI-MS m/z309.1[M+H]+。
实施例47
3-(3-羟基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间体XV-1)的制备
将中间体XIV-1(90毫克)溶于甲醇(10毫升)中，加入钯/碳(18毫克，10％钯)，在氢气气氛下40℃搅拌10小时。过滤除去钯/碳，减压蒸馏除去溶剂得1-取代-3-羟基-1H-吡唑(70毫克，收率98％)，中间体XV-1；
ESI-MS m/z219.1[M+H]+。
实施例48
3-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲酯(中间体XVI-1)的制备
室温下将中间体XV-1(70毫克)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入3-(2,6-二氯苯基)-4-溴甲基-5-异丙基异恶唑(120毫克)和碳酸钾(110毫克)，搅拌10小时。将溶液倒入水(50毫升)中，乙酸乙酯(50毫升)萃取，合并酯层后用水(3×50毫升)洗涤酯层，饱和食盐水(30毫升)洗涤酯层。用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5(v/v))后得3-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸甲酯(130毫克，收率84％)，中间体XVI-1；
ESI-MS m/z486.1[M+H]+。
实施例49
3-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(IB-1)的制备
将中间体XVI-1(130毫克)溶解于甲醇:四氢呋喃:水＝3:3:1的混合溶剂(7毫升)中，加入氢氧化钾(55毫克)，50℃下搅拌10小时。减压蒸馏除去有机溶剂，用盐酸调节pH至5，加入乙酸乙酯(10毫升)萃取，用无水硫酸镁干燥酯层后过滤，减压蒸馏除去溶剂得3-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(IB-1)；
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ:11.37(s,1H),8.37–8.28(m,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.97–7.85(m,2H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(qd,J＝9.3,4.4Hz,2H),5.85(d,J＝2.6Hz,1H),5.15(s,2H),3.67(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(ESI)m/z calcdC23H19Cl2N3NaO4[M+Na]+494.0650,found494.0650。
实施例50
4-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(IB-2)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为4-溴苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物4-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}苯甲酸(IB-2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(s,1H),5.09(s,2H),3.55–3.43(m,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcd C23H19Cl2N3O4(M+)471.0753,found471.0767.
实施例51
6-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}萘-2-甲酸(IB-3)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为6-溴萘甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物6-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}萘-2-甲酸(IB-3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.32–7.25(m,4H),5.88(s,1H),5.13(s,2H),3.52(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcd C27H21Cl2N3O4(M+)521.0909,found521.0916.
实施例52
6-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸(IB-4)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为6-溴吡啶-3-甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物6-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-甲酸(IB-4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H),8.37(d,J＝7.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.44–7.35(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),5.86(d,J＝2.6Hz,1H),5.07(s,2H),3.53–3.38(m,1H),2.14(s,1H),1.50–1.40(m,6H).HRMS(EI)m/z calcd C22H18Cl2N4O4(M+)472.0705,found472.0714.
实施例53
5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}噻吩-2-甲酸(IB-5)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为5-溴噻吩-2-甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}噻吩-2-甲酸(IB-5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.71(d,J＝4.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(dd,J＝16.2,7.6Hz,2H),6.83(d,J＝4.1Hz,1H),5.81(d,J＝2.5Hz,1H),5.03(s,2H),3.49(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcdC21H17Cl2N3O4S(M+)477.0317,found477.0331
实施例54
5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}呋喃-2-甲酸(IB-6)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为5-溴呋喃-2-甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基}呋喃-2-甲酸(IB-6)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.44–7.35(m,3H),7.30(dd,J＝14.9,6.1Hz,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),5.81(d,J＝2.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.51–3.39(m,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcd C21H17Cl2N3O5(M+)461.0545,found461.0544
实施例55
4-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基-苯-4-基}苯甲酸(IB-7)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为4'-溴联苯-4-甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物4-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基-苯-4-基}苯甲酸(IB-7)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.78–7.60(m,6H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(s,2H),5.81(d,J＝2.1Hz,1H),5.06(s,2H),3.48(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcd C29H23Cl2N3O4(M+)547.1066,found547.1068
实施例56
4-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基-苯-3-基}苯甲酸(IB-8)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为3'-溴联苯-4-甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物4-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基-苯-3-基}苯甲酸(IB-8)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝10.1Hz,3H),7.56–7.44(m,3H),7.37–7.31(m,2H),7.25–7.19(m,1H),5.80(d,J＝2.1Hz,1H),5.07(s,2H),3.47(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.43(t,J＝7.6Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcdC29H23Cl2N3O4(M+)547.1066,found547.1077
实施例57
3-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基-苯-4-基}苯甲酸(IB-9)的制备
将实施例46中的3-溴苯甲酸甲酯替换为4'-溴联苯-3-甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例44～49，得化合物3-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基-异恶唑-4-亚甲氧基]-1H-吡唑-1-基-苯-4-基}苯甲酸(IB-9)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(dd,J＝20.0,8.0Hz,3H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.33–7.28(m,1H),5.80(s,1H),5.07(s,2H),3.54–3.43(m,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(EI)m/z calcd C29H23Cl2N3O4(M+)547.1066,found547.1068。
实施例58
本发明的化合物针对FXR拮抗效果的实验及活性结果
对所合成的42个化合物进行FXR拮抗活性测试，20μM浓度下对FXR的拮抗率的测定在384孔白板中进行，体系为50μL。体系包含10nM GST-FXRα-LBD、0.03nM anti-GST-(Eu)K、100nM Biotin-SRC1和1.66nM SA/XL665，同时按照实验设计加入20μM的化合物，并设置阳性对照(50μM CDCA)和阴性对照(DMSO)。缓冲液为50mM Hepes，pH7.0，0.125mM KF，pH7.0，0.125％CHAPS，0.05％dry milk)。室温孵育30min后，通过SpectraMax M5MicroplateReader)酶标仪检测668nm和620nm的荧光值。
荧光值转化为化合物拮抗率的方法如下公式所示：
Rate＝100*[(1000*A668/A620CDCA-1000*A668/A620DMSO)-(1000*A668/A620COMPOUND-1000*A668/A620DMSO)]/(1000*A668/A620CDCA-1000*A668/A620DMSO)
式中：A668表示668nm下对应物质的荧光值，A620表示620nm下对应物质的荧光值，1000*A668/A620可由仪器直接输出。
实验结果有31个化合物在20μM浓度下对FXR的拮抗率大于20％，19个化合物在20μM浓度下对FXR的拮抗率大于40％。选取20μM浓度下对FXR的拮抗率大于35％的所有化合物进行分子水平的IC50值测定。IC50值的测定在384孔白板中进行，体系为50μL。体系包含10nM GST-FXRα-LBD、0.03nM anti-GST-(Eu)K、100nM Biotin-SRC1和1.66nM SA/XL665，同时按照实验设计加入不同浓度的化合物，并设置阳性对照(50μM CDCA)和阴性对照(DMSO)。缓冲液为50mM Hepes，pH7.0，0.125mM KF，pH7.0，0.125％CHAPS，0.05％drymilk)。室温孵育30min后，通过SpectraMax M5Microplate Reader)酶标仪检测668nm和620nm的荧光值。(荧光值转化为化合物拮抗率的方法同上)
最后根据不同浓度下化合物的拮抗率由Origin7.0拟合曲线计算生成IC50值。表1.为化合物IA-1～IA-33及IB-1～IB-9在20μM浓度下对FXR的拮抗率及IC50值。IC50值为化合物达到40μM下GS拮抗效果的50％时的浓度。
表1
续表1
由表1可以看出，本发明的具有结构通式I的3,4,5-三取代异恶唑类化合物大部分具有FXR拮抗活性，有8个化合物的分子水平的IC50值介于1～10μM之间，具有强效的FXR拮抗活性，说明本发明的化合物为FXR拮抗剂类抗高胆固醇血症药物。
本发明提供的3,4,5-三取代异恶唑类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在FXR拮抗活性实验中显示出较强的拮抗活性，因此有望开发成针对FXR为靶点的抗高胆固醇血症药物。

Claims (15)

1.一种3,4,5-三取代的异恶唑类化合物，所述的异恶唑类化合物为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：
式I中：R1为取代的C1～C4的烃基，或取代的5～6元芳环基或芳杂环基、联苯基或萘基；R2为C1～C4支链或直链的烷基，或3～6元的环烷基、芳环基或芳杂环基；R3～R7分别独立选自：氢，卤素或C1～C3烷基中一种；
其中，所述取代的C1～C4的烃基的取代基选自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；
所述取代的5～6元芳环基或芳杂环基、联苯基或萘基的取代基为羧基；
所述芳杂环基的杂原子为O、S和/或N。
2.如权利要求1所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1为取代的C1～C4的烃基；R2为C1～C4支链或直链的烷基，或3～6元的环烷基、芳环基或芳杂环基；R3～R7分别独立选自：氢，卤素或C1～C3烷基中一种；
其中，所述取代的C1～C4的烃基的取代基选自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种；所述芳杂环基的杂原子为O和/或S。
3.如权利要求2所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1是：取代的甲基、丙烯基或丙炔基；
所述取代的甲基、丙烯基或丙炔基的取代基选自：由羧基和/或甲氧基取代的苯基或联苯基中一种。
4.如权利要求3所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1是：由 或取代的甲基、丙烯基或丙炔基，或由羧基取代的联苯基取代的甲基。
5.如权利要求4所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1是： 或
6.如权利要求2所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R2是：C1～C4支链或直链的烷基，3～5元环烷基，5～6元芳环基或5～6元芳杂环基；所述芳杂环基的杂原子为O或S。
7.如权利要求6所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R2是：甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，呋喃基，噻吩基或苯基。
8.如权利要求2所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R3～R7分别独立选自：H，F，Cl，Br或甲基中一种。
9.如权利要求1所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1为取代的5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、联苯基或萘基；R2为C1～C4支链或直链的烷基；R3～R7分别独立选自：氢或卤素中一种；
其中，所述取代的5～6元芳环基、5～6元芳杂环基、联苯基或萘基的取代基为羧基；
所述芳杂环基的杂原子为O、S或N。
10.如权利要求9所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1是：由羧基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基或联苯基。
11.如权利要求10所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R1是： 或
12.如权利要求9所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R2是：C1～C3支链或直链的烷基。
13.如权利要求12所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R2是：异丙基。
14.如权利要求9所述的异恶唑类化合物，其特征在于，其中，R3～R7分别独立选自H或Cl中一种。
15.如权利要求1～14中任意一项所述的异恶唑类化合物在制备FXR抑制剂类抗高胆固醇血症的药物中的应用。
CN201410283144.2A 2014-06-23 2014-06-23 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途 Pending CN104045635A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410283144.2A CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-06-23 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410283144.2A CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-06-23 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104045635A true CN104045635A (zh) 2014-09-17

Family

ID=51499077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410283144.2A Pending CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-06-23 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104045635A (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105030771A (zh) * 2015-04-10 2015-11-11 中山大学 连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇x受体激动剂的应用
WO2017118294A1 (zh) * 2016-01-06 2017-07-13 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
US10183917B2 (en) 2015-02-13 2019-01-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Tricyclic compounds and uses thereof in medicine
US10220027B2 (en) 2011-07-13 2019-03-05 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US10329286B2 (en) 2016-06-13 2019-06-25 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US10421730B2 (en) 2016-06-13 2019-09-24 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US10562910B2 (en) 2016-08-05 2020-02-18 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine
JP2021506745A (ja) * 2017-12-22 2021-02-22 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用
US11208418B2 (en) 2018-02-02 2021-12-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
US11225473B2 (en) 2019-01-15 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US11524005B2 (en) 2019-02-19 2022-12-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
RU2793266C2 (ru) * 2018-07-17 2023-03-30 Бар Фармацевтикалс Сощиета А Респонсабилита Лимитата Изоксазол в качестве агонистов fxr-рецептора
US11833150B2 (en) 2017-03-28 2023-12-05 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007076260A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
CN101679297A (zh) * 2006-12-08 2010-03-24 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
CN101743232A (zh) * 2007-07-16 2010-06-16 伊莱利利公司 调节fxr的化合物和方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007076260A2 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
CN101679297A (zh) * 2006-12-08 2010-03-24 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
CN101743232A (zh) * 2007-07-16 2010-06-16 伊莱利利公司 调节fxr的化合物和方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIELA SCHUSTER，等: "Pharmacophore-based discovery of FXR agonists. Part I: Model development and experimental validation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MASAHIKO KAINUMA，等: "Design, synthesis, and evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) antagonist", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10485795B2 (en) 2011-07-13 2019-11-26 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US10220027B2 (en) 2011-07-13 2019-03-05 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US10183917B2 (en) 2015-02-13 2019-01-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN105030771B (zh) * 2015-04-10 2017-11-17 广州市爱菩新医药科技有限公司 连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇x受体激动剂的应用
CN105030771A (zh) * 2015-04-10 2015-11-11 中山大学 连吡啶异恶唑类化合物作为法尼醇x受体激动剂的应用
WO2017118294A1 (zh) * 2016-01-06 2017-07-13 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
CN106946867A (zh) * 2016-01-06 2017-07-14 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
US10774054B2 (en) 2016-06-13 2020-09-15 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US11247986B2 (en) 2016-06-13 2022-02-15 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US10329286B2 (en) 2016-06-13 2019-06-25 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US10981881B2 (en) 2016-06-13 2021-04-20 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US11739065B2 (en) 2016-06-13 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US10421730B2 (en) 2016-06-13 2019-09-24 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US10562910B2 (en) 2016-08-05 2020-02-18 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine
US11833150B2 (en) 2017-03-28 2023-12-05 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
JP7243959B2 (ja) 2017-12-22 2023-03-22 シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用
US11667629B2 (en) 2017-12-22 2023-06-06 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative, preparation method therefor, and use thereof
JP2021506745A (ja) * 2017-12-22 2021-02-22 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用
US11208418B2 (en) 2018-02-02 2021-12-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
RU2793266C2 (ru) * 2018-07-17 2023-03-30 Бар Фармацевтикалс Сощиета А Респонсабилита Лимитата Изоксазол в качестве агонистов fxr-рецептора
US11225473B2 (en) 2019-01-15 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. FXR (NR1H4) modulating compounds
US11524005B2 (en) 2019-02-19 2022-12-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104045635A (zh) 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
CN111295382B (zh) 作为法尼酯x受体调节剂的桥联双环化合物
CN103443099B (zh) 调节fxr的组合物和方法
AU2012312305B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
JP7097358B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としての３－置換プロピオン酸
CN101657443B (zh) 作为白三烯生物合成抑制剂的[1,2,3]三唑取代的喹啉和香豆素
CN108064223A (zh) 含羟基的fxr(nr1h4)调节化合物
CN101466677A (zh) 二芳基取代的烷烃
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
EP3704106B1 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
TWI614237B (zh) 新穎雙環吡啶衍生物
WO2004018430A1 (ja) ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
JP6574705B2 (ja) アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
WO2019089665A1 (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
US5236936A (en) Pyridine compounds which are useful as angiotensin ii receptor antagonists
JP6117948B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害薬としての使用のためのジヒドロキノリン−２−オン誘導体
JP6670832B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物
KR20140061518A (ko) N-(5-사이클로알킬- 또는 5-헤테로사이클릴-)-피리딘-3-일 카복스아마이드
JP6622300B2 (ja) 新規なジヒドロキノリンピラゾリル化合物
CN101735048A (zh) 具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法
JP2811962B2 (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
WO2016066663A1 (en) Pyrazolyl-3,4-dihydroquinolin-2-one aldosterone synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140917