KR20150119207A - 알도스테론 신타제 억제제로서 사용하기 위한 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체 - Google Patents

알도스테론 신타제 억제제로서 사용하기 위한 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체 Download PDF

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요하네스 에비
쿠르트 암라인
베누아 호른스퍼거
베른트 쿤
한스 페 마에르키
알렉산더 파우 마이베크
슈페이 탄
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00049

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

알도스테론 신타제 억제제로서 사용하기 위한 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체{DIHYDROQUINOLINE-2-ONE DERIVATIVES FOR USE AS ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군(Cushing syndrome)의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타제(CYP11B2 또는 CYP11B1) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R2는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고,
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R6은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고,
R7은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소 치환기, 및 H, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R10은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R11은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이다.
본원에서, 본 발명자들은 절대적 또는 상대적 과량의 알도스테론에 의해 유발된 기관/조직 손상으로부터 보호하는 잠재력을 갖는 알도스테론 신타제의 억제제를 기술한다. 고혈압은 선진국 성인 인구의 약 20%에서 발병한다. 60세 이상의 개인에서, 이러한 백분율은 60% 초과까지 상승한다. 고혈압 대상은 뇌졸중, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 장애를 비롯한 다른 생리학적 복합증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템은 고혈압, 부피 및 소금 균형과 관련된 경로이고, 더욱 최근에는 심부전 또는 신장 질환의 진행 단계에서 기관 손상을 종결시키는데 직접 공헌한다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 삶의 기간 및 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이러한 약물은 최대 보호를 야기하지는 못한다. 상대적으로 많은 수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 돌파(aldosterone breakthrough)(먼저 초기 감소 후에, 알도스테론 수준이 병리학적 수준으로 돌아가는 현상)를 야기한다. 부적절하게 증가된 알도스테론 수준(소금 섭취/수준에 비해)의 해로운 결과가 무기질 코르티코이드 수용체 길항제에 의한 알도스테론 봉쇄에 의해 최소화될 수 있음이 증명되었다. 알도스테론 합성의 직접적인 억제는, 이것이 또한 알도스테론의 비-게놈성 효과를 감소시킬 것이므로, 더욱 더 양호한 보호를 제공할 것으로 기대된다.
Na/K 운반에 대한 알도스테론의 효과는 나트륨 및 물의 증가된 재흡수 및 신장에서의 칼륨의 분비를 야기한다. 전체적으로, 이것은 증가된 혈액량 및 이에 따른 증가된 혈압을 유발한다. 신장 나트륨 재흡수의 조절에서의 역할 이외에, 알도스테론은 신장, 심장 및 혈관 계통에 대한, 특히 "높은 나트륨"의 면에서, 해로운 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 궁극적으로 기관 손상에 공헌할 수 있는 증가된 산화성 스트레스를 야기하는 것으로 나타났다. 신장이 제대로 작동하지 못하는 래트(고농도 염 처리 또는 편측 신장 절제에 의함)로의 알도스테론의 주입은 단백뇨에 의해 반영되는 사구체 팽창, 족세포 손상, 간질성 염증, 혈관간막 세포 증식 및 섬유증을 비롯한 신장에 대한 다수의 손상을 유발한다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서의 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 매우 밀접한 관련이 있다. 유사하게, 알도스테론은 염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에 대하여, 혈관 섬유모세포에서, 알도스테론이 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시켰음이 증명되었다. 알도스테론은 또한 래트 혈관간막 세포에서의 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고 평활근 세포에서의 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 간략하게, 알도스테론은 신장 손상과 관련된 핵심 호르몬으로서 알려져 왔다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 있어서 또한 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 전임상(pre-clinical) 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 전임상 증거가 존재한다.
보다 최근의 전임상 연구는 심혈관 및 신장 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 공헌을 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신장 질환의 래트 모델(고농도 앤지오텐신 II 노출; 고농도 염 및 편측 신장 절제)에서 평가하였다. 앤지오텐신 II 및 고농도 염 처리는 알부민뇨, 고질소혈증, 신혈관 비대, 사구체 손상, 증가된 PAI-1 및 오스테오폰틴 mRNA 발현, 및 요세관간질성 섬유증을 야기하였다. 2개의 약물은 모두 이들의 신장 효과를 예방하였고, 심장 및 대동맥 내측 비대를 약화시켰다. FAD286에 의한 치료 4주 후, 혈장 알도스테론이 감소한 반면, 스피로노락톤은 치료 4 및 8주에서 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아니라 단지 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서의 앤지오텐신 II 및 염-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 강화시켰다. 다른 연구에서, CYP11B2 억제제 FAD286은 실험적인 심부전을 갖는 래트에서 혈압, 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286은 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 경구 활성 CYP11B2 억제제인 LCI699를 투여하는 것은 이러한 투여가 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 낮은 순환 알도스테론 수준을 유발하고 저칼륨혈증을 교정하고 혈압을 약간 감소시킨다는 결론을 야기하였다. 글루코코르티코이드 축에 대한 효과는 화합물의 불량한 선택성 및 코르티솔 합성의 잠재적인 억제와 일치하였다. 이들 데이터는 함께 CYP11B2 억제제가 부적절하게 높은 알도스테론 수준을 저하시킬 수 있는 개념을 지지한다. CYP11B1에 대한 양호한 선택성을 달성하는 것이 HPA 축에 대한 원치 않는 부작용을 제거하는데 중요하고 상이한 CYP11B2 억제제를 구별할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 CYPB11B2의 강력한 억제제이고, CYP11B1에 비해 CYP11B2를 향하는 개선된 선택성을 제공한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 에스터, 및 이의 치료적 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물, 중간체, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약학 조성물, 약제의 제조 방법, 질병의 치료 또는 예방을 위한, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방에 있어서, 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 1가 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 구체적인 양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함한다. 구체적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 구체적인 알킬 기는 메틸이다.
용어 "이환형 고리 시스템"은 공통적인 단일 또는 이중 결합을 통해(어넬레이팅(annelating)된 이환형 고리 시스템), 일련의 3개 이상의 공통적인 원자를 통해(가교된 이환형 고리 시스템) 또는 공통적인 단일 원자를 통해(스피로 이환형 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환형 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 구체적인 사이클로알킬 기는 단환이다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 구체적인 단환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 더욱 구체적인 단환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 구체적인 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 구체적인 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 1가 방향족 헤테로환인 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 구체적인 헤테로아릴 기는 벤조티아졸릴, 티아톨릴, 피리딘일 및 피리미딜을 포함한다. 더욱 구체적인 헤테로아릴 기는 피리딘일이다.
이들이 부착된 질소 원자와 함께 R8 및 R9에 의해 형성되고 옥소 기로 치환된 구체적인 헤테로아릴은 하기 기 A, B, C 및 D이다:
Figure pct00002
또한, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R8 및 R9에 의해 형성되고 옥소 기로 치환된 다른 헤테로아릴은 기 C이다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공함을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주에 속한다.
용어 "보호기(PG)"는 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 합성 화학에서 전통적으로 관련되는 의미로 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 더욱 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc)이다.
약어 "uM"은 마이크로몰을 의미하고, 기호 "μM"과 동등하다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라서, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 구체적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 구체적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R1이 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R2가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R3이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R4가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 추가 양태는 R5가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R6이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R7이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 추가 양태는 R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소 치환기, 및 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 2H-피리딘일, 치환된 피리미딘일, 치환된 티아졸릴 또는 치환된 벤조티아졸릴을 형성하고, 이때 상기 치환된 2H-피리딘일, 치환된 피리미딘일, 치환된 티아졸릴 및 치환된 벤조티아졸릴이 옥소 치환기, 및 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 옥소-2H-피리딘일을 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 H, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 옥소-2H-피리딘일을 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 플루오로-옥소-2H-피리딘일, 클로로-옥소-2H-피리딘일 또는 메틸-옥소-2H-피리딘일을 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R10이 H 또는 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R10이 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R11이 H 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 R11이 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖고, R12 및 R13이 독립적으로 H, 할로겐 및 알킬로부터 선택되는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
1-메틸-6-[5-(2-옥소-벤조티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(2-옥소-티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(3-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(3-플루오로-2-옥소-5-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(2-옥소-3-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(2-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메틸-6-[5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일메틸]-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카보니트릴;
1-메틸-6-[5-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일메틸]-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카보니트릴;
6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(6-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-메틸-6-[5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-메틸-6-[5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-메틸-6-[4-메틸-5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-6-[5-(6-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 구체적인 추가 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
1-메틸-6-[5-(2-옥소-벤조티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-메틸-6-[5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-플루오로-1-메틸-6-[4-메틸-5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 방법의 하기 기술에 사용된 치환기 및 표시는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
AcOH = 아세트산, BOC = tert-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리튬, CDI= 1,1-카본일다이이미다졸, CH2Cl2 = 다이클로로메탄, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아미드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸, 휘니히(Huenig) 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, IPC= 인 프로세스 콘트롤(in process control), LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아미드, HMDS = 헥사메틸다이실라잔, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, quant = 정량적인.
[반응식 1]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고;
R101 및 R102는, 예컨대 이들이 부착된 붕소 원자와 함께
Figure pct00005
를 형성하고;
R100은, 예컨대 반응식 2 및 3에 도시된 바와 같이, 합성의 후속 단계에서
Figure pct00006
로 추가로 변형될 수 있는 치환기를 나타낸다.
락탐 화합물 1(반응식 1)은 공지되어 있거나, 본원에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 화합물 1을 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하고, 이어서 DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 바람직하게는 0 내지 약 80℃의 온도 범위에서 화학식 R1-Y(이때, Y는 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트임)의 알킬화제를 첨가함으로써 질소에 알킬화시켜 N-알킬화된 락탐 2(단계 a)를 수득한다.
락탐 2를, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-5 다이옥사보롤란)과 다이메틸설폭사이드 또는 다이옥산과 같은 용매 중에서 칼륨 아세테이트 및 촉매, 예컨대 (1,1'-비스-다이페닐포스피노)-페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드(다이클로로메탄과의 1:1 착물)의 존재 하에 약 100℃ 이하의 온도에서 반응시켜 보론산 에스터 화합물 3을 수득하였다(단계 b). 보론산 에스터 화합물 3과 적합한 아릴 할라이드 4 또는 6(아릴 할라이드 4 또는 6의 가능성 있는 합성에 관하여는 반응식 3 참고)의 축합을 스즈끼(Suzuki) 조건, 예컨대 선택적으로 다이클로로메탄 착물(1:1)의 형태인 트라이-o-톨릴포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)과 같은 촉매의 존재 하에, 및 수성 또는 비-수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카본에이트와 같은 염기의 존재 하에, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기 중에서, 바람직하게는 실온 내지 약 130℃의 온도 범위에서 수행하여 부가물 5 또는 7을 수득할 수 있다(단계 c). 하기 반응식 또는 실시예에 기술된 방법, 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 화합물 7을 화학식 5의 화합물로 더욱 전환시킬 수 있다(단계 d).
[반응식 2]
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고;
R101 및 R102는, 예컨대 이들이 부착된 붕소 원자와 함께
Figure pct00008
를 형성하고;
A2는 선택적으로 치환된 탄소 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내고;
HET는 본원에 정의된 헤테로아릴을 나타낸다.
단계 c에 대해 기술된 조건(반응식 1) 하의 하이드록시-알킬 치환된 할로 아릴 화합물 100(반응식 2)과 아릴-보론산 유도체 3의 스즈끼 반응, 및, 이어서, 클로로 작용기로의 OH의 전환, 예컨대 대략 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 티온일 클로라이드를 사용하는 처리는 클로로 알킬 화합물 102를 제공한다(단계 a, b). NH-헤테로아릴 103을 클로로알킬 화합물 102와 반응시켜(DMF, 아세토니트릴 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 세슘, 나트륨 또는 칼륨 카본에이트와 같은 염기로 처리되는 경우) 부가물 104를 수득한다(단계 c).
[반응식 3]
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고;
A2는 선택적으로 치환된 탄소 또는 선택적으로 치환된 헤테로원자를 나타내고;
HET는 본원에 정의된 헤테로아릴을 나타낸다.
하이드록시-알킬 화합물 100(반응식 3)은 공지되어 있거나, 예컨대 다이-할로 피리딘 화합물 150 및 알데하이드 또는 케톤 151로부터, 예컨대 -78℃의 nBuLi에 의한 다이-할로 피리딘 화합물 150의 처리, 및, 이어서, 또한 약 -78℃의 온도에서 THF와 같은 용매 중에서 알데하이드 또는 케톤 151과의 반응, 및 실온까지의 후속 가온에 의해 제조될 수 있다(단계 a).
클로로알킬 화합물 152는 하이드록시-알킬 화합물 100으로부터 클로로 작용기로의 OH의 전환에 의해, 예컨대 DCM 대략 실온에서 DCM과 같은 용매 중에서 티온일 클로라이드를 사용하는 처리에 의해 수득될 수 있다(단계 b). NH-헤테로사이클 103을 클로로알킬 화합물 152와 반응시켜(0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 DMF, 아세토니트릴 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 세슘, 나트륨 또는 칼륨 카본에이트와 같은 염기로 처리하는 경우) 부가물 153을 수득한다(단계 c). 선택적으로, 수소가 아닌 R6 및/또는 R7을 갖는 화합물 153은 수소인 R6 및 R7을 갖는 화합물 153을 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 LDA 또는 HMDS로 처리하고, 이어서, 모노 알킬 할라이드, 알파, 오메가 다이할로알칸 또는 순차적으로 2개의 상이한 알킬 할라이드를 첨가함으로써 제조될 수 있고, 이때 반응은 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행된다.
할로 아릴 화합물 153은 단계 c에 기술된 스즈끼 반응을 위한 적합한 물질 및 화합물 4의 예이다(반응식 1).
[반응식 4]
Figure pct00010
클로로프로피온산 아닐라이드 202(반응식 4)는 클로로 프로피온산 클로라이드 200 및 아닐린 201로부터 바람직하게는 대략 실온에서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 DCM과 같은 용매 중에서의 반응에 의해 제조될 수 있다(단계 a). 클로로프로피온산 아닐라이드 202는 락탐 화합물 203으로의 폐환을 거친다(예컨대, 100 내지 150℃의 고온에서 바람직하게는 용매 없이 AlCl3에 의해 처리되는 경우)(단계 b). 락탐 화합물 203은 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기를 사용하고, 이어서, DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 바람직하게는 0 내지 약 80℃의 온도 범위에서 화학식 R1-Y(이때, Y는 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트임)의 알킬화제를 첨가함으로써 질소 하에 알킬화되어 N-알킬화된 락탐 204를 제공한다(단계 c). N-알킬화된 락탐 204의 할로겐화를, 예컨대 DMF와 같은 용매 중에서 바람직하게는 대략 실온에서 N-브로모 또는 N-클로로 석신이미드를 사용하여 수행함으로써, 각각 브롬 또는 염소와 동일한 X를 갖는 할로 락탐 화합물 2를 수득한다(단계 d).
또한, 본 발명의 한 양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같고;
R101 및 R102는 알킬 및 사이클로알킬로부터 독리적으로 선택되거나, R101 및 R102는 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 보롤란을 형성하고;
X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다.
구체적으로, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서(선택적으로 물, 특히 에탄올 또는 DMF와 함께), 트라이-o-톨릴포스핀/팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스 (트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II), 특히 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 비스 (트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 촉매의 존재 하에, 수성 또는 비-수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카본에이트, 특히 수성 나트륨 카본에이트와 같은 염기의 존재 하에, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기 하에, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도, 특히 실온 내지 130℃의 온도 범위에서 수행된다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 한 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 다른 양태는, 상기 방법 중 어느 하나에 따라 제조되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
분석 과정
본원에서, 본 발명자들은 CYP11 계열의 효소를 이소적으로 발현하는(일시적으로 또는 안정적으로) 숙주 세포로서의 G-402 세포주의 용도를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 사이노몰구스 CYP11B1 또는 사이노몰구스 CYP11B2 효소 활성을 이소적으로 발현하는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 계열의 활성에 중요한 조-인자(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현하였고, CYP11 계열(H295R 세포와 비교됨)의 어떠한 관련 효소 활성도 이러한 세포에서 검출되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 계열로부터의 효소의 이소적 발현을 위한 숙주 세포로서 유례 없이 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 원래 신장 상피양평활근종으로부터 유래하였다.
발현 플라스미드는 적합한 프로모터(CMV-프로모터) 및 적합한 내성 마커(네오마이신)의 제어 하에 인간/사이노 CYP11B1 또는 CYP11B2를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 형질감염시키고, 이어서, 이러한 세포를 소정 내성 마커를 발현하기 위해 선택한다. 이어서, 개별적인 세포-클론을 선택하고, 기질로서 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티솔(Cyp11B1)을 사용하여 목적 효소 활성을 나타내는지에 대해 평가하였다.
CYP11 구조체를 발현하는 G-402 세포를 상기한 바와 같이 규명하고, 5% CO2/95% 공기의 대기 하에 37℃에서 10% FCS 및 400 μg/mL G418(제네티신(Geneticin))을 함유하는 맥코이 5a 개질 배지(McCoy's 5a Medium Modified)(ATCC 카탈로그 번호 30-2007)에서 유지하였다. 세포 효소 분석을 2.5% 챠콜 처리된 FCS 및 적절한 농도의 기질(0.3 내지 10 μM 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 또는 코르티코스테론)을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위하여, 세포를 96 웰 플레이트 상에서 평판배양하고, 16시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 상청액의 분취액을 옮기고, 예측되는 생성물의 농도에 대해 분석하였다(CYP11B2의 경우 알도스테론; CYP11B1의 경우 코르티솔). 이러한 스테로이드의 농도를, 알도스테론 또는 코르티솔을 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터의 HTRF 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출의 억제를 세포 효소 분석 중에 첨가된 시험 화합물에 의한 각각의 효소 억제의 측정치로서 사용할 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 투여량 의존 억제를, 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 수준(y-축)을 도표화함으로써 계산한다. 이어서, 하기 수학식 1의 4-파라미터 시그모이드 함수(모르간-메르세르-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin, MMF) 모델)를 최소자승법을 사용하여 원 데이터 포인트에 정합시킴으로써, 억제를 계산한다:
[수학식 1]
Figure pct00012
상기 식에서,
A는 최대 y 값이고;
B는 XLFit를 사용하여 측정된 EC50 인자이고;
C는 최소 y 값이고;
D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 완전히 억제되는 경우에 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구된 화합물에 대한 EC50 값을 상기 G402-기반 분석 시스템으로 시험하였다. Cyp11B2 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였고; Cyp11B1 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티솔 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였다.
Figure pct00013
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 구체적인 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 구체적인 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 구체적인 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과를, 상기 효소 분석을 사용함으로써, 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 비말의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 가치 있는 또 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어, 동일한 양으로 이루어질 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 투여량으로 나누어진 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 약 300 mg/개인)의 일일 투여량이 적절하여야 한다. 그러나, 본원에 제공된 상한치는, 지시되는 것으로 나타나는 경우, 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 CYP11B1의 가변적인 억제를 나타낸다. 이러한 화합물은 CYP11B2의 가변적인 억제와 함께 CYP11B1의 억제를 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 과도한 코르티솔 생산/수준 또는 과도한 코르티솔 및 알도스테론 둘 다의 수준을 나타내는 병태(예컨대, 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상 후 스트레스 질환, 만성 스트레스, 부신피질 선종, 모르부스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 심혈관 질환(예컨대, 고혈압 및 심부전), 신장 질환, 간 질환, 혈관 질환, 염증 질환, 통증, 망막증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 인슐리노퍼씨(insulinopathy), 부종, 내피세포 장애, 압수용체 장애, 섬유성 질환, 우울증 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
심혈관 질환은 울혈성 심부전, 관상 심장병, 부정맥, 심방 세동, 심장 병변, 감소된 박출 계수, 확장 및 수축 심장 기능이상, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 심부전, 비후성 심근증, 손상된 동맥 유연성, 손상된 확장 작용(diastolic filling), 허혈, 좌심실 비대, 심근 및 혈관 섬유증, 심근 경색, 심근 괴사 병변, 심근 괴사 병변 심장 부정맥, 돌연 심장사, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 질환은 급성 및 만성 신부전, 말기 신장 질환, 감소된 크레아틴 청소율, 감소된 사구체 여과율, 당뇨병성 신장병, 유의한 과세포성이 있거나 없는 망상 혈관간막 매트릭스의 팽창, 사구체 모세혈관의 국소 혈전증(focal thrombosis), 완전 섬유소성 괴사(global fibrinoid necrosis), 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증(예컨대, 허혈성 수축, 미세알부민뇨, 신장병, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥 질환, 모세혈관내(내피 및 혈관간막) 및/또는 모세혈관외 세포(크레센트)의 팽창 및 증식)을 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경변증, 간 복수, 간 울혈, 비알콜성 지방간 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 혈전성 혈관 질환(예컨대, 벽 섬유소성 괴사, 적혈구의 혈관외 유출 및 분열, 및 관강 및 벽 혈전증), 증식성 동맥 질환(점액소의 세포외 매트릭스에 의해 둘러쌓인 부어 오른 근내막 세포 및 결절성 비후), 죽상 경화증, 감소된 혈관 유연성(예컨대, 경직, 감소된 심실 유연성 및 감소된 혈관 유연성), 내피세포 장애 등을 포함한다.
염증 질환은 비제한적으로 관절염(예를 들어, 골관절염), 염증성 기도 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)) 등을 포함한다.
통증은 비제한적으로 급성 통증, 만성 통증(예를 들어, 관절통) 등을 포함한다.
부종은 비제한적으로 말초 조직 부종, 간 울혈, 비장 울혈, 간 복수, 호흡기 또는 폐 울혈 등을 포함한다.
인슐리노퍼씨는 비제한적으로 인슐린 내성, 유형 I 진성 당뇨병, 유형 II 진성 당뇨병, 글루코스 민감성, 전-당뇨 상태(pre-diabetic state), 증후군 X 등을 포함한다.
섬유성 질환은 비제한적으로 심근 및 신장내 섬유증, 신장 간질성 섬유증 및 간 섬유증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 고혈압, 심부전(특히, 심근 경색 후 심부전), 좌심실 비대 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 고혈압이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 심부전이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 좌심실 비대이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 뇌졸중이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 신장 질환은 신장병이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 II 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 I 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 제한적인 특징이 없는 실시예에 의해 설명된다.
제조 실시예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기술된 방법, 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는 달리 특정되지 않는 한 아르곤 대기 하에 제조되었다.
중간체 A-1
1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00014
[A] 6-브로모-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00015
0℃로 냉각된 DMF(100 mL) 중 6-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5 g, 22.1 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(4.96 g, 44.2 mmol)를 분획식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(4.08 g, 28.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 계속 교반하였다. 추가의 MeI(1.25 g, 8.86 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 100 mL의 1 M HCl에 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(2 x 200 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 0 → 30% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.23 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 240.0, 242.1 (M+H+).
[B] 1- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4- 다이하이드로 -1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00016
플라스크를 6-브로모-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(3 g, 12.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보롤란)(3.81 g, 15.0 mmol), 칼륨 아세테이트(3.68 g, 37.5 mmol) 및 다이옥산(48 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 Ar로 퍼징하고, 이어서, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(1:1)[PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물](457 mg, 0.625 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 다이칼라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다(2 x 150 mL). 생성된 여액 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 0 → 40% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.63 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 288.0 (M+H+).
중간체 A-2
1-(5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-6- 클로로 -1 H -피리딘-2-온
Figure pct00017
[A] 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘
Figure pct00018
DCM(5 mL) 중 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올(1 g, 5.32 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(2.53 g, 21.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 20% 수성 NaOH 용액(20 mL)에 붓고, 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 표제 화합물(1.02 g, 93%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 208.3 (M+H+).
[B] 2-((5-브로모피리딘-3-일)메톡시)-6-클로로피리딘 및 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-6-클로로-1 H -피리딘-2-온
Figure pct00019
DMF(1 mL) 중 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(0.05 g, 0.242 mmol)의 용액에 6-클로로-1H-피리딘-2-온(0.031 g, 0.242 mmol) 및 K2CO3(0.067 g, 0.484 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O(3 mL)에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(2 x 10 mL). 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 0 → 100% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-((5-브로모피리딘-3-일)메톡시)-6-클로로피리딘(0.05 g, 69%)을 무색 액체로서 수득하고[MS: 301.3 (M+H+)], 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-6-클로로-1H-피리딘-2-온(0.011 g, 15%)을 황색 고체로서 수득하였다[MS: 301.3 (M+H+)].
중간체 A-3
6-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00020
[A] 6-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00021
밀봉 튜브를 (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(1 g, 5.32 mmol), 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)(1.6 g, 5.58 mmol) 및 DMF(15 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.373 g, 0.532 mmol) 및 1 M 수성 Na2CO3 용액(13.3 mL, 13.3 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 1.5시간 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 생성된 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 3 → 10% MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.392 g, 97.5%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 269.5 (M+H+).
[B] 6-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00022
DCM(10 mL) 중 6-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.39 g, 5.19 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(2.47 g, 20.8 mmol)를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 얼음 욕으로 0℃까지 냉각된 20% 수성 NaOH 용액(20 mL)에 붓고, 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 Et2O로 마쇄하고, 고체 침전물을 여과 제거하고, 더욱 건조하여 표제 화합물(1.37 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 287.4 (M+H+).
표 1에 열거된 하기 중합체를 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 A-2 [A])으로부터, 적절한 반응 파트너를 사용하여 중간체 A-2 [B]의 제조에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다:
[표 1]
Figure pct00023
Figure pct00024
중간체 A-9
7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00025
[A] 3-클로로- N -(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드
Figure pct00026
DCM(100 mL) 중 3-플루오로아닐린(10 mL, 104.02 mmol)의 용액에 피리딘(21 mL, 260.2 mmol) 및 3-클로로프로피온일 클로라이드(12 mL, 124.4 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 LC-MS 분석에 의해 지시되는 바와 같이 완전히 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[B] 7-플루오로-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00027
자기 교반 막대가 장착되고 화염-건조된 50 mL 플라스크를 3-클로로-N-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드(10 g, 49.6 mmol) 및 AlCl3(23.1 g , 173.6 mmol)으로 충전하였다. 예열된 오일 욕 상에서, LC-MS 분석이 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지, 플라스크를 2시간 동안 120 내지 125℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음-물로 천천히 처리하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기 층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체(7.63 g)를 5.3:1의 비의 2개의 구조 이성질체 생성물(7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 5-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온)의 조질 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 이러한 혼합물을 EtOAc(70 mL)에서 30분 동안 환류한 후, 실온까지 냉각하고, 약 35 mL까지 농축하였다. 침전된 고체(5.83 g)를 진공 여과에 의해 수집하여 95.8%까지 강화된 목적 7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 상기 재결정화 과정을 3회 더 반복한 후, 4.12 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(> 99.5% 순도).
[C] 7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00028
DMF(200 mL) 중 7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(16.5 g, 0.1 mol)의 얼음 냉각된 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(22.4 g, 0.2 mol)를 2개의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, MeI(25.4 g, 0.18 mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 이어서 200 mL의 1 N 수성 HCl에 부었다. EtOAc(200 mL, 3 x)로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(16.0 g, 89% 수율). 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[D] 6-브로모-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00029
DMF(200 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(16.0 g, 89.4 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 NBS(16.0 g, 89.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석이 반응의 완료를 나타낸 후, 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(500 mL)에 부었다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출하고(200 mL, 3 x), 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(18.0 g, 78% 수율). 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
[E] 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00030
무수 다이옥산(400 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(18.0 g, 69.8 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보롤란)(20.0 g, 83.8 mmol), 칼륨 아세테이트(20.5 g, 209.4 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(1:1)[PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물](2.55 g, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 보호 하에, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가의 EtOAc로 여러 차례 세척하였다. 이어서, 합한 여액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 → 30% EtOAc)로 분리하여 조질 표제 화합물을 백색 점성 물질로서 수득하였다. 헥산으로 여러 차례 마쇄하여 조질 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다(10.0 g, 47% 수율). MS: 306.1 (M+H+).
중간체 A-10
6-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00031
중간체 3의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올을 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)과 반응시켜 7-플루오로-6-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하고; 이어서, 티온일 클로라이드로 추가 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 305.5 (M+H+).
중간체 A-11
6-(5-클로로메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00032
중간체 3의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (5-브로모-4-메틸-피리딘-3-일)-메탄올을 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)과 반응시켜 7-플루오로-6-(5-하이드록시메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하고; 이어서, 티온일 클로라이드로 추가 처리하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 319.4 (M+H+).
실시예 1
1-메틸-6-[5-(2-옥소-벤조티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00033
밀봉 튜브를 3-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-3H-벤조티아졸-2-온(중간체 A-4)(0.04 g, 0.125 mmol), 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)(0.039 g, 0.137 mmol) 및 DMF(1 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.009 g, 0.012 mmol) 및 1 M 수성 Na2CO3 용액(0.31 mL, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O(5 mL)에 붓고, EtOAc로 세척하였다(2 x 10 mL). 생성된 여액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 0 → 100% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.026 g, 52%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. MS: 402.5 (M+H+).
실시예 2
6-[5-(5-플루오로-2-옥소-2 H -피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure pct00034
DMF(1 mL) 중 6-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-3 [B])(0.05 g, 0.147 mmol)의 용액에 5-플루오로-1H-피리딘-2-온(0.019 g, 0.174 mmol) 및 K2CO3(0.048 g, 0.349 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조하고, 잔사를 0 → 5% MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-[5-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.016 g, 25%)을 무색 고체로서 수득하고[MS: 364.5 (M+H+)]; 6-[5-(5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.045 g, 71%)을 무색 고체로서 수득하였다[MS: 364.5 (M+H+)].
하기 표 2에 열거된 실시예를, 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 1 또는 실시예 2의 제조를 위해 기술된 과정과 유사하게 제조하였다:
[표 2]
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
하기 표 3에 열거된 실시예를, 6-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-10)을 하기 열거된 반응 파트너와 반응시킴으로써, 실시예 2의 제조를 위해 기술된 과정과 유사하게 제조하였다:
[표 3]
Figure pct00041
Figure pct00042
하기 표 4에 열거된 실시예를, 6-(5-클로로메틸-4-메틸-피리딘-3-일)-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-11)을 하기 열거된 반응 파트너와 반응시킴으로써, 실시예 2의 제조를 위해 기술된 과정과 유사하게 제조하였다:
[표 4]
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제의 생산을 위한 활성 성분으로서, 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure pct00045
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 생산을 위한 활성 성분으로서, 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure pct00046

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
    R3은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고,
    R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
    R5는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
    R6은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고,
    R7은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소 치환기, 및 H, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R10은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
    R11은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 옥소 치환기, 및 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 형성하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 2H-피리딘일, 치환된 피리미딘일, 치환된 티아졸릴 또는 치환된 벤조티아졸릴을 형성하고, 이때 상기 치환된 2H-피리딘일, 치환된 피리미딘일, 치환된 티아졸릴 및 치환된 벤조티아졸릴이 옥소 치환기, 및 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 H, 할로겐, 시아노, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 옥소-2H-피리딘일을 형성하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 H, 할로겐 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 옥소-2H-피리딘일을 형성하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 플루오로-옥소-2H-피리딘일, 클로로-옥소-2H-피리딘일 또는 메틸-옥소-2H-피리딘일을 형성하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H 또는 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 H 또는 할로겐인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 할로겐인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-벤조티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(3-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(3-플루오로-2-옥소-5-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-3-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(2-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일메틸]-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카보니트릴;
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일메틸]-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카보니트릴;
    6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(6-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-6-[5-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-6-[5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-6-[4-메틸-5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
    7-플루오로-6-[5-(6-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-메틸-6-[5-(2-옥소-벤조티아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-[5-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-6-[5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-6-[4-메틸-5-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
    6-[5-(6-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-4-메틸-피리딘-3-일]-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00048

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R101 및 R102는 독립적으로 알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R101 및 R102는 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 보롤란을 형성하고;
    X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  25. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 효과량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    제20항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  28. 상기한 바와 같은 발명.
KR1020157024913A 2013-03-14 2014-03-11 알도스테론 신타제 억제제로서 사용하기 위한 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체 KR20150119207A (ko)

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