JP6117948B2 - アルドステロン合成酵素阻害薬としての使用のためのジヒドロキノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

アルドステロン合成酵素阻害薬としての使用のためのジヒドロキノリン−２−オン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害薬に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006117948
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
又はＲ６及びＲ７は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、オキソ置換基並びにＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールを形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである］
で表される新規化合物又は薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを提供する。
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害薬を記載する。先進国では、成人人口の約２０％が高血圧を患っている。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に上昇する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、他の生理学的合併症のリスクの増加を示す。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関係している経路であり、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している経路である。ＡＣＥ阻害薬及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、アルドステロンレベルがまず初期低下を起こした後に病理学的レベルまで再上昇する現象である、いわゆるアルドステロンブレイクスルーを導く。不適切に増加したアルドステロンレベル（塩分の摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果が、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬によるアルドステロン遮断によって最小限に抑えられ得ることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果もまた同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収並びにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは結果として血液量を増加させ、それ故血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を発揮し得る。そのような条件下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因となり得る増加した酸化ストレスを導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を誘発する。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１並びにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが、線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンはまた、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化抑制因子−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘発する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
最近の前臨床研究は、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることを明らかにした。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現、並びに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への作用を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減させた。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンを増加させた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧並びに心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
原発性アルドステロン症患者への経口活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬ＬＣＩ６９９の投与は、この阻害薬が、原発性アルドステロン症の患者においてＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、かつ低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に導いた。この糖質コルチコイド系に対する作用は、当該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させ得るという概念を支持している。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系に対する望ましくない副作用を回避するために重要であり、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬との差別化になるであろう。
式（Ｉ）に係る本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害薬であり、ＣＹＰ１１Ｂ１に対してよりもＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善した選択性を示す。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、とりわけ慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、並びに慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルを含み、特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。より特定のアルキル基は、メチルである。
用語「二環式環系」は、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介して（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している２個の環を示す。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特定するとフルオロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリール基は、ベンゾチアゾリル、チアトリル（thiatolyl）、ピリジニル及びピリミジルを含む。さらなる特定のヘテロアリール基は、ピリジニルである。
Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になることによって形成されかつオキソ基で置換されている、特定のヘテロアリールは、基Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤである。
Figure 0006117948
Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になることによって形成されかつオキソ基で置換されている、さらなるヘテロアリールは、基Ｃである。
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を示す。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと類似し、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物も本発明の範囲内である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックして、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができる基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
略語ｕＭは、マイクロモル濃度を意味し、記号μＭに相当する。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ４がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物がある。
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ５がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明はまた、Ｒ７がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物に関する。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、オキソ置換基並びにＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールを形成する、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、置換２Ｈ−ピリジニル、置換ピリミジニル、置換チアゾリル又は置換ベンゾチアゾリルを形成し、ここで、置換２Ｈ−ピリジニル、置換ピリミジニル、置換チアゾリル及び置換ベンゾチアゾリルが、オキソ置換基並びにＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明のある実施態様は、Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているオキソ−２Ｈ−ピリジニルを形成する、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明はまた、Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｈ、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているオキソ−２Ｈ−ピリジニルを形成する、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、フルオロ−オキソ−２Ｈ−ピリジニル、クロロ−オキソ−２Ｈ−ピリジニル又はメチル−オキソ−２Ｈ−ピリジニルを形成する、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０がＨ又はアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０がアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１１がＨ又はハロゲンである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１１がハロゲンである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ）で表される化合物であって、かつＲ１２及びＲ１３が、Ｈ、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
Figure 0006117948
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下から選択される：
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−チアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニトリル；
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下から選択される：
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
及びその薬学的に許容し得る塩。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物の製造のためのプロセスは、本発明の１つの目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応の間にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成する場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化によって分離され得る。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書に与えられる意味を有する。
本文において以下の略語が使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基（Huenig's base）＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝インプロセス制御、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン（hexamethydisilazane）、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
Figure 0006117948
Ｘは、ハロゲン又はＯＳＯ２ＣＦ３である。
Ｒ１０１及びＲ１０２は、例えば、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、
Figure 0006117948
を形成する。
Ｒ１０３は、例えば、スキーム２、３に示されるような置換基を表し、合成の後の段階で
Figure 0006117948
へのさらなる変換を可能にする。
ラクタム化合物１（スキーム１）は、公知であるか又は本明細書に記載される方法若しくは当業者に公知の方法によって調製され得る。化合物１は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、水素化ナトリウム又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用し、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）のアルキル化剤の添加によって窒素でアルキル化され、Ｎ−アルキル化ラクタム２を与え得る（工程ａ）。
ラクタム２と例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−５ジオキサボロラン）との、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような溶媒中、酢酸カリウム及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）のような触媒の存在下、約１００℃までの温度での反応は、ボロン酸エステル化合物３を与える（工程ｂ）。ボロン酸エステル化合物３と好適なハロゲン化アリール４又は６（ハロゲン化アリール４又は６の可能な合成については、スキーム３を参照のこと）との縮合は、Suzuki条件を使用して、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（場合により、ジクロロメタン錯体（１：１）の形態で）などの触媒の存在下、水性又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲で実施され、付加体５又は７へと導き得る（工程ｃ）。化合物７は、以下のスキーム、実施例に記載される方法によって又は当業者に周知の方法によって、一般式５の化合物へとさらに変換され得る（工程ｄ）。
Figure 0006117948
Ｘは、ハロゲン又はＯＳＯ２ＣＦ３である。
Ｒ１０１及びＲ１０２は、例えば、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、
Figure 0006117948
を形成する。
Ａ２は、場合により置換されている炭素又は場合により置換されているヘテロ原子を表す。
ＨＥＴは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールを表す。
ヒドロキシ−アルキルで置換されているハロアリール化合物１００（スキーム２）とアリール−ボロン酸誘導体３との工程ｃ（スキーム１）に記載したような条件下でのSuzuki反応、続く、例えば、ＤＣＭのような溶媒中、ほぼ室温で、塩化チオニルで処理することによるＯＨのクロロ官能基への変換は、クロロアルキル化合物１０２を与える（工程ａ、ｂ）。ＮＨ−ヘテロアリール１０３を、ＤＭＦ、アセトニトリル又はＤＭＳＯのような溶媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、炭酸セシウム、ナトリウム又はカリウムのような塩基で処理したクロロアルキル化合物１０２と反応させて、付加体１０４にする（工程ｃ）。
Figure 0006117948
Ｘは、ハロゲン又はＯＳＯ２ＣＦ３である。
Ａ２は、場合により置換されている炭素又は場合により置換されているヘテロ原子を表す。
ＨＥＴは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールを表す。
ヒドロキシ−アルキル化合物１００（スキーム３）は、公知であるか又は例えばジ−ハロピリジン化合物１５０及びアルデヒド又はケトン１５１から、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃でのｎＢｕＬｉによるジ−ハロピリジン化合物１５０の処理、続く、アルデヒド又はケトン１５１とのおよそ−７８℃の温度でかつその後ＲＴまで温める再度の反応によって調製され得る（工程ａ）。
クロロアルキル化合物１５２は、ヒドロキシ−アルキル化合物１００から、例えば、ＤＣＭのような溶媒中、ほぼ室温で、塩化チオニルで処理することによるＯＨのクロロ官能基への変換によって得られ得る（工程ｂ）。ＮＨ−複素環１０３を、ＤＭＦ、アセトニトリル又はＤＭＳＯのような溶媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、炭酸セシウム、ナトリウム又はカリウムのような塩基で処理したクロロアルキル化合物１５２と反応させて、付加体１５３にする（工程ｄ）。場合により、Ｈと異なるＲ６及び／又はＲ７を有する化合物１５３は、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でのＬＤＡ又はＨＭＤＳのような塩基による水素に相当するＲ６及びＲ７を有する化合物１５３の処理、続く、モノアルキルハロゲン化物、α，ω−ジハロアルカン又は連続的に２つの異なるアルキルハロゲン化物の添加（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）によって調製され得る。
ハロアリール化合物１５３は、化合物４の例であり、工程ｃ（スキーム１）に記載したようなSuzuki反応の好適な基質である。
Figure 0006117948
クロロプロピオン酸アニリド２０２（スキーム４）は、塩化クロロプロピオン酸２００及びアニリン２０１から、ＤＣＭのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、好ましくはほぼ室温での反応によって調製され得る（工程ａ）。クロロプロピオン酸アニリド２０２は、好ましくは無溶媒で、例えば１００〜１５０℃の高温で、ＡｌＣｌ３で処理した場合に、ラクタム化合物２０３に閉環される（工程ｂ）。ラクタム化合物２０３は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、水素化ナトリウム又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用し、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）のアルキル化剤の添加によって窒素でアルキル化され、Ｎ−アルキル化ラクタム２０４を与え得る（工程ｃ）。Ｎ−アルキル化ラクタム２０４のハロゲン化は、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、好ましくはほぼ室温で、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドを使用することによって実施され、ハロラクタム化合物２（式中、Ｘは、それぞれ、臭素又は塩素に相当する）を与え得る（工程ｄ）。
また、本発明のある実施態様は、式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応を含む、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスである；
Figure 0006117948
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡは、上に定義されるとおりであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はＲ１０１及びＲ１０２は、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである）。
特に、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒（場合により水と共に）、特定するとエタノール又はＤＭＦ中、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などの触媒、特定するとテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、水性又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなどの塩基、特定すると水性炭酸ナトリウムの存在下、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下、好ましくはＲＴ〜還流、特定するとＲＴ〜１３０℃の間の温度範囲での、プロセスである。
また、本発明の目的の１つは、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
同様に、本発明の目的の１つは、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明の目的の１つは、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
本発明の別の実施態様は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物である。
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてのＧ−４０２細胞株の使用を特定した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、特定した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、ＣＹＰ１１ファミリー関連の酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）はこれらの細胞で検出されなかった。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得られることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを選択し及びアッセイする。
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールのいずれかを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを使用して決定され得る。
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられた試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用され得る。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害薬の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、以下の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を生データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
Figure 0006117948
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されたＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である］。
最大Ａ値は、阻害薬の非存在下で生成されたステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されたステロイドの量に対応する。
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載したＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害薬の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾールン及び可変量の阻害薬の存在下で試験した。
Figure 0006117948
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uM間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有する。これらの結果は、記載した酵素アッセイを使用することによって得られた。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用され得る。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）投与など、内服的に投与され得る。しかしながら、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形で）など、非経口的に達成され得る。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
注射用液剤に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは、１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなり得る）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が適切であろう。しかしながら、本明細書においての上限値は、必要であれば、これを超えてよいことは明らかであろう。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用され得る。
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変的阻害作用（variable inhibition）も示す。これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の可変的阻害作用と組み合わせてＣＹＰ１１Ｂ１の阻害のために使用され得る。そのような化合物は、過剰なコルチゾール産生／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す病態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用され得る。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、腎疾患、肝疾患、血管疾患、炎症性疾患、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全；線維症、鬱病などの治療又は予防のために使用され得る。
心血管疾患は、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心不全、冠動脈の線維素様壊死、心不全、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの低下、拡張期充満障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管線維症、心筋梗塞、心筋壊死病斑、心筋壊死病斑、心臓不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷を含む。
腎疾患は、急性及び慢性腎不全、末期の腎疾患、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、糖尿病性腎症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所血栓形成、全線維素様壊死、糸球体硬化、虚血性病変、悪性腎硬化、例えば、虚血性退縮、微量アルブミン尿、腎症、タンパク尿、腎血流量の減少、腎臓動脈疾患、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム細胞）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨張及び増殖を含む。
肝疾患は、限定されないが、肝硬変、肝性腹水、肝鬱血、非アルコール性脂肪性肝炎などを含む。
血管疾患は、限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕並びに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などを含む。
炎症性疾患は、限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などを含む。
疼痛は、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などを含む。
浮腫は、限定されないが、末梢組織浮腫、肝鬱血、脾臓鬱血、肝性腹水、呼吸器又は肺鬱血などを含む。
異常インスリン症は、限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、Ｘ症候群などを含む。
線維症は、限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症を含む。
さらに、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患の治療又は予防のために使用され得る。
別の実施態様において、心血管疾患は高血圧である。
別の実施態様において、心血管疾患は心不全である。
別の実施態様において、心血管疾患は左室肥大である。
別の実施態様において、心血管疾患は卒中である。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用され得る。
別の実施態様において、腎疾患は腎症である。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用され得る。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用され得る。
本発明は、実施例によって以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法によって又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー若しくは結晶化によって分離され得る。
実施例
特に指定のない限り、全ての実施例及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
中間体Ａ−１
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
［Ａ］６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
０℃に冷却したＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２．１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４．９６ｇ、４４．２mmol）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（４．０８ｇ、２８．８mmol）を加え、反応混合物を室温まで放温し、撹拌を一晩続けた。さらなるＭｅＩ（１．２５ｇ、８．８６mmol）を加え、反応の完了まで反応混合物を４０℃まで加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ １００mLに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４．２３ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２４０．０、２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［Ｂ］１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５．０mmol）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５mmol）及びジオキサン（４８mL）を投入した。混合物をＡｒでパージし、次に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体］（４５７mg、０．６２５mmol）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ダイカライト（Dicalite）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２．６３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−２
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0006117948
［Ａ］３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン
Figure 0006117948
ＤＣＭ（５mL）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、５．３２mmol）の溶液に、塩化チオニル（２．５３ｇ、２１．３mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、２０％ＮａＯＨ水溶液（２０mL）に注ぎ、得られた溶液をＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物（１．０２ｇ、９３％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：２０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
［Ｂ］２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−クロロピリジン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0006117948
ＤＭＦ（１mL）中の３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（０．０５ｇ、０．２４２mmol）の溶液に、６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０３１ｇ、０．２４２mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．４８４mmol）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−クロロピリジン（０．０５ｇ、６９％）ＭＳ：３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を無色の液体として；及び１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０１１ｇ、１５％）ＭＳ：３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を黄色の固体として与えた。
中間体Ａ−３
６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
［Ａ］６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
密閉管に、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１ｇ、５．３２mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）（１．６ｇ、５．５８mmol）及びＤＭＦ（１５mL）を投入した。反応混合物をアルゴンでパージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３７３ｇ、０．５３２mmol）及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３．３mL、１３．３mmol）を加え、反応物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物をダイカライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた濾液を蒸発乾固した。残渣を、３〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．３９２ｇ、９７．５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：２６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
［Ｂ］６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
ＤＣＭ（１０mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．３９ｇ、５．１９mmol）の溶液に、塩化チオニル（２．４７ｇ、２０．８mmol）をゆっくり滴下し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷浴で０℃に冷却した２０％ＮａＯＨ水溶液（２０mL）に注ぎ、得られた溶液をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体沈殿物を濾別し、さらに乾燥させて、標記化合物（１．３７ｇ、９０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：２８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
表１に列挙した以下の中間体を、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ａ−２［Ａ］）から、中間体Ａ−２［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、適切な反応パートナーを使用し調製した：
Figure 0006117948
Figure 0006117948

Figure 0006117948
中間体Ａ−９
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
［Ａ］３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006117948
ＤＣＭ（１００mL）中の３−フルオロアニリン（１０mL、１０４．０２mmol）の溶液に、ピリジン（２１mL、２６０．２mmol）及び３−クロロプロピオニルクロリド（１２mL、１２４．４mmol）を加えた。出発物質が消失したことがＬＣ−ＭＳ分析によって示されるまで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を固体として与えた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
［Ｂ］７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
磁気撹拌子を備えた火炎乾燥させた５０mLのフラスコに、３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４９．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２３．１ｇ、１７３．６mmol）を投入した。予め加熱しておいた油浴で、反応が完了したことをＬＣ−ＭＳ分析が示すまで、フラスコを１２０〜１２５℃で２時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を氷水でゆっくり処理した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を水及びブラインで順に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５．３：１の比率の２つの位置異性体生成物（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）の粗混合物として白色の固体（７．６３ｇ）を与えた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０mL）中で３０分間還流した後、室温まで冷まし、約３５mLまで濃縮した。沈殿した固体（５．８３ｇ）を真空濾過によって回収し、９５．８％まで濃縮された所望の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを与えた。上記の再結晶化手順を４回以上繰り返した後、標記化合物４．１２ｇを白色の固体として＞９９．５％純度で得た。
［Ｃ］７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．５ｇ、０．１mol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２．４ｇ、０．２mol）を２回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２５．４ｇ、０．１８mol）を加えた。添加後、反応混合物を室温までゆっくり放温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、次に、１N ＨＣｌ水溶液２００mLに注いだ。ＥｔＯＡｃ（２００mL、３×）で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１６．０ｇ、収率８９％）として与えた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
［Ｄ］６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．０ｇ、８９．４mmol）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（１６．０ｇ、８９．４mmol）を加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が反応の完了を示した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、水（５００mL）に注いだ。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２００mL、３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１８．０ｇ、収率７８％）として与えた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
［Ｅ］７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
脱水ジオキサン（４００mL）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８．０ｇ、６９．８mmol）の混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０．０ｇ、８３．８mmol）、酢酸カリウム（２０．５ｇ、２０９．４mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体］（２．５５ｇ、３．４９mmol）を加えた。アルゴン保護下で、反応混合物を８５℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキを追加のＥｔＯＡｃで数回洗浄した。次に、合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）は、粗標記化合物を白色の粘性物質として与えた。ヘキサンによる数回のトリチュレートは、粗生成物を明褐色の固体（１０．０ｇ、収率４７％）として与えた。ＭＳ：３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−１０
６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
中間体Ａ−３の調製について記載した手順と同様にして、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノールを、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）と反応させて、７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを与え；次に、塩化チオニルによるさらなる処理は、標記化合物を黄色の固体として与えた。ＭＳ：３０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−１１
６−（５−クロロメチル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
中間体Ａ−３の調製について記載した手順と同様にして、（５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノールを、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）と反応させて、７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを与え；次に、塩化チオニルによるさらなる処理は、標記化合物を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：３１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１
１−メチル−６−［５−（２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
密閉管に、３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（中間体Ａ−４）（０．０４ｇ、０．１２５mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）（０．０３９ｇ、０．１３７mmol）及びＤＭＦ（１mL）を投入した。反応混合物をアルゴンでパージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．００９ｇ、０．０１２mmol）及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３１mL、０．３１mmol）を加え、反応物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．０２６ｇ、５２％）を明赤色の固体として与えた。ＭＳ：４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
６−［５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006117948
ＤＭＦ（１mL）中の６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−３［Ｂ］）（０．０５ｇ、０．１４７mmol）の溶液に、５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０１９ｇ、０．１７４mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０４８ｇ、０．３４９mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０１６ｇ、２５％）ＭＳ：３６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）を無色の固体として；及び６−［５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０４５ｇ、７１％）ＭＳ：３６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）を無色の固体として与えた。
表２に列挙した以下の実施例を、実施例１又は実施例２の調製について記載した手順と同様にして、適切な出発物質を使用し調製した：
Figure 0006117948
Figure 0006117948

Figure 0006117948

Figure 0006117948

Figure 0006117948

Figure 0006117948
表３に列挙した以下の実施例を、実施例２の調製について記載した手順と同様にして、６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１０）と以下に列挙した反応パートナーとを反応させることによって調製した：
Figure 0006117948
Figure 0006117948
表４に列挙した以下の実施例を、実施例２の調製について記載した手順と同様にして、６−（５−クロロメチル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１１）と以下に列挙した反応パートナーとを反応させることによって調製した：
Figure 0006117948
Figure 0006117948
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
１錠当たり
活性成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
トウモロコシデンプン ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０．０ｍｇ
乳糖 ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006117948
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
    又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
    又はＲ６及びＲ７は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、置換２Ｈ−ピリジニル、置換ピリミジニル、置換チアゾリル又は置換ベンゾチアゾリルを形成し、ここで、置換２Ｈ−ピリジニル、置換ピリミジニル、置換チアゾリル及び置換ベンゾチアゾリルが、オキソ置換基並びにＨ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである］
    で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ４がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ５がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ６がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ７がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているオキソ−２Ｈ−ピリジニルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、Ｈ、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているオキソ−２Ｈ−ピリジニルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ８及びＲ９が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、フルオロ−オキソ−２Ｈ−ピリジニル、クロロ−オキソ−２Ｈ−ピリジニル又はメチル−オキソ−２Ｈ−ピリジニルを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１０がＨ又はアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１０がアルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１１がＨ又はハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１１がハロゲンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 以下から選択される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物：
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−チアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニトリル；
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−６−［５−（６−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    又はその薬学的に許容し得る塩。
  17. 以下から選択される請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物：
    １−メチル−６−［５−（２−オキソ−ベンゾチアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（３−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    又はその薬学的に許容し得る塩。
  18. 式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の反応を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載される式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス：
    Figure 0006117948
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ ８ 、Ｒ９、Ｒ１０ 及びＲ １１ は、上に定義されるとおりであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はＲ１０１及びＲ１０２は、これらが連結しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］。
  19. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  21. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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