JP6626885B2 - 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、基A、B、C、D、E、F、G及びHより選択される環系であり;
R3及びR7は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシより独立に選択され、ここで、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシは、H、アルキル又はハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R4は、H、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、フェニルアルコキシ;H、アルキルカルボニル アルキルスルホニル及びヒドロキシアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルカルボニル;H、アルキル及びハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルコキシ;H及びハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールオキシアルキル;H及びヒドロキシより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルキル;H及びアルキルカルボニルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルコキシ;又はH、ハロゲン及びヒドロキシアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6は、H又はハロゲンであり;
R5は、H、ハロゲン、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又はハロアルキルであり;
R8は、アルキル又はフェニルアルキルであり;
R9は、H、アルキルカルボニル、又はH及びアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールカルボニルであり;
nは、ゼロ、1又は2である]で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール;
3−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール;
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール;
5−(4−メチルスルホニルフェニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾール;
5−(2−クロロ−4−メチルスルファニルフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン;
5−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−2−メチルピリジン;
2−[[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−6−フルオロピリジン;
2−[[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−6−メチルピリジン;
5−(2−クロロフェニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(2−クロロ−4−メチルスルファニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[[5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
メチル 3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート;
5−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(3−フェニルメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
メチル 3−[4−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート;
エチル 2−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート;
2−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸;
4−[[5−(2−フェニルメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−(3−ピロリジン−3−イルオキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[3−(1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシフェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(3−ブトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[5−(3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(ピリジン−3−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(ピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(1−ベンジルピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(6−フルオロピリジン−2−イル)オキシメチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−3−イルオキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
1−[[3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル]メチル]ピリジン−1−イウム−3−オラート;
4−[[3−[3−[(4−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(6−クロロピリジン−2−イル)オキシメチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[[3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−3−イルオキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(4−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−フルオロ−3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ]−2−フルオロフェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−3−フルオロ−4−[[5−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−クロロ−2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−3−フルオロ−4−(3−(1−ニコチノイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ)ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−フルオロ−3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−3−フルオロ−4−[[5−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
より選択される。
AcOH=酢酸、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BuLi=ブチルリチウム、CDI=1,1−カルボニルジイミダゾール、DCM=ジクロロメタン、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DIBALH=ジ−i−ブチルアルミニウムヒドリド、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、IPC=インプロセス制御、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiBH4=水素化ホウ素リチウム、MeOH=メタノール、NaBH3CN、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム、NaI=ヨウ化ナトリウム、Red−Al=ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド、RT=室温、TBDMSCl=t−ブチルジメチルシリルクロリド、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant=定量的。
[式中、R1及びR2は、本明細書において記載されたとおりであり、そしてnはゼロである]
を含む方法である。
本明細書において、本発明者らは、CYP11ファミリーの酵素を異所的に発現する(一過性に又は安定的に)宿主細胞としてのG−402細胞株の使用を特定した。具体的には、本発明者らは、ヒトCYP11B1、ヒトCYP11B2、ヒトCYP11A1、カニクイザル(cynmolgus)CYP11B1又はカニクイザルCYP11B2酵素活性を異所的に発現する安定なG−402細胞を開発した。重要なことに、特定した細胞株G−402は、CYP11ファミリーの活性に重要な補因子(アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素)を発現し、CYP11ファミリーの関連酵素活性(H295R細胞と比較して)はこれらの細胞において検出されなかった。したがって、G−402細胞株は、CYP11ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として比類なく適する。
(式中、Aは、最大y値であり、Bは、XLFitを使用して決定されたEC50因子であり、Cは、最少y値であり、そしてDは、傾斜値である)。
全ての実施例及び中間体を、特に断りない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
DCM(10mL)中の2,3−ジフルオロアセトフェノン(0.6g、3.84mmol)の溶液に、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド(1.59g、4.23mmol)を少量ずつ加え、そして次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水(10mL)に注ぎ、そして水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0〜20% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.868g、96%)を無色の油状物として与えた。
DMF(1mL)中の2−ブロモ−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エタノン(0.1g、0.425mmol)の溶液に、4−クロロ−フェノール(0.055g、0.425mmol)、続いてK2CO3(0.147g、1.06mmol)を加え、そして反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液(2mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を0〜30% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.055g、44%)をオフホワイトの固体として与えた。
マイクロ波バイアル内で、2−(4−クロロフェノキシ)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エタノン(0.055g、0.195mmol)及びDMF−DMA(0.046g、0.389mmol)をDMF(1mL)に溶解し、そして次に反応混合物をマイクロ波照射下で80℃に15分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物を10〜60% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.034g、52%)をオフホワイトの固体として与えた。MS: 338.1 (M+H+).
DCM(10mL)中のメチル 3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート(実施例33)(0.207g、0.616mmol)の懸濁液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.104g、1.23mmol)、続いてp−トルエンスルホン酸一水和物(0.023g、0.123mmol)を加え、そして次に反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水(20mL)に注ぎ、そして水層をDCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。次に残留物を0〜40% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.215g、82%)を明黄色の非晶質固体として与えた。MS: 404.3 (M+H+).
THF(10mL)/水(5mL)中の(rac)−メチル 3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート(0.215g、0.532mmol)の溶液にLiOH(0.038g、1.6mmol)を加え、そして反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl水溶液(10mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物(0.218g、95%)を明黄色の非晶質固体として与えた。MS: 390.3 (M+H+).
アセトン(10mL)中の4−ヒドロキシベンゾニトリル(0.636g、5.34mmol)の溶液に、K2CO3(0.738g、5.34mmol)、続いてエチル−2−クロロアセタート(0.687g、5.61mmol)を加え、そして反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶かし、次に水(20mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物(1.046g、95%)を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
0℃に冷却(氷浴)したTHF(3mL)中の鉱油中のNaH 60%(0.245g、6.12mmol)の懸濁液に、THF(5mL)中のエチル 2−(4−シアノフェノキシ)アセタート(1.046g、5.1mmol)及びギ酸エチル(0.415g、5.61mmol)の溶液を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をMeOH(2.5mL)でクエンチし、そして次に蒸発乾固した。残留物をDCM中でトリチュレートし、そして溶媒をデカントして粘着性の固体を与えた。次に、この物質をMeOHに溶解し、そして蒸発乾固して、標記化合物(1.19g、95%)を黄色の油状物として与え、これを粗混合物として次の工程で使用した。MS: 232.2 (M-H+).
MeOH(15mL)中のエチル (E及び/又はZ)−2−(4−シアノフェノキシ)−3−ヒドロキシ−プロパ−2−エノアート(1.2g、5.15mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.309g、6.17mmol)を加え、そして反応混合物を65℃に1時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物を0〜10% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.637g、61%)をオレンジ色の固体として与えた。MS: 202.1 (M+H+).
DCM(10mL)中の4−[(3−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]ベンゾニトリル(0.2g、0.994mmol)の懸濁液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.038g、0.199mmol)、続いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.1g、1.19mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体沈殿物を濾別した。母液を蒸発乾固し;残留物をDCM中でトリチュレートし、濾過し、そして残渣を第一の固体沈殿物と合わせた。両方の物質をさらに乾燥させて、標記化合物(0.248g、85%)を無色の固体として与えた。MS: 286.2 (M+H+).
DCM(1.5mL)中の(rac)−4−(3−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル)オキシベンゾニトリル(0.115g、0.403mmol)の溶液に、TEA(0.061g、0.605mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.125g、0.443mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、水(10mL)に注ぎ、そして水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0〜30% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.153g、91%)を無色の油状物として与えた。MS: 417.1 (M+).
DCE(25mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1g、5.15mmol)の溶液に、pTsOH(0.098g、0.515mmol)、続いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.867g、10.3mmol)を加え、そして反応混合物を40℃に3時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、そして水層をDCM(2×75mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を0〜60% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.818g、57%)を無色の固体として与えた。MS: 279.2 (M+H+).
氷浴で0℃に冷却したTHF(15mL)中の(rac)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(0.818g、2.94mmol)の溶液に、温度を5℃未満に保ちながら、酢酸(0.265g、4.41mmol)、続いてH2O2(0.343g、3.53mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温まるにまかせ、そして次に2時間撹拌した。混合物を、濃NaOH溶液を0℃で加えることによって中和し、濁った溶液をデカントし、そして蒸発乾固した。残渣を0〜10% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.396g、80%)を無色の油状物として与えた。MS: 169.1 (M+H+).
アセトニトリル(1mL)中の(rac)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−オール(0.1g、0.595mmol)の溶液に塩化マンガン(II)(0.15g、1.19mmol)及びTEA(0.12g、1.19mmol)、続いてパラホルムアルデヒド(0.054g、1.78mmol)を加え、次に反応混合物を80℃に2時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl溶液(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物(0.045g、39%)を明黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 195.1 (M-H-).
DCE(1.5mL)中の(rac)−4−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(0.045g、0.229mmol)の溶液に、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(0.064g、0.344mmol)及び酢酸(0.016g、0.275mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.146g、0.688mmol)を加え、そして攪拌を1.5時間続けた。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(10mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0〜15% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.032g、38%)を明黄色の油状物として与えた。MS: 367.3 (M+H+).
マイクロ波バイアル内で、(rac)−tert−ブチル 4−[(4−ヒドロキシ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(0.03g、0.082mmol)、4−フルオロベンゾニトリル(0.02g、0.164mmol)及びK2CO3(0.025g、0.18mmol)をNMP(0.6mL)中で混合し、そしてマイクロ波中、150℃で20分間加熱した。反応物を蒸発乾固した。残渣を0〜40% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.012g、31%)を無色の油状物として与えた。MS: 468.3 (M+H+).
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール
EtOH(1mL)中の(Z及び/又はE)−2−(4−クロロフェノキシ)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン(中間体A−1)(0.034g、0.101mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.01g、0.201mmol)、続いてジオキサン中4M HCl溶液(0.028mL、0.111mmol)を加え、そして次に反応混合物を65℃に3時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、そして残渣を分取HPLC(Gemini NX 3uカラム、勾配 1%ギ酸水溶液/アセトニトリル)により精製して、標記化合物(0.021g、68%)を無色のロウ状固体として与えた。MS: 307.4 (M+H+).
5−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール
水(1mL)中の重炭酸ナトリウム(0.115g、1.37mmol)を、0℃で(氷浴)、アセトン(1mL)中の5−(2−クロロ−4−メチルスルファニルフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール(実施例17)(0.06g、0.171mmol)の溶液に加えた。次に、温度を5℃未満に保ちながら、水(1.5mL)中のオキソン(0.147g、0.239mmol)の溶液を混合物に滴下し、そして撹拌をこの温度で2時間続けた。混合物を、40% 重亜硫酸ナトリウム溶液(2mL)の添加によって0℃でクエンチした。得られた懸濁液をEtOAcで希釈し、25% HCl水溶液で酸性化し、そして得られた水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を0〜100% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.036g、55%)を無色の非晶質固体として与えた。MS: 383.3 (M+H+).
4−[[5−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例42に記載された手順と同様にして、4−[[5−(2−クロロ−4−メチルスルファニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例26)をオキソンで酸化して、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 374.5 (M+H+).
DCM(2mL)中の(rac)−3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]安息香酸(中間体B−1)(0.035g、0.09mmol)の溶液に、1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(0.011g、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.027g、0.27mmol)及びTBTU(0.035g、0.108mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水(10mL)に注ぎ、そして水層をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物(0.048g)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 500.3 (M+H+).
MeOH(1mL)中の(rac)−4−[3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(0.048g、0.097mmol)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.121mL、0.483mmol)溶液を加え、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和NaHCO3溶液(2mL)で処理し、そして次にEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0〜10% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.02g、47%)を無色の固体として与えた。MS: 416.3 (M+H+).
中間体B−1[A]の調製について記載された手順と同様にして、4−[[5−(3−フェニルメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例36)を、ジヒドロ−ピランと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として与えた。MS: 452.3 (M+H+).
アルゴンでパージしたMeOH(20mL)中の(rac)−4−[3−(3−ベンジルオキシフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(0.127g、0.282mmol)の溶液に、10% Pd/C(0.03g、0.028mmol)を加えた。次に反応混合物をH2雰囲気(風船)下で2時間撹拌した。反応混合物を、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、そして濾液を蒸発乾固した。残渣を0%〜40% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.092g、86%)の無色の非晶質固体を与えた。MS: 362.3 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載された手順と同様にして、(rac)−4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた。MS: 278.2(M+H+).
0℃に冷却(氷浴)したTHF(1mL)中の(rac)−3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]安息香酸(中間体B−1[B])(0.053g、0.123mmol)の溶液に、THF中のボラン−THF錯体の1M溶液(0.247mL、0.247mmol)を滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を1M HCl水溶液(5mL)をゆっくり加えることによってクエンチし、そしてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を0%〜10% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.048g、93%)を明黄色の油状物として与えた。MS: 376.3 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として与えた。MS: 292.2(M+H+).
DMF(1mL)中の(rac)−4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(実施例48[B])(0.033g、0.091mmol)の溶液に、2−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(0.023g、0.091mmol)及びK2CO3(0.038g、0.272mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で8時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl水溶液(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物(0.047g)を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 453.3 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−[3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルを、MeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を黄色の固体として与えた。MS: 369.2(M+H+).
0℃に冷却(氷浴)したTHF(2mL)中の(rac)−4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(実施例48[B])(0.1g、0.277mmol)及びtert−ブチル 3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(0.062g、0.332mmol)の混合物に、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(0.14g、0.553mmol)、続いてトリ−n−ブチルホスフィン(0.073g、0.089mmol)を滴下した。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質をEt2Oでトリチュレートし、固体を濾別し、そして母液を蒸発させた。残渣を0%〜100% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.043g、28%)を黄色の油状物(2つのラセミジアステレオマー)として与えた。MS: 529.5 (M-H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac,diast)−tert−ブチル 3−[3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]フェノキシ]ピロリジン−1−カルボキシラートをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 347.2(M+H+).
(rac)−4−[[3−[3−(1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシフェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
DCM(2mL)中の4−[[3−(3−ピロリジン−3−イルオキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例57)(0.022g、0.057mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.017g、0.172mmol)、酢酸(0.003g、0.057mmol)及びTBTU(0.022g、0.069mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に混合物を蒸発乾固し、残渣を水(5mL)に溶解し、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。残渣を分取HPLC(Gemini NX 3uカラム、勾配 1%ギ酸水溶液/アセトニトリル)により精製して、標記化合物(0.012g、43%)を無色の非晶質固体として与えた。MS: 389.3 (M+H+).
実施例57[A]に記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(実施例48[B])及びtert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラートをTHF中、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)及びトリ−n−ブチルホスフィンと反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 418.4 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−(3−ブトキシフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 334.2(M+H+).
封管内で、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)(0.075g、0.180mmol)、1−エチニル−2−メトキシベンゼン(0.028g、0.216mmol)及びTEA(0.091g、0.899mmol)をDMF(1.5mL)中で混合した。次に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.013g、0.018mmol)及びヨウ化銅(I)(0.007g、0.036mmol)を加え、そして反応混合物を80℃に2時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を0〜40% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.01g、14%)を無色の油状物として与えた。MS: 316.2 (M-THP +H+).
アルゴンでパージしたEtOH(2mL)中の(rac)−4−[3−[2−(2−メトキシフェニル)エチニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(0.01g、0.025mmol)の溶液に、10% Pd/C(0.003g、0.0025mmol)を加えた。次に反応混合物をH2(風船)下で5時間撹拌した。この混合物をMeOHで希釈し、ガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、そして濾液を蒸発乾固して、標記化合物(0.007g、69%)を黄色の油状物として与えて、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 404.3 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)4−[3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物の黄色の油状物を与えた。MS: 320.2(M+H+).
マイクロ波バイアル内で、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)(0.125g、0.3mmol)及びtert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(0.102g、0.329mmol)を、DMF(2mL)中で混合した。バイアルをアルゴンでパージし、次にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.021g、0.03mmol)及び1M Na2CO3水溶液(0.749mL、0.749mmol)を加え、そして次に反応混合物を、マイクロ波照射下で120℃に15分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水(10mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0〜70% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.095g、70%)を明黄色の油状物として与えた。MS: 451.4 (M+H+).
実施例60[B]について記載した手順と同様にして、(rac)−tert−ブチル 5−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラートを水素化して、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 453.4 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac,diast)−tert−ブチル 3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]ピペリジン−1−カルボキシラートをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として与えた。MS: 269.2(M+H+).
0℃に冷却(氷浴)したDMF(0.6mL)中の(rac)−4−[[5−(3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例61)(0.04g、0.149mmol)の溶液に、TEA(0.07g、0.745mmol)、続いて塩化アセチル(0.035g、0.447mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O(2.5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(0.052g)を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 353.2 (M+H+).
ジオキサン(0.5mL)中の(rac)−4−[1−アセチル−3−(1−アセチル−3−ピペリジル)ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(0.05g、0.142mmol)の溶液に、4M NaOH水溶液(0.177mL、0.709mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして残渣を0〜10% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.006g、16%)を無色の固体として与えた。MS: 311.2 (M+H+).
(rac)−4−[[3−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
DMF(0.6mL)中の(rac)−4−[[5−(3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例61)(0.04g、0.149mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.021g、0.164mmol)及びTEA(0.06g、0.596mmol)、続いてHATU(0.068g、0.179mmol)を加え、そして反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0〜10% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.015g、27%)を無色の非晶質固体として与えた。MS: 377.3 (M+H+).
(rac)−4−[[3−[1−(ピリジン−3−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
DMF(0.5mL)中の(rac)−4−[[5−(3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例61)(0.029g、0.087mmol)の溶液に、ニコチン酸(0.011g、0.087mmol)及びTEA(0.026g、0.262mmol)、続いてTBTU(0.034g、0.105mmol)を加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取HPLC(Gemini NX 3uカラム、勾配 1%ギ酸水溶液/アセトニトリル)により精製して、標記化合物(0.004g、10%)を橙色の油状物として与えた。MS: 374.3 (M+H+).
(rac)−4−[[3−[1−(ピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例64の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[[5−(3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例61)をピリジン−2−カルボン酸及びTBTUと反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた。MS: 374.2 (M+H+).
4−[[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例61[A]及び実施例44[B]に記載した手順と同様にして、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)を2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールと反応させ、そしてその後、MeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として与えた。MS: 283.1(M+H+).
4−[[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例61[A]及び実施例44[B]に記載した手順と同様にして、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールと反応させ、そしてその後、MeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 266.2(M+H+).
4−[[5−(1−ベンジルピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例61[A]及び実施例44[B]に記載した手順と同様にして、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)を1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールと反応させ、そしてその後、MeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS: 342.1(M+H+).
0℃に冷却したDMF(2mL)中の(rac)−4−[3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(実施例49[A])(0.13g、0.329mmol)の溶液に、2,4,6−トリメチルピリジン(0.064g、0.527mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.64g、0.56mmol)及び塩化リチウム(0.028g、0.658mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間、そして次に室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(0.144g、100%)を無色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS: 394.2 (M+H+).
DMF(1mL)中の(rac)−4−[3−[3−(クロロメチル)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(0.038g、0.088mmol)の溶液に、6−フルオロピリジン−2−オール(0.01g、0.088mmol)及びK2CO3(30.4mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を60℃に一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl溶液に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0%〜40% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.047g、85%)を無色の油状物として与えた。MS: 471.2 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−[3−[(6−フルオロ−2−ピリジル)オキシメチル]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 387.2(M+H+).
ジオキサン(5mL)中の(rac)−4−[3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(実施例49[A])(0.159g、0.403mmol)の溶液に、二酸化マンガン(0.421g、4.84mmol)を加え、そして反応混合物を60℃に3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、Dicaliteを通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を0%〜20% EtOAc−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.115g、73%)を無色の油状物として与えた。MS: 290.1 (M+H-THP+).
DCE(1mL)中の(rac)−4−[3−(3−ホルミルフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリル(0.065g、0.164mmol)の溶液に、3−フルオロアゼチジン−3−イル)メタノール(0.017g、0.164mmol)及び酢酸(0.012mg、0.197mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.104g、0.493mmol)を加え、そして撹拌を2時間続けた。混合物をEtOAcで希釈し、水(5mL)に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を0%〜15% MeOH−DCM勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.019g、20%)を無色の油状物として与えた。MS: 463.3 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−[3−[[3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メチル]フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を褐色の固体として与えた。MS: 379.2(M+H+).
4−[[3−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例74の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−4−[3−(3−ホルミルフェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをモルホリンと反応させ、そしてその後、MeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として与えた。MS: 361.2(M+H+).
4−[[3−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例48[A]及び48[B]並びに実施例50[A]及び50[B]に記載した手順と同様にして、標記化合物を4−[[5−(2−フェニルメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例41)から、以下の反応シーケンス:i)ジヒドロピランとの反応;ii)接触水素化によるベンジル基の除去;iii)4−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド、炭酸カリウムによるアルキル化;iv)保護基の除去;により調製し、それを無色の非晶質固体として得た。MS: 369.1 (M+H+).
マイクロ波バイアル内で、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)(0.296g、0.674mmol)及び2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.105g、0.674mmol)をDMF(3.0mL)中で混合した。混合物をアルゴンでパージし、次にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.047g、0.067mmol)、続いてNa2CO3の1M 水溶液(2mL、2.02mmol)を加えた。次に反応混合物を直ちに、マイクロ波中、80℃に5分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl水溶液に注ぎ、そして水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を分取HPLC(Gemini NX 3uカラム、勾配 1%ギ酸水溶液/アセトニトリル)により精製して、標記化合物(0.031g、10%)を無色の油状物として与えた。MS: 380.2 (M+H+).
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−[4−[3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−4−イル]オキシベンゾニトリルをMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の固体として与えた。MS: 296.1(M+H+).
4−[[5−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−tert−ブチル 4−[[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(中間体B−3)をMeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS: 284.2(M+H+).
4−[[5−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例64の調製について記載した手順と同様にして、4−[[5−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(実施例87)を1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸及びTBTUと反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 392.2 (M+H+).
(rac)−3−フルオロ−4−[[5−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
標記化合物を以下の反応シーケンス:i)実施例61[A]の調製について記載した手順と同様にして(rac)−[4−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2の調製について記載した手順と同様であるが、4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに置き換えて調製した)をtert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートと反応させ;ii)実施例60[B]の調製について記載した手順と同様にして接触水素化し;iii)実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして保護基を除去し;iv)実施例64の調製について記載した手順と同様にして、TBTUの助けを借りて1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸とカップリングさせること;によって調製して、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 395.2 (M+H+).
4−[[3−[3−クロロ−2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
実施例61[A]、実施例50[A]及び実施例44[B]に記載した手順と同様にして、(rac)−[4−(4−シアノフェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2)を3−クロロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させ、続いて5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールと反応させ、そしてその後、MeOH中、HCl(4M ジオキサン)と反応させて、標記化合物を無色の非晶質固体として与えた。MS: 407.1(M+H+).
(rac)−3−フルオロ−4−[[3−[1−(ピリジン−3−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
標記化合物を以下の反応シーケンス:i)実施例61[A]の調製について記載した手順と同様にして、(rac)−[4−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール−3−イル]トリフルオロメタンスルホナート(中間体B−2の調製について記載した手順と同様であるが、4−ヒドロキシベンゾニトリルを3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに置き換えて調製した)をtert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1、3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートと反応させ;ii)実施例60[B]の調製について記載した手順と同様にして接触水素化し;iii)実施例44[B]の調製について記載した手順と同様にして保護基を除去し;iv)実施例64の調製について記載した手順と同様にして、TBTUの助けを借りてニコチン酸とカップリングさせること;によって調製して、標記化合物を褐色の油状物として与えた。MS: 392.2 (M+H+).
式(I)の化合物を、それ自体公知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用し得る:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物を、それ自体公知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用し得る:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
R1は、置換フェニル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、基A、B、C、D、E、F、G及びH:
より選択される環系であり;
R3及びR7は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシより独立に選択され、ここで、置換フェニルアルコキシ、置換ヘテロアリールアルコキシ、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールオキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルコキシは、H、アルキル又はハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R4は、H、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、フェニルアルコキシ;H、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル及びヒドロキシアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルカルボニル;H、アルキル及びハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルコキシ;H及びハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールオキシアルキル;H及びヒドロキシより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールアルキル;H及びアルキルカルボニルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルコキシ;又はH、ハロゲン及びヒドロキシアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6は、H又はハロゲンであり;
R5は、H、ハロゲン、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル又はハロアルキルであり;
R8は、アルキル又はフェニルアルキルであり;
R9は、H、アルキルカルボニル、又はH及びアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されているヘテロアリールカルボニルであり;
nは、ゼロ、1又は2である]で示される化合物
(但し、
5−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ピラゾール、
2−ブロモ−6−[[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン、
4−ブロモ−2−[[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン、及び
2−ブロモ−4−[[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン
を除く);
又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1がシアノ及びハロゲンより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が基A、B、C、D、E及びFより選択される環系である、請求項1若しくは2記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が基A、B及びCより選択される環系である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が環系基Aである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- nがゼロである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R7がHである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3がH、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、又はH及びアルキルより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリールアルコキシである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4がH、ヒドロキシ、ヘテロアリールアルコキシ又はヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4がHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5がHである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R6がHである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R7がHである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- R9が1個のアルキルによって置換されているヘテロアリールカルボニルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 以下:
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール;
3−(4−クロロフェニル)−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール;
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール;
5−(4−メチルスルホニルフェニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾール;
5−(2−クロロ−4−メチルスルファニルフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
2−クロロ−5−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン;
5−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−2−メチルピリジン;
2−[[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−6−フルオロピリジン;
2−[[3−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−6−メチルピリジン;
5−(2−クロロフェニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(2−クロロ−4−メチルスルファニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[[5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
5−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
メチル 3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート;
5−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(3−フェニルメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
メチル 3−[4−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート;
エチル 2−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾアート;
2−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]安息香酸;
4−[[5−(2−フェニルメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
5−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロ−4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(4−メチルスルホニルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−(3−ピロリジン−3−イルオキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[3−(1−アセチルピロリジン−3−イル)オキシフェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(3−ブトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[5−(3−ピペリジル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−(1−アセチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(ピリジン−3−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(ピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(1−ベンジルピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(6−フルオロピリジン−2−イル)オキシメチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(ピリジン−3−イルオキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
1−[[3−[4−(4−シアノフェノキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]フェニル]メチル]ピリジン−1−イウム−3−オラート;
4−[[3−[3−[(4−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(6−クロロピリジン−2−イル)オキシメチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[[3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(ピリジン−3−イルオキシメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(4−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−フルオロ−3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−[(2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ]−2−フルオロフェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−3−フルオロ−4−[[5−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−クロロ−2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;及び
(rac)−3−フルオロ−4−(3−(1−ニコチノイルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
より選択される化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 以下:
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール;
4−(4−クロロフェノキシ)−5−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−3−フルオロベンゾニトリル;
4−[[3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
(rac)−4−[[3−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−[(3−メチルトリアゾール−4−イル)メトキシ]フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[3−[2−フルオロ−3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;
4−[[5−[[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル;及び
(rac)−3−フルオロ−4−[[5−[1−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
より選択される、請求項15記載の化合物、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群からなる群より選択される少なくとも1つの治療又は予防のための、請求項19記載の医薬組成物。
- 慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群からなる群より選択される少なくとも1つの治療又は予防のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群からなる群より選択される少なくとも1つの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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