ES2968785T3 - Nuevos compuestos de piridiniloxi- y feniloxipirazolilo - Google Patents

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Dongbo Li
Yongfu Liu
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Rainer E Martin
Alexander V Mayweg
Xuefei Tan
Lisha Wang
Jun Wu
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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que R1, R2 yn son como se describen en el presente documento, composiciones que incluyen los compuestos y métodos para usar los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos de piridiniloxi- y feniloxipirazolilo
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento o profilaxis en un mamífero, y, en particular, a inhibidores de la aldosterona sintasa para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante tratamiento (o para diagnóstico).
Se divulgan compuestos de fórmula (I)
en la que
R1 es fenilo sustituido o piridinilo sustituido, en el que fenilo sustituido y piridinilo sustituido se sustituyen con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno, haloalquilo, alcoxi y alquilo;
R2 es un sistema de anillo seleccionado del grupo A, B, C, D, E, F, G y H.
R3 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, fenilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroariloxialquilo sustituido y heterocicloalcoxi sustituido, en los que fenilalcoxi sustituido, heteroarilalcoxi sustituido, heteroarilalquilo sustituido, heteroariloxialquilo sustituido y heterocicloalcoxi sustituido se sustituyen con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo o halógeno;
R4 es H, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halógeno, fenilalcoxi, heterocicloalquilcarbonilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilcarbonilalquilsulfonilo e hidroxialquilo, heteroarilalcoxi sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo y halógeno, heteroariloxialquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H y halógeno, heteroarilalquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H e hidroxi, heterocicloalcoxi sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H y alquilcarbonilo, o heterocicloalquilalquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno e hidroxialquilo;
R6 es H o halógeno;
R5 es H, halógeno, alcoxi, alquilsulfonilo, alquilsulfanilo o haloalquilo;
R8 es alquilo o fenilalquilo;
R9 es H, alquilcarbonilo o heteroarilcarbonilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H y alquilo;
n es cero, 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento se describen inhibidores de la aldosterona sintasa que tienen el potencial para proteger de daño orgánico/tisular provocado por un exceso absoluto o relativo de aldosterona. La hipertensión afecta aproximadamente a un 20 % de la población adulta en países desarrollados. En personas de 60 años y mayores, este porcentaje se incrementa hasta por encima de un 60 %. Los sujetos hipertensos presentan un riesgo incrementado de padecer otras complicaciones fisiológicas, incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, vasculopatía periférica y deterioro renal. El sistema renina-angiotensinaaldosterona es una vía que se ha vinculado a hipertensión, volemia y equilibrio salino y, más recientemente, a que contribuye directamente al daño orgánico específico en fases avanzadas de insuficiencia cardíaca o nefropatía. Se usan con éxito inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA) para mejorar la duración y calidad de vida de los pacientes. Estos fármacos no están proporcionando protección máxima. En un número relativamente grande de pacientes, la ECA y los ARA dan lugar al llamado escape de aldosterona, un fenómeno donde los niveles de aldosterona, después de un primer descenso inicial, regresan a niveles patológicos. Se ha demostrado que se pueden minimizar las consecuencias perjudiciales de los niveles de aldosterona inapropiadamente incrementados (en relación con la ingesta/niveles de sal) por el bloqueo de aldosterona con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Se espera que una inhibición directa de la síntesis de aldosterona proporcione una protección incluso mejor, ya que reducirá, además, los efectos no genómicos de la aldosterona. Q iNg ZHONG h Uet al.(Journal of Medicinal Chemistry (2014); 57: 5011-5022) divulgan inhibidores de la aldosterona sintasa para tratar nefropatías e insuficiencia cardíaca congestiva.
Los efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na/K dan lugar a una reabsorción incrementada de sodio y agua y la secreción de potasio en los riñones. A nivel global, esto da como resultado una volemia incrementada y, por lo tanto, una tensión arterial incrementada. Aparte de su papel en la regulación de la reabsorción de sodio renal, la aldosterona puede ejercer efectos perjudiciales sobre el riñón, el corazón y el sistema vascular, especialmente en un contexto de "alto contenido de sodio". Se ha demostrado que, en dichas condiciones, la aldosterona da lugar a un estrés oxidativo incrementado que, a la larga, puede contribuir a daño orgánico. La infusión de aldosterona en ratas con afectación renal (por tratamiento con alto contenido de sal o bien por nefrectomía unilateral) induce una amplia variedad de lesiones en el riñón, incluyendo expansión glomerular, lesión podocitaria, inflamación intersticial, proliferación de células mesangiales y fibrosis reflejada por proteinuria. Más específicamente, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 en el riñón. ICAM-1 está implicada de forma crítica en la inflamación glomerular. De forma similar, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de citocinas inflamatorias, tales como interleucina IL-1 b e IL-6, MCP-1 y osteopontina. A nivel celular, se demostró que en los fibroblastos vasculares la aldosterona incrementaba la expresión de ARNm de colágeno de tipo I, un mediador de la fibrosis. La aldosterona estimula, además, la acumulación de colágeno de tipo IV en células mesangiales de rata e induce la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) en células musculares lisas. En resumen, la aldosterona se ha convertido en una hormona clave implicada en el daño renal. La aldosterona desempeña un papel igualmente importante en la mediación del riesgo cardiovascular.
Existen amplios indicios preclínicos de que los antagonistas de los RM (espironolactona y eplerenona) mejoran la tensión arterial y la función cardíaca y renal en diversos modelos preclínicos.
Más recientemente, los estudios preclínicos destacan la importante contribución de CYP11B2 a la morbimortalidad cardiovascular y renal. El inhibidor de CYP11B2 FAD286 y el antagonista de los RM espironolactona se evaluaron en un modelo de insuficiencia renal crónica en ratas (exposición a alto contenido de angiotensina II; alto contenido de sal y uninefrectomía). La angiotensina II y el tratamiento con alto contenido de sal provocaron albuminuria, azoemia, hipertrofia renovascular, lesión glomerular, expresión de ARNm de PAI-1 y osteopontina incrementada, así como fibrosis tubulointersticial. Ambos fármacos previnieron estos efectos renales y atenuaron la hipertrofia de la media aórtica y cardíaca. Después de 4 semanas de tratamiento con FAD286, se redujo la aldosterona en plasma, mientras que la espironolactona incrementó la aldosterona a las 4 y 8 semanas de tratamiento. De forma similar, solo la espironolactona, pero no FAD286, potenció la expresión de ARNm de PAI-1 estimulado por sal y angiotensina II en la aorta y el corazón. En otros estudios, el inhibidor de CYP11B2 FAD286 mejoró la tensión arterial y la función y estructura cardiovasculares en ratas con insuficiencia cardíaca experimental. En los mismos estudios, se demostró que FAD286 mejoraba la función y morfología renales.
La administración de un inhibidor de CYP11B2 activo por vía oral, LCI699, a pacientes con hiperaldosteronismo primario, da lugar a la conclusión de que inhibe eficazmente CYP11B2 en pacientes con hiperaldosteronismo primario, lo que da como resultado niveles de aldosterona circulante significativamente menores, y de que corrigió la hipopotasiemia y disminuyó ligeramente la tensión arterial. Los efectos sobre el eje glucocorticoide fueron consecuentes con una escasa selectividad del compuesto y una inhibición latente de la síntesis de cortisol. Tomados conjuntamente, estos datos respaldan el concepto de que un inhibidor de CYP11B2 puede reducir los niveles de aldosterona inapropiadamente altos. El logro de una buena selectividad frente a CYP11B1 es importante para liberarse de efectos secundarios indeseados en el eje HHS y diferenciará diferentes inhibidores de CYP11B2.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son potentes inhibidores de CYPB11B2 y presentan una selectividad mejorada hacia CYP11B2 frente a CYP11B1, en combinación con una estabilidad metabólica mejorada.
Los objetivos de la presente invención son compuestos específicos de fórmula (I) como se define por las reivindicaciones y sus sales mencionadas anteriormente y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos o sales para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing y el uso de dichos compuestos o sales para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
El término "alcoxi" indica un grupo de fórmula R'-O-, en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Un grupo alcoxi particular incluye metoxi.
El término "alcoxicarbonilo" indica un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Un grupo alcoxicarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metoxi o etoxi.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y, en modos de realización más particulares, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. El grupo alquilo particular es metilo.
El término "alquilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metilo o etilo. Un grupo alquilcarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metilo.
El término "alquilsulfanilo" indica un grupo de fórmula R'-S-, en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilsulfanilo son grupos en los que R' es metilo, etilo, propilo e isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y fercbutilo. Un alquilsulfanilo particular es un grupo en el que R' es metilo.
El término "alquilsulfonilo" indica un grupo de fórmula R'-S(O)<2>-, en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilsulfonilo son grupos en los que R' es metilo, etilo, propilo e isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y fercbutilo. Un alquilsulfonilo particular es un grupo en el que R' es metilo.
El término "carbonilo" indica un grupo -C(O )-.
El término "ciano" indica un grupo -C eN.
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Los grupos haloalcoxi particulares son difluorometoxi y trifluorometoxi. Otro grupo haloalcoxi particular es difluorometoxi.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Un grupo haloalquilo particular es trifluorometilo.
El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son cloro y fluoro. Otro halógeno particular es cloro.
El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbono los restantes átomos de anillo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, acepinilo, diacepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los heteroarilos particulares son triazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo y pirazolilo.
El término "heteroarilalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por un grupo heteroarilo. Un grupo heteroarilalcoxi particular es heteroarilmetoxi en el que el grupo heteroarilo es pirazolilo, triazolilo o piridinilo.
El término "heteroarilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo arilo. Un grupo heteroarilalquilo particular es heteroarilmetilo, en el que el grupo heteroarilo es piridinonilo.
El término "heteroarilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo heteroarilo. Un grupo heteroarilcarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es pirazolilo o piridinilo.
El término "heteroariloxialquilo" indica un grupo de fórmula R'-O-alquilo, en la que R' es un grupo heteroarilo. Un heteroariloxialquilo particular es un grupo de fórmula R'-O-metilo, en la que R' es piridinilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2, o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbono los restantes átomos de anillo. En modos de realización particulares, el heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbono los restantes átomos de anillo. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son aciridinilo, oxiranilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo, oxacepanilo y tiacinanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranilo. Los ejemplos más particulares de grupo heterocicloalquilo son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo, oxacepanilo, tiacinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo.
El término "heterocicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo heterocicloalquilo. Un grupo heterocicloalquilalquilo particular es heteroarilmetilo, en el que el grupo heterocicloalquilo es acetidinilo o morfolinilo.
El término "heterocicloalquilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo heterocicloalquilo. Un grupo heterocicloalquilcarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es acetidinilo, morfolinilo o piperacinilo.
El término "heterocicloalcoxi" indica un grupo de fórmula R'-O-, en la que R' es un grupo heterocicloalquilo. Un heterocicloalcoxi particular es un grupo de fórmula R'-O-, en la que R' es pirrolidinilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. El ejemplo particular es hidroximetilo.
El término "fenilalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por un fenilo. Los ejemplos de fenilalcoxi son fenilmetoxi y feniletoxi. Un ejemplo particular de fenilalcoxi es fenilmetoxi.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no sean indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales
se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares, en particular, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales
se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de
una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas
de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de
ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
El término "grupo protector" (GP) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química de síntesis. Los grupos protectores se
pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino,
grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Grupos protectores particulares sonterc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más
particular es terc-butoxicarbonilo (Boc).
La abreviatura uM significa micromolar y es equivalente al símbolo pM.
Los compuestos de la presente invención pueden contener, además, proporciones no naturales de isótopos
atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención
abarca, además, variantes marcadas isotópicamente de la presente invención que son idénticas a las citadas en
el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tenga la
masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico predominante normalmente encontrado en la naturaleza para el átomo. Se contemplan todos los isótopos de cualquier átomo o elemento
particular como se especifica dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H (“D”), 3H (“T”), 11C, 13C, 14C, 13N, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente
invención (por ejemplo, los marcados con 3H o 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos
y/o sustratos. Los isótopos de tritio (3H) y carbono 14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede dar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semividain
vivoincrementada o requisitos de dosificación reducida), y de ahí que pueda ser preferente en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar, en general, por los siguientes procedimientos análogos a los divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación en el presente documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente. En particular, los compuestos de fórmula (I) en la que uno o más átomos de H se han reemplazado por un átomo de
2H son, además, un modo de realización de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración
"R" o "S".
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan
de
4-(4-clorofenoxi)-5-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol;
3- (4-clorofenil)-4-(4-metoxifenoxi)-1H-pirazol;
4- (4-clorofenoxi)-3-(4-clorofenil)-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-3-(2,4-dimetoxifenil)-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-5-[2-(difluorometoxi)fenil]-1H-pirazol;
4- (4-clorofenoxi)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol;
3- (5-cloro-2-metoxifenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol;
5- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol;
4- (4-clorofenoxi)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol;
4- (4-clorofenoxi)-5-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol;
5- (4-metilsulfonilfenil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1H-pirazol;
5-(2-cloro-4-metilsulfanilfenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol;
4- [[5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
2-cloro-5-[[5-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]piridina;
5- [[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]-2-metilpiridina;
2-[[5-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]-6-fluoropiridina;
2- [[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]-6-metilpiridina;
5-(2-clorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1H-pirazol;
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol;
4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4- [[5-(2-cloro-4-metilsulfanilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
5- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1H-pirazol;
4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]-3-fluorobenzonitrilo;
4-[[5-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4- [[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
5- (3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol;
4-[[5-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
3- [4-(4-cianofenoxi)-1H-pirazol-3-il]benzoato de metilo; 5-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol;
4-[[5-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[5-(3-fenilmetoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[5-(2-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
3- [4-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-1 H-pirazol-3-il]benzoato de metilo;
2-[4-(4-cianofenoxi)-1H-pirazol-3-il]benzoato de etilo;
ácido 2-[4-(4-cianofenoxi)-1 H-pirazol-3-il]benzoico;
4- [[5-(2-fenilmetoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
5- (2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol;
4-[[5-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(4-acetilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(morfolin-4-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(4-metilsulfonilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[3-(hidroximetil)acetidin-1-carbonil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(2-cloropiridin-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(1-metilpirazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[3-(3-pirrolidin-3-iloxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[3-[3-(1-acetilpirrolidin-3-il)oxifenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-(3-butoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[3-(1-acetilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[3-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-[1-(piridin-3-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[3-[1-(piridin-2-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(1-metilpirazol-4-il)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-(1-bencilpirazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(6-fluoropiridin-2-il)oximetil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(piridin-3-iloximetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
1 -[[3-[4-(4-cianofenoxi)-1 H-pirazol-3-il]fenil]metil]piridin-1 -io-3-olato;
4-[[3-[3-[(4-oxopiridin-1-il)metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(6-cloropiridin-2-il)oximetil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[[3-fluoro-3-(hidroximetil)acetidin-1-il]metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-(2-hidroxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-[(1-metilpirazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-(piridin-3-iloximetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-[(4-oxopiridin-1-il)metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-fluoro-3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-[(2-cloropiridin-4-il)metoxi]-2-fluorofenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[5-(piperacin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[5-[[4-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperacin-1-il]metil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-3-fluoro-4-[[5-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-cloro-2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-3-fluoro-4-(3-(1-nicotinoilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-iloxi)benzonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos más particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
4-(4-clorofenoxi)-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol;
4-(4-clorofenoxi)-5-[2-(difluorometoxi)fenil]-1H-pirazol;
4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]-3-fluorobenzonitrilo;
4-[[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-4-[[3-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[3-[2-fluoro-3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
4-[[5-[[4-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperacin-1-il]metil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
(rac)-3-fluoro-4-[[5-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento son un objetivo de la invención.
La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas para los expertos en la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar por procedimientos descritos en el presente documento o conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen la significación dada en el presente documento.
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente texto:
AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi = butillitio, CDI= 1,1-carbonildiimidazol, DCM = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]acepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidruro de di-/-butilaluminio, DCC = N,N'-diciclohexilcarbodiimida, DMA = N,N'-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N'-dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et<2>O = éter dietílico, EfeN = trietilamina, eq. = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento, HOBT = 1-hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr<2>NEt = N-etildiisopropilamina, IPC= control durante el procedimiento, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borohidruro de litio, MeOH = metanol, NaBHaCN, cianoborohidruro de sodio, NaBH4 = borohidruro de sodio, NaI = yoduro de sodio, Red-Al = hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio, TA = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant = cuantitativo.
Los compuestos de dimetilamino-alqueno1o hidroxi-alqueno2(esquema 1) reaccionan con hidracina hidratada en presencia de un ácido como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso en disolventes como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o mezclas de los mismos a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre aproximadamente 50 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes, para formar los compuestos de pirazol3(etapa a).
Esquema 1
Los compuestos de pirazol protegidos51(esquema 2) que llevan una función tritlato, bromo o yodo reaccionan con los compuestos de ácido o éster borónico52o56usando condiciones deSuzuki,por ejemplo, en presencia de catalizadores, tales como acetato de íri-o-tolilfosfina/paladio(II), tefraguis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de óis(trifenilfosfina)paladio(N) o dicloro[1,1'-óis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(N) opcionalmente en forma de complejo de diclorometano (1: 1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o potasio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o W,W-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte, tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperatura preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C, lo que da lugar a los pirazoles54o57(etapas a).
Esquema 2
siendo R2a arilo o heteroarilo
rioi y pite son ambos OH o, por ejemplo, conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos forman
De forma alternativa, los compuestos de pirazol protegidos51(esquema 2) que llevan una función trilato, bromo o yodo reaccionan con un compuesto de alqu-1-ino53en condiciones de reacción de Sonagashira al tratarse con yoduro de cobre(I) y tefragu/s-(trifenilfosfina)-paladio(0) en piperidina entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C, lo que da los compuestos de alquino-pirazol55(etapa b). La hidrogenación catalítica transforma los compuestos55y57en pirazoles59y58(etapa c). La retirada posterior del grupo protector en los compuestos54,58y59da los pirazoles libres60y61(por ejemplo, el tratamiento con ácido trifluoroacético en condiciones de microondas a temperaturas alrededor de 100 °C se puede usar para la retirada de un grupo protector de p-metoxi-bencilo, el tratamiento con HCl 4 M en dioxano en MeOH alrededor de la temperatura ambiente se puede usar para la retirada de un grupo protector de THP, etapa d).
Esquema 3
X es halógeno u OSO<2>CF<3>
rioi y R<102>son ambos OH o, por ejemplo, conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos forman
Se pueden preparar los hidroxipirazoles102a partir de los compuestos de ácido o éster pirazol-borónico101que llevan un grupo protector adecuado por oxidación con peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido como ácido acético en un disolvente como THF, preferentemente alrededor de 0 °C (etapa a, esquema 3). Se puede lograr la formilación de los hidroxipirazoles102, por ejemplo, por reacción con paraformaldehído, cloruro de manganeso(II), TEA, en un disolvente como acetonitrilo a temperaturas alrededor de 80 °C (etapa b). La aminación reductora con derivados de piperacina adecuados usando, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, ácido acético, en un disolvente como dicloroetano alrededor de la temperatura ambiente, da los hidroxipirazoles sustituidos con piperacinometilo104(etapa c). La reacción de los hidroxipirazoles sustituidos con piperacinometilo104con compuestos de haloarilo adecuados en presencia de carbonato de potasio en un disolvente como N-metilpirrolidona a temperaturas elevadas (hasta 150 °C) y opcionalmente con irradiación con microondas da los ariloxi-pirazoles105(etapa d); de forma alternativa, los ariloxi-pirazoles105se pueden preparar a partir de los hidroxipirazoles104y los compuestos de haloarilo en disolventes como 1,4-dioxano, en presencia de yoduro de cobre(I), carbonato de potasio o cesio, un compuesto de 1,2-diamino quelante como W,W'-dimetiletilendiamina o trans-1,2-diamino-hexano, a temperaturas elevadas, preferentemente con ayuda de calentamiento por microondas. A continuación, la retirada de la función protectora da lugar a los pirazoles106(etapa e.).
Los compuestos halo-aromáticos, halo-heteroaromáticos o halo-heterocíclicos enlazados a carbono108, preferentemente con X igual a bromo o yodo, se pueden someter a intercambio halógeno-metal al tratarse con metales como magnesio o litio en disolventes como tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura entre -78 °C y 0 °C y reaccionar posteriormente con los aldehídos107(preparados a partir de los hidroxipirazoles103como se describe para la etapa d) preferentemente en un intervalo de temperatura entre -78 °C y la temperatura ambiente para dar los compuestos de hidroxi109(esquema 3, etapa f). Se pueden retirar los grupos hidroxi en los compuestos109y reemplazar por hidrógeno por tratamiento, por ejemplo, con un reactivo como trietilsilano en un disolvente como ácido trifluoroacético, preferentemente entre 0 °C y la temperatura ambiente, lo que da los pirazoles110(etapa g) y la retirada del grupo protector pirazol111(etapa h).
Los compuestos de dimetilamino-alqueno1o hidroxi-alqueno2son conocidos o se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en el esquema 4:
Esquema 4
siendo R2 arilo o heteroarilo
Los compuestos de oxirano202(esquema 4) son conocidos o se pueden preparar por epoxidación de los precursores de olefinas201por procedimientos bien conocidos en la técnica, como, por ejemplo, el uso de ácidos m-cloroperbenzoicos en disolventes como diclorometano (etapa a). La reacción de los hidroxi-heterociclos adecuados con los oxiranos202en presencia de una base como carbonato de sodio, potasio o cesio o hidruro de sodio en disolventes como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C da los aductos203(etapa b). Los aductos203se pueden oxidar a los compuestos ceto206, por ejemplo, usando condiciones de Swern (cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido, trietilamina en diclorometano entre -78 °C y TA, etapa c). De forma alternativa, se pueden preparar los compuestos ceto206a partir de los compuestos de arilacetilo204por i) halogenación en el resto CH<3>-CO (por ejemplo, por reacción con tribromuro de trimetilfenilamonio en diclorometano a TA), seguido de ii) reacción con hidroxi-heterociclos adecuados en presencia de una base como carbonato de sodio, potasio o cesio o hidruro de sodio en disolventes como tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido,N,N-dimetilformamida o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C (etapas d, e). Las ariloxi-cetonas206reaccionan i) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina en N,N-dimetilformamida a temperaturas entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 180 °C, preferentemente con calentamiento por microondas para formar los aductos de dimetilamino1o ii) con un éster alquílico de ácido fórmico y una base como un alquilato de sodio en un disolvente alcohólico a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente para dar los compuestos de hidroxi-alqueno2(etapa f).
Esquema 5
siendo R alquilo
Son conocidos los pirazoles51que llevan un halógeno o un resto triflato, que se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica o como se describe en el esquema 5. Los compuestos de ariloxi-éster251reaccionan i) con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina en N,N-dimetilformamida a temperaturas entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 180 °C preferentemente con calentamiento por microondas para formar los aductos de dimetilamino252o ii) con un éster alquílico de ácido fórmico y una base como un alquilato de sodio en un disolvente alcohólico a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y la temperatura ambiente para dar los compuestos de hidroxi-alqueno253(esquema 5, etapa a). Los compuestos de dimetilamino-alqueno252o los compuestos de hidroxi-alqueno253reaccionan con hidracina hidratada en presencia de un ácido como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso en disolventes como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o mezclas de los mismos a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre aproximadamente 50 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes para formar los compuestos de pirazol254(etapa b). La introducción de un grupo protector en los compuestos de pirazol254, por ejemplo, un grupo de THP (tratamiento con 3,4-dihidro-2H-pirano y ácido ptoluenosulfónico monohidratado en DCM a temperatura ambiente) da los pirazoles protegidos255(etapa c). Los hidroxi-pirazoles255se pueden convertir en los pirazoles51que llevan un halógeno o un resto triflato, por ejemplo, por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM en presencia de trietilamina, preferentemente a temperatura ambiente, o por reacción con fosforoxicloruro en un disolvente como piridina, preferentemente a temperatura elevada (etapa d).
Además, un modo de realización de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o (III) en presencia de hidracina hidratada;
en la que R1 y R2 se describen en el presente documento y n es cero.
En particular, en presencia de un ácido, en particular, ácido clorhídrico acuoso, en disolventes como tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol o mezclas de los mismos a temperaturas elevadas, en particular, entre aproximadamente 50 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
Además, un modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de nefropatía diabética. Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de fibrosis renal o cardíaca.
Además, un modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica. Además, un modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
Además, un modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
Además, un modo de realización particular de la presente invención son compuestos específicos de acuerdo con la fórmula (I) como se define por las reivindicaciones para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
Además, en el presente documento se describen compuestos específicos de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrican de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos.
Procedimientos de ensayo
En el presente documento se identificó el uso de la línea celular G-402 como célula huésped para expresar ectópicamente (de forma transitoria o estable) enzimas de la familia de CYP11. Específicamente, se desarrollaron células G-402 estables que expresaban ectópicamente actividad enzimática de CYP11B1 humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 de macaco cangrejero o CYP11B2 de macaco cangrejero. De forma importante, la línea celular identificada G-402 expresa cofactores (adrenodoxina y adrenodoxina reductasa) importantes para la actividad de la familia de CYP11 y no se detectó ninguna actividad enzimática pertinente de la familia de CYP11 (en comparación con las células H295R) en estas células. Por lo tanto, la línea celular G-402 es adecuada de forma única como célula huésped para la expresión ectópica de enzimas de la familia de CYP11.
Se pueden obtener células G-402 a partir de ATCC (CRL-1440) y se derivaron originalmente de un leiomioblastoma renal.
Los plásmidos de expresión contienen el ORF para CYP11B1 o bien CYP11B2 humana/de macaco cangrejero bajo el control de un promotor adecuado (promotor de CMV) y un marcador de resistencia adecuado (neomicina). Usando técnicas estándar, el plásmido de expresión se transfecta en células G-402 y estas células, a continuación, se seleccionan por expresar los marcadores de resistencia dados. A continuación, se seleccionan clones celulares individuales y se evalúan para presentar la actividad enzimática deseada usando 11-desoxicorticosterona (Cyp11B2) u 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como sustrato.
Se establecieron células G-402 que expresaban construcciones de CYP11 como se describe anteriormente y se mantuvieron en medio modificado 5a de McCoy, n.° de catálogo de ATCC 30-2007 que contenía FCS al 10 % y 400 pg/ml de G418 (Geneticin) a 37 °C bajo una atmósfera de un 5 % de CO2/95 % de aire. Se realizaron ensayos enzimáticos celulares en medio DMEM/F12 que contenía FCS tratado con carbón al 2,5 % y una concentración apropiada de sustrato (11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol o corticosterona 0,3-10 uM). Para someter a ensayo la actividad enzimática, se sembraron las células en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16 h. A continuación, se transfiere una alícuota del sobrenadante y se analiza para determinar la concentración del producto esperado (aldosterona para CYP11B2; cortisol para CYP11B1). Se pueden determinar las concentraciones de estos esteroides usando ensayos de HTRF de CisBio que analicen aldosterona o bien cortisol.
Se puede usar la inhibición de la liberación de los esteroides producidos como medida de la inhibición enzimática respectiva por los compuestos de prueba añadidos durante el ensayo enzimático celular. Se calcula la inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática por un compuesto por medio de la representación de las concentraciones de inhibidor añadido (ejes de las x) frente al nivel de esteroide/producto medido (ejes de las y). A continuación, se calcula la inhibición ajustando la siguiente función sigmoidal de 4 parámetros (modelo de Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) a los puntos de datos brutos usando el procedimiento de los mínimos cuadrados:
_AB CxD
y _B xD
en la que A es el valor y máximo, B es el factor CE<50>determinado usando XLFit, C es el valor y mínimo y D es el valor de la pendiente.
El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producido en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectado cuando la enzima se inhibe completamente.
Se sometieron a prueba los valores de CE<50>para los compuestos reivindicados en el presente documento con el sistema de ensayo basado en G402 descrito. Se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B2 en presencia de desoxicorticosterona 1 pM y cantidades variables de inhibidores; se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B1 en presencia de desoxicortisol 1 pM y cantidades variables de inhibidores.
Los compuestos específicos de fórmula (I) y sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,000001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,00005 uM y 500 uM, otros compuestos particulares tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,0005 uM y 50 uM, los compuestos más particulares tienen valores de CE<50>(CYP11B2) entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito.
Los compuestos específicos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración se puede efectuar, además, por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos específicos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Además, todavía pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo de aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Sin embargo, quedará claro que el límite superior dado en el presente documento se puede superar cuando se demuestre que está indicado.
De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por aldosterona.
Los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables en el presente documento son inhibidores de CYP11B2. Los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables en el presente documento presentan, además, inhibición variable de CYP11B1, pero presentan una selectividad mejorada hacia CYP11B2 frente a CYP11B1. Dichos compuestos se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de afecciones que presentan una producción/niveles excesivos de cortisol o niveles excesivos tanto de cortisol como de aldosterona (por ejemplo, síndrome de Cushing, enfermos con traumatismo por quemaduras, depresión, trastornos por estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotrofos, enfermedad de Cushing).
De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de afecciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión e insuficiencia cardíaca), afecciones vasculares, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, afecciones renales, afecciones hepáticas, enfermedades fibróticas, afecciones inflamatorias, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), dolor, insulinopatía, edema, afecciones edematosas, depresión y similares.
Las afecciones cardiovasculares incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, arritmia, fibrilación auricular, lesiones cardíacas, fracción de expulsión disminuida, disfunción cardíaca diastólica y sistólica, necrosis fibrinoide de las arterias coronarias, fibrosis cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, distensibilidad arterial deteriorada, llenado diastólico deteriorado, isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica y vascular, infarto de miocardio, lesiones necróticas miocárdicas, arritmias cardíacas, prevención de muerte súbita de origen cardíaco, reestenosis, apoplejía, daño vascular.
Las afecciones renales incluyen insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatía, insuficiencia renal terminal, nefropatía diabética, aclaramiento de creatinina disminuido, filtración glomerular disminuida, expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa, trombosis focal de capilares glomerulares, necrosis fibrinoide global, glomeruloesclerosis, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, oligoalbuminuria, proteinuria, circulación sanguínea renal reducida, arteriopatía renal, hinchazón y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas).
Las afecciones renales incluyen, además, glomerulonefritis (tal como glomerulonefritis proliferativa difusa, proliferativa focal, proliferativa mesangial, membranoproliferativa, membranosa por cambios mínimos), nefritis lúpica, anomalías no immunitarias en la membrana basal (tales como el síndrome de Alport), fibrosis renal y glomeruloesclerosis (tal como glomeruloesclerosis segmentaria y focal y global o nodular).
Las afecciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática, ascitis hepática, congestión hepática y similares.
Las afecciones vasculares incluyen, pero no se limitan a, vasculopatía trombótica (tal como necrosis fibrinoide parietal, extravasación y fragmentación de glóbulos rojos y trombosis luminal y/o parietal), arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales hinchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), ateroesclerosis, distensibilidad vascular disminuida (tal como rigidez, distensibilidad ventricular reducida y distensibilidad vascular reducida), disfunción endotelial y similares.
Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, reumatismo articular (por ejemplo, artrosis), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y similares.
El dolor incluye, pero no se limita a, dolor agudo, dolor crónico (por ejemplo, artralgia) y similares.
El edema incluye, pero no se limita a, edema tisular periférico, congestión hepática, ascitis hepática, congestión esplénica, congestión respiratoria o pulmonar y similares.
Las insulinopatías incluyen, pero no se limitan a, resistencia a la insulina, diabetesmellitusde tipo I, diabetesmellitusde tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado prediabético, prediabetes, síndrome metabólico y similares. Las enfermedades fibróticas incluyen, pero no se limitan a, fibrosis miocárdica e intrarrenal, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática.
Además, se pueden usar, además, los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca (en particular, insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio), hipertrofia ventricular izquierda y apoplejía.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertensión.
En un modo de realización particular, la afección cardiovascular es hipertensión resistente al tratamiento.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertrofia ventricular izquierda.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca congestiva, más en particular, en pacientes con fracción de expulsión ventricular izquierda conservada.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es apoplejía.
En otro modo de realización, los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de una afección renal.
En otro modo de realización, la afección renal es nefropatía.
En otro modo de realización, la afección renal es glomerulonefritis autoinmunitaria.
En otro modo de realización, la insuficiencia renal crónica es nefropatía diabética.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es fibrosis renal o cardíaca.
En otro modo de realización, los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de diabetesmellitusde tipo II.
En otro modo de realización, los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de diabetesmellitusde tipo I.
En otro modo de realización, los compuestos específicos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de retinopatía diabética.
La invención se ilustra a continuación en el presente documento por los ejemplos, que no tienen ningún carácter limitante.
En caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, se pueden separar los enantiómeros puros por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon bajo atmósfera de argón si no se especifica de otro modo. Los pirazoles que llevan un sustituyente de hidrógeno en cualquiera de los dos átomos de nitrógeno y sustituyentes no simétricos en los 3 átomos de carbono siempre existen en dos formas tautómeras.
Las fórmulas y nombres describen cualquiera de las dos formas.
Intermedio A-1
(Z y/o E)-2-(4-clorofenoxi)-1-(2,3-difluorofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
[A] 2-bromo-1 -(2,3-difluorofenil)etanona
A una solución de 2,3-difluoroacetofenona (0,6 g, 3,84 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió en porciones tribromuro de trimetilfenilamonio (1,59 g, 4,23 mmol) y, a continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 20 %-heptano para dar el compuesto del título (0,868 g, 96 %) como un aceite incoloro.
[B] 2-(4-clorofenoxi)-1-(2,3-difluorofenil)etanona
A una solución de 2-bromo-1-(2,3-difluorofenil)etanona (0,1 g, 0,425 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 4-clorofenol (0,055 g, 0,425 mmol) seguido de K<2>CO<3>(0,147 g, 1,06 mmol) y, a continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución acuosa de HCl 1 N (2 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 30 %-heptano para dar el compuesto del título (0,055 g, 44 %) como un sólido blanquecino.
[C] (Z y/o E)-2-(4-clorofenoxi)-1-(2,3-difluorofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona
En un frasco de microondas, se disolvieron 2-(4-clorofenoxi)-1-(2,3-difluorofenil)etanona (0,055 g, 0,195 mmol) y DMF-DMA (0,046 g, 0,389 mmol) en DMF (1 ml) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 15 min bajo irradiación con microondas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 10 al 60 %-heptano para dar el compuesto del título (0,034 g, 52 %) como un sólido blanquecino. EM: 338,1 (M+H+).
Los siguientes intermedios enumerados en la tabla 1 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del intermedio A-1 usando materiales de partida apropiados:
Tabla 1
ácido (rac)-3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoico
[A] 3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoato de (rac)-metilo
A una suspensión de 3-[4-(4-cianofenoxi)-1H-pirazol-3-il]benzoato de metilo (ejemplo 33) (0,207 g, 0,616 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (0,104 g, 1,23 mmol) seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,023 g, 0,123 mmol) y, a continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 40 %-heptano para dar el compuesto del título (0,215 g, 82 %) como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 404,3 (M+H+).
ácido [B] (rac)-3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoico
A una solución de 3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoato de (rac)-metilo (0,215 g, 0,532 mmol) en THF (10 ml) / agua (5 ml) se le añadió LiOH (0,038 g, 1,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución acuosa de HCl 1 M (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,218 g, 95 %) como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 390,3 (M+H+).
Intermedio B-2
trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo]
[A] 2-(4-cianofenoxi)acetato de etilo
A una solución de 4-hidroxibenzonitrilo (0,636 g, 5,34 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió K<2>CO<3>(0,738 g, 5,34 mmol), seguido de 2-cloroacetato de etilo (0,687 g, 5,61 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente, se tomó el residuo en EtOAc, a continuación, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1,046 g, 95 %) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[B] (E y/o Z)-2-(4-cianofenoxi)-3-hidroxi-prop-2-enoato de etilo
A una suspensión de NaH al 60 % en aceite mineral (0,245 g, 6,12 mmol) en THF (3 ml) enfriada a 0 °C (baño de hielo) se le añadió una solución de 2-(4-cianofenoxi)acetato de etilo (1,046 g, 5,1 mmol) y formiato de etilo (0,415 g, 5,61 mmol) en THF (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla con MeOH (2,5 ml) y, a continuación, se evaporó hasta sequedad. Se trituró el residuo en DCM y se decantó el disolvente para dar un sólido pegajoso. A continuación, se disolvió este material en MeOH y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1,19 g, 95 %) como un aceite amarillo, que se usó como una mezcla bruta en la siguiente etapa. EM: 232,2 (M-H+).
[C] 4-[(3-hidroxi-1 H-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo
A una solución de (E y/o Z)-2-(4-cianofenoxi)-3-hidroxi-prop-2-enoato de etilo (1,2 g, 5,15 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió hidracina hidratada (0,309 g, 6,17 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 1 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (0,637 g, 61 %) como un sólido naranja. EM: 202,1 (M+H+).
[D] (rac)-4-(3-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il)oxibenzonitrilo
A una suspensión de 4-[(3-hidroxi-1H-pirazol-4-il)oxi]benzonitrilo (0,2 g, 0,994 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,038 g, 0,199 mmol) seguido de 3,4-dihidro-2H-pirano (0,1 g, 1,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración el precipitado sólido. Se evaporaron hasta sequedad las aguas madre; se trituró el residuo en DCM, se filtró y se combinó el residuo con el primer precipitado sólido. Se secaron adicionalmente ambos materiales para dar el compuesto del título (0,248 g, 85 %) como un sólido incoloro. EM: 286,2 (M+H+).
[E] trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo]
A una solución de (rac)-4-(3-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il)oxibenzonitrilo (0,115 g, 0,403 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añadió TEA (0,061 g, 0,605 mmol) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,125 g, 0,443 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 30 %-heptano para dar el compuesto del título (0,153 g, 91 %) como un aceite incoloro. EM: 417,1 (M+).
Intermedio B-3
4-[[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]metil]piperacin-1-carboxilato de (rac)-ferc-butilo
[A] (rac)-1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1 g, 5,15 mmol) en DCE (25 ml) se le añadió pTsOH (0,098 g, 0,515 mmol) seguido de 3,4-dihidro-2H-pirano (0,867 g, 10,3 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 40 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 75 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 60 %-heptano para dar el compuesto del título (0,818 g, 57 %) como un sólido incoloro. EM: 279,2 (M+H+).
[B] (rac)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-ol
A una solución de (rac)-1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (0,818 g, 2,94 mmol) en THF (15 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió gota a gota ácido acético (0,265 g, 4,41 mmol) seguido de H<2>O<2>(0,343 g, 3,53 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y, a continuación, se agitó durante 2 h. Se neutralizó la mezcla por adición de una solución de NaOH conc. a 0 °C, se decantó la solución turbia y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (0,396 g, 80 %) como un aceite incoloro. EM: 169,1 (M+H+).
[C] (rac)-4-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-carbaldehído
A una solución de (rac)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-ol (0,1 g, 0,595 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadieron cloruro de manganeso(II) (0,15 g, 1,19 mmol) y TEA (0,12 g, 1,19 mmol) seguido de paraformaldehído (0,054 g, 1,78 mmol), a continuación, se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en solución de HCl 1 M (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,045 g, 39 %) como un aceite amarillo claro. Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 195,1 (M-H-).
[D] 4-[(4-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il)metil]piperacin-1-carboxilato de (rac)-tere-butilo
A una solución de (rac)-4-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-carbaldehído (0,045 g, 0,229 mmol) en DCE (1,5 ml) se le añadieron piperacin-1-carboxilato de tere-butilo (0,064 g, 0,344 mmol) y ácido acético (0,016 g, 0,275 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,146 g, 0,688 mmol) y se continuó la agitación durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en H<2>O (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 15 %-DCM para dar el compuesto del título (0,032 g, 38 %) como un aceite amarillo claro. EM: 367,3 (M+H+).
[E] 4-[[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]metil]piperacin-1-carboxilato de (rac)-tere-butilo
En un frasco de microondas, se mezclaron 4-[(4-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il)metil]piperacin-1-carboxilato de (rac)-terc-butilo (0,03 g, 0,082 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (0,02 g, 0,164 mmol) y K<2>CO<3>(0,025 g, 0,18 mmol) en NMP (0,6 ml) y se calentó en el microondas a 150 °C durante 20 min. Se evaporó la reacción hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 40 %-heptano para dar el compuesto del título (0,012 g, 31 %) como un aceite incoloro. EM: 468,3 (M+H+).
Ejemplo 1
4-(4-clorofenoxi)-5-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol
A una solución de (Z y/o E)-2-(4-clorofenoxi)-1-(2,3-difluorofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (intermedio A-1) (0,034 g, 0,101 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió hidracina monohidratada (0,01 g, 0,201 mmol) seguido de una solución de HCl 4 M en dioxano (0,028 ml, 0,111 mmol) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 3 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo por HPLC prep. (columna Gemini NX 3u, gradiente de ácido fórmico ac. al 1 % / acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0,021 g, 68 %) como un sólido ceroso incoloro. EM: 307,4 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 2 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los ejemplos 1 usando los materiales de partida indicados:
Tabla 2
5-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol
Se le añadió bicarbonato de sodio (0,115 g, 1,37 mmol) en agua (1 ml) a 0 °C (baño de hielo) a una solución de 5-(2-cloro-4-metilsulfanilfenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol (ejemplo 17) (0,06 g, 0,171 mmol) en acetona (1 ml). Se le añadió gota a gota una solución de oxona (0,147 g, 0,239 mmol) en agua (1,5 ml) a la mezcla mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 °C y se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 h. Se desactivó la mezcla a 0 °C por adición de una solución de bisulfito de sodio al 40%(2 ml). Se diluyó la suspensión resultante con EtOAc, se acidificó con una solución acuosa de HCl al 25 % y se extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 100 %-heptano para dar el compuesto del título (0,036 g, 55 %) como un sólido amorfo incoloro. EM: 383,3 (M+H+).
Ejemplo 43
4-[[5-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 42, se ha oxidado 4-[[5-(2-cloro-4-metilsulfanilfenil)-1Hpirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 26) con oxona para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 374,5 (M+H+).
Ejemplo 44
4-[[3-[3-(4-acetilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-[3-(4-acetilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de ácido (rac)-3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoico (intermedio B-1) (0,035 g, 0,09 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron 1-(piperacin-1-il)etanona (0,011 g, 0,09 mmol), trietilamina (0,027 g, 0,27 mmol) y TBTU (0,035 g, 0,108 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,048 g) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 500,3 (M+H+).
[B] 4-[[3-[3-(4-acetilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-[3-(4-acetilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (0,048 g, 0,097 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (0,121 ml, 0,483 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se trató el residuo con una solución sat. de NaHCO3 (2 ml) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (0,02 g, 47 %) como un sólido incoloro. EM: 416,3 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 3 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los ejemplos 44 acoplando ácido (rac)-3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoico (intermedio B-1) con las aminas indicadas y posterior retirada del grupo protector de THP.
Tabla 3
Ejemplo 48
4-[[3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-(3-benciloxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio B-1 [A], se ha hecho reaccionar 4-[[5-(3-fenilmetoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 36), con dihidro-pirano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. E<m>: 452,3 (M+H+).
[B] (rac)-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-(3-benciloxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (0,127 g, 0,282 mmol) en MeOH (20 ml) purgada con argón se le añadió Pd al 10 %/C (0,03 g, 0,028 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción bajo atmósfera de H<2>(globo) durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de microfibra de vidrio y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 40 %-heptano para dar el compuesto del título (0,092 g, 86 %) de un sólido amorfo incoloro. EM: 362,3 (M+H+).
[C] 4-[[3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 278,2 (M+H+).
Ejemplo 49
4-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de ácido (rac)-3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]benzoico (intermedio B-1 [B]) (0,053 g, 0,123 mmol) en THF (1 ml) enfriada a 0 °C (baño de hielo) se le añadió gota a gota una solución 1 M de complejo de borano-THF en THF (0,247 ml, 0,247 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla por adición lenta de una solución acuosa de HCl 1 M (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (0,048 g, 93 %) como un aceite amarillo claro. EM: 376,3 (M+H+).
[B] 4-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 292,2 (M+H+).
Ejemplo 50
4-[[3-[3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-[3-(2-piridilmetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 48 [B]) (0,033 g, 0,091 mmol) en D<m>F (1 ml) se le añadieron bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0,023 g, 0,091 mmol) y K<2>CO<3>(0,038 g, 0,272 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución acuosa de HCl 1 M (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,047 g) como un aceite amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 453,3 (M+H+).
[B] 4-[[3-[3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-[3-(2-piridilmetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 369,2 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 4 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 50 haciendo reaccionar (rac)-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 48 [B]) con compuestos heterocíclicos de halo-metilo y posteriormente con ácido.
Tabla 4
(rac)-4-[[3-(3-pirrolidin-3-iloxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] 3-[3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de (rac, diast)-ferc-butilo
A una mezcla de (rac)-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 48 [B]) (0,1 g, 0,277 mmol) y 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (0,062 g, 0,332 mmol) en THF (2 ml) enfriada a 0 °C (baño de hielo) se le añadieron gota a gota (E)-diaceno-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (0,14 g, 0,553 mmol) seguido de tri-n-butilfosfina (0,073 g, 0,089 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó hasta sequedad. Se trituró el material bruto con Et<2>O, se separó por filtración el sólido y se evaporaron las aguas madre. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 100 %-heptano para dar el compuesto del título (0,043 g, 28 %) como un aceite amarillo (dos diastereómeros racémicos). e M: 529,5 (M-H+).
[B] (rac)-4-[[3-(3-pirrolidin-3-iloxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar 3-[3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de (rac, diast)-ferc-butilo, con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 347,2 (M+H+).
Ejemplo 58
(rac)-4-[[3-[3-(1-acetilpirrolidin-3-il)oxifenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
A una solución de 4-[[3-(3-pirrolidin-3-iloxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 57) (0,022 g, 0,057 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,017 g, 0,172 mmol), ácido acético (0,003 g, 0,057 mmol) y TBTU (0,022 g, 0,069 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se evaporó hasta sequedad la mezcla, se disolvió el residuo en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se purificó el residuo por HPLC prep. (columna Gemini NX 3u, gradiente de ácido fórmico ac. al 1 % / acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0,012 g, 43 %) como un sólido amorfo incoloro. EM: 389,3 (M+H+).
Ejemplo 59
4-[[5-(3-butoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-(3-butoxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 57 [A], se hizo reaccionar (rac)-4-[3-(3-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 48 [B]) y 3-hidroxiacetidin-1-carboxilato de tere-butilo con (E)-diaceno-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) y tri-n-butilfosfina en THF para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 418,4 (M+H+).
[B] 4-[[5-(3-butoxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-(3-butoxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 334,2 (M+H+).
Ejemplo 60
4-[[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-[2-(2-metoxifenil)etinil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
En un tubo sellado, se mezclaron trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) (0,075 g, 0,180 mmol), 1-etinil-2-metoxibenceno (0,028 g, 0,216 mmol) y TEA (0,091 g, 0,899 mmol) en DMF (1,5 ml). A continuación, se le añadieron cloruro de 5/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,013 g, 0,018 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,007 g, 0,036 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 40 %-heptano para dar el compuesto del título (0,01 g, 14 %) como un aceite incoloro. EM: 316,2 (M-THP+H+).
[B] (rac)-4-[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-[2-(2-metoxifenil)etinil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (0,01 g, 0,025 mmol) en EtOH (2 ml) purgada con argón se le añadió Pd al 10 %/C (0,003 g, 0,0025 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción bajo H<2>(globo) durante 5 h. Se diluyó la mezcla con MeOH, se filtró sobre un filtro de microfibra de vidrio y se evaporó el filtrado hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,007 g, 69 %) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 404,3 (M+H+).
[C] 4-[[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac) 4-[3-[2-(2-metox¡fen¡l)et¡l]-1-tetrah¡drop¡ran-2-¡l-p¡razol-4-¡l]oxibenzon¡tr¡lo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 320,2 (M+H+).
Ejemplo 61
(rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] 5-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de (rac)-tere-butilo
En un frasco de microondas, se mezclaron trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) (0,125 g, 0,3 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo (0,102 g, 0,329 mmol) en DMF (2 ml). Se purgó el frasco con argón, a continuación, se le añadieron cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio(ii) (0,021 g, 0,03 mmol) y una solución acuosa de Na2CO31 M (0,749 ml, 0,749 mmol) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 15 min bajo irradiación con microondas. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 70 %-heptano para dar el compuesto del título (0,095 g, 70 %) como un aceite amarillo claro. EM: 451,4 (M+H+).
[B] 3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]piperidin-1-carboxilato de (rac, diast)-tere-butilo
De forma análoga a los procedimientos descritos para el ejemplo 60 [B], se ha hidrogenado 5-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de (rac)-ferc-butilo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 453,4 (M+H+).
[C] (rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar 3-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]piperidin-1-carboxilato de (rac, diast)-ferc-butilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 269,2 (M+H+).
Ejemplo 62
(rac)-4-[[3-(1-acetilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[1-acetil-3-(1-acetil-3-piperidil)pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 61) (0,04 g, 0,149 mmol) en DMF (0,6 ml) enfriada a 0 °C (baño de hielo) se le añadió TEA (0,07 g, 0,745 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,035 g, 0,447 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla en EtOAc, se vertió en H<2>O (2,5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (0,052 g) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 353,2 (M+H+).
[B] (rac)-4-[[3-(1-acetilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[1-acetil-3-(1-acetil-3-piperidil)pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (0,05 g, 0,142 mmol) en dioxano (0,5 ml) se le añadió una solución acuosa de NaOH 4 M (0,177 ml, 0,709 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (0,006 g, 16 %) como un sólido incoloro. EM: 311,2 (M+H+).
Ejemplo 63
(rac)-4-[[3-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 61) (0,04 g, 0,149 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadieron ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,164 mmol) y TEA (0,06 g, 0,596 mmol) seguido de HATU (0,068 g, 0,179 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (0,015 g, 27 %) como un sólido amorfo incoloro. EM: 377,3 (M+H+).
Ejemplo 64
(rac)-4-[[3-[1-(piridin-3-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 61) (0,029 g, 0,087 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadieron ácido nicotínico (0,011 g, 0,087 mmol) y TEA (0,026 g, 0,262 mmol) seguido de TBTU (0,034 g, 0,105 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por h PlC prep. (columna Gemini NX 3u, gradiente de ácido fórmico ac. al 1 % / acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0,004 g, 10 %) como un aceite naranja. EM: 374,3 (M+H+).
Ejemplo 65
(rac)-4-[[3-[1 -(piridin-2-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 64, se ha hecho reaccionar (rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 61) con ácido piridin-2-carboxílico y TBTU para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.<e>M: 374,2 (M+H+).
Ejemplo 66
4-[[3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 61 [A] y en el ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) con 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol y posteriormente con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 283,1 (M+H+).
Ejemplo 67
4-[[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 61 [A] y en el ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y posteriormente con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 266,2 (M+H+).
Ejemplo 68
4-[[5-(1-bencilpirazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 61 [A] y en el ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) con 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y posteriormente con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 342,1 (M+H+).
Ejemplo 69
4-[[3-[3-[(6-fluoropiridin-2-il)oximetil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 49 [A]) (0,13 g, 0,329 mmol) en D<m>F (2 ml) enfriada a 0 °C se le añadieron 2,4,6-trimetilpiridina (0,064 g, 0,527 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,64 g, 0,56 mmol) y cloruro de litio (0,028 g, 0,658 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 10 min y, a continuación, a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (0,144 g, 100 %) como un aceite incoloro. Se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 394,2 (M+H+).
[B] (rac)-4-[3-[3-[(6-fluoro-2-piridil)oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-[3-(clorometil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (0,038 g, 0,088 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 6-fluoropiridin-2-ol (0,01 g, 0,088 mmol) y K<2>CO<3>(30,4 mg, 0,22 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla en EtOAc, se vertió en una solución de HCl 1 M y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 40 %-heptano para dar el compuesto del título (0,047 g, 85 %) como un aceite incoloro. EM: 471,2 (M+H+).
[C] 4-[[3-[3-[(6-fluoropiridin-2-il)oximetil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-[3-[(6-fluoro-2-piridil)oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 387,2 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 5 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 69 [B] y [C] haciendo reaccionar (rac)-4-[3-[3-(clorometil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con los heterociclos indicados y posterior tratamiento con ácido.
Tabla 5
Ejemplo 74
4-[[3-[3-[[3-fluoro-3-(hidroximetil)acetidin-1-il]metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
[A] (rac)-4-[3-(3-formilfenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 49 [A]) (0,159 g, 0,403 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió dióxido de manganeso (0,421 g, 4,84 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al 20 %-heptano para dar el compuesto del título (0,115 g, 73 %) como un aceite incoloro. EM: 290,1 (M+H-THP+).
[B] (rac)-4-[3-[3-[[3-fluoro-3-(hidroximetil)acetidin-1-il]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo
A una solución de (rac)-4-[3-(3-formilfenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (0,065 g, 0,164 mmol) en DCE (1 ml) se le añadieron 3-fluoroacetidin-3-il)metanol (0,017 g, 0,164 mmol) y ácido acético (0,012 mg, 0,197 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación, se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,104 g, 0,493 mmol) y se continuó la agitación durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 15 %-DCM para dar el compuesto del título (0,019 g, 20 %) como un aceite incoloro. EM: 463,3 (M+H+).
[C] 4-[[3-[3-[[3-fluoro-3-(hidroximetil)acetidin-1-il]metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-[3-[[3-fluoro-3-(hidroximetil)acetidin-1-il]metil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido marrón. EM: 379,2 (M+H+).
Ejemplo 75
4-[[3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 74, se ha hecho reaccionar (rac)-4-[3-(3-formilfenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con morfolina y posteriormente HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 361,2 (M+H+).
Ejemplo 76
4-[[3-[2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 48 [A] y 48 [B], y en los ejemplos 50 [A] y 50 [B], se ha preparado el compuesto del título a partir de 4-[[5-(2-fenilmetoxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 41) por la siguiente secuencia de reacción: i) reacción con dihidro-pirano; ii) retirada del grupo bencilo por hidrogenación catalítica; iii) alquilación con bromhidrato de 4-(bromometil)piridina, carbonato de potasio; iv) retirada del grupo protector; se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. EM: 369,1 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 6 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 50 haciendo reaccionar (rac)-4-[3-(2-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 76, etapa ii) producto de reacción) con compuestos heterocíclicos de halo-metilo y posteriormente con ácido.
Tabla 6
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 7 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 69 [B] y [C] haciendo reaccionar (rac)-4-[3-[2-(clorometil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (preparado a partir de ácido 2-[4-(4-cianofenoxi)-1H-pirazol-3-il]benzoico (ejemplo 40) por i) reacción con dihidro-pirano; ii) reducción con complejo de borano y tetrahidrofurano; iii) tratamiento con cloruro de metanosulfonilo, LiCl, 2,4,6-trimetilpiridina, DMF) con los heterociclos indicados y posterior tratamiento con ácido.
Tabla 7
Ejemplo 84
4-[[3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
En un frasco de microondas, se mezclaron trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) (0,296 g, 0,674 mmol) y ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilborónico (0,105 g, 0,674 mmol) en DMF (3,0 ml). Se purgó la mezcla con argón, a continuación, se le añadieron cloruro de d/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,047 g, 0,067 mmol) seguido de una solución acuosa de Na2CO3 1 M (2 ml, 2,02 mmol). A continuación, se calentó de inmediato la mezcla de reacción a 80 °C en el microondas durante 5 min. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución acuosa de HCl 1 M y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. Se purificó el residuo por HPLC prep. (columna Gemini NX 3u, gradiente de ácido fórmico ac. al 1 % / acetonitrilo) para dar el compuesto del título (0,031 g, 10 %) como un aceite incoloro. EM: 380,2 (M+H+).
[B] 4-[[3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pvrazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar (rac)-[4-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 296,1 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 8 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 50 haciendo reaccionar (rac)-[4-[3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-4-il]oxibenzonitrilo (ejemplo 84 [A]) con compuestos heterocíclicos de halo-metilo y posteriormente con ácido.Tabla 8
Ejemplo 87
4-[[5-(piperacin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar 4-[[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-il]metil]piperacin-1-carboxilato de (rac)-terc-butilo (intermedio B-3) con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 284,2 (M+H+).
Ejemplo 88
4-[[5-[[4-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperacin-1 -il]metil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 64, se ha hecho reaccionar 4-[[5-(piperacin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo (ejemplo 87) con ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y TBTu para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 392,2 (M+H+).
Ejemplo 89
(rac)-3-fluoro-4-[[5-[1 -(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
Se ha preparado el compuesto del título por la siguiente secuencia de reacción i) reacción de trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (preparado de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del intermedio B-2, pero reemplazando 4-hidroxibenzonitrilo por 3-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo) con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 61 [A]; ii) hidrogenación catalítica de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 60 [<b>]; iii) retirada de los grupos protectores de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 44 [B]; iv) acoplamiento con ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con ayuda de TBTU de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 64; para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 395,2 (M+H+).
Ejemplo 90
4-[[3-[3-Cloro-2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
De forma análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 61 [A], en el ejemplo 50 [A] y en el ejemplo 44 [B], se ha hecho reaccionar trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-cianofenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (intermedio B-2) con ácido 3-cloro-2-hidroxifenilborónico, seguido de reacción con 5-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol y posteriormente con HCl (dioxano 4 M) en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 407,1 (M+H+).
Ejemplo 91
(rac)-3-fluoro-4-[[3-[1 -(piridin-3-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo
Se ha preparado el compuesto del título por la siguiente secuencia de reacción i) reacción de trifluorometanosulfonato de (rac)-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol-3-ilo] (preparado de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del intermedio B-2, pero reemplazando 4-hidroxibenzonitrilo por 3-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo) con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 61 [A]; ii) hidrogenación catalítica de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 60 [B]; iii) retirada de los grupos protectores de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 44 [B]; iv) acoplamiento con ácido nicotínico con ayuda de TBTU de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 64; para dar el compuesto del título como un aceite marrón. EM: 392,2 (M+H+).
Ejemplo A
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de manera conocidaper secomo el ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de manera conocidaper secomo el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado de 4-(4-clorofenoxi)-5-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol; 3- (4-clorofenil)-4-(4-metoxifenoxi)-1H-pirazol; 4- (4-clorofenoxi)-3-(4-clorofenil)-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-3-(2,4-dimetoxifenil)-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-5-[2-(difluorometoxi)fenil]-1H-pirazol; 4- (4-clorofenoxi)-5-(2-fluorofenil)-1H-pirazol; 3- (5-cloro-2-metoxifenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol; 5- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol; 4- (4-clorofenoxi)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol; 4- (4-clorofenoxi)-5-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol; 5- (4-metilsulfonilfenil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1H-pirazol; 5-(2-cloro-4-metilsulfanilfenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol; 4- [[5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 2-cloro-5-[[5-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]piridina; 5- [[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]-2-metilpiridina; 2-[[5-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]-6-fluoropiridina; 2-[[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]-6-metilpiridina; 5-(2-clorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1H-pirazol; 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-5-(2-clorofenil)-1H-pirazol; 4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4- [[5-(2-cloro-4-metilsulfanilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 5- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1H-pirazol; 4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]-3-fluorobenzonitrilo; 4-[[5-(2,3-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4- [[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 5- (3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol; 4- [[5-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 3- [4-(4-cianofenoxi)-1H-pirazol-3-il]benzoato de metilo; 5- (2-cloro-3-fluorofenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol; 4- [[5-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[5-(3-fenilmetoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[5-(2-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 3- [4-(4-ciano-2-fluorofenoxi)-1 H-pirazol-3-il]benzoato de metilo; 2-[4-(4-cianofenoxi)-1H-pirazol-3-il]benzoato de etilo; ácido 2-[4-(4-cianofenoxi)-1 H-pirazol-3-il]benzoico; 4- [[5-(2-fenilmetoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 5- (2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-4-(4-clorofenoxi)-1H-pirazol; 4-[[5-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(4-acetilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(morfolin-4-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(4-metilsulfonilpiperacin-1-carbonil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[3-(hidroximetil)acetidin-1-carbonil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(2-cloropiridin-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(1-metilpirazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-(3-pirrolidin-3-iloxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-[3-(1-acetilpirrolidin-3-il)oxifenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(3-butoxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[5-(3-piperidil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-(1-acetilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-[1-(piridin-3-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-[1-(piridin-2-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(1-metilpirazol-4-il)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(1-bencilpirazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(6-fluoropiridin-2-il)oximetil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(piridin-3-iloximetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 1 -[[3-[4-(4-cianofenoxi)-1 H-pirazol-3-il]fenil]metil]piridin-1 -io-3-olato; 4-[[3-[3-[(4-oxopiridin-1-il)metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(6-cloropiridin-2-il)oximetil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[[3-fluoro-3-(hidroximetil)acetidin-1-il]metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(2-hidroxifenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-[(1-metilpirazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-(piridin-3-iloximetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-[(4-oxopiridin-1-il)metil]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-fluoro-3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-[(2-cloropiridin-4-il)metoxi]-2-fluorofenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[5-(piperacin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[5-[[4-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperacin-1-il]metil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-3-fluoro-4-[[5-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-cloro-2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-3-fluoro-4-(3-(1-nicotinoilpiperidin-3-il)-1H-pirazol-4-iloxi)benzonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de 4-(4-clorofenoxi)-3-(2-metoxifenil)-1H-pirazol; 4-(4-clorofenoxi)-5-[2-(difluorometoxi)fenil]-1H-pirazol; 4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[5-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]oxi]-3-fluorobenzonitrilo; 4-[[3-[2-(2-metoxifenil)etil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-4-[[3-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-[(3-metiltriazol-4-il)metoxi]fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[3-[2-fluoro-3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; 4-[[5-[[4-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperacin-1-il]metil]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; (rac)-3-fluoro-4-[[5-[1-(1-metilpirazol-4-carbonil)piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il]oxi]benzonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o (III) en presencia de hidracina hidratada;
    en la que R1 es fenilo sustituido o piridinilo sustituido, en el que fenilo sustituido y piridinilo sustituido se sustituyen con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno, halo-alquilo C<1>-<12>, alcoxi C<1-12>y alquilo C<1>-<12>; R2 es un sistema de anillo seleccionado del grupo A, B, C, D, E, F.
    R3 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C<1>-<12>, alcoxi C<1>-<12>, halógeno, halo-alcoxi C<1>-<12>, carboxi, alcoxicarbonilo C<1>-<12>, fenil-alcoxi C<1-12>sustituido, heteroaril-alcoxi C<1-12>sustituido, heteroaril-alquilo C<1-12>sustituido, heteroariloxi-alquilo C<1-12>sustituido y heterocicloalcoxi sustituido, en los que fenil-alcoxi C<1-12>sustituido, heteroarilalcoxi C<1-12>sustituido, heteroaril-alquilo C<1-12>sustituido, heteroariloxi-alquilo C<1-12>sustituido y heterocicloalcoxi sustituido se sustituyen con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo C<1-12>o halógeno; R4 es H, hidroxi, hidroxil-alquilo C<1>-<12>, alcoxi C<1>-<12>, alcoxicarbonilo C<1>-<12>, halógeno, fenilalcoxi, heterocicloalquilcarbonilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilcarbonil C<1>-<12>-alquilsulfonilo C<1-12>e hidroxil-alquilo C<1>-<12>, heteroaril-alcoxi C<1-12>sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo C<1-12>y halógeno, heteroariloxi-alquilo C<1>-<12>sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H y halógeno, heteroaril-alquilo C<1>-<12>sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H e hidroxi, heterocicloalcoxi sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H y alquilcarbonilo C<1-12>o heterocicloalquil-alquilo C<1-12>sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno e hidroxil-alquilo C<1>-<12>; R6 es H o halógeno; R5 es H, halógeno, alcoxi C<1>-<12>, alquilsulfonilo C<1>-<12>, alquilsulfanilo C<1-12>o halo-alquilo C<1>-<12>; R8 es alquilo C<1-12>o fenil-alquilo C<1>-<12>; R9 es H, alquilcarbonilo C<1-12>o heteroarilcarbonilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de H y alquilo C<1>-<12>; n es cero; en los que "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbono los restantes átomos de anillo, y "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbono los restantes átomos de anillo,
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
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