JP6670832B2 - アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物 - Google Patents

アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
本発明は、式(I):
Figure 0006670832

[式中、
、R、R、R及びRは、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
、R及びRは、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
12、R13、R17及びR16は、H、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され;
10は、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
11及びR14は、一緒になって、−CH−CH−、−CH(CH)−CH−又は−CH−CH(CH)−を形成するか;
又はR11及びR12は、一緒になって、−CH−を形成し、そして、R13及びR14は、一緒になって、−CH−を形成し;
Aは、−C(O)−又は−S(O)−であり、
mは、1である]
で示される新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器/組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。先進国において成人人口の約20%が高血圧を罹患している。60歳以上の人では、このパーセンテージは60%超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器損傷に直接的に起因している経路である。ACE阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ACE及びARBは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー(アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象)を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加(塩分摂取/レベルに対して)によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、更に良好な防御を提供すると期待されている。
Na/K輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼす可能性がある。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器損傷の一因になり得る酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能損傷ラット(高い塩分処理又は一側性腎摘出のいずれかによる)へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷(タンパク尿に反映される、糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む)を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ICAM−1の発現を増加させることが示された。ICAM−1は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンIL−1b及びIL−6、MCP−1ならびにオステオポンチンのような炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるI型コラーゲンmRNAの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてIV型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎損傷に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
MRアンタゴニスト(スピロノラクトン及びエプレレノン)が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にCYP11B2が大きく寄与していることが明らかにされた。CYP11B2阻害剤のFAD286及びMR拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル(高いアンジオテンシンII曝露;高い塩分及び一側性腎摘出)で評価された。アンジオテンシンII及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大(renovascular hypertrophy)、糸球体障害、増加したPAI−1及びオステオポンチンmRNAの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。FAD286による処置の4週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の4及び8週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、FAD286ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンII及び塩刺激によるPAI−1のmRNAの発現を増大させた。その他の研究で、CYP11B2阻害剤のFAD286は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、FAD286が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
原発性アルドステロン症の患者への活性CYP11B2阻害剤のLCI699の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、CYP11B2を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の不良な選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、CYP11B2阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。CYP11B1に対して良好な選択性を達成することは、HPA系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるCYP11B2阻害剤との差別化になるであろう。
式(I)で表される本発明の化合物は、CYPB11B2の強力な阻害剤であり、そして、改善された代謝安定性と合わせて、CYP11B1に比べてCYP11B2に対する改善された選択性を提示する。
本発明の目的は、式(I)の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「アルコキシ」は、式R’−O−(式中、R’は、アルキル基である)で示される基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、メトキシを含む。
用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、1〜7個の炭素原子、より特定の実施態様において、1〜4個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。特定のアルキル基は、メチル及びエチルである。
用語「アルキルスルファニル」は、式R’−S−(式中、R’は、アルキル基である)で示される基を示す。アルキルスルファニルの例は、R’がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルファニルは、R’がメチルである基である。
用語「アルキルスルホニル」は、式R’−S(O)−(式中、R’は、アルキル基である)で示される基を示す。アルキルスルホニルの例は、R’がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルホニルは、R’がメチルである基である。
用語「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の1個がアリール基に置き換わっているアルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルメチルである。
用語「シアノ」は、−C≡N基を示す。
用語「シクロアルキル」は、3〜10個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜8個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも1つが同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシを含む。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1つが同じであるか異なるハロゲン原子と置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−S−R’(式中、R’は、ハロアルキル基である)で示される基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例は、式−S−R’(式中、R’はトリフルオロメチルである)で示される基を含む。
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−S(O)−R’(式中、R’はハロアルキル基である)で示される基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例は、式−S(O)−R’(式中、R’は、トリフルオロメチルである)で示される基を含む。
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも1個が同じ又は異なるハロゲン原子、特定するとフルオロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキルの例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、フルオロである。
用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5〜12個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、イミダゾリル、ピリジニル及びピラゾリルである。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の1個がアリール基に置き換わっているアルキル基を示す。特定のヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールメチルである。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸(特に、塩酸)及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、N−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から生成される塩には、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式(I)の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式(I)の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式(I)の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式(I)の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
用語「保護基」(PG)は、合成化学において慣用的にそれに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の1つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去されることができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)及びベンジル(Bn)である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)及びフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)である。
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1個以上に天然に存在しない割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙したものと同一であるが、1つ以上の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素のすべての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、H(「D」)、H(「T」)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物(例えば、H又は14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(H)及び炭素14(14C)同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム(すなわち、H)による更なる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点(例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減)をもたらすことができ、そのため幾つかの状況において好ましい。15O、13N、11C及び18Fなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影(PET)研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び/又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、1つ以上のH原子がH原子により置き換わっている式(I)の化合物も本発明の一実施態様である。
式(I)の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体)、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「R」又は「S」の立体配置をとることができる。
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式(I)に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式(I)に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、Rがアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の更なる特定の実施態様は、Rがメチルである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、R、R、R及びRがHである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、RがHである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明のある実施態様は、R及びRの一方がHであり、他方がハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、R及びRがHである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、R16がH又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、R12、R13及びR17がHである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、R12、R13、R16及びR17がHである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、R11及びR14が、一緒になって、−CH−CH−、−CH(CH)−CH−又は−CH−CH(CH)−を形成する、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、R11及びR14が、一緒になって、−CH−CHを形成する、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Aが−C(O)−である、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、R10が、アルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、R10が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、R10が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、1個のアルキル又は1個のハロゲンで置換されている、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の更なるより特定の実施態様は、R10が、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、1個のアルキル又は1個のハロゲンで置換されている、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の更により特定の実施態様は、R10が、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル又はクロロピリジニルである、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本明細書に記載されるとおりの式(I)で示される化合物の特定の例は、以下及びその薬学的に許容し得る塩から選択される:
5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
8−クロロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[(2R)−2−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(2R)−2−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−クロロ−6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[(2−イソプロピルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
1−メチル−6−[4−[[2−(4−メチルピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[(2−アセチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
8−クロロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[(2−アセチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−8−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
8−クロロ−6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
6−[4−[[2−(3−クロロピリジン−2−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン。
本明細書に記載される式(I)で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式(I)の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
以下の略称を本文において使用する:
AcOH=酢酸、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BuLi=ブチルリチウム、CDI=1,1−カルボニルジイミダゾール、DCM=ジクロロメタン、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DIBALH=水素化ジ−i−ブチルアルミニウム、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、EtO=ジエチルエーテル、EtN=トリエチルアミン、eq=当量、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基(Huenig's base)=iPrNEt=N−エチルジイソプロピルアミン、IPC=プロセス制御下、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiBH=水素化ホウ素リチウム、MeOH=メタノール、NaBHCN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム、NaBH=水素化ホウ素ナトリウム、NaI=ヨウ化ナトリウム、Red−Al=水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、RT=室温、TBDMSCl=塩化t−ブチルジメチルシリル、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant=定量的。
Figure 0006670832
適切な保護基(例えば、メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、(2−トリメチルシリル)エトキシメトキシのような)を有するハロ−ピラゾールエステル化合物51(スキーム2)は、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、約−78℃〜室温の間の温度範囲で、水素化リチウムジイソブチルアルミニウムを使用することによって、対応する第一級アルコール52(R16、R17=H)へと還元され得る。あるいは、ハロ−ピラゾールエステル化合物51は、以下の反応シーケンスによって第二級又は第三級アルコール52へと変換され得る:i)鹸化;ii)メトキシ−N−メチル−アミド(ワインレブアミド)への変換;iii)THFのような溶媒中、−78℃〜室温の間の温度範囲でのグリニャール試薬R16MgX又はリチウム試薬R16Liとの反応によるケトンへの変換;iv)THFのような溶媒中、−78℃〜室温の間の温度範囲での水素化リチウムジイソブチルアルミニウム若しくは水素化ホウ素ナトリウムでの還元又はグリニャール試薬R17MgX若しくはリチウム試薬R17Liとの反応(工程a)。
ハロアルキル化合物53は、ヒドロキシ−アルキル化合物52から、例えば、DCMのような溶媒中、室温前後での塩化チオニル又は三臭化リンでの処理によって、塩化メタンスルホニル、EtN又は2,4,6−トリメチルピリジン、DCM又はDMF、及び場合によりLiClを用いた反応によって、又は、CHCN中、トリフェニルホスフィン/CClとの反応によって、OHを例えばクロロ又はブロモ官能基へ変換することによって得られ得るが、両手順は、好ましくは0℃〜室温の間で実施される(工程b)。ハロ−アルキル誘導体53は、第一級又は第二級アミン化合物と、ジクロロメタンのような溶媒中、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような)の存在下、好ましくは室温前後で反応して、アミン結合ハロ−ピラゾール化合物60を与える(工程f)。あるいは、ハロ−ピラゾール化合物60は、ヒドロキシ化合物52から、例えばスワン条件を使用したOH官能基の酸化、続く、アミノ化合物59を用いた、例えば、NaBH(OAc)及びEtNと、CHCl中、室温前後で反応させることによる還元的アミノ化によって形成され得る(工程g、h)。アミン結合ハロ−ピラゾール化合物60とボロン酸又はエステル化合物56(当技術分野において公知であるか又はスキーム5及び6に記載されるように調製される)との縮合は、鈴木条件を使用して、例えば、トリ−o−トリルホスフィン/酢酸パラジウム(II)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド又はジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)(場合により、ジクロロメタン錯体(1:1)の形態)などの触媒の存在下及び水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなど塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中及びアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、好ましくは室温〜約130℃の間の温度範囲で実施され、ピラゾール61へと導くことができる(工程d)。次いで、ピラゾール61中の保護基の除去は、ピラゾール62へと導く(例えば、p−メトキシ−ベンジル保護基の除去には、マイクロ波条件下、100℃前後の温度でのトリフルオロ酢酸を用いた処理を使用することができ、THP保護基の除去には、室温前後でのMeOH中のジオキサン中4M HClを用いた処理を使用することができる)(工程e)。
Figure 0006670832
クロロプロピオン酸アニリド201(スキーム5)は、クロロプロピオン酸塩化物及びアニリン200から、DCMのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、好ましくは室温前後での反応によって調製され得る(工程a)。クロロプロピオン酸アニリド201は、AlClを用いて、好ましくは無溶媒で、例えば100〜150℃の高温で処理した場合に、閉環を経て、ラクタム化合物202になる(工程b)。ラクタム化合物202は、DMF又はTHFのような溶媒中、好ましくは0℃〜約80℃の間の温度範囲で、水素化ナトリウム又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用し、続いて、式R−Y(式中、Yは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである)で示されるアルキル化剤を付加することで窒素上がアルキル化され、N−アルキル化ラクタム203を与えることができる(工程c)。N−アルキル化ラクタム203の任意のハロゲン化は、例えば、DMFのような溶媒中、好ましくは室温前後で、N−ブロモ又はN−クロロスクシンイミドを使用することによって実施され、ハロラクタム化合物204(式中、X=それぞれ臭素又は塩素)を与えることができる(工程d)。ラクタム204と、例えば4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)との、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような溶媒中、酢酸カリウム及び(1,1’−ビス−ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム−(II)ジクロリド(ジクロロメタンとの1:1錯体)のような触媒の存在下、約100℃以下の温度での反応は、ボロン酸エステル化合物56を与える(工程e)。
Figure 0006670832
ニトロ−ベンゼン誘導体250を、例えば、N−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル(BPO)を用いて、CClのような溶媒中、好ましくは還流下で処理すると、ブロモ−メチル化合物251を与える(スキーム6、工程a)。ブロモ−メチル化合物251と適切なマロン酸エステル誘導体との、好ましくは炭酸セシウムの存在下、DMFのような溶媒中、0℃〜室温での反応は、マロン酸エステル付加体252を与える(工程b)。ニトロマロン酸エステル誘導体252を、例えば、塩化スズ二水和物を用いて、6M HCl水溶液中、高温(例えば、130℃)で還元すると、ラクタム化合物253へと直接導く(工程c)。ラクタム化合物253は、化合物56の調製について記載したとおり(スキーム5)、窒素上がアルキル化され、ハロゲン化され、そしてボロン酸エステル化合物256へと変換され得る(工程d、e、f)。
また、本発明のある実施態様は、上に定義したとおりの式(I)で示される化合物を調製するための方法であって、式(III)で示される化合物の存在下での式(II)で示される化合物の反応を含む方法である;
Figure 0006670832

[式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びmは、本明細書に記載され、そして、Xは、ハロゲン又はヒドロキシである]
特に、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、溶媒中、特にジクロロメタン中、場合によりカップリング剤、特にHATUの存在下、そして、約−20℃〜室温の間の温度。
また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用に関する。
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物の使用である。
また、本発明の目的は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の目的は、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式(I)に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、記載した方法のいずれか1つに従って製造される、本明細書に記載されるとおりの式(I)で示される化合物である。
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、CYP11ファミリーの酵素を異所的に発現する(一過性に又は安定的に)宿主細胞としてG−402細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、本発明者らは、ヒトCYP11B1、ヒトCYP11B2、ヒトCYP11A1、カニクイザル(cynomolgus)CYP11B1又はカニクイザルCYP11B2酵素活性を異所的に発現する安定なG−402細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株G−402は、CYP11ファミリーの活性に重要な補因子(アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素)を発現し、そして、CYP11ファミリーの無関係な酵素活性(H295R細胞と比較して)がこれらの細胞で検出された。したがって、G−402細胞株は、CYP11ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
G−402細胞は、ATCC(CRL−1440)から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
発現プラスミドは、好適なプロモーター(CMV−プロモーター)及び好適な耐性マーカー(ネオマイシン)の制御下にあるヒト/カニクイザルCYP11B1又はCYP11B2のいずれかのORFを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをG−402細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、11−デオキシコルチコステロン(Cyp11B2)又は11−デオキシコルチゾール(Cyp11B1)を基質として使用して選択及び評価した。
CYP11構築物を発現するG−402細胞を上述したように構築し、これを、10%FCS及び400μg/ml G418(Geneticin)を含有するMcCoy's 5a改変培地(ATCC Catalog No.30-2007)中、5%CO2/95%大気の雰囲気下、37℃で維持した。細胞酵素アッセイを、2.5%活性炭で処理したFCS及び適切な濃度の基質(0.3〜10uM11−デオキシコルチコステロン、11−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン)を含有するDMEM/F12培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を96ウェルプレート上にプレーティングし、16時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、目的の生成物(CYP11B2の場合アルドステロン;CYP11B1の場合コルチゾール)の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のHTRFアッセイを用いて決定することができる。
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度(x軸)と測定されたステロイド/生成物レベル(y軸)をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の4パラメーターシグモイド関数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)モデル)を生のデータの点にフィッティングすることによって阻害を計算する:
Figure 0006670832

(式中、Aは、最大y値であり、Bは、XLFitを使用して決定されるEC50因子であり、Cは、最少y値であり、そして、Dは、傾斜値である)
最大A値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、C値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
本明細書において請求される化合物のEC50値は、記載されるG402ベースアッセイ系を用いて試験した。Cyp11B2酵素活性は、1μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し;Cyp11B1酵素活性は、1μMデオキシコルチゾールン及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
Figure 0006670832
本明細書に記載される式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、0.000001uM〜1000uMのEC50(CYP11B2)値を有し、特定の化合物は、0.00005uM〜500uMのEC50(CYP11B2)値を有し、更なる特定の化合物は、0.0005uM〜50uMのEC50(CYP11B2)値を有し、より特定の化合物は、0.0005uM〜5uMのEC50(CYP11B2)の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、(例えば、医薬調製物の形態で)医薬として使用することができる。この製剤は、経口(例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で)、鼻内(例えば、鼻内スプレーの剤形で)又は直腸内(例えば、坐剤の剤形で)のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に(例えば、注射液剤の剤形で)達成することができる。
式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは1〜3回の個々の用量(例えば、同量からなってよい)に分割した、体重1kgあたり約0.1mg〜20mg、好ましくは体重1kgあたり約0.5mg〜4mgの1日用量(例えば、一人あたり約300mg)が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
本明細書の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、CYP11B2の阻害剤である。また、本明細書における式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、CYP11B1の変動阻害を示すが、CYP11B1に比べてCYP11B2に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成/レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルとの両方を示す状態(例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病(Morbus Cushing))の治療又は予防のために使用してもよい。
本発明によれば、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、心血管疾患(高血圧及び心不全を含む)、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー(例えば、末梢性ニューロパシー)、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、鬱病などを治療又は予防するために用いることができる。
心血管疾患には、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、発作、血管損傷が挙げられる。
腎疾患には、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症(例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞(内皮及びメサンギウム)及び/又は毛細血管外細胞(半月)の膨潤及び増殖が挙げられる。
また、腎疾患には、糸球体腎炎(例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎)、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常(例えば、アルポート症候群)、腎線維症及び糸球体硬化症(例えば、結節性、又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症)が挙げられる。
肝疾患には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血などが挙げられるが、これらに限定されない。
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患(例えば、壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び/又は壁在血栓症)、増殖性動脈症(例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞(myointimal cell)の腫大及び結節性肥厚)、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少(例えば、剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下)、内皮機能不全などが含まれる。
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎(例えば、骨関節炎)、炎症性気道疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD))などが含まれる。
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛(例えば、関節痛)などが含まれる。
水腫は、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などが含まれる。
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、X症候群などが含まれる。
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
更に、本明細書に記載される式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、また、高血圧、心不全(特に、心筋梗塞後心不全)、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、心血管病態は、高血圧である。
特定の実施態様において、心血管状態は、治療抵抗性高血圧である。
別の実施態様において、心血管病態は、心不全である。
別の実施態様において、心血管病態は、左室肥大である。
別の実施態様において、心血管状態はうっ血性心不全であり、より特定には保存された左室駆出分画を有する患者である。
別の実施態様において、心血管病態は、卒中である。
別の実施態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
別の実施態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、II型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、I型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指定のない限り、アルゴン雰囲気下で調製された。
2個の窒素原子のいずれかに水素置換基を有しかつ3個の炭素原子に対称的な置換基を有さないピラゾールは、常に2種の互変異性形態で存在する。式及び名称は、2種の形態のいずれかを記載する。
中間体A−3
1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] 6−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

0℃に冷却したDMF(100mL)中の6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(5g、22.1mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.96g、44.2mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(4.08g、28.8mmol)を加え、反応混合物を室温に温めて、撹拌を一晩続けた。更にヨウ化メチル(1.25g、8.86mmol)を加え、反応が完了するまで反応混合物を40℃に加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl 100mLに注ぎ、水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、0〜30% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.23g、80%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:240.0、242.1(M+H)。
[B] 1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

フラスコに、6−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(3g、12.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.81g、15.0mmol)、酢酸カリウム(3.68g、37.5mmol)及びジオキサン(48mL)を入れた。混合物をArでパージし、次にジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)[PdCl(DPPF)ジクロロメタン付加物](457mg、0.560mmol)を加え、得られた混合物を80℃に一晩加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、EtOAc(2×150mL)で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、0〜40% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.63g、73%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:288.0(M+H)。
中間体A−4
7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] 3−クロロ−N−(3−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド
Figure 0006670832

DCM(100mL)中の3−フルオロアニリン(10mL、104.02mmol)の溶液に、ピリジン(21mL、260.2mmol)及び3−クロロプロピオニルクロリド(12mL、124.4mmol)を加えた。すべての出発物質がLC−MS分析で示すように消失するまで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をHOで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を固体として与えた。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[B] 7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

磁気撹拌子を備えた50mLの火力乾燥フラスコに、3−クロロ−N−(3−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド(10g、49.6mmol)及びAlCl(23.1g、173.6mmol)を入れた。予熱した油浴で、LC−MSが反応の完了を示すまで、フラスコを120〜125℃で2時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を氷水でゆっくり処理した。EtOAcで抽出した後、合わせた有機物を水及びブラインで順に洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体を与えた(7.63g、93.2%)。
[C] 7−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

DMF(200mL)中の7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(16.5g、0.1mol)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(22.4g、0.2mol)を2回に分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(25.4g、0.18mol)を加えた。添加後、反応混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩撹拌した。次に、EtOAc(500mL)で希釈し、1N HCl水溶液200mLに注いだ。EtOAc(3×200mL)で抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を油状物として与えた(16.0g、89%)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[D] 6−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

DMF(30mL)中の7−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(2.56g、0.014mol)及びNBS(3.0g、0.017mol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応溶液をHO(80mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(1.5g、42%)を白色の泡状物として与えた。MS:258.0、259.9(M+H)。
[E] 7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

中間体A−3[B]の調製について記載した手順と同様にして、6−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを、酢酸カリウム及びPdCl(DPPF)−CHClの存在下での4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)と反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。MS:306.1(M+H)。
中間体A−5
8−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] N−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−3−クロロ−プロピオンアミド
Figure 0006670832

DCM(200mL)中の4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミン(32g、0.15mol)及びピリジン(13.45g、0.17mol)の溶液に、3−クロロプロピオニルクロリド(21.65g、0.17mol)を15℃で滴下した。室温で1時間撹拌後、混合物を水、次に2N HCl水溶液で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(10.9g、90%)を白色の固体として与えた。
[B] 6−ブロモ−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

磁気撹拌子を備えた500mLの火力乾燥フラスコに、N−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−3−クロロ−プロピオンアミド(29.7g、0.1mol)及び塩化アルミニウム(53.3g、0.4mol)を入れた。予熱した油浴中で、フラスコを140℃に1時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで順に洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(7.0g、27%)を白色の固体として与えた。
[C] 6−ブロモ−8−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

DMF(100mL)中の6−ブロモ−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(7.0g、26.9mmol)の溶液を、0℃でカリウムtert−ブトキシド(6.0g、53.8mmol)で少量ずつ処理した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(5.0g、35.0mmol)を加えた。12時間撹拌後、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで順に洗浄し、無水NaSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物(3.3g、45%)を白色の固体として得た。
[D] 8−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

ジオキサン(5mL)中の6−ブロモ−8−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.23g、0.84mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.255g、1.01mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(1:1)(30.7mg、0.04mmol)及び酢酸カリウム(0.247g、2.52mmol)の混合物を、マイクロ波中で80℃で一晩加熱した。EtOAcで希釈した後、有機層を水で洗浄し、無水NaSOで乾燥させて、真空下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製し、標記化合物(0.17g、63%)を白色の固体として与えた。MS:322.2(M+H)。
中間体A−6
5−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] 2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 0006670832

CCl(1500mL)中の1−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(100g、0.64mol)及び過酸化ベンゾイル(BPO)(15g、64mmol)の撹拌した溶液に、NBS(127g、0.73mmol)を加えた。得られた反応混合物を、80℃で12時間加熱還流した。TLC(PE:EA=20:1)が反応の完了を示した後、反応混合物を濃縮して、CClを除去した。残留物をDCM(500mL)で希釈して、ブライン(2×300mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物(160g、80%)を与えた。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[B] ジエチル 2−[(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)メチル]プロパンジオアート
Figure 0006670832

DMF(500mL)中のNaH(26g、0.65mol)の撹拌した溶液に、DMF(200mL)中のマロン酸ジエチル(106g、0.66mol)を0℃で加えた。それを0℃で30分間撹拌し、その後DMF(600mL)中の2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−3−ニトロ−ベンゼン(128g、0.55mol)の溶液を加えた。次に、混合物を室温に温め、撹拌を3時間続け、その後飽和NHCl水溶液(500mL)の添加によりクエンチした。混合物をHO(2L)で希釈し、水層をEtOAc(3×800mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×500mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物(180g、70%)を与えた。これを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[C] エチル 5−フルオロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−3−カルボキシラート
Figure 0006670832

EtOH/HO(5:1、1200mL)中のジエチル 2−[(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)メチル]プロパンジオアート(126g、0.4mol)及びNHCl(103g、2.4mol)の撹拌した溶液に、鉄粉末(67g、1.2mol)を80℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を、80℃で2時間還流した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗標記生成物(92g、50%)を与えた。MS:238.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[D] 5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

AcOH(300mL)及びHCl(150mL)中のエチル 5−フルオロ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−3−カルボキシラート(46g、0.19mol)の溶液を、90℃に1時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。飽和NaCO水溶液(500mL)を残留物に注意深く加え、次に追加のHO(1L)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物(28g、89.3%)を与えた。MS:166.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[E] 5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DMF(200mL)中のNaH(8.1g、0.20mol)の溶液に、DMF(100mL)中の5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(28g、0.17mol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で10分間撹拌し、その後ヨウ化メチル(30g、0.21mmol)を加えた。添加後、室温に温め、1時間撹拌した。次に、反応物を飽和NHCl水溶液(200mL)の添加によりクエンチし、HO(1L)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×500mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記化合物(32g、80%)を与えた。MS:180.1(M+H)。それを更に精製することなく次の工程で用いた。
[F] 6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DMF(300mL)中の5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(25.6g、0.14mol)の溶液に、NBS(30g、0.17mol)を加え、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。それをHO(800mL)で希釈し、水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×300mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記化合物(15g、42%)を与えた。MS:256.1及び258.1(M+H)。
[G] 5−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

フラスコに、6−ブロモ−5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(14.5g、56mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(28g、113mmol)、酢酸カリウム(11g、113mmol)及びDMSO(300mL)を入れた。混合物をArでパージし、次にジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)[PdCl(DPPF)−CHCl付加物](2.2g、2.8mmol)を加え、得られた混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NHCl水溶液(200mL)及びHO(1L)で希釈した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、0〜20% EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物(7.9g、46.5%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:306.0(M+H)。
中間体A−7
5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] 2−(ブロモメチル)−1−クロロ−3−ニトロ−ベンゼン
Figure 0006670832

四塩化炭素(300mL)中の1−クロロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(25.0g、145.7mmol)、N−ブロモスクシンイミド(30.0g、16.8mmol)及び過酸化ベンゾイル(2.5g、10.4mmol)の溶液を、100℃に10時間加熱した。TLCが反応の完了を示した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として与えた(40.0g、100%)。MS:250.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[B] ジエチル 2−[(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)メチル]プロパンジオアート
Figure 0006670832

DMF(550mL)中の2−(ブロモメチル)−1−クロロ−3−ニトロ−ベンゼン(50.0g、199.6mmol)、マロン酸ジエチル(40.0g、260.0mmol)及び炭酸セシウム(97.5g、300.0mmol)の溶液を、0℃で10分間、次に室温で更に2時間撹拌した。反応物を1N HCl水溶液(300mL)でクエンチし、水層をジエチルエーテル(3×500mL)で抽出した。濾過した後、有機層を無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を黄色の油状物として与えた(68.0g、100%)。MS:330.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[C] 5−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

6N HCl水溶液(400mL)中のジエチル 2−[(2−クロロ−6−ニトロ−フェニル)メチル]プロパンジオアート(20g、61.9mmol)、塩化第一スズ無水物(100g、443.0mmol)の溶液を、130℃に5時間加熱した。反応混合物をDCM(4×200mL)で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体として与えた(18.0g、80%)。MS:181.9(M+H)
[D] 5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

THF(200mL)中の5−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(16.0g、88.4mmol)、t−BuONa(16.0g、166.7mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(16.0g、140.4mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次に、飽和NaCl水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(200mL×3)で抽出し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を淡黄色の固体として与えた(16.0g、82%)。MS:196.1(M+H)
[E] 6−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DMF(250mL)中の5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(15.2g、77.6mmol)の溶液に、ブロモスクシンイミド(15.2g、85.4mmol)を0℃で少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水(500mL)で希釈し、ジエチルエーテル(4×200mL)で抽出し、無水NaSOで乾燥させて、真空下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を褐色の固体として与えた(16.0g、75%)。MS:274.9(M+H)
[F] 5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
Figure 0006670832

脱ガスしたジオキサン(100mL)及びDMSO(10mL)中の6−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(5.0g、18.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.5g、29.5mmol)、PdCl(DPPF)−CHCl(1.0g、1.23mmol)、KOAc(6.0g、61.2mmol)の撹拌した溶液を、90℃に一晩加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を白色の固体として与えた(2.8g、47%)。MS:322.2(M+H)
実施例42
5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] tert−ブチル 4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
Figure 0006670832

DCM(30mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、5.3mmol)、EDCI(1.2g、6.4mmol)及びHOBT(864mg、6.4mmol)の撹拌した溶液に、1−メチルピラゾール−4−カルボン酸(668mg、5.3mmol)及びDIPEA(1.4g、10.7mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、その後飽和NHCl水溶液(40mL)でクエンチし、HO(100mL)で希釈して、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた(900mg、57%)。MS:295.1(M+H)。
[B] (1−メチルピラゾール−4−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
Figure 0006670832

EtOAc(10mL)中のtert−ブチル 4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.9g、3mmol)の撹拌した溶液に、EtOAc(20mL)中の4N HClを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(3×5mL)で洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(600mg、87%)を与えた。MS:195.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[C] [4−[[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]−(1−メチルピラゾール−4−イル)メタノン
Figure 0006670832

DCM(20mL)中の2−[[4−(ブロモメチル)−3−ヨード−ピラゾール−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(1g、2.6mmol、実施例65[A])の撹拌した溶液に、(1−メチルピラゾール−4−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン(600mg、3mmol)及びDIPEA(380mg、3mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で3時間撹拌し、その後飽和NHCl水溶液(40mL)でクエンチし、HO(50mL)で希釈して、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた(0.8g、63%).MS:531.1(M+H)。
[D] 5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

ジオキサン/HO(15:1、32mL)中の[4−[[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−ピペラジン−1−イル]−(1−メチルピラゾール−4−イル)メタノン(800mg、1.5mmol)、CsCO(970mg、3mmol)及び5−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(450mg、1.5mmol)(中間体A−6)の撹拌した溶液に、NPdCl(DPPF)(110mg、0.15mmol)を加えた。次に、反応混合物を80℃に5時間加熱し、その後飽和NHCl水溶液(40mL)でクエンチし、HO(50mL)で希釈して、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた(260mg、29%)。MS:582.2(M+H)。
[E] 5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

TFA(10mL)中の5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(250mg、0.43mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO水溶液(100mL)の添加によりクエンチし、HO(30mL)で希釈して、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた(60mg、30%)。MS:452.2(M+H)。
実施例43
5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例42の合成について記載した手順と同様にして、5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−7)を、工程42[D]で用いて、所望の標記化合物(4.2mg、3.5%)を白色の固体として与えた。MS:468.2(M+H)。
実施例44
8−クロロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例42の合成について記載した手順と同様にして、8−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−5)を、工程42[D]で用いて、所望の標記化合物(6.2mg、4.2%)を白色の固体として与えた。MS:468.2(M+H)。
実施例45
(−)−6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] 2−[[4−(クロロメチル)−3−ヨード−ピラゾール−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン
Figure 0006670832

DCM(20mL)中の[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メタノール(1.0g、2.8mmol、実施例53[C])及びDIPEA(2.0g、15.5mmol)の撹拌した溶液に、MsCl(450mg、3.9mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させて、粗生成物(3.0g粗、収率100%)を与えた。MS:372.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[B] (−)−tert−ブチル (2R)−4−[[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボキシラート
Figure 0006670832

DMF(15mL)中の2−[[4−(クロロメチル)−3−ヨード−ピラゾール−1−イル]メトキシ]エチル−トリメチル−シラン(3.0g粗、2.8mmol)、(−)−tert−ブチル (2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(900mg、4.5mmol)及びCsCO(3.25g、10mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、水(20mL)の添加によりクエンチし、EtO(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、所望の標記化合物(1.3g、収率86%)を無色の油状物として与えた。MS:537.2(M+H)。
[C] (−)−tert−ブチル (2R)−4−[[3−(5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボキシラート
Figure 0006670832

ジオキサン(25mL)及び水(2.5mL)中の(−)−tert−ブチル (2R)−4−[[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.75mmol)、5−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−6、300mg、0.98mmol)、PdCl(DPPF)−CHCl(50mg)及びNaCO(212mg、2.0mmol)の撹拌した溶液を、110℃で45分間加熱した。次に、混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(4×20mL)で抽出し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、所望の標記化合物(500mg、収率79%)を黄色の油状物として与えた。MS:587.4(M+H)。
[D] (−)−5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DCM/TFA(1:1、10mL)中の(−)−tert−ブチル (2R)−4−[[3−(5−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2−メチル−ピペラジン−1−カルボキシラート(350mg、0.59mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、その後溶媒を蒸発乾固して、粗生成物(360mg、100%)を褐色の油状物として与えた。MS:358.3(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
[E] (−)−6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DCM(3mL)中の(−)−5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン、粗0.43mmol)及びAcO(56mg、0.5mmol)の溶液に、DIPEA(260mg、2.0mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLC分離に付して、所望の標記化合物(10mg、6%)を白色の固体として与えた。MS:400.2(M+H)。
実施例46
(−)−5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DCM(4mL)中の(−)−5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(実施例45[D]、粗0.43mmol)、1−メチルピラゾール−4−カルボン酸(63mg、0.50mmol)、及びHATU(228mg、0.60mmol)の撹拌した溶液に、DIPEA(1.29g、10mmol)を0℃で滴下した。次に、得られた反応混合物を飽和NaHCO水溶液で洗浄し、有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これを分取HPLCで精製して、所望の標記化合物(9mg、収率5%)を白色の固体として与えた。MS:466.2(M+H)。
実施例47
(−)−6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例45の合成について記載した手順と同様にして、5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−7)を、工程45[C]で用いて、所望の標記化合物(6mg、9.1%)を白色の固体として与えた。MS:416.2(M+H)。
実施例48
(−)−5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例45及び46の合成について記載した手順と同様にして、5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−7)及び1−メチルピラゾール−4−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物(5mg、6.8%)を白色の固体として与えた。MS:482.2(M+H)。
実施例49
(−)−6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例45の合成について記載した手順と同様にして、1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−3)を、工程45[C]で用いて、所望の標記化合物(8mg、7.8%)を白色の固体として与えた。MS:382.2(M+H)。
実施例50
(−)−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例45及び実施例46の合成について記載した手順と同様にして、1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−3)及び1−メチルピラゾール−4−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物(9mg、6.1%)を白色の固体として与えた(9mg、6.1%)。MS:448.2(M+H)。
実施例51
(+)−5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[(2R)−2−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例45及び実施例46の合成について記載した手順と同様にして、(+)−tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート、5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−7)及び1−メチルピラゾール−4−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物(4.5mg、4.5%)を白色の固体として与えた。MS:482.2(M+H)。
実施例52
(+)−5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(2R)−2−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

実施例45及び46の合成について記載した手順と同様にして、(+)−tert−ブチル (3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート、5−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(中間体A−6)及び1−メチルピラゾール−4−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物(5.3mg、5.1%)を白色の固体として与えた。MS:466.2(M+H)。
実施例53
5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832
[A] エチル 3−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
Figure 0006670832

MeCN(40mL)中のエチル 3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(40g、0.258mol)の溶液に、亜硝酸イソペンチル(36g、0.31mol)及びCH(207g、0.774mol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で20分間撹拌し、次に100℃に12時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、所望の標記化合物(40g、58%)を黄色の固体として与えた。MS:267.1(M+H)。
[B] エチル 3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキシラート
Figure 0006670832

THF(500mL)中のエチル 3−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(40g、150mmol)の溶液に、NaH(7.2g、180mmol)を0℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その後SEMCl(30g、180mmol)を滴下した。次に、混合物を室温に温め、3時間撹拌し、その後飽和NHCl水溶液(200mL)でクエンチして、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、所望の標記化合物(50g、84%)を白色の固体として与えた。MS:397.1(M+H)。
[C] [3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メタノール
Figure 0006670832

THF(600mL)中のエチル 3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−カルボキシラート(50g、126mmol)の撹拌した溶液に、DIBAL(379mL、379mmol)を−78℃で加え、得られた混合物を−78℃で3時間撹拌し、その後室温に温め、飽和セニエット塩溶液(600mL)の添加によりクエンチした。HO(1L)で希釈した後、水層をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(3×200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、所望の標記化合物(28g、63%)を黄色の油状物として与えた。MS:355.1(M+H)。
[D] 3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド
Figure 0006670832

DCM(100mL)中の[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メタノール(7g、17.7mmol)の溶液に、DMP(デス・マーチン・ペルヨージナン)(19g、35.4mmol)を室温で加え、混合物を3時間撹拌した。TLC(石油/EtOAc=3:1、Rf=0.6)が反応の完了を示した後、反応混合物を飽和NaHCO溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、所望の標記化合物(6.5g、92%)を白色の固体として与えた。MS:353.1(M+H)。
[E] tert−ブチル 6−[[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート
Figure 0006670832

CHCl(500mL)中の3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−カルボアルデヒド(6.5g、18.5mmol)、tert−ブチル 2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート(3.6g、18.5mmol)、NaBH(OAc)(7.8g、37mmol)及びEtN(3.7g、37mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.5)が反応の完了を示した後、反応混合物を飽和NaHCO水溶液で洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗化合物(5.6g、57%)を黄色の油状物として与えた。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。MS:535.1(M+H)。
[F] tert−ブチル 6−[[3−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート
Figure 0006670832

ジオキサン/HO(5:1、4mL)中のtert−ブチル 6−[[3−ヨード−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート(100mg、0.187mmol)、CsCO(100mg、0.31mmol)及び5−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(66mg、0.205mmol)(中間体A−7)の溶液に、N下でPdCl(DPPF)−CHCl(20mg)を加えた。得られた溶液を100℃に1時間加熱した。室温に冷やした後、反応物を飽和NHCl水溶液(40mL)でクエンチし、HO(50mL)で希釈して、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、所望の標記化合物(80mg、71.4%)を黄色を帯びた油状物として与えた。MS:602.1(M+H)。
[G] 5−クロロ−6−[4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DCM(2.0mL)中のtert−ブチル 6−[[3−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート(80mg、0.132mmol)の溶液に、TFA(3mL)を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後真空下で濃縮して、粗生成物(100mg)を黄色の油状物として与えた。MS:372.1(M+H)。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。MS:372.1(M+H)。
[H] 5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DCM(5mL)中の5−クロロ−6−[4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(100mg、0.133mmol)及びHATU(20mg、0.145mmol)の撹拌した溶液に、1−メチルピラゾール−4−カルボン酸(67mg、0.43mmol)及びDIPEA(0.9mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後飽和NHCl水溶液(20mL)でクエンチし、HO(50mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製して、所望の標記化合物(20mg、31.7%)を無色の油状物として与えた。MS:480.1(M+H)。
実施例54
5−クロロ−6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
Figure 0006670832

DCM(5mL)中の5−クロロ−6−[4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(実施例53[G]、100mg、0.133mmol)の溶液に、エタンスルホニルクロリド(19mg、0.143mmol)及びDIPEA(1mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後飽和NHCl水溶液(20mL)でクエンチし、HO(50mL)で希釈して、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を与え、これを分取HPLCにより精製して、所望の標記化合物(15mg、24.4%)を明黄色を帯びた油状物として与えた。MS:464.1(M+H)。
表3に列挙される以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例53又は54の調製について記載した手順と同様にして調製された。
Figure 0006670832

Figure 0006670832

Figure 0006670832
実施例A
式(I)で示される化合物は、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として、それ自体公知の様式で使用され得る:
1錠当たり
活性成分 200mg
微結晶セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
実施例B
式(I)で示される化合物は、以下の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として、それ自体公知の様式で使用され得る:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg

Claims (22)

  1. 式(I):
    Figure 0006670832

    [式中、
    、R、R、R及びRは、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
    、R及びRは、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され;
    12、R13、R17及びR16は、H、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され;
    10は、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
    11及びR14は、一緒になって、−CH−CH−、−C(CH)−CH−又は−CH−C(CH)−を形成するか;
    又はR11及びR12は、一緒になって、−CH−を形成し、そして、R13及びR14は、一緒になって、−CH−を形成し;
    15 は、Hであり、
    Aは、−C(O)−又は−S(O)−であり、
    nは、1であり、
    mは、1である]
    で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  3. 、R、R及びRがHである、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物。
  4. がHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 及びRの一方がHであり、他方がハロゲンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 及びRがHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 16がH又はアルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 12、R13及びR17がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 12、R13、R16及びR17がHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Aが−C(O)−である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 10が、アルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 10が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 10が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、1個のアルキル又は1個のハロゲンで置換されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 10が、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、1個のアルキル又は1個のハロゲンで置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 以下:
    5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−クロロ−6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[(2−イソプロピルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    1−メチル−6−[4−[[2−(4−メチルピリジン−3−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[(2−アセチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    8−クロロ−1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[(2−アセチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−8−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    8−クロロ−6−[4−[(2−エチルスルホニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    1−メチル−6−[4−[[2−(1−メチルイミダゾール−2−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[[2−(3−クロロピリジン−2−カルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
    から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  16. 以下:
    5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    8−クロロ−1−メチル−6−[4−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−5−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    6−[4−[[(3R)−4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    1−メチル−6−[4−[[(3R)−3−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−クロロ−1−メチル−6−[4−[[(2R)−2−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン;
    5−フルオロ−1−メチル−6−[4−[[(2R)−2−メチル−4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−3−イル]−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン
    から選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  17. 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式(III)で示される化合物の存在下での式(II)で示される化合物の反応;
    Figure 0006670832

    [式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17 、n及びmは、請求項1〜14のいずれか一項に従って定義され、そして、Xは、ハロゲン又はヒドロキシである]
    を含む方法。
  18. 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜15のいずれか一項又は請求項16に記載の化合物。
  19. 請求項1〜15のいずれか一項又は請求項16に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  20. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項1〜15のいずれか一項又は請求項16に記載の化合物。
  21. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜15のいずれか一項又は請求項16に記載の化合物の使用。
  22. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項19に記載の医薬組成物
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