JP6574705B2 - アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6574705B2
JP6574705B2 JP2015560670A JP2015560670A JP6574705B2 JP 6574705 B2 JP6574705 B2 JP 6574705B2 JP 2015560670 A JP2015560670 A JP 2015560670A JP 2015560670 A JP2015560670 A JP 2015560670A JP 6574705 B2 JP6574705 B2 JP 6574705B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
methyl
dihydro
quinolin
yloxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015560670A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016510055A (ja
Inventor
エービ，ヨハネス
アムライン，クルト
ホルンスペルガー，ブノワ
クーン，ベルント
メルキ，ハンス・ペー
マイヴェーク，アレクサンダー・ファオ
タン，スーフェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2016510055A publication Critical patent/JP2016510055A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6574705B2 publication Critical patent/JP6574705B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のためのアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006574705
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｏ−であり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ９は、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、Ｈ、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである］
で表される新規化合物又は薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを提供する。
本明細書において、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで戻る現象）に導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに関して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム作用も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収並びにカリウムの分泌の増加に導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼしうる。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害に寄与しうる酸化ストレスの増加に導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を誘導する。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１並びにオステオポンチン等の炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させることが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが注目を浴びた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現並びに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への作用を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症を修正し、穏やかに血圧を低下させるという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への作用は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
本発明の対象物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造のためのプロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の処置又は予防のための、とりわけ慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、並びに慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルを含み、特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。より特定のアルキル基は、メチルである。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を示し、これは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介して（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特定するとフルオロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリール基は、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル及びピリミジルを含む。さらなる特定のヘテロアリール基は、ピリジニルである。
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を示す。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で表される化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステル等の生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）で表される親化合物を生産することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに関連づけられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
略語ｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
式（Ｉ）で表される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、アルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ６が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である、
本発明はまた、Ｒ７が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物に関する。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ８が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、Ａが、−Ｏ−である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明のある実施態様は、Ｒ９が、置換ピリジニル、置換ピリミジニル又は置換ベンゾオキサゾリルであり、ここで、置換ピリジニル、置換ピリミジニル及び置換ベンゾオキサゾリルが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明はまた、Ｒ９が、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル又はベンゾオキサゾリルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換ピリミジニルが、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル又はベンゾオキサゾリルであり、ここで、置換ピリジニル及び置換ピリミジニルが、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ９が、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ９が、メチルピリジニル、クロロピリジニル又はフルオロピリジニルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ９が、メチル、クロロピリジニル又はフルオロピリジニルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１１が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明のある実施態様は、Ｒ１１が、ハロゲンである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）で表される化合物の特定の例は、以下から選択される：
６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メチル−６−［５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（３−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−イソニコチノニトリル；
６−［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；及び
その薬学的に許容し得る塩。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）で表される化合物のさらなる特定の例は、以下から選択される：
７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
その薬学的に許容し得る塩。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）で表される化合物の製造のためのプロセスは、本発明の１つの対象物である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応の間にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成する場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等によって分離され得る。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。
以下の略語が本文において使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基（Huenig's base）＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝インプロセス制御、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン（hexamethydisilazane）、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
Figure 0006574705
ラクタム化合物１（スキーム１）は、公知であるか又は本明細書に記載される方法若しくは当業者に公知の方法によって調製され得る。化合物１は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、水素化ナトリウム又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用し、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）で表されるアルキル化剤の添加によって窒素の部位でアルキル化され、Ｎ−アルキル化ラクタム２を与え得る（工程ａ）。
ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような溶媒中、酢酸カリウム及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）のような触媒の存在下、約１００℃までの温度での、ラクタム２と例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−５ジオキサボロラン）との反応は、ボロン酸エステル化合物３を与える（工程ｂ）。ボロン酸エステル化合物３と適切なハロゲン化アリール４又は６（ハロゲン化アリール４又は６の可能な合成については、スキーム３を参照のこと）との縮合は、Suzuki条件を使用して、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）（場合により、ジクロロメタン錯体（１：１）の形態）等の触媒の存在下、水性又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アルゴン又は窒素等の不活性雰囲気下、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲で実施され、付加体５又は７へと導き得る（工程ｃ）。化合物７は、以下のスキーム、実施例に記載される方法によって又は当業者に周知の方法によって、一般式５で表される化合物へとさらに変換され得る（工程ｄ）。
Figure 0006574705
Figure 0006574705
ヒドロキシ−アルキルで置換されているハロアリール化合物１００（スキーム２ａ）とアリール−ボロン酸誘導体３との工程ｃ（スキーム１）に記載したような条件下でのSuzuki反応、続く、例えば、ＤＣＭのような溶媒中、ほぼ室温で、塩化チオニルで処理することによるＯＨのクロロ官能基への変換は、クロロアルキル化合物１０２を与える（工程ａ、ｂ）。化合物１０３とクロロアルキル化合物１０２を、ＤＭＦ、アセトニトリル又はＤＭＳＯのような溶媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、炭酸セシウム、ナトリウム又はカリウムのような塩基で処理して反応させて、付加体１０４にする（工程ｃ）。
ヒドロキシ−アルキル化合物１０１をフェノール、チオフェノール又はＨＳ−／ＨＯ−複素環１０３と、Mitsunobu条件下、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−、ジエチル−アゾジカルボキシラート又はジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートを用いて、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは周囲温度で反応させると、主にエーテル付加体１０４を与える（工程ｃ）。
アルコキシジフェニルホスフィンを介する酸化−還元縮合を使用することで、Ｒ６及び／又はＲ７（Ｈと異なる）を有するヒドロキシ−アルキル化合物１０１とフェノール、チオフェノール又はＨＳ−／ＨＯ−複素環１０３との間にエーテル結合を形成し得る：ヒドロキシ−アルキル化合物１０１とＮ，Ｎ−ジメチルアミノジフェニルホスフィンを、高温（ほぼ１００℃）、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で反応させて、アルコキシジフェニルホスフィンを形成し、これをインサイチュにてほぼ室温で化合物１０３及び２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノンと反応させると、エーテル又はチオエーテル化合物１０４を与える（工程ｄ）。
カルボキシ−アルキルで置換されているハロアリール化合物１０６（スキーム２ｂ）とアリール−ボロン酸誘導体３との工程ｃ（スキーム１）に記載したような条件下でのSuzuki反応は、カルボキシアルキルアリール誘導体１０７を与える（工程ｅ）。周知のカップリング法を使用して、例えば、場合によりＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温で、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）を使用することによって、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは０℃〜室温での、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）又はＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の使用によって、カルボキシアルキルアリール誘導体１０７を適切なアミノアリール又はヘテロアリール化合物とカップリングさせることで、アミド１０８を与え得る（工程ｆ）。
Figure 0006574705
ヒドロキシ−アルキル化合物１００（スキーム３）は、公知であるか又は例えばジ−ハロピリジン化合物１５０及びアルデヒド又はケトン１５１から、例えば、−７８℃でのｎＢｕＬｉによるジ−ハロピリジン化合物１５０の処理、続く、アルデヒド又はケトン１５１との、ＴＨＦのような溶媒中、再びほぼ−７８℃の温度でかつその後室温まで温める反応によって調製され得る（工程ａ）。
ヒドロキシ−アルキル化合物１００をフェノール、チオフェノール又はＨＳ−／ＨＯ−複素環１０３と、Mitsunobu条件下、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−、ジエチル−アゾジカルボキシラート又はジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラートを用いて、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは周囲温度で反応させると、主にエーテル又はチオエーテル付加体１５２を与える（工程ｂ）。
アルコキシジフェニルホスフィンを介する酸化−還元縮合を使用することで、Ｒ６及び／又はＲ７（Ｈと異なる）を有するヒドロキシ−アルキル化合物１００とフェノール、チオフェノール又はＨＳ−／ＨＯ−複素環１０３との間にエーテル結合を形成し得る：ヒドロキシ−アルキル化合物１００とＮ，Ｎ−ジメチルアミノジフェニルホスフィンを、高温（ほぼ１００℃）、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中で反応させて、アルコキシジフェニルホスフィンを形成し、これをインサイチュにてほぼ室温でフェノール、チオフェノール又はＨＳ−／ＨＯ−複素環１０３及び２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノンと反応させると、エーテル又はチオエーテル化合物１５２を与える（工程ｂ）。
クロロアルキル化合物１５３は、ヒドロキシ−アルキル化合物１００から、例えば、ＤＣＭのような溶媒中、ほぼ室温で、塩化チオニルで処理することによるＯＨのクロロ官能基への変換によって得られ得る（工程ｃ）。フェノール、チオフェノール又はＨＳ−／ＨＯ−複素環１０３とクロロアルキル化合物１５３を、ＤＭＦ、アセトニトリル又はＤＭＳＯのような溶媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、炭酸セシウム、ナトリウム又はカリウムのような塩基で処理して反応させて、付加体１５２にする（工程ｄ）。
カルボキシアルキルアリール化合物１０６は、公知であるか又は対応するアリール酢酸エステル化合物１５５から、ｉ）テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でのＬＤＡ又はＨＭＤＳのような塩基による処理、続く、ハロゲン化モノアルキル、α，ω−ジハロアルカン又は連続的に２つの異なるハロゲン化アルキルの添加（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施される）（工程ｅ）；ｉｉ）標準的な鹸化（工程ｆ）によって得られ得る。周知のカップリング法を使用して、例えば、場合によりＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温で、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）を用いて、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは０℃〜室温での、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）又はＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の使用によって、カルボキシアルキルアリール化合物１０６を適切なアミノアリール又はヘテロアリール化合物１５６とカップリングさせることで、アミド１５７を与え得る（工程ｆ）。
ハロアリール化合物１５２及び１５７は、化合物４の例であり、かつ工程ｃ（スキーム１）に記載したようなSuzuki反応の適切な基質である。
Figure 0006574705
クロロプロピオン酸アニリド２０２（スキーム４）は、クロロプロピオン酸クロリド２００及びアニリン２０１から、ＤＣＭのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、好ましくはほぼ室温での反応によって調製され得る（工程ａ）。クロロプロピオン酸アニリド２０２は、好ましくは無溶媒で、例えば１００〜１５０℃の高温で、ＡｌＣｌ３で処理した場合に、ラクタム化合物２０３に閉環される（工程ｂ）。ラクタム化合物２０３は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、水素化ナトリウム又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用し、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）で表されるアルキル化剤の添加によって窒素の部位でアルキル化され、Ｎ−アルキル化ラクタム２０４を与え得る（工程ｃ）。Ｎ−アルキル化ラクタム２０４のハロゲン化は、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、好ましくはほぼ室温で、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドを使用することによって実施され、それぞれ臭素又は塩素に等しいＸを有するハロラクタム化合物２を与え得る（工程ｄ）。
また、本発明のある実施態様は、式（III）で表される化合物の存在下での式（II）で表される化合物の反応を含む、上で定義されるような式（Ｉ）で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
Figure 0006574705
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡは、上に定義されるとおりであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はＲ１０１及びＲ１０２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］
特に、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒（場合により水と共に）、特定するとエタノール又はＤＭＦ中、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）等の触媒、特定するとテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下、水性又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウム等の塩基、特定すると水性炭酸ナトリウムの存在下、アルゴン又は窒素等の不活性雰囲気下、好ましくは室温〜還流、特定すると室温〜１３０℃の間の温度範囲での、プロセスである。
また、本発明の対象物は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
同様に、本発明の対象物は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、鬱血性心不全の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、高血圧の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明の対象物は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、高血圧の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）。
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らはＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、本発明者らはヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの無関係な酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）がこれらの細胞で検出された。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
発現プラスミドは、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及びアッセイする。
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように確立し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％チャコールで処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
Figure 0006574705
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）
最大値Ａは、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、値Ｃは、酵素が完全に阻害されるときに検出されるステロイドの量に対応する。
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
Figure 0006574705
本明細書に記載される式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５umのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得られた。
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、製剤の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの形態で）又は直腸内（例えば、坐剤の形態で）のように、内部に投与することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）達成することができる。
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらには、本製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の処置又は予防のために使用することができる。
本明細書の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変的阻害（variable inhibition）も示す。これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２の可変的阻害と組み合わせてＣＹＰ１１Ｂ１の阻害のために使用してもよい。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す疾患（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の処置又は予防のために使用してもよい。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、腎疾患、肝疾患、血管疾患、炎症性疾患、疼痛、網膜症、神経障害（末梢神経障害等）、異常インスリン症、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全；線維症、鬱病等の処置又は予防のために使用することができる。
心血管疾患には、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心不全、冠動脈の線維素様壊死、心不全、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの低下、拡張期充満障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管線維症、心筋梗塞、心筋壊死病斑、心臓不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷が含まれる。
腎疾患には、急性及び慢性腎不全、末期の腎疾患、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、糖尿病性腎症、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所血栓形成、全線維素様壊死、糸球体硬化、虚血性病変、悪性腎硬化、例えば、虚血性退縮、微量アルブミン尿、腎症、タンパク尿、腎血流量の減少、腎臓動脈疾患、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム細胞）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨張及び増殖が含まれる。
肝疾患には、肝硬変、肝性腹水、肝鬱血、非アルコール性脂肪性肝炎等が含まれるが、これらに限定されない。
血管疾患には、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕並びに管腔及び／又は壁在血栓症等）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚等）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下等）、内皮機能不全等が含まれるが、これらに限定されない。
炎症性疾患には、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））等が含まれるが、これらに限定されない。
疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）等が含まれるが、これらに限定されない。
浮腫には、末梢組織浮腫、肝鬱血、脾臓鬱血、肝性腹水、呼吸器又は肺鬱血等が含まれるが、これらに限定されない。
異常インスリン症には、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、Ｘ症候群等が含まれるが、これらに限定されない。
線維症には、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患の処置又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧である。
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎疾患の処置又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の処置又は予防のために使用することができる。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の処置又は予防のために使用することができる。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等により分離することができる。
実施例
全ての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
中間体Ａ−１
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
［Ａ］ ６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
０℃に冷却したＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２．１mmol）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（４．９６ｇ、４４．２mmol）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（４．０８ｇ、２８．８mmol）を加え、反応混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。さらに、ＭｅＩ（１．２５ｇ、８．８６mmol）を加え、反応混合物を、反応が完了するまで４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ（１００mL）に注ぎ、そして水相をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣を、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２３ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２４０．０、２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
［Ｂ］ １−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５．０mmol）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５mmol）及びジオキサン（４８mL）を入れた。混合物をＡｒでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体］（４５７mg、０．６２５mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Dicaliteで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で洗浄した。得られた濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣を、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−２
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−クロロピリジン
Figure 0006574705
［Ａ］ ３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン
Figure 0006574705
ＤＣＭ（５mL）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、５．３２mmol）の溶液に、塩化チオニル（２．５３ｇ、２１．３mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、２０％ ＮａＯＨ水溶液（２０mL）に注ぎ、そして得られた溶液をＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、標記化合物（１．０２ｇ、９３％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：２０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006574705
［Ｂ］ ２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−クロロピリジン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＤＭＦ（１mL）中の３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（０．０５ｇ、０．２４２mmol）の溶液に、６−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（０．０３１ｇ、０．２４２mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．４８４mmol）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−クロロピリジン（０．０５ｇ、６９％）を無色の液体として、ＭＳ：３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；及び１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０１１ｇ、１５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：３０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−３
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−メチルピリジン
Figure 0006574705
ＴＨＦ（１０mL）中の６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１ｇ、０．９１６mmol）の溶液に、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（０．１７２ｇ、０．９１６mmol）、トリフェニルホスフィン（０．２６４ｇ、１．０１mmol）、続いてジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボキシラート（０．３７ｇ、１．０１mmol）を加え、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０mL）に溶解し、そして冷蔵庫内で２時間放置した。この後、固体の沈殿物を濾別し、得られた濾液を蒸発乾固させた。残渣を、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０３７ｇ、１５％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：２７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−４
６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
［Ａ］ ６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
密閉管に、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１ｇ、５．３２mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）（１．６ｇ、５．５８mmol）及びＤＭＦ（１５mL）を入れた。アルゴンで反応混合物をパージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．３７３ｇ、０．５３２mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１３．３mL、１３．３mmol）を加え、反応物を１２０℃に１．５時間加熱した。混合物をDicaliteで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして得られた濾液を蒸発乾固させた。残渣を、３〜１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．３９２ｇ、９７．５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：２６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
［Ｂ］ ６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
ＤＣＭ（１０mL）中の６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．３９ｇ、５．１９mmol）の溶液に、塩化チオニル（２．４７ｇ、２０．８mmol）をゆっくり滴下し、そして反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷浴で０℃に冷却した２０％ ＮａＯＨ水溶液（２０mL）に注ぎ、そして得られた溶液をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、固体の沈殿物を濾別し、そしてさらに乾燥させて、標記化合物（１．３７ｇ、９０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：２８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−５
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
［Ａ］ ３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
Figure 0006574705
ＤＣＭ（１００mL）中の３−フルオロアニリン（１０mL、１０４．０２mmol）の溶液に、ピリジン（２１mL、２６０．２mmol）及び３−クロロプロピオニルクロリド（１２mL、１２４．４mmol）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析で示すように出発物質が消失するまで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を固体として与えた。それを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
［Ｂ］ ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
磁気撹拌子を備えた火炎乾燥の５０mLフラスコに、３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４９．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２３．１ｇ、１７３．６mmol）を入れた。予熱した油浴で、ＬＣ−ＭＳ分析が反応を完了したことを示すまで、フラスコを１２０〜１２５℃で２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を氷水でゆっくり処理した。ＥｔＯＡｃでの抽出後、合わせた有機層を水及び食塩水で順番に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体（７．６３ｇ）を５．３：１の比率で２つの位置異性体生成物（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）の粗混合物として与えた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（７０mL）中で３０分間還流し、その後それを室温に冷やし、そして約３５mLに濃縮した。沈殿した固体（５．８３ｇ）を真空濾過により集め、所望の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを与えて９５．８％に濃縮した。上記の再結晶化の手順をさらに３回繰り返した後、標記化合物４．１２ｇを白色の固体として純度＞９９．５％で得た。
［Ｃ］ ７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．５ｇ、０．１mol）の氷冷溶液に、カリウム tert−ブトキシド（２２．４ｇ、０．２mol）を２回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（２５．４ｇ、０．１８mol）を加えた。添加後、反応混合物を室温にゆっくり温め、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、次に１N ＨＣｌ水溶液（２００mL）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２００mL、３×）での抽出後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１６．０ｇ、収率８９％）として与えた。それを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
［Ｄ］ ６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．０ｇ、８９．４mmol）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（１６．０ｇ、８９．４mmol）を加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、そして３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が反応の完了を示した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、そして水（５００mL）に注いだ。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２００mL、３×）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１８．０ｇ、収率７８％）として与えた。それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
［Ｅ］ ７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
乾燥ジオキサン（４００mL）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８．０ｇ、６９．８mmol）の混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０．０ｇ、８３．８mmol）、酢酸カリウム（２０．５ｇ、２０９．４mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体］（２．５５ｇ、３．４９mmol）を加えた。アルゴン保護下、反応混合物を８５℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃでの希釈後、混合物をセライトパッドで濾過し、そしてフィルターケーキをさらなるＥｔＯＡｃで数回洗浄した。次に、合わせた濾液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により、粗標記化合物を白色の粘着性物質として与えた。数回のヘキサンでの粉砕により、粗生成物を明褐色の固体（１０．０ｇ、収率４７％）として与えた。ＭＳ：３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−６
６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
中間体Ａ−４の調製について記載した手順と同様にして、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノールを、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−５）と反応させて、７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを与え；さらに塩化チオニルでの処置により、標記化合物を黄色の固体として与えた。ＭＳ：３０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ａ−７
６−（５−クロロメチル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
中間体Ａ−４の調製について記載した手順と同様にして、（５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノールを、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−５）と反応させて、７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを与え；さらに塩化チオニルでの処置により、標記化合物を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：３１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体Ｂ−１
［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
Figure 0006574705
密閉管に、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸（０．４ｇ、１．８５mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）（０．５８５ｇ、２．０４mmol）及びＤＭＦ（５mL）を入れた。アルゴンで反応混合物をパージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．１３０ｇ、０．１８５mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．６３mL、４．６３mmol）を加え、反応物を１２０℃に２時間加熱した。混合物をDicaliteで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして得られた濾液を蒸発乾固させた。残渣を、２〜２０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１３５ｇ、２３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：２９７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１
６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
フラスコに、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−クロロピリジン（中間体Ａ−２）（０．０２５ｇ、０．０８４mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）（０．０２４ｇ、０．０８４mmol）及びＤＭＦ（１mL）を入れた。アルゴンで反応混合物をパージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．００６ｇ、０．００８mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２mL、０．２mmol）を加え、反応物を１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で洗浄した。得られた濾液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．０１１ｇ、３５％）を無色の無定形の固体として与えた。ＭＳ：３８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Figure 0006574705
ＤＭＦ（１mL）中の６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−４［Ｂ］）（０．０５ｇ、０．１４７mmol）の溶液に、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（０．０１９ｇ、０．１７４mmol）及びＫ２ＣＯ３（０．０４８ｇ、０．３４９mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０１６ｇ、２５％）を無色の固体として、ＭＳ：３６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；及び６−［５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０４５ｇ、７１％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：３６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
表１に列挙した以下の実施例は、適切な出発物質を使用し、実施例１又は２の調製について記載した手順と同様に調製した。
Figure 0006574705
Figure 0006574705

Figure 0006574705

Figure 0006574705

Figure 0006574705

Figure 0006574705
表２に列挙した以下の実施例は、６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−６）を以下に列挙した反応パートナーと反応させて、実施例２の調製について記載した手順と同様に調製した。
Figure 0006574705
Figure 0006574705
表３に列挙した以下の実施例は、６−（５−クロロメチル−４−メチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−７）を以下に列挙した反応パートナーと反応させて、実施例２の調製について記載した手順と同様に調製した：
Figure 0006574705
Figure 0006574705
実施例２８
２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 0006574705
ＤＭＦ（１mL）中の［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（中間体Ｂ−１）（０．０４１ｇ、０．１４mmol）の溶液に、２−アミノ−６−メチルピリジン（０．０２３ｇ、０．２１mmol）及びＴＢＴＵ（０．０５ｇ、０．１５４mmol）、続いてヒューニッヒ塩基（０．１０９ｇ、０．８４mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．０１８ｇ、３２％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：３８７．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
表４に列挙した以下の実施例は、［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（中間体Ｂ−１）を以下に列挙した反応パートナーと反応させて、実施例２８の調製について記載した手順と同様に調製した：
Figure 0006574705
例Ａ
式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
例Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006574705
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
    又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
    又はＲ６及びＲ７は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
    Ａ−Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９、又は−Ｏ−Ｒ９であり；
    Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ９は、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである］
    で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｒ２が、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  7. Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  9. Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  10. Ａ−Ｒ９が、−Ｏ−Ｒ９である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  11. Ｒ９が、非置換ピリジニル、非置換ピリミジニル、非置換ベンゾオキサゾリル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル又は置換ベンゾオキサゾリルであり、ここで、置換ピリジニル、置換ピリミジニル及び置換ベンゾオキサゾリルが、ハロゲン、シアノ、アルキル及びハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  12. Ｒ９が、ハロゲン及びアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  13. Ｒ９が、メチルピリジニル、クロロピリジニル又はフルオロピリジニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  14. Ｒ９が、クロロピリジニル又はフルオロピリジニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  15. Ｒ１０が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  16. Ｒ１０が、アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  17. Ｒ１１が、Ｈ又はハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  18. Ｒ１１が、ハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  19. 以下：
    ６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−メチル−６−［５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（３−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−イソニコチノニトリル；
    ６−［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（４−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−６−［５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；又は
    Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド；
    から選択される請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  20. 以下：
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−フルオロ−１−メチル−６−［４−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；又は
    ７−フルオロ−６−［５−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−メチル−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    から選択される請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  21. 式（ＩＩＩ）で表される化合物の存在下での式（ＩＩ）で表される化合物の反応を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を調製するためのプロセス；
    Figure 0006574705
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡ−Ｒ９は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択されるか、又はＲ１０１及びＲ１０２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロランを形成し、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである］。
  22. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  23. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
  24. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を処置又は予防するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
  25. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を処置又は予防するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  26. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症又はクッシング症候群を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
JP2015560670A 2013-03-08 2014-03-05 アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 Active JP6574705B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013072348 2013-03-08
CNPCT/CN2013/072348 2013-03-08
PCT/EP2014/054210 WO2014135561A1 (en) 2013-03-08 2014-03-05 New dihydroquinoline-2-one derivatives as aldosterone synthase (cyp1 1 b2 or cyp1 1 b1 ) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016510055A JP2016510055A (ja) 2016-04-04
JP6574705B2 true JP6574705B2 (ja) 2019-09-11

Family

ID=50193531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015560670A Active JP6574705B2 (ja) 2013-03-08 2014-03-05 アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9458135B2 (ja)
EP (1) EP2964628B1 (ja)
JP (1) JP6574705B2 (ja)
BR (1) BR112015020834A2 (ja)
CA (1) CA2897417A1 (ja)
MX (1) MX2015010611A (ja)
RU (1) RU2015137972A (ja)
WO (1) WO2014135561A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015011005A (es) * 2013-03-14 2015-10-22 Hoffmann La Roche Derivados de dihidorquinolin-2-ona para usarse como inhibidores de aldoesterona sintasa.
PE20171057A1 (es) * 2014-10-08 2017-07-21 Hoffmann La Roche Derivados espirodiamina como inhibidores de la aldosterona sintasa
EP3212631B1 (en) 2014-10-31 2020-02-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl-3,4-dihydroquinolin-2-one aldosterone synthase inhibitors
EP3212638B1 (en) * 2014-10-31 2019-11-20 F.Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2016066597A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline pyrazolyl compounds
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
WO2016164476A2 (en) 2015-04-06 2016-10-13 Millendo Therapeutics, Inc. Combination therapy for treating disorders associated with excess cortisol production

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
KR20090090395A (ko) * 2006-12-18 2009-08-25 노파르티스 아게 4-이미다졸릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체 및 알도스테론/11-베타-히드록실라제 억제제로서의 그의 용도
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) * 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
US9073929B2 (en) * 2011-04-26 2015-07-07 Elexopharm Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
JP6012735B2 (ja) * 2011-09-15 2016-10-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2897417A1 (en) 2014-09-12
MX2015010611A (es) 2015-12-16
US20160002207A1 (en) 2016-01-07
BR112015020834A2 (pt) 2017-07-18
WO2014135561A1 (en) 2014-09-12
EP2964628B1 (en) 2019-09-11
HK1211937A1 (en) 2016-06-03
JP2016510055A (ja) 2016-04-04
EP2964628A1 (en) 2016-01-13
RU2015137972A (ru) 2017-04-13
US9458135B2 (en) 2016-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6574705B2 (ja) アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
JP6581970B2 (ja) 新規３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
JP6117948B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害薬としての使用のためのジヒドロキノリン−２−オン誘導体
JP2019014738A (ja) 新規３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
CN105102445B (zh) 作为醛固酮合酶(cyp11b2或cyp11b1)抑制剂的新二氢喹啉-2-酮衍生物
JP6670832B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物
CN105073732B (zh) 用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉‑2‑酮衍生物
JP6622300B2 (ja) 新規なジヒドロキノリンピラゾリル化合物
HK1211937B (zh) 作为醛固酮合酶(cyp11b2或cyp11b1)抑制剂的新二氢喹啉-2-酮衍生物
HK1211936B (en) Dihydroquinoline-2-one derivatives for use as aldosterone synthase inhibitors
KR20150126356A (ko) 알도스테론 신타제(cyp1 1 b2 또는 cyp1 1 b1)의 억제제로서 신규한 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체
EP3212631A1 (en) Pyrazolyl-3,4-dihydroquinolin-2-one aldosterone synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170227

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20171207

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171212

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180309

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180508

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180821

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181102

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190226

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190704

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190723

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190819

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6574705

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250